KR20180116277A - 3-피페라진-1-일-프로필아민 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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샤오닝 왕
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00010

상기 식에서, R1은 본 명세서 및 청구항에 정의된 바와 같다.

Description

3-피페라진-1-일-프로필아민 유도체의 제조 방법
본 발명은 3-피페라진-1-일-프로필아민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 라니-니켈 및 라니-코발트로부터 선택된 촉매 및 수소의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 몇 가지 방법들이 당업계에 공지되어 있다(문헌 [WO 2014/104272; Ma, Lichao et al., Synthesis 2013, 45(1) 45-52; Ovat, Asli et al. Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53(17), 6326-6336; WO 2009/099416; Quia, Jin et al. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51(17), 5264-5270; Hamilton, Chris J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11(17), 3683-3693; Protiva, M. et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1977, 42(12), 3628-42] 참조).
그러나, 공지된 방법들은 많은 결점을 갖고 있으며 산업적으로 사용될 수 없다. 이들은 특히 낮은 수율을 갖거나, 값비싼 금속을 사용하거나, 잔류 시약이나 부산물을 제거하는 지루한 작업이 필요하거나, 대규모로 사용될 수 없는 조건을 사용한다.
화학식 (I)의 화합물은 몇 가지 생물학적 활성 화합물의 합성을 위한 빌딩 블록(building block)이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물을 광대한 산업적인 규모로 얻을 수 있는 간편하고 효율적인 방법이 필요하다.
이 문제점은 본 발명에 따른 방법에 의해 해결되었다.
본원에서, 용어 "알킬"은, 단독 또는 조합되는, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차-부틸, 펜틸 이성질체(isomeric pentyl), 헥실 이성질체, 헵틸 이성질체 및 옥틸 이성질체, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 삼차-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸이다.
본 발명은 특히 다음에 관한 것이다:
화학식 (II)의 화합물이 아크릴로니트릴의 존재 하에 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시킴으로써 수득되는 방법:
[상기 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같다];
화학식 (II)의 화합물이 분리되지 않고 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환되는 본 발명에 따른 방법;
상기 촉매는 라니-니켈인 본 발명에 따른 방법;,
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에탄올, i-프로판올, 톨루엔, 펜탄-옥탄, 메틸테트라하이드로푸란, 메틸 삼차-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 물 또는 다이옥산 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법;
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 메탄올 또는 테트라하이드로푸란, 특히 메탄올 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법;
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 본 발명에 따른 방법;
상기 염기가 암모니아, 소듐 아세테이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드인 본 발명에 따른 방법;
상기 알칼리 금속 하이드록사이드가 NaOH인 본 발명에 따른 방법;
상기 촉매가 라니-코발트이고, 상기 염기가 NaOH인 본 발명에 따른 방법;
상기 촉매가 라니-니켈이고, 상기 염기가 암모니아인 본 발명에 따른 방법;
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 15 내지 100℃, 특히 25 내지 65℃, 더 특히 30 내지 50℃, 더욱 특히 약 40℃의 온도에서 수행되는 본 발명에 따른 방법;
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 0.1 내지 200 바(bar), 더 특히 5 내지 20 바, 더욱 특히 약 10 바의 압력에서 수행되는 본 발명에 따른 방법;
약 0.01 내지 약 0.5 당량의 라니-니켈 또는 라니-코발트가 사용되는 본 발명에 따른 방법;
아크로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법;
아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 15 내지 66℃의 온도에서 수행되는 본 발명에 따른 방법; 및
본 발명에 따른 방법에 있어서, R1은 메틸이고, 즉, 화학식 (III)의 화합물은 하기와 같은, 방법:
Figure pct00004
.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 40℃의 온도에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 10 바의 압력에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 40℃의 온도 및 약 10 바의 압력에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응은 유리하게는 약 2 내지 6 시간 내에 수행된다.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 4 내지 5 시간 내에 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 40℃의 온도 및 약 10 바의 압력에서 약 4 내지 5 시간 내에 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 40℃의 온도 및 약 10 바의 압력에서 약 4 내지 5 시간 내에 메탄올 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
라니-니켈 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 약 40℃의 온도 및 약 10 바의 압력에서 약 4 내지 5 시간 내에 메탄올 및 암모니아 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 메탄올 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 약 2 내지 6 시간 동안, 더 특히 약 3 내지 5 시간 동안, 더욱 특히 약 3 시간 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 약 25℃에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
반응이 아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 약 25℃에서 약 3 시간 동안 메탄올 내에서 수행되는 본 발명에 따른 방법이 특히 유리하다.
화학식 (I)의 화합물의 매우 높은 수율 및 순도는, 특히 화학식 (II)의 화합물이 분리되거나 정제되지 않고 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환되는 경우에 얻어진다.
화학식 (II)의 화합물이 분리되거나 정제되지 않는 경우, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물로 전환되기 전에, 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물은 유리하게는 예를 들어, 증류에 의해 농축될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물로 전환되기 전에, 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물은 유리하게는 더 이상의 용매가 증류되지 않을 때까지 농축될 수 있다.
상기 촉매가 라니-코발트인 경우, 염기가 사용되지 않는 것이 바람직하다.
상기 촉매가 라니-코발트이고 염기가 사용되는 경우, 상기 염기는 유리하게는 NaOH이다.
촉매가 라니-니켈인 경우, 염기, 특히 암모니아의 첨가가 유리하다.
라니-니켈 및 라니-코발트 대신에 스펀쥐(spongy) 니켈/코발트 또는 스켈레탈(skeletal) 니켈/코발트를 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 상기 촉매가 스켈레탈 니켈 촉매, 스켈레탈 코발트 촉매, 스펀지(sponge)-니켈 촉매 또는 스펀지-코발트 촉매인 상기 정의된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
수소화 반응에서 화학식 (II)의 화합물의 농도는 유리하게는 10 내지 20 (중량/용매 부피)%, 더 특히 약 10 (중량/용매 부피)%이다.
염기는 유리하게는 0.1 내지 10 당량으로 사용된다.
본 발명은 이하 제한적 특징이 없는 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
약어: MeOH: 메탄올; THF: 테트라하이드로푸란; EtOAc: 에틸 아세테이트; GC: 가스 크로마토그래피; hrs: 시간; eq.: 당량; Ra-Ni: 라니-니켈; Ra-Co: 라니-코발트; Pd/C: 탄소 상의 팔라듐; Pt/C: 탄소 상의 백금; Rh/Alox: 산화 알루미늄 상의 로듐; P: 압력; T: 온도; t: 시간.
실시예 1
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 합성
다양한 조건 하에 하기 반응을 수행했다:
Figure pct00005
.
반응을 항상 완료시키지는 않고 단축된 시간 프레임에서 다양한 반응 조건을 시험했다. 이는 단순히 반응이 작동하는지 여부를 효율적으로 확인하기 위해 만들어졌다. 따라서, 전환율이 낮더라도 상대적으로 높은 수율은 긍정적인 결과를 나타낸다.
실시예 1.1
200 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(1.3 mmol) 및 2 ml MeOH(시그마-알드리치)를 20 mg의 라니-코발트(0.147 mmol, 존슨 메티(Johnson Matthey) A-8B46 스펀지 코발트)와 함께 35 mL 스테인레스 스틸 오토클레이브로 옮기고, 이를 밀봉하고 10 바 H2로 3 회 가압하고 상압으로 방출한 이후 10 바의 수소로 채웠다. 프로그램 제어 하에 상기 오토클레이브를 40℃로 가열하고 2 시간 동안 진탕했다(shaked). 이러한 시간 후에 상기 오토클레이브를 실온으로 냉각시키고, 압력을 방출하고 상기 반응 혼합물을 여과했다. 이 여과액을 GC로 분석했고, 이는 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 88%의 전환율 및 85%의 선택적 수율을 나타냈다.
실시예 1.2
이 실시예는, 23℃에서 10 바 하에 5 시간 동안, 64 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(0.41 mmol) 및 2 ml 7 N MeOH(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 중의 NH3 및 15 mg의 라니-니켈(0.119 mmol, 에보니크(EVONIK) B113Z)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.1과 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 87%의 전환율 및 85%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.3
이 실시예는, 1.5 L 오토클레이브 내에서 40℃에서 10 바 하에 5 시간 동안, 100 g의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(652 mmol) 및 1 L 7N MeOH(시그마-알드리치) 중의 NH3 및 10 g의 라니-니켈(79.6 mmol, 에보니크 B113Z)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.2와 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 100%의 전환율 및 98.9%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.4
이 실시예는, 40℃에서 10 바 하에 1 시간 동안, 200 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(1.3 mmol) 및 2 ml MeOH(시그마-알드리치) 및 20 mg 라니-니켈(0.159 mmol, 에보니크 B113Z)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.2와 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 97.6%의 전환율 및 62.8%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.5
이 실시예는, 40℃에서 10 바 하에 2 시간 동안, 400 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(2.6 mmol) 및 2 ml NH3 포화 THF(자체 제조) 및 20 mg의 라니-니켈(0.159 mmol, 에보니크 B113Z)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.2와 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 31.7%의 전환율 및 28.6%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.6
이 실시예는, 23℃에서 10 바 하에 2 시간 동안, 200 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(1.3 mmol) 및 2 ml THF 및 20 mg의 라니-코발트(0.147 mmol, 존슨 메티 A-8B46 스펀지 코발트)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.2와 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 13.1%의 전환율 및 12.8%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.7(비교예)
이 실시예는, 40℃에서 10 바 하에 2 시간 동안, 200 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(1.3 mmol) 및 2 ml MeOH 및 20 mg의 10% Pd/C(0.019 mmol, 에보니크 E 101 N/D)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.1과 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 100%의 전환율 및 1.8%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.8(비교예)
이 실시예는, 40℃에서 10 바 하에 2 시간 동안, 200 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(1.3 mmol) 및 2 ml MeOH 및 38.6 mg의 5% Rh/Alox(0.019 mmol, 에보니크 G 213 XKR/D)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.7과 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 100%의 전환율 및 13.6%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.9(비교예)
이 실시예는, 40℃에서 10 바 하에 2 시간 동안, 200 mg의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(1.3 mmol) 및 2 ml MeOH 및 73.3 mg의 5% Pt/C(0.019 mmol, 에보니크 F 101 R/D)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.7과 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 19.2%의 전환율 및 0.54%의 수율을 나타냈다.
실시예 1.10
이 실시예는, 1.5 L 오토클레이브 내에서 40℃에서 10 바 하에 4 시간 동안 교반하면서(stirring), 100 g의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판니트릴(652 mmol) 및 1 L MeOH 및 10 mg의 라니-코발트(73.6 mmol, 존슨 메티 A-8B46 스펀지 코발트)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.1과 유사한 방식으로 수행했다. GC 분석은 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 100%의 전환율 및 93.7%의 수율을 나타냈다.
위의 결과 및 다른 실험들을 하기 표 1에 요약했다.
실험 실시예 출발 물질 용매 촉매 T
[℃] 		P
[bar] 		t
[hrs] 		전환율
[%] 		수율
[%]
1 1.2 64 mg 2 ml 7 N
MeOH 중의 NH3 		15 mg,
0.29 eq. Ra-Ni		 23 10 5 87 85
2 　 88 mg 2 ml 7 N
MeOH 중의 NH3 		22 mg, 0.305 eq. Ra-Ni 40 10 5 100 97.4
3 　 100 g 1 L 7 N MeOH 중의 NH3 25 g,
0.305 eq. Ra-Ni		 40 10 2 100 99
4 　 100 mg 2 ml 7 N MeOH 중의 NH3 25 mg, 0.305 eq. Ra-Ni 40 10 0.5 93.1 91.4
5 1.3 100 g 1 L 7 N
MeOH 중의 NH3 		10 g, 0.122 eq. Ra-Ni 40 10 5 100 98.9
6 1.4 200 mg 2 ml MeOH 20 mg, 0.122 eq. Ra-Ni 40 10 1 97.6 62.8
7 1.5 400 mg 2 ml 포화
THF 중의 NH3 		20 mg, 0.061 eq. Ra-Ni, No. 313 40 10 2 31.7 28.6
8 　 400 mg 2 ml MeOH 20 mg, 0.061 eq. Ra-Ni 23 5 2 43.9 34.4
9 　 200 mg 2 ml 포화
THF 중의
NH3 		20 mg, 0.122 eq. Ra-Ni 23 5 1 21.7 18.6
10 　 400 mg 2 ml THF 20 mg, 0.060 eq. Ra-Co 40 5 1 2.4 1.8
11 1.6 200 mg 2 ml THF 20 mg, 0.113 eq. Ra-Co 23 10 2 13.1 12.8
12 1.7 200 mg 2 ml MeOH 20 mg 0.0144 eq. 10% Pd/C 40 10 2 100 1.8
13 1.8 200 mg 2 ml MeOH 38.6 mg, 0.0144 eq. 5% Rh/Alox 40 10 2 100 13.6
14 1.9 200 mg 2 ml MeOH 73.3 mg, 0.0144 eq. 5% Pt/C 40 10 2 28.8 0.67
15 1.1 200 mg 2 ml MeOH 20 mg, 0.113 eq. Ra-Co 40 10 2 88 85
16 1.10 100 g 1 L MeOH 10 g, 0.113 eq.
Ra-Co		 40 10 4 100 93.7
17 　 200 mg 2 ml
MeOH 중의
1 eq. NaOH 		20 mg, 0.113 eq. Ra-Co 40 10 2 100 96.6
18 　 200 mg 2 ml EtOAc 중의 12.2 mg, 0.113 eq. NaOAc 20 mg, 0.113 eq. Ra-Co 40 10 2 13.4 13
실시예 23-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민의 제조를 위한 시간단축된(telescoped) 방법
Figure pct00006
단계 1
아크릴로니트릴(35.56 g, 1.05 당량)을 MeOH(240 mL) 중의 N-메틸-피페라진(63.90 g, 1.00 당량)의 용액에 25℃에서 1 시간 이내에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반했다. 용매가 더 이상 증류되지 않을 때까지 상기 혼합물을 35℃/250 mbar에서 농축시키고, 잔류물(100 g)을 다음 단계에서 바로 사용했다.
단계 2
상기 잔류물(100g)을 암모니아를 함유하는 메탄올(7 N, 총 1000 mL)에 용해시키고, 10 g의 라니-니켈의 존재 하에 수소화시켰다(40℃ 및 10바에서 5 시간 동안). 상기 촉매를 여과하여 거르고, 여과액을 32 내지 37℃/400 mbar에서 건조될 때까지 농축했다. 잔류물(104.9 g)을 분별 증류로 정제하여 순도 99.97%(GC로 측정함)의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민을 88.30 g(두 단계에 걸쳐 88%의 수율)을 수득했다.

Claims (13)

  1. 라니-니켈 및 라니-코발트로부터 선택된 촉매 및 수소의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00007

    Figure pct00008

    상기 식에서, R1은 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물이 아크릴로니트릴의 존재 하에 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시킴으로써 수득되는, 제조 방법:
    Figure pct00009

    상기 식에서, R1은 알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물이 분리되지 않고 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환되는, 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 촉매는 라니-니켈인, 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에탄올, i-프로판올, 톨루엔, 펜탄-옥탄, 메틸테트라하이드로푸란, 메틸 삼차-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 물 또는 다이옥산 내에서 수행되는, 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 내에서 수행되는, 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 염기의 존재 하에 수행되는, 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 15 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    촉매 및 수소의 존재 하의 화학식 (II)의 화합물의 반응이 0.1 내지 200 바(bar)의 압력에서 수행되는, 제조 방법.
  10. 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올 내에서 수행되는, 제조 방법.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아크릴로니트릴의 존재 하의 화학식 (III)의 화합물의 반응이 15 내지 66℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸인, 제조 방법.
  13. 본원에 기술된 발명.
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