CN108699009A - 制备3-哌嗪-1-基-丙基胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物的制备，其中R1如说明书和权利要求书中所定义。

Description

制备3-哌嗪-1-基-丙基胺衍生物的方法
本发明涉及制备3-哌嗪-1-基-丙基胺衍生物的方法。
本发明具体涉及制备式(I)化合物的方法
包括使式(II)化合物
在氢气和选自兰尼镍及兰尼钴的催化剂存在下反应；
其中R1是烷基。
制备式(I)化合物的几种方法是本领域已知的(WO 2014/104272；Ma,Lichao etal.,Synthesis 2013,45(1)45-52；Ovat,Asli et al.Journal of Medicinal Chemistry2010,53(17),6326-6336；WO 2009/099416；Quia,Jin et al.Journal of MedicinalChemistry 2008,51(17),5264-5270；Hamilton,Chris J.et al.,Bioorganic&MedicinalChemistry 2003,11(17),3683-3693；Protiva,M.et al.,Collection of CzechoslovakChemical Communications 1977,42(12),3628-42)。
然而，已知的方法有许多缺点并且不能在工业上使用。它们具有特别低的产率，使用昂贵的金属，需要繁琐的后处理以除去残留的试剂或副产物，或采用不能大规模使用的条件。
式(I)化合物是用于合成几种生物活性化合物的构造块(building block)。
因此，需要一种以大的工业规模获得式(I)化合物的方便且有效的方法。
该问题已通过本发明的方法解决。
在本说明书中，单独或组合的术语“烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，具体是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更具体是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，具体是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，更具体是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。烷基的具体实例是甲基。
本发明具体涉及：
本发明的方法，其中式(II)化合物通过式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应获得
其中R1如上所定义；
本发明的方法，其中不分离式(II)化合物并直接转化为式(I)化合物；
本发明的方法，其中所述催化剂是兰尼镍；
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、甲苯、戊烷-辛烷(pentan-octane)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、水或二噁烷中进行；
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在甲醇或四氢呋喃，具体是甲醇中进行；
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在碱存在下进行；
本发明的方法，其中所述碱是氨、乙酸钠或碱金属氢氧化物；
本发明的方法，其中所述碱金属氢氧化物是NaOH；
本发明的方法，其中所述催化剂是兰尼钴，并且所述碱是NaOH；
本发明的方法，其中所述催化剂是兰尼镍，并且所述碱是氨；
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在15至100℃，具体是25至65℃，更具体是30至50℃，更具体是在约40℃的温度进行；
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在0.1至200巴，更具体是5至20巴，更具体是约10巴的压力进行；
本发明的方法，其中使用约0.01至约0.5当量的兰尼镍或兰尼钴；
本发明的方法，其中式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇中进行；
本发明的方法，其中式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在15至66℃的温度进行；和
本发明的方法，其中R1是甲基，即其中式(III)化合物是
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在约40℃的温度进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在约10巴的压力进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在约40℃的温度和约10巴的压力进行是特别有利的。
式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应有利地在约2-6小时内进行。
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在约4至5小时内进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在约40℃的温度和约10巴的压力进行约4至5小时是特别有利的。
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在约40℃的温度，约10巴的压力，约4至5小时，在甲醇中进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(II)化合物在氢和兰尼镍存在下的反应在约40℃的温度，约10巴的压力，约4至5小时，在甲醇和氨中进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在甲醇中进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在约2至6小时，更具体是在约3至5小时进行，更具体是在约3小时进行是有利的。
本发明的方法，其中式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在约25℃进行是特别有利的。
本发明的方法，其中式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在甲醇中在约3小时在约25℃进行是特别有利的。
当不分离或不纯化式(II)化合物并直接转化为式(I)化合物时，具体获得非常高产率和纯度的式(I)化合物。
当不分离或不纯化式(II)化合物时，含有式(II)化合物的反应混合物可有利地浓缩，例如通过蒸馏，然后将式(II)化合物转化为式(I)化合物。
含有式(II)化合物的反应混合物可有利地浓缩，直到不再蒸馏出溶剂，然后将式(II)化合物转化为式(I)化合物。
当催化剂是兰尼钴时，优选不使用碱。
当催化剂是兰尼钴并且如果使用碱时，所述碱有利地是NaOH。
当催化剂是兰尼镍时，添加碱，具体是氨，是有利的。
作为兰尼镍和兰尼钴的替代方案，当然可以使用Spongy镍/钴或Skeletal镍/钴。因此，本发明还涉及如上定义的方法，其中所述催化剂是Skeletal镍催化剂、Skeletal钴催化剂、Spongy镍催化剂或Spongy钴催化剂。
在氢化反应中式(II)化合物的浓度有利地为10％至20％(w/溶剂体积)，更具体是约10％(w/溶剂体积)。
所述碱有利地以0.1至10当量使用。
现在通过以下实施例说明本发明，这些实施例没有限制性质。
实施例
缩写：MeOH：甲醇；THF：四氢呋喃；EtOAc：乙酸乙酯；GC：气相色谱；hrs：小时；eq.：当量；Ra-Ni：兰尼镍；Ra-Co：兰尼钴；Pd/C：钯/碳；Pt/C：铂/碳；Rh/Alox：铑/氧化铝；P：压力；T：温度；t：时间。
实施例1
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的合成
以下反应在各种条件下进行。
已经在短时间范围内测试了不同的反应条件，但并不总是使反应完成。这样做只是为了有效地检查反应是否运转(working)。因此，转化率低但相对产率高指示阳性结果。
实施例1.1
将200mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(1.3mmol)和2ml MeOH(Sigma-Aldrich)与20mg兰尼钴(0.147mmol,Johnson Matthey A-8B46 Sponge Cobalt)一起转移至35mL不锈钢高压釜中，将其密封并用10巴H2加压3次并释放至常压，然后加入10巴氢气。将高压釜在程序控制下加热至40℃并摇动2小时。此后，将高压釜冷却至室温，释放压力并过滤反应混合物。用GC分析滤液，显示转化率为88％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的选择产率为85％。
实施例1.2
该实施例以与实施例1.1类似的方式进行，但使用64mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(0.41mmol)和2ml 7N NH3/MeOH(Sigma-Aldrich)和15mg兰尼镍(0.119mmol,EVONIKB113Z)在23℃在10巴进行5小时。GC分析显示转化率为87％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为85％。
实施例1.3
该实施例以与实施例1.2类似的方式进行，但使用100g 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(652mmol)和1L 7N NH3/MeOH(Sigma-Aldrich)及10g兰尼镍(79.6mmol,EVONIK B113Z)在1.5L高压釜中，在40℃在10巴搅拌5小时。GC分析显示转化率为100％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为98.9％。
实施例1.4
该实施例以与实施例1.2类似的方式进行，但使用200mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(1.3mmol)和2ml MeOH(Sigma-Aldrich)及20mg兰尼镍(0.159mmol,EVONIK B113Z)在40℃在10巴保持1小时。GC分析显示转化率为97.6％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为62.8％。
实施例1.5
该实施例以与实施例1.2类似的方式进行，但使用400mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(2.6mmol)和2ml NH3饱和的THF(自制)及20mg兰尼镍(0.159mmol,EVONIK B113Z)在40℃在10巴保持2小时。GC分析显示转化率为31.7％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为28.6％。
实施例1.6
该实施例以与实施例1.2类似的方式进行，但使用200mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(1.3mmol)和2ml THF及20mg兰尼钴(0.147mmol,Johnson Matthey A-8B46SpongeCobalt)在23℃在10巴保持2小时。GC分析显示转化率为13.1％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为12.8％。
比较实施例1.7
该实施例以与实施例1.1类似的方式进行，但使用200mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(1.3mmol)和2ml MeOH及20mg 10％Pd/C(0.019mmol,EVONIK E 101N/D)在40℃在10巴保持2小时。GC分析显示转化率为100％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为1.8％。
比较实施例1.8
该实施例以与实施例1.7类似的方式进行，但使用200mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(1.3mmol)和2ml MeOH及38.6mg 5％Rh/Alox(0.019mmol,EVONIK G 213XKR/D)在40℃在10巴保持2小时。GC分析显示转化率为100％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为13.6％。
比较实施例1.9
该实施例以与实施例1.7类似的方式进行，但使用200mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(1.3mmol)和2ml MeOH及73.3mg 5％Pt/C(0.019mmol,EVONIK F 101R/D)在40℃在10巴保持2小时。GC分析显示转化率为19.2％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为0.54％。
实施例1.10
该实施例以与实施例1.1类似的方式进行，但使用100g 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙腈(652mmol)和1L MeOH及10mg兰尼钴(73.6mmol,Johnson Matthey A-8B46SpongeCobalt)在1.5L高压釜中在40℃在10巴搅拌4小时。GC分析显示转化率为100％，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的产率为93.7％。
以上结果以及其他实验总结在下表1中。
实施例2
制备3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺的套叠方法(telescoped process)
步骤1
在25℃在1小时内将丙烯腈(35.56g,1.05eq.)添加至N-甲基-哌嗪(63.90g,1.00eq.)于MeOH(240mL)中的溶液中，并将所得混合物在25℃搅拌3小时。将混合物在35℃/250毫巴浓缩，直至不再蒸馏出溶剂，将残余物(100g)直接用于下一步骤。
步骤2
将上述残余物(100g)溶解于含氨的甲醇(7N,总计1000mL)中，并在10g兰尼镍(40℃和10巴,5小时)存在下进行氢化。滤除催化剂，将滤液在32-37℃/400毫巴浓缩至干。通过分级蒸馏纯化残余物(104.9g)，得到88.30g(两步产率88％)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺，纯度为99.97％(通过GC测量)。

Claims (13)

1.一种制备式(I)化合物的方法
包括使式(II)化合物
在氢气和选自兰尼镍及兰尼钴的催化剂存在下反应；
其中R1是烷基。
2.权利要求1的方法，其中式(II)化合物通过使式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应获得
其中R1如权利要求1中所定义。
3.权利要求2的方法，其中不分离式(II)化合物并直接转化为式(I)化合物。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述催化剂是兰尼镍。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、甲苯、戊烷-辛烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、水或二噁烷中进行。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在甲醇或四氢呋喃中进行。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在碱存在下进行。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在15至100℃的温度进行。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述式(II)化合物在氢气和催化剂存在下的反应在0.1至200巴的压力进行。
10.权利要求2-9中任一项的方法，其中所述式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇中进行。
11.权利要求2-10中任一项的方法，其中所述式(III)化合物在丙烯腈存在下的反应在15至66℃的温度进行。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中R1是甲基。
13.如本申请所述的发明。
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