KR20180113108A - 기능성 펩타이드와 발효물을 포함하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents
기능성 펩타이드와 발효물을 포함하는 피부 미백용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 기능성 펩타이드와 발효물을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나아제 활성을 억제하는 활성을 나타내는 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 레몬껍질발효 추출물 및 오렌지껍질발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 피부 미백용 조성물은 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나아제 활성을 저해하여 피부 미백에 우수한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 열 안정성 및 광 안정성이 매우 우수하여 피부 미백용 화장품, 의약품 및 건강기능성 식품 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 미백용 조성물은 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나아제 활성을 저해하여 피부 미백에 우수한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 열 안정성 및 광 안정성이 매우 우수하여 피부 미백용 화장품, 의약품 및 건강기능성 식품 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 기능성 펩타이드와 발효물을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나아제 활성을 억제하는 활성을 나타내는 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체에서 가장 큰 조직으로 햇빛이나 물리, 화학적 자극으로부터 신체 내부를 보호해 주는 기능을 하며 이는 인간의 생명유지를 위해 절대적으로 필요하며 끊임없이 재생되어 항상성을 유지시킨다. 피부는 바깥쪽으로부터 표피, 진피, 피하지방 순서대로 구성되어 있으며 가장 얇은 조직인 표피는 피부의 보습과 보호를 담당하는 중요한 기능을 담당하고 있으며 수분 손실, 손상과 세균 침입 등을 방지하는 역할을 맡고 있다. 피부는 신체를 전부 감싸고 있는 조직으로 다양한 기능을 가지고 있다. 신체 내부와 외부 사이에서 장벽 기능을 가지고 있으므로 랑게르한스섬에 의한 면역 체계를 갖추고 있고 표피에 의한 수분 조절기능을 가지고 있음. 또한, 적절한 햇빛으로 비타민 D를 합성하고 지질의 저장고와 땀샘으로의 배설 기능도 수행한다. 건강한 피부에서의 정상적인 분화과정에 의해 생성된 각질층은 피부의 보습을 유지하고 외부환경의 자극으로부터 보호하는 기능을 가지고 있다. 이러한 기능을 피부 장벽 기능이라 하며 표피의 가장 중요한 역할이라고 할 수 있다.
최신의 미백 소재 개발의 연구 방법 및 동향은 피부색을 결정하는 멜라닌의 생합성은 자외선, 염증 반응 등의 외부적인 자극요소와 함께 기저층에 존재하는 멜라닌 세 포에서 tyrosinase, TRP-1 (tyrosinase related protein 1), TRP-2 (tyrosinase related protein 2) 등 여러 가지 유전자 가 관여하고 있으며 α-MSH 호르몬, IL-1, α-TNF, GMCSF 등의 여러 가지 세포신호전달물질의 상호작용과 효소 와 비효소적 산화반응에 의해 생성된다 (Hearing & Jimenez, 1987; Funasaka et al. , 1999; Kameyama et al. , 1993). Tyrosinase는 멜라닌 생합성의 속도 결정 단계인 초기 반응 에 관여하는 효소로서 발현과 함량 및 활성에 의해 멜라닌 양 이 결정 되며, tyrosine을 DOPA (3,4-dihydroxylphenyl alanine)로 전환하는 tyrosine hydroxylase 활성과 DOPA 를 DOPAquinone으로 산화하는 DOPA oxidase 활성을 모두 가지고 있다. TRP-1은 DHICA (5,6-dihydroxyindole-2carboxylic acid)를 indole-5,6-quinone-2-carboxyl acid 로 산화하고, TRP-2는 DOPA chrome을 DHICA로 이성화하는 효소이다(Kameyama et al. , 1993). 생성된 멜라닌은 멜라닌세포의 수지상돌기에 의해 멜라닌좀이라는 소포체 형태 로 주변의 각질형성세포로 전달이 되어 표피에 골고루 퍼지 게 된다(Hearing & Jimenez, 1987; Prota, 1980; Pavelm & Muskiet, 1983). 그러므로 미백성분의 소재들은 멜라닌 생합 성 과정과 합성 후 전이 과정에 있어서 특정 단계나 여러 과정 을 동시에 저해하거나 차단시키므로 인해 최종적으로 미백 효 과를 기대할 수 있으며 멜라닌 합성 과정 및 합성 후 전이 과정 의 각각의 단계가 미백 효과의 타겟이 될 수 있다(산업자원부, 2002). 멜라닌 합성 생합성 대사는 피부암과 관련성 때문에 최 근 집중적인 연구 대상이 되어 연구가 활발히 진행되고 있다
현재 시중 판매중인 대다수의 미백 기능성 소재는 이러한 멜라닌 색소 축적 부위를 제거함으로써 증상적인 부분은 완화하는데 그 초점이 맞춰져 있으며, 기존 피부과적 시술 역시도 이러한 축적 부위를 레이저를 통해 인위적으로 제거하는데 그 목적을 두고 있다.
하지만 이러한 증상적인 부분만을 제거하는 것은 단기간의 효과를 나타낼 수는 있으나, 근본적 원인인 턴오버 개선을 동반하지 않기 때문에 빠른 기간 내에 다시 멜라닌이 축적되는 부작용을 보이게 된다. 따라서 피부의 턴오버 주기를 정상적으로 돌려주며 보습 작용을 통해 피부의 과각질화를 예방 및 제거할 수 있다면 단순하게 멜라닌 색소 축적 부위를 제거하는 증상 완화 위주의 해결책이 아닌 멜라닌 색소 축적의 근본 원인을 해결함은 물론 건강한 피부로의 변화를 꾀할 수 있을 것으로 예상된다.
이에 본 발명자들은 피부의 턴오버 개선을 통한 미백 효과 및 건강한 피부로의 회귀를 유도하는 새로운 개념의 기능성 화장료를 개발하기 위하여 예의 노력을 기울인 결과, 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물이 각 구성성분들의 서로 다른 메카니즘을 통해 매우 우수한 미백 활성을 나타낼 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 이전 발명을 통해 기미부위에 과증식된 혈관, 혈관증식인자에 작용하여 미백에 효과가 있다고 알려져 있는 트라넥삼산(tranexamoic acid)과 결합된 일부 펩타이드가 멜라닌 생성을 억제하여 피부 미백에 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였으며 이를 특허 출원한 바가 있다(한국특허 출원번호 10-2016-0081998호). 또한 미백 기능성 원료로 알려져 있으며 멜라닌의 이동경로에 작용하여 미백에 효과가 있는 나이아신아마이드에 유효한 펩타이드를 화학적으로 합성, 순수한 나이아신아마이드에 비해 안정성과 효능이 증가된 니코티닐-펩타이드 융합체 역시 특허를 출원한 바가 있다(한국등록특허 제10-1167285호). 상기 선행문헌에 기재된 내용들은 모두 본 발명에서 참고가 될 수 있다.
한편, 본 발명자들은 상기 문헌을 통해 그 효과를 확인한 트라넥사모일-펩타이드, 니코티노일-펩타이드 및 트라넥삼산이 전통적으로 피부 미백에 효과가 알려져 있어 많이 활용되어 온 천연물 발효물과 병용시 그 효과가 더욱 향상될 수 있을 것이라는 점에 착안하여, 귤속(Citrus) 과일의 과피 발효 추출물 역시 본 발명의 조성물에 포함하였다.
본 발명의 피부 미백용 조성물을 구성하는 기능성 원료들은 모두 다른 메카니즘을 통해 피부에 작용, 피부 미백에 도움을 주는 원료이기 때문에 각각의 원료들을 단독으로 사용하는 것에 비해 이들 조합을 조성물의 형태로 사용할 때에 그 효과가 더욱 증강될 수 있다.
한편, “미백 효과”란, 자외선 노출, 호르몬 밸런스의 변화, 유전적 프로그램 등의 각종 요인에 의해 발생하는 거뭇한 피부나 기미, 주근깨, 다크서클을 개선 또는 방지하는 효과, 피부를 투명감 있는 아름다운 것으로 하는, 혹은 투명감 있는 아름다운 피부를 유지하는 효과, 피부의 칙칙함을 경감하여 윤기ㆍ팽팽함을 증가시키는 효과 등을 의도하고 있다. 일반적으로, 거뭇한 피부나 기미, 주근깨, 다크서클은 자외선에 의한 자극이나 호르몬 밸런스의 변화 등에 의해 멜라노사이트(melanocyte)가 자극되고, 그래서 생합성된 멜라닌 색소가 피부에 침착하여 발생한다고 알려져 있다. 따라서, 멜라닌의 생성을 억제할 수 있다면, 거뭇한 피부나 기미, 주근깨, 다크서클을 예방ㆍ개선하는 것이 가능하다.
본 발명에서 상기 “트라넥사모일-펩타이드”는 트라넥사모일-AS, 트라넥사모일-AT, 트라넥사모일-AP, 트라넥사모일-GP, 트라넥사모일-ES, 트라넥사모일-KK, 트라넥사모일-HK, 트라넥사모일-MY, 트라넥사모일-GH, 트라넥사모일-MA, 트라넥사모일-AH, 트라넥사모일-CC, 트라넥사모일-SA, 트라넥사모일-WA, 트라넥사모일-WE, 트라넥사모일-KD, 트라넥사모일-NA, 트라넥사모일-TS, 트라넥사모일-SS, 트라넥사모일-EC, 트라넥사모일-TA, 트라넥사모일-PF, 트라넥사모일-VS, 트라넥사모일-VV, 트라넥사모일-VP, 트라넥사모일-AA, 트라넥사모일-PS, 트라넥사모일-HA, 트라넥사모일-GK, 트라넥사모일-KV, 트라넥사모일-AR, 트라넥사모일-RP, 트라넥사모일-PQ, 트라넥사모일-QG, 트라넥사모일-PP, 트라넥사모일-VR, 트라넥사모일-SV, 트라넥사모일-ET, 트라넥사모일-CG 및 트라넥사모일-NT로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 트라넥사모일-펩타이드는 트라넥사모일-AP, 트라넥사모일-HK, 트라넥사모일-VS 또는 트라넥사모일-PS일 수 있으며, 가장 바람직하게는 트라넥사모일-VS일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “펩타이드”는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미하며, 트라넥사모일-펩타이드는 트라넥삼산의 카르복실기와 펩타이드의 N-말단을 화학적으로 결합시켜 합성된 융합체의 형태를 말한다.
본 발명자들은 트라넥삼산에 상기 다양한 펩타이드를 화학적 연결을 통해 융합하여 라이브러리를 구축하고 라이브러리에서 기존 트라넥삼산의 피부 미백효과를 개선하는 효과를 나타내는 펩타이드를 찾기 위하여 노력한 결과, 트라넥삼산에 결합된 일부 펩타이드가 트라넥삼산의 피부 미백 효과를 향상시키는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 트라넥삼산과 펩타이드를 융합한 다양한 라이브러리를 제조하고 후보군들을 준비한 후, 후보 군들 중에서 멜라닌 생성 억제 활성이 우수한 트라넥사모일-펩타이드를 스크리닝 함으로써, 본 발명의 트라넥사모일-펩타이드가 기능성 화장료 소재로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명에서 상기 “니코티노일 펩타이드”는 니코티노일-EQ, 니코티노일-ET, 니코티노일-FP, 니코티노일-NI, 니코티노일-NL, 니코티노일-NP, 니코티노일-NY, 니코티노일-PG, 니코티노일-PS, 니코티노일-QI, 니코티노일-VA, 니코티노일-VF, 니코티노일-VS, 니코티노일-VT, 니코티노일-WM, 니코티노일-YR, 니코티노일-YT, 니코티노일-AHK, 니코티노일-FWY, 니코티노일-GHR, 니코티노일-GPHyp, 니코티노일-TYR, 니코티노일-YGY, 니코티노일-PLG,니코티노일-PLG-NH2, 니코티노일-beta-AHSH, 니코티노일-DKYV, 니코티노일-GEPG, 니코티노일-GQPR, 니코티노일-GRKG, 니코티노일-KAKA, 니코티노일-SSNA, 니코티노일-VPAA, 니코티노일-YPFF, 니코티노일-YPFF-NH2, 니코티노일-GPRPA, 니코티노일-GPRPA-NH2, 니코티노일-ISELGW, 니코티노일-KLAKK, 니코티노일-KRGDR, 니코티노일-KRGKP, 니코티노일-KTTKS, 니코티노일-KVARP, 니코티노일-RKDVY, 니코티노일-YGGFL, 니코티노일-YGGFM, 니코티노일-SIKVAV, 니코티노일-VEPIPY, 니코티노일-VGVAPG, 니코티노일-EEMQRR, 니코티노일-EEMQRR-NH2, 니코티노일-GPQGPQ 및 니코티노일-YGYTGA로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 니코티노일-VS이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 니코티노일 펩타이드에 대한 구체적인 사항들은 한국등록특허 제10-1167285호를 참고할 수 있다.
본 발명에서 상기 “트라넥삼산”은 아미노산의 일종으로 항염 및 지혈작용이 있어, 1963년부터 지혈제로 사용되었으며, 1979년부터 미백 기능이 알려져, 특히 레이저 치료를 하면 더욱 색이 짙어지는 간반기미의 치료에 활발히 사용되었다. 상기 기미의 치료기전으로 트라넥삼산이 멜라닌 세포 자극물질을 조절하여 멜라닌의 생성을 제어하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 “비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate)”는 비피다 발효 용해물, 비피다 발효 추출물, 비피더스 발효 용해물 등과 혼용되어 사용될 수 있으며, 혐기성 유산균인 비피도박테리아(Bifidobacteria)를 생명공학기술로 발효시켜 파쇄하여 얻은 원료이다. 비피다 발효 융해물에는 비피도박테리아의 대사산물, cytoplasma fractions, 세포벽 성분들은 물론 폴리사카라이드 복합체 등의 유효성분이 함유되어 있어 자외선에 의한 피부 손상을 방어하고 세포 노화 방지에 효과적인 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 귤속(Citrus) 과피 발효 추출물은 귤속에 속하는 과일의 과피를 추출한 후 미생물을 통해 발효시킨 물질을 의미한다. 바람직하게는, 상기 귤속 과피는 레몬, 오렌지, 감귤, 한라봉, 만다린, 라임 및 유자로 이루어진 군에서 선택된 과일의 과피일 수 있으며, 보다 바람직하게는 레몬 및/또는 오렌지의 과피일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 “귤속 과피 발효 추출물”은 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 레몬, 오렌지, 감귤, 한라봉, 만다린, 라임 및 유자로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 과피를 물, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계; 및
(b) 상기 과피 추출물에 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 이루어진 군에서 선택된 2종의 락토바실러스속 미생물을 접종하여 발효시키는 단계.
상기 (a) 단계에서 2이상의 과피를 혼합하는 비율은 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 동일한 비율로 혼합된 과피 혼합물의 추출물일 수 있다. 또한, 귤속 과피를 추출하기 위한 용매로서 가장 바람직한 것은 70% 에탄올일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (b) 단계는, 상기 (a) 단계에서 제조된 과피 추출물에 락토바실러스속 균주 2종을 선택하여 접종함으로써 발효시키는 단계이며, 보다 구체적으로는 선택된 2종의 균주의 배양액을 107~1010cfu/㎖로 조절하여, 상기 과피 추출물 100 중량부에 대하여 0.5~10 중량부 접종하여 2 ~ 10 일간 25 ~ 45℃에서 발효시키는 단계이다. 본 발명에서 상기 락토바실러스속 균주는 바람직하게는 락토바실러스 파라카제이 및/또는 락토바실러스 람노서스일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 사람 유래의 세포에 독성을 나타내지 않아 피부 미백용 조성물로서 활용도가 매우 높은 것으로 확인이 되었다. 본 발명에 따르면, 100 ng/ml-1000 μg/ml의 농도로 HaCat 세포 및 NIH3T3 세포에 해당 조성물을 처리한 결과, 현저한 세포 독성은 측정되지 않았으며 육안으로 세포의 형태를 확인하였을 때도 큰 변화가 관찰되지 않았다.
본 발명에 따르면, 미백 조성물은 50℃ 온도에서도 우수한 열안정성을 나타내며, 일광조건에서도 안정함을 확인하였다. 즉, 본 발명의 조성물은 의약품, 의약외품 및 화장품과 같은 장기간 저장이 요구되는 제품에 유리하게 적용될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 매우 우수한 멜라닌 생성 억제능을 갖는 것으로 확인되었다. 본 발명에 따르면, 멜라닌 세포에 α-MSH를 처리하여 멜라닌 생성을 유발시킨 후 본 발명의 조성물을 처리하고 배양시킨 후 멜라닌 생성량을 비교한 결과, 미백 조성물을 처리한 경우 대조군에 비해 멜라닌 생성이 미백 효능은 최대 약30% 수준 억제되었다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, L-티로신, 나이아신아마이드 혹은 미백조성물과 티로시나아제를 반응시킨 후 475 nm에서 흡광도를 측정하여 티로시나아제에 대한 저해율을 확인한 결과, 대조군에 비해 본 발명의 조성물을 처리한 실험군에서 티로시나아제 활성에 있어 현저한 억제효과가 나타났다.
또한, 본 발명자는 본 발명에 따른 미백 조성물의 미백임상 효능을 확인하기 위해 공인임상기관에 의뢰하여 본 특허의 조성물이 처방된 크림과 무처방 크림의 미백 효과를 비교한 결과 본 발명에 따른 미백조성물이 포함된 크림에서 무처방된 크림에 비해 임상조건에서 미백 개선 효능이 우수함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 조성물을 포함하는 조성물의 경우, 다양한 제형을 이용하여 피부 미백에 매우 효과적으로 이용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 화장료 조성물은 전체 조성물 대비 트라넥사모일-펩타이드는 0.001 내지 1%(w/v), 상기 니코티노일-펩타이드는 0.001 내지 1%(w/v), 상기 트라넥삼산은 0.001 내지 1%(w/v), 상기 비피다 발효 융해물 0.1 내지 5.0%(v/v) 및 상기 귤속 과피 발효 추출물은 0.1 내지 5.0%(v/v)으로 포함된 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 트라넥사모일-펩타이드, 니코티노일-펩타이드 및 트라넥삼산은 각각 전체 조성물 대비 0.01 내지 0.5%(w/v)으로 포함이 될 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.1%(w/v)으로 포함이 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 한편, 바람직하게는 상기 비피다 발효 융해물 및 귤속 과피 발효 추출물은 각각 전체 조성물 대비 0.3 내지 5.0%(v/v)로 포함이 될 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.5%(v/v)으로 포함이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에서 유효성분으로 이용되는 상기 트라넥사모일-펩타이드 및 니코티노일-펩타이드에 결합된 펩타이드는 2 내지 6개의 아미노산 잔기로 구성되어 매우 분자량이 작아 피부 침투율이 매우 우수하다. 따라서 본 발명의 조성물을 국소적으로 피부에 도포하는 경우 높은 피부 침투율로 인해 우수한 피부 미백 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 멜라닌 생성을 억제하므로 피부 색상을 밝게 하고 피부 톤을 일정하게 하며, 피부색소의 제거 및 검버섯 제거 등에 효과적이다. 또한, 본 발명의 조성물은 각질세포에서 멜라닌 색소의 생성을 여러 과정으로 억제하고 각질세포에서 기 생성된 멜라닌의 배출을 방지 또는 약화시켜 피부 각질세포층의 색상을 밝게 하는 효능을 발휘한다.
본 발명에 따른 상기 화장료 조성물은 젤 타입, 스킨 타입, 크림 타입, 연고 타입 등으로 적용될 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 상기의 조성물은 그것의 타입에 따라 적절한 통상의 연화제, 유화제, 증점제 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들을 첨가하여, 공지의 방법에 의해 적절하게 제조될 수 있다.
상기 젤 타입 조성물은 트리메틸올프로판, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린 등의 연화제, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소세틱알콜 등의 용매, 정제주 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 스킨 타입 조성물은 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 베헤닐 알콜, 아라키딜 알콜, 이소스테아릴 알콜, 이소세틸 알콜 등의 지방 알콜, 부틸렌 글라이콜, 글리세린, 알란토인, 메틸 파라벤, 이디티에이-2-소디움, 잔탄검, 디메티콘, 폴리 에틸렌 글라이콜-60 하이드로제네이트 카스톨 오일, 폴리 소르베이트 60 및 정제수 등을 첨가하여 제조 할 수 있다.
상기 크림 타입 조성물은 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 베헤닐 알콜, 아라키딜 알콜, 이소스테아릴 알콜, 이소세틸 알콜 등의 지방 알콜, 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 소프파티질세린, 소프파티딜이노시톨 등의 리피드, 이들의 유도체, 글리세릴 스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 소리비탄 스테아레이트 등의 유화제, 아보카도 오일, 살구 오일, 바바수 오일, 유리지치 오일, 동백 오일 등의 천연 지방 또는 오일, 프로필렌글리콜 등의 용매 및 정제수 등을 첨가하여 제조 할 수 있다.
상기 연고 타입 조성물은 연화제, 유화제 및 마이크로크리스탈린납, 파라핀, 세레신, 밀납, 경납, 바세린 등의 왁스를 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 피부 미백 활성 성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다. 피부 미백 활성 성분으로는 코지산 및 이의 유도체, 알부틴, 아스코르브산 및 이의 유도체, 하이드로퀴논 및 이의 유도체, 레조르시놀, 사이클로알카논, 메틸렌디옥시페닐 알칸올, 2,7-디니트로인다졸 또는 덩굴귤 추출물, 쌀 추출물, 감초 추출물과 같은 식물 추출물 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화장료 조성물은 형광물질, 살진균제, 굴수성 유발물질, 보습제, 방향제, 방향제 담체, 단백질, 용해화제, 당 유도체, 일광차단제, 비타민, 식물 추출물 등을 포함하는 부형제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물의 유효성분을 이루는 각각의 구성성분에 대해서는 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "멜라닌 색소 과다 침착(hyperpigmentation)"은 피부 또는 손·발톱의 특정 부위에서 멜라닌의 과도한 증가에 의해 다른 부위에 비해 검게 또는 어둡게 되는 것을 의미한다. 상기 멜라닌 색소 과다침착 질환은 주근깨, 노인성 반점, 간반, 기미, 갈색 또는 흑점, 일광 색소반, 푸른흑피증(cyanicmelasma), 약물 사용 후의 과다색소침착, 임신성 갈색반(gravidic chloasma), 또는 찰상 및 화상을 비롯한 상처 또는 피부염으로 인한 염증 후 과다 색소 침착 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다
본 발명의 약학 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등 을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 레밍턴의 약학적 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.0001 내지 100 mg/kg(체중)이다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 멜라닌 색소 과다 침착 질환을 치료 또는 예방을 위해 적용되는 점을 감안하면, 피부에 국소적으로 도포되어 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 주사제, 크림, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조될 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등), 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물 이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 이러한 상기 첨가되는 성분의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 조성물 100 중량부에 대하여, 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예에서 제조된 조성물은 젤 타입, 스킨 타입, 크림 타입, 연고 타입 등의 의약 조성물 및 화장료 조성물에 적용될 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 피부 미백용 조성물은 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나아제 활성을 저해하여 피부 미백에 우수한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 열 안정성 및 광 안정성이 매우 우수하여 피부 미백용 화장품, 의약품 및 건강기능성 식품 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 각 처리물질의 멜라닌 생성 억제능(%)을 평가한 결과이다(TXA-dipeptide-3, -7, -23, -27: 트라넥사모일-펩타이드, Dipeptide-3, -7, -23, -27: 트라넥삼산이 결합되지 않은 디펩타이드, TXA: 트라넥삼산).
도 2는 본 발명에 따른 조성물의 티로시나제 억제 활성을 평가한 결과이다.
도 3 및 도 4는 본 발명에 따른 조성물의 열 안정성 또는 광 안정성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 및 도 6은 본 발명에 따른 조성물의 세포독성을 HACAT 세포 또는 NIH3T3 세포에서 MTT assay로 확인한 결과이다.
도 6은 임상시험을 통해 확인된 미백 주름 개선 효과를 나타내는 비교사진 자료이다.
도 2는 본 발명에 따른 조성물의 티로시나제 억제 활성을 평가한 결과이다.
도 3 및 도 4는 본 발명에 따른 조성물의 열 안정성 또는 광 안정성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 및 도 6은 본 발명에 따른 조성물의 세포독성을 HACAT 세포 또는 NIH3T3 세포에서 MTT assay로 확인한 결과이다.
도 6은 임상시험을 통해 확인된 미백 주름 개선 효과를 나타내는 비교사진 자료이다.
이하 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
<
실시예
1>
펩타이드
라이브러리의 합성
펩타이드 라이브러리를 합성하기 위해 19개의 nsc-아미노산(nsc-Ala, nsc-Arg(pbf), nsc-Asp(OtBu), nsc-Asn(trt), nsc-Gly, nsc-Glu(OtBu), nsc-Gln(trt), nsc-His(trt), nsc-Ser(tBu), nsc-Thr(tBu), nsc-Tyr(tBu), nsc-Trp(Boc), nsc-Leu, nsc-Ile, nsc-Val, nsc-Phe, nsc-Met, nsc-Lys(Boc), nsc-Pro)이 부착된 클로로 트리틸 클로라이드 레진(Chloro trityl chloride resin: CTL resin, Novabiochem Cat No. 01-64-0021)을 96웰 테프론 반응기에 시리즈 별로 각 19 라인에 50 mg을 넣고 메틸렌 클로라이드(MC) 1 ml를 가하여 3분간 교반하였다. 용액을 제거하고 디메틸포름아마이드(DMF) 1 ml를 넣어 3분간 교반한 후 다시 용매를 제거하였다. 제조된 트라넥삼산-펩티딜 레진은 DMF, MC 및 메탄올로 각각 3번을 세척하고, 질소 공기를 천천히 흘려 건조한 후, P2O5하에서 진공으로 감압하여 완전히 건조하였다. 제조된 레진에 탈루용액[트리플로로화 초산(Trifluroacetic acid: TFA) 81.5%, 증류수 5%, 티오아니졸(Thioanisole) 5%, 페놀 5%, EDT(1,2-Ethanedithiol) 2.5% 및 TIS(Triisopropylsilane) 1% 포함] 30 mL을 넣은 후 상온에서 가끔 흔들어주며 얼음 수조 안에서 1 시간 반응을 유지하였다. 레진을 여과하고, 소량의 TFA 용액으로 세척한 후 모액과 합하였다. 이 후 트라넥삼산-펩타이드를 수득하였다.
합성 및 정제 결과 서로 다른 서열의 펩타이드가 결합된 트라넥삼산-펩타이드 40종을 얻었다(표 1). 합성된 트라넥삼산-펩타이드의 수율은 펩타이드의 서열에 차이에 따른 물성 차에 의해 상이하나 대략 10%대의 평균 수율을 보이고 있다. 컬럼 분리 시 elution 시간도 역시 상이하나 8분대에서 피크를 확인할 수 있었다.
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실시예
2>
트라넥삼산
-
펩타이드의
멜라닌 생성
억제능
스크리닝
마우스 멜라닌 세포 B16F1세포는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's media, Sigma)에 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, Sigma)을 첨가한 배지로 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 24-웰 플레이트에 1 X 105 cells/well의 농도로 세포를 배양하고 세포의 부착을 확인한 뒤, 대조군에는 아무것도 처리하지 않고 용매만 넣었으며, 양성대조군은 a-MSH을 20 ug/ml, 그리고 나머지 디쉬에는 α-MSH 20 ug/ml과 트라넥삼산-펩타이드 40종과 대조군으로 Arbutin과 AA2G를 1 μg/ml, 10 μg/ml, 100 μg/ml, 250 ug/ml의 농도가 되도록 처리를 하였다. 또한, 트라넥삼산-펩타이드 4종 (Tranexamil-AP, -HK, -VS, -PS)의 경우에는, 그 효과를 비교하기 위하여 트라넥삼산이 결합되어 있지 않은 펩타이드(즉, AP, HK, VS, PS)를 따로 처리하여 그 결과를 비교하고자 하였다. 각각의 디쉬에 시험물질을 가한 뒤 3일 동안 배양하였다. 3일 뒤, 원심분리를 통해 배양액을 제거한 뒤 세포 내 멜라닌 생성량을 측정하기 위하여 세포를 용해하여 세포 내 멜라닌을 수집하여 490 nm에서 관찰하였다.
그 결과를 하기 표 1과 도 1에 나타내었다.
하기 표 1과 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 멜라닌의 양이 트라넥삼산을 결합시킨 펩타이드를 처리한 군에서 비교군인 트라넥삼산(TXA) 및 트라넥삼산이 결합되어 있지 않은 펩타이드에 비해 급격히 줄어드는 것을 확인할 수 있었다. 또한 α-MSH 저해능(%)이 우수한 합성 트라넥삼산-펩타이드 4종 (Tranexamil-AP, -HK, -VS, -PS)의 경우는 기존의 미백 기능성 소재인 Arbutin과 AA2G에 비해서도 우수한 것으로 파악되었다(도 1). 이러한 결과로부터 피부에 멜라닌의 생성을 유발시키는 요인이 적용되었을 때 합성된 트라넥삼산-디펩타이드가 그 활성을 억제해 피부의 톤을 밝게 할 수 있을 것으로 사료된다.
스크리닝에 의해 좋은 역가를 보인 후보 펩타이드는 별도 그룹으로 구분하여 대량 합성 이후 실험을 수행하였다. 표 1은 트라넥삼산-펩타이드의 스크리닝 결과를 나타내었다.
(상기 표에서 각각의 실험물질은 펩타이드 명칭 우측에 기재된 디펩타이드의 N-말단이 트라넥삼산과 결합한 트라넥삼산-펩타이드를 나타냄. TXA: 트리넥삼산)
<
실시예
3>
미백기능성
원료들의 조합 선정
상기 실시예 1 및 2를 통해서 멜라닌 생성 억제효과를 확인한 트라넥삼산-펩타이드와 피부미백에 효과가 있다고 알려진 다른 물질들과의 조합을 통해 우수한 미백효과를 나타내는 조성물을 제조하고자 하였다.
3-1. 실험물질
(1) 트라넥삼산-펩타이드(트라넥사모일-펩타이드)
상기 실시예 2에서 우수한 멜라닌 생성 억제능을 발휘한 트라넥삼산-VS(트라넥사모일-AS)를 선정하여 이하 실험을 진행하였다.
(2) 트라넥삼산(Tranexamic acid)
본 발명에서 트라넥삼산은Sigma aldrich에서 구매하여 사용하였다.
(3) 니코티노일 펩타이드
니코티노일 펩타이드는 한국 등록특허 제10-1167285호에 기재된 방법에 따라 제조하였으며, 상기 특허문헌에서 공개된 니코티노일-VS를 본 실험에서 사용하였다.
(4) 비피다발효 융해물
본 발명에 사용된 비피다발효 융해물은 (주)엘시에스바이오텍에서 구매하여 사용하였다.
(5) 시트러스 발효물
본 발명에 사용된 귤속(citrus) 과피 발효 추출물은 레몬과 오렌지의 과피를 이용하여 제조하였다.
구체적으로, 레몬과 오렌지 과피의 1:1 혼합물을 70% 에탄올로 추출하였다(과피:용매 중량비는 1:9). 상기 추출물에 락토바실러스 악시도필러스와 락토바실러스 파라카제이의 혼합균주 배양액을 첨가하되, 혼합균주의 배양액을 109 cfu/ml로 조절한 후 상기 추출액 100 중량부 대비 3 중량부로 첨가하였다. 이후 37℃에서 3일간 발효시켜 귤속(citrus) 과피 발효물을 수득하였다.
3-2. 미백용 복합 조성물의 제조
상기 (1) 내지 (5)의 원료들의 농도를 조절하여 총 20 종의 조합을 선정하였으며 선정된 조합 내 성분들의 조성비는 하기 표 2와 같다. 트라넥삼산, 트라넥사모일-VS 및 니코티노일-VS는 하기 표 2에 기재된 농도로 물에 용해하였으며(w/v), 비피다발효 융해물 및 시트러스 발효물은 상기 “3-1. 실험물질”의 방법에 따라 제조한 후 하기 표 2에 기재된 농도로 물에 첨가하였다(v/v).
<
실시예
4>
피부 미백 조성물의 세포 내 멜라닌 억제 활성 확인
마우스 멜라닌 세포 B16F1세포는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's media, Sigma)에 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, Sigma)을 첨가한 배지로 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 24-웰 플레이트에 1 X 105 cells/well의 농도로 세포를 배양하고 세포의 부착을 확인한 뒤, 대조군에는 아무것도 처리하지 않고 용매만 넣었으며, 양성대조군은 a-MSH을 20 ug/ml, 그리고 나머지 디쉬에는 α-MSH 20 ug/ml과 20여종의 실험군과 대조군으로 나이아신 아마이드를 1 μg/ml, 10 μg/ml, 100 μg/ml, 250 ug/ml의 농도가 되도록 처리를 하였다.
(상기 실험군의 처리 농도는, 상기 표 2에 기재된 각각의 구성성분의 고형분 중량을 기준으로 산정하였다.)
각각의 디쉬에 시험물질을 가한 뒤 3일 동안 배양하였다. 3일 뒤, 원심분리를 통해 배양액을 제거한 뒤 세포 내 멜라닌 생성량을 측정하기 위하여 세포를 용해하여 세포 내 멜라닌을 수집하여 490 nm에서 관찰하였다.
이에 대한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
멜라닌의 양이 대부분의 실험군에서 대조군인 나이아신아마이드에 비해 줄어드는 것을 확인하였으며 실험군 내에서도 조성물 내 기능성 원료성분의 조합 및 조성물에 따라 차이가 있는 것으로 확인되었다. 이러한 결과로부터 피부에 멜라닌의 생성을 유발시키는 요인이 적용되었을 때 단일 원료를 이용한 경우에 비해 다양한 조합물을 혼합하여 사용하는 것이 더 유용한 결과를 나타내어 멜라닌 발현 활성을 억제해 피부의 톤을 밝게 할 수 있을 것으로 사료된다.
<
실시예
5>
피부 미백 조성물의
Tyrosinase
억제 활성 확인
멜라닌 생합성 과정에 관여하는 효소로 알려져 있는 타이로시네이즈는 L-타이로신으로부터 시작되는 멜라닌 생합성 과정 중에서도, L-타이로신에서 3,4-dihydroxy-L-phenylananine (DOPA)로, 그리고 DOPA에서 dopaquinone으로 산화되는 과정에 촉매로 작용한다. 이 두 번의 산화 반응 후의 후속 반응은 자발적으로 일어나기 때문에, 타이로시네이즈가 관여하는 반응이 전체 반응 속도를 결정하게 된다. 이러한 이유로 타이로시네이즈 저해 활성은 미백 활성을 평가하는데 매우 중요한 요소이다. 본 실험에서는 스크리닝을 통해 확보된 우수한 효능의 조합 5종 (조합 1, 2, 6, 10, 11)의 서로 다른 조성물의 in vitro 타이로시네이즈 저해 활성을 비교하였다.
구체적으로, 기질인 L-티로신을 1.5 mM의 농도가 되도록 인산완충액(0.05 M, pH 6.8)에 용해시킨 다음, 이 용액 0.01 ml를 0.3 ml 용량의 분광광도계 큐벳(cuvette)에 가하고 보조인자(cofactor)인 L-DOPA를 0.06 mM 농도로 만들어 0.01 ml 첨가하였다. 여기에 본 발명의 조성물을 첨가하고 0.1 ml가 되도록 상기 인산완충액을 첨가하였다. 여기에 티로시나아제를 인산완충액에 60 U/mL로 용해시킨 효소 용액을 0.1 ml 첨가함으로써 반응을 진행시켰다. 그리고 선별된 실험군과 대조군을 농도별(1 μg/ml, 10 μg/ml, 100 μg/ml, 250 ug/ml)로 처리하여 비교실험을 하였다.
이때 대조군(blank)으로는 티로시나아제 대신 완충액만을 0.1 ml 첨가한 것으로 하였다. 반응은 37℃에서 10분간 진행시켰으며, 분광광도계(spectrophotometer, Beckman DU-7500)를 이용하여 475 nm에서의 흡광도를 측정하여 티로시나아제에 대한 저해율을 구하였다(도 2).
실험 결과, 5종의 실험군 내에서 최적의 조합을 선별할 수 있었으며 대조군으로 사용된 동일한 농도의 나이아신아마이드, 트라넥삼산에 비해 우수한 티로시나아제 억제효과를 나타내는 것을 확인하였다.
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실시예
6>
피부 미백 조성물의 안정성 확인 실험
본 발명의 미백 조성물의 열과 광안정성을 확인하기 위하여, 미백조성물이 10 mg/mL이 되도록 조성물을 50 mM Tris-HCl(pH 8.0) 완충용액에 용해하여 유리 바이알에 분주하여 넣은 후 50 ℃ 에서 7, 14, 21, 28, 35, 42 및 60일 보관하며 열에 의한 조성물 내 펩타이드 성분의 손실을 측정하고 동일한 방법으로 일광 조건에서 안정성 여부를 측정하였다(도 3, 4). 열에 의한 펩타이드 손실을 측정하고 일광 조건에서 안정성 여부를 측정한 결과, 60일까지 단지 10% 미만의 펩타이드 손실을 나타내어 열 및 보관기간에 있어 높은 안정성을 갖는다는 것을 확인하였다.
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실시예
7>
세포독성실험
본 발명의 조성물의 세포 독성 평가는 MTT assay를 이용하여 측정하였다. HACAT세포와 3T3세포를 24 well plate에 각 well당 4 X 104 cells/24well의 세포수가 되도록 seeding 한 후 24 h 동안 37 ℃, 5% CO2조건으로 항온 배양하였다. PBS로 2회 세척 후 배양 후 합성 tranexamic acid dipeptide를 농도별(1mg ~ 1ug/mL)로 처리하여 24 h 동안 항온 배양하였다. 배양 후 MTT 0.5% in DPBS를 배양배지와 1:9(v/v)로 혼합하여 첨가한 후 2 h 동안 CO2 incubator에서 배양한 후 생성된 formazan을 DMSO에 녹여 ELISA를 이용하여 570 nm에서 측정하였다.
도 5 및 도 6에서 보는 바와 같이, 각질세포주의 일종인 HaCat 세포, 섬유아세포의 일종인 NIH3T3 세포에 대하여, 저농도에서 고농도까지 처리한 조성물에 의한 세포수의 감소는 관찰되지 않았으며, 세포들의 현미경적인 관찰에서도 별다른 변화가 관찰되지 않았다
이를 통해 본 발명의 미백 개선 조성물은 피부 관련 세포에 독성이 전혀 없음을 알 수 있으며, 이로써 본 미백 조성물을 피부에 처리하여도 큰 영향을 끼치지 않으리라는 것을 예측할 수 있었다.
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실시예
8>
임상 시험
본 미백 개선용 조성물의 임상 시험을 확인하기 위해 공인 인증기관에 의뢰하여 조성물이 처방된 화장품 제형의 색소 침착부위 미백개선 효과를 확인하였다.
In vitro에서 멜라닌합성 억제효능이 높았던 상기 표 1의 조합 1의 조성물을 선정하여, 하기 표 8에서 제시한 크림의 조성에 상기 조합 1의 화장료 조성물을 넣은 크림을 제조하였으며 만 30~50세의 성인 여성을 대상으로 수행하였다. 한편, 대조군은 본 발명에 따른 화장료 조성물을 첨가하지 않은 하기 표 8에 따른 크림 조성만을 처리하였다.
시험 제품은 안면 부위에 사용방법에 따라 사용하도록 하였으며, 색소침착부위 미백 개선에 대한 효과를 평가하였다. 평가는 센터 내부 지침서(SOP)에 준하여 수행하였으며, 식품의약품안전처 고시에 규정하지 않은 사항은 참고 문헌을 참조하여 수행하였다.
측정을 위한 이미지 촬영은 사진기(Canon, EOS5D MarkⅡ, JAPAN)를 장착한 안면 촬영기 (VISIA-CR, Canfield, USA)를 이용한 얼굴 전면 사진 촬영을 하였으며, 촬영은 Standard 2 mode 를 사용하였다. 안면촬영기(VISIA-CR, Canfield)는 피험자의 움직임을 최소화하기 위해 이마와 턱을 고정하며, 촬영 시 빛의 변화를 알 수 있게 gray card 를 함께 촬영하였다. 측정은 제품 사용 전(0 주), 제품 사용 4 주 후, 제품 사용 8 주 후에 실시하였다.
색소침착부위 미백 측정은 Mexameter(MX-18, Courage and Khazaka Electronic Co., Germany)를 이용하여 시험부위의 멜라닌을 측정하였다. Mexameter는 멜라닌과 혈색소에 대응하는 서로 다른 종류의 파장대를 갖는 광선을 조사하여 반사되어 나오는 정도를 광학적 측정기법에 의해 수치를 표시하여 나타낸다. 측정값은 멜라닌 지수(Melanin Index)를 나타내며, 측정 계수는 Arbitrary unit(A.U.)이다.
측정은 제품 사용 전(0주)과 제품 사용 4주 후, 제품 사용 8주 후에 시행하였다. 색소침착부위 미백 측정 장비는 색차계(Spectrophotometer CM-2600D, Minolta, Japan)를 사용하였으며, 구경은 8mm이다. 각 피험자 별 색소침착부위를 3번씩 측정하여 평균값을 사용하였다. 측정은 제품 사용 전(0주)과 제품 사용 4 주 후, 제품 사용 8주 후에 시행하였다. 색소침착부위 미백 측정 결과 Mexameter와 Spectrophotometer를 이용한 색소침착부위 미백 측정 결과를 표 4 및 표 5에 나타내었다.
두 군의 색소침착부위 미백 분석 결과, 시험제품의 melanin Index는 제품 사용 전(0 주) 163.17A.U.에서 제품 사용 4 주 후 158.63A.U., 제품 사용 8 주 후 151.87A.U.로 색소침착부위에 변화가 있음을 확인할 수 있었으며, L-value 는 제품 사용 전(0 주) 60.903A.U.에서 제품 사용 4 주 후 61.626A.U., 제품 사용 8 주 후 61.860A.U.로 색소침착부위에 변화가 있음을 확인할 수 있었다.
대조군의 melanin Index 는 제품 사용 전(0 주) 164.22A.U.에서 제품 사용 4 주 후 161.43A.U., 제품 사용 8 주 후 158.46A.U.로 색소침착부위에 변화가 있음을 확인할 수 있었으며, L-value 는 제품 사용 전(0 주) 61.747A.U.에서 제품 사용 4 주 후 61.968A.U, 제품 사용 8 주 후 62.124 A.U.로 색소침착부위에 변화가 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 시험군은 대조군과 비교하여 제품사용 8 주 후에 Melanin Index 와 L-value 모두에서 통계적으로 유의한 수준의 색소침착부위 미백 개선 효과가 있음을 알 수 있었다(p <0.05)(표 4 내지 7, 도 7).
본 임상시험결과를 통해 미백 조성물이 피부 미백에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
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제조예
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미백 조성물이 함유된 크림 타입 조성물
하기 표 8에 기재된 각각의 성분들을 조성물 100 중량부에 대하여 하기 기재된 비율에 따라 첨가하였으며, “미백 조성물”은 상기 표 2에 기재된 각각의 구성성분 비율에 따라 크림 타입 조성물에 첨가하였다.
이상에서 설명한 본 발명의 바람직한 실시예들은 기술적 과제를 해결하기 위해 개시된 것으로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 사상 및 범위 안에서 다양한 수정, 변경, 부가 등이 가능할 것이며, 이러한 수정 변경 등은 이하의 특허청구범위에 속하는 것으로 보아야 할 것이다.
본 발명에 따른 피부 미백용 조성물은 멜라닌 생성을 억제하고 티로시나아제 활성을 저해하여 피부 미백에 우수한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 열 안정성 및 광 안정성이 매우 우수하여 피부 미백용 화장품, 의약품 및 건강기능성 식품 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.
Claims (9)
- 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물로서,
상기 트라넥사모일 펩타이드는 트라넥사모일-AS, 트라넥사모일-AT, 트라넥사모일-AP, 트라넥사모일-GP, 트라넥사모일-ES, 트라넥사모일-KK, 트라넥사모일-HK, 트라넥사모일-MY, 트라넥사모일-GH, 트라넥사모일-MA, 트라넥사모일-AH, 트라넥사모일-CC, 트라넥사모일-SA, 트라넥사모일-WA, 트라넥사모일-WE, 트라넥사모일-KD, 트라넥사모일-NA, 트라넥사모일-TS, 트라넥사모일-SS, 트라넥사모일-EC, 트라넥사모일-TA, 트라넥사모일-PF, 트라넥사모일-VS, 트라넥사모일-VV, 트라넥사모일-VP, 트라넥사모일-AA, 트라넥사모일-PS, 트라넥사모일-HA, 트라넥사모일-GK, 트라넥사모일-KV, 트라넥사모일-AR, 트라넥사모일-RP, 트라넥사모일-PQ, 트라넥사모일-QG, 트라넥사모일-PP, 트라넥사모일-VR, 트라넥사모일-SV, 트라넥사모일-ET, 트라넥사모일-CG 및 트라넥사모일-NT로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 니코티노일 펩타이드는 니코티노일-EQ, 니코티노일-ET, 니코티노일-FP, 니코티노일-NI, 니코티노일-NL, 니코티노일-NP, 니코티노일-NY, 니코티노일-PG, 니코티노일-PS, 니코티노일-QI, 니코티노일-VA, 니코티노일-VF, 니코티노일-VS, 니코티노일-VT, 니코티노일-WM, 니코티노일-YR, 니코티노일-YT, 니코티노일-AHK, 니코티노일-FWY, 니코티노일-GHR, 니코티노일-GPHyp, 니코티노일-TYR, 니코티노일-YGY, 니코티노일-PLG,니코티노일-PLG-NH2, 니코티노일-beta-AHSH, 니코티노일-DKYV, 니코티노일-GEPG, 니코티노일-GQPR, 니코티노일-GRKG, 니코티노일-KAKA, 니코티노일-SSNA, 니코티노일-VPAA, 니코티노일-YPFF, 니코티노일-YPFF-NH2, 니코티노일-GPRPA, 니코티노일-GPRPA-NH2, 니코티노일-ISELGW, 니코티노일-KLAKK, 니코티노일-KRGDR, 니코티노일-KRGKP, 니코티노일-KTTKS, 니코티노일-KVARP, 니코티노일-RKDVY, 니코티노일-YGGFL, 니코티노일-YGGFM, 니코티노일-SIKVAV, 니코티노일-VEPIPY, 니코티노일-VGVAPG, 니코티노일-EEMQRR, 니코티노일-EEMQRR-NH2, 니코티노일-GPQGPQ 및 니코티노일-YGYTGA로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 트라넥사모일-펩타이드는 트라넥사모일-VS이며 상기 니코티노일-펩타이드는 니코티노일-VS인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 전체 조성물 대비 상기 트라넥사모일-펩타이드는 0.001 내지 1%(w/v), 상기 니코티노일-펩타이드는 0.001 내지 1%(w/v), 상기 트라넥삼산은 0.001 내지 1%(w/v), 상기 비피다 발효 융해물은 0.1 내지 5.0%(v/v) 및 상기 귤속(citrus) 과피 발효 추출물은 0.1 내지 5.0%(v/v)으로 포함된 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 멜라닌 생성을 억제하거나 티로시나아제(Tyrosinase)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물
- 제 1 항에 있어서, 상기 귤속 과피 발효 추출물은 레몬, 오렌지, 감귤, 한라봉, 만다린, 라임 및 유자로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 과피 발효 추출물인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 귤속 과피 발효 추출물은 하기 방법에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물:
(a) 레몬, 오렌지, 감귤, 한라봉, 만다린, 라임 및 유자로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 과피를 물, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 추출물에 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis)로 이루어진 군에서 선택된 2종의 락토바실러스속 미생물을 접종하여 발효시키는 단계.
- 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 트라넥사모일 펩타이드는 트라넥사모일-AS, 트라넥사모일-AT, 트라넥사모일-AP, 트라넥사모일-GP, 트라넥사모일-ES, 트라넥사모일-KK, 트라넥사모일-HK, 트라넥사모일-MY, 트라넥사모일-GH, 트라넥사모일-MA, 트라넥사모일-AH, 트라넥사모일-CC, 트라넥사모일-SA, 트라넥사모일-WA, 트라넥사모일-WE, 트라넥사모일-KD, 트라넥사모일-NA, 트라넥사모일-TS, 트라넥사모일-SS, 트라넥사모일-EC, 트라넥사모일-TA, 트라넥사모일-PF, 트라넥사모일-VS, 트라넥사모일-VV, 트라넥사모일-VP, 트라넥사모일-AA, 트라넥사모일-PS, 트라넥사모일-HA, 트라넥사모일-GK, 트라넥사모일-KV, 트라넥사모일-AR, 트라넥사모일-RP, 트라넥사모일-PQ, 트라넥사모일-QG, 트라넥사모일-PP, 트라넥사모일-VR, 트라넥사모일-SV, 트라넥사모일-ET, 트라넥사모일-CG 및 트라넥사모일-NT로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 니코티노일 펩타이드는 니코티노일-EQ, 니코티노일-ET, 니코티노일-FP, 니코티노일-NI, 니코티노일-NL, 니코티노일-NP, 니코티노일-NY, 니코티노일-PG, 니코티노일-PS, 니코티노일-QI, 니코티노일-VA, 니코티노일-VF, 니코티노일-VS, 니코티노일-VT, 니코티노일-WM, 니코티노일-YR, 니코티노일-YT, 니코티노일-AHK, 니코티노일-FWY, 니코티노일-GHR, 니코티노일-GPHyp, 니코티노일-TYR, 니코티노일-YGY, 니코티노일-PLG,니코티노일-PLG-NH2, 니코티노일-beta-AHSH, 니코티노일-DKYV, 니코티노일-GEPG, 니코티노일-GQPR, 니코티노일-GRKG, 니코티노일-KAKA, 니코티노일-SSNA, 니코티노일-VPAA, 니코티노일-YPFF, 니코티노일-YPFF-NH2, 니코티노일-GPRPA, 니코티노일-GPRPA-NH2, 니코티노일-ISELGW, 니코티노일-KLAKK, 니코티노일-KRGDR, 니코티노일-KRGKP, 니코티노일-KTTKS, 니코티노일-KVARP, 니코티노일-RKDVY, 니코티노일-YGGFL, 니코티노일-YGGFM, 니코티노일-SIKVAV, 니코티노일-VEPIPY, 니코티노일-VGVAPG, 니코티노일-EEMQRR, 니코티노일-EEMQRR-NH2, 니코티노일-GPQGPQ 및 니코티노일-YGYTGA로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 주근깨, 노인성 반점, 간반, 기미, 갈색 또는 흑점, 일광색소반, 푸른흑피증(cyanic melasma), 약물 사용 후의 과다색소침착, 임신성 갈색반(gravidic chloasma), 찰상 및 화상을 비롯한 상처 후 과다 색소 침착 및 피부염으로 인한 염증 후 과다 색소 침착으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 트라넥사모일 펩타이드(Tranexamoyl-peptide), 니코티노일 펩타이드(Nicotynoly-peptide), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 비피다 발효 융해물(Bifida ferment lysate) 및 귤속(citrus) 과피 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로서,
상기 트라넥사모일 펩타이드는 트라넥사모일-AS, 트라넥사모일-AT, 트라넥사모일-AP, 트라넥사모일-GP, 트라넥사모일-ES, 트라넥사모일-KK, 트라넥사모일-HK, 트라넥사모일-MY, 트라넥사모일-GH, 트라넥사모일-MA, 트라넥사모일-AH, 트라넥사모일-CC, 트라넥사모일-SA, 트라넥사모일-WA, 트라넥사모일-WE, 트라넥사모일-KD, 트라넥사모일-NA, 트라넥사모일-TS, 트라넥사모일-SS, 트라넥사모일-EC, 트라넥사모일-TA, 트라넥사모일-PF, 트라넥사모일-VS, 트라넥사모일-VV, 트라넥사모일-VP, 트라넥사모일-AA, 트라넥사모일-PS, 트라넥사모일-HA, 트라넥사모일-GK, 트라넥사모일-KV, 트라넥사모일-AR, 트라넥사모일-RP, 트라넥사모일-PQ, 트라넥사모일-QG, 트라넥사모일-PP, 트라넥사모일-VR, 트라넥사모일-SV, 트라넥사모일-ET, 트라넥사모일-CG 및 트라넥사모일-NT로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 니코티노일 펩타이드는 니코티노일-EQ, 니코티노일-ET, 니코티노일-FP, 니코티노일-NI, 니코티노일-NL, 니코티노일-NP, 니코티노일-NY, 니코티노일-PG, 니코티노일-PS, 니코티노일-QI, 니코티노일-VA, 니코티노일-VF, 니코티노일-VS, 니코티노일-VT, 니코티노일-WM, 니코티노일-YR, 니코티노일-YT, 니코티노일-AHK, 니코티노일-FWY, 니코티노일-GHR, 니코티노일-GPHyp, 니코티노일-TYR, 니코티노일-YGY, 니코티노일-PLG,니코티노일-PLG-NH2, 니코티노일-beta-AHSH, 니코티노일-DKYV, 니코티노일-GEPG, 니코티노일-GQPR, 니코티노일-GRKG, 니코티노일-KAKA, 니코티노일-SSNA, 니코티노일-VPAA, 니코티노일-YPFF, 니코티노일-YPFF-NH2, 니코티노일-GPRPA, 니코티노일-GPRPA-NH2, 니코티노일-ISELGW, 니코티노일-KLAKK, 니코티노일-KRGDR, 니코티노일-KRGKP, 니코티노일-KTTKS, 니코티노일-KVARP, 니코티노일-RKDVY, 니코티노일-YGGFL, 니코티노일-YGGFM, 니코티노일-SIKVAV, 니코티노일-VEPIPY, 니코티노일-VGVAPG, 니코티노일-EEMQRR, 니코티노일-EEMQRR-NH2, 니코티노일-GPQGPQ 및 니코티노일-YGYTGA로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능성 식품 조성물.
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