KR20180096628A - 소니데깁의 제조 방법 - Google Patents

소니데깁의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소니데깁(LDE225)의 제조 방법에 관한 것으로, 쉽게 얻을 수 있는 산업원료인 L-락 테이트의 분자간 축합반응에 의해 cis-2R, 2'S-비스)에테르를 제조하며, 이 중간체는 환원 반응, 설포닐화 반응 및 N-(6-아미노 피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리 플루오 로메 톡시)-[1,1'-비 페닐]-3-와의고리닫힘반응을통해 소니데깁(I)를 제조하게 된다. 이 제조 방법은 원료를 얻기 쉽고, 공정이 간단하고, 경제적이고 친환경적이며 공업 생산하다.

Description

소니데깁의 제조 방법
본 발명은 유기 합성 경로 설계 및 그 원료약물과 중간체의 제조 기술 분야에 속하고,특히 말기 기저세포암을 치료하는 약물인 소니데깁의 제조 방법에 관한 것이다.
소니데깁(LDE225)는 노화(Novartis)제약회사가 개발한 소분자 기저세포암(BCC)치료약물이고, 골수 섬유화, 백혈병 및 실체 종양 각종 다른 병증의 임상시험에 관한 개발은 아직도 진행중이다. 상기 실체 종양은 췌장암, 유방암, 비소세포 폐암을 포함한다. 한편, 이 약물은 노화 제약회사가 제조한 만성 골수성 백혈병 치료 약물인 닐로타닙을 비롯한 타이로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor)와의 합병치료 연구가 진행 중이다. 이 약은 2015년 6월 스위스에서 처음 허가를 받았다. 이어서 같은 해 7월에 미국 FDA와 호주 약품 감독 부문의 허가를 받았고, 2015년 8월에 EU의 허가를 받아서 국부 말기 기저세포암을 치료하기 위해 쓰였고 제품 이름은 "Odomzo"이다. 소니데깁은 표준 중국어 이름이 없으므로 출원인은 이를 "소니데깁(Sonidegib)"로 번역했다.
b(I)의 화학 이름은 N-[6-(cis-2,6-)pyridin-3-yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3(I)이며, 그 구조식은 아래와 같다.
Figure pct00001
소니데깁의 제조는 문헌에 보도되었으며, 즉 국제특허WO2015092720, WO2008154259, WO2007131201 및 문헌 "ACS Medicinal Chemistry Letters(2010), 1(3), 130-134"에 보도된 소니데깁의 합성방법이다. 경로 1은 cis-2,6-dimethylmorpholin를 원료로 사용하고, 대체, 환원, 및 스즈키(Suzuki)반응을 통해 작용기를 연속적으로 겹쳐, 목표물인 소니데깁을 제조한다.
Figure pct00002
경로 2는 3-Bromo-2-methylbenzoic acid를 원료로 사용하고, 스즈키(Suzuki)반응을 통해 바이페닐 중간체를 제조한 후에, 2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-5-minopyridine와 아실화하여, 목표물인 소니데깁을 제조한다.
Figure pct00003
경로1 또는 경로2를 채택하고, cis-2,6-dimethylmorpholin를 사용해야 한다. 이 원료가 특정한 cis-structure를 가지므로 얻기가 어려워서, 상술한 경로의 산업화 과정에 일정한 제한이 있다. 따라서 새로운 대체 가능한 합성경로 및 공정을 설계하여 개발하는 것은 소니데깁 원료약물의 산업 생산에 중요한 실용적인 중요성을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 결함을 개선하며, 쉽게 얻을 수 있는 산업용 원료 L-락 테이트를 원시적 원료로 하고, 축합, 환원, 및 고리닫힘(ring-closure)과 같은 통상적인 유닛 반응(unit reactions)을 거친 후에, 원료를 얻기 쉽고, 공정이 간단하고, 경제적이고 친환경적이며 공업 생산에 적합한 소니데깁의 제조 방법을 제공하고자 한다.
상술한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아래와 같은 주요한 기술방안인 소니데깁(I)의 제조방법을 채택한다.
Figure pct00004
그 제조 단계는 아래와 같다. L-락 테이트는 트리플루로메탄설폰산(무수) 및 알칼리 촉진제의 작용으로 분자간의 축합반응을 발생하여, cis-2R, 2'S-비스(프로 피오 네이트)에테르(II)를 제조하고, cis-2R, 2'S-비스(프로 피오 네이트)에테르(II)는 수소화알루미늄리튬(Lithium Aluminium Hydride)의 환원반응을 통해 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올)에테르(III)를 제조한다. cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올)에테르(III)와 설포닐화 시제는 산 결합제(acid binding agent)의 작용으로 설포닐화 반응을 발생하여 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판 술포 네이트)에테르(IV)를 제조한다. cis-2R, 2'S-비스(1-프로판 술포 네이트)에테르(IV)와 N-[6-aminopyridine-3-yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide(V)는 촉매제의 으로 고리 닫힘 반응을 발생하여 소니데깁(I)를 제조한다.
Figure pct00005
L-락 테이트는 L메틸 락테이트, L-에틸 락테이트(ethyl lactate), L-N-프로필 락테이트(N-propyl lactate), L-이소프로필 락테이트(isopropyl lactate), L-알릴 락테이트(Allyl lactate) 또는 L-벤질 락테이트(Benzyl lactate)이다. 즉, R는 메틸, 에틸, N-프로필, 이소 프로필, 알릴 또는 벤질이고, 바람직하게 L-메틸 락테이트 또는 L-에틸 락테이트이다.
또한, 본 발명은 아래와 같은 부속적인 기술 방안을 제안한다.
상기 축합 반응의 원료 락 테이트 및 트리플루로메탄설폰산(무수)(Trifluoromethanesulfonic anhydride)의 공급 는 1:0.4-0.6이고, 바람직하게는 1:0.5이다.
상기 축합반응의 알칼리 촉진제는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, (Triethylamine), 피리딘(pyridine) 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)이고, 바람직하게는 트라이에틸아민이다.
상기 축합 반응의 용제는 디클로로 메탄(dichloromethane), 헥산(Hexane), n-헵탄(n-Heptane), 시클로 헥산(cyclohexane), 에틸 에테르, 이소 프로필 에테르(Isopropyl ether), 디-옥산(Dioxane) 또는 테트라 히드로 푸란(Tetrahydrofuran), 바람직하게는 디클로로 메탄이다.
상기 축합반응의 온도는 0-60oC, 바람직하게는 20-30oC이다.
상기 환원반응의 용제는 헥산, n-헵탄, 이소 프로필 에테르, 아세토 니트릴(Acetonitrile), 테트라 히드로 푸란 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-Methyltetrahydrofuran)이며, 바람직하게는 에틸 에테르 또는 테트라 히드로 푸란이다.
상기 환원반응의 온도는 0-60oC, 바람직하게는 30-50oC이다.
상기 설포닐화 설포닐화시제는 트리플루로메탄설폰산(무수)(Trifluoromethanesulfonic anhydride), 메탄설포닐 클로라이드(Methanesulfonyl chloride), 벤젠 술 포닐 클로라이드(benzenesulfonyl chloride) 또는 p-톨루엔 술 포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)이며, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔 설 포닐 클로라이드이다.
상기 설포닐화 반응의 산 결합제(acid binding agent)는 트리 에틸 아민, 피리딘또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)이며, 바람직하게는 트리 에틸 아민 또는 피리딘이다.
상기 설포닐화 반응의 용제는 디클로로 메탄(Dichloromethane), 1,2-디클로로 에탄(1,2-dichloroethane), 클로로포름(chloroform), 테트라 히드로 푸란(tetrahydrofuran), 에틸 에테르 또는 이소 프로필 에테르이며, 바람직하게는 에틸 에테르 또는 디클로로 메탄이다.
상기 설포닐화 반응의 온도는 0-50oC, 바람직하게는 0-20oC이다.
상기 고리 닫힘 반응의 원료인 cis-2R, 2'S-비스(1-(cis-2R,2'S-Bis(1-propanol sulfonate) Ether)(IV)및 N(6--3-일)-2--4'-트리 플루오 로메 톡시)-[1,1'-]-3-(N-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)(V)의 몰비는 1-2:1이며, 바람직하게는 1.1-1.4:1이다.
상기 고리 닫힘 반응의 촉매는 , 수산화 칼륨, Potassium tert-butoxide나트륨 메톡 시드(Sodium methoxide)탄산 칼륨, 트리 에틸 아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)이며, 바람직하게는민또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)이다.
상기 고리 닫힘 반응의 용제는 톨루엔(Toluene), 크실렌(xylene), 디 옥산(dioxane), N, N-(Dimethylformamide)디메틸 술폭 시드(Dimethyl sulfoxide), 아세토니트릴(acetonitrile), 에탄올(Ethanol) 또는 tert-부틸알코올(tert-Butanol)이며, 바람직하게는 디 옥산 또는 에탄올이다.
상기 고리 닫힘 반응의 온도는 50-150oC, 바람직하게는 80-100oC이다.
기존 기술과 비교하여, 본 발명의 소니데깁(I)의 제조방법은 원료를 얻기 쉬움, 공정이 간단함, 경제적임과 친환경적임므로, 이 원료의 공업화 생산을 촉진시키고 경제 기술의 발전을 촉진시킨다.
아래와 같은 몇 개 우수한 실시예을 참고하여 본 발명의 기술 방안을 제한하지 않고 더 자세히 설명한다. N-(6-아미노 피리딘-3-일)-2--4'-(트리 플루오 로메 톡시(Trifluoromethoxy))-[1,1'-비 페닐]-3-포름아미드(Formamide)(V)에 관한 제조는 제목이“Metabolites of 소니데깁(LDE225)”인 국제특허WO2015092720A1 명세서 제 20페이지에서의 같은 화합물의 제조 방법을 참고할 수 있다.
실시예 1:
질소 분위기에서 건조한 병에는 L-(Methyl Lactate)(2.08g, 20mmol)탄산 칼륨(2.76g, 20mmol)및 디클로로 메탄 50 mL를 넣어, -10oC까지 냉각하고(무수)(5.64g, 20mmol)을 놓고, 실온 1시간 교반반응한다. 계속 반응계에 (1.66g, 12mmol)을 가하고, L-(2.08g, 20mmol)를 가한 후에 20-24시간 교반반응한다. 반응을 물로 (quenching)시키고, 연속적으로 5% 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 으로건조시켰다. 이를 농축시켜 무색 점성 액체 cis-2R, 2'S-비스(메틸 프로 피오 네이트)에테르(II)2.8g를 얻었다. 수율은 73.7%이고, EI-MSm/z: 191[M+H]+이다.
실시예 2:
질소 분위기에서 건조한 병에는 L-(2.36g, 20mmol)트리에틸아민(2.0g,20mmol) 및 (dichloromethane)50mL를 넣어, -10oC까지 냉각하고, 트리플루로메탄설폰산(무수)(5.64g, 20mmol)을 놓고실온 1 시간 교반반응한다. 계속 반응계에 (1.66g, 12mmol)을 가하고, L-(2.36g, 20mmol)을 가한 후에, 20-24시간 교반반응한다. 반응을 물로 켄칭시키고, 연속적으로 5% 용액 및 포화식염수로하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 농축시켜 무색 액체-2R, 2'S-비스(에틸 프로 피오 네이트)에테르(II)3.4g를 얻었다. 수율은 78.0%이고, EI-MSm/z: 219[M+H]+이다.
실시예 3:
질소 분위기에서 건조한 병에는 cis-2R, 2'S-비스(프로피오네이트)에테르(II)(1.91g, 10mmol)및 50mL를 넣어, 실온에서 수소화알루미늄리튬(Lithium aluminum hydride)(0.79g, 20mmol)을 무리 나누게 하여 가하고, 35-40oC로 가열하고, 4-5시간 교반반응한다. 이를 포화 염화암모늄(ammonium chloride)으로 켄칭시키고, 여과하고 계층화하고, 유기상을 10%의 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이를 감압하고 농축한 후에, 잔여물을 감압하고 증류하여 무색의 액체 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올)에테르(III)1.05g수율은 78.4%이고, b.p.128-130oC(15mmHg), EI-MSm/z: 135[M+H]+이다.
실시예 4:
질소 분위기에서 건조한 병에는 cis-2R, 2'S-비스(프로피온산 에틸)에테르(II)(2.18g, 10mmol)및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)50mL를 넣어, 실온에서 수소화알루미늄리튬(0.79g, 20mmol)을 무리 나누게 하여 가하고, 45-50oC로 가열하고, 4-5시간 교반반응한다. 이를 10% 용액으로 시키고, 여과하고, 여과액을 디클로로 메탄(Dichloromethane)으로 세 번 추출하고, 유기상을 병하고, 물 및 포화 식염수로 세척하여으로건조시킨다. 감압하고 농축한 후에, 잔여물을 감압하고 증류하여 무색의 액체 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올)에테르(III)1.10g를 얻게 된다. 수율은 82.1%이고, b.p. 128-130oC(15mmHg), EI-MSm/z: 135[M+H]+이다.
실시예 5:
삼구 반응병에 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올)에테르(III)(1.34g, 10mmol), 메탄설포닐 클로라이드(Methanesulfonyl chloride)(2.74g, 24mmol), 에테르35mL를 가하고, 0-5oC에서 트리에틸아민(triethylamine)(3.0g, 30mmol)의 에테르(15mL)용액을 가한다. 끝나면, 10-20oC에서 3-5시간 교반하여, TLC 검사 반응이 완료된다. 반응용액을 물로 세 번 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후에, 얻은 잔여물을 아세트산에틸/헥산(1:1)으로 재결정하여 왁스와 같은 고체 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올 메틸 술포 네이트)에테르(IV)2.4g를 얻게 된다. 수율은 82.5%이고, EI-MSm/z: 291[M+H]+이다.
실시예 6:
삼구 반응병에 cis-1,2-비스(1-프로판올)에테르(III)(1.34g, 10mmol), 피리딘(3.2g, 40mmol) 및 50mL를 가하고, 0-5oC에서 (4.56g, 24mmol)를 가한다. 10-20oC로 가열하여, 4-6시간 교반하여, TLC 검사 반응이 완료된다. 반응용액을 물로 세 번 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후에, 얻은 잔여물에 물을 가하여 고체를 내고, 로재결정하여 화이트와 같은 고체 cis-2R, 2'S-비스(1-)에테르(IV)3.4g를 얻게 된다. 수율은 76.9%이고, EI-MS m/z: 443[M+H]+이다.
실시예 7:
반응병에 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올 메틸 술포 네이트)에테르(IV)(1.74g, 6mmol), N-(6--3-일)-2-메틸-4'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-]-3카르 복사 미드(V)(1.94g, 5mmol), 트리 에틸 아민(1.0g, 10mmol)및 에탄올 50mL를 가하고, 80-90oC로 가열하고, 24-28시간 교반반응하여 TLC 검사 반응이 완료된다. 이를 감압하고 증류하여 용제를 회수하고, 잔류물을 아세토나이트릴(acetonitrile)로 재결정하여 화이트와 같은 고체 소니데깁(I)2.04g를 얻게 된다. 수율은 84.1%이고, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )d 10.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.16 (d, 6H)；EI-MSm/z: 486[M+H]+이다.
실시예 8:
반응병에 cis-2R, 2'S-비스(1-)에테르(IV)(2.66g, 6mmol), N-(6-아미노 피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리 플루오 로메 톡시)-[1,1'-비 페닐]-3-카르 복사 미드(V)(1.94g,5mmol),N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)(1.29g, 10mmol), 디 옥산50mL를 가하고, 90-100oC로 가열하며, 24-28시간 교반반응하여 TLC 검사 반응이 완료된다. 이를 감압하고 증류하여 용제를 회수하고, 잔류물을 아세토나이트릴로 재결정하여 화이트와 같은 고체 소니데깁(I)1.93g를 얻게 된다. 수율은 79.6%이고, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )d 10.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.16 (d, 6H)；EI-MSm/z: 486[M+H]+이다.
이상 실시예는 본 발명의 기술적 사상과 특성만 설명하기 위한 것이며, 해당 기술분야의 숙련된 당업자라면 본 발명의 내용을 이해하고 이에 의해 실시할 수 있는 것이다. 이에 의해 본 발명의 보호 범위를 한정하면 안 된다. 본 발명의 사상에 따라 이루어진 모든 실질적인 동등한 변경 또는 수정은 본 발명의 보호 범위에 속해야 한다.

Claims (9)

  1. 소니데깁의 제조 방법에 있어서,
    Figure pct00006

    그 제조 단계는 아래와 같으며;
    L-락테이트(L-lactate)는트리플루로메탄설폰산(무수)(Trifluoromethanesulfonic anhydride) 및 알칼리 촉진제의 작용으로 분자간의 축합반응을 발생하여, cis-2R, 2'S-비스(프로 피오 네이트)에테르(cis-2R,2'S-bis(propionate) ether)를 제조하고, 상기 cis-2R, 2'S-비스(프로 피오 네이트)에테르는 의환원반응을 통해 cis-2R, 2'S-비스(1-)에테르를 제조하며; 상기 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판올)에테르와 설포닐화 시제는 산 결합제(acid binding agent)의 작용으로 설포닐화 반응을 발생하여 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판 술포 네이트)에테르(cis-2R,2'S-bis(1-propanol sulfonate) ether)를 제조하고; 상기 cis-2R, 2'S-비스(1-프로판 술포 네이트)에테르와 N-[6-aminopyridine-3-yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide는 촉매제의 작용으로 고리 닫힘 반응을 발생하여 소니데깁(I)를 제조하고; L-락 테이트는 L-메틸 락테이트, L-에틸 락테이트, L-N-프로필 락테이트, L-이소프로필 락테이트, L-알릴 락테이트 또는 L-벤질 락테이트인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 축합반응의 알칼리 촉진제는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 트라이에틸아민, 피리딘 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 축합 반응의 용제는 디클로로 메탄, 헥산, n-헵탄, 시클로 헥산, 에틸 에테르, 이소 프로필 에테르, 디 옥산 또는 테트라 히드로 푸란이며, 상기 축합반응의 온도는 0-60oC인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 환원반응의 용제는 헥산, n-헵탄, 에틸 에테르, 이소 프로필 에테르, 아세토 니트릴, 테트라 히드로 푸란 또는 2-메틸 테트라 히드로 푸란이며, 상기 환원반응의 온도는 0-60oC인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 설포닐화 반응의 설포닐화 시제는 트리플루로메탄설폰산(무수)(Trifluoromethanesulfonic anhydride), 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠 술 포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔 술 포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 설포닐화 반응의 산 결합제(acid binding agent)는 트리 에틸 아민, 피리딘,4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylaminopyridine),N-메틸모폴린(4-Methylmorpholine), N-에틸모르폴린(N-Ethylmorpholine) 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 설포닐화 반응의 용제는 디클로로 메탄, 1,2-디클로로 에탄, 클로로포름, 테트라 히드로 푸란, 에틸 에테르 또는 이소 프로필 에테르이며, 상기 설포닐화 반응의 온도는 0-50oC인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 고리 닫힘 반응의 촉매는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, Potassium tert-butoxide, 나트륨 메톡 시드, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 트리 에틸 아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Ethyldiisopropylamine)인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 고리 닫힘 반응의 용제는 톨루엔, 크실렌, 디 옥산, N, N-디메틸 포름 아미드, 디메틸 술폭 시드, 아세토니트릴, 에탄올 또는 tert-부틸알코올이며, 상기 고리 닫힘 반응의 온도는 50-150oC인 것을 특징으로 하는 소니데깁의 제조 방법.
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