KR20180090816A - 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법 - Google Patents
생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
생물학적 조직, 구체적으로 생체인공 대체물을 제조하는데 및/또는 인간 또는 동물 임상 용도로 이미 제조된 생체인공 대체물에서 사용될 수 있는 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법. 상기 방법은: - 상기 조직으로부터 이종 에피토프의 적어도 일부를 불활성화시키기 위해, 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체에 기반한 용액을 제공하는 단계; - 처리될 시료를 페놀/폴리페놀에 기반한 다양한 용액에서 제어된 조건으로 인큐베이트하는 단계; - 상기 처리된 조직에 일련의 세척을 가하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 생물학적 조직 (biological tissues)에서 이종항원 (xenoantigens)을 불활성화시키는 (inactivating) 방법, 구체적으로 인간 또는 동물 (veterinary) 임상 분야에서 사용하기 위한 생체인공 대체물 (bioprosthetic substitutes)을 제조하는데 사용될 수 있는 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 천연 (native) 및/또는 고정 (fixed)이고, 이종성 (heterologous) 또는 동종성 (homologous)이고, 구체적으로 알파-Gal 에피토프를 갖는 결합 조직 (connective tissues)에서, 구체적으로 심장혈관 조직 (cardiovascular tissues)에서 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 및 그의 유도체에서 확인된 생물학적 활성의 사용을 통해 이종항원을 불활성화시키는 방법에 관한 것이다.
생체인공 대체물의 생산은 현재 크게 확대되고 있는 시장이다. 이식편 (graft)과 숙주 사이의 상호작용 기전의 더 깊어진 지식과 조합된, 수술 절차의 임상적 개선, 수술후 합병증의 감소, 새로운 면역-조절 약물의 개발 및 관리 모두는 동물 또는 동종성 조직으로 구성된 생물학적 인공물 (biological prostheses)의 사용이 가능한 경우 이의 사용을 촉진하는데 기여한다. 이러한 의미에서, 대표적이지만 비-제한적인 한 분야 (sector)는, 특히 심장 판막 대치술 (cardiac valve replacement)의 확립된 실시가 초래할 수 있는 사회 및 건강에 미치는 영향의 측면에서 심장혈관 분야이다.
생체의학 기술은 기능장애가 있는 천연 판막의 개폐 기능을 모방할 수 있는 판막 인공물을 개발하고 및 대체 목적으로 외과적으로 적용할 수 있다.
이상적인 판막 인공물은 아날로그의 원래의 건강한 판막과 겹칠 수 있는 트란스-판막 흐름 (trans-valve flow)을 허용할 수 있어야 하고, 수명이 길어야 하고 및 용혈 (hemolytic) 또는 응혈 (thrombogenic) 효과를 발생하지 않아야 한다.
가장 자주 사용되는 판막 대체물은 이종 조직 (xenogeneic tissues)으로부터 유래된 생물학적 인공물, 구체적으로 돼지 판막 또는 소 (bovine) 또는 말 (equine)의 심장막 (pericardium)으로 생산된 판막이다.
이러한 판막 인공물 및 대체물은 석회화 이영양증 (calcific dystrophy) 및/또는 교두 (cusps)의 파손으로 인한 열화의 퇴행성 과정을 겪으면서, 심내막 감염 (endocardial infections)의 발병에 대한 더 큰 감수성을 나타내는 단점을 갖는다. 이들의 기계적 특성을 향상시키고, 이들의 고유 항원성 (intrinsic antigenicity)을 감소시키며 및 이들의 보존을 가능하게 하기 위해, 이들은 통상적으로 비-배타적인 예로서 글루타르알데히드와 같은 가교/멸균 화학 작용제로 처리된다. 또한 이들은 탈회 (decalcification) 또는 해독 (detoxification) 프로토콜에 따라 처리될 수 있다.
용어 "이종 조직 (xenogeneic tissue)"은 인간 이외의 생물체 종에 속하는 조직을 의미하고; 이러한 물질은 기원 종내에서 허용가능한 특정 표면 항원을 가지며, 이는 인간에게 이식되었을 때 적합하지 않아서, 적절하게 치료되지 않으면, 혈소판 응집과 함께 보체 캐스케이드 (complement cascade)의 활성화를 유발할 수 있어, 혈액형 비적합의 사례에서 발생하는 것과 유사한 상황을 일으킨다.
이러한 현상은 용어 "초급성 거부 (hyperacute rejection)"로 알려져 있다. 상기 기전의 발생의 주요 원인은 알파-Gal 이종항원의 존재이다. 상기 에피토프는 막 (membrane) 당단백질 및 당지질 (주로 내피 세포) 뿐만 아니라 단핵구, 과립구 및 적혈구 세포와 같은 다른 세포 타입 및 심근 및 뼈 부위와 같은 중요 조직 구역에 존재하는 디-갈락토시드 (갈락토스-알파l,3-갈락토스)이다. 이러한 중요한 항원은 고등 영장류와 인간을 제외하고 모든 포유류에서 구성적으로 발현된다.
인체는 태어날 때부터 장내 세균총에 의한 지속적인 자극의 결과로 상기 에피토프에 대한 항체를 발현한다.
오늘날, 생체인공물을 제조하는데 사용하기 위한 이종 조직의 생체적합성 (biocompatibility)은 전술한 글루타르알데히드로 처리하여 수득된다.
이러한 처리에도 불구하고, 상기 알파-Gal 에피토프는 현재 시판되는 판막 대체물에서 반응성 (responsive)이 남아 있어서, 이식 후에, 소아 환자 및 성인 모두에서 순환하는 항-알파-Gal 항체의 증가를 유발하는 것으로 나타났다.
더욱이, 형성되는 항원-항체 복합체는 칼슘 염의 침착을 촉진시키는데 직접 관여하여, 판막의 석회화 이영양증의 에피소드의 형성을 촉진하는 것으로 나타났다.
본 발명의 목표는 종래 처리의 한계를 극복할 수 있는 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목표 안에서, 본 발명의 목적은 천연 및/또는 고정이고, 이종성 또는 동종성인 결합 조직에 적용될 수 있고, 인간 또는 동물 임상 분야에서 사용하기 위한 생체인공 대체물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 부가의 목적은 심장혈관 조직에서 알파-Gal 에피토프를 불활성화시키는데 적합한 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 전술한 에피토프를 불활성화시켜서, 현재 시판되는 다양한 상이한 형태의 생체인공 대체물에 적용될 수 있는 효과적인 처리를 보장하는, 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 이식 후에, 순환하는 항-알파-Gal 항체의 증가를 선호하지 않는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 칼슘 염의 침착을 촉진하지 않아서, 상기 판막의 석회화 이영양증의 에피소드의 형성을 제한하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 기존의 장치 및 기계로 수행될 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
이후에 더 명백해지는 상기 목표 및 상기 및 다른 목적은 생물학적 조직, 구체적으로 생체인공 대체물을 제조하는데 및/또는 인간 또는 동물 임상 용도로 이미 제조된 생체인공 대체물에서 사용될 수 있는 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법에 의해 달성되고, 상기 방법은:
- 상기 조직으로부터 이종 에피토프 (xenogeneic epitopes)의 적어도 일부를 불활성화시키기 위해, 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체에 기반한 용액을 제공하는 단계;
- 처리될 시료를 페놀/폴리페놀에 기반한 다양한 용액에서 제어된 조건으로 인큐베이트하는 단계;
- 상기 처리된 조직에 일련의 세척을 가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같이 본 발명에 따른 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법에 의해 수득된 결합 조직에 관한 것으로서, 상기 결합조직은 항원 성분의 적어도 일부를 불활성 형태 (inactive form)로 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 생체인공 대체물의 제조를 위한 및/또는 인간 또는 동물 임상 분야에서 사용하기 위해, 이미 제조된 생체인공 대체물의 일부를 위한, 전술한 바와 같이 본 발명에 따른 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법에 의해 수득된, 결합 조직의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같이 본 발명에 따른 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법을 수행하기 위한 키트 (kit)에 관한 것으로서, 상기 키트는 적어도:
- 가장 적합한 용량의 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체가 용해되는 버퍼 (buffer)를 포함하는 하나 이상의 용기 (containers);
- 상기 버퍼와 조합될 분체 형태의 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체의 상기 용량을 포함하는 하나 이상의 용기;
- 세척 버퍼 (washing buffers)를 포함하는 하나 이상 용기;
- 상기 절차의 적용 시기 및 방식에 대한 설명을 포함하는 설명서 (instruction booklet)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 부가의 특징 및 장점은 본 발명에 따른 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법의 하기 바람직한, 그러나 배타적이지 않은 구체예를 포함하는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 더욱 명백해질 것이다. 하기에 도면이 수반되어 있다.
- 도 1은 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율 (percentages)로, 그의 적용의 제1 변형예로 도시한 도면이고;
- 도 2는 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율로, 그의 적용의 제2 변형예로 도시한 도면이고;
- 도 3은 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율로, 그의 적용의 제3 변형예로 도시한 도면이고;
- 도 4는 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율로, 그의 적용의 제4 변형예로 도시한 도면이다.
- 도 2는 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율로, 그의 적용의 제2 변형예로 도시한 도면이고;
- 도 3은 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율로, 그의 적용의 제3 변형예로 도시한 도면이고;
- 도 4는 본 발명에 따른 방법의 적용의 결과를 백분율로, 그의 적용의 제4 변형예로 도시한 도면이다.
정의
용어 "페놀 화합물 (phenolic compounds)"은 그의 적어도 일부에, 하나 이상의 히드록실 관능기에 결합된 방향족 핵 (벤젠 고리)의 존재를 특징으로 하는 분자를 나타낸다. 전술한 화합물은 비-배타적인 예로서 하기를 포함한다: 단순한 페놀 (단일의 벤젠 고리와 치환체로서 히드록실기만 포함하는 분자, 예컨대 페놀 및 히드로퀴논), 페놀 알데히드 (페놀기와 알데히드기를 모두 포함, 예컨대 알데히드 바닐리카 (aldeide vanillica)), 페놀 산 (예컨대 신남산 (cinnamic acids)), 페닐아민 (약한 산성 기와 강한 염기성 기를 포함하는 양쪽성 분자, 예컨대 페닐알라닌), 페놀 화합물 (상기 페놀 고리가 다른 벤젠 고리 또는 히드록실/락톤/케톤 관능기를 갖는 다른 헤테로시클릭 화합물에 결합, 예컨대 쿠마린 (coumarins) 및 크산톤 (xanthones)), 플라보노이드 (산소화된 (oxygenated) 헤테로시클릭 고리로 이루어진 3개의 탄소 원자를 갖는 사슬에 의해 연결된 2개의 벤젠 고리로 이루어짐, 예컨대 카테킨 (catechins), 플라보논 (flavonons), 플라본 (flavones), 칼콘 (chalcones), 플라바노놀 (flavanonols), 플라바놀 (flavanols), 류코안토시아니딘 (leucoanthocyanidin), 안토시아니딘 (anthocyanidin)), 페닐프로파노이드 (3개의 탄소 원자를 갖는 지방족 곁사슬을 갖는 방향족 고리의 존재를 특징으로 함, 예컨대 히드록시신남산) 및 탄닌 (tannins). 본 발명에서, 용어 "페놀 (phenols)" 및 "폴리페놀 (polyphenols)"은 동일한 의미를 가질 수 있고, 및 함께 사용되거나 또는 설정된 목표를 위해 서로 대체될 수 있다.
용어 "이종항원 (xenoantigen)"은 면역에 의해 인식될 수 있고, 인간 숙주 생물체에서 항체/면역-매개된/염증 반응을 유발할 수 있는 동물 기원의 분자를 나타낸다. 본 발명에서, 용어 "이종항원 (xenoantigen)", "항원 (antigen)", "이종 항원 (xenogeneic antigen)", "에피토프 (epitope)" 및 "중요한 항원 (crucial antigen)"은 동일한 의미를 가질 수 있고, 및 함께 사용되거나 또는 서로 대체될 수 있다.
용어 "결합 조직 (connective tissue)"은 혈관, 심장 판막, 힘줄, 인대, 심장막, 안구 근막 (muscular fasciae), 경질막 (dura mater), 고막 (tympanic membrane), 장 점막하층 (intestinal submucosa), 연골, 지방 조직 (adipose tissue) 및 골조직 (bone tissue)을 포함한다.
용어 "고정된 (fixed)" 조직은 비-제한적인 예로서 글루타르알데히드, 포름알데히드 및 케르시틴 (quercitin)과 같은 화학적 또는 생물학적 작용제의 작용을 받은 조직을 포함한다.
용어 "고정된" 조직은 화학적 또는 생물학적 작용제의 작용을 받았고, 숙주의 잠재적인 항원 작용을 저하시킬뿐만 아니라 단백질, 지질 및 세포 구조를 안정화시키는 기능을 갖는 조직내 가교 (intra-tissue cross-links)를 발생시키는 조직을 포함한다. 본 발명의 설명에서, 용어 "고정된" 및 "가교된 (cross-linked)"은 동일한 형태의 처리를 개시하고 및/또는 동일한 의미를 가질 수 있고 및 함께 사용되거나 또는 서로 대체될 수 있다.
용어 "이종성 (heterologous)" 조직은 비-인간 기원의 조직을 의미한다. 이러한 조직은 이들의 재생 특성을 부스팅시키는 처리 (가령, 순수하게 예시적인 목적을 위해, 탈세포화 (decellularizing) 절차 또는 세포 성분에 대해 재생유발 (pro-regenerative)/보존 (preservative) 물질의 코팅/흡수 절차)를 받는 대신에 천연 (native) 또는 비-처리 (non-treated)로서 임상 용도를 위해 제시될 수 있다. 본 발명의 설명에서, 용어 "이종성"은 "이종 (xenogeneic)"과 동일한 의미를 가질 수 있고, 및 이들은 함께 사용되거나 또는 서로 대체될 수 있다.
용어 "동종성 (homologous)" 조직은 인간 기원의 조직을 의미한다. 이러한 조직은 보존 처리 (가령, 순수하게 예시적인 목적을 위해, 냉동보존 (cryopreservation)) 또는 이들의 재생 특성을 부스팅시키는 처리 (가령, 순수하게 예시적인 목적을 위해, 탈세포화 절차 또는 세포 성분에 대해 재생유발/보존 물질의 코팅/흡수 절차)를 받는 대신에 천연 또는 비-처리로서 임상 용도를 위해 제시될 수 있다.
용어 "탈세포화 절차 (decellularizing procedures)"는, 비-제한되는 예로서, 식염수 용액 (고장성, 등장성 또는 저장성), 세제 용액 (이온성, 비-이온성 또는 양쪽성이온) 및 효소를 사용하는 모든 개별 또는 다수의 처리를 의미하고, 이의 목적은 원래 조직에 존재하는 세포 성분의 일부, 선별적 또는 전체 제거이다.
용어 "생체인공 대체물 (bioprosthetic substitutes)"은 생물체의 손실된 일부 (사지, 장기 또는 조직)를 대체하거나 또는 인간 또는 동물 임상 용도로 손상된 부분을 통합하기 위해 채택된 생물학적 장치를 나타낸다. 본 발명의 설명에서, 용어 "생체인공 대체물", "생체인공물 (bioprostheses)", "생물학적 인공물 (biological prostheses)" 또는 "장치 (device)"는 동일한 의미를 가질 수 있고, 및 이들은 함께 사용되거나 또는 서로 대체될 수 있다.
용어 "알파-Gal 항원에 대한 녹아웃 동물 (knockout animal for the alpha-Gal antigen)"은 알파-갈락토실트란스퍼라제 효소를 코딩하는 유전자가 침묵되어진 동물을 의미한다. 상기 효소는 알파-Gal 에피토프의 막 당단백질 및 지질단백질을 공격하는 것에 책임이 있다. 이의 부재는 문제의 에피토프가 완전히 결여되고, 이와 관련하여 인체 조직과 완전히 비교가능한 조직의 생산을 유도한다. 본 발명에서, 알파-Gal 항원에 대한 녹아웃 동물 혈관 조직이 절대 네가티브 대조군 (absolute negative control)으로 사용되었다.
하기에 본 발명에 따른 방법의 적용의 일부 비-제한적인 예가 있다.
본 발명에 따른 생물학적 조직, 구체적으로 생체인공 대체물을 제조하기 위해 및/또는 인간 또는 동물 임상 용도로 이미 제조된 생체인공 대체물에서 사용될 수 있는 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 상기 조직으로부터 이종 에피토프의 적어도 일부를 불활성화시키기 위해, 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체에 기반한 용액을 제공하는 단계;
- 처리될 시료를 페놀/폴리페놀에 기반한 다양한 용액에서 제어된 조건으로 인큐베이트하는 단계;
- 상기 처리된 조직에 일련의 세척을 가하는 단계.
상기 방법은 또한 알파-갈락토실트란스퍼라제 효소의 유전자에 대해 녹아웃된 돼지 (porcine) 조직과 처리된/비처리된 조직들의 비교에 의해 알파-Gal 에피토프의 효과적인 불활성화를 평가하는 후속 절차를 포함한다.
상기 절차는 예를 들어 이탈리아 특허 제0001409783호 및 EP2626701에 개시된 바와 같이 제공될 수 있다.
상기 생물학적 조직은 천연, 또는 천연 및 고정된, 또는 고정될 수 있는 결합 조직으로 구성된다.
상기 생물학적 조직은 이종성 또는 동종성일 수 있다.
상기 항원성 에피토프는 알파-Gal 항원으로 구성된다.
상기 인큐베이트하는 단계의 제어된 조건은 적어도 하나의 40±2℃의 온도에서의 처리를 포함한다.
상기 조직으로부터 상기 이종 에피토프의 적어도 일부를 불활성화시키기 위한 상기 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체는 신남산, 탄닌 및 올레우로페인 (oleuropein)의 유도체로 구성된다.
구체적으로, 및 예로서, 상기 신남산 유도체는 카페인산 (caffeic acid)으로 구성된다.
구체적으로, 및 예로서, 상기 탄닌 유도체는 탄닌산 (tannic acid)으로 구성된다.
구체적으로, 및 예로서, 상기 올레우로페인 유도체는 히드록시티로솔 (hydroxytyrosol)로 구성된다.
구체적으로, 및 예로서, 상기 신남산의 적어도 하나의 페닐 유도체는 카페인산으로 구성된다.
구체적으로, 및 예로서, 상기 탄닌의 적어도 하나의 페닐 유도체는 탄닌산으로 구성된다.
구체적으로, 및 예로서, 상기 올레우로페인의 적어도 하나의 페닐 유도체는 히드록시티로솔로 구성된다.
생체인공 대체물을 제조하는데 사용될 수 있는 조직을 의미하는, 본 발명에 따른 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법은, 본 발명의 비-제한되는 예로서, 하기 생체인공 대체물의 모델로 구성된 조직에서 알파-Gal 에피토프의 불활성화에 적용된다:
- 도면에서 'HANCK'로 표시된 Hancock II™ 돼지 심장 판막 (mod. T510, Medtronic Inc., Minneapolis, USA);
- 도면에서 'FREE'로 표시된 Freestyle ® 대동맥 기부 심장 판막 (Aortic Root Heart Valve) (mod. 995, Medtronic Inc., Minneapolis, USA);
- 도면에서 'SAV'로 표시된 Carpentier-Edwards S.A.V. (mod. 6650, Edwards Lifesciences LCC, California, USA);
- 도면에서 'PERI'로 표시된 Carpentier-Edwards Perimount Plus (mod. 6900P, Edwards Lifesciences LCC, California, USA);
- 도면에서 'CC'로 표시된 CardioCel 심장혈관 패치 (mod. C0404, Admedus Regen Pty Ltd, Perth, Australia).
생물학적 조직에서 이종항원을 불활성시키는 방법, 및 구체적으로 생체인공 대체물 시료에서 알파-Gal 에피토프를 불활성시키는 방법은 하기 구체예에 상세하게 개시되어 있다.
조직 시료들은 시장에서 현재 이용가능한 전술한 모델들에 대해 생체인공 대체물로부터 채취한다. 상기 시료들은 라이트 필터 페이터 블로팅 (light filter paper blotting) 후에 습기가 있고 (범위 30-50 mg) 및 이를 작은 조각으로 절단하여 그의 노출 표면을 증가시켰다.
각 생체인공 대체물에 있어서, 4개의 상이한 시료 세트가 준비되었다 (각 세트에 대해 n=8).
각 세트는 다른 방법으로 처리될 것이다.
본 발명에 따른 방법의 4개의 상이한 적용한 변형에 해당하는, 페놀 유도체에 기반한 4개의 상이한 용액이 제조되었고, 상기 시료가 최종 부피 5ml로 처리되고, 구체적으로:
- 방법 T1: [1:20]의 비율로, 5mM 내지 50mM을 포함되는 농도의 카페인산 (본 발명에서 20mM 농도가 채택됨) / 600±50 U/ml의 티로시나제를 갖는 나트륨 포스페이트의 버퍼;
- 방법 T2: 0.2±0.1M의 NaOH 중에 5mM 내지 50mM을 포함하는 농도의 카페인산 (본 발명에서 20mM 농도가 채택됨);
- 방법 T3: 나트륨 포스페이트 버퍼 중에 0.1M 내지 1.5M을 포함하는 농도의 탄닌산 (본 발명에서 1M 농도가 채택됨);
- 방법 T4: 0.2±0.1M의 NaOH 중에 0.3mM 내지 lOmM을 포함하는 농도의 히드록시티로솔 (본 발명에서 6mM 농도가 채택됨).
상기 용액들을 40±2℃의 온도에서 총 12±2 시간 동안 중간 정도로 일정한 교반하에 작용하도록 두었다.
인큐베이션 종료 시에, 상기 시료들은 각각 15분 동안 등장성 용액으로 2번 세척을 가하고, 및 세번째 세척은 15분 동안 전용 버퍼 (dedicated buffer) (TP)로 수행되었다.
처리된 시료의 표면 상에서 여전히 활성이 있는 임의의 에피토프의 존재의 평가는 본 발명자에 의해 예시된 방법의 변형에 기반하고, 이탈리아 특허 제0001409783호 및 EP2626701에 개시되어 있다.
간단하게, 상기 처리되고 및 세척된 조직 시료를 TP 버퍼가 1OOO uL 내지 1500 uL를 포함하는 최종 부피까지 첨가된 시험 튜브에 넣는다.
그 다음에, 알파-Gal 에피토프에 대한 모노클로날 마우스 (mouse) 항체가 [1:50] v/v의 바람직한 농도로 첨가되고 (본 실시예에서, 상기는 M86으로 불리는 IgM 클론임), 및 상기 전체는 일정하지만 중간 정도의 교반 하에 37±2℃에서 120±10 분 동안 인큐베이트되었다.
마지막에 상기 시료들은 주위 온도에서 30±5 분 동안 14,750 x g로 원심분리되었다.
M86 항체와 인큐베이션하는 동안, 96-웰 플레이트가 준비되었고, 상기 웰의 바닥에 포스페이트 버퍼 중에 5ug/ml의 알파-Gal/혈청 알부민의 세포 당 lOOuL가 놓여 있다. 그러므로 준비된 상기 플레이트는 60±10 분 동안 30℃ 내지 40℃를 포함하는 온도에서 인큐베이트되었고, 이는 37℃에서 모두 안정화하는 것이 바람직하다. 그 다음에 3회 세척은 주위 온도에서 포스페이트 버퍼의 웰 당 300uL로 수행되었다.
제1 세척은 5분 동안 지속되었고, 2번의 후속 세척은 3분 동안 지속되었다.
혈청 알부민의 웰 당 300uL로 차단 (bocking)을 수행하였고, 그 후 암실 (darkness)에서 주위 온도로 60±10 분 동안 인큐베이트하였다. 후속하여, 상기와 같은 3회 세척이 수행되었다.
각 개별의 웰에 대해, 각 처리된 시료로부터 원심분리 후에 얻어진 상층액 lOOuL가 첨가되었다.
상기 시료들을 상기 플레이트에 로딩하고, 각 타입의 시료들이 전체 컬럼의 웰을 차지하였다. 30℃ 내지 40℃를 포함하는 온도에서 120±10 분 동안 상기 플레이트를 인큐베이트하였고, 이는 37℃에서 모두를 안정화시키는 것이 바람직하다.
그 다음에 상기와 같은 3회 세척이 수행되었고, 웰 당 퍼옥시다제 효소와 콘쥬게이트된 제2 항체 (토끼 폴리클로날 항-마우스)의 용액 lOOuL가 첨가되었다 (상기 항체의 이상적인 용액은 [1:1000], [1:500] 및 [1:100]인 것으로 밝혀졌고, 바람직하게 중간 것인 [1:500]이 채택되었음).
그 다음에 상기 플레이트는 60±10 분 동안 30℃ 내지 40℃를 포함하는 온도에서 다시 인큐베이트되었고, 이는 37℃에서 모두를 안정화시키는 것이 바람직하다.
그 다음에 상기와 같은 3회 세척이 수행되었다. 퍼옥시다제 효소에 대한 발색 용액이 웰당 lOOuL 첨가되었고, 그 다음에 상기 플레이트는 5±1 분 동안 암실에서 인큐베이트되었다.
후속하여 H2S04 2M로 구성된 정지 용액이 웰당 50uL가 첨가되었고, 및 상기 플레이트는 그 다음에 플레이트 판독기 (plate reader)로 450 nm에서 판독되었다.
문제의 에피토프의 불활성화 백분율은, 알파-Gal 항원에 대한 녹아웃 동물의 혈관 조직으로 구성된 대조군 조직에서, 처리되지 않은 생체인공 조직에서 및 상기에 개시된 바와 같은 다양한 처리가 수행된 조직에서, 수득된 에피토프들의 수 사이에서 비교에 의해 결정될 수 있다.
도 1에서 명백한 바와 같이, 적용 T1의 변형에서의 방법은 처리된 다양한 상이한 생체인공 조직에 따른 효과의 현저한 변동성 (variability)을 나타내었다.
상기 T1 방법은 다른 연구된 프로토콜보다 현저하게 더 낮은 효능을 보였고, 이는 에피토프의 약 43%로 제한된 불활성화가 최선의 결과로서 나타났다.
도 2에서, 신남산 유도체에 의한 적용 T2의 변형에서의 방법은 상기 항원에 대한 우수한 불활성화 작용만을 보였고, 상기 불활성화 백분율은 90% 내지 98%를 포함하고, 이는 T3 변형에서의 방법 (도 3, 불활성화 백분율은 80% 내지 100%를 포함함) 및 T4 변형에서의 방법 (도 4, 불활성화 백분율은 89% 내지 95%를 포함함)에 의해 개시된 결과와 유사했다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 방법으로 수득된 결합 조직에 관한 것이다.
상기 결합 조직은 항원 성분의 적어도 일부를 불활성 형태로 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 생체인공 대체물의 제조를 위한 및/또는 인간 또는 동물 임상 분야에서 사용하기 위해, 이미 제조된 생체인공 대체물의 일부를 위한, 전술한 바와 같은 결합 조직의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다.
상기 키트는 적어도:
- 가장 적합한 용량의 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체가 용해되는 버퍼를 포함하는 하나 이상의 용기;
- 상기 버퍼와 조합될 분체 형태의 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체의 상기 용량을 포함하는 하나 이상의 용기;
- 세척 버퍼를 포함하는 하나 이상 용기;
- 상기 절차의 적용 시기 및 방식에 대한 설명을 포함하는 설명서를 포함한다.
상기 키트의 예상되는 용도는, 진료소 및 병원과 같은 보건 시설에서 유용한, 전술한 바와 같은 본 발명에 따른 방법에 의한, 이미 제조된 생체인공 대체물의 자율적인 치료 (autonomous treatment)를 목적으로 한다.
실제로, 본 발명은 상기 의도된 목표 및 목적을 완전히 달성하는 것으로 밝혀졌다.
구체적으로, 본 발명으로, 생물학적 조직에서 이종항원, 구체적으로 임상 및/또는 동물 용도를 위한 생체인공 대체물의 제조를 위한 조직에서 알파-Gal 에피토프를 불활성화시키는 방법이 고안되었다.
또한, 본 발명으로, 전술한 항원을 불활성화시키고, 그러므로 현재 시판 중에 있는 다양한 다른 조직 생체인공물의 타입에 적용될 수 있는 효과적인 처리를 보장하는 방법이 고안되었다.
그러므로, 본 발명으로, 상기 방법으로 처리된 조직의 이식 후에, 순환하는 항-알파-Gal 항체의 증가를 일으키지 않는 방법이 고안되었다.
더욱이, 본 발명으로, 칼슘 염의 침착을 제한할 수 있어서, 판막의 석회화 이영양증의 에피소드의 형성을 선호하지 않는 방법이 고안되었다.
마지막으로, 본 발명으로 기존의 장치 및 기계에 의해 수행될 수 있는 방법이 고안되었다.
따라서, 본 발명은 다양한 수정 및 변형을 허용할 수 있으며, 이들 모두는 첨부된 청구범위의 범위 안에 있다. 또한, 모든 상세한 사항은 기술적으로 동등한 다른 요소로 대체될 수 있다.
실제로, 사용된 구성요소 및 물질은, 특정 용도 및 부수적인 치수 및 모양과 양립할 수 있다면, 요구사항 및 최신 기술 수준에 따라 달라질 수 있다.
본 출원이 우선권으로 주장하는 이탈리아 특허 출원 제102015000078236호 (UB2015A006019)의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
참조문헌
Claims (15)
- 생물학적 조직 (biological tissues), 구체적으로 생체인공 대체물 (bioprosthetic substitutes)을 제조하는데 및/또는 인간 또는 동물 (veterinary) 임상 용도로 이미 제조된 생체인공 대체물에서 사용될 수 있는 조직에서 이종항원 (xenoantigens)을 불활성화시키는 (inactivating) 방법으로서,
- 상기 조직으로부터 이종 에피토프 (xenogeneic epitopes)의 적어도 일부를 불활성화시키기 위해, 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체에 기반한 용액을 제공하는 단계;
- 처리될 시료를 페놀/폴리페놀에 기반한 다양한 용액에서 제어된 조건으로 인큐베이트하는 단계;
- 상기 처리된 조직에 일련의 세척을 가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 생물학적 조직은 천연 (native), 또는 천연 및 고정된 (fixed), 또는 고정된 결합 조직 (connective tissues)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 생물학적 조직은 이종성 (heterologous) 또는 동종성 (homologous)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원성 에피토프는 알파-Gal 항원인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어된 조건은 40±2℃의 온도에서의 처리를 적어도 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조직으로부터 상기 이종 에피토프의 적어도 일부를 불활성화시키기 위한 상기 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체는 신남산 (cinnamic acid), 탄닌 (tannin) 및 올레우로페인 (oleuropein)의 유도체로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 신남산의 유도체는 카페인산 (caffeic acid)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 탄닌 유도체는 탄닌산 (tannic acid)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 올레우로페인 유도체는 히드록시티로솔 (hydroxytyrosol)로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 신남산의 적어도 하나의 페닐 유도체는 카페인산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 탄닌의 적어도 하나의 페닐 유도체는 탄닌산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 올레우로페인의 적어도 하나의 페닐 유도체는 히드록시티로솔로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득되는 결합 조직으로서, 상기 결합 조직은 항원 성분의 적어도 일부를 불활성 형태 (inactive form)로 갖는 것을 특징으로 하는 결합 조직.
- 생체인공 대체물의 제조를 위한 및/또는 인간 또는 동물 임상 분야에서 사용하기 위해, 이미 제조된 생체인공 대체물의 일부를 위한 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 결합 조직의 용도.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따른 생물학적 조직에서 이종항원을 불활성화시키는 방법을 수행하기 위한 키트 (kit)로서, 상기 키트는 적어도:
- 가장 적합한 용량의 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체가 용해되는 버퍼 (buffer)를 포함하는 하나 이상의 용기 (containers);
- 상기 버퍼와 조합될 분체 형태의 페놀 화합물, 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체의 상기 용량을 포함하는 하나 이상의 용기;
- 세척 버퍼 (washing buffers)를 포함하는 하나 이상 용기;
- 상기 절차의 적용 시기 및 방식에 대한 설명을 포함하는 설명서 (instruction booklet)를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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Family Cites Families (12)
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|---|---|---|---|---|
| US7807463B2 (en) * | 2000-01-25 | 2010-10-05 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Pre-transplant accommodated organs resistant to anti-donor immunity |
| US20040153145A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-08-05 | Clemson University | Fixation method for bioprostheses |
| JP2007529278A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | レビビコア， インコーポレイテッド | 機能的α１，３ガラクトシルトランスフェラーゼを欠く動物に由来する組織生成物 |
| BRPI0618485A2 (pt) * | 2005-11-10 | 2012-05-08 | Hills Pet Nutrition Inc | método, composição e kit para melhorar à saúde da pele e/ou a qualidade da pelagem de um animal, meio para comunicar informação ou instruções, e, uso de uma composição |
| US20070282422A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-12-06 | Cook Incorporated | Medical devices and methods for local delivery of elastin-stabilizing compounds |
| CN101366979B (zh) * | 2008-09-03 | 2012-08-29 | 陕西瑞盛生物科技有限公司 | 一种组织补片及其制备方法 |
| FR2947456B1 (fr) * | 2009-07-06 | 2012-03-09 | Univ Bordeaux 1 | Procede d'inactivation d'au moins un agent pathogene dans un echantillon de plasma sanguin humain |
| IL210162A0 (en) * | 2010-12-21 | 2011-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals | Viral inactivated platelet extract, use and preparation thereof |
| JP2014516695A (ja) * | 2011-05-18 | 2014-07-17 | バトリックス・メディカル・インコーポレイテッド | 血管安定化用被覆バルーン |
| RU2495928C2 (ru) * | 2012-01-30 | 2013-10-20 | Сергей Юрьевич Лешков | Средство для стимуляции синтеза белков теплового шока hsp 70 в клетках человека и животных; косметическое средство для стимуляции репаративных процессов; косметическое средство для снижения побочных эффектов агрессивных косметологических процедур; биологически активная добавка; пищевой продукт; способ снижения побочных эффектов агрессивных косметологических процедур |
| ITPD20120029A1 (it) * | 2012-02-09 | 2013-08-10 | Alessandro Gandaglia | Metodo per la rilevazione di uno xenoantigene in tessuti fissati usati come sostituti bioprotesici |
| US9795573B2 (en) * | 2013-09-24 | 2017-10-24 | Clemson University | Multi-step connective tissue stabilization method and stabilized tissue formed thereby |
-
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