KR20180089819A - 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for Preventing or Treating Diabetic Retinopathy Comprising Indole-3-Carbinol or Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof}
본 발명은 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 조성물 및 제형에 관한 것이다.
당뇨 망막병증은 녹내장, 황반변성과 함께 망막의 3대 질환 중 하나이다. 당뇨 망막 병증은 고혈당으로 인한 망막 질환으로 망막 혈관의 퇴화가 유도되고, 망막 부종, 혈관누수로 인한 삼출물의 퇴적 및 출혈, 망막 신경세포의 퇴화가 일어나는 질병이다.
당뇨 망막병증은 신생혈관의 발생 유무에 따라, 신생혈관이 있는 증식성 망막병증 (proliferative diabetic retinopathy)과 신생활관이 없는 비증식성 당뇨망막병증(non-proliferative diabetic retinopathy)으로 나뉜다.
이중, 증식성 망막병증은 신생혈관으로 인해 망막출혈, 초자체출혈, 견인성 망막박리 등이 발생하여 심각한 시력 저하를 초래할 수 있다. 이를 치료하기 위해서는 레이저를 이용한 광응고술을 실시하고, 충분하지 않을 경우에는 초자체절제술 및 망막을 잡아당기는 막을 제거하는 수술적 치료를 실시할 수 있다.
또한, 당뇨 망막병증의 치료 방법의 하나로서, anti-vegf의 주사로 망막 부종을 치료하는 방법이 알려져 있다.
다만, 이러한 치료 방법으로도 당뇨 망막병증을 완전히 치료하는 것이 용이하지 않으며, 이를 치료하기 위한 새로운 기술에 대한 필요성이 높은 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 발명자들은 심도 있는 연구와 다양한 실험을 거듭한 끝에, 이후 설명하는 바와 같이, 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 망막의 혈관누수 및 혈관퇴화를 억제하여 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명에 따른 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1
Figure pat00001
상기 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 사용하는 경우, 고혈당으로 유도된 혈관의 산화 스트레스에 의한 혈관 손상을 억제하여 당뇨 망막병증을 치료할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기를 비롯한 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 화학식 1 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 비독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 무기 및 유기 산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 조성물을 대상체에 유효량 투입하여 대상체의 당뇨 망막병증을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 "치료"는, 전체적으로 또는 부분적으로, 당뇨 망막병증 또는 이와 관련된 증상 중 하나 이상의 경감, 또는 그 증상의 추가 진행이나 악화의 저속화 또는 중단, 또는 상기 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인의 경감이나 퇴치를 의미한다.
"예방"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 당뇨 망막병증의 발현, 재발 또는 확산의 지연 및/또는 배제 방법; 대상체가 당뇨 망막병증을 얻지 못하도록 하는 방법; 또는 대상체가 당뇨 망막병증을 얻을 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.
상기 "유효량"이라는 용어는 당뇨 망막병증의 또는 그 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다.
상기 "대상체"는 암소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그와 같은 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상세하게는 상기 대상체는 포유동물, 더욱 상세하게는 사람일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 대상체는 상기 동물 중 어느 하나로부터의 세포일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
상세하게는, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 미소캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 알약, 좌제, 주사제, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 유화액과 같은 통상의 제제 형태로 대상체에 경구, 국소 또는 비경구로 투여될 수 있다.
특히, 상기 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 투여 제형은, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 주사제일 수 있다.
당뇨 망막병증의 경우, 안구에 국한되어 증상이 나타나는 것이 일반적이므로, 특정 부위에 국소적이고 집중적으로 투여할 수 있도록 주사제의 형태로 투여하는 것이 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료에 더욱 효과적일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 주사제는 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 생리 식염수 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 부피를 기준으로 폴리에틸렌글리콜을 1% 내지 10%, 생리 식염수를 99% 내지 90% 포함할 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체에 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 2 mg/ml 내지 8 mg/ml의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 용도로서, 당뇨 망막병증을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 약제학적 조성물은 망막의 혈관누수 및 혈관퇴화를 억제하여, 당뇨 망막병증을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 고혈당으로 유도된 혈관의 산화 스트레스에 의한 혈관 손상을 억제하여 당뇨 망막병증을 치료하는 효과가 있다.
또한, 당뇨 망막병증의 경우, 안구에 국한되어 증상이 나타나는 것이 일반적이므로, 특정 부위에 국소적이고 집중적으로 투여할 수 있도록 주사제의 형태로 투여하는 것이 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료에 더욱 효과적이다.
도 1은 FITC-Dextran로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), 당뇨 망막병증이 유도된 쥐(이하, DR 유도된 쥐) (가운데), 당뇨 망막병증이 유도되고 본 발명의 하나의 실시예에 따른 인돌-3-카비놀을 포함하는 주사제가 투입된 쥐(이하, I3C 투여된 쥐) (오른쪽)의 망막을 형광현미경으로 관찰한 사진이다;
도 2는 FITC-Dextran로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막에 대한 혈관 주변의 형광 강도를 나타낸 그래프이다;
도 3은 에반스블루로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막의 균질화물에 대한 흡광도를 나타낸 그래프이다;
도 4는 DHE로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막을 형광현미경으로 관찰한 사진이다;
도 5는 DHE로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막의 형광 강도를 나타낸 그래프이다;
도 6은 isolectin B4-Alexa 488과 etidiumbromide로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막을 관찰한 사진이다;
도 7은 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 퇴화된 혈관의 수를 비교한 그래프이다;
도 8은 전자현미경을 이용하여 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막의 모세혈관의 미세구조를 관찰한 사진이다.
이하에서는, 본 발명의 실시예를 참조하여 설명하지만, 이는 본 발명의 더욱 용이한 이해를 위한 것으로, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
부피를 기준으로 5% 폴리에틸렌글리콜이 포함된 식염수 (0.9% NaCl 용액)에 인돌-3-카비놀을 녹여서, 인돌-3-카비놀의 농도가 5mg/ml인 주사제를 제조하였다.
<실험예 1> - Dextran-FITC를 이용한 혈관 누수 억제의 확인
Dextran-FITC를 이용한 혈관 누수 억제의 확인을 위해서, 정상인 쥐, 당뇨 망막병증이 유도된 쥐(이하, DR 유도된 쥐), 및 당뇨 망막병증이 유도되고 실시예 1의 인돌-3-카비놀을 포함하는 주사제가 투입된 쥐(이하, I3C 투여된 쥐)로 실험하였다.
DR 유도된 쥐는 흰쥐 (래트, Sprague Dawley, 수컷, 8주령)의 복강에 streptozotocin(60mg/kg)을 주사하여 당뇨를 유도하고, 1주일 뒤 쥐의 혈당을 확인하여 400mg/dl 이상인 개체를 선택하였으며, 당뇨 유도 4주 후에 당뇨 망막병증을 확인하였다.
I3C 투여된 쥐는, DR 유도된 쥐와 동일한 방법으로 당뇨 망막병증을 유도하고, 당뇨 유도 1주 후에 실시예 1의 주사제 10㎕를 안구에 주사하였다.
정상인 쥐, DR 유도된 쥐, 및 I3C 투여된 쥐 각각에 대해서 꼬리정맥에 형광물질인 FITC-Dextran(40k, Sigma Aldrich)을 1ml (10mg/ml) 주사하고, 5분뒤 CO2에 희생시킨 다음, 안구를 적출하고, 망막을 형광현미경으로 관찰하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 각각의 망막에 대해서 혈관 주변의 형광 강도를 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 1은 FITC-Dextran로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막을 형광현미경으로 관찰한 사진이다.
도 1을 참조하면, 정상인 쥐의 망막에서는 형광물질 (FITC-Dextran)이 혈관에만 존재하여 혈관이 진하게 보이고 주변은 검게 보이는 반면, DR 유도된 쥐의 망막에서는 혈관 및 혈관 주변이 형광 빛으로 밝게 보이는 것이 관찰되었다. I3C 투여된 쥐의 망막에서는 DR 유도된 쥐보다 혈관 주변이 어둡게 관찰되었다.
도 2는 FITC-Dextran로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막에 대한 혈관 주변의 형광 강도를 나타낸 그래프이다.
도 2를 참조하면, 혈관 주변의 형광 강도는 정상인 쥐의 망막에서 강도를 1로 하였을 때, DR 유도된 쥐의 망막은 1.77 ㅁ 0.2, I3C 투여된 쥐의 망막은 1.27ㅁ0.16로 관찰되었다.
이를 통해, 인돌-3카비놀을 포함하는 조성물이 당뇨 망막병증에서 혈관 누수를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있다.
<실험예 2> - 에반스블루(Evance blue)를 이용한 혈관 누수 분석
에반스블루는 손상된 혈관의 내피세포 사이로 이동하여 혈관 밖으로 누수되는 성질을 가지고 있으며, 이를 이용하여 망막 혈관의 누수를 확인하였다.
혈관 누수 분석을 위해, 정상인 쥐, DR 유도된 쥐, 및 I3C 투여된 쥐 각각에 대해 꼬리 정맥으로 에반스블루(10mg/ml)를 1ml 투여하고 10분뒤에 CO2에 희생시킨 다음, 안구를 적출하고, 망막을 분리한 다음, 망막을 0.5ml의 증류수에 넣고 균질화(homogeniztion)하였다. 다음으로, 원심분리하여 상층액 0.2ml를 채취하여, 630nm에서 흡광도 분석하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 에반스블루로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막의 균질화물에 대한 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 3을 참조하면, 정상인 쥐의 망막 흡광도를 1로 하였을 때, DR 유도된 쥐의 망막은 1.54ㅁ0.16, I3C 투여된 쥐의 망막은 1.19ㅁ0.17로 관찰되었다.
이를 통해, 인돌-3카비놀을 포함하는 조성물이 당뇨 망막병증에서 혈관 누수를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있다.
<실험예 3> - 산화 스트레스 관찰
정상인 쥐, DR 유도된 쥐, 및 I3C 투여된 쥐 각각에 대해서 망막을 분리한 다음 10% 포르말린용액에 고정하고, DHE (Dihydroethidium, Invitrogen Molecular Probe)를 이용하여 망막을 염색하고, 형광현미경으로 관찰하여 망막의 산화 스트레스를 관찰하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. 또한, 정상인 쥐, DR 유도된 쥐, 및 I3C 투여된 쥐 각각에 대해서 형광 강도를 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 4는 DHE로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막을 형광현미경으로 관찰한 사진이다.
도 5는 DHE로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막의 형광 강도를 나타낸 그래프이다.
도 5를 참조하면, 정상인 쥐의 염색 정도를 1로하였을 때, DR 유도된 쥐에서는 2.09ㅁ0.35로, I3C 투여된 쥐에서는 1.53ㅁ0.3으로 관찰되었다.
이를 통해, 실험적으로 유도한 당뇨 망막병증 모델인 DR 유도된 쥐는 망막의 산화 스트레스의 증가를 확인하였고, I3C 투여된 쥐는 인돌-3-카비놀을 포함하는 조성물을 투여하여 산화 스트레스가 억제되었음을 확인할 수 있다.
<실험예 4> - 망막혈관 분리 후, 혈관 퇴화 관찰
정상인 쥐, DR 유도된 쥐, 및 I3C 투여된 쥐 각각에 대해서 망막 혈관의 퇴화를 관찰하기 위하여, 트립신 용액에서 망막을 반응시켜 혈관만 분리하는 이용한 망막혈관 분리법 (Retina Trypsin digestion)을 사용하였다. 망막 혈관의 분리는 당뇨 유도 8주 후에 실시하였으며, 트립신 용액(Trypsin, 3%, Difco)을 이용하였다. 분리한 망막 혈관은 isolectin B4-Alexa 488과 etidiumbromide로 염색하여 관찰하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다. 또한, 혈관 주변의 세포가 없는 혈관을 세어 퇴화된 혈관의 수를 측정하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 6은 isolectin B4-Alexa 488과 etidiumbromide로 염색한 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막을 관찰한 사진이다.
도 7은 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 퇴화된 혈관의 수를 비교한 그래프이다.
도 7을 참조하면, 정상인 쥐의 망막의 퇴화된 혈관 수를 1로 하였을 때, DR 유도된 쥐 망막의 퇴화된 혈관이 3,9ㅁ1, I3C 투여된 쥐의 망막의 혈관이 2.3ㅁ0.85로 관찰되었다.
이를 통해, 인돌-3카비놀을 포함하는 조성물이 당뇨 망막병증에서 망막혈관 세포의 퇴화를 억제하는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 5> - 망막혈관의 미세 구조관찰
전자현미경을 이용하여 정상인 쥐, DR 유도된 쥐, 및 I3C 투여된 쥐 각각에 대해서 망막 혈관의 미세구조를 관찰하였다. 주로 혈관 내피세포와 혈관 주변세포를 관찰하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8은 전자현미경을 이용하여 정상인 쥐(왼쪽), DR 유도된 쥐(가운데), I3C 투여된 쥐(오른쪽)의 망막의 모세혈관의 미세구조를 관찰한 사진이다.
도 8을 참조하면, 망막의 모세 혈관은 혈관 내피세포가 혈관을 구성하고 그 밖으로 혈관 주변세포가 위치하고 있다. DR 유도된 쥐의 망막 혈관은 혈관 내피세포가 정상보다 얇아져 있으며, 혈관 주변세포가 퇴화되어 관찰되지 않았다. 반면, I3C 투여된 쥐의 망막혈관에서는 정상은 아니지만 혈관 내피세포와 혈관 주변세포가 관찰되었다.
이를 통해, 인돌-3-카비놀을 포함하는 조성물이 망막 혈관을 보호하는 효과가 있음을 확인할 수 있다.
이상 본 발명의 실시예를 참조하여 설명하였지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 1
    Figure pat00002
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 투여 제형으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 주사제.
    화학식 1
    Figure pat00003
  4. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 주사제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 생리 식염수 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 주사제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 부피를 기준으로 폴리에틸렌글리콜을 1% 내지 10%, 생리 식염수를 99% 내지 90% 포함하는 주사제.
  7. 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체에 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 2 mg/ml 내지 8 mg/ml의 농도로 포함하는 주사제.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 용도로서, 당뇨 망막병증을 예방 또는 치료하기 위한 용도.
    화학식 1
    Figure pat00004
  9. 제8항에 있어서, 망막의 혈관누수 및 혈관퇴화를 억제하여, 당뇨 망막병증을 예방 또는 치료하기 위한 용도.
KR1020170014629A 2017-02-01 2017-02-01 인돌-3-카비놀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨 망막병증의 예방 또는 치료용 조성물 KR20180089819A (ko)

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