CN109674774B - 一种丙烷-1-醇化合物在制备治疗脑出血药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙烷‑1‑醇化合物在制备治疗脑出血中的应用。相对于现有技术,本发明公开了(7S,8R)‑2‑(4‑烯丙基‑2,6‑二甲氧基苯氧基)‑1‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)丙烷‑1‑醇能明确改善脑出血导致的运动功能障碍,缓解脑出血区神经元的损伤,抑制脑出血脑内的血脑屏障的损伤,抑制脑出血及其周围脑区的炎症反应及神经元凋亡,起到神经元保护作用。这些作用表明(7S,8R)‑2‑(4‑烯丙基‑2,6‑二甲氧基苯氧基)‑1‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)丙烷‑1‑醇可用于脑出血的治疗,具有开发药物的前景。
Description
技术领域:
本发明公开了(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷 -1-醇在制备治疗脑出血药物中的应用,属于(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇新用途技术领域。
背景内容:
脑出血指非外伤性脑实质内自发性出血,占卒中发病的10-15%,是最常见的致死性的卒中形式,其致死率高达30-50%,约30%左右的幸存者能达到功能独立。其主要病因包括高血压及脑淀粉样变性等,出血部位常位于基底节区、丘脑、脑叶、桥脑等部位。脑出血后的病理过程包括由血肿形成所导致的原发性损伤以及神经炎症、氧化应激、神经细胞坏死等所致的继发性损伤。其中神经炎症是脑出血后脑组织损伤的重要因素,其病理过程包括小胶质细胞激活、中心粒细胞及巨噬细胞浸润等,中性粒细胞浸润是脑出血导致神经功能障碍的关键致病因素。目前临床中脑出血的治疗主要包括内科保守治疗及手术血肿清除,脑血肿清除术因可以降低死亡率而被应用于有手术适应症的患者。但尚缺乏高级别循证医学证据的药物以及手术方式。所以开发新的治疗靶点是基础研究及临床诊治的迫切需求。
发明内容:
发明目的:为解决上述技术问题,本发明提供了(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇在制备治疗脑出血药物中的应用,为开发治疗脑出血的药物提供依据。
技术方案:为达到上述发明目的,本发明技术方案如下:
(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇在制备治疗脑出血药物中的应用。
所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇,分子式为C23 H30O7 ,其化学结构式如下所示:
所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够保护脑出血中的神经元损伤。
所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够抑制神经元的凋亡。
所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够抑制脑出血及其周围区的炎症水平。
本发明还提供了含有所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇的组合物在制备治疗脑出血药物中的应用。
所述组合物是以(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基) 丙烷-1-醇作为活性成分,加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
本发明所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷 -1-醇在治疗脑出血时,可以单独使用,也可以与其他药物配合同时使用,或者与其他药物一起制成复方制剂使用,都可以达到治疗脑出血的目的。
本发明发现(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷 -1-醇具有保护脑出血脑内神经元的损伤,缓解脑出血小鼠模型的运动功能障碍。(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够抑制脑出血小鼠脑内GFAP阳性细胞的数量和TNF-а、IL-1β等炎性指标的蛋白水平,抑制脑出血区神经元的凋亡,抑制脑出血小鼠模型脑内血脑屏障的损伤。因此,(7S,8R)-2-(4- 烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇可以用于治疗脑出血。
技术效果:相对于现有技术,本发明公开了(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能明确改善脑出血导致的运动功能障碍,缓解脑出血区神经元的损伤,抑制脑出血脑内的血脑屏障的损伤,抑制脑出血及其周围脑区的炎症反应及神经元凋亡,起到神经元保护作用。这些作用表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇可用于脑出血的治疗,具有开发药物的前景。
附图说明
图1为(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇缓解胶原酶诱导的脑出血小鼠模型的共济失调障碍,*与对照组比较p<0.05,#与模型组相比,p<0.05,##与模型组相比,p<0.01;
图2为(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇缓解胶原酶诱导的脑出血模型小鼠偏瘫的作用,*与对照组比较p<0.05,#与模型组相比, p<0.05,##与模型组相比,p<0.01;
图3为(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇缓解胶原酶诱导的脑出血模型小鼠前肢运动障碍的作用,*与对照组比较p<0.05,#与模型组相比,p<0.05,##与模型组相比,p<0.01;
图4为(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇缓解胶原酶诱导的脑出血模型小鼠脑出血及周围脑区中神经元的变性死亡,Control:正常对照组,ICH:脑出血模型组,ICH+T1:脑出血模型+(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇低剂量组(50mg/Kg),ICH+T2:脑出血模型+(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇高剂量组 (100mg/Kg)。
图5为(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇缓解胶原酶诱导的脑出血模型小鼠脑内神经元凋亡的情况。Control:正常对照组,ICH:脑出血模型组,ICH+T1:脑出血模型+(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5- 三甲氧基苯基)丙烷-1-醇低剂量组(50mg/Kg),ICH+T2:脑出血模型+(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇高剂量组(100mg/Kg)。
图6为(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇抑制脑出血模型小鼠脑内炎症相关蛋白GFAP、TNF-а、IL-1β升高的作用,表明其能显著抑制脑出血脑内的炎症反应。Con:正常对照组,ICH:脑出血模型组,T1:脑出血模型+(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇低剂量组(50mg/Kg),T2:脑出血模型+(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇高剂量组(100mg/Kg)。
具体实施方式
实施例1
(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血模型小鼠运动功能障碍的缓解作用
1实验材料
1.1药品(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇由实验室制备(根据文献Ni Wu,Wei Xu,Gui-Yun Cao,et.The Blood-BrainBarrier Perm- eability of Lignans and Malabaricones from the Seeds ofMyristica fragrans in the MDCK -pHaMDR Cell Monolayer Model.Molecules,2016,21(134)方法制备)。
1.2实验动物
清洁级健康的雄性C57BL/6小鼠(10周龄,26g±3g),购于扬州大学实验动物中心,许可证号为SYXK(苏)2012-0029。于室温20~25℃、湿度45%-65%、各12h明暗环境周期的饲养室内饲养,自由进食和饮水。按随机数表法分为假手术组(n=36)、模型组(n=42),通过行为学评分评估神经功能(n=10),通过尼氏染色观察神经元形态、免疫组化分析血肿周围ABCA1表达(n=5),通过Western blot定量分析血肿周围 ABCA1表达量(n=5),通过脑大体标本观察造模24小时血肿形态(n=3)。实验小鼠分为:正常组小鼠、脑出血小鼠、脑出血+治疗组、单独治疗组。
2实验方法
2.1脑出血小鼠模型的制作
胶原酶脑定位注射诱导脑出血模型[11]近年来被广泛应用。术前禁食8小时,10%的水合氯醛按0.25ml/100g腹腔注射麻醉小鼠并固定于脑立体定位仪上,使门齿钩平面比耳间线平面低2.4mm,俯卧位固定小鼠,使前后囟处于同一平面。消毒备皮,头部背侧中央切开纵行切纵行切口(两眼连线中点到后囟距离),分离头皮及皮下组织,暴露前囟。取浓度(0.2U/ul,溶于生理盐水)Ⅳ型胶原酶(LS004186,美国Worthington)0.2ul置于微量注射器中;参照第3版小鼠立体定位图谱定位右侧尾状壳核:以前囟坐标为原点,向前0.3mm,右侧旁开2.3mm,垂直进针3.8mm,缓慢进针,到达位置后注射胶原酶,注射时间5分钟,注射完毕后留针10分钟,防止胶原酶返流,缓慢退出注射器,骨蜡封闭颅骨损伤处,局部压迫止血,缝合头皮。假手术组小鼠,手术过程同前,以等量生理盐水代替胶原酶,术后缝合切口,送回恒温箱复苏。
2.2滚筒实验
实验前,将小鼠置于一转动的、逐渐加速的疲劳转棒仪上(YLS-4C,安徽正华),被动跑动,训练其抓握、旋转及行走的能力,实验动物在脑出血模型建立前均经过训练以达到平均停留的时间约300秒。本实验中转棒设定为逐渐加速,起始速度为4转/分,最终速度为40转/分。将小鼠逆着转动方向置于转棒之上,以从转棒上掉落时间为记录的终点,观测指标为小鼠在转棒上保持不跌落的时间,超过300秒按300秒计算。每只小鼠检测3次,取平均值,每两次检测间隔30分钟,确保实验动物充分休息。小鼠在转棒上允许自主转动方向。操作中,如果实验小鼠紧握转棒随同转棒旋转两周以上同样记录为测试终点。
2.3转角实验
将实验小鼠置于由两块平板竖直放在水平地面构成的30°夹角内。当小鼠进入夹角,接触到两边的障碍物后,小鼠则会抬起前肢,并选择向左或者向右转身。每只小鼠每天重复测试10次,每次至少间隔1分钟,记录10次中右转的次数。造模前,测试小鼠基础值,如果小鼠表现出明显向一侧偏转的喜好,则剔除,并随机补充。入组小鼠向左后者向右转身的几率基本相等。造模后小鼠则以向脑损伤侧(右侧)转身为主。
2.4前臂放置实验
前臂放置实验又称触须前臂放置实验。测试时一手捏住小鼠颈部皮肤,另一手牵拉尾部,使躯体伸展。将小鼠一侧触须缓慢靠近桌沿,当触须触及桌沿时,正常反应为同侧前肢放置与桌沿处,而脑出血模型组则丧失这种反射。实验中,每只小鼠每侧前臂测试10次,记录触须后正确放置该侧前臂至桌角的次数。在正式实验前,将实验动物上下移动数次,手法轻柔,以使动物肌肉放松,并减少反抗活动。
实施例2
(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血模型小鼠脑内神经元的保护作用
1实验材料
实验动物、实验材料同实例-1。
2实验方法
2.1脑出血小鼠模型的制作同实例-1。
2.2尼氏染色
行为学实验结束后,将各组动物麻醉,以30ml生理盐水经左心室灌注,再注射 4%PFA全身固定,断头取全脑。全脑依次浸入15%、20%和30%的蔗糖水中,再行冰冻切片,得25μm厚的切片,室温晾干。将尼氏染液预热至37℃,预先风干的脑片置于染液中浸染15分钟,去离子水洗涤3遍,将切片置于分化液中分色至背景接近无色 (边分色边观察),将切片置于梯度酒精脱水:80%2分钟,90%2分钟,95%2分钟, 100%4分钟,二甲苯透明8分钟。中性树胶封片,光镜下观察各组小鼠脑内神经元的形态和数量。
实施例3
(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血小鼠模型脑内神经元凋亡的抑制作用。
1实验材料
实验动物、实验材料同实例-1。
2实验方法
2.1脑出血小鼠模型的制作同实例-1。
2.2 TUNEL检测
冷冻切片制备:用4%多聚甲醛固定细胞30-60分钟。PBS或HBSS洗涤2次,每次 10分钟。加入含0.1%Triton X-100的PBS,冰浴孵育2分钟;配制TUNEL检测液;用 PBS或HBSS洗涤2次,在样品上加50μl TUNEL检测液,37℃避光孵育60分钟,(注意:孵育时需注意在周围用浸足水的纸或药棉等保持湿润,以尽量减少TUNEL检测液的蒸发),PBS或HBSS洗涤3次,用抗荧光淬灭封片液封片后荧光显微镜下观察。可以使用的激发波长范围为450-500nm,发射波长范围为515-565nm(绿色荧光)。
实施例4
(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血脑内炎症的抑制作用
1实验材料
实验动物、实验材料同实例-1。
2实验方法
2.1 Western Blotting检测炎症相关蛋白的水平
脑组织蛋白提取:分别于术后3d取各组小鼠损伤侧尾状壳核区与对侧相应部位等量脑组织;ICH组血肿周围1mm范围内脑组织与对侧相应部位等量脑组织。每50mg脑组织加入0.5mlRIPA裂解液,冰上裂解10min,10000r/min 4℃离心10min,取上清蛋白;加入蛋白酶抑制剂及loading Buffer后煮沸5min蛋白变性。SDS-PAGE:浓缩胶、分离胶分别为5%、8%,恒压电泳:90V 30min→120V 90min;5%的脱脂奶粉PBS溶液封闭1.5h;一抗(浓度1:1000)4℃孵育过夜,PBS-T洗膜(10min×3次),二抗(浓度1:2000)室温孵育 1.5h;ECL发光,全自动化学发光图像分析系统拍照并分析条带相对灰度值。
实验结果
1、(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血模型小鼠运动功能障碍的缓解作用
1.1滚筒实验
脑出血小鼠手术后,小鼠在滚筒上停留的时间显著减少,不同浓度的(7S,8R)-2-(4- 烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇治疗后,脑出血小鼠在滚筒上运动的时间呈浓度梯度性增加。表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇可显著改善脑出血小鼠的运动平衡失调的症状(图 1)。
1.2转角实验
脑出血小鼠手术后,小鼠向右侧转的次数显著增加,不同浓度的(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇治疗后,脑出血小鼠向右侧转的次数显著减少。表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基) 丙烷-1-醇可缓解脑出血小鼠偏瘫的症状。(图2)
1.3前臂放置实验
脑出血小鼠手术后,小鼠前壁放置的时间显著减少,不同浓度的(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇治疗后,脑出血小鼠前壁放置时间较模型组明显增加。表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇可缓解脑出血小鼠偏瘫的症状。(图3)
2、(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血模型小鼠神经元的保护作用
脑出血小鼠手术后,C57/BL6小鼠脑出血区神经元丧失,出现细胞肿胀等形态学改变。(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇处理后,脑出血区存活的神经元的数量呈浓度梯度性明显升高(图4),且细胞内肿胀情况明显好转。表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血小鼠有显著的保护作用。
3、(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血小鼠模型脑内神经元凋亡的抑制作用
脑出血小鼠手术后,TUNEL实验后,C57/BL6小鼠脑出血区出现大量阳性细胞,表明出血区出现大量凋亡神经元。(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇处理后,脑出血区的绿色荧光阳性细胞显著减少(图5),说明(7S,8R)-2-(4- 烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇可以显著抑制脑内的凋亡情况。以上表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1- 醇对脑出血小鼠脑内的神经元凋亡有显著抑制作用。
4、(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血小鼠模型脑内炎症反应的抑制作用
脑出血小鼠手术后,TUNEL实验后,C57/BL6小鼠脑出血区中炎症相关蛋白GFAP、TNF-а、IL-1β的表达显著上升。(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇处理后,脑出血区GFAP、TNF-а、IL-1β的表达较脑出血模型组小鼠显著下调(图6),说明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇可以显著抑制小鼠脑出血脑内的炎症反应。以上表明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇对脑出血小鼠脑内的炎症反应有显著抑制作用。
综上结果,本发明(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基) 丙烷-1-醇能明确改善胶原酶诱导的脑出血小鼠模型的运动功能障碍,缓解脑出血区神经元的损伤,抑制脑出血小鼠脑内的血脑屏障的损伤,抑制脑出血及其周围脑区的炎症反应及神经元凋亡,起到神经元保护作用。整体动物水平上表现为缓解脑出血小鼠的运动功能障碍,提高脑内神经元数量,抑制神经元的变性死亡。
Claims (7)
1.(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇在制备治疗脑出血药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够保护脑出血中的神经元损伤。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够抑制脑出血中神经元凋亡。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够明显抑制脑出血及其周围区的炎症反应。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇能够显著抑制脑出血小鼠脑内血脑屏障的损伤。
6.含有所述(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇的组合物在制备治疗脑出血药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述组合物是以(7S,8R)-2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-1-醇作为活性成分,加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
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KR101333669B1 (ko) * | 2012-11-01 | 2013-11-28 | 강원대학교산학협력단 | 에리스로-(7에스,8알)-7-아세톡시-3,4,3'',5''-테트라메톡시-8-o-4''-네오리그난을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
-
2019
- 2019-02-01 CN CN201910104219.9A patent/CN109674774B/zh active Active
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Non-Patent Citations (3)
Title |
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A new shortcut synthesis route for raphidecursinol;Hua Jie Yuan等;《Chinese Chemical Letters》;20091231;全文 * |
Antioxidant properties of 8.O.4’-neolignans;K. Kónya等;《Phytomedicine》;20011231;第8卷(第6期);第455页scheme1,第458页最后一段 * |
Formal Total Synthesis of (–)-Raphidecursinol B;Sanjit Kumar Das等;《Eur. J. Org. Chem》;20101231;全文 * |
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