KR20180080728A - 글리폴린의 신규한 합성방법과 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

글리폴린의 신규한 합성방법과 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글리폴린(Glifolin)의 신규한 합성방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히 고지방식이 비만 마우스 모델에서 체중증가 억제, 지방축적 감소, 지방세포 크기 감소, 지방간 개선, 혈중 지질 개선, 혈당 감소 및 인슐린 저항성 감소의 효과를 나타내 항비만 및 항당뇨 기능성이 뛰어난 효과가 있다.

Description

글리폴린의 신규한 합성방법과 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물 {A Novel Synthetic Method of Glifolin and a Pharmaceutical Composition for Prevention or Treatment and Obesity or Diabetes Comprising the Same as an Active Ingredient}
본 발명은 글리폴린(Glifolin)의 신규한 합성 방법과 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로,
더욱 상세하게는 본 발명 신규 합성한 글리폴린은 고지방식이 비만 마우스 모델에서 체중증가 억제, 지방축적 감소, 지방세포 크기 감소, 지방간 개선, 혈중 지질 개선, 혈당 감소 및 인슐린 저항성 감소의 효과를 나타내 이를 포함하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
비만은 체내 지방이 과다하게 축적된 상태를 말하는 것으로 체지방율이 남자의 경우 25%, 여자의 경우 30% 이상이거나, 체질량 지수(BMI, Body mass index) 가 30kg/㎡ 이상인 경우에 해당한다. 비만의 원인으로 생활 습관의 변화에 따른 칼로리의 과섭취와 운동 부족이 환경적인 요인이 부각된다. 한편, 비만과 관련되는 당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병), 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병) 및 영양실조성 당뇨병(MRDM)으로 분류되는데, 우리나라 당뇨환자의 90% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 고혈당을 특징으로 하는 대사질환으로 유전적, 대사적, 환경적인 요인에 의한 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 저하 또는 말초 조직에서의 인슐린 저항성 증가로 인해 발생되는 것으로 보고되고 있다. 당뇨병은 비만과 유병 기작에 있어서 매우 밀접한 관련을 가지고 있는데 이와 관련하여 비만에 따라 체지방이 증가하면 인슐린 감수성이 저하되는 증상을 보이며, 또한 제2형 당뇨병이 발생한 환자에 있어서 비만과 인슐린 저항성은 밀접한 상관관계가 있어 비만이 심할수록 인슐린 저항성도 심해지는 것으로 알려져 있다.
현재 비만을 치료하는 치료제로는 크게 중추 신경계에 작용하여 식욕에 영향을 주는 약제와 위장관에 작용하여 흡수를 저해하는 약물로 나누어 볼 수 있다. 중추 신경계에 작용하는 약물로는 각각의 기전에 따라 세로토닌 (5HT) 신경계를 저해하는 펜플루라민, 덱스펜플루라민 등의 약물, 노르아드레날린 신경계를 통한 에페드린 및 카페인 등의 약물, 및 최근에는 세로토닌 및 노르아드레날린 신경계에 동시 작용하여 비만을 저해하는 시부트라민(Sibutramine) 등의 약물들이 시판되고 있다. 이외에도, 위장관에 작용하여 비만을 저해하는 약물로는 대표적으로 췌장에서 생성되는 리파제를 저해하여 지방의 흡수를 줄여줌으로써 최근 비만 치료제로 허가된 오를리스타트 등이 있다. 그러나 기존에 사용되어 온 비만치료제 중 펜플루라민 등은 원발성 폐고혈압이나 심장 판막병변과 같은 부작용을 일으켜 최근 사용이 금지되었고, 시부트라민은 혈압을 높이는 부작용이 있으며, 오를리스타트는 소화기장애 등의 부작용이 알려져 있다. 또한 다른 화학합성 약물들도 혈압감소나 유산산혈증 등의 문제점이 발생하여 심부전 및 신질환 등의 질환을 가진 환자에는 사용하지 못하는 문제점이 있다.
즉, 기존의 치료제가 가진 부작용은 적으면서 비만 및 이와 밀접한 관련이 있는 당뇨의 예방 또는 치료법이 필요한 바, 최근 천연소재로부터 해결방법을 찾으려는 연구가 활발히 진행 중이다. 즉, 천연소재를 이용하고도 체중증가 억제, 지방축적 감소, 지방세포 크기 감소, 지방간 개선, 혈중 지질 개선, 혈당 감소 및 인슐린 저항성 감소의 효과를 통하여 항비만 및 항당뇨 기능을 가지는 치료방법이 요구되며 본 발명은 이러한 점들을 감안하여 안출되었다.
글리폴린은 버섯류로부터 분리할 수 있으며, 말굽버섯, 소나무잔나비버섯, 영지, 잔나비걸상버섯, 표고, 느타리, 치마버섯, 구름버섯, 풀버섯, 잎새버섯, 덕다리 버섯, 끈적긴뿌리버섯, 버들송이, 뽕나무버섯, 팽이버섯, 자작나무버섯, 산느타리버섯의 주요성분으로 항균, 항세균, 항기생물작용을 하는 것으로 알려져 있으나 버섯으로부터 대량의 글리폴린을 수득하기는 어려우며, 대량의 글리폴린을 높은 합성 수율로 수득하는 방법은 공지된 바 없다. 또한, 실질적으로 글리폴린의 항비만 및 항당뇨 기능에 대한 연구는 공지된 바 없다.
본 발명 관련 선행기술로서 대한민국 등록특허 제 10-1439927호가 공지되어 있으나 이는 백화고 추출물로서의 글리폴린의 항산화, 피부미백, 항노화의 효과에 대하여 기재하고 있을 뿐, 본 발명 글리폴린의 합성방법이나 항비만 및 항당뇨 효과에 대하여는 전혀 개시하거나 암시된 바 없다. 또한, 대한민국 공개특허 제 10-2015-0135642호가 공지되어 있으나, 이는 알바트렐러스 플레티 버섯에서 추출한 글리폴린에 관한 것으로 역시 어디에도 신규한 화학적 글리폴린의 합성 방법이나 해당 글리폴린의 체중증가 억제, 지방축적 감소, 지방세포 크기 감소, 지방간 개선, 혈중 지질 개선, 혈당 감소 및 인슐린 저항성 감소의 효과로 대변되는 항비만 및 항당뇨 효과에 대하여 개시하거나 암시한 바 없다.
따라서 본 발명의 목적은 글리폴린의 신규한 합성방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는데에 있다.
본 발명의 상기 목적은 Orcinol의 hydroxyl 그룹에 보호기를 치환하기 위하여 5-methyl-1,3-phenylene-bis(diethylcarbamate)(SPC-20)를 수득하는 단계; 상기 단계에서 얻은 SPC-20를 이용하여 선택적으로 farnesyl기를 첨가하기 위하 여 5-methyl-2-((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)-1,3-phenylene bis(diethylcarbamate) (SPC-22)를 수득하는 단계; 상기 단계에서 얻은 SPC-22로부터 상기 단계에서 치환한 보호기를 떼어내고 5-methyl-2-((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)benzene-1,3-diol (SPC-25, 글리폴린)을 수득하는 단계를 통하여 이루어지고, 상기 신규 합성된 글리폴린의 고지방식이 비만 마우스 모델에서 체중증가 억제, 지방축적 감소, 지방세포 크기 감소, 지방간 개선, 혈중 지질 개선, 혈당 감소 및 인슐린 저항성 감소 효과측정 실험결과를 통하여 항비만 및 항당뇨 기능을 평가함으로써 달성하였다.
본 발명 신규 합성한 글리폴린은 체중증가 억제, 지방축적 감소, 지방세포 크기 감소, 지방간 개선, 혈중 지질 개선, 혈당 감소 및 인슐린 저항성 측정 실험결과, 항비만 및 항당뇨 기능이 뛰어난 효과가 있고, 본 발명 신규 합성한 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 뛰어난 효과가 있다.
도1은 본 발명 5-methyl-2-((2E, 6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)benzene-1,3-diol (SPC-25, Grifolin) 글리폴린 화합물의 구조 분석 결과를 나타낸 1H-NMR 스펙트럼 그래프이다.
도2는 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%)및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 체중변화에 주는 효과를 나타낸 그래프이다.
도3은 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 지방조직의 변화에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도4는 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 간조직의 변화에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도5은 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 지방조직의 형태학적 변화에 미치는 효과를 나타낸 사진도이다.
도6은 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 간조직의 형태학적 변화에 미치는 효과를 나타낸 사진도이다.
도7은 본 발명에 따른 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린 혈당의 변화에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도8은 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 내당능 변화에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도9는 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 인슐린 내성변화에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도10은 본 발명에 따른 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%) 및 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험한 결과 글리폴린이 혈중 인슐린 농도에 미치는 효과를 나타낸 사진도이다.
본 발명은 비만 또는 당뇨 기능성 글리폴린 조성물을 개시한다. 예컨대 본 발명은 비만 또는 당뇨 개선 및 예방용 식품 조성물, 나아가 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물을 개시한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것에 불과하며, 이들이 본 발명의 권리범위를 모두 한정하는 것으로 의도되지는 않는다.
[실시예] 글리폴린(Glifolin)의 합성
제1단계. 5-methyl-1,3-phenylene-bis(diethylcarbamate)(SPC-20)의 제조
Orcinol의 hydroxyl 그룹에 보호기를 치환하는 단계로서 먼저 THF용매에 녹여진 orcinol(1당량)에 NaH(3.0 당량)를 넣었다. 2시간 동안 교반한 후 diethylcarbamoyl chloride(2.1당량)를 천천히 넣고 실온에서 8시간동안 반응시켰다. 이후 ice bath에서 온도를 낮춘 후 water로 중화시키며 Ethyl acetate를 첨가하여 생성된 반응 혼합물의 유기층을 추출하고 농축을 한 후 silica open column에서 methylene chloride:ethylacetate 용매의 극성을 천천히 높여가며 결과물인 5-methyl-1,3-phenylene-bis(diethylcarbamate)(SPC-20)을 분리하였으며, 수율은 95% 획득하였다.
(1H NMR (300 MHZ, CDCl3) d 1.20 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.38 (m, 8H), 6.78 (m, 3H))
제2단계. 5-methyl-2-((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)-1,3-phenylene bis(diethylcarbamate) (SPC-22) 제조
선택적으로 farnesyl기를 붙이는 단계로서 상기 단계1에서 얻은 결과물 5-methyl-1.3-phenylene-bis (diethylcarbamate) (SPC-20) (1당량)을 THF 용매에 녹인 flask에 dry ice bath (- 78 ºC)에서 sec-BuLi (1.05 당량) 첨가한 뒤, 90분동안 교반한 후, trans-trans-farnesyl bromide(1.05당량)를 천천히 추가하였다. 20분 정도 더 교반 후, 실온으로 온도를 높이고, 12시간을 더 교반한 후, 생성된 혼합반응물은 NH4Cl 포화용액을 넣어 중화시키고, ethyl acetate를 첨가하여 생성된 혼합반응물의 유기층을 추출한 후, 농축하여 silica column에서 Hexane:Ethyl acetate 용액으로 극성을 높여가면서 결과물인 5-methyl-2- ((2E, 6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)-1,3-phenylene bis(diethylcarbamate (SPC-22)를 분리 하였고 수율은 88% 획득하였다.
(1H NMR (300 MHZ, CDCl3) d 1.16-125 (m, 12H), 1.57 (d, J=3.4 Hz, 6H), 1.66 (s, 6H), 1.93-2.07 (m, 8H), 3.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.19-3.43 (m, 8H), 5.05-5.13 (m, 3H), 6.78 (m, 2H))
제3단계. 5-methyl-2-((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)benzene-1,3-diol (SPC-25, 글리폴린) 제조
처음에 치환한 보호기를 떼어내는 단계로서 LiAlH4(4당량)을 THF용매에 녹인 flask에 상기 단계2의 결과물(SPC-22, 1당량)을 넣었다. 60 °C에서 30분간 가열한 후 다시 0 °C로 온도를 낮추었다. 이후 water를 추가하여 중화시키고, 반응물을 Ethyl acetate로 추출한 후 농축하여 silica column에서 Hexane:Ethyl acetate 용액으로 극성을 높여가면서 본 발명의 최종 결과물인 5-methyl-2-((2E, 6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)benzene-1,3-diol (SPC-25) 분리하였고 수율은 79% 획득하였다. 본 발명 5-methyl-2-((2E, 6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)benzene-1,3-diol (SPC-25, Grifolin 화합물)의 합성의 전과정은 하기와 같고 구조 분석 결과는 도 1에 나타내었다.
(1H NMR (300 MHZ, CDCl3) d 1.58-1.59 (m, 6H), 1.67 (S, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.94-2.12 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 3.38 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.06-5.08 (m, 2H), 5.24-5.29 (m, 1H), 6.23 (s, 2H))
Figure pat00001

이하에서는, 본 발명 신규합성한 글리폴린 화합물의 용도를 개시한다.
[실험예1] 고지방식이 비만 마우스 모델에서의 글리폴린의 체중증가 억제 효과
실험동물은 C57BL/6 계열 8주령 수컷 마우스 포항공과대학교 실험동물 센터에서 고형사료로 1 주일간 적응시킨 후, 평균 체중 25g인 것을 난괴법(randomized block design)에 따라 3군으로 나누어 8주간 사육하였다. 실험군은 정상식이그룹(NCD), 고지방 식이그룹(HFD), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.0088%), 고지방식이와 글리폴린 (HFD+AF100 (0.017%)을 함께 섭취한 그룹으로 나누어 실험하였다. 정상 식이그룹은 총 칼로리의 10%가 지방인 일반식이를 공급하였고, 고지방 식이그룹은 총 칼로리의 60% 지방인 식이를 공급하였으며 고지방 식이에 글리폴린을 함께 섭취한 그룹은 0.0088%, 0.017% 글리폴린을 첨가하여 제조 하였고 사육기간 중 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 동물사육실 온도는 22±1℃를 유지하였으며 조명은 12시간 주기(08;00-20;00)로 조절하였으며, 모든 동물실험은 포항공과대학교 동물실험윤리위원회(Pohang University of Science and Technology Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인 하에 동물실험 윤리준칙을 준수하며 수행하였다.
실험에서 얻어진 각 결과들은 실험군당 평균±표준오차로 표시하였고, 두 그룹간 평균차에 대한 통계적 분석은 Student's t test로 분석한 후, P<0.05 수준에서 유의성을 검증하였다.
다.
실험동물의 식이섭취량 및 체중은 주 1회 측정하였다. 각 실험군의 체중증가율은 실험기간 동안 1 주일간격으로 일정한 시간에 측정하였으며, 식이효율(Food Efficiency Ratio: FER)은 실험 식이 공급일부터 희생일까지 실험기간으로 하여 실험 기간 동안의 체중 증가량을 실험 기간 동안의 식이 섭취량을 나누어 산출하였다. 식이섭취량 및 체중에서 본 발명 글리폴린의 효과를 실험한 결과 표 1 및 도 2에 그룹별로 나타내었다. 식이효율은 정상식이 그룹에 비하여 고지방식이 그룹에서 대략 5.4배 증가하였으나 고지방식이와 글리폴린을 함께 섭취한 그룹에 약 1.8배 식이효율이 감소되었음을 확인하였다. 한편 도2에 표시된 바와 같이 고지방 식이를 투여한 그룹에서 정상식이를 투여한 그룹에 비해 체중이 급격하게 증가한 반면 고지방 식이와 글리폴린을 같이 섭취한 그룹에서 체중증가가 현저하게 감소함을 확인하였다. 이는 글리폴린을 섭취를 할 경우 고지방 식이에 의해 야기되는 체중증가를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다.
글리폴린에 따른 식이효율 비교
실험군 총 체중 증가량
(g) 		총 식이 섭취량 (g) 식이효율
(%) 		p-value
NCD 5.3 42.13 12.5±1.7 -
HFD 21.3 31.30 68.1±3.9 0.000
HFD
+
AF100
(0.008%) 		11.7 31.32 37.9±7.8 0.031
HFD
+
AF100
(0.018%) 		11.6 31.00 38.9±4.0 0.003
[실험예2] 고지방식이 비만 마우스 모델에서의 글리폴린의 지방축적 억제효과
실험 동물의 사육, 식이 및 통계처리는 상기 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 본 발명 글리폴린의 지방 축적 억제 효과를 확인하기 위해 실험동물의 지방, 간조직을 분리하여 중량을 측정하였다. 도3 및 도4에서 표시한 바와 같이 정상식이 그룹에 비해 고지방 식이 그룹에서 높은 수준의 지방 조직의 무게가 측정이 되었으며, 고지방 식이와 글리폴린을 함께 섭취한 그룹에서는 지방조직이 감소함을 확인하였다.
[실험예3] 고지방식이 비만 마우스 모델에서의 지방세포 크기 감소 및 지방간 개선 효과
실험 동물의 사육, 식이 및 통계처리는 상기 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 실험동물로부터 형태학적 관찰하기 위하여 실험 종류 후 적출한 각 조직을 수분을 제거한 후 4% paraformaldehide 용액에 고정시키고 고정이 끝난 조직은 흐르는 물에 수세한 후 순차적으로 증가되는 농도의 순서에 따라 에탄올로 탈수하고 침투과정을 거치고 paraffin에 포매한 다음 4um의 조직절편을 만들어 hematotaxyin and eosin 염색을 실시한 후 광학현미경으로 관찰하였다. 도5는 고지방 식이를 섭취한 그룹에서 글리폴린의 의한 지방조직 형태에 대한 효과를 나타낸 현미경 사진이다. 고지방식이를 섭취한 그룹은 정상식이를 섭취한 그룹에 비하여 지방세포 크기가 현저하게 증가한 반면에 고지방식이와 글리폴린을 함께 섭취한 그룹에서는 지방세포의 크기가 현저하게 감소하였다. 이는 고지방식이로 인해 유발되는 비만 치료 및 예방 효과에 유용하게 사용될 수 있음을 확인 할 수가 있다. 도6은 고지방 식이 비만 마우스 모델에서 글리폴린의 의한 간 조직 형태에 대해 나타내는 현미경 사진이다. 도6에서는 정상식이 그룹에 비해 고지방 식이를 섭취한 그룹에서 지방축적이 전체적으로 분포한 반면에 고지방 식이와 글리폴린을 함께 섭취한 그룹에서는 지방축적이 정상식이를 섭취한 그룹에 가깝게 현저히 감소함을 관찰되었다. 따라서 글리폴린이 지방간 개선에 효능이 있는 것으로 분석되었다.
[실험예4] 지방식이 비만 마우스 모델에서의 혈중 지질 개선 효과
실험 동물의 사육, 식이 및 통계처리는 상기 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 본원 발명 글리폴린에 의한 혈중 지질개선 효과를 확인하기 위해 실험종료 후 12시간 이상 절식시킨 후 모든 동물을 희생시키고 혈액을 수집하였다. 수집된 혈액은 실온에서 1시간 방치한 후 3000 rpm에 30분간 원심분리하여 얻은 혈청을 자동생화학분석기 (BS-380, Mindray)를 이용하여 triglyceride, total cholesterol, LDL-콜레스테롤를 분석하였다. 표 2에 표시한 바와 같이 고지방 식이를 섭취한 그룹에 비해 고지방 식이와 글리폴린을 함께 섭취한 그룹에서 triglyceride, total cholesterol, LDL-콜레스테롤이 유의성 있게 감소됨을 확인하였다.
글리폴린에 따른 혈중 지질의 변화
condition TG (mg/ dL ) TC (mg/ dL ) LDL (mg/ dL )
HFD 49.0 ±±3.21 95.7 ±±8.76 9.0 ±±1.00
HFD + AF100
(0.0088%) 		36.0±±3.07 63.2±±5.57 # 6.2±±0.66
HFD + AF100
(0.018%) 		32.4 ±±2.14 ## 63.6 ±±4.19 ## 6.2±± 0.2 #
[실험예5] 지방식이 비만 마우스 모델에서의 혈당 및 인슐린 저항성 감소 효과
실험 동물의 사육, 식이 및 통계처리는 상기 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 비만도가 증가할수록 인슐린 저항성으로 인해 내당능 장애가 생기고, 고인슐린혈증, 고혈당증이 나타나는 것으로 알려져 있다. 글리폴린에 의한 항당뇨 효과를 확인하기 위해 공복혈당(Fasting glucose), 내당능 검사 (Glucose tolerance test), 인슐린 내성검사 (Insulin tolerance test), 혈중 인슐린 농도 (fasting insulin concentration)를 측정하였다. 공복혈당 측정은 실험종료 후 채혈을 하였으며 채혈 전 12시간 동안 금식시킨 후 자동생화학분석기 (BS-380, Mindray)를 이용하여 혈당 변화를 관찰하였다. 도7에 표시한 바와 같이 고지방 식이를 섭취한 그룹에서는 혈당이 증가한 반면에 고지방 식이와 글리폴린을 함께 섭취한 그룹에서는 혈당이 유의성 있게 감소함을 확인하였다. 내당능 검사는 실험 종료 3주째에 12시간 금식시킨 후 포도당 용액을 체중 kg당 1g씩 경구 투여한 다음 0, 30, 60, 90, 120분 후 마우스 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하여 혈당측정기 (Acuu-Check, Roche Diagnostics Korea Co., Ltd., Seoul, Korea)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 도 8A 및 8B에 표시한 바와 같이 포도당 섭취 후 60, 90, 120분에서 글리폴린을 함께 섭취한 그룹이 고지방식이그룹보다 유의성 있게 혈당이 감소하였음을 확인 하였다.
인슐린 내성 검사는 실험 종료 마지막 주에 12시간 금식 시킨 후 인슐린 용액을 체중 kg당 0.75 unit씩 복강 주사한 다음 0, 30, 60, 90, 120분 후 마우스 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하여 혈당을 측정하였다. 인슐린 내성 결과는 인슐린 투여 후 120분에서 고지방 식이에 글리폴린 함께 섭취한 그룹이 고지방 식이 그룹보다 유의성 있게 혈당이 감소하였음을 확인하였으며(도9A 및 도9B) 혈중 인슐린 농도 또한 고지방 식이 그룹에 비해 고지방 식이와 글리폴린을 함께 투여한 그룹에서 유의성 있게 혈중 인슐린 농도가 감소함을 확인 하였다 (도 10). 따라서 본 발명 글리폴린 화합물은 전체적으로 체중 감소, 지방 중량 및 지방세포 크기를 감소 시킴을 확인하였으므로 비만의 효과적인 예방 및 치료에 이용이 될 수가 있으며, 또한 간 조직에서 지방축적이 억제 및 혈당 감소로 인해 지방간 및 당뇨에도 개선이 됨을 확인할 수 있었다.
이하에서는 본 발명에 따라 함유된 글리폴린의 유효량 10~20mg 범위에서 약학적 조성물, 1000mg의 범위에서 건강기능식품 및 총 중량대비 1중량%의 화장료 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 이에 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
본 발명의 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 정제, 캡슐제 및 액제 등의 제형물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 포함할 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로서 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 바람직하다.
본 발명에 따르면 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 식품 조성물에 포함할 수 있는 식용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필 하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일이 바람직하다.
또, 상기 성분들 외에 상업적으로 이용가능한 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 중에서 선택하여 그 어느 하나의 성분을 추가로 더 포함할 수 있다.
또 본 발명에 따라 제조된 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물은 당 업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예컨대 화장수, 영양로션 및 에센스 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명에 따르면 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물에 포함할 수 있는 담체로서는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르가 바람직하다.
이하에는 본 발명 방법에 따라 제조된 글리폴린을 이용한 약학적 조성물의 제형, 식품 및 화장료 조성물의 제제의 구체적인 조성을 설명한다.
[제조예] 글리폴린을 이용한 제제
[제조예1] 산제의 제조
글리폴린 20㎎, 유당 100㎎, 탈크 10㎎.
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
[제조예2] 정제의 제조
글리폴린 10㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎, 스테아린산 마그네슘 2㎎.
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
[제조예3] 캡슐제의 제조
글리폴린 10㎎, 결정성 셀룰로오스 3㎎, 락토오스 14.8㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎.
통상의 캡슐제 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
[제조예4] 액제의 제조
글리폴린 20㎎, 이성화당 10g, 만니톨 5g, 정제수 적량.
통상의 액제의 제조 방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
[제조예5] 건강식품의 제조
글리폴린 1000㎎, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎.
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
[제조예6] 화장수 제조
글리폴린을 함유한 화장수(스킨로션)를 하기의 표3의 함량으로 통상의 화장수 제조방법을 이용하여 제조하였다.
원료 함량(중량%)
글리폴린 1.0
글리세린 3.0
부틸렌 글리콜 2.0
프로필렌 글리콜 2.0
폴리옥시에칠렌 경화피마자유 1.0
에탄올 10.0
트리에탄올아민 0.1
방부제 미량
색소 미량
향료 미량
정제수 잔량
[제조예7] 영양로션 제조
글리폴린을 함유한 영양로션을 하기의 표4의 함량으로 통상의 화장수 제조방법을 이용하여 제조하였다.
원료 함량(중량%)
글리폴린 1.0
밀납 1.0
폴리솔베이트 60 1.5
솔비탄 세스퀘올레이트 0.5
유동 파라핀 10.0
소르비탄 스테아레이트 1.0
친유형 모노스테아린산 글리세린 0.5
스테아린산 1.5
글리세릴스테아레이트/피이지-400 스테아레이트 1.0
프로필렌글리콜 3.0
카르복시폴리머 0.1
트리에탄올아민 0.2
방부제 미량
색소 미량
향료 미량
정제수 잔량
[제조예8] 에센스 제조
글리폴린을 함유한 에센스를 하기의 표5의 함량으로 통상의 화장수 제조방법을 이용하여 제조하였다.
원료 함량(중량%)
글리폴린 1.0
시토 스테롤 1.7
폴리글리세릴 2-올레이트 1.5
세라마이드 0.7
스테아레스-4 1.2
콜레스테롤 1.5
디세틸포스페이트 0.4
농글리세린 5.0
마카다미아 오일 15.0
카르복시비닐폴리머 0.2
산탄검 0.2
방부제 미량
향료 미량
정제수 잔량
본 발명은 글리폴린의 신규한 합성방법을 제공할 수 있을 뿐 아니라, 이를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 개선 및 예방용 식품 조성물을 제공하는 효과가 있으며, 나아가 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 뛰어난 효과가 있으므로 화장품, 식품 및 제약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.

Claims (4)

  1. Orcinol의 hydroxyl 그룹에 보호기를 치환하기 위하여 5-methyl-1,3-phenylene-bis(diethylcarbamate)(SPC-20)를 수득하는 단계; 상기 단계에서 얻은 SPC-20를 이용하여 선택적으로 farnesyl기를 첨가하기 위하여 5-methyl-2-((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)-1,3-phenylene bis(diethylcarbamate) (SPC-22)를 수득하는 단계; 상기 단계에서 얻은 SPC-22로부터 상기 단계에서 치환한 보호기를 떼어낸 5-methyl-2-((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)benzene-1,3-diol (SPC-25)을 수득하는 단계로 이루어진 것이 특징인 글리폴린의 제조방법.
  2. 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 개선기능성 식품 조성물
  3. 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 당뇨 예방 및 치료용 약학적 조성물
  4. 글리폴린을 유효성분으로 함유하는 비만 개선 기능성 화장료 조성물
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE709941C (de) * 1937-03-05 1941-08-30 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von Diaethylcarbamaten der Resorcinmonoalkylaether
KR20150135642A (ko) * 2014-05-22 2015-12-03 포항공과대학교 산학협력단 알바트렐러스 플레티에서 추출된 비만 치료 또는 예방용 화합물

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Tetrahedron Letters, 1986, vol 27(5), pp. 597-600 *
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독일 특허공보 DE709941 (1941.08.30.) *
독일 특허공보 DE709941 (1941.08.30.) 1부. *

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