KR20180073684A - 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

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버나드 크리스토프 바를라암
토마스 앤서니 헌트
앤드류 존 애터르턴
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 명세서는 일반적으로 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00086

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는다. 본 명세서는 또한 암을 포함하는 ATM 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 추가로 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물; 상기 화합물 및 염을 포함하는 키트; 상기 화합물 및 염의 제조 방법; 및 상기 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

이미다조[4,5-C]퀴놀린-2-온 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도
본 명세서는 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물 및 염은 모세관확장실조 변이(ataxia telangiectasia mutated; "ATM") 키나제를 선택적으로 조절하며, 따라서 명세서는 또한 암을 포함하는 ATM 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물; 상기 화합물 및 염을 포함하는 키트; 상기 화합물 및 염의 제조 방법; 및 상기 제조에서 유용한 중간체에 관한 것이다.
ATM 키나제는 모세관확장실조에서 돌연변이된 유전자의 생성물로 본래 확인된 세린 트레오닌 키나제이다. 모세관확장실조는 인간 염색체 11q22-23에 위치하고 있으며, 약 350 kDa의 큰 단백질을 코딩하며, 이는 FRAP-ATM-TRRAP이 측접된 포스파티딜이노시톨("PI") 3-키나제-유사 세린/트레오닌 키나제 도메인 및 ATM 키나제 활성 및 기능을 조절하는 FATC 도메인의 존재를 특징으로 한다. ATM 키나제는 이중 가닥 절단에 의해 유발된 DNA 손상 반응의 주요 역할자로 확인되었다. 이는 주로 S/G2/M 세포 주기 전이 및 DNA 손상 후 세포 온전성을 유지하기 위해 세포 주기 체크포인트, 염색질 변형, HR 복구 및 생존촉진 신호전달 캐스케이드를 개시시키기 위해 붕괴된 복제 포크에서 작용한다(Lavin, M. F.; Rev. Mol . Cell Biol . 2008, 759-769).
ATM 키나제 신호전달은 이중 가닥 절단으로부터 Mre11-Rad50-NBS1 복합체와 함께 신호전달하고, DNA 손상 체크포인트를 활성화하는 정식 경로, 및 다른 형태의 세포 스트레스에 의해 활성화되는 활성화의 여러 비-정식 방식의 2개의 부류로 광범위하게 나뉠 수 있다(Cremona et al., Oncogene 2013, 3351-3360).
ATM 키나제는 이중 가닥 절단에 반응하여 신속하고 확실하게 활성화되며, 다수의 스트레스 반응 경로를 조절하면서(Kurz and Lees Miller, DNA Repair 2004, 889-900), 전하는 바에 의하면 800개 초과의 기질을 인산화시킬 수 있다(Matsuoka et al., Science 2007, 1160-1166). ATM 키나제는 주로 세포의 핵에서 비활성 동종이량체 형태로 존재하나, DNA 이중 가닥 절단을 감지시 Ser1981에서 자체를 자가인산화시켜(정식 경로), 완전한 키나제 활성을 갖는 단량체로의 분리를 발생시킨다(Bakkenist et al., Nature 2003, 499-506). 이는 중요한 활성화 사건이며, 따라서 ATM 포스포-Ser1981은 종양 경로 의존성에 대한 직접 약역학 및 환자 선택 바이오마커 둘 모두이다.
ATM 키나제는 이온화 방사선 및 국소이성화효소-II 억제제(독소루비신(doxorubicin), 에토포시드(etoposide))와 같은 일반적인 항암 치료에 의해 야기되는 직접적인 이중 가닥 절단에 반응할 뿐만 아니라, 복제 동안 단일 가닥 절단의 이중 가닥 절단으로의 전환을 통해 국소이성화효소-I 억제제(예를 들어, 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan))에 반응한다. ATM 키나제 억제는 임의의 이들 제제의 활성을 강화시킬 수 있으며, 결과로서 ATM 키나제 억제제는 암의 치료에 사용될 것으로 예상된다.
CN102372711A호에는 PI 3-키나제 α 및 라파마이신의 포유동물 표적("mTOR") 키나제의 이중 억제제인 것으로 언급되는 특정 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물이 보고되어 있다. CN102372711A호에 보고된 화합물 중에는 하기와 같은 것들이 있다:
Figure pct00001
CN102372711A호에 보고된 특정 화합물
CN102399218A호에는 PI 3-키나제 α 억제제인 것으로 언급되는 특정한 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물이 보고되어 있다. CN102399218A호에 보고된 화합물 중에는 하기와 같은 것들이 있다:
Figure pct00002
CN102399218A호에 보고된 특정 화합물
화합물 또는 CN102372711A호 및 CN102399218A호에는 PI 3-키나제 α 및 일부 경우에서 mTOR 키나제에 대한 활성을 갖는 것으로 보고된 한편, ATM 키나제와 같은 상이한 키나제 효소에 대해 더 효과적인 새로운 화합물을 개발할 필요가 있다. 고도로 선택적인 방식(즉, 다른 생물학적 표적보다 더 효과적으로 ATM 키나제를 조절함에 의함)으로 ATM 키나제와 같은 특정 키나제 효소에 대해 작용하는 새로운 화합물에 대한 필요성이 추가로 존재한다.
본 명세서의 다른 곳에서(예를 들어, 실험 섹션에 기재된 세포 기반 검정에서) 입증되는 바와 같이, 본 명세서의 화합물은 일반적으로 매우 강력한 ATM 키나제 억제 활성을 가지나, 다른 티로신 키나제 효소, 예를 들어, PI 3-키나제 α, mTOR 키나제 및 모세관확장실조 및 Rad3-관련 단백질("ATR") 키나제에 대해서는 훨씬 덜 강력한 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 명세서의 화합물은 ATM 키나제를 억제할 뿐만 아니라 ATM 키나제의 매우 선택적인 억제제인 것으로 간주될 수 있다.
매우 선택적 특성의 결과로서, 본 명세서의 화합물은 ATM 키나제가 관련된 질병의 치료(예를 들어, 암의 치료)에서 특히 유용한 것으로 예상되나, 클래스 PI 3-키나제 α, mTOR 키나제 및 ATR 키나제와 같은 다른 티로신 키나제 효소의 억제로 인해 발생할 수 있는 표적외 효과 또는 독성을 최소화하는 것이 바람직하다.
간단히, 본 명세서는 부분적으로 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
R 1 은 각각이 하나의 메틸아미노 기 또는 하나의 디메틸아미노 기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
R 2 는,
- 이소프로필,
- 하나의 메톡시 기로 선택적으로 치환되는 C4-C6 사이클로알킬,
- 옥세타닐,
- 테트라하이드로푸라닐, 또는
- 테트라하이드로피라닐이고;
R 3 는 하이드로 또는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 기재한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하기 위한 방법을 기재한다.
본 발명의 많은 구현예는 명세서 전체에 걸쳐 상술되며, 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 이의 임의의 특정 구현예(들)로 제한되는 것으로 해석되어선 안된다.
제1 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
R 1 은 각각이 하나의 메틸아미노 기 또는 하나의 디메틸아미노 기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
R 2 는,
- 이소프로필,
- 하나의 메톡시 기로 선택적으로 치환되는 C4-C6 사이클로알킬,
- 옥세타닐,
- 테트라하이드로푸라닐, 또는
- 테트라하이드로피라닐이고;
R 3 는 하이드로 또는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
"하이드로" 기는 수소 원자와 동등하다. 이들에 부착된 하이드로 기를 갖는 원자는 비치환된 것으로 간주될 수 있다.
"C4-C6 사이클로알킬"은 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 카르보사이클릭 고리를 의미한다. C4-C6 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실 기를 포함한다.
용어 "선택적으로"가 사용되는 경우, 후속 특징이 발생하거나 발생하지 않을 수 있는 것으로 의도된다. 이와 같이, 용어 "선택적으로"의 사용은 특징이 존재하는 예, 및 또한 특징이 존재하지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "하나의 메톡시 기로 선택적으로 치환되는 C4-C6 사이클로알킬"은 특정된 치환기를 갖거나 갖지 않는 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 대상(예를 들어, 염, 투여 형태 또는 부형제)이 환자에 사용하기에 적합함을 명시하는 데 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/
Figure pct00005
:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 발견될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 산 부가염이다. 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염은 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에서 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택되는 무기산을 이용하여 형성될 수 있다. 산 부가염은 또한 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 아디프산, 신남산, 나파디실산(napadisylic acid), 말산, 말론산, 사카린 및 파라-톨루엔설폰산으로부터 선택되는 유기산을 이용하여 형성될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 아디프산, 신남산, 나파디실산, 말산, 말론산, 사카린 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 약제학적으로 허용되는 염은 메탄설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 약제학적으로 허용되는 염은 모노-메탄설폰산 염이고, 즉, 화학식 (I)의 화합물 대 메탄설폰산 화합물의 화학량론은 1:1이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 약제학적으로 허용되는 염은 포름산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 약제학적으로 허용되는 염은 모노-포름산 염이고, 즉, 화학식 (I)의 화합물 대 포름산의 화합물의 화학량론은 1:1이다.
추가 구현예는 본원에 정의된 구현예 중 임의의 구현예(예를 들어, 청구항 1의 구현예)를 제공하나, 단, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 및 61로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 실시예(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 특정 실시예)는 개별적으로 포기된다.
화학식 (I)의 변수 그룹의 일부 값은 하기와 같다. 상기 값은 추가 구현예를 제공하기 위해 정의, 청구항(예를 들어, 제1항), 또는 본원에 정의된 구현예 중 임의의 것과 조합하여 사용될 수 있다.
a) R 1 은 각각이 하나의 디메틸아미노 기 또는 하나의 메틸아미노 기로 치환되는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이다.
b) R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이다.
c) R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이다.
d) R 2 는 이소프로필, 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일, 4-메톡시사이클로헥스-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이다.
e) R 2 는 이소프로필, 사이클로부틸, 시스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로펜트-1-일, 시스-3-메톡시사이클로헥스-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로헥스-1-일, 트랜스-4-메톡시사이클로헥스-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이다.
f) R 2 는 이소프로필, 사이클로부틸, 시스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로부트-1-일, (1R,3R)-3-메톡시사이클로펜트-1-일, (1S,3R)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1R,3S)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1S,3S)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1R,3R)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, 트랜스-4-메톡시사이클로헥스-1-일, 옥세탄-3-일, (3S)-테트라하이드로푸란-3-일, (3S)-테트라하이드로피란-3-일, (3R)-테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이다.
g) R 2 는 이소프로필이다.
h) R 2 는 하나의 메톡시 기로 선택적으로 치환되는 C4-C6 사이클로알킬이다.
i) R 2 는 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일 또는 4-메톡시사이클로헥스-1-일이다.
j) R 2 는 사이클로부틸, 시스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로펜트-1-일, 시스-3-메톡시사이클로헥스-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로헥스-1-일 또는 트랜스-4-메톡시사이클로헥스-1-일이다.
k) R 2 는 사이클로부틸, 시스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로부트-1-일, (1R,3R)-3-메톡시사이클로펜트-1-일, (1S,3R)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1R,3S)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1S,3S)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1R,3R)-3-메톡시사이클로헥스-1-일 또는 트랜스-4-메톡시사이클로헥스-1-일이다.
l) R 2 는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
m) R 2 는 옥세탄-3-일, (3S)-테트라하이드로푸란-3-일, (3S)-테트라하이드로피란-3-일, (3R)-테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이다.
n) R 2 는 옥세탄-3-일이다.
o) R 2 는 (3S)-테트라하이드로푸란-3-일이다.
p) R 2 는 (3S)-테트라하이드로피란-3-일 또는 (3R)-테트라하이드로피란-3-일이다.
q) R 2 는 (3S)-테트라하이드로피란-3-일이다.
r) R 2 는 (3R)-테트라하이드로피란-3-일이다.
s) R 2 는 테트라하이드로피란-4-일이다.
t) R 3 는 하이드로이다.
u) R 3 는 메틸이다.
v) R 4 는 하이드로이다.
w) R 4 는 플루오로이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이고;
R 2 는 이소프로필, 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일, 4-메톡시사이클로헥스-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
R 3 는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3R)-3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이고;
R 2 는 이소프로필, 사이클로부틸, 시스-3-메톡시사이클로부트-1-일, 트랜스-3-메톡시사이클로부트-1-일, (1R,3R)-3-메톡시사이클로펜트-1-일, (1S,3R)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1R,3S)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1S,3S)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, (1R,3R)-3-메톡시사이클로헥스-1-일, 트랜스-4-메톡시사이클로헥스-1-일, 옥세탄-3-일, (3S)-테트라하이드로푸란-3-일, (3S)-테트라하이드로피란-3-일, (3R)-테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
R 3 는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이고;
R 2 는 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일 또는 4-메톡시사이클로헥스-1-일이고;
R 3 는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이고;
R 2 는 이소프로필이고;
R 3 는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R 1 은 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이고;
R 2 는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고;
R 3 는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-사이클로부틸-8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-[트랜스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-사이클로부틸-8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-사이클로부틸-8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-사이클로부틸-8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(1S,3R)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(1R,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3R)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1R,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3R)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1R,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온.
일 구현예에서, 8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태, 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 이들의 대안적인 양일 수 있다. 본 발명은, 예를 들어, 본원에 기재된 시험을 이용하여 측정된 바와 같이 특히 ATM 키나제 억제 활성을 갖는 정도까지의 화학식 (I)의 화합물의 모든 상기 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염의 원자는 이들의 동위원소로 존재할 수 있다. 본 발명은 원자가 하나 이상의 이의 동위원소로 치환되는 화학식 (I)의 모든 화합물(예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 12C 탄소 동위원소이거나, 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 2H 동위원소인 화학식 (I)의 화합물)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 염은 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. "토토머"는 수소 원자의 이동으로부터 발생하는 평형 상태로 존재하는 구조적 이성질체이다. 본 발명은 특히 상기 토토머가 ATM 키나제 억제 활성을 갖는 정도까지의 화학식 (I)의 화합물의 모든 토토머를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00006
[화학식 III]
Figure pct00007
상기 식에서,
R 2 , R 3 및 R 4 는 본원의 구현예 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같고, X는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 또는 대안적으로 플루오르 원자)이고, R 1 은 본원의 구현예 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같고, Y는 보론산, 보론산 에스테르 또는 포타슘 트리플루오로보레이트 기(예를 들어, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 또는 포타슘 트리플루오로보레이트 기)이다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건, 예를 들어, 팔라듐 공급원(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 선택적으로 포스핀 리간드(예를 들어, Xantphos 또는 S-phos), 및 적합한 염기(예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
따라서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로 유용하며, 추가 구현예를 제공한다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서
R 2 는 하나의 메톡시 기로 선택적으로 치환되는 C4-C6 사이클로알킬, 이소프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고;
R 3 는 하이드로 또는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이고;
X는 이탈기이다. 일 구현예에서, X는 요요드, 브롬 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X는 브롬 원자이다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서
R 2 는 이소프로필, 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일, 4-메톡시사이클로헥스-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
R 3 는 하이드로 또는 메틸이고;
R 4 는 하이드로 또는 플루오로이고;
X는 이탈기이다. 일 구현예에서, X는 요오드, 브롬 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X는 브롬 원자이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 언급되는 구현예 중 임의의 구현예에서, 상기 염은 약제학적으로 허용되는 염일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 화학식 (II)의 화합물의 적합한 염은, 예를 들어, 산 부가염이다. 화학식 (II)의 화합물의 산 부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물과 적합한 무기산 또는 유기산을 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택되는 무기산을 이용하여 형성될 수 있다. 산 부가염은 또한 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 아디프산, 신남산, 나파디실산, 말산, 말론산, 사카린 및 파라-톨루엔설폰산으로부터 선택되는 유기산을 이용하여 형성될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 아디프산, 신남산, 나파디실산, 말산, 말론산, 사카린 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-3-메틸-1-(옥산-4-일)이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-(시스-3-메톡시메틸사이클로부틸)-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-3-메틸-1-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-3-메틸-1-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-7-플루오로-3-메틸-1-(옥산-4-일)이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-옥산-3-일]이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-옥산-3-일]이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-사이클로부틸-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-[(3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-[(트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-브로모-1-[(시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
8-브로모-1-[(시스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온.
화학식 (III) 및 (IV)의 화합물은 실시예 섹션에 제시된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 실험 섹션에 기재된 신규한 중간체 중 어느 하나가 제공된다.
이들의 ATM 키나제 억제 활성의 결과로서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 요법, 예를 들어, 암을 포함하는 ATM 키나제에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 질환의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.
"암"이 언급되는 경우, 이는 비-전이성 암 및 또한 전이성 암 둘 모두를 포함하여, 암을 치료하는 것은 원발성 종양 및 또한 종양 전이 둘 모두의 치료를 포함한다.
"ATM 키나제 억제 활성"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부재 하에서의 ATM 키나제의 활성에 비해 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서 ATM 키나제의 활성에서의 감소를 나타낸다. 상기 활성에서의 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 ATM 키나제의 직접적 상호작용, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 ATM 키나제 활성에 차례로 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ATM 키나제에 직접 결합하거나, 또 다른 인자가 ATM 키나제 활성을 감소(직접적 또는 간접적)하도록 하거나, 세포 또는 유기체에 존재하는 ATM 키나제의 양을 감소(직접적 또는 간접적)시킴으로써 ATM 키나제를 감소시킬 수 있다.
용어 "요법"은 질병의 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 완전히 또는 부분적으로 경감시키거나, 근본적인 병리를 교정하거나 보상하기 위해 질병을 다루는 일반적인 수단을 갖는 것으로 의도된다. 용어 "요법"은 또한 반대의 특정 명시가 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 이의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도되며, 질병의 발생을 예방하기 위한 일차 예방 및 질병이 이미 발생한 이차 예방을 포함하고, 환자는 일시적으로 또는 영구적으로 질병의 격화 또는 악화 또는 질병과 관련된 새로운 증상의 발달에 대해 일시적 또는 영구적으로 보호된다.
용어 "치료"는 "요법"과 동의어로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "요법"이 본원에 정의된 바와 같이 "요법 적용"으로 간주될 수 있다.
일 구현예에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병은 암이다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병은 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병은 결장직장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 결장직장암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 헌팅돈병(Huntingdon's disease)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 신경보호제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
"신경보호제"는 신경 구조 및/또는 기능을 보존하는 제제이다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병은 암이다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병은 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, ATM 키나제에 의해 매개되는 질병은 결장직장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 결장직장암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 헌팅돈병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 신경보호제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체에서 "요법"을 제공하거나, 대상체에서 질병 또는 장애를 "치료"하는 데 효과적인 본원의 구현예 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 양을 나타낸다. 암의 경우, 치료적 유효량은 상기 "요법", "치료" 및 "예방"의 정의에 기재된 바와 같은 대상체에서의 관찰 가능하거나 측정 가능한 변화 중 임의의 변화를 야기시킬 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시킬 수 있거나; 전체 종양 크기를 감소시킬 수 있거나; 예를 들어, 연조직 및 뼈를 포함하는 말초 기관으로의 종양 세포 침윤을 억제하거나 중지시키거나; 종양 전이를 억제하고 중지시키거나; 종양 성장을 억제하고 중지시키거나; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키거나; 이환율 및 사망률을 감소시키거나; 삶의 질을 개선하거나; 상기 효과의 조합일 수 있다. 유효량은 ATM 키나제 활성의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 암 요법을 위해, 생체내 효능은, 예를 들어, 생존 기간, 질병 진행까지의 시간(TTP), 반응률(RR), 반응의 기간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 제제와의 공동 사용에 따라 가변적일 수 있다. 예를 들어, 조합 요법이 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양 및 다른 약학적 활성제(들)의 양은 조합되는 경우 동물 환자에서 표적화된 장애를 치료하는 데 공동으로 유효하다. 이와 관련하여, 조합된 양은 이들이 조합되는 경우 상기 기재된 바와 같이 ATM 활성의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 경우에 "치료적 유효량"이다. 통상적으로, 상기 양은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본 명세서에 기재된 투여량 범위 및 다른 약학적 활성 화합물(들)의 승인되거나 달리 공개된 투여량 범위(들)로 시작함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"온혈 동물"은, 예를 들어, 인간을 포함한다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, ATM 키나제의 억제가 이로운 질병은 암이다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, ATM 키나제의 억제가 이로운 질병은 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, ATM 키나제의 억제가 이로운 질병은 결장직장암이다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 ATM 키나제의 억제가 이로운 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, ATM 키나제의 억제가 이로운 질병은 헌팅돈병이다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 상기 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 결장직장암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 결장직장암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 헌팅돈병을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 헌팅돈병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경보호를 달성할 필요가 있는 온혈 동물에서 신경보호를 달성하기 위한 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다.
암이 일반적인 의미로 언급되는 임의의 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로부터 선택될 수 있다.
암이 일반적인 의미로 언급되는 임의의 구현예에서, 하기 구현예가 적용될 수 있다:
일 구현예에서, 암은 결장직장암이다.
일 구현예에서, 암은 아교모세포종이다.
일 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암은 식도암이다.
일 구현예에서, 암은 난소암이다.
일 구현예에서, 암은 자궁내막암이다.
일 구현예에서, 암은 자궁경부암이다.
일 구현예에서, 암은 광범위큰B세포림프종이다.
일 구현예에서, 암은 만성 림프성 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 급성 골수모양 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 유방암이다. 일 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
"삼중 음성 유방암"은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 Her2/neu에 대한 유전자를 발현하지 않는 임의의 유방암이다.
일 구현예에서, 암은 간세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 폐암이다. 일 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 일 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암은 비-전이성 암이다. 일 구현예에서, 암은 전이성 암이다. 일 구현예에서, 전이성 암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
"연수막 전이"는 암이 뇌 및 척수를 덮는 조직의 층인 수막에 퍼지는 경우에 발생한다. 전이는 혈액을 통해 수막에 퍼질 수 있거나, 이들은 수막을 통해 흐르는 뇌척수액(CSF)에 의해 운반되어 뇌 전이로부터 이동할 수 있다.
본 명세서에 기재된 항암 치료는 단독 요법으로 유용할 수 있거나, 화학식 (I)의 화합물의 투여에 더하여 통상적인 수술, 방사선요법 또는 화학요법; 또는 상기 추가 요법의 조합을 수반할 수 있다. 상기 통상적인 수술, 방사선요법 또는 화학요법은 화학식 (I)의 화합물을 이용한 치료와 동시에, 순차적으로 또는 별개로 제공될 수 있다.
방사선요법은 하기 요법의 범주 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 전자기 방사선을 이용한 외부 방사선 요법, 및 전자기 방사선을 이용한 수술중 방사선 요법;
ii. 간질 방사선 요법 또는 관내 방사선 요법을 포함하는 내부 방사선 요법 또는 근접치료; 또는
iii. 요오드 131 및 스트론튬 89를 포함하나 이에 제한되지는 않는 전신 방사선 요법.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 아교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 또는 자궁내막암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 아교모세포종의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 전이성 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 중추신경계의 전이의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 연수막 전이의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선요법과 동시에, 방사선요법과 별개로 또는 방사선요법과 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선요법을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선요법은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적이다. 일 구현예에서, 암은 아교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 아교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이성 암이다. 일 구현예에서, 전이성 암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 뇌 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다. 임의의 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하고, 방사선요법을 동시에, 별개로 또는 순차적으로 제공하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선요법은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적이다. 일 구현예에서, 암은 아교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이성 암이다. 일 구현예에서, 전이성 암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다. 임의의 구현예에서, 방사선요법은 상기 (i) 내지 (iii)의 항목하에 나열된 방사선요법의 부류 중 하나 이상으로부터 선택된다.
화학요법은 하기 부류의 항-종양 물질 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
iv. 항신생물 제제 및 이의 조합물, 예를 들어, DNA 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 질소 머스타드(nitrogen mustards), 예를 들어, 이포스파미드(ifosfamide), 벤다무스틴(bendamustine), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부술판(busulphan), 테모졸아미드(temozolamide) 및 니트로소우레아(nitrosourea), 예를 들어, 카르무스틴(carmustine)); 항대사물질(예를 들어, 젬시타빈(gemcitabine) 및 항폴레이트, 예를 들어, 플루오로피리미딘, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 및 하이드록시우레아); 항-종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린(anthracycline), 예를 들어, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 리포솜 독소루비신, 피라루비신(pirarubicin), 다우노마이신(daunomycin), 발루비신(valrubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin), 암루비신(amrubicin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine) 및 탁소이드(taxoid), 예를 들어, 탁솔(taxol) 및 탁소테레(taxotere) 및 폴로키나제(polokinase) 억제제); 및 국소이성화효소 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예를 들어, 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan) 및 캄프토테신(camptothecin)); DNA 복구 메커니즘의 억제제, 예를 들어, CHK 키나제; DNA-의존성 단백질 키나제 억제제; 폴리 (ADP-리보스) 중합효소의 억제제(PARP 억제제, 예를 들어, 올라파리브(olaparib)); 및 Hsp90 억제제, 예를 들어, 타네스피마이신(tanespimycin) 및 레타스피마이신(retaspimycin), ATR 키나제의 억제제(예를 들어, AZD6738); 및 WEE1 키나제의 억제제(예를 들어, AZD1775/MK-1775);
v. 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관신생제, 예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab) 및, 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 반데타니브(vandetanib)(ZD6474), 소라페니브(sorafenib), 바탈라니브(vatalanib)(PTK787), 수니티니브(sunitinib)(SU11248), 악시티니브(axitinib)(AG-013736), 파조파니브(pazopanib)(GW 786034) 및 세디라니브(cediranib)(AZD2171); 국제 특허 출원 WO97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물; 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드(linomide), 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴(angiostatin)), 또는 안지오포이에틴 및 이의 수용체(Tie-1 및 Tie-2)의 억제제, PLGF의 억제제, 델타-유사 리간드(DLL-4)의 억제제;
vi. 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어, 사이토카인, 예를 들어, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 이용한 형질감염; T-세포 무반응 또는 조절성 T-세포 기능을 감소시키는 접근법; 종양에 대한 T-세포 반응, 예를 들어, CTLA4(예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)), B7H1, PD-1(예를 들어, BMS-936558 또는 AMP-514), PD-L1(예를 들어, MEDI4736으로도 공지된 두르발루맙(durvalumab))에 대한 차단 항체 및 CD137에 대한 효능제 항체를 향상시키는 접근법; 형질감염된 면역 세포, 예를 들어, 사이토카인-형질감염된 수지상 세포를 이용한 접근법; 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 이용한 접근법, 종양 관련 항원에 대한 항체, 및 표적 세포 유형을 고갈시키는 항체(예를 들어, 컨쥬게이션되지 않은 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(Rituximab), 방사성표지된 항-CD20 항체 벡사(Bexxar) 및 제발린(Zevalin), 및 항-CD54 항체 캄파쓰(Campath))를 이용한 접근법; 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법; 자연살해세포 기능을 향상시키는 접근법; 및 항체-독소 컨쥬게이트(예를 들어, 항-CD33 항체 마일로타그(Mylotarg)); 면역독소, 예를 들어, 목세투무맙 파수도톡스(moxetumumab pasudotox); toll-유사 수용체 7 또는 toll-유사 수용체 9의 효능제를 이용하는 접근법;
vii. 효능 향상제, 예를 들어, 류코보린(leucovorin).
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 추가 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 2개의 추가 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 3개 이상의 추가 항-종양 물질이 존재한다. 임의의 구현예에서, 추가 항-종양 물질은 상기 (i) 내지 (iv)의 항목하에 나열된 항-종양 물질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 추가 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 2개의 추가 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 3개 이상의 추가 항-종양 물질이 존재한다. 임의의 구현예에서, 추가 항-종양 물질은 상기 (iv) 내지 (vii)의 항목하에 나열된 항-종양 물질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 항-종양 물질을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항-종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적이다. 임의의 구현예에서, 추가 항-종양 물질은 상기 (iv) 내지 (vii)의 항목하에 나열된 항-종양 물질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하고, 적어도 하나의 추가 항-종양 물질을 상기 온혈 동물에 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 항-종양 물질의 양은 항암 효과를 생성하는 데 공동으로 효과적이다. 임의의 구현예에서, 추가 항-종양 물질은 상기 (iv) 내지 (vii)의 항목하에 나열된 항-종양 물질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항-신생물 제제가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항-신생물 제제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 항-신생물 제제는 상기 항목 (iv)의 항신생물 제제의 목록으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별개 또는 순차적 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항-신생물 제제가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항-신생물 제제와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 항신생물 제제는 상기 항목 (iv)의 항신생물 제제의 목록으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파리브, 두르발루맙, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파리브, AZD1775 및 AZD6738로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신 및 올라파리브로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 급성 골수모양 백혈병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 유방암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 삼중 음성 유방암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 간세포 암종의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 결장직장암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 결장직장암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 FOLFIRI와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
FOLFIRI는 류코보린(leucovorin), 5-플루오로우라실 및 이리노테칸의 조합을 포함하는 투여 요법이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파리브와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 위암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파리브와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 면역요법과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 면역요법은 상기 항목 (iii)에 나열된 제제 중 하나 이상이다.
일 구현예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항-PD-L1 항체(예를 들어, 두르발루맙)와 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
추가 구현예에 따르면, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 추가 단위 투여 형태의 추가의 항-종양 물질;
c) 상기 제1 및 추가 단위 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로
d) 사용 설명서. 일 구현예에서, 항-종양 물질은 항-신생물 제제를 포함한다.
항-신생물 제제가 언급되는 임의의 구현예에서, 항-신생물 제제는 상기 항목 (iv)에 나열된 제제 중 하나 이상이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로 투여될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 조성물에 포함시키기 위해 선택되는 약제학적으로 허용되는 부형제(들)은 투여 방식 및 제공되는 조성물의 형태와 같은 요인에 좌우될 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, edited by Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn,Marian]에 기재되어 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 애쥬번트, 희석제, 담체, 안정화제, 착향제, 착색제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 증점제 및 코팅제로 기능할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 특정한 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 기능을 제공할 수 있으며, 얼마나 많은 부형제가 조성물에 존재하는지 및 다른 부형제가 조성물에 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있다.
약학적 조성물은 경구 사용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소적 사용(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예를 들어, 미세하게 나뉜 분말 또는 액체 에어로졸), 통기법에 의한 투여(예를 들어, 미세하게 나뉜 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근내 또는 근내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액), 또는 직장 투여를 위한 좌약으로서 적합한 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 당 분야에 널리 공지된 통상적인 절차에 의해 획득될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 추가 성분, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 동물 신체 면적 ㎡ 당 2.5 내지 5000 ㎎의 범위 내, 또는 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료적으로 효과적인 용량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태는 일반적으로, 예를 들어, 0.1 내지 250 ㎎의 활성 성분을 함유할 것이다. 일일 용량은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로, 공동 제공되는 임의의 요법, 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 필연적으로 가변적일 것이다. 따라서, 임의의 특정 환자를 치료하는 의사는 최적 투여량을 결정할 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 따라서 요법에서 유용할 것으로 예상된다.
이와 같이, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 요법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, ATM 키나제의 억제가 이로운 질병의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, ATM 키나제의 억제가 이로운 암의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 결장직장암, 아교모세포종, 위암, 난소암, 광범위큰B세포림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수모양 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
실시예
본 발명의 다양한 구현예는 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 실시예로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예의 제조 동안, 일반적으로,
i. 작업은 달리 명시하지 않는 한 질소와 같은 비활성 가스의 대기 하에서 주위 온도, 즉, 약 17 내지 30℃의 범위에서 수행하였다;
ii. 증발은 회전 증발에 의해 또는 진공에서 Genevac 장비를 이용하여 수행하였고, 여과에 의한 잔여 고형물의 제거 후 후속 작업 절차를 수행하였다;
iii. 플래시 크로마토그래피 정제를 Merck(Darmstad, Germany)로부터 획득된 미리 패킹된 Merck 정상상 Si60 실리카 카트리지(입도분석: 15 내지 40 또는 40 내지 63 ㎛), 실리사이클(silicycle) 실리카 카트리지 또는 그레이스리졸브(graceresolv) 실리카 카트리지를 이용한 자동화 Armen Glider Flash : Spot II Ultimate(Armen Instrument, Saint-Ave, France) 또는 자동화 Presearch combiflash companions에서 수행하였다;
iv. 분취용 크로마토그래피를 용리액으로서 물(1% 암모니아를 함유함) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성 혼합물 또는 물(0.1% 포름산을 함유함) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 ZMD 또는 ZQ ESCi 질량분광계 및 Waters X-Terra 또는 Waters X-Bridge 또는 Waters SunFire 역상 컬럼(C-18, 5 마이크론 실리카, 19 ㎜ 또는 50 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 40 ㎖/분의 유량)이 장착된 Waters 기기(600/2700 또는 2525)에서 수행하였다;
v. 존재시, 수율은 반드시 달성할 수 있는 최대값은 아니다;
vi. 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의해 확인하였으며, NMR 화학 변위 값을 델타 스케일에서 측정하였다. 양성자 자기 공명 스펙트럼을 Bruker advance 700(700 MHz), Bruker Avance 500(500 MHz), Bruker 400(400 MHz) 또는 Bruker 300(300 MHz) 기기를 이용하여 결정하였고; 19F NMR을 282 MHz 또는 376 MHz에서 결정하였고; 13C NMR을 75 MHz 또는 100 MHz에서 결정하였고; 측정을 달리 명시되지 않는 한 약 20 내지 30℃에서 수행하였으며; 다음과 같은 약어를 사용하였다: s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet); dd, 더블렛의 더블렛; ddd, 더블렛의 더블렛의 더블렛; dt, 트리플렛의 더블렛; bs, 넓은 신호;
vii. 화학식 (I)의 최종 생성물을 또한 액체 크로마토그래피 후 질량 분광법(LCMS)에 의해 특성규명하였고; LCMS를 4분에 걸친 95% A + 5% C 내지 95% B + 5% C(여기서, A = 물, B = 메탄올, C = 1:1 메탄올:물(0.2% 암모늄 카르보네이트를 함유함))의 용매 시스템을 이용하여 2.4 ㎖/분의 유량으로 Waters ZQ ESCi 또는 ZMD ESCi 질량분광계 및 X Bridge 5 ㎛ C-18 컬럼(2.1 x 50 ㎜)이 장착된 Waters Alliance HT(2790 & 2795)를 이용하여 수행하거나; 4분에 걸쳐 95% D + 5% E 내지 95% E + 5% D(여기서, D = 물(0.05% TFA를 함유함), E = 아세토니트릴(0.05% TFA를 함유함))의 용매 시스템(산성 조건) 또는 4분에 걸쳐 90% F + 10% G 내지 95% G + 5% F(여기서, F = 물(6.5 mM 암모늄 하이드로겐 카르보네이트를 함유하고, 암모니아의 첨가에 의해 pH 10으로 조정됨), G = 아세토니트릴)의 용매 시스템(염기성 조건)을 이용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 3.0x50 ㎜, 3.0 μM 컬럼 또는 동등물(염기성 조건) 또는 Shim pack XR - ODS 3.0 x 50 ㎜, 2.2 μM 컬럼 또는 Waters BEH C18 2.1 x 50 ㎜, 1.7 μM 컬럼 또는 동등물이 장착된 2020 EV 질량분광계(또는 동등물), DAD 검출기 및 ELSD 검출기와 커플링된 Shimadzu UFLC 또는 UHPLC를 이용하여 수행하였다;
viii. 중간체는 일반적으로 완전히 특성 규명하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피, 질량 스펙트럼, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
ix. Bruker 단일 실리콘 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정성 물질의 샘플을 마운팅하고, 현미경 슬라이드의 도움으로 샘플을 얇은 층으로 펼침으로써 X-선 분말 회절 스펙트럼을 결정하였다(Bruker D4 Analytical Instrument를 이용함). 샘플을 분 당 30회전(계수 통계를 개선하기 위함)으로 회전시키고, 1.5418 옹스트롬 파장을 갖는 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 긴-미세 초점 튜브에 의해 발생된 X-선으로 조사하였다. 시준된 X-선원을 V20에 설정된 자동 가변 발산 슬릿을 통해 통과시키고, 반사된 방사선을 5.89 ㎜ 비산란 슬릿(antiscatter slit) 및 9.55 ㎜ 검출기 슬릿을 통과시켰다. 샘플을 세타-쎄타 모드에서 2° 내지 40° 2-쎄타 범위에 걸쳐 0.00570° 2-쎄타 증가 당 0.03초(연속 스캔 모드) 동안 노출시켰다. 작동 시간은 3분 및 36초였다. 기기에는 위치 민감성 검출기(Lynxeye)가 장착되었다. 제어 및 데이터 포착은 Diffrac+ 소프트웨어로 작동하는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation에 의해 수행하였다;
x. 시차 주사 열량계는 TA Instruments Q1000 DSC에서 수행하였다. 통상적으로, 뚜껑이 달린 표준 알루미늄 팬에 함유된 5 ㎎ 미만의 물질을 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 가열하였다. 질소를 이용하는 퍼지 가스를 분 당 50 ㎖의 유량으로 이용하였다;
xi. 다음과 같은 약어를 사용하였다: h = 시간(들); r.t. = 실온(약 18 내지 25℃); conc. = 농축된; FCC = 실리카를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMA = N,N -디메틸아세트아미드; DMF = N,N -디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭시드; Et2O = 디에틸 에테르; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; K2CO3 = 포타슘 카르보네이트; MeOH = 메탄올; MeCN = 아세토니트릴; MTBE = 메틸터트부틸에티르; MgSO4 = 무수 마그네슘 설페이트; Na2SO4 = 무수 소듐 설페이트; THF = 테트라하이드로푸란; sat. = 포화 수용액; 및
xii. IUPAC 명칭은 AstraZeneca 독점 프로그램인 "Canvas" 또는 "IBIS"를 이용하여 생성하였다. 도입부에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 코어를 포함한다. 그러나, 특정 실시예에서, IUPAC 명칭은 코어를 이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온으로 기재한다. 그럼에도 불구하고, 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온 코어는 동일하며, 주변 기로 인해 명명 규약이 상이하다.
실시예 1
8-[6-[(3 R )-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]-3- 피리딜 ]-1-이소프로필-3- 메틸 -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00008
MeCN(10 ㎖) 중 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1 g, 2.97 m㏖) 및 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(1.4 g, 12.26 m㏖)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 4시간 동안 150℃까지 가열한 후, 주위 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석한 후, 물(100 ㎖)로 2회 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배 DCM 중 0 내지 4% 2 N 메탄올성 암모니아)로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 물질(1.210 g, 95%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.78 (6H, d), 1.89-2.1 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.35 (6H, s), 2.75-3.02 (1H, m), 3.25-3.42 (1H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.66-3.8 (1H, m), 3.78-3.97 (1H, m), 5.19-5.44 (1H, m), 6.52 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.58 (1H, dd), 8.66 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 431.
상기 물질은 또한 하기 절차를 이용하여 메탄설폰산 염으로 분리될 수 있다:
분리된 물질(632 ㎎, 1.47 m㏖)을 DCM(2 ㎖)에 현탁하고, DCM(5 ㎖) 중 메탄설폰산(161 ㎎, 1.68 m㏖)으로 처리하였다. 용액을 증발 건조한 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여, 메탄설폰산 염으로서 원하는 물질(770 ㎎, 100%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (6H, d), 2.13-2.3 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.43-2.48 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.4-3.56 (4H, m), 3.64 (1H, dd), 3.68-3.84 (1H, m), 3.94 (1H, dd), 4.03 (1H, p), 5.35 (1H, p), 6.73 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.55-8.77 (1H, m), 8.89 (1H, s), 9.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 431
하기 화합물은 적절한 아민 및 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure pct00009
* 반응물을 4시간 동안 150℃에서 MeCN 중에서 가열하였다.
** 반응을 4 당량의 DIPEA 존재하에 MeCN에서 수행하였고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 정제 및 분리 후, 물질을 고온 MeCN으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하였다.
*** 반응을 7 당량의 DIPEA 존재하에 MeCN에서 수행하였고, 4시간 동안 150℃에서 가열하였다.
실시예 2: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.78 (6H, d), 1.92-2.04 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.35 (6H, s), 2.79-2.95 (1H, m), 3.29-3.4 (1H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.74 (1H, s), 3.87 (1H, dd), 5.22-5.42 (1H, m), 6.52 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.58 (1H, dd), 8.66 (1H, s). (메탄 설폰산 염) NMR 스펙 트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (6H, d), 2.2-2.31 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.43-2.58 (1H, m), 2.90 (6H, s), 3.43-3.57 (4H, m), 3.65 (1H, dd), 3.71-3.81 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 3.99-4.11 (1H, m), 5.36 (1H, p), 6.74 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.08 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.88 (1H, s), 9.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 431.
실시예 3: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (2H, qd), 1.65 (6H, d), 1.85 (2H, d), 2.20 (6H, s), 2.31-2.4 (1H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (3H, s), 4.41 (2H, d), 5.28 (1H, p), 7.00 (1H, d), 7.83-7.91 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.43-8.48 (1H, m), 8.88 (1H, s). (메탄 설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (2H, dd), 1.66 (6H, d), 2.10 (2H, d), 2.32 (4H, s), 2.80 (6H, d), 2.93 (1H, s), 3.52 (4H, s), 4.60 (2H, d), 5.32 (1H, dt), 7.11 (1H, d), 7.91-7.97 (2H, m), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.41 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 463.
실시예 4: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.79 (6H, d), 2.26 (6H, s), 3.31 (1H, tt), 3.59 (3H, s), 3.95 (2H, dd), 4.14-4.21 (2H, m), 5.28-5.35 (1H, m), 6.45 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 7.81 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, dd), 8.68 (1H, s). (메탄 설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (6H, d), 2.32 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.52 (3H, s), 4.19 (2H, dd), 4.30 (3H, d), 5.39 (1H, p), 6.68 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.17 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.99 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 417.
8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 제조는 하기에 기재된다.
중간체 A0: 7- 플루오로 -8-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )-1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00010
디클로로비스(디-tert-부틸(3-설포프로필)포스포니오)팔라데이트(II)(물 중 0.05 M 용액, 11.83 ㎖, 0.59 m㏖)를 1,4-디옥산(50 ㎖) 및 물(12.5 ㎖) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(4.0 g, 11.83 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(2.0 g, 14.19 m㏖) 및 2 M 포타슘 카르보네이트 용액(17.74 ㎖, 35.48 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 1시간 동안 80℃까지 가열한 후, 냉각하고, 감압하에서 농축 제거하였다. 잔여 용액을 DCM(250 ㎖)으로 희석하고, 물(200 ㎖)로 세척하고, 유기층을 상 분리 카트리지로 건조시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배 DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 물질(3.70 g, 88%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.77 (6H, dd), 3.58 (3H, d), 5.20 (1H, s), 7.11 (1H, ddd), 7.93 (1H, d), 8.06-8.14 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.46-8.51 (1H, m), 8.72 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 355.3
디클로로비스(디-tert-부틸(3-설포프로필)포스포니오)팔라데이트(II)(물 중 0.05 M 용액)는 하기 기재되는 바와 같이 제조될 수 있다:
탈기된 물(30 ㎖)을 비활성 대기 하에서 주위 온도에서 소듐 테트라클로로팔라데이트(II)(0.410 g, 1.39 m㏖) 및 3-(디-tert-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.748 g, 2.79 m㏖)에 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 폐기하여, 적색-갈색 용액으로서 원하는 시약을 남겼다.
중간체 A1: 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00011
물(600 ㎖) 중 소듐 하이드록시드(11.29 g, 282.28 m㏖)의 용액을 DCM(1300 ㎖) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(61 g, 188.19 m㏖), 테트라부틸암모늄 브로마이드(6.07 g, 18.82 m㏖) 및 메틸 요오다이드(23.53 ㎖, 376.37 m㏖)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 동일한 과정을 동일 규모로 반복하고, 반응 혼합물을 조합하고, 농축시키고, MeOH(750 ㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, MeOH(500 ㎖)로 세척하고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(108 g, 85%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.76 (6H, d), 3.57 (3H, s), 5.13 (1H, t), 7.83 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.69 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380
중간체 A2: 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-이소프로필-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00012
트리에틸아민(164 ㎖, 1173.78 m㏖)을 DMF(1500 ㎖) 중 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산(128 g, 391.26 m㏖)에 한번에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 비활성 대기 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 디페닐포스포릴 아지드(101 ㎖, 469.51 m㏖)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 추가 30분 및 이후 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 ℓ)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 원하는 물질(122 g, 96%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (6H, d), 5.12-5.19 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.68 (1H, s), 11.58 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 324
중간체 A3: 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00013
2 N 소듐 하이드록시드 용액(833 ㎖, 1666.66 m㏖)을 15℃에서 THF(1500 ㎖) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(148 g, 416.66 m㏖)에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(2 ℓ)로 희석하고, 혼합물을 2 M 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 ℓ)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(128 g, 94%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.36(6H, m), 4.37(1H, s), 7.78(1H, t), 8.55(1H, s), 8.90(1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 327
중간체 A4: 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복실레이트
Figure pct00014
DIPEA(154 ㎖, 884.07 m㏖)를 주위 온도에서 DMA(600 ㎖) 중 프로판-2-아민(39.2 g, 663.05 m㏖) 및 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(147 g, 442.04 m㏖)에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 ℓ)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 밝은 갈색 고체로서 원하는 물질(148 g, 94%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.33 (9H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.28 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 355
중간체 A5: 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00015
DMF(0.535 ㎖, 6.91 m㏖)를 비활성 대기 하에서 10℃에서 티오닐 클로라이드(600 ㎖) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(200 g, 460.56 m㏖)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 톨루엔(300 ㎖)과 공비시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 헥산으로부터의 결정화로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 물질(147 g, 96%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t), 4.51-4.56 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.26 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 334
중간체 A6: 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00016
DBU(76 ㎖, 506.32 m㏖)를 비활성 대기 하에서 5분의 기간에 걸쳐 10℃에서 아세톤(800 ㎖) 중 에틸-2-(5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(230 g, 506.32 m㏖)에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, Et2O(3 x 500 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(166 g, 75%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t), 3.72 (3H, s), 4.22-4.27 (21H, m), 5.57 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.79 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 434.
중간체 A7: 에틸-2-(5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 벤조일 )-3-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸아미노 ]프로프-2-에노에이트
Figure pct00017
(E)-에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트(80 ㎖, 555.50 m㏖)를 비활성 대기 하에서 주위 온도에서 톨루엔(600 ㎖) 중 DIPEA(132 ㎖, 757.50 m㏖) 및 5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드(129 g, 505.00 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 17시간 동안 70℃에서 교반한 후, 냉각하였다. (4-메톡시페닐)메탄아민(66.0 ㎖, 505.29 m㏖)을 혼합물에 나누어 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 ℓ)으로 희석하고, 물(4 x 200 ㎖), 포화 염수(300 ㎖)로 순차적으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 밝은 갈색 고체로서 원하는 물질(230 g, 100%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t), 3.82 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.55 (2H, t), 6.84-6.96 (3H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.18 (1H, t) 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 454
중간체 A8: 5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드
Figure pct00018
티오닐 클로라이드(55.4 ㎖, 759.50 m㏖)를 비활성 대기 하에서 5분의 기간에 걸쳐 15℃에서 톨루엔(600 ㎖) 중 DMF(7.84 ㎖, 101.27 m㏖) 및 5-브로모-2,4-디플루오로벤조산(120 g, 506.33 m㏖)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반한 후, 증발 건조시키고, 잔여물을 톨루엔과 공비시켜, 갈색 오일로서 원하는 물질(129 g, 100%)을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04-7.09 (1H, m), 8.34-8.42 (1H, m).
중간체 A2 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-이소프로필-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온은 또한 하기 기재되는 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00019
1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(5.91 g, 25.45 m㏖)을 5℃에서 메탄올(200 ㎖) 중 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복사미드(16.6 g, 50.89 m㏖) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15.22 ㎖, 101.79 m㏖)의 교반된 현탁액에 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 2시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 담황색 고체로서 원하는 물질(14.18 g, 86%)을 생성시켰다. 여과액을 2일 동안 방치시킨 후 여과하여 추가 물질을 획득하였다. 분리된 추가 고체를 30분 동안 EtOH(50 ㎖) 중에서 가열한 후, 냉각하고, 여과하여, 백색 고체로서 추가의 원하는 물질(2.6 ㎎)을 생성시켰다. 분석 데이터는 이전에 기재된 대안적 제조물로부터 획득된 것과 일치하였다.
중간체 A9: 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복사미드
Figure pct00020
프로판-2-아민(2.80 ㎖, 32.62 m㏖)을 아세토니트릴(250 ㎖) 중 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-퀴놀린-3-카르복사미드(10 g, 29.65 m㏖) 및 포타슘 카르보네이트(8.20 g, 59.31 m㏖)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 추가 프로판-2-아민(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 4시간 동안 95℃에서 교반한 후, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건조시켜, 원하는 물질(8.25 g, 85%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 4.17 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.11 (2H, s), 8.61 (1H, s), 8.67 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 236.
중간체 A10: 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00021
DMF(0.5 ㎖)를 티오닐 클로라이드(140 g, 1179.85 m㏖) 중 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실산(22.5 g, 78.66 m㏖)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각하고, 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 톨루엔으로 2회 공비시켜, 황색 고체를 생성시켰다. 이러한 고체를 0℃에서 암모늄 하이드록시드의 용액(147 ㎖, 1179.85 m㏖)에 나누어 첨가하였다. 백색 현탁액을 15분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 분말로서 원하는 물질(23.80 g, 100%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.98 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 304.8.
중간체 A11: 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00022
물(100 ㎖) 중 소듐 하이드록시드(18.34 g, 458.44 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 EtOH(500 ㎖) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트(28.8 g, 91.69 m㏖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 교반하고, 냉각하고, 2 N 염산을 이용하여 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 분말로서 원하는 물질(23.30 g, 89%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H, s), 13.45 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.46 (1H, d), 7.70 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 287.8.
중간체 A12: 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00023
디에틸 에테르(600 ㎖, 3.79 ㏖) 중 디에틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-아닐리노)메틸렌]프로판디오에이트(90 g, 249.88 m㏖)의 용액을 2.5시간 동안 240℃에서 교반하였다. 혼합물을 70℃까지 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(50 g, 64%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, (100℃)) δ 1.26-1.33 (3H, m), 4.25 (2H, q), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.48 (1H, s), 12.05 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 314.
중간체 A13: 디에틸 2-[(4- 브로모 -3- 플루오로 - 아닐리노 )메틸렌] 프로판디오에이트
Figure pct00024
EtOH(560 ㎖) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린(56.6 g, 297.87 m㏖) 및 1,3-디에틸 2-(에톡시메틸리덴)프로판디오에이트(72.45 g, 335.06 m㏖)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 오븐에서 건조시켜, 회백색 고체로서 원하는 물질(90 g, 84%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, q), 4.14 (2H, q), 4.22 (2H, q), 7.18-7.25 (1H, m), 7.57 (1H, dd), 7.64-7.7 (1H, m), 8.33 (1H, d), 10.62 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 360.
중간체 B0: 8-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )-1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00025
8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(4.57 g, 14.27 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(2.61 g, 18.55 m㏖) 및 2 M 포타슘 카르보네이트(22 ㎖, 44.00 m㏖)를 1,4-디옥산(90 ㎖)에 현탁하였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 디클로로 [1,1'-비스(디-터트부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.465 g, 0.71 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 비활성 대기 하에서 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(200 ㎖)로 희석한 후, 물(50 ㎖), 염수로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배 DCM 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 물질을 생성시키고, 이를 이후 디에틸 에테르로 분쇄하여, 회백색 고체로서 원하는 물질(4.46 g, 93%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (6H, d), 3.50 (3H, s), 5.36 (1H, p), 7.36 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.39-8.52 (2H, m), 8.72 (1H, d), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 B1: 8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00026
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(54.2 ㎖, 408.29 m㏖)을 DMF(375 ㎖) 중 8-브로모-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(25.00 g, 81.66 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃까지 가열한 후, 주위 온도까지 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(4 x 300 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(23.82 g, 91%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (6H, d), 3.49 (3H, s), 5.15-5.23 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 320.
중간체 B2: 8-브로모-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00027
트리에틸아민(45.3 ㎖, 332.06 m㏖)을 주위 온도에서 DMF(342 ㎖) 중 6-브로모-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산(34.22 g, 110.69 m㏖)에 첨가하였다. 30분 동안 주위 온도에서 교반 후, 디페닐 포스포르아지데이트(26.2 ㎖, 121.76 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1500 ㎖)에 붓고; 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(2 x 700 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 원하는 물질(29.6 g, 87%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.64 (6H, d), 5.06-5.21 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.69 (1H, s), 11.57 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 306.
중간체 B3: 6-브로모-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00028
에틸 6-브로모-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(38.0 g, 112.69 m㏖)를 메탄올(800 ㎖) 및 물(200 ㎖) 중에 현탁하였다. 10 M 소듐 하이드록시드 용액(33.8 ㎖, 338.07 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. THF(200 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물(400 ㎖)을 첨가하고, 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 수용액을 2 M HCl을 이용하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(34.7 g, 100%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (6H, d), 4.39 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 309.
중간체 B4: 에틸 6-브로모-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00029
프로판-2-아민(11.00 ㎖, 128.02 m㏖)을 0℃에서 아세토니트릴(250 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(36.61 g, 116.38 m㏖) 및 포타슘 카르보네이트(32.2 g, 232.77 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 하에서 54℃에서 교반하였다. 추가 포타슘 카르보네이트(10.7 g, 77.6 m㏖) 및 프로판-2-아민(3.6 ㎖, 42.7 m㏖)을 첨가하고, 추가 16시간 동안 48℃에서 교반을 지속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 잔여물을 DCM(400 ㎖)과 물(500 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM(2 x 200 ㎖)으로 재추출하고; 조합된 유기층을 상 분리 종이를 통해 통과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 베이지색 고체로서 원하는 물질(38.6 g, 98%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d), 1.43 (3H, t), 4.32-4.37 (1H, m), 4.40 (2H, q), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.95 (1H, d), 9.10 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 B5: 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00030
DMF(0.119 ㎖, 1.54 m㏖)를 공기 하에서 주위 온도에서 티오닐 클로라이드(800 ㎖) 중 에틸 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(160 g, 384.37 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔으로 2회 공비시킨 후, n-헥산(500 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, n-헥산(200 ㎖)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체로서 원하는 물질(100 g, 83%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t), 4.51 (2H, q), 7.95 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.24 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 314, 316.
더 큰 규모로, 에틸 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(5765 g, 13.85 ㏖)를 티오닐 클로라이드(28.8 ℓ)를 갖는 용기에 충전하였다. 20 내지 26℃의 발열이 관찰되었다. 관찰되는 발열 없이 DMF(4.4 ㎖)를 첨가하고, 배치를 75℃까지 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. HPLC는 98.0%의 생성물과 함께 1.3%의 시작 물질이 남아 있음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 톨루엔(25 ℓ)과 공비시켰다. 이후, 생성된 고체를 2.5시간 동안 헵탄(18.5 ℓ) 중에서 슬러리화시키고, 여과하고, 헵탄(3 x 4 ℓ)으로 세척하였다. 고체를 35℃에서 진공 하에서 건조시켜, 4077 g의 원하는 물질(93% 미정제 수율)을 생성시켰고, 이는 HPLC에 의해 약 4%의 가수분해 생성물에 더하여 약 5%의 에틸 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 함유하였다(90% 순수함). 미정제 물질(4077 g)을 용기로 복귀시키고, 티오닐 클로라이드(14.5 ℓ) 및 DMF(2.2 ㎖)로 재처리하였다. 혼합물을 40시간 동안 75℃까지 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 톨루엔(10 ℓ)과 공비시켰다. 잔여물을 20℃에서 약 16시간 동안 헵탄(18 ℓ)에서 슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 한 부분을 질소 하에서 여과하고, 헵탄(3 ℓ)으로 세척하여, 2196 g의 원하는 물질(90% NMR 검정, HPLC에 의해 99%)을 생성시켰다. 배치의 나머지를 공기 하에서 여과하고, 헵탄(3 ℓ)으로 세척하여, 1905 g의 원하는 물질(88% NMR 검정, HPLC에 의해 99%)을 생성시켰다. 황색 고체를 추가 처리를 위해 조합하였다(4101 g, 3653 g 활성 물질, 83% 수율, HPLC에 의해 99%).
중간체 B6: 에틸 6- 브로모 -1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실레이트
Figure pct00031
DBU(102 ㎖, 679.62 m㏖)를 2분의 기간에 걸쳐 주위 온도에서 아세톤(1.2 ℓ) 중 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(296.5 g, 679.62 m㏖)에 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, MTBE로 세척하여, 밝은 황색 고체로서 원하는 물질(180g, 64%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H ,t), 3.71 (3H, s), 4.25 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.80-7.90 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 418.
더 큰 규모로, 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(8434 g, (7730 g 추정 활성물질), 17.71 ㏖)를 15℃에서 아세톤(23.2 ℓ)을 갖는 용기에 충전하였다. DBU(2.8 ℓ, 18.72 ㏖)를 25분에 걸쳐 첨가하였고, 첨가에 걸쳐 18 내지 23℃의 발열이 관찰되었다. 약 25분 후에 침전물이 형성되었고, 배치는 발열을 계속하였고, 1시간 후에 최대 37℃에 도달하였다. 반응물을 16.5시간 동안 20℃에서 교반하였고, 이 시점에서 HPLC는 시작 물질의 소모 및 96.5% 생성물을 나타내었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, TBME(4x 3.4 ℓ)로 세척하였다. 이후, 고체를 40℃에서 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 6033 g의 원하는 물질을 생성시켰다(3 단계에 걸쳐 81.6% 수율, HPLC에 의해 99.8% 순도). 분석 데이터는 이전 배치에 대해 획득된 것과 일치하였다.
중간체 B7: 에틸 2-(5- 브로모 -2- 플루오로벤조일 )-3-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸아미노 ]프로프-2-에노에이트
Figure pct00032
(E)-에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트(98 g, 685.00 m㏖)를 10분의 기간에 걸쳐 10℃에서 톨루엔(800 ㎖) 중 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(163 g, 685 m㏖) 및 DIPEA(120 ㎖, 685.00 m㏖)에 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반한 후, 냉각하였다. (4-메톡시페닐)메탄아민(94 g, 685 m㏖)을 주위 온도에서 20분의 기간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM(4 ℓ)으로 희석하고, 물(3 x 1 ℓ)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 오일로서 원하는 물질(300 g, 100%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 이후 반응에서 즉시 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 436.
더 큰 규모로, 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(4318 g, 4205 g 활성물질, 17.71 ㏖)를 톨루엔(7.5 ℓ) 중 용액으로 용기에 충전하였다. DIPEA(3150 ㎖, 18.08 ㏖)를 첨가하였고, 발열이 관찰되지 않았다. 에틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(2532 g, 17.71 ㏖)를 40℃ 미만의 배치 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 21 내지 24℃의 발열이 30분 첨가에 걸쳐 나타났고, 1시간에 걸쳐 38℃까지 추가로 천천히 상승하였다. 반응물을 16.5시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 4-메톡시벤질아민(2439 g, 17.78 ㏖)을 배치 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 25 내지 30℃의 발열이 첨가에 걸쳐 관찰되었고, 15℃의 감소된 재킷 온도에 의해 냉각이 제공되었다. 반응물을 20 내지 30℃에서 4시간 동안 교반하였고, 그 후 HPLC는 93.2%의 원하는 물질을 나타내었다. 배치를 후속작업을 위해 분할하고, 각각 절반의 혼합물을 DCM(28.6 ℓ)으로 희석하고, 물(3 x 7.8 ℓ)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4(약 550 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM(4 ℓ)으로 세척하였다. 이후, 조합된 유기물을 농축시켜, 오일로서 8444 g의 원하는 물질(8434 g, 106% 수율, HPLC에 의해 94.7% 순도)을 생성시켰다. 분석 데이터는 이전 배치로부터 획득된 것과 일치하였다.
중간체 B8: 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드
Figure pct00033
티오닐 클로라이드(75.0 ㎖, 1027.36 m㏖)를 1시간의 기간에 걸쳐 주위 온도에서 톨루엔(1.2 ℓ) 및 DMF(12 ㎖) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산(150 g, 684.91 m㏖)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반한 후, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에서 농축시켜, 밝은 황색 오일로서 원하는 물질(160 g, 98%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.31 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.02 (1H, d).
더 큰 규모로, 3-브로모-6-플루오로벤조산(3888 g, 17.75 ㏖)을 20℃에서 용기에 충전시킨 후, 톨루엔(29.2 ℓ)을 충전하였다. 티오닐 클로라이드(1950 ㎖, 26.88 ㏖)를 첨가한 후, DMF(310 ㎖)를 첨가하였고, 발열이 관찰되지 않았다. 혼합물을 65 내지 75℃까지 가열하였고(약 45℃ 이상에서 용액이 획득됨), 발열은 관찰되지 않았고, 약간의 가스 방출이 관찰되었다. 반응물을 상기 온도에서 40시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 HPLC 분석은 87.6%의 생성물, 3.4%의 시작 물질을 나타내었다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔(18 ℓ)과 공비시켜, 4328 g의 원하는 물질(103% 수율, HPLC에 의해 87.3%)을 생성시켰다.
실시예 5
8-[6-[(3 R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1 S ,3 S )-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00034
MeCN(1 ㎖) 중 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(75 ㎎, 0.19 m㏖) 및 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(87 ㎎, 0.76 m㏖)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 4시간 동안 150℃까지 가열한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ㎖)으로 희석하고, 물(2 x 20 ㎖)로 2회 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배 DCM 중 0 내지 6% 2 N 메탄올성 암모니아)로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 물질(70.0 ㎎, 75%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (2H, s), 2.06-2.3 (10H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.5-2.57 (1H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 3.17 (1H, dd), 3.27 (3H, s), 3.33-3.44 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.73 (1H, dd), 4.05-4.16 (1H, m), 5.55 (1H, q), 6.61 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.82 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
상기 물질은 또한 하기 절차를 이용하여 메탄설폰산 염으로 분리될 수 있다:
분리된 물질(64 ㎎, 0.13 m㏖)을 DCM(2 ㎖)에 현탁하고, DCM(2 ㎖) 중 메탄설폰산(17 ㎎, 0.18 m㏖)으로 처리하였다. 용액을 증발 건조시켜, 메탄설폰산 염으로서 원하는 물질(80 ㎎, 104%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.7-1.95 (1H, m), 2.1-2.27 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.37-2.47 (2H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.42-3.49 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, dd), 3.69-3.8 (1H, m), 3.94 (1H, dd), 3.98-4.07 (1H, m), 4.06-4.17 (1H, m), 5.44-5.68 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.88 (1H, s), 9.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
중간체 C0: 8-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )-1-[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00035
8-브로모-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(250 ㎎, 0.66 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(122 ㎎, 0.86 m㏖) 및 2M 포타슘 카르보네이트(1 ㎖, 2.00 m㏖)를 1,4-디옥산(4 ㎖)에 현탁하고, 탈기시킨 후, [Pd-118](22 ㎎, 0.03 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에서 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석한 후, 물(2 x 25 ㎖)로 세척한 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배 DCM 중 0 내지 3% 2 N 메탄올성 암모니아)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 회백색 고체로서 8-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(185 ㎎, 70.9%)을 생성시켰다.
중간체 C1: 8- 브로모 -1-[( 1S,3S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00036
NaH(무기질유 중 60%)(0.444 g, 11.11 m㏖)를 0℃에서 질소 하에서 DMF(15 ㎖) 중 8-브로모-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1.15 g, 3.17 m㏖)의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.596 ㎖, 9.52 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물을 반응물에 천천히 첨가하고, 고체를 진공 하에서 여과하고, 3시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(674 ㎎ - 잔여 DMF로 약간 오염됨)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (1H, s), 1.74-1.92 (1H, m), 2.11-2.24 (3H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.07-4.15 (1H, m), 5.27-5.53 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 376.
중간체 C2: 8- 브로모 -1-[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00037
디페닐 포스포릴 아지드(1.075 ㎖, 4.99 m㏖)를 질소 하에서 DMF(9 ㎖) 중 6-브로모-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산(1.46 g, 4.16 m㏖) 및 트리에틸아민(1.738 ㎖, 12.47 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각하고, 고체를 진공 하에서 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 밤새 진공 오븐에서 건조시켜, 원하는 물질을 생성시켰다. 추가 수확 물질을 여과 단계를 반복함으로써 분리하고, 이전 수확물과 조합하였다(1.15 g, 79%). NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.82 (1H, m), 1.98 (1H, t), 2.08-2.31 (3H, m), 2.46 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.78 (1H, d), 5.26-5.64 (1H, m), 7.73 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.67 (1H, s), 11.62 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.
중간체 C3: 6- 브로모 -4-[[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00038
NaOH(2 M)(13.98 ㎖, 27.95 m㏖)를 THF(15 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트(2.65 g, 6.99 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔여물을 염산(2M)을 이용하여 pH 7로 조정하고, 고체를 진공 하에서 여과하고, 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 회색 고체로서 원하는 물질(1.46 g)을 생성시켰다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
중간체 C4: 에틸 6- 브로모 -4-[[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00039
트리에틸아민(3.90 ㎖, 27.98 m㏖)을 아세토니트릴(15.6 ㎖) 중 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드 염(1 g, 7.27 m㏖)에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(2.2 g, 6.99 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, DCM에 용해하고, 물로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해하고, 물(25 ㎖)로 세척하였다. 유기물을 조합하고, 상 분리 카트리지 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 오렌지색 고체로서 원하는 물질(2.65 g)을 생성시키고, 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 질량 스펙트 럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
실시예 6
8-[6-[(3 R )-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]-3- 피리딜 ]-7- 플루오로 -1-( 시스 -3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00040
DMSO(2 ㎖) 중 DIPEA(0.159 ㎖, 0.91 m㏖), 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(120 ㎎, 0.30 m㏖) 및 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드(68.4 ㎎, 0.45 m㏖)의 혼합물을 12시간 동안 150℃에서 교반한 후, 주위 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(0.1% 암모니아를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 물질(77 ㎎, 51.8%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.93 (1H, m),2.19-2.26 (7H, m), 2.74-3.02(5H, m), 3.18-3.24 (4H, m), 3.33-3.43 (1H,m), 3.47 (3H,s), 3.63-3.86 (3H, m), 4.99-5.05 (1H, t), 6.60-6.93 (1H, d), 7.82-7.84 (2H, d), 8.23-8.26 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.85-8.86 (1H,d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
하기 화합물을 적절한 아민 및 플루오로피리딜 중간체로부터 유사한 방식으로 제조하고, 적절한 크로마토그래피 기술로 정제하고, 유리 염기, 포름산 염 또는 메탄설폰산 염으로 분리하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
* 반응을 과량(2 내지 5 당량)의 DIPEA 존재하에 DMSO에서 수행하였고, 2 내지 16시간 동안 130 내지 150℃에서 가열하였다.
** 반응을 NMP에서 수행하였고, 0.5 내지 3시간 동안 130℃에서 가열하였다.
*** 반응을 MeCN에서 수행하였고, 4시간 동안 150℃에서 가열하였다.
**** 반응을 과량의 K2CO3 존재하에 DMF에서 수행하였고, 16시간 동안 80 내지 100℃에서 가열하였다.
***** 반응을 과량(1 내지 5 당량)의 Et3N 존재하에 MeCN에서 수행하였고, 3 내지 16시간 동안 80℃에서 가열하였다.
실시예 22 및 23을 용리액으로서 헥산 중 30% 이소프로필 알콜(0.1% 디에틸아민으로 변형됨)으로 등용매적으로 용리하는 분취용 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리하여, 제1 용리 생성물로서 실시예 22 및 제2 용리 생성물로서 실시예 23을 생성시켰다.
실시예 29 및 30을 용리액으로서 헥산 중 42% 에탄올(0.1% 디에틸아민으로 변형됨)으로 등용매적으로 용리하는 분취용 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리하여, 제1 용리 생성물로서 실시예 30 및 제2 용리 생성물로서 실시예 29를 생성시켰다.
실시예 32 및 33을 용리액으로서 아세토니트릴 중 5% 메탄올(0.1% 트리에틸아민으로 변형됨)으로 등용매적으로 용리하는 분취용 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리하여, 제1 용리 생성물로서 실시예 33 및 제2 용리 생성물로서 실시예 32를 생성시켰다.
실시예 46, 48 및 50을 중간체 S0로부터 유도하였다.
실시예 45, 47 및 49를 중간체 T0으로부터 유도하였다.
실시예 51 및 52를 용리액으로서 MeOH 중 95% 메틸 tert-부틸 에테르(디에틸아민으로 변형됨)으로 등용매적으로 용리하는 분취용 키랄-HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리하여, 제1 용리 생성물로서 실시예 51 및 제2 용리 생성물로서 실시예 52를 생성시켰다.
실시예 53 및 54를 용리액으로서 EtOH 중 85% 헥산(디에틸아민으로 변형됨)으로 등용매적으로 용리하는 분취용 키랄-HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리하여, 제1 용리 생성물로서 실시예 54 및 제2 용리 생성물로서 실시예 53을 생성시켰다.
실시예 55 및 56을 용리액으로서 MeOH 중 90% 메틸 tert-부틸 에테르(디에틸아민으로 변형됨)으로 등용매적으로 용리하는 분취용 키랄-HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리하여, 제1 용리 생성물로서 실시예 56 및 제2 용리 생성물로서 실시예 55를 생성시켰다.
실시예 7: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.87 (3H, m), 2.17-2.24 (8H, m), 2.63-2.71 (1H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.63-3.67 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 3.95 (1H, d), 4.12-4.26 (2H, m), 4.92-4.99 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.89-7.97 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 8: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.3 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.44-2.49 (1H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 2.89 (6H, s), 3.43-3.52 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 3.67-3.82 (1H, m), 3.85-3.99 (2H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.1-4.22 (2H, m), 4.27 (1H, td), 5.78-5.89 (1H, m), 6.72 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.04-8.22 (2H, m), 8.54 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.89 (1H, s), 9.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 459.
실시예 9: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.86 (3H, m), 2.14-2.22 (8H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.65-3.76 (2H, m), 3.94 (1H, d), 4.15-4.21 (2H, m), 4.91-4.99 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.89-7.97 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 10: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, D2O) δ 2.33-2.60 (5H, m), 2.64-2.77 (1H, m), 2.94-3.09 (6H, m), 3.10-3.19 (6H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.54-3.66 (3H, m), 3.83-4.05 (3H, m), 6.33-6.35 (1H, m), 6.81-6.82 (2H, m), 7.07-7.17 (2H, m), 7.52 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.35 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 11: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd), 2.09-2.3 (7H, m), 2.56 (2H, ddd), 2.71-2.88 (1H, m), 3.11-3.27 (6H, m), 3.33-3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.74 (1H, dd), 4.11-4.33 (1H, m), 5.54 (1H, s), 6.61 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.49-8.64 (1H, m), 8.81 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.29 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.42-2.47 (1H, m), 2.56 (2H, ddd), 2.88 (6H, s), 3.18-3.26 (5H, m), 3.41-3.54 (4H, m), 3.63 (1H, dd), 3.7-3.82 (1H, m), 3.94 (1H, dd), 4.01 (1H, q), 4.22 (1H, tt), 5.48-5.64 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8-8.15 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.64 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 12: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43-1.52 (2H, m), 2.13 (3H, d), 2.36 (3H, d), 2.47 (6H, s), 2.72-2.80 (2H, m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.46-3.57 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.78 (1H, t), 3.94 (1H, t), 4.85-4.90 (1H, m), 6.55 (1H, d), 7.77-7.86 (2H, m), 8.17-8.26 (2H, m), 8.55 (1H, d), 8.68 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.36-1.58 (2H, m), 2.15 (2H, d), 2.25-2.39 (3H, m), 2.60-2.77 (6H, m), 2.99 (6H, s), 3.35-3.48 (4H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 3.97-4.14 (2H, m), 4.93-5.04 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.79 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 13: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.93-2.01 (2H, m), 2.45-3.11 (10H, m), 3.51-3.71 (7H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 3.93-4.15(2H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 5.01-5.18 (1H, m), 6.50-6.59(1H, m), 7.77-7.89 (2H, m), 8.10-8.21(1H, m), 8.35 (1H, s), 8.55-8.59 (1H, m), 8.70 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 14: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.7-1.9 (3H, m), 2.13-2.37 (8H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.35-3.55 (5H, m), 3.68 (1H, s), 3.91 (1H, s), 4.07-4.26 (3H, m), 4.90 (1H, s), 6.67 (1H, d), 7.73-8.04 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 15: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.87 (3H, m), 2.11-2.23 (8H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.63-3.79 (2H, m), 3.91 (1H, d), 4.09-4.22 (2H, m), 4.85-4.93 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.83-7.90 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 16: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.88 (3H, m), 2.13-2.26 (8H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.62-3.79 (2H, m), 3.95 (1H, d), 4.15-4.25 (2H, m), 4.91-4.99 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.88-7.97 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.83 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 17: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.93 (3H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.60-2.80 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.10-4.40 (2H, m), 4.95 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.85-8.00 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 18: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.95 (1H, m), 2.22-2.50 (7H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 2.96-3.02 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.32 (1H, s), 3.39-3.43 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.67-3.79 (1H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 5.08-5.11 (1H, m), 6.63-6.65 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.02-8.09 (2H, m), 8.35-8.35 (1H, m), 8.64-8.65 (1H, m), 8.84 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 19: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.90 (3H, m), 2.09-2.23(8H, m), 2.58-2.85 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, t), 3.35-3.45 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 3.88-3.95 (1H, d), 4.07-4.21 (2H, m),4.80-4.95 (1H, m), 6.60-6.67 (1H, d), 7.8-7.91 (2H, m), 8.12-8.22 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.87 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 20: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.95 (3H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 2.75-2.92 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.82-4.98 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.80-7.92 (2H, m), 8.18 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.88(1H, s). 질량 스펙트 럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 21: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.93 (1H, m), 2.19-2.28 (7H, m), 2.77-2.82 (2H, t), 2.90-3.02 (3H, m), 3.18-3.25 (4H, m), 3.32-3.48 (1H, m), 3.63-3.69 (3H, m), 3.74-3.86 (3H, m), 5.03 (1H, s), 6.61-6.64 (1H, d), 7.83-7.85 (2H, t), 8.25 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.86-8.87 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 22: (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.90-2.04 (1H, m), 2.19-2.41 (3H, m), 2.69 (1H, m), 2.69-3.65 (4H, m), 2.94 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.11-4.30 (4H, m), 4.37-4.51 (2H, m), 5.65 (1H, bs), 6.71 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.01-8.18 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.81 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 23: (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.87-2.03 (1H, m), 2.30 (3H, m), 2.45-2.62 (1H, m), 2.64-2.82 (4H, m), 2.94 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.11-4.31 (4H, m), 4.37-4.50 (2H, m), 5.50-5.78 (1H, bs), 6.71 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.01-8.21 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.80 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 24: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.84-2.01 (2H, m), 2.16-2.28 (4H, m), 2.28-2.43 (3H, s), 2.71-2.89 (1H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.48-3.68 (4H, s), 3.89-4.07 (3H, m), 4.13-4.27 (3H, m), 4.30-4.48 (1H, t), 4.98-5.16 (1H, m), 6.61 (1H, d), 7.94 (2H, d), 8.12 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.74 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.7-1.89 (2H, m), 2.08-2.2 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.61-2.75 (1H, m), 2.80 (6H, s), 3.40 (1H, td), 3.48 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.08-4.26 (5H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 4.9-5.02 (1H, m), 6.68 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.61 (1H, dd), 8.87 (1H, s), 10.22 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 459.
실시예 25: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.38-1.53 (2H, m), 2.12 (2H, d), 2.34 (6H, s), 2.37 (2H, s), 2.68-2.83 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.03 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.86 (1H, s), 6.48 (1H, d), 7.76-7.85 (2H, m), 8.18-8.25 (2H, m), 8.53 (1H, d), 8.69 (1H, s) (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.36-1.55 (2H, m), 2.14 (2H, d), 2.34 (2H, d), 2.60-2.79 (5H, m), 2.90 (6H, s), 3.32-3.46 (4H, m), 3.58 (3H, s), 4.12-4.28 (3H, m), 4.36-4.49 (2H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.08 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.81 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 26: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.79-2.00 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 3.07 (2H, pd), 3.22 (1H, ddd), 3.48 (3H, s), 3.78 (2H, dd), 3.95-4.18 (2H, m), 5.47 (1H, q), 6.54 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.58 (1H, dd), 8.82 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.79-2.07 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.07 (2H, pd), 3.49 (3H, s), 4.14 (3H, d), 4.2-4.38 (2H, m), 5.49 (1H, s), 6.52-6.85 (1H, m), 7.90 (1H, dd), 8.03-8.19 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.65 (1H, dd), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 429.
실시예 27: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 1.31-1.60 (2H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.75-2.11 (1H, m), 2.68 (6H, s), 3.15 (3H, s), 3.20-3.41 (1H, m), 3.45-3.68 (1H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 3.92-4.01 (4H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.78-7.05 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.40 (1H, s), 8.11 (1H, s) 8.33 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 459.
실시예 28: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.90-2.10 (2 H, m), 2.28 (6H, s), 2.81-3.02 (2H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.57-3.76 (5H, m), 3.85-4.06 (2H, m), 4.14-4.27 (4H, m), 5.12-5.30 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.46-8.55 (2H, m), 8.80 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 459.
실시예 29: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.90-2.02 (1H, m), 2.25-2.40 (9H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.57-2.73 (1H, m), 3.33-3.35 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.94 (2H, dd), 4.15-4.24 (3H, m), 5.60 (1H, t), 6.62 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.30-8.36 (2H, m), 8.81 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 30: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.92-1.98 (1H, m), 2.24-2.33 (3H, m), 2.40 (6H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.99 (2H, dd), 4.15-4.17 (1H, m), 4.24 (1H, t), 5.55-5.63 (1H, m), 6.62 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.92 (1H, dt), 8.33(1H, d), 8.37 (1H, t), 8.81 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
실시예 31: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.33 (6H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.33-3.50 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.75-4.00 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.71-5.00 (1H, m), 6.35-6.50 (1H, d), 7.60-7.91 (2H, m), 8.12-8.30 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.68 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 477.
실시예 32: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.59 (2H, td), 1.88-2.09 (4H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 2.34 (6H, s), 2.48-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, ddd), 2.93 (3H, td), 3.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.19 (1H, dd), 4.44 (2H, d), 5.49-5.66 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.81 (2H, td), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.66 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 33: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.58 (2H, qd), 1.89-2.04 (4H, m), 2.34 (8H, s), 2.51 (1H, dddd), 2.73 (1H, ddd), 2.93 (3H, td), 3.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.19 (1H, dd), 4.44 (2H, d), 5.5-5.68 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.81 (2H, td), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.66 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 34: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.55 (2H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.35-3.45 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 4.88-5.2 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.85-8.00 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 35: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.55 (2H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.50-2.80 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.35-3.45 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 4.88-5.2 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.85-8.00 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 36: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.43 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.33-2.37 (1H, m), 2.77-3.05 (6H, m), 3.23 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.84-3.89 (1H, m), 4.38-4.42 (2H, d), 5.08-5.14 (1H, t), 6.98-7.01 (1H, d), 7.87-8.08 (3H, m), 8.35-8.36 (1H, d), 8.64-8.65 (1H, d), 8.82 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487
실시예 37: (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46-1.63 (2H, m), 1.8-1.98 (2H, m), 2.01 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.34-2.39 (1H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 2.52-2.54 (1H, m), 2.59-2.8 (6H, m), 2.90 (2H, t), 3.01-3.15 (2H, m), 3.50 (3H, s), 4.55 (2H, d), 5.50 (1H, p), 7.08 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.36 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 457
실시예 38: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, qd), 1.84 (2H, d), 2.20 (6H, s), 2.36 (1H, ddd), 2.8-2.98 (2H, m), 3.54 (3H, s), 4.40 (2H, d), 5.01-5.13 (2H, m), 5.27 (2H, t), 6.19 (1H, p), 6.99 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.04 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 459
실시예 39: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.45 (2H, m), 1.80-1.98 (4H, m), 2.15-2.25 (6H, m), 2.31-2.45 (1H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 2.81-2.98 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.53-3.65 (2H, m), 3.98-4.15 (2H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 5.04-5.21 (1H, m), 6.90-7.04 (1H, m), 7.89-7.98 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.04-8.15 (1H, m), 8.31-8.51 (1H, m), 8.61-8.70 (1H, m), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 40: (포름산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.55-1.71 (2H, m), 1.88-1.96 (2H,m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.60 (6H,s), 2.72-3.06 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.98-4.05 (1H, d), 4.17-4.23 (1H,d), 4.32-4.42 (1H, t), 4.53-4.65 (2H, d), 4.95-5.17 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, d), 7.81-7.85 (1H, d), 7.92-7.96 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.46 (1H,s), 8.56 (1H, s), 8.81 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 505.
실시예 41: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 1.30-1.50 (2H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.30-2.42 (1H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.82-2.98 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 4.82-4.97 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.83-7.93 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.86 (1H, s), 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 505.
실시예 42: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, qd), 1.85 (2H, d), 2.20 (6H, s), 2.36 (1H, ddd), 2.73-2.84 (2H, m), 2.85-3.04 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.83 (1H, p), 4.40 (2H, d), 5.03 (1H, p), 6.98 (1H, d), 7.78-7.89 (2H, m), 8.28 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 505.
실시예 43: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70 (1H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.70-3.05 (10H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.25-3.45 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.55 (1H, t), 4.90-5.10 (1H,m), 7.10 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.80-8.00 (1H, m), 8.35 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 505.
실시예 44: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.59-1.72 (2H, m), 1.78 (2H, d), 2.15-2.44 (3H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 2.56 (6H, s), 2.84 (2H, bs), 3.17-3.40 (4H, m), 3.46-3.67 (6H, m), 3.71-3.85 (1H, m), 3.93 (1H, dd), 4.92 (1H, bs), 6.54 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.85-7.95 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.58-8.65 (1H, m), 8.70 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.57-1.82 (4H, m), 2.21 (2H, dd), 2.28-2.43 (1H, m), 2.62-2.93 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.00 (6H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 3.49-3.65 (5H, m), 3.69-3.90 (2H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 4.88-4.92 (1H, m), 6.76 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.18-8.51 (1H, m), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 45: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.25-1.40 (1H, m), 1.42-1.65 (3H, m), 1.97-2.07 (4H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.39-2.63 (4H, m), 2.85-3.01 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.39-3.51 (1H, m), 3.56 (3H, s), 4.42-4.54 (2H, m), 4.86-4.93 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.74 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.22-1.37 (1H, m), 1.46-1.66 (1H, m), 1.67-1.87 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.17-2.29 (3H, m), 2.35-2.59 (3H, m), 2.71 (3H, s), 2.93 (6H, s), 2.94-3.12 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.66 (2H, d), 4.87-4.93 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.97-8.12 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 515.
실시예 46: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.30 (1H, m, 1.53 (3H, m), 2.04 (4H, dd), 2.22 (1H, d), 2.37 (6H, s), 2.38-2.35 (4H, m), 2.93 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.56 (3H, s), 4.43-4.54 (2H, d), 4.89 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.90 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.74 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.25-1.40 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.76 (2H, m), 2.05 (2H, d), 2.16-2.26 (3H, m), 2.44 (3H, m), 2.71 (3H, s), 2.93 (6H, s), 2.97-3.05 (2H, t), 3.49 (8H, m), 4.64 (2H, d), 4.90 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.77 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 515.
실시예 47: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.26-1.37 (1H, m), 1.47-1.67 (1H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.40 (6H, s), 2.44-2.51 (3H, m), 2.95-3.07 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.44-3.63 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.71-3.83 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 6.71 (1H, d), 7.85-8.03 (2H, m), 8.13 (1H, dd), 8.31 (1H, s), 8.47 (1H, t), 8.72-8.80 (1H, m). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.27-1.38 (1H, m), 1.46-1.62 (1H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.16-2.39 (2H, m), 2.36-2.53 (3H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.92 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.40-3.52 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.62-3.75 (1H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.89-5.02 (1H, m), 6.79 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.79 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 48: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.30 (1H, m), 1.44-1.65 (1H, m), 1.85-2.11 (3H, m), 2.33 (1H, m), 2.33-2.50 (9H, m), 22.95 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.33 (1H, d), 3.39 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.66-3.77 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.85 (1H, s), 6.64 (1H, d), 7.86 (2H, m, 8.07 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, dd), 8.70 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.31 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.21 (1H, d), 2.26-2.53 (4H, m), 2.71 (4H, m), 3.03 (6H, s), 3.39 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.69-3.93 (2H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 4.95 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.80 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 49: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.20-1.39 (1H, m), 1.44-1.64 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.35-2.51 (3H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.41-3.52 (1H, m), 3.56 (3H, bs), 3.94 (2H, dd), 4.20 (2H, t), 4.91-4.96 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 8.09 (1H, dd), 8.25 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.73 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.26-1.40 (1H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.21 (1H, d), 2.45-2.53 (3H, m), 2.70 (3H, s), 2.94 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.41-3.53 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.21-4.28 (3H, m), 4.38-4.51 (2H, m), 4.93-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.55 (1H, d), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 50: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.29 (1H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.21 (1H, d), 2.34-2.45 (9H, m), 3.31-3.50 (5H, m), 3.55 (3H, s), 3.97 (2H, m), 4.16-4.28 (2H, m), 4.89 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 7.89 (2H, dd), 8.08 (1H, d), 8.20-8.27 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 8.72 (1H, s). 메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.31 (1H, m), 1.44-1.60 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.21 (1H, d), 2.44 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.91 (6H, s), 3.39 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.12-4.29 (3H, m), 4.36-4.49 (2H, m), 4.96 (1H, m), 6.73 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.01-8.19 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.53 (1H, dd), 8.80 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 51: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.49 (1H, s), 1.78-1.83 (1H, m), 1.89 (1H, d), 1.91-2.06 (2H, m), 2.15 (1H, d), 2.30-2.43 (9H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 2.94-3.07 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.46-3.56 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.77 (1H, t), 3.81-3.92 (2H, m), 5.31-5.42 (1H, m), 6.70 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.56 (2H, dd), 8.75 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.48 (1H, t), 1.76-1.91 (2H, m), 1.98 (1H, d), 2.13 (1H, d), 2.25-2.44 (2H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.76-2.87 (1H, m), 3.02 (6H, s), 3.41 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 3.69-3.93 (3H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 5.27-5.42 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.60 (2H, dd), 8.78 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 52: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.50 (1H, t), 1.78-1.93 (2H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.15 (1H, d), 2.31-2.40 (9H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.81-2.85 (1H, m), 3.00 (1H, p), 3.41 (3H, s), 3.46-3.58 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.77 (1H, t), 3.81-3.93 (2H, m), 5.37 (1H, t), 6.70 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.56 (2H, dd), 8.75 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.49 (1H, t), 1.76-1.91 (2H, m), 1.99 (1H, d), 2.13 (1H, d), 2.28-2.44 (2H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.60-2.69 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.76-2.89 (1H, m), 3.02 (6H, s), 3.41 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 3.69-3.94 (3H, m), 4.01-4.17 (2H, m), 5.28-5.43 (1H, m), 6.79 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 8.08 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.62 (2H, t), 8.80 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 501.
실시예 53: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.28-1.33 (1H, m), 1.47-1.61 (3H, m), 1.73-1.92 (2H, m), 2.02 (3H, t), 2.16 (1H, d), 2.30-2.42 (6H, m), 2.48-2.62 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 2.95 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.84 (1H, s), 4.52 (2H, d), 5.36 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.62 (2H, dd), 8.76 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.41-1.56 (1H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 1.99 (1H, d), 2.18 (3H, t), 2.36 (1H, d), 2.45-2.62 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.79-2.88 (1H, m), 2.92 (6H, s), 3.01 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.47-3.56 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (1H, s), 4.67 (2H, d), 5.30-5.45 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.97-8.10 (2H, m), 8.15 (1H, d), 8.67 (2H, dd), 8.84 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 515.
실시예 54: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 1.46-1.61 (3H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.87 (1H, d), 1.94-2.07 (3H, m), 2.16 (1H, d), 2.30-2.35 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.48-2.61 (2H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.84 (1H, s), 4.52 (2H, d), 5.35 (1H, t), 7.00 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.60 (2H, dd), 8.75 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.41-1.57 (1H, m), 1.65-1.92 (4H, m), 1.98 (1H, d), 2.17 (3H, t), 2.35 (1H, d), 2.46-2.62 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.79-2.88 (1H, m), 2.92 (6H, s), 3.01 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, s), 3.58 (3H, s), 3.84 (1H, s), 4.67 (2H, d), 5.27-5.43 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.64 (2H, dd), 8.80 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 515.
실시예 55: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 1.51 (1H, t), 1.75-1.91 (2H, m), 2.00 (1H, d), 2.14 (1H, d), 2.29 (6H, s), 2.34 (1H, d), 2.49-2.61 (1H, m), 2.74-2.89 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.94 (2H, dd), 4.22 (2H, dd), 5.30-5.41 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.76 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.47 (1H, t), 1.75-1.90 (2H, m), 1.98 (1H, d), 2.13 (1H, d), 2.32 (1H, d), 2.44-2.61 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.76-2.88 (1H, m), 2.92 (6H, s), 3.40 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.78-3.87 (1H, m), 4.13-4.29 (3H, m), 4.36-4.50 (2H, m), 5.24-5.40 (1H, m), 6.72 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.09 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.55-8.64 (2H, m), 8.79 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 56: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 1.44-1.55 (1H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.00 (1H, d), 2.14 (1H, d), 2.30 (6H, s), 2.32-2.38 (1H, m), 2.56 (1H, t), 2.76-2.87 (1H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.94 (2H, dd), 4.22 (2H, t), 5.30-5.42 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.77 (1H, s). (메탄설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) 1.40-1.56 (1H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 1.99 (1H, d), 2.13 (1H, d), 2.34 (1H, d), 2.46-2.62 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.77-2.89 (1H, m), 2.95 (6H, s), 3.40 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.18-4.31 (3H, m), 4.38-4.51 (2H, m), 5.27-5.42 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.62 (2H, s), 8.82 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 487.
실시예 6 내지 56에 필요한 플루오로피리딜 중간체의 제조는 하기에 기재된다:
중간체 D0: 8-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1- (옥산-4-일)이미다조[5,4-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00053
모노팔라듐(IV) 디소듐 테트라클로라이드(0.975 g, 3.31 m㏖)를 공기 하에서 주위 온도에서 1,4-디옥산(400 ㎖) 및 물(100 ㎖) 중 8-브로모-3-메틸-1-(옥산-4-일)이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온(60.0 g, 165.64 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(25.7 g, 182.21 m㏖), K2CO3(68.7 g, 496.93 m㏖) 및 3-(디-tert-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.445 g, 1.66 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(200 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM(18 ℓ)에 용해하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 팔라듐 잔여물을 제거하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 백색 고체로서 원하는 물질(60.0 g, 96%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.85-2.01 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.57-3.68 (5H, m), 4.16-4.31 (2H, m), 5.11 (1H, t), 6.98-7.19 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.16 (1H, td), 8.30 (1H, dd), 8.50 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.77 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.2
하기 중간체를 적절한 브로모 중간체로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
* 반응을 촉매로서 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)을 이용하여 수행하였고, 2시간 동안 90℃에서 교반하였다.
** 반응을 용매로서 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 중 촉매로서 Pd(Ph3P)4 및 염기로서 Cs2CO3 또는 Na2CO3를 이용하여 수행하였다. 반응물을 2 내지 16시간 동안 80 내지 100℃에서 가열하였다.
*** 반응을 용매로서 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 중 촉매로서 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 수행하였다. 반응물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다.
**** 반응을 용매로서 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 중 촉매로서 디클로로 [1,1'-비스(디-터트부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 및 염기로서 K2CO3를 이용하여 수행하였다. 반응물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다.
중간체 E0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (2H, s), 3.01 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.86 (1H, s), 5.07-5.18 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.49 (2H, d), 8.75 (1H, s), 8.92 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379
중간체 F0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.76-2.81 (2H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.78-3.82 (1H, qu), 5.07-5.10 (1H, qu), 7.40 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.32 (1H, td), 8.45 (d) 8.59 (1H, s), 8.95 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 397
중간체 G0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.86 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.49-2.64 (1H, m), 3.38-3.41 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.15-4.26 (2H,m), 4.91-5.10 (1H,m), 7.42 (1H, dd), 7.96 (1H,dd), 8.13 (1H, d), 8.38 (1H,s), 8.44 (1H, td), 8.72 (1H,d), 8.96 (1H,s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.1
중간체 H0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.83 (2H, m), 2.15-2.18 (1H, m), 2.49-2.73 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.16-4.26 (2H,m), 4.90-5.10 (1H,m), 7.42 (1H, dd), 7.97 (1H,dd), 8.14 (1H, d), 8.38 (1H,s), 8.45 (1H, td), 8.71 (1H,d), 8.95 (1H,s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379
중간체 I0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 5.07 (2H, dd), 5.28 (2H, t), 6.09-6.31 (1H, m), 7.29-7.43 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.56 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.97 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351
중간체 J0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.87 (2H, m), 2.14 (1H, d), 2.57-2.76 (1H, m), 3.32-3.42 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.90 (1H, d), 4.06-4.16 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.79-5.1 (1H, m), 7.36-7.54 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.37 (1H, tt), 8.62 (1H, s), 8.95 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 397
중간체 K0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.91(2H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.59-2.78(1H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.50(3H,s), 3.89-3.95(1H,d) 4.04-4.15 (1H, d), 4.20-4.32(1H,t), 4.80-5.00(1H,t), 7.34-7.39(1H,d), 7.89-7.95(1H, d), 8.30-8.40(2H, m), 8.59(1H,s), 8.95 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 397
중간체 L0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.44 (1H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.91 (1H, td), 4.13-4.22 (2H, m), 4.27 (1H, td), 5.79-5.9 (1H, m), 7.3-7.41 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, ddd), 8.68 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.96 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 365
중간체 M0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.01 (2H, m), 2.46 (2H, ddt), 3.09 (2H, pd), 3.51 (3H, s), 5.53 (1H, p), 7.32-7.44 (1H, m), 7.96 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.43-8.54 (2H, m), 8.75 (1H, d), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 349
중간체 N0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.63 (2H, m), 3.15-3.2 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.14-4.37 (1H, m), 5.58 (1H, tt), 7.37 (1H, ddd), 7.94 (1H, dd), 8.08-8.22 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.44 (1H, ddd), 8.72 (1H, dd), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379
중간체 O0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 1.45-1.53 (2H, m), 2.16 (2H, d), 2.34 (2H, d), 2.60-2.80 (2H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.94-5.06 (1H, m), 7.29 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.35-8.45 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407
중간체 P0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.64 (2H, t), 1.77 (2H, d), 2.14-2.28 (2H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.07 (3H, br), 3.56 (1H, s), 3.64 (3H, s), 4.98 (1H, br), 7.10 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 8.11-8.23 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.56 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.76 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407
중간체 R0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.40-1.54 (1H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.98 (1H, d), 2.13 (1H, d), 2.35 (1H, d), 2.54 (1H, t), 2.89-2.96 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.83 (1H, s), 5.28 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 8.14-8.24 (1H, m), 8.31 (1H, d), 8.68 (2H, d), 8.72 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407
중간체 S0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.92 (1H, dd), 2.02-2.12 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.16 (4H, d), 3.35 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.11 (1H, m), 4.88 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.91-7.98 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407
중간체 T0: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.14-1.59 (2H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.21 (1H, d), 2.48-2.59 (3H, m), 3.34-3.35 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.79-4.83 (1H, m), 7.13 (1H, ddd), 7.47-7.50 (1H, m), 7.65 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 8.27 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.75 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407
중간체 D1: 8-브로모-3-메틸-1-(옥산-4-일)이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00057
물(900 ㎖) 중 소듐 하이드록시드(10.34 g, 258.48 m㏖)의 용액을 공기 하에서 주위 온도에서 DCM(1500 ㎖) 중 8-브로모-1-(옥산-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(60.0 g, 172.32 m㏖), 요오도메탄(48.9 g, 344.63 m㏖) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.55 g, 17.23 m㏖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, DCM을 감압 하에서 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(200 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체로서 원하는 물질(58.0 g, 93%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트 럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.63 (2H, td), 4.05-4.35 (2H, m), 4.93 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.71 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 364.
더 큰 규모로, 8-브로모-1-(옥산-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1300 g, 3.73 ㏖)을 테트라부틸암모늄 브로마이드(130 g, 0.40 ㏖) 및 2-MeTHF(20.8 ℓ)와 함께 용기에 충전하였다. 이후, 물(20.8 ℓ) 중 NaOH(240 g, 6.00 ㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였고, 18 내지 24℃의 발열이 관찰되었다. 2상 혼합물을 42 내지 48℃까지 가열한 후, 2-MeTHF(930 ㎖) 중 용액으로서 메틸 요오다이드(465 ㎖, 7.47 ㏖)를 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 45℃에서 교반하였고, 이 시점에서 HPLC 분석은 2.9%의 시작 물질 및 97.1%의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에서의 농축을 위해 다른 대규모 배치의 것과 조합하였다. 이후, 생성된 수성 현탁액을 용기로 복귀시키고, 이 시점에서 조합된 발달 배치로부터 획득된 생성물과 함께 1시간 동안 슬러리화시켰다. 이후, 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물(2 x 12 ℓ)로 세척한 후, 40℃에서 진공 하에서 오븐 건조시켰다. 전체 3479 g의 8-브로모-3-메틸-1-(옥산-4-일)이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온을 분리하였다. 분석 데이터는 이전 배치로부터 획득된 것과 일치하였다.
하기 중간체를 적절한 3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 중간체로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00058
Figure pct00059
* 반응이 진행 완료되지 않아, 추가의 메틸 요오다이드, 소듐 하이드록시드 및 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 반응물을 추가 16 내지 18시간 교반하였다.
** 반응물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다.
중간체 E1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.72-2.86 (2H, m), 2.9-3.08 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.85-3.89 (1H, m), 4.88-5.06 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.92 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364.
중간체 F1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.70-2.85(2H, m), 2.93-3.07(2H, m), 3.22(3H, s), 3.48(3H, s), 3.73-4.00(1H, m), 4.86-5.15(1H, m), 7.75-8.07(1H, d), 8.52-8.73(1H, d), 8.93(1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.
중간체 G1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.88 (2H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.55-2.78 (1H, m), 3.30-3.47 (1H, m) 3.48 (3H, s), 3.92 (1H,d), 4.02-4.22 (2H, m), 4.68-4.88 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.92 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 362.2.
중간체 H1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.86 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 3.32-3.46 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.01-4.20 (2H,m), 4.72-4.83 (1H,m), 7.76 (1H,dd), 8.00 (1H,d), 8.34 (1H,d), 8.92 (1H,s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364.
중간체 I1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (3H, s), 5.01 (2H, dd), 5.22 (2H, t), 6-6.18 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.97 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336
중간체 J1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.88-190 (2H, m), 2.09 (1H, d), 2.70 (1H, ddd), 3.36-3.44 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.15 (1H, t), 4.79 (1H, ddd), 7.97 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.93 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382.
중간체 K1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (2H, dd), 2.11 (1H, d), 2.69 (1H, ddd), 3.37-3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.95 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, t), 4.80 (1H, ddd), 7.98 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.94 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380, 382.
중간체 L1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.48 (1H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.19-4.28 (2H, m), 4.46-4.51 (1H, td), 5.68-5.76 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.76 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.
중간체 M1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.95-2.12 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.59 (3H, s), 5.18-5.27 (1H, m), 7.8 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.70 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 332.
중간체 N1: 8- 브로모 -1-( 트랜스 -3- 메톡시사이클로부틸 )-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00060
실온에서 질소 하에서 DMF(20 ㎖) 중 8-브로모-1-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1.8 g, 5.39 m㏖)의 현탁액에 NaH(무기질유 중 60%)(0.75 g, 18.75 m㏖)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(1 ㎖, 15.99 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 제2의 동일한 반응을 8-브로모-1-((트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(0.5 g, 1.50 m㏖), DMF(5 ㎖), NaH(무기질유 중 60%)(0.22 g, 5.50 m㏖) 및 메틸 요오다이드(0.3 ㎖, 4.80 m㏖)를 이용하여 수행하고, 반응물을 조합하였다. 조합된 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭한 후, 30분 동안 물 중에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 충분히 세척한 후, 건조시켜, 회백색 고체로서 원하는 물질(1.965 g, 79%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.5-2.56 (2H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.20 (1H, dt), 5.34-5.54 (1H, m), 7.72 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 362, 364.
하기 중간체를 적절한 3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 중간체로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00061
* 반응물을 1시간 동안 0℃ 및 이후 밤새 주위 온도에서 교반하였다.
** 중간체 R1, S1 및 T1을 SFC prep 350 기계 및 CHIRALPAK AD-H SFC(5*25 cm, 5 ㎛) 컬럼(유량 150 ㎖/분, 압력 100 bar, 온도 34℃, 이동상 A: CO2: 50, 이동상 B: MeOH: 50)를 이용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물, 중간체 Q1으로부터 분리하였다. 중간체 R1을 먼저 용리한 후, 중간체 S1을 용리하고, 최종적으로 중간체 T1을 용리하였다. 이후, 중간체 T1을 SFC prep 350 기계 및 CHIRALPAK AD-H SFC(5*25 cm, 5 ㎛) 컬럼(유량 150 ㎖/분, 압력 100 bar, 온도 34℃, 이동상 A: CO2: 60, 이동상 B: MeOH: 40)을 이용하여 다시 정제하였다.
중간체 O1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.40-1.60 (2H, m), 2.08 (2H, d), 2.35 (2H, d), 2.63-2.77 (2H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.68 (1H, s), 7.70 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.70 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 390.
중간체 P1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.64-1.77 (4H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 2.65 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.65 (4H, d), 4.98 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 390.
중간체 R1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40-1.63 (1H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.01 (1H, d), 2.09 (1H, d), 2.32 (1H, d), 2.45-2.52 (1H, m), 2.84 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.81-3.84 (1H, m), 5.10 (1H, t), 7.70 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.70 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 390.
중간체 S1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40-1.53 (2H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.22 (1H, d), 2.44-2.54 (3H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.66 (1H, s), 7.70 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.73 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 390.
중간체 T1: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.40-1.53 (2H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.22 (1H, d), 2.44-2.54 (3H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.66 (1H, s), 7.70 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.73 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 390.
중간체 D2: 8-브로모-1-(옥산-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00062
트리에틸아민(143 ㎖, 1025.07 m㏖)을 공기 하에서 주위 온도에서 DMF(600 ㎖) 중 6-브로모-4-(옥산-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복실산(120 g, 341,69 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 디페닐 포스포르아지데이트(113 g, 410,03 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 및 이후 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(250 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체로서 원하는 물질(120 g, 101%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.95 (2H, m), 2.59-2.80 (2H, m), 3.58 (2H, td), 3.98-4.11 (2H, m), 4.75-5.04 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.71 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 348.
더 큰 규모로, 6-브로모-4-(옥산-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복실산(2011 g, (2005 g 활성 물질), 5.71 ㏖)을 DMF(18.2 ℓ)를 갖는 용기에 첨가하였다. 트리에틸아민(4.7 ℓ, 33.72 ㏖)을 첨가하였고, 21 내지 18℃의 흡열이 관찰되었다. 디페닐 포스포르아지데이트(1600 ㎖, 7.42 ㏖)를 10분에 걸쳐 첨가하였고, 첨가에 걸쳐 21℃ 내지 23℃의 발열이 관찰되었다. 발열은 가스 방출과 함께 1시간 후 55℃에 도달하는 배치(재킷은 30℃에서 유지됨)로 계속되었다. 반응은 초기에 용액으로 진행되었고, 약 30분 후에 침전물이 형성되었다. 온도가 안정화되면, 배치를 HPLC로 분석하였고, 이는 시작 물질의 소모 및 99% 생성물을 나타내었다. 배치를 1시간 동안 60℃까지 가열하였고, HPLC는 다시 시작 물질의 소모 및 98% 생성물을 나타내었다. 배치를 진공 하에서 최소 부피(약 3 부피)로 농축시키고, 잔여물을 물(17 ℓ)에 첨가하였고, 추가 부분의 물(10 ℓ)로 헹구었다. 혼합물을 1시간 동안 슬러리화시키고, 여과하고, 물(2x 17 ℓ)로 세척하였다. 이후, 고체를 용기로 복귀시키고, 1시간 동안 포화 NaHCO3 용액(10 ℓ) 및 MeOH(495 ㎖)에서 슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(2x 3.5 ℓ)로 세척한 후, 116시간 동안 40℃에서 진공 하에서 오븐 건조시켜, 2023 g의 원하는 물질을 획득하였다. 분석 데이터는 이전 배치로부터 획득된 것과 일치하였다.
하기 3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 중간체를 적절한 카르복실산 중간체로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00063
Figure pct00064
* 반응물을 60 내지 90분 동안 60℃에서 교반하였다.
** 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다.
중간체 E2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.75-2.82 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.85-4.99 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.69 (1H, s), 10.42 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 348, 350.
중간체 F2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.75 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.62-8.58 (2H, t). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 366.
중간체 G2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.11 (3H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.92-4.22 (3H, m), 4.71-4.80 (1H,m), 7.76 (1H, dd), 7.98 (2H,d), 8.32 (1H, dd), 8.71 (1H, s), 11.85 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.
중간체 H2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.11 (3H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.91-4.21 (3H, m), 4.69-4.78 (1H,m), 7.75 (1H, dd), 7.99 (2H,d), 8.33 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 11.70 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 350.
중간체 I2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, 100℃) δ 4.98 (2H, dd), 5.19 (2H, t), 5.97-6.06 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.71 (1H, s), 11.75 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 321.
중간체 J2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.93 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.68 (1H, qd), 3.34-3.44 (1H, m), 3.94 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, t), 4.75 (1H, ddd), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.69 (1H, s), 11.63 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.
중간체 K2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.7-1.93 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.63-2.75 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.84-4.03 (1H, m), 4.08 (1H, dd), 4.19 (1H, t), 4.76 (1H, t), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.70 (1H, s), 11.66 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 366, 368.
중간체 L2: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.
중간체 M2: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 318.
중간체 N2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.44 (2H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 4.45 (1H, d), 5.26 (1H, d), 5.42 (1H, ddd), 7.71 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.65 (1H, s), 11.56 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 334, 336.
중간체 O2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (2H, q), 1.96 (2H, d), 2.17 (2H, d), 2.49 (2H, d), 3.23 (1H, d), 3.32 (2H, s), 4.65 (1H, t), 7.73 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 11.58 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 376.
중간체 P2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.73 (4H, dd), 2.30 (2H, d), 2.69 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.69 (1H, s), 4.99 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.88 (1H, s), 10.39 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 376.
중간체 Q2: 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물(비 1:2, 지정되지 않음) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.34 (2H, m), 1.35-1.58 (2H, m), 1.58-1.79 (1H, m), 1.78-2.07 (6H, m), 2.07-2.47 (4H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.51-3.73 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.53-4.77 (1H, m), 4.8-4.96 (2H, m), 5.03 (1H, s), 7.74 (2H, 2 x d), 7.97 (2H, 2 x d), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H, s), 11.56 (1H, s), 11.62 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 362.
중간체 D3: 6-브로모-4-(옥산-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00065
물(1500 ㎖) 중 소듐 하이드록시드(79 g, 1977.60 m㏖)의 용액을 공기 하에서 주위 온도에서 MeOH(1500 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-(옥산-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복실산(150 g, 395.52 m㏖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산으로 pH=3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(500 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(120 g, 86%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.82 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 3.85-3.94 (5H, m), 7.95 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.65 (1H, s), 9.01 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.1.
더 큰 규모로, 에틸 6-브로모-4-(옥산-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(1925 g, 5.08 ㏖)를 EtOH(12.5 ℓ)를 갖는 용기에 충전하였다. 이후, 2M NaOH(12.5 ℓ, 25.03 ㏖)를 첨가하였고, 20분의 첨가에 걸쳐 22 내지 35℃의 발열이 있었다. 배치를 17시간 동안 70 내지 80℃까지 가열하였고, 이 시점에서 HPLC는 98.3%의 생성물 및 1% 미만의 시작 물질을 나타내었다. 배치를 진공 하에서 농축시켜 EtOH를 제거하였고, 용기로 복귀시켰다. 이후, 2 M HCl 용액(13 ℓ)을 50℃ 미만의 배치 온도를 유지하면서 pH 5 내지 6이 획득될 때까지 첨가하였다. 40분의 첨가에 걸쳐 20 내지 32℃의 발열이 관찰되었다. 형성된 침전물을 1.5시간 동안 20 내지 25℃에서 슬러리화시킨 후, 여과하고, pH가 중성이 될때까지 물(3x 7 ℓ)로 세척하였다. 수거된 고체를 70℃에서 진공 하에서 건조시켜, 1794 g의 원하는 물질을 생성시켰다. 분석 데이터는 이전 배치로부터 획득된 것과 일치하였다.
하기 카르복실산 중간체를 적절한 에스테르 전구체로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00066
Figure pct00067
* 반응을 용매로서 THF, MeOH 및 물의 혼합물을 이용하여 수행하였다.
** 반응물을 1 내지 3시간 동안 60 내지 70℃에서 교반하였다.
*** 반응을 용매로서 THF 및 물의 혼합물을 이용하여 수행하였고, 3 내지 16시간 동안 60℃에서 가열하였다.
중간체 E3: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351
중간체 F3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.98-1.91 (2H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 3.17 (1H, s), 3.77-3.70 (1H, t), 4.22-4.19 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.27 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.
중간체 G3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.57 (1H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.98-2.13 (1H, m), 3.48-3.72 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.15-4.26 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.31(1H, d), 8.90 (1H,s), 13.38 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
중간체 H3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.56 (1H, m), 1.62-1.83 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.50-3.71 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.16-4.28 (1H, m), 7.78 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.30(1H, d), 8.94 (1H,s), 13.50 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
중간체 I3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 4.62 (2H, t), 4.91 (2H, t), 5.02-5.13 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.15 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 321.
중간체 J3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (1H, m), 1.74 (2H, m), 2.04 (1H, m), 3.60 (3H, m), 3.82 (1H, d), 4.15 (1H, m), 7.73 (1H, m), 8.44 (1H, m), 8.92 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.
중간체 K3: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 369.
중간체 L3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.05 (1H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 3.79-3.87 (2H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.92-7.94 (1H, m), 8.44 (1H, d), 8.90 (1H, s), 13.3 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 M3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.95 (3H, m), 2.01-2.15 (3H, m), 4.53-4.55 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.89 (1H, s), 13.27 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 321.
중간체 N3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.27-2.46 (4H, m), 4.36 (1H, s), 4.71 (1H, d), 5.28 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.22 (1H, dd), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 O3: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
중간체 P3: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, s), 1.84 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.41 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.19 (1H, d), 9.02 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
중간체 Q3: 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물(비 1:2, 지정되지 않음) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.25 (2H, m), 1.26-1.46 (4H, m), 1.48-1.66 (2H, m), 1.68-1.92 (4H, m), 1.92-2.10 (3H, m), 2.27 (1H, d), 3.49-3.64 (2H, m), 3.99 (1H, s), 4.10 (2H, s), 4.51 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.83 (1H, s), 7.84 (2H, 2 x d), 8.01 (2H, 2 x d), 8.42 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.91 (2H, 2 x s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
중간체 D4: 에틸 6-브로모-4-(옥산-4-일아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00068
DIPEA(139 ㎖, 794.75 m㏖)를 공기 하에서 주위 온도에서 DMA(1000 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(100 g, 317.90 m㏖) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(35.4 g, 349.69 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 톨루엔으로 2회 공비시켜, 갈색 고체로서 원하는 물질(150 g, 124%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 1.58-1.75 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.81-3.98 (2H, m), 3.98-4.19 (1H, m), 4.37 (2H, q), 7.82 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES-)[M-H]- = 378, 380.
더 큰 규모로, 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(2196 g, (1976 g 활성 물질), 6.28 ㏖)를 DMA(16 ℓ)를 갖는 용기에 충전하였다. 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1224 g, 12.10 ㏖)을 10분에 걸쳐 첨가하였고, 21 내지 27℃의 발열이 관찰되었다. DIPEA(3.5 ℓ, 20.09 ㏖)를 첨가하였고, 발열이 관찰되지 않았다. 혼합물을 75 내지 85℃까지 가열하고, 생성된 용액을 80℃에서 18.5시간 동안 교반하였다. HPLC는 시작 물질의 소모 및 99.2%의 생성물을 나타내었다. 반응물을 50℃까지 냉각한 후, 물(50 ℓ)에 부었다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하고, 물(8 ℓ 및 이후 2 x 4 ℓ)로 세척하였다. 고체를 55시간 동안 40℃에서 진공 하에서 건조시켜, 2307 g의 원하는 물질을 생성시켰다. 분석 데이터는 이전 배치로부터 획득된 것과 일치하였다.
하기 에스테르 중간체를 적절한 아민 및 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 또는 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00069
Figure pct00070
* 반응물을 5시간 동안 75℃에서 교반하였다.
** 반응물을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다.
*** 반응물을 2 내지 16시간 동안 80℃에서 교반하였다.
**** 반응물을 1 내지 3시간 동안 90℃에서 교반하였다.
***** 반응물을 선택적으로 염기로서 Et3N을 이용하여 16시간 동안 100℃에서 교반하였다.
중간체 E4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t), 1.85-1.98(2H, m), 2.75-7.89 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.65-3.78 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.35 (2H, q), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.40 (1H,d), 8.84-8.85 (1H, m). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
중간체 F4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.41 (3H, t), 2.21-2.14 (2H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.94-3.75 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 4.43-4.37 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.29 (1H, d), 9.07 (1H, d), 9.69 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
중간체 G4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 1.70-1.74 (1H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 3.58-3.61 (3H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 4.01-4.03 (1H, m), 4.35 (2H, q), 7.80 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 8.58 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.93 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.8.
중간체 H4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.56(1H, m), 1.62-1.84 (2H, m), 1.99-2.13 (1H, m), 3.51-3.73 (3H, m), 3.89 (1H, d), 4.12-4.22 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.94 (1H, s), 13.41 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 379.
중간체 I4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t), 4.34 (2H, q), 4.62-4.68 (2H, m), 4.77 (1H, q), 4.86 (2H, t), 7.78 (1H, d), 7.85 (1H, ddd), 8.42 (1H, d), 8.73 (1H, d), 8.79 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 353.
중간체 J4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, m), 1.51 (1H, m), 1.74 (2H, m), 2.04 (1H, m), 3.60 (3H, m), 3.82 (1H, d), 4.02 (1H, m), 4.35 (2H, m), 7.73 (1H, m), 8.49 (1H, m), 8.79 (1H, m), 8.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
중간체 K4: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 397.
중간체 L4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t), 2.12-2.19 (1H,m), 2.48-2.55 (1H, m), 3.87-4.04 (2H, m), 4.12 (2H, td), 4.43 (2H, q), 4.76-4.86 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.64 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
중간체 M4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t), 1.77-2.01 (2H, m), 2.16-2.31 (2H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 4.45 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.57 (1H, d) 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 349.
중간체 N4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t), 2.34 (4H, t), 4.33 (3H, q), 4.56 (1H, q), 5.21 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.13 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 366.
중간체 O4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40-1.59 (1H, 4H), 1.45 (3H, t), 2.08-2.18 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.23-3.34 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.99-4.05 (1H, m), 4.41 (2H, q), 7.75 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.27 (1H, d), 9.08 (1H, d), 9.12 (1H, s) 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407.
중간체 P4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t), 1.54-1.61 (2H, m), 1.63-1.83 (6H, m), 3.24 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.35 (2H, q), 7.78 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.87 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 407.
중간체 Q4: 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물(비 1:2, 지정되지 않음) NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.2 (2H, m), 1.21-1.42 (10H, m), 1.42-1.61 (2H, m), 1.63-1.86 (4H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.20 (1H, d), 3.39-3.57 (2H, m), 3.71-3.87 (1H, m), 3.95 (1H, s), 4.22-4.48 (5H, m), 4.61 (1H, s), 4.79 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.42 (2H, 2 x d), 8.69 (1H, d), 8.84 (1H, s), 8.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 393.
8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온:8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)의 제조는 하기 기재된다:
중간체 U0: 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온:8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-[(1 S ,3 S )-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)
Figure pct00071
디옥산:물(10:1 혼합물)(16.5 ㎖) 중 8-브로모-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온:8-브로모-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)(1.5 g, 3.99 m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.674 g, 4.78 m㏖) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.314 g, 0.40 m㏖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 45분 동안 120℃까지 가열한 후, 냉각하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 FCC(용리 구배 DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 물질(1.20 g, 77%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.91-1.99 (1H, m), 2.21-2.36 (3H, m), 2.58-2.78 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.15-4.17 (1H, m), 5.52-5.65 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.13 (1H, td), 8.31 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.76 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 393.
중간체 U1: 8-브로모-1-[(1 R ,3 R )-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온:8-브로모-1-[(1 S ,3 S )-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)
Figure pct00072
DCM(600 ㎖) 및 물(380 ㎖) 중 6-브로모-4-[[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산:6-브로모-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산(1:1 혼합물)(13 g, 35.8 m㏖), 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.16 g, 3.60 m㏖), 요오도메탄(7.645 g, 53.86 m㏖) 및 소듐 하이드록시드(2.15 g, 53.75 m㏖)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에서 농축시켜, 유기물을 제거하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(5x10 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 회백색 고체로서 원하는 물질(라세미 혼합물)(9.8 g, 73%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.87 (1H, m), 2.33-2.51 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.02-4.21 (1H, m), 5.40 (1H, p), 7.73 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 375.9.
중간체 U2: 8-브로모-1-[(1 R ,3 R )-3-메톡시사이클로펜틸]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온:8-브로모-1-[(1 S ,3 S )-3-메톡시사이클로펜틸]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)
Figure pct00073
DMF(270 ㎖) 중 6-브로모-4-[[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산:6-브로모-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산(1:1 혼합물)(17 g, 46.54 m㏖), 트리에틸아민(14.1 g, 139.34 m㏖)의 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 디페닐 포스포르아지데이트(25.6 g, 93.02 m㏖)를 교반과 함께 적가하고, 용액을 추가 20분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물(300 ㎖)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 오븐에서 건조시켜, 회백색 고체로서 원하는 물질(라세미 혼합물)(13 g, 77%)을 생성시켰다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 362.2.
중간체 U3: 6-브로모-4-[[(1 R ,3 R )-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산:6-브로모-4-[[(1 S ,3 S )-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산(1:1 혼합물)
Figure pct00074
2 N 소듐 하이드록시드(150 ㎖)를 MeOH(500 ㎖) 및 물(100 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-[[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트:에틸 6-브로모-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트의 혼합물(1:1 혼합물)(18.6 g, 47.2 m㏖)에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 물(300 ㎖)로 희석하였다. 용액의 pH 값을 2 N 염산을 이용하여 5로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 오븐에서 건조시켜, 회백색 고체로서 원하는 물질(라세미 혼합물)(17.1g)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.71 (2H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 4.51-4.72 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.85 (1H, s), 13.30 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.2.
중간체 U4: 에틸 6- 브로모 -4-[[( 1 R ,3 R )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트:에틸 6- 브로모 -4-[[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트(1:1 혼합물)
Figure pct00075
DMA(100 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(15 g, 47.69 m㏖), (트랜스)-3-메톡시사이클로펜탄-1-아민(라세미 혼합물)(8.09 g, 26.68 m㏖) 및 DIPEA(19.68 g, 152.27 m㏖)의 혼합물을 비활성 대기 하에서 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물(500 ㎖)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 감압 하에서 오븐에서 건조시켜, 밝은 갈색 고체로서 원하는 물질(라세미 혼합물)(18.6 g)을 생성시켰다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 393, 395.
중간체 V1: 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-[( 1 R ,3 R )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3- 메틸 -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)
Figure pct00076
DCM(150 ㎖) 및 물(100 ㎖) 중 8-브로모-7-플루오로-1-[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온:8-브로모-7-플루오로-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)(2.8 g, 7.33 m㏖), 소듐 하이드록시드(440 ㎎, 11.00 m㏖), 테트라부틸암모늄 브로마이드(240 ㎎, 0.75 m㏖) 및 메틸 요오다이드(1.6 g, 11.27 m㏖)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 물로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(2.5 g, 86%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.86 (1H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.41-2.44 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.12-4.15 (1H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.94 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 394.
중간체 V2: 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-[( 1 R ,3 R )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온 및 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1:1 혼합물)
Figure pct00077
DMA(20 ㎖) 중 6-브로모-7-플루오로-4-[[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산:6-브로모-7-플루오로-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실산(1:1 혼합물)(2.9 g, 7.53 m㏖) 및 트리에틸아민(2.3 g, 22.73 m㏖)의 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 디페닐 포스포르아지데이트(2.5 g, 9.09 m㏖)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 감압 하에서 오븐에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(2.8 g, 97%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.88 (1H, m), 2.11-2.31 (4H, m), 2.41-2.45 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.08-4.15 (1H, m), 5.34-5.39 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.68 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.
중간체 V3: 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-[[( 1 R ,3 R )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실산 및 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-[[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실산(1:1 혼합물)
Figure pct00078
MeOH(15 ㎖) 및 THF(15 ㎖) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-[[(1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트:에틸 6-브로모-7-플루오로-4-[[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트(1:1 혼합물)(3.4 g, 8.23 m㏖) 및 2 N 소듐 하이드록시드(12 ㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 1M HCl로 3으로 조정하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(2.9 g, 91%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.71 (2H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.11-2.26 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.86-3.96 (1H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.88 (1H, s), 13.31 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 383.
중간체 V4: 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-[[( 1 R ,3 R )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트 및 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-[[( 1 S ,3 S )-3- 메톡시사이클로펜틸 ]아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트(1:1 혼합물)
Figure pct00079
DMA(10 ㎖) 중 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(2 g, 6.01 m㏖), (1R,3R)-3-메톡시사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드 및 (1S,3S)-3-메톡시사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드(1:1 혼합물)(1.4 g, 9.21 m㏖) 및 DIPEA(1.6 g, 12.38 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 잔여물을 물로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 물질(2.4 g, 97%)을 생성시켰다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 411.
실시예 57
7- 플루오로 -1-( 시스 -3- 메톡시사이클로부틸 )-3- 메틸 -8- [6- [4-( 메틸아미노 )-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00080
DMSO(2 ㎖) 중 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(120 ㎎, 0.30 m㏖), tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 디하이드로클로라이드(130 ㎎, 0.45 m㏖) 및 DIPEA(0.106 ㎖, 0.61 m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 130℃에서 교반하였다. 미정제 생성물 3-tert-부틸-1-[1-[5-[7-플루오로-1-(3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-피리딜]-4-피페리딜]-1-메틸-우레아를 플래시 C18 크로마토그래피(용리 구배 (0.1% FA) 물 중 5 내지 45% MeCN)로 정제하고, 적절한 분획을 조합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM(3.0 ㎖) 중 TFA(2 ㎖, 25.96 m㏖)로 처리하고, 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(0.1% 암모니아를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 물질(40.0 ㎎, 26.9%)을 생성시켰다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.72-2.88 (2H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.15 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.75-3.90 (1H,m), 4.32-4.45 (2H, m), 4.95-5.15 (1H,m), 7.02 (1H, s), 7.80-7.92(2H, m), 8.25-8.30(1H, d), 8.35 (1H, s), 8.25-8.40 (1H, m), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 491.
하기 실시예를 적절한 중간체로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00081
* 치환 반응을 16시간 동안 130℃에서 수행하였고, 탈보호를 30분 동안 주위 온도에서 수행하였다.
** 치환 반응을 3 내지 5시간 동안 130℃에서 수행하였고, 탈보호를 1시간 동안 주위 온도에서 수행하였다.
실시예 58: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.01 (2H, d), 2.15 (1H, d), 2.50 (3H, s), 2.70 (1H, m), 2.95 (2H, t), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.92 (1H, d), 4.18 (2H, m), 4.45 (2H, d), 4.93 (1H, bs), 7.06 (1H, d), 7.90-8.89 (7H, m). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 59: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 1.65 (2H, q), 1.95 (2H, m), 2.25 (3H, m), 2.76 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.40 (1H, m), 3.60 (4H, m), 4.05 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.40 (1H, t), 4.60 (2H, d), 5.19 (1H, bs), 7.20 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.27 (2H, s), 8.60 (2H, d), 9.10 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 60: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.49-2.63 (1H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.84-3.89 (1H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 5.08-5.14 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.87-7.91 (1H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.64 (1H, d), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
실시예 61: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.24 (2H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.49-2.54 (1H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.54-3.62 (2H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 5.00-5.13 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.91-7.94 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.08-8.11 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 473.
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 다음과 같은 검정을 이용하였다: a) ATM 세포 효능 검정; b) PI3K 세포 효능 검정; c) mTOR 세포 효능 검정; d) ATR 세포 효능 검정. 검정의 설명 동안, 일반적으로,
i. 다음과 같은 약어가 사용되었다: 4NQO = 4-니트로퀴놀린 N- 옥시드; Ab = 항체; BSA = 소 혈청 알부민; CO2 = 이산화탄소; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium); DMSO = 디메틸 설폭시드; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EGTA = 에틸렌 글리콜 테트라아세트산; ELISA = 효소-결합 면역흡착 측정법; EMEM = 이글스 최소 필수 배지(Eagle's Minimal Essential Medium); FBS = 소 태아 혈청; h = H(s); HRP = 호스라디쉬 퍼옥시다제(Horseradish Peroxidase); i.p. = 복막내; PBS = 인산염 완충 염수; PBST = 인산염 완충 염수/Tween; TRIS = 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; MTS 시약: [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염, 및 전자 커플링 시약(페나진 메토설페이트) PMS; s.c. 피하.
ii. IC50 값을 Genedata 스마트 적합화 모델(smart fitting model)을 이용하여 계산하였다. IC50 값은 생물학적 활성의 50%를 억제한 시험 화합물의 농도였다.
검정 a): ATM 세포 효능
이론적 설명:
세포 조사는 DNA 이중 가닥 파괴 및 세린 1981의 신속한 분자내 자가인산화를 유도하여 이량체 분리를 야기시키고, 세포 ATM 키나제 활성을 개시시킨다. 세포에서 대부분의 ATM 분자는 0.5 Gy만큼 낮은 방사선량 후에 상기 부위에서 신속하게 인산화되고, 인산특이적 항체의 결합은 세포에서 단지 몇개의 DNA 이중 가닥 파괴의 도입 후에 검출 가능하다.
pATM 검정의 이론적 설명은 세포에서 ATM의 억제제를 확인하기 위한 것이다. HT29 세포는 X-선 조사 전에 1시간 동안 시험 화합물과 인큐베이션된다. 1시간 후, 세포는 고정되고, pATM(Ser1981)에 대해 염색된다. 형광이 어레이스캔 영상화 플랫폼(arrayscan imaging platform)에서 판독된다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 1% L 글루타민 및 10% FBS를 함유하는 40 ㎕ EMEM 배지 중에서 웰 당 3500개 세포의 밀도로 384 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 시딩하고, 밤새 부착시켰다. 다음날 오전에 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 어쿠스틱 디스펜싱(acoustic dispensing)에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서의 1시간 인큐베이션 후, 플레이트(한번에 최대 6개)를 약 600 cGy에 해당하는 X-RAD 320 기기(PXi)를 이용하여 조사하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 이후, 세포를 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데하이드를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 고정시킨 후, Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 세척하였다. 이후, 20 ㎕의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과화시켰다. 이후, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-ATM Ser1981 항체(Millipore #MAB3806)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유하는 PBS 중에 10000배 희석하고, 20 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 오전에 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척한 후, 20 ㎕의 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유하는 PBS 중 500배 희석된 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG(Life Technologies, A11001) 및 0.002 ㎎/㎖ Hoeschst 염료(Life technologies #H-3570)를 함유하는 이차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 플레이트를 밀봉하고, 판독 때까지 4℃에서 PBS 중에서 유지시켰다. 플레이트를 10X 대물렌즈를 갖는 XF53 필터를 이용하는 ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 2개의 레이저 장치를 이용하여 Hoeschst를 이용한 핵 염색(405 ㎚) 및 pSer1981의 이차 항체 염색(488 ㎚)을 분석하였다.
검정 b): ATR 세포 효능
이론적 설명:
ATR은 복제 또는 복제 차단 동안 DNA 손상에 반응하여 세린 또는 트레오닌 잔기에 대한 다수의 기질을 인산화시키는 PI 3-키나제-관련 키나제이다. ATR의 하류 단백질 키나제인 Chk1은 DNA 손상 체크포인트 조절에서 중요한 역할을 한다. Chk1의 활성화는 Ser317 및 Ser345(후자는 ATR에 의한 인산화/활성화에 대한 우선적인 표적으로 간주됨)의 인산화를 수반한다. 이는 화학식 (I)의 화합물 및 UV 모방체 4NQO(Sigma #N8141)을 이용한 처리 후 HT29 세포에서 Chk1의 인산화(Ser 345)에서의 감소를 측정함으로써 ATR 키나제의 억제를 측정하는 세포 기반 검정이다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 1% L 글루타민 및 10% FBS를 함유하는 40 ㎕ EMEM 배지 중에서 웰 당 6000개 세포의 밀도로 384 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 시딩하고, 밤새 부착시켰다. 다음날 오전에 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 어쿠스틱 디스펜싱에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서의 1시간 인큐베이션 후, 무반응 대조군을 발생시키기 위해 4NQO로 처리되지 않은 최소 대조군 웰을 제외하고는 40 nl의 100% DMSO 중 3mM 4NQO를 어쿠스틱 디스펜싱에 의해 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 이후, 세포를 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데하이드를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 고정시켰다. 이후, 20 ㎕의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과화시켰다. 이후, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-Chk1 Ser 345 항체(Cell Signalling Technology #2348)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween을 함유하는 PBS 중에 150배 희석하고, 15 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 오전에 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척한 후, 20 ㎕의 PBST 중 500배 희석된 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼 IgG(Molecular Probes #A-11008) 및 0.002 ㎎/㎖ Hoeschst 염료(Molecular Probes #H-3570)를 함유하는 이차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 플레이트를 이후 판독 때까지 흑색 플레이트 밀봉물로 밀봉하였다. 플레이트를 10X 대물렌즈를 갖는 XF53 필터를 이용하는 ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 2개의 레이저 장치를 이용하여 Hoeschst를 이용한 핵 염색(405 ㎚) 및 pChk1의 이차 항체 염색(488 ㎚)을 분석하였다.
검정 c): PI3K 세포 효능
이론적 설명:
본 검정을 세포에서 PI3K-α 억제를 측정하기 위해 이용하였다. PDK1은 PKB의 활성화에 필수적인 단백질 키나제 B(Akt1)의 상류 활성화 루프 키나제로 확인되었다. 지질 키나제 포스포이노시티드 3 키나제(PI3K)의 활성화는 PDK1에 의한 PKB의 활성화에 중요하다.
수용체 티로신 키나제의 리간드 자극 후, PI3K는 활성화되어 PIP2를 PIP3로 전환시키고, 이는 PDK1의 PH 도메인에 의해 결합되어 형질막으로의 PDK1의 점증을 발생시키며, 여기서 이는 활성화 루프 내의 Thr308에서 AKT를 인산화시킨다.
이러한 작용 검정의 세포-기반 방식의 목적은 PI3K 활성을 억제함으로써 PDK 활성을 억제하거나 막으로의 PDK1의 점증을 억제하는 화합물을 확인하는 것이다. 2시간 동안 화합물을 이용한 처리 후의 BT474c 세포에서의 포스포-Akt(T308)의 인산화는 PDK1의 직접적 척도 및 PI3K 활성의 간접적 척도이다.
방법 세부사항:
BT474 세포(인간 유방 도관 암종, ATCC HTB-20)를 10% FBS 및 1% 글루타민을 함유하는 DMEM 중에서 웰 당 5600개 세포의 밀도로 흑색 384 웰 플레이트(Costar, #3712)에 시딩하고, 밤새 부착시켰다.
다음날 오전에 100% DMSO 중 화합물을 어쿠스틱 디스펜싱에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서의 2시간 인큐베이션 후, 배지를 흡인하고, 세포를 25 mM Tris, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM 소듐 플루오라이드, 2 mM 소듐 오르토바나데이트, 0.27 M 수크로스, 10 mM β-글리세로포스페이트, 5 mM 소듐 피로포스페이트, 0.5% Triton X-100 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche #04 693 116 001, 50 ㎖ 용해 완충액 당 1 정제가 사용됨)를 함유하는 완충액 중에 용해하였다.
20분 후, 세포 용해질을 PBS 완충액 중 항 전체-AKT 항체로 미리 코팅된 ELISA 플레이트(Greiner # 781077)로 옮기고, 비특이적 결합을 0.05% Tween 20을 함유하는 PBS 중 1% BSA로 차단하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 0.05% Tween 20을 함유하는 PBS 완충액으로 세척하고, 2시간 동안 마우스 모노클로날 항-포스포 AKT T308과 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 상기와 같이 다시 세척한 후, 말 항-마우스-HRP 컨쥬게이션된 이차 항체를 첨가하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후, 플레이트를 세척하고, QuantaBlu 기질 작업 용액(Thermo Scientific #15169, 제공자의 설명서에 따라 제조됨)을 각각의 웰에 첨가하였다. 발생된 형광 생성을 웰로의 정지 용액의 첨가에 의해 60분 후에 정지시켰다. 플레이트를 325 ㎚ 여기 및 420 ㎚ 방출 파장 각각을 이용하는 Tecan Safire 플레이트 판독기를 이용하여 판독하였다. 지정된 경우를 제외하고는, Cell Signalling으로부터의 Path Scan Phospho AKT (Thr308) 샌드위치 ELISA 키트(#7144)에 함유된 시약을 본 ELISA 검정에 사용하였다.
검정 d): mTOR 세포 효능
이론적 설명:
본 검정은 세포에서 mTOR 억제를 측정하기 위해 이용하였다. Acumen Explorer를 이용한 작용 검정의 포스포-AKT 세포 기반 메커니즘의 목적은 PI3Kα 또는 mTOR-Rictor(mTOR의 라파마이신 둔감성 동반자)의 억제제를 확인하는 것이다. 이는 화합물을 이용한 처리 후 MDA-MB-468 세포에서 Ser473에서의 Akt 단백질의 인산화(AKT는 신호전달 경로에서 PI3Kα의 하류에 위치함)에서의 임의의 감소에 의해 측정된다.
방법 세부사항:
MDA-MB-468 세포(인간 유방 샘암종 #ATCC HTB 132)를 40 ㎕의 10% FBS 및 1% 글루타민을 함유하는 DMEM 중 웰 당 1500개 세포로 Greiner 384 웰 흑색 편평-바닥 플레이트에 시딩하였다. 세포 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션한 후, 어쿠스틱 디스펜싱을 이용하여 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 투여하였다. 화합물을 12 포인트 농도 범위에서 무작위화 플레이트 맵에 투여하였다. 대조군 웰을 100% DMSO의 투여(최대 신호) 또는 pAKT 신호를 완전히 제거한 참조 화합물(PI3K-β 억제제)의 첨가(최소 대조군)에 의해 생성하였다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고; 세포를 이후 10 ㎕의 3.7% 포름알데하이드 용액의 첨가에 의해 고정시켰다. 30분 후, 플레이트를 Tecan PW384 플레이트 세척기를 이용하여 PBS로 세척하였다. 웰을 차단하고, 세포를 40 ㎕의 0.5% Tween20 및 1% Marvel™(건조 분유)을 함유하는 PBS의 첨가로 투과화시키고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.5%(v/v) Tween20을 함유하는 PBS로 세척하고, 20 ㎕의 동일한 PBS-Tween + 1% Marvel™ 중 토끼 항-포스포 AKT Ser473(Cell Signalling Technologies, #3787)을 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
플레이트를 Tecan PW384를 이용하여 PBS + 0.05% Tween 20으로 3회 세척하였다. 20 ㎕의 1% Marvel™을 함유하는 PBS + 0.05% Tween20에 희석된 이차 항체 Alexa Fluor 488 항-토끼(Molecular Probes, #A11008)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이전처럼 3회 세척한 후, 20㎕ PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 흑색 플레이트 밀봉물로 밀봉하였다.
488 ㎚ 레이저를 이용한 여기 후 녹색 형광을 측정하여 가능한 신속하게 Acumen 플레이트 판독기에서 플레이트를 판독하였다. 이러한 시스템을 이용하여, IC50 값을 생성시키고, 플레이트의 품질을 대조군 웰에 의해 결정하였다. 검정 성능을 모니터하기 위해 참조 화합물을 매번 수행하였다.
표 2: 검정 a) 내지 d)에서의 실시예 1 내지 61에 대한 효능 데이터
Figure pct00082
Figure pct00083
표 3은 시험 a) b) c) 및 d)에서 CN102399218A호 및 CN102372711A호의 특정 화합물에 대한 비교 데이터를 제시한다.
표 3: 검정 a) 내지 d)에서 CN102399218A호 및 CN102372711A호의 특정 화합물에 대한 효능 데이터
Figure pct00084

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00085

    (상기 식에서,
    R 1 은 각각이 하나의 메틸아미노 기 또는 하나의 디메틸아미노 기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
    R 2 는,
    - 이소프로필,
    - 하나의 메톡시 기로 선택적으로 치환되는 C4-C6 사이클로알킬,
    - 옥세타닐,
    - 테트라하이드로푸라닐, 또는
    - 테트라하이드로피라닐이고;
    R 3 는 하이드로 또는 메틸이고;
    R 4 는 하이드로 또는 플루오로임).
  2. 제1항에 있어서, R 1 이 각각 하나의 디메틸아미노 기 또는 하나의 메틸아미노 기로 치환되는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 1 이 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일, 4-메톡시사이클로헥스-1-일, 이소프로필, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 가 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 하이드로인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R 1 이 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일이고;
    R 2 가 사이클로부틸, 3-메톡시사이클로부트-1-일, 3-메톡시사이클로펜트-1-일, 3-메톡시사이클로헥스-1-일, 4-메톡시사이클로헥스-1-일, 이소프로필, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고;
    R 3 가 메틸이고;
    R 4 가 하이드로 또는 플루오로인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[(1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-사이클로부틸-8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-[트랜스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로펜틸]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-사이클로부틸-8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-3-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[시스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-3-피리딜]-1-[트랜스-3-메톡시사이클로헥실]-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(3R)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-[(3S)-테트라하이드로피란-3-일]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
    3-메틸-8-[6-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 방사선요법과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여되는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 발루비신(valrubicin), 이다루비신(idarubicin), 독소루비신(doxorubicin), 피라루비신(pirarubicin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 암루비신(amrubicin), 에피루비신(epirubicin), 에토포시드(etoposide), 미토마이신(mitomycin), 벤다무스틴(bendamustine), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine), 멜팔란(melphalan), 블레오마이신(bleomycin), 올라파리브(olaparib), 두르발루맙(durvalumab), AZD1775 및 AZD6738로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여되는, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료가 필요한 온혈 동물에서 암을 치료하기 위한 방법.
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