KR20220047290A - 항종양 요법에 사용하기 위한 이중 atm 및 dna-pk 억제제 - Google Patents

항종양 요법에 사용하기 위한 이중 atm 및 dna-pk 억제제 Download PDF

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KR20220047290A
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지안민 푸
야오데 왕
유에 순
구오셍 우
아이준 루
슈앙 장
로베르트 에이. 굳나우
토나 길머
마이클 카스탄
데이비드 키르시
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엑스래드 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

하기의 화학식 (I)의 화합물: 및 이의 약제학적으로 혀용되는 염이 본원에서 제공되고, 여기서 치환기는 본원에 기재된 바와 같다. 이들 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 종양학적 질환의 치료에 유용할 수 있다.
Figure pct00092

Description

항종양 요법에 사용하기 위한 이중 ATM 및 DNA-PK 억제제
본 발명은 단일 요법으로서 또는 방사선 요법, 화학 요법 및/또는 면역 요법과 조합하여 암을 치료하기 위한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
세린-트레오닌 키나제의 PIKK (PI-3K-유사 키나제) 계열의 여러 구성원은 DNA 손상 신호전달의 매개체로서 알려져 있다.
방사선 요법 (RT)은 질병 동안 일부 시점에서 모든 암 환자의 > 50%를 치료하는데 사용된다. 상당한 노력에도 불구하고, 임상 방사선 감작제를 개발하기 위한 이전의 접근법은 주로 방사선에 대한 세포 반응의 직접적인 조절자가 아닌 비특이적 경로를 표적으로 한 결과 크게 효과적이지 않았다.
종양 질환에 대한 새로운 요법이 필요하다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은, 하기의 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하되,
여기서,
Z는 CH, CR3, 또는 N이고;
Y는 CHR5 또는 NR6이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 -O-L-N(R7)2 또는 선택적으로 치환된, 4-원, 포화된 N-헤테로시클릴이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐이고;
R4는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 또는 벤질옥시이고;
R6은 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고; 및
L은 선택적으로 치환된 에틸렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, 화합물은 하기의 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 혀용되는 염이다
Figure pct00002
.
특정 구현예에서, R3은 할로겐(예를 들어, 불소)이다. 추가 구현예에서, n은 0이다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 하기의 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다
Figure pct00003
.
또 다른 구현예에서, R1은 -O-L-N(R7)2이다. 일부 구현예에서, 하나의 R7은 H이고, 나머지 R7은 선택적으로 C1-3 알킬이다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필이다. 특정 구현예에서, R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 추가 구현예에서, R2는 메틸이다. 또 다른 구현예에서, R4는 메틸이다. 또 다른 구현예에서, Y는 CHR5이다. 또 다른 구현예에서, R5는 수소이다. 다른 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R5는 벤질옥시이다. 또 다른 구현예에서, Y는 NR6이다. 일부 구현예에서, R6은 선택적으로 치환된 C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R6은 이소프로필이다.
특정 구현예에서, 화합물은 다음 및 이의 약제학적으로 혀용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
.
추가 구현예에서, 화합물은 다음 구조의 화합물:
Figure pct00013
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 다음 구조의 화합물:
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 다음 구조의 화합물:
Figure pct00015
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 종양학적 질환(예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 종양학적 질환(예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 포함한다. 추가 측면에서, 본 발명은 종양학적 질환(예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암)의 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 종양학적 질환은 뇌암, 방광암, 유방암, 중추신경계암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위장관 기질 종양, 위암, 두경부암, 구강의 암(buccal cancer), 구강암(cancer of the mouth), 간세포암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 비인두암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 침샘암, 육종, 고환암, 요로상피암, 외음부암, 또는 빌름스종양이다. 추가 구현예에서, 종양학적 질환은 유방암, 폐암, 두경부암, 췌장암, 직장암, 교모세포종, 간세포 암종, 담관암종, 전이성 간 병변, 흑색종, 골육종, 연조직 육종, 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암 또는 메르켈 세포 암종이다.
일부 구현예에서, 환자는 방사선요법을 받고 있다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 방사선요법과 동시에 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 방사선요법 전에 환자에게 투여된다. 추가 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 방사선요법 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 방사선요법은 외부, 내부, 근접 요법, 또는 전신 노출, 예를 들어 방사성핵종(예를 들어, β-방출 방사성핵종(예: 32인, 67구리, 77브롬, 89스트론튬, 90이트륨, 105로듐, 131요오드, 137세슘, 149프로메테움, 153사마륨, 166홀뮴, 177루테튬, 186레늄, 188레늄 또는 199금), α-방출 방사성핵종(예를 들어, 211아스타틴, 213비스무트, 223라듐, 225악티늄 또는 227토륨), γ-선 방출 방사성핵종(예를 들어, 192이리듐), 또는 전자 포획 방사성핵종(예를 들어, 67갈륨, 103팔라듐 또는 125요오드)), 항체 방사성핵종 접합체(예를 들어, 90Y-이브리투모맙 티욱세탄, 131I-토시투모맙, 225Ac-린투주맙 사테트라크세탄, 227Th-아네투맙 코리세탄, 90Y-에피투모맙 시툭세탄, 90Y-클리바투주맙 테트락세탄, 177Lu-릴로토맙 사테트라크세탄, 90Y-로소파타맙 테트라크세탄, 90Y-타비툭시맙 바르주세탄, 또는 90Y-타카투주맙 테트라세탄) 또는 다른 표적 방사성핵종 접합체(예를 들어, 131I-PSMA, 90Y-PSMA, 177Lu-PSMA, 또는177Lu-사토레오타이드 테트라세탄)를 포함한다. 바람직하게는, 방사선요법은 항체 방사성핵종 접합체를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 환자는 항종양제를 투여받고 있다. 다른 구현예에서, 항종양제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 칼리케아미신, 또는 PARP 억제제 중 하나 이상이다. 또 다른 구현예에서, 항종양제는 항종양 생물학적 제제 및/또는 항종양 면역치료제이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 항종양제와 동시에 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 항종양제 전에 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 항종양제 후에 환자에게 투여된다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어는 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 설명된다. 전술한 것 외에도, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 선형, 포화, 비환식 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형, 포화, 비환식 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 임의로 치환된 알킬 라디칼은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해, 원자가가 허용되는, 임의로 치환된 알킬 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 선형, 비환식 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형, 비환식 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1, 4-디에닐 등을 지칭한다. 임의로 치환된 알케닐 라디칼은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해, 원자가가 허용되는, 임의로 치환된 알킬 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"알키닐"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 선형, 비환식 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형, 비환식 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜타-1-엔-4-이닐 등을 지칭한다. 임의로 치환된 알키닐 라디칼은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 알키닐 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형, 비환식, 포화, 2가 탄화수소 사슬 또는 분지형, 비환식, 포화, 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 부착된다. 알킬렌 사슬의 부착 지점은 알킬렌 사슬 내의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있다. 임의로 치환된 알킬렌 사슬은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해, 원자가가 허용되는, 임의로 치환된 알킬렌 사슬이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 에틸렌이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형, 비환식, 2가 탄화수소 사슬 또는 분지형, 비환식 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 부착된다. 알케닐렌 사슬의 부착 지점은 알케닐렌 사슬 내의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있다. 임의로 치환된 알케닐렌 사슬은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해, 원자가가 허용되는, 임의로 치환된 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 임의로, 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형, 비환식, 2가 탄화수소 사슬 또는 분지형, 비환식 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 부착된다. 알키닐렌의 부착 지점은 알키닐렌 사슬 내의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있다. 임의로 치환된 알키닐렌 사슬은 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R15, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 알키닐렌 사슬이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 임의로 치환된 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Rb의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Ra는 알킬렌이고 Rb는 알킬로 상기 정의된 바와 같다. 임의로 치환된 알콕시알킬 라디칼의 알킬 및 알킬렌 부분은 각각 알킬 라디칼 및 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알킬"은 화학식 -Ra-Rb의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Ra는 알킬렌이고 Rb는 본원에 기재된 바와 같은 아릴이다. 임의로 치환된 아르알킬의 알킬렌 및 아릴 부분은 각각 알킬렌 및 아릴에 대해 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아릴"은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭하고, 여기서, 멀티사이클릭 아릴 고리 시스템은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 아릴 라디칼은 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 임의로 치환된 아릴은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다), 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"아릴알콕시"는 화학식 -O-R의 기를 지칭하고, 여기서 R은 아르알킬이다. 선택적으로 치환된 아릴알콕시는 아르알킬에 대해 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴알콕시이다. 일부 구현예에서, 아릴알콕시는 벤질옥시이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 포화 또는 불포화되며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 불포화 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 고리 시스템이 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 경우, 융합된 고리 시스템의 일부가 되는 기존 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로"는 할로겐 치환기: 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로알킬에 포함된 할로 치환기의 수는 할로 치환기 (예를 들어, 퍼플루오로알킬)로 대체할 수 있는 수소 원자 1개로부터 최대 총수까지이다. 할로알킬의 비제한적인 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 포함한다. 임의로 치환된 할로알킬의 경우, 할로알킬 라디칼의 알킬 부분의 탄소 원자에 결합된 수소 원자는 임의로 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 대체될 수 있다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 할로 치환기에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. 할로알케닐에 포함된 할로 치환기의 수는 할로 치환기 (예를 들어, 퍼플루오로알케닐)로 대체할 수 있는 수소 원자 1개로부터 최대 총수까지이다. 할로알케닐의 비제한적인 예는 2,2-디플루오로에테닐, 3-클로로프로프-1-에닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 할로알케닐의 경우, 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분의 탄소 원자에 결합된 수소 원자는 임의로 치환된 알케닐기에 대해 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 대체될 수 있다.
"할로알키닐"은 하나 이상의 할로 치환기에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다. 할로알키닐에 포함된 할로 치환기의 수는 할로 치환기 (예를 들어, 퍼플루오로알키닐)로 대체할 수 있는 수소 원자 1개로부터 최대 총수까지이다. 할로알키닐의 비제한적인 예는 3-클로로프로프-1-이닐 등을 포함한다. 할로알키닐 라디칼의 알키닐 부분은 알키닐기에 대해 상기 정의된 바와 같이 추가로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Ra-Rb의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Ra는 알킬렌이고 Rb는 헤테로아릴로 본원에 기재된 바와 같다. 임의로 치환된 헤테로아릴알킬의 알킬렌 및 헤테로아릴 부분은 각각 알킬렌 및 헤테로아릴에 대해 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비방향족 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 헤테로사이클릴은 융합된, 스피로 및/또는 브릿지된 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 포화 또는 불포화될 수 있다. 불포화 헤테로사이클릴은 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 임의로 치환된 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다), 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 헤테로사이클릴 라디칼에서 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 (치환기가 옥소이고 헤테로원자 상에 존재하는 경우); 질소 원자는 임의로 사량체화될 수 있다 (치환기가 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다), 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)이고, 여기서 R15는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, R14 및 R16 는 상기 정의된 바와 같은 경우). 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴렌"은 하나의 수소 원자가 원자가로 대체된 헤테로사이클릴을 지칭한다. 임의로 치환된 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴에 대해 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하고 1 내지 17개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 18원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 헤테로아릴 라디칼은 융합된 및/또는 브릿지된 고리 시스템이다. 임의로 치환된 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다), 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 헤테로사이클릴 라디칼에서 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 (치환기가 옥소이고 헤테로원자 상에 존재하는 경우), 단 헤테로아릴에서 적어도 하나의 고리는 방향족으로 남아 있고; 질소 원자는 임의로 사량체화될 수 있고 (치환기가 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R15-S(O)pR16 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다), 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)이고, 여기서, R15는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, R14 및 R16은 상기 정의된 바와 같은 경우), 단 헤테로아릴에서 적어도 하나의 고리는 방향족으로 남아 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프틸, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥사제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 발명은 또한 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체됨으로써 동위원소-표지된 모든 약제학적으로 허용되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 이러한 방사성 표지된 화합물은, 예를 들어, ATM 및 DNA-PK 효소에 대한 작용 부위 또는 방식을 특성화하거나 ATM 및 DNA-PK 효소에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특성화함으로써 화합물의 효과를 결정하거나 측정하는 데 유용할 수 있다. 특정 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성과 즉시 검출 수단을 고려하여 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 감소된 투여량 요구로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있어서, 일부 상황에서 선호될 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET: Positron Emission Topography) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 기재된 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하는 것을 의미한다. 그러한 생성물은, 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 그러한 생성물은 전형적으로 전형적으로 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 동물에게 검출 가능한 용량으로 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 동정된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 단리 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"포유 동물"은 인간 및 가축, 예컨대 실험실 동물 및 애완 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 비가정용 동물, 예컨대 야생 동물들의 둘 다를 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 설명되는 상황의 사례가 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 설명에는 해당 사례 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"환자"는 질병이나 병태를 앓고 있는 인간 또는 인간이 아닌 동물(예를 들어, 포유동물)을 의미하며, 환자로부터의 샘플(들)의 당업계에서 알려진 실험실 테스트(들) 유무에 관계없이 자격을 갖춘 전문가(예를 들어, 의사, 전담 간호사 또는 수의사)에 의해 결정된 바에 따른다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약국에 의해 인간 또는 가축에 사용이 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 제한 없이 포함한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염은: Berge et al., J.　Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008에 설명되어 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 염기의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 무기산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 같은, 그러나 이에 제한되지 않은 유기산으로 형성되는 이러한 염들을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 이러한 염들을 지칭한다. 이러한 염들은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물(半水化物), 1.5수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 및 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단순히 외래 물 (adventitious water)을 보유하거나 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물의 제형 및 생물학적 활성 화합물을 포유 동물, 예를 들어, 인간에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 그러한 매질은 이를 위한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료학적 유효량"은 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 경우 포유 동물, 바람직하게는 인간 또는 개에서 하기 정의된 바와 같이 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물 또는 또 다른 약제학적 제제(예: 항종양 제제)의 양은 화합물, 병태 및 그 중증도, 투여 방식 및 치료될 포유 동물의 연령에 따라 달라질 수 있지만, 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 당업자에 의해 관례대로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 병태를 갖는 포유 동물, 바람직하게는 인간에서 관심 질환 또는 병태의 치료를 포함하며,
(i) 특히, 그러한 포유 동물이 병태에 걸리기 쉽지만 상기 병태를 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 경우, 포유 동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 방지하거나;
(ii) 질환 또는 병태를 억제, 즉 이의 발병을 억제하거나;
(iii) 질환 또는 병태를 완화, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하거나; 또는
(iv) 질환 또는 병태로부터 초래된 증상을 완화, 즉 근본적인 질환 또는 병태를 해결하지 않고 통증 완화하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나 특정 병 또는 병태에 알려진 원인 인자가 없을 수 있다 (그래서 병인이 아직 해결되지 않았음)는 점에서 상이할 수 있고, 따라서, 아직 질병으로 인식되지 않고 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로만 인식되며, 이때 임상의에 의해 다소 구체적인 일련의 증상이 확인되었다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 절대 입체 화학 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부부입체 이성질체, 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 그러한 가능한 모든 이성질체뿐만 아니라 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환할 수 없는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"토토머"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 의미한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 토토머를 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 (I)의 중간체 화합물 및 상기 언급된 종의 모든 다형체 및 이의 결정 습관이 있다.
도 1은 방사선의 존재하에 또는 부재하에 MCF7 세포에 대한 화합물 569의 효과를 평가하는 대표적인 실험의 면역블롯의 이미지이다.
도 2는 방사선의 존재하에 또는 부재하에 비히클(DMSO) 또는 화합물 569에 노출된 후 MCF7 세포 생존력을 조사한 클론원성 생존 분석의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 야생형 p53을 발현하는 HCT116 세포 또는 p53 발현에 대해 음성인 HCT116 세포에서 화합물 569, 선택적 ATM 억제제(ATMi), 선택적 DNA-PK 억제제(DNA-PKi), 및 선택적 ATM 억제제와 선택적 DNA-PK 억제제(Ai+Di)의 조합에 의한 TBK1의 인산화 유도를 나타내는 면역블롯 이미지이다. 도3에서, p.ATM, p.DNA-PK, p.TBK1 및 p.STING은 각각 ATM, DNA-PK, TBK1 및 STING의 인산화된 형태를 나타낸다.
도 4는 FADU 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 인간 종양 이종이식편에서 화합물 569에 의한 DNA-PK 키나아제의 방사선 유도된 자가인산화 및 ATM 기질인 KAP1의 방사선 유도된 인산화의 억제를 나타내는 면역블롯이다. 도 4에서, pDNA-PK 및 pKAP1은 각각 DNA-PK 및 KAP1의 인산화된 형태를 나타낸다.
도 5는 MDA-MB-231 유방암종 인간 종양 이종이식편에서 화합물 569에 의한 DNA-PK 키나아제의 방사선 유도된 자가인산화 및 ATM 기질인 KAP1의 방사선 유도된 인산화의 억제를 나타내는 면역블롯이다. 도 5에서, pDNA-PK 및 pKAP1은 각각 DNA-PK 및 KAP1의 인산화된 형태를 나타낸다.
도 6은 화합물 569 및/또는 IR, qd × 3을 갖는 FADU 피하 인간 이종이식편 마우스 모델의 투여를 예시한다. 연구에서 각 그룹에 대한 시간 경과에 따른 상대적 종양 부피 중앙값이 제시된다. 도 6에서, "569"는 화합물 569을 의미하고, "Veh"은 비히클을 의미하며, "Rad"는 방사선을 의미한다.
도 7은 화합물 569 및/또는 IR, qd × 3을 갖는 FADU 피하 인간 이종이식편 마우스 모델에서 투여된 각 그룹에 대한 카플란-마이어 5배-프리 생존을 나타낸다. 도 7에서, "569"는 화합물 569를 의미하고, "Veh"는 비히클을 의미하며, "Rad"는 방사선을 의미한다.
도 8은 화합물 569 및/또는 IR, qd × 3을 갖는 MDA-MB-231 피하 인간 이종이식편 마우스 모델의 투여를 예시한다. 연구에서 각 그룹에 대한 시간 경과에 따른 상대적 종양 부피 중앙값이 제시된다. 도 8에서, "569"는 화합물 569을 의미하고, "Veh"은 비히클을 의미하며, "Rad"는 방사선을 의미한다.
도 9는 화합물 569 및/또는 IR, qd × 3을 갖는 MDA-MB-231 피하 인간 이종이식편 마우스 모델에서 투여된 각 그룹에 대한 카플란-마이어 5배-프리 생존 데이터를 나타낸다. 도 9에서, "569"는 화합물 569를 의미하고, "Veh"은 비히클을 의미하며, "Rad"는 방사선을 의미한다.
화합물, 조성물 및 방법
본 발명은, 예를 들어, 단독으로 또는 방사선요법 및/또는 항-종양 요법과 조합하여 종양학적 질환(예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암)의 치료에 유용할 수 있는 화합물 및 조성물을 제공한다. 화합물은 하기의 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00016
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고,
여기서,
Z는 CH, CR3, 또는 N이고;
Y는 CHR5 또는 NR6이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 -O-L-N(R7)2 또는 선택적으로 치환된, 4-원, 포화된 N-헤테로시클릴이고;
R2는 C1-3 알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐이고 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 또는 벤질옥시이고;
R6은 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고; 및
L은 선택적으로 치환된 에틸렌이다.
유리하게는, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 ATM 및 DNA-PK에 대해 우수한 억제 활성을 나타낼 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 감소된 표적외 활성(예를 들어, mTOR 억제, PI3K α/δ 억제, 및/또는 hERG 억제)에 의해 측정시 우수한 선택성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 ATM IC50 또는 DNA-PK IC50보다 적어도 10배(예를 들어, 적어도 20배) 초과의 mTOR IC50을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 10 nM 초과(예를 들어, > 100 nM)의 mTOR IC50을 가질 수 있다. 추가로 또는 선택적으로, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 동일한 화합물 농도에서 측정했을 때, ATM IC50 또는 DNA-PK IC50보다 적어도 100배(예를 들어, 적어도 500배, 적어도 1000배, 또는 적어도 3000배) 초과의 hERG IC50을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 3 μM 초과(예를 들어, 10 μM 초과)의 hERG IC50을 가질 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화합물 568, 569, 또는 570)은 우수한 약동학적 특성(예를 들어, Cmax, AUC, 및/또는 t1/2)을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
본 발명의 화합물은 ATM(모세혈관확장성운동실조, 돌연변이) 및 DNA-PK 키나아제를 억제할 수 있다는 점에서 유리하다. 특히, ATM(모세혈관확장성운동실조, 돌연변이) 및 DNA-PK 키나아제는 DNA 파손에 대한 세포 반응의 중요한 조절자이며 이들 분자들 중 하나의 억제는 이온화 방사선에 대한 세포의 민감도를 현저하게 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양학적 질환(예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암)의 치료를 위한 효과적인 요법을 제공하기 위해 방사선의 존재 또는 부재, 화학요법 또는 면역요법의 존재 또는 부재하에 ATM 및 DNA-PK의 작용의 효과적인 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물로 환자를 치료하면 방사선 요법에 의한 DNA 손상 복구를 지연시키거나 제거할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 화합물을 투여받는 환자는 항종양 요법에 더 잘 반응할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물을 투여받는 환자는 표준 용량의 방사선 요법으로부터 종양 제어를 증가시키거나 본 발명의 화합물을 투여받지 않는 환자에서 통상적으로 사용되는 것보다 더 낮은 투여량의 이온화 방사선으로부터 유사한 수준의 종양 제어를 달성함으로써 치료 이점을 유도할 수 있다. 유리하게는, 더 낮은 용량의 이온화 방사선은 본 발명의 화합물을 투여받지 않는 환자에게 필요한 용량보다 비-암성 조직에 덜 손상될 수 있다.
모세혈관확장성운동실조 돌연변이(Ataxia Telangiectasia Mutated; ATM) 키나아제 및 DNA-단백질인산화효소(DNA-dependent protein Kinase; DNA-PK)를 암호화하는 ATM 또는 PRKDC 유전자에 기능-상실 돌연변이가 있는 사람과 마우스는 이온화 방사선에 과민 반응을 보인다. ATM 및 DNA-PK 키나아제의 억제는 종양 세포를 방사선 또는 DNA 손상제(예를 들어, 항종양제)에 민감하게 하는 데 효과적일 수 있다. ATM 및 DNA-PK 키나아제의 이중 억제의 효능은 어느 하나의 키나아제만의 억제보다 우수할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리하게는 다른 키나아제(ATR 및 mTOR)의 감소된 억제를 나타낼 수 있고 따라서 감소된 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 세포를 방사선 및/또는 항종양제에 민감하게 할 수 있다.
방법
또 다른 측면에서, 본 발명은, 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 개의 종양학적 질환(예를 들어, 암)을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 방사선요법을 받는 포유동물에게 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 종양학적 질환(예를 들어, 암)의 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 DNA-손상제와 조합하여 포유동물에게 투여된다. DNA 손상제의 비제한적 예는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 칼리케아미신, PARP 억제제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 동물, 바람직하게는 포유동물에서 종양 결절(oncoligcal) 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 병용 요법에 사용될 때, 다른 치료의 용량이 감소되도록 허용하는 경우 다른 방사선 또는 약물 요법의 효능을 증가시킬 수 있으며, 이는 다른 약물 요법과 함께 관련된 부작용의 빈도 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 방사선의 부작용(예를 들어, 구강 또는 위장관 점막염, 피부염, 폐렴, 또는 피로)은 본 발명의 화합물을 포함하지 않는 표준 전체 용량 방사선요법을 받는 환자에 비해 본 발명의 화합물을 포함하는 병용 요법 및 감소된 용량의 방사선요법을 받는 환자에서 감소될 수 있다(예를 들어, 부작용의 발생률은 1%, 5%, 10%, 또는 20% 감소될 수 있다). 추가적으로, 본 발명의 화합물 없이 표준 전체 용량 방사선요법을 받는 환자에 비해 본 발명의 화합물을 포함하는 병용 요법 및 감소된 용량의 방사선요법을 받는 환자에서 감소될 수 있는 기타 부작용(예를 들어, 부작용의 발생률은 적어도 1%, 5%, 10% 또는 20% 감소될 수 있음)은 방사선의 후기 효과일 수 있다(예를 들어, 방사선 유도된 폐 섬유증, 심장 손상, 장 폐쇄, 신경 손상, 혈관 손상, 림프부종, 뇌 괴사 또는 방사선 유도된 암). 유사하게, 화합물이 다른 항암제(예를 들어, 본원에 기재된 것)와의 병용 요법으로 투여되는 경우, 병용 요법은 다른 항암제의 용량을 낮추더라도 동일하거나 심지어 증가된 종양 세포 사멸을 유발할 수 있다. 따라서 다른 항암제의 투여량을 줄이면 다른 항암제로 인한 부작용의 심각성을 줄일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 이의 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 DNA 손상제와 조합하여 투여된다. 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항종양 면역치료제(예를 들어, 이필리무맙, 오파투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 세미플리맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 트레멜리무맙, 캄파르탈리주맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, 벨투주맙, INCMGA00012, AMP-224, AMP-514, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189)와 조합하여 투여된다. 다른 구현예에서, 항종양 면역치료제는 오파투무맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙 또는 벨투주맙이다. 또 다른 구현예에서, 항종양 면역치료제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, INCMGA00012, AMP-224 또는 AMP-514이다. 또 다른 구현예에서, 항종양 면역치료제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189이다. 특정의 바람직한 병용 요법 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항종양 면역치료제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 종양학적 질환의 치료에 사용될 수 있다. 종양학적 질환은, 예를 들어, 전악성 종양 또는 악성 종양(예를 들어, 고형 종양 또는 액체 종양)일 수 있다. 악성 종양은 일반적으로 암이라고 한다. 특정 구현예에서, 종양학적 질환은 암이다.
추가 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 용도를 사용하여 치료될 암의 예는 혈액암, 예를 들어, 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 암의 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적혈구 백혈병, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 거대 백혈병, 모발 세포 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 형질세포종, 면역 탄력성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 악성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프모구 T 세포 림프종, 버킷 림프종 및 여포성 림프종이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 용도를 사용하여 치료될 암의 예는 고형 종양을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 비제한적인 예에는 뇌암(예를 들어, 성상세포종, 신경교종, 교모세포종, 수모세포종 또는 뇌실막종), 방광암, 유방암, 중추신경계암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위장관 기질 종양, 위암, 두경부암, 구강의 암, 구강암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 비인두암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 , 침샘암, 육종, 고환암, 요로상피암, 외음부암 및 빌름스종양이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 폐암, 두경부암, 췌장암, 직장암, 교모세포종, 간세포 암종, 담관암종, 전이성 간 병변, 흑색종, 골육종, 연조직 육종, 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암 또는 메르켈 세포 암종의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 용도를 사용하여 치료될 암의 예는 전이 및 전이성 암으로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법 및 용도는 원발성 종양 및 전이 둘 모두의 치료를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 종양 크기를, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소시킬 수 있고, 또는 종양을 제거할 수 있다(예를 들어, 요법 개시 시 종양 크기에 대해 또는 본 발명의 화합물 대신에 위약을 투여받은 참조 대상체에 대해). 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 종양 부하를, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킬 수 있고, 또는 종양을 제거할 수 있다(예를 들어, 요법 개시 시 종양 부담에 대해 또는 본 발명의 화합물 대신에 위약을 투여받는 참조 대상에 대해). 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상의 평균 생존 시간을 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 또는 200%(예를 들어, 본 발명의 화합물 대신에 위약을 투여받는 참조 대상에 대해) 만큼 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에 대해 더 긴 평균 시간 동안, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 또는 200%(예를 들어, 본 발명의 화합물 대신 위약을 투여받는 참조 대상에 비해) 만큼 통증 또는 기타 증상을 완화시키는 방사선 요법 또는 약물 요법의 능력을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 용도는 방사선 요법 또는 DNA 손상제의 투여 전에 이중 ATM 및 DNA-PK 억제제로 환자를 사전 치료하는 것을 포함한다. 이중 ATM 및 DNA-PK 억제제를 사용한 환자의 사전 치료는 방사선 요법 후 DNA 손상 복구를 지연시키거나 제거할 수 있다.
방사선 요법은, X선(광자), 60코발트 또는 기타 방사성 동위원소의 감마선, 중성자, 전자, 양성자, 탄소 이온, 헬륨 이온 및 기타 하전 입자를 사용한 외부 빔 방사선 요법이 포함되지만 이에 제한되지 않다. 방사선 요법은 또한 32인, 67구리, 77브롬, 89스트론튬, 90이트륨, 105로듐, 131요오드, 137세슘, 149프로메테움, 153사마륨, 166홀뮴, 177루테튬, 186레늄, 188레늄, 199금, 211아스타틴, 213비스무트, 223라듐, 225악티늄 또는 227토륨, 192이리듐, 67갈륨, 103팔라듐, 125요오드 및 기타 방사성 동위원서(예를 들어, 192이리듐, 125요오드, 137세슘, 103팔라듐, 32인, 90이트륨, 67갈륨, 211아스타틴 또는 223라듐)을 포함한 동위원소에서 감마선, 알파 입자, 베타 입자, 오제 전자(Auger electrons) 또는 기타 유형의 방사성 입자를 방출하는 근접 요법 및 방사성 의약품을 포함한다. 방사선 요법은 131요오드, 90이트륨, 225악티늄, 211아스타틴, 67갈륨, 177루테튬, 227토륨 및 기타 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 동위원소에 접합된 항체 또는 소분자를 사용한 방사성 면역요법(RIT)도 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 요법은 ATM 및 DNA-PK 억제제 및 항종양제, 예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 안트라사이클린, 발루비신, 이다루비신, 칼리케아미신, PARP 억제제(예를 들어, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 벨리파립 또는 탈라조파립), 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 항암제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 병용 요법은 ATM 및 DNA-PK 억제제 및 항종양 면역치료제(이필리무맙, 오파투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 등을 포함하나 이에 제한되지 않음)를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 병용 요법에서 ATM 및 DNA-PK 억제제는 환자에게 다른 약물과 동시에 또는 순차적으로(예를 들어, 전 또는 후에) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 화합물을 합성하기 위한 적절한 공정은 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 기재된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 출발 물질의 출처도 설명되어 있다.
보호기는 통상의 기술자에게 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 본 발명의 화합물의 제조에서 첨가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley에 자세히 기재되어 있다. 보호기는 또한 왕 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 이들은 포유동물에 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음은 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재할 수 있는 제조되는 것으로 하기에 기재된 모든 화합물은 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 하기 제조된 화합물의 염은 표준 기술에 의해 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체, 무정형, 무수물, 수화물, 용매화물 및 염은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 또한, 산 또는 에스테르 기를 함유하는 본 발명의 모든 화합물은 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 각각 상응하는 에스테르 또는 산으로 전환될 수 있다.
이들 화합물 중 다수의 제조에 대한 일반적인 표현은 하기 반응식 1에 제시되어 있다. 화합물은 분자의 다양한 성분의 커플링을 통해 제조된다: 할로 치환된 화합물 3(또는 2')과 보론산 또는 붕산염 화합물 2 (3')의 스즈키 커플링. 본 발명의 화합물의 합성을 제공하기 위해 추가 반응이 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 본 발명의 특정 화합물의 제조는 하기 반응식에 도시되어 있다.
Figure pct00018
반응식 1
아릴-아릴 커플링 반응에서, 할로겐은 요오도, 브로모 또는 클로로, 바람직하게는 브로모 또는 요오도일 수 있다. 이 방법에서, 할로겐 치환은 스즈키 커플링 반응 조건을 사용하여 아릴 치환으로 전환될 수 있다. 이 방법의 조건은 Modern Arene Chemistry 2002, 53-106의 "The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry"라는 제목의 기사에서 A. Suzuki가 검토한 많은 간행물에 개시되어 있다. 이 반응을 수행할 때 스즈키 반응에서 통상적인 적합한 조건을 사용할 수 있다. 일반적으로, 스즈키 커플링 반응은 이 반응을 위한 임의의 기존의 유기 용매와 약한 무기 또는 유기 염기를 사용하는 팔라듐 촉매와 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에 수행된다. 바람직한 유기 용매 중에는 극성 비양성자성 용매가 있다. 임의의 통상적인 극성 비양성자성 용매가 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다. 적합한 용매, 특히 고비점 용매, 예를 들어, 디메톡시에탄이 관례이다. 약한 무기 염기는 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 탄산염 또는 중탄산염일 수 있다. 유기 염기는 트리에틸아민과 같은 아민일 수 있다.
Figure pct00019
반응식 2
구체적으로, 다른 스피로 옥시인돌 중간체 7은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성된다. 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 치환된 에스테르 5는 테트라하이드로푸른과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않은, 무수 용매 중에서 저온에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 강염기로 처리되어 출발 물질 4와 반응하고, 이는 상업적으로 입수 가능하거나 중간체 6을 제공하기 위해 문헌에 기재된 방법에 따라 통상의 기술자에 의해 제조된다. 중간체 6은 철과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 환원제에 의해 환원되어 상응하는 아미노 중간체를 생성하고, 이는 옥시인돌 화합물 7 인 시튜를 제공하기 위해 순환한다. 따라서, 화합물 7은 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 극성 용매에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화제로 N-알킬화되어 스피로 옥시인돌 중간체 8을 생성한다.
Figure pct00020
반응식 3
구체적으로, 본 발명에서 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 시판되는 5-브로모-2-클로로-3-니트로-피리딘(9)은 중간체 11을 제공하기 위해 수소화나트륨과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 강염기 존재 하에 친핵체 XH(10)와 반응한다. 팔라듐 촉매 조건하에서, 붕산염 12가 제조될 수 있으며, 이는 그 다음 스피로 중간체 8과 반응하여 교차 커플링된 생성물 13을 제공한다. 화합물 13의 니트로기는 중간체 14를 제공하기 위해 철과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 환원제를 사용하여 아미노기로 환원된다. 14와 상이한 설포닐 클로라이드(15)의 반응은 화학식 (I)의 화합물의 합성을 제공한다.
Figure pct00021
반응식 4
구체적으로, 본 발명에서 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 4에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 화합물 11의 니트로기는 중간체 16을 제공하기 위해 철과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 환원제를 사용하여 아미노기로 환원된다. 상이한 설포닐 클로라이드(15)와 16의 반응은 술폰아미드 중간체 17을 제공하고, 이는 팔라듐 촉매 하에 상응하는 붕산염 18로 전환된다. 붕산염 18은 스즈키 반응 조건 하에 할로 화합물 8과 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3 및 반응식 4에서, 교차 커플링된 화합물은 또한 예를 들어, 반응식 5에 나타낸 바와 같이 할로겐 및 보로네이트/붕소산 치환 패턴을 역전시킨 성분과 함께 스즈키 커플링 화학을 사용하여 합성될 수 있다.
Figure pct00022
반응식 5
구체적으로, 본 발명에서 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 할로 화합물 8은 팔라듐 촉매 하에 상응하는 붕산염 19로 전환될 수 있다. 붕산염 19는 스즈키 반응 조건 하에 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위해 할로 화합물 17과 커플링할 수 있다.
본 발명의 방법의 실시에서, 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 또는 본 발명의 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물의 유효량을 단독으로 또는 조합하여 당업계에 공지된 통상적이고 허용되는 임의의 방법을 통해 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예를 들어, 구강), 설하, 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어, 좌약 또는 세척제), 경피(예를 들어, 피부 전기천공) 또는 흡입(예를 들어, 에어로졸에 의해)에 의해, 정제 및 현탁액을 포함하는 형태 또는 고체, 액체 또는 기체 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 요법과 함께 단일 단위 투여 형태로 또는 리튬과 함께 단일 용량 요법으로 수행될 수 있다. 치료학적 조성물은 또한 파모산과 같은 친유성 염과 함께 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태, 또는 피하 또는 근육내 투여를 위한 생분해성 지속-방출 조성물의 형태일 수 있다.
이의 조성물의 제조에 유용한 약제학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있고; 따라서, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 분말, 장용 코팅 또는 기타 보호된 제형(예를 들어, 이온-교환 수지에 대한 결합 또는 지질-단백질 소포 내 패키징), 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜은 특히 주사 용액의 경우(혈액과 등장성인 경우) 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제형은 고체 활성 성분(들)을 물에 용해시켜 수용액을 생성하고 용액을 살균함으로써 제조된 활성 성분(들)의 살균 수용액을 포함한다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 포도당, 락토스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등과 같은 통상적인 약제학적 첨가제에 적용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 이들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin에 기재되어 있다. 이러한 조성물은, 어떠한 경우에도, 수용자에게 적절한 투여를 위한 적절한 투여 형태를 제조하기 위해 적절한 담체와 함께 유효량의 활성 화합물을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 예를 들어, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 치료될 환자의 상태와 같은 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의에 의해 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 활성 화합물의 이러한 양은 본원 및 청구범위에서 "유효량"으로 지칭된다.
본 발명은 이제 단지 예시로서 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다.
실시예
시약은 Aldrich, Sigma, TCI (Shanghai) Development, Chembon Pharmaceutical Co., Ltd, Zhangjiagang Aimate Huaxue Youxiangongsi, Changzhou Qinuo BioTech Co. Ltd, 및 Shanghai Weiyuan Fine Fluorine Technology Development Co., Ltd 또는 이하에 표시된 기타 공급업체에서 구입했고, 추가 정제 없이 사용된다. 가열을 위한 마이크로파 조사를 사용한 반응은 Biotage Initiator+를 사용하여 수행되었다. 멀티-밀리그램에서 멀티-그램 규모의 정제는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피의 용리와 같은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수행되었다; 예비의 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제는 Biotage CombiFlash system으로 용리되는 미리 포장된 실리카 겔 컬럼(Welch/Agela) 처리를 사용하여 일부 경우에 영향을 받았다.
화합물 식별 및 순도를 판단하기 위해, 일반적으로, 자동 샘플러가 있는 Agilent 1100 시리즈 HPLC를 사용하는 양이온 검출 모드에서 전자분무 이온화 기능이 있는 Waters ZQTM 플랫폼으로 이루어진 분석 LC-MS(액체 크로마토그래피/질량 분광기) 시스템이 사용되었다. 컬럼은 일반적으로 Water Xterra MS C18, 3.0 × 50 mm, 5 μm 였다. 유속은 1 mL/분, 주입량은 10 μL였다. UV 검출은 210-400 nm 범위에 있었다. 이동상은 용매 A(물 + 0.06% TFA) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 0.7 분 동안 100% 용매 A의 구배가 3.75 분에 걸쳐 100% 용매 B로 변경되고 1.1 분 동안 유지되었고, 그런 다음 0.2 분에 걸쳐 100% 용매 A로 되돌린다.
일부 분리의 경우, 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하는 것도 유용할 수 있다. 초임계 유체 크로마토그래피 분리는 다음과 같은 일반적인 조건에서 Mettler-Toledo Minigram system을 사용하여 수행되었다: 초임계 유체 CO2에서 40% MeOH로 12mm AD 컬럼을 용리하는 100bar, 30℃, 2.0 mL/분. 염기성 아미노기가 있는 분석물의 경우 메탄올 개질제에 0.2% 이소프로필 아민이 첨가되었다.
화학식 (I)의 많은 화합물을 또한 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 일부 경우에, 시마즈 예비 HPLC 시스템(Shimadzu preparative HPLC system) 및 리프 자동-주입기(Leap auto-injector)에 부착된 길슨 215 수집기(Gilson 215 collector)를 제어하는 PE Sciex 150 EX 질량 분석기(PE Sciex 150 EX Mass Spec)를 사용하여 예비 HPLC 정제를 수행했다. 양이온 검출에서 MS 검출을 사용하여 용리 스트림에서 화합물이 수집되었다: C-18 컬럼(20 mL/분에서 용리하는 2.0 × 10 cm)의 화합물 용리는 10분 동안 용매(A) 0.05% TFA/H2O 및 용매 (B) 0.035% TFA/아세틸 니트릴에 걸쳐 적절한 선형 그라데이션 모드를 사용하여 영향을 받았다. HPLC 시스템에 주입하기 위해 미정제 샘플을 메탄올, 아세틸 니트릴 및 DMSO의 혼합물에 용해시켰다.
화합물은 Bruker ADVANCE III HD 400MHz 분광계 또는 Bruker AVANCE 300MHz 분광계를 사용하여 1H-NMR에 의해 특성화되었다.
약어 목록
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
HOAc 아세트산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메틸 알코올
MW 전자레인지
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
rt 주변 온도
TBDMS tert-부틸-디메틸실릴
TEA 트리에틸아민
TFA 티플루오로아세트산
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시
THF 테트라하이드로푸란
화합물의 제조
Figure pct00023
메틸 1-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)시클로부탄-1-카르복실레이트: 테트라하이드로푸란(5.00 mL) 중 메틸 시클로부탄카르복실레이트(0.73 g, 6.38 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 -78℃에서 1시간 동안 테트라하이드로푸란(45.0 mL) 중 새로 제조된 리튬 디이소프로필아미드(6.38 mmol)로 처리한 다음, 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린(1.50 g, 4.91 mmol)을 2분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 주변 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(60.0 mL)으로 켄칭하고 물(120 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 60.0 mL)로 추출하였다. 합한 유층을 염수(2 × 50.0 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 1%~2% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(240 mg, 13%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.45-1.27 (m, 1H); MS: [(M + 1)]+ = 383.17, 385.17.
Figure pct00024
8'-브로모-7'-플루오로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: 아세트산(10.0 mL) 중 메틸 1-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)사이클로부탄-1-카르복실레이트(240 mg, 0.63 mmol) 및 철 분말(350 mg, 6.26 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5 × 100 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1%~2% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(100 mg, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 4H); MS: [(M + 1)]+ = 321.15, 323.15.
Figure pct00025
8'-브로모-7'-플루오로-3'-메틸스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2-온(100 mg, 0.31 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 0℃에서 30분 동안 수소화나트륨(19.9 mg, 0.50 mmol, 광유에 60% 분산됨)으로 처리한 다음, 요오도메탄(66.3 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 추가로 40분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(10.0 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트(3 × 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 20.0 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 20/1, v:v)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(102 mg, 98%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.56-2.48 (m, 1H); MS: [(M + 1)]+ = 335.00, 337.00.
Figure pct00026
tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-(프로판-2-일)카바메이트: 메탄올(300 mL) 중 2-[(프로판-2-일)아미노]에탄-1-올(40.0 g, 388 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(127 g, 586 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0%~4% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(65.0g, 82%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Figure pct00027
tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-(프로판-2-일)카바메이트: 무수 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-(프로판-2-일)카바메이트(15.4 g, 75.8 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 0℃에서 1시간 동안 수소화나트륨(3.30 g, 82.1 mmol, 광유에 60% w/w 분산됨)으로 처리한 후, 0℃에서 2분에 걸쳐 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘(15.0 g, 63.2 mmol)을 첨가하였다. 추가로 25℃에서 2시간 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(50.0 mL)으로 켄칭하고 물(500 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 1%~18% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(18.0 g, 71%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 404.00, 406.00.
Figure pct00028
tert-부틸 N-[2-[(3-아미노-5-브로모피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-(프로판-2-일)카바메이트: 아세트산(150mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-(프로판-2-일)카바메이트(15.0 g, 37.1 mmol)의 용액에 주변 온도에서 철 분말(20.7 g, 371 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 테트라하이드로푸란(4 × 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(12.0 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.25-3.99 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 374.10, 376.10.
Figure pct00029
tert-부틸(2-((5-브로모-3-(메틸술폰아미도)피리딘-2-일)옥시)에틸)(이소프로필)카바메이트: 피리딘(400 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(3-아미노-5-브로모피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-(프로판-2-일)카바메이트(18.8 g, 50.3 mmol)의 용액에 주변 온도에서 메탄설포닐 클로라이드(8.63 g, 75.4 mmol)를 적가하였다. 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 3%~25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(16.3 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 452.00, 454.00.
Figure pct00030
tert-부틸(2-((5-브로모-3-(에틸술폰아미도)피리딘-2-일)옥시)에틸)(이소프로필)카바메이트: 피리딘(120 mL) 중 tert-부틸(2-((3-아미노-5-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)(이소프로필)카바메이트(5.00 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에 주변 온도에서 에탄설포닐 클로라이드(5.15 g, 40.1 mmol)를 적가하였다. 질소 대기 하에 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 3%~25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(3.78 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 466.10, 468.10.
Figure pct00031
tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-3-요오도피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-이소프로필카바메이트: 무수 테트라하이드로푸란(300 mL) 중 5-브로모-3-요오도피리딘-2-올(10.0 g, 33.3 mmol)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀(11.4 g, 43.3 mmol), tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필카바메이트(8.80 g, 43.3 mmol) 및 디이소프로필 아조디포르메이트(8.80 g, 43.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 주변 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 2%~10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(14.0 g, 87%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.38-3.96 (m, 1H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 484.95, 486.95.
Figure pct00032
tert-부틸 (2-((5-브로모-3-((1-메틸에틸)술폰아미도)피리딘-2-일)옥시)에틸)(이소프로필)카바메이트: 톨루엔(125 mL) 중 tert-부틸 (2-((5-브로모-3-요오도피리딘-2-일)옥시)에틸)(이소프로필)카바메이트(5.00 g, 10.3 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(1.80 g, 3.10 mmol) 및 프로판-2-술폰아미드(1.50 g, 12.4 mmol)에 인산삼칼륨(10.9 g, 51.5 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물(1.10 g, 1.10 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기 하에 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 1%~20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.90 g, 39%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 480.20, 482.20.
Figure pct00033
N-(5-브로모-2-[2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시]피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 디클로로메탄(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-3-메탄술폰아미도피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-(프로판-2-일)카바메이트(3.00 g, 6.63 mmol)의 용액에 주변 온도에서 40분 동안 염화수소(20.0 mL, 1,4-디옥산 중 4M)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨(30.0 mL)을 사용하여 pH = 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(6 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1%~10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.20 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.07 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 352.10, 354.10.
위에서 설명한 절차에 따라 다음 중간체가 제조되었다:
Figure pct00034
Figure pct00035
N-(2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 1,4-디옥산(50.0 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-3-메탄술폰아미도피리딘-2-일)옥시]에틸]-N-(프로판-2-일)카바메이트(2.00 g, 5.68 mmol) 및 비스(피나콜라토)디붕소(2.88 g, 11.4 mmol)에 주변 온도에서 칼륨 아세테이트(2.23g, 22.7mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.46 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 질소 대기 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 여과 후, 여과된 케이크를 디클로로메탄(3 × 10.0 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건으로 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼: 구형 C18, 20~40 μm, 330 g; 이동상 A: 물(+ 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 65mL/분; 구배(B%): 5%~22%, 6분; 22%~40%, 20분; 40%~95%; 2분 95%, 5분; 검출기: UV 254 nm; Rt: 15분. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.57 g, 87%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 5H), 2.95-2.84 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 400.30.
화합물 568
Figure pct00036
Figure pct00037
N-(5-(7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)프로판-2-술폰아미드: 1,4-디옥산(50.0mL) 중 N-[5-브로모-2-[2-(이소프로필아미노)에톡시]피리딘-3-일]프로판-2-술폰아미드(2.00 g, 5.26 mmol)의 용액에 주변 온도에서 비스(피나콜라토)디붕소(4.01 g, 15.8 mmol), 칼륨 아세테이트(2.06 g, 21.1 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.34 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 8-브로모-7-플루오로-3-메틸스피로[사이클로부탄-1,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2-온(1.26 g, 3.76 mmol), 물(12.5 mL), 탄산나트륨(0.80 g, 7.55 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.43 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 역상 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 컬럼: 구형 C18, 20~40 μm, 120 g; 이동상 A: 물(+ 10mM NH4HCO3); 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 45 mL/분; 구배(B%): 5%, 2분; 5%~25%, 8분; 25%~39%, 9분; 39%, 10분; 39%~95%; 3분; 95%, 2분; 검출기: UV 254 nm; Rt: 21분. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.66 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.93-2.79 (m, 5H), 2.55-2.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 556.30.
Figure pct00038
N-(5-(7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)프로판-2-술폰아미드 염화수소. 희석된 염산 수용액(392 mL, 3.14 mmol, 0.008 M) 및 아세토니트릴(79.0 mL) 중 N-(5-[7-플루오로-3-메틸-2-옥소스피로[시클로부탄-1,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8-일]-2-[2-(이소프로필아미노)에톡시]피리딘-3-일)프로판-2-술폰아미드(1.66 g, 2.99 mmol)의 용액을 동결건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.76 g, 100%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.02 (br, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.55-2.45 (m, 5H), 1.34-1.30 (m, 12H); MS: [(M + 1)]+ = 556.30.
유사한 방식으로 또는 팔라듐(II) 쌍을 중간체 CC108 및 CC110으로 영향을 주어 하기 화합물 실시예 569 및 실시예 570을 얻었다.
Figure pct00039
Figure pct00040
화합물 571
Figure pct00041
1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트: 무수 테트라하이드로푸란(110 mL) 중 새로 제조된 리튬 디이소프로필아미드(137 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트(29.3 g, 137 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린(32.0 g, 105 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(20.0 mL)으로 켄칭하고 물(800 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 5%~20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(25.0 g, 49%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); MS: [(M + 1)]+ = 484.20, 486.20.
Figure pct00042
tert-부틸 8'-브로모-7'-플루오로-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[아제티딘-3,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-1-카르복실레이트: 아세트산(300 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 3-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트(12.0 g, 24.8 mmol)의 용액에 주변 온도에서 철 분말(9.69 g, 174 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)에 녹이고 에틸 아세테이트(4 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1%~5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(10.4 g, 99%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); MS: [(M + 1)]+ = 422.20, 424.20.
Figure pct00043
tert-부틸 8'-브로모-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[아제티딘-3,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-1-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로스피로[아제티딘-3,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-1-카르복실레이트의 교반 용액(4.22 g, 9.99 mmol)에 질소 대기 하에 0℃에서 수소화나트륨(0.52 g, 13.0 mmol, 60% 광유에 분산됨)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.70 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(20.0 mL)으로 켄칭하고 물(1.00 L)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3 × 30.0 mL) 및 헥산(2 × 30.0 mL)으로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에서 건조하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(3.93 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS: [(M + 1)]+ = 436.15, 438.15.
Figure pct00044
8-브로모-7-플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로스피로[아제티딘-3,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2-온: 디클로로메탄(100 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로스피로[아제티딘-3,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-1-카르복실레이트(3.93 g, 9.01 mmol) 및 트리플루오로아세트산(20.0mL)의 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 pH = 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(6 × 300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 300 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(3.00 g, 99%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H); MS: [(M + 1)]+ = 335.95, 337.95.
Figure pct00045
8'-브로모-7'-플루오로-1-이소프로필-3'-메틸스피로[아제티딘-3,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: 에탄올(8.00 mL) 중 8'-브로모-7'-플루오로-3'-메틸스피로[아제티딘-3,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온(100 mg, 0.30 mmol) 및 아세톤(4.00 mL)의 교반된 용액에 주변 온도에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(94.0 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다음 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다: 컬럼: 구형 C18, 20~40 μm, 120 g; 이동상 A: 물(+ 10mM NH4HCO3); 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 50mL/분; 구배(B): 5%~20%, 6분; 20%~50%, 30분; 50%~95%, 5분; 95%, 5분; 검출기: UV 254 nm. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(85.0 mg, 77%): 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 378.10, 380.10.
Figure pct00046
N-[5-[7-플루오로-3-메틸-2-옥소-1-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로스피로[아제티딘-3,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8-일]-2-[2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시]피리딘-3-일]메탄술폰아미드: 물(2.00 mL) 및 1,4-디옥산(10.00mL) 중 8-브로모-7-플루오로-3-메틸-1-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로스피로[아제티딘-3,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2-온(80.0 mg, 0.21 mmol) 및 N-(2-[2-[(프로판-2-일)아미노]에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(169 mg, 0.42 mmol)의 용액에 탄산나트륨(33.6 mg, 0.32 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24.3 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, v/v)로 정제하여 미정제의(crude) 생성물을 얻었고, 이를 역상 플래쉬 크로마토그래피로 다음 조건으로 추가 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20~40 μm, 120 g; 이동상 A: 물(+ 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 45mL/분; 구배(B%): 5%, 2분; 5%~24%, 5분; 24%~34%, 9분; 34%, 8분; 34%~95%; 3분; 95%, 2분; 검출기: UV 254 nm; Rt: 21분. 원하는 분획을 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(65.0 mg, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 571.25.
화합물 572
Figure pct00047
메틸 1-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실레이트: 무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 새로 제조된 리튬 디이소프로필아미드(10.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸 3-메톡시사이클로부탄-1-카르복실레이트(1.53 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(5.00 mL) 중 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린(2.50 g, 8.18 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 천천히 가온한 다음, 포화 수성 염화암모늄(100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(1.00 L)로 희석하였고 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 200 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 5%~50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 시럽으로서 수득하였다(720 mg, 21%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.71 (s, 3 H), 3.11 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H); MS: [(M + 1)]+ = 413.20, 415.20.
Figure pct00048
8'-브로모-7'-플루오로-3-메톡시스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: 아세트산(10.0 mL) 중 메틸 1-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)-3-메톡시사이클로부탄-1-카르복실레이트(720 mg, 1.74 mmol)의 용액에 철 분말(681 mg, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(150 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트(4 × 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 50.0 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 5%~30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(550 mg, 89%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 0.45 H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 0.55H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 0.45H) 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 0.45H), 4.57-4.49 (m, 0.55H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.07-2.83 (m, 4H); MS: [(M + 1)]+ = 351.00, 353.00.
Figure pct00049
8'-브로모-7'-플루오로-3-메톡시-3'-메틸스피로[사이클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: N,N-디메틸포름아미드(10.0mL) 중 8-브로모-7-플루오로-3-메톡시-2,3-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2-온(550 mg, 1.56 mmol을를 0℃에서 0.5시간 동안 수소화나트륨(81.4 mg, 2.04 mmol, 미네랄 오일에 60% 분산됨)으로 처리한 다음 0℃에서 2분에 걸쳐 요오도메탄(265 mg, 1.87 mmol)을 적가하였다. 주변 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(20.0mL)으로 켄칭하고 물(150 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 30.0 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 5%~10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(500 mg, 87%): MS: [(M + 1)]+ = 365.10, 367.10.
Figure pct00050
8'-브로모-7'-플루오로-3-히드록시-3'-메틸스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: 디클로로메탄(20.0 mL) 중 8'-브로모-7'-플루오로-3-메톡시-3'-메틸스피로[사이클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온(900 mg, 2.46mmol)의 교반된 용액에 삼브롬화붕소(24.6 mL, 24.6 mmol, 디클로로메탄 중 1M)를 질소 대기 하에 -78℃에서 적가했다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 천천히 가온하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 100 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1%~5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(530 mg, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96-8.89 (m, 1.6H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 8.05-7.98 (m, 1H), 5.99 (d, J = 6.5 Hz, 0.6H), 5.73 (d, J = 5.7 Hz, 0.4H), 4.97-4.87 (m, 0.4H), 4.75-4.65 (m, 0.6H), 3.31 (s, 1.2 H), 3.29 (s, 1.8H), 2.98-2.87 (m, 0.8H), 2.81-2.67 (m, 2.4H), 2.65-2.55 (m, 0.8H); MS: [(M + 1)]+ = 351.00, 353.00.
Figure pct00051
3-(벤질옥시)-8'-브로모-7'-플루오로-3'-메틸스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: N,N-디메틸포름아미드(5.00 mL) 중 8'-브로모-7'-플루오로-3-히드록시-3'-메틸스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 수소화나트륨(13.7 mg, 0.35 mmol, 광유에 60% 분산됨)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 벤질 브로마이드(97.4 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 추가로 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(10.0 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 50.0 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 25/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(64.0 mg, 51%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 8.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 0.5H), 4.62-4.50 (m, 2.5H), 3.30 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H); MS: [(M + 1)]+ = 441.00, 443.00.
Figure pct00052
N-(5-(3-(벤질옥시)-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 물(1.00 mL) 및 1,4 -디옥산(4.00 mL) 중 3-(벤질옥시)-8'-브로모-7'-플루오로-3'-의 용액 메틸스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온(64.0 mg, 0.15 mmol) 및 N-[2-[2-(이소프로필아미노)에톡시] -5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드(69.5 mg, 0.17 mmol)의 용액에 탄산나트륨(15.4 mg, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(33.5 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(55.0 mg, 60%): MS: [(M + 1)]+ = 634.55.
Figure pct00053
시스-N-(5-(3-(벤질옥시)-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 572) 및 트랜스-N-(5-(3-(벤질옥시)-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 567). 상기 N-(5-(3-(벤질옥시)-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(55.0 mg, 0.087 mmol)를 하기 조건으로 Prep-Chiral-HPLC에 의해 분리하였다: (컬럼 : CHIRALPAK ID, 2 × 25cm(5μm); 이동상 A: 메틸 tert-부틸 에테르(+0.2% 이소프로필아민), 이동상 B: EtOH, 유속: 17 mL/분, 구배: 13 분에서 10% B; 검출기: UV 220/254 nm) 시스-N-(5-(3-(벤질옥시)-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄]-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 572, RT1: 8.70분)을 밝은 노란색 고체(15.3 mg, 28): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 5H), 2.68 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 634.50로서 및 트랜스-N-(5-(3-(벤질옥시)-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 567, RT2:11.2분) 무색 고체(12.6 mg, 23%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 4.58 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.00-3.94 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.1, 5.8 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 634.55로서 제공한다.
화합물 573
Figure pct00054
데실 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트: 디클로로메탄(90.0 mL) 중 3-메틸시클로부탄-1-카르복실산(3.00 g, 26.3 mmol) 및 1-데칸올(4.16 g, 26.3 mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(7.56 g, 39.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.32 g, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 물(30.0 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 50.0 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 1%~8% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(3.10 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS: [(M + 1)]+ = 252.20.
Figure pct00055
데실 3-에틸리덴사이클로부탄-1-카르복실레이트: 디메틸 설폭사이드(300 mL) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(17.3 g, 46.5 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(4.94 g, 44.1 mmol)를 14℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 데실 3-옥소사이클로부탄-1-카르복실레이트(8.00 g, 31.5 mmol)를 14℃에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(20.0 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(1.00 L)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 1%~5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.70 g, 21%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22-5.14 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (tt, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.49 (dq, J = 6.0, 2.0 Hz, 3H), 1.39-1.20 (m, 14H), 0.88　(t, J = 6.7 Hz, 3H).
Figure pct00056
데실 3-에틸시클로부탄-1-카르복실레이트: 메탄올(10.0 mL) 중 데실 3-에틸리덴시클로부탄-1-카르복실레이트(700 mg, 4.94 mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 무수 Pd/C(70.0 mg, 목탄 상의 10% 팔라듐)를 첨가하였다. 수소 대기(2 atm.) 하에 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 × 20.0 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(666 mg, 95%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-4.02 (m, 2H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 16H), 0.92-0.75 (m, 6H).
Figure pct00057
데실 1-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)-3-에틸시클로부탄-1-카르복실레이트: 무수 테트라하이드로푸란(20.0 mL) 중 새로 제조된 리튬 디이소프로필아미드(2.45 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 -78℃에서 데실 3-에틸시클로부탄-1-카르복실레이트(657 mg, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 -78℃에서 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린(575 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 추가로 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(10.0 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(20.0 mL)로 희석하고 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(5 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 × 30.0 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 3%~9% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(450 mg, 미정제): MS: [(M + 1)]+ = 537.25, 539.25.
Figure pct00058
8'-브로모-3-에틸-7'-플루오로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: 아세트산(8.00 mL) 중 미정제 데실 1-(6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)-3-에틸시클로부탄-1-카르복실레이트(450 mg, 0.84 mmol) 및 철 분말(327mg, 5.86mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과된 케이크를 테트라하이드로푸란(5 × 300 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 pH = 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(5 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 15/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(40.0 mg, 14%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 0.4H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 7.98 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 3H); MS: [(M + 1)]+ = 349.05, 351.05.
Figure pct00059
8'-브로모-3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온: N,N-디메틸포름아미드(3.00mL) 중 8'-브로모-3-에틸-7'-플루오로스피로[사이클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온(35.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 수소화나트륨(5.21 mg, 0.13 mmol, 광유에 60% 분산됨)을 질소 대기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 요오도메탄(21.4 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 추가로 25℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(20.0 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트(4 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 × 100 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 20/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(30.0 mg, 83%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 8.02 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.93-2.75 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 3H); MS: [(M + 1)]+ = 363.05, 365.05.
Figure pct00060
N-(5-(3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 물(0.75 mL) 및 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 8'-브로모-3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸스피로[시클로부탄- 1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2'(3'H)-온(50.0 mg, 0.14 mmol) 및 N-[2-[2-(이소프로필아미노)에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드(165 mg, 0.41 mmol)의 용액에 탄산나트륨(17.5 mg, 0.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(31.8 mg, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 질소 대기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, v/v)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 역상 플래쉬 크로마토그래피로 다음 조건으로 추가 정제하였다: 칼럼: 구형 C18, 20~40 μm, 120g; 이동상 A: 물(+ 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 45 mL/분; 구배(B%): 5%~25%, 7분; 25%~45%, 25분; 45%~65%, 8분; 95%, 5분; 검출기: UV 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 17분에 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(30.0 mg, 40%): MS: [(M + 1)]+ = 556.20.
Figure pct00061
시스-N-(5-(3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c])퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 573) 및 트랜스-N-(5-(3-에틸-7'-플루오로-3')-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 566): 상기 N-(5-(3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(30.0 mg)를 다음 조건에서 분취-키랄-HPLC로 분리하였다: 칼럼: Chiralpak IC, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산/DCM=3/1(+ 0.2% 이소프로필아민), 이동상 B:EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분에 30% B; 검출기: UV 220/254 nm. 원하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 시스-N-(5-(3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 573, RT1: 10.94분)을 무색 고체로서(12.8mg, 43%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 7.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.94-2.78 (m, 4H), 2.26 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: [(M + 1)]+ = 556.25
및 트랜스-N-(5-(3-에틸-7'-플루오로-3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c])]퀴놀린]-8'-일)-2-(2-(이소프로필아미노)에톡시)피리딘-3-일)메탄술폰아미드(실시예 566, RT2:13.63분)를 무색 고체로서(8.6 mg, 29%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.01-7.93 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.70- 2.60 (m, 2H), 1.66 (q, J = 7.2, 6.7 Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: [(M + 1)]+ = 556.20를 얻었다.
화합물 574
Figure pct00062
1-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민: 테트라하이드로푸란(40.0 mL) 중 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드(0.27 g, 2.08 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘(0.49 g, 2.08 mmol)의 용액에 주변 온도에서 디이소프로필에틸아민(0.67 g, 5.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 3%~9% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 분획을 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.50 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 10.0, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 3.93 (ddd, J = 9.9, 5.1, 1.2 Hz, 2H), 3.16 (tt, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 301.00, 303.00.
Figure pct00063
1-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민. 아세트산(90.0 mL) 중 1-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(6.20 g, 20.7 mmol)의 용액에 주변 온도에서 철 분말(11.5 g, 206mmol))을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고 여과된 케이크를 테트라하이드로푸란(3 × 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨(100 mL)에 녹이고 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 × 100 mL)로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2%~4% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(5.20 g, 92%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.24 (s, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 271.00, 273.00.
Figure pct00064
N-(5-브로모-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 피리딘(70.0 mL) 중 5-브로모-2-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-3-아민(2.10 g, 7.77 mmol) 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘(77.0 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.77 g, 15.5 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 질소 대기 하에 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건으로 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼: 구형 C18, 20~40 μm, 330 g; 이동상 A: 물(+ 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 65 mL/분; 구배(B%): 5%~20%, 8분; 20%~40%, 20분; 40%~95%, 2분; 95%, 5분; 검출기: UV 254 nm. 원하는 분획을 19분에 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.40 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (s, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 349.00, 351.00.
Figure pct00065
N-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 1,4-디옥산(30.0 mL) 중 N-[5-브로모-2-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-3-일]메탄술폰아미드(1.00 g, 2.86 mmol) 및 4 비스(피나콜라토)디붕산(2.18 g, 8.59 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(1.12 g, 11.5 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(351 mg, 0.43 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건으로 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼: 구형 C18, 20~40 μm, 330 g; 이동상 A: 물(+ 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 65 mL/분; 구배(B%): 5%~20%, 7분; 20%~40%, 12분; 40%~95%; 2분 95%, 5분; 검출기: UV 254 nm. 원하는 분획을 20분에 수집하였고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(800 mg, 71%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.27 (s, 12H); MS: [(M + 1)]+ = 397.20.
Figure pct00066
N-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드: 1,4-디옥산(13.0 mL) 및 물(2.00 mL) 중 8-브로모-3-메틸-2,3-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-2-온(320 mg, 1.01 mmol) 및 N-[2-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]메탄술폰아미드(600 mg, 1.51 mmol)의 용액에 탄산나트륨(160 mg, 1.51 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(175 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 질소 대기 하에서 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 8/1, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(350 mg, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.13 (s, 6H); MS: [(M + 1)]+ = 507.20.
Figure pct00067
N-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 하이드로클로라이드: N-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(3'-메틸-2'-옥소-2',3'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,1'-피롤로[2,3-c]퀴놀린]-8'-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (350 mg, 0.69 mmol)의 희석된 염산 수용액(115 mL, 0.69 mmol, 0.006 M) 및 아세토니트릴(20.0 mL)에서 직접 동결건조하여 표제 화합물을 주황색 고체(375 mg, 100%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.63-2.52 (m, 4H); MS: [(M + 1)]+ = 507.20.
표적 및 표적외 억제 활동
세포 웨스턴 분석에서 ATM:
아침에, MCF-7 유방암 세포를 10,000 세포/웰(cells/well)(Corning, #356663), 웰(well)당 25 μL 세포의 밀도로 384 웰 플레이트에 넣었다. 다음 날, 화합물은 핀 도구(Echo 550)를 사용하여 3-배 연속 희석(총 10회 용량)을 통해 1 μM의 최종 농도로 플레이트에 첨가되었다. 그런 다음, 에토포시드(etoposide)(Sigma, #E1383)는 최종 농도가 100 μM이 되도록 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션되었고, 세포는 주변 온도에서 20분 동안 25 μL의 고정 용액(8% 파라포름알데히드)을 첨가하여 고정되었다. 세포는 0.1% Triton X-100을 함유하는 1X PBS(인산염 완충 식염수)로 5회 세척하여 투과화되었다; 각 세척은 5분이었다. 384 웰 플레이트에 50 μL의 오디세이(Odyssey) 차단 완충액(LI-COR, #927-40000)을 첨가하여 주변 온도에서 진탕하면서 1.5시간 동안 세포가 차단되었다. 그런 다음 차단 완충액이 제거되었고 20 μL의 항-pKAP1 항체(Bethyl Laboratories, #A300-767A)(1/2000) 용액은 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 4℃에서 밤새 인큐베이션되었고, 그리고 1X PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 5회 세척되었다. DNA 염색 DRAQ5(CST, #4084L)(1/5,000)(20μL)를 함유하는 2차 항체(IRDye 800CW 염소 항-토끼 IgG, LI-COR, #926-32211)(1/5,000) 용액이 플레이트의 각 웰에 첨가되었고, 플레이트는 암실에서 부드럽게 흔들면서 1시간 동안 인큐베이션되었다. 암실에서 부드럽게 흔들면서 주변 온도에서 1X PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 세포는 5회 세척되었다. 마지막 세척 후, 세척 용액이 제거되었고, 얇은 종이 타월 상에 플레이트를 거꾸로 뒤집어 모든 세척 완충액을 흡수하기 위해 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리되었다. 플레이트의 바닥은 보푸라기가 없는 축축한 종이로 청소되었다. 플레이트는 오디세이(ODYSSEY) CLx(LI-COR)를 사용하여 즉시 스캔되었다.
DNA-PK 효소-결합 면역흡착 분석:
첫째 날, 96-웰 플레이트(ThermoFisher, Cat#: 442404)를 각 웰에 3 ㎍의 GST-p53을 0.1 M Na2CO3/NaHCO3 (pH 9.6)로 희석하여 GST-p53(1-101) 펩타이드(Pharmaron, BCS 부서에서 정제)로 코팅되었다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 둘째 날에는, 코팅 완충액은 제거되었고, PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 플레이트는 두 번 세척되었다. 그런 다음 DNA-PK 효소 용액(Invitrogen, #PR9107A; 최종 DNA-PK 농도: 0.1μg/mL)이 첨가되었다. 화합물은 100 nM의 최종 최대 농도로 연속 희석되었고(3배 연속 희석, 총 10회 투여), ATP 용액(최종 ATP 농도: 20μM)가 플레이트에 첨가되었다. 1시간 동안 25℃에서 플레이트를 인큐베이션한다. 플레이트를 PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 3회 세척되었고 PBST 및 1% BSA의 용액으로 4℃에서 밤새 차단되었다. 3일째, 플레이트는 PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 4회 세척되었다. 항-포스포-p53 1차 항체(cell signaling Technology, #9286, Phospho-p53(Ser15)(16G8) 마우스 mAb)(1/1000)를 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 밀봉되었고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션되었고, PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 4회 세척되었다. HRP-연결 2차 항체(Cell signaling Technology, #7076, 항-마우스 IgG, HRP-연결 항체)(1/1000)(100μL)가 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 테이프로 밀봉되었고 37℃에서 30분 동안 인큐베이션되었고, PBST(0.1% Tween-20을 함유하는 1X PBS)로 4회 세척되었다. 이때, 100μL의 TMB(Cell signaling Technology, #7004) 기질이 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 테이프로 밀봉되었고 플레이트는 37℃에서 10분 동안 인큐베이션되었다. 각 웰에 정지액(Stop solution)(Cell signaling Technology, #7002)(100μL)이 첨가되었고 플레이트를 450nm에서 흡광도 검출하였다.
mTOR 생화학적 분석:
mTOR 키나아제 반응은 저용량 384-웰 플레이트에서 10μL 부피로 수행되었다. 전형적으로, 펄킨엘머(PerkinElmer) 모델 6008260 플레이트가 사용되었다. 1x 키나아제 반응 완충액의 조성물은: 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% Tween 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 및 2 mM DTT이었다. mTOR 효소 용액(ThermoFisher, # PR8683B; 최종 mTOR 농도: 0.5μg/mL)가 첨가되었고, 화합물을은 최종 최대 농도 100 nM(3배 연속 희석, 총 10회 용량)까지 연속 희석되었다. GFP-4E-BP1(최종 농도: 0.4 μM) 및 ATP 용액(최종 ATP 농도: 3 μM)이 384-웰 플레이트에 첨가되었다. 플레이트는 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션되었고, TR-FRET 희석 완충액 중 10 μL의 EDTA 용액(20 mM) 및 Tb-표지된 항-p4E-BP1 항체(4 nM)은 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 밀봉되었고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션되었고, LanthaScreen™ TRFRET용으로 구성된 플레이트 판독기 상에서 판독했다.
PI3Kα 및 PI3Kδ 생화학적 분석:
PI3K□ 및 PI3K□ 키나아제 반응은 저용량 384-웰 플레이트에서 5 μL 부피로 수행되었다. 전형적으로 펄킨엘머 모델 6008280 플레이트가 사용되었다. 1x 키나아제 반응 완충액은 50 mM HEPES pH 7.5, 3mM MgCl2, 0.03% CHAPS, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl 및 2mM DTT로 구성되었다. PI3K□(ThermoFisher, # PV4788; 최종 PI3K□ 농도: 120 ng/mL) 또는 PI3K□ 효소 용액(ThermoFisher, # PV6451; 최종 PI3K□ 농도: 250 ng/mL)이 플레이트에 차례로 첨가되었고, 화합물은 연속적으로 100 nM의 최종 최대 농도로 희석되었고(3배 연속 희석, 총 10회 투여), PIP2:3PS(최종 농도: 10 □g/mL) 및 ATP 용액(최종 ATP 농도: 10 μM)이 384-웰 플레이트에 첨가되었다. 플레이트는 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션되었다. ADP-Glo 시약 완충액(5μL)이 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 밀봉되었고 25℃에서 40분 동안 인큐베이션되었다. ADP-Glo 검출 완충액(10 μL)이 각 웰에 첨가되었고, 플레이트를 25℃에서 40분 동안 인큐베이션되었고 발광을 위해 구성된 플레이트 판독기에서 판독했다.
시험관내 hERG 억제 분석:
hERG-T-REx TM HEK 293 세포(Invitrogen, K1236)는 Tet-조절 발현 벡터 pT-Rex-DEST30의 hERG 코딩 서열을 Tet-억제인자(T-Rex TM HEK293)를 발현하는 세포에 형질감염시켜 생성하였으며, 따라서 높은 수준의 hERG 채널을 발현하도록 유도될 수 있는 세포를 생성한다. 세포는 85% DMEM, 10% 투석된 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES, 100U/mL 페니실린-스트렙토마이신, 5 μg/mL 블라스티시딘, 및 400 μg/mL 제네티신을 함유하는 배지에서 배양되었다. 세포는 TrypLE™ 발현(Gibco, 12604)를 사용하여 일주일에 약 3회 분할하고 ~40% 내지 ~80% 합류 지점(confluence)이 유지되었다. 분석 전에, 세포는 48시간 동안 1 ㎍/mL의 독시사이클린(Sigma, D9891)으로 유도되었다. 실험 당일, 유도된 세포는 재현탁되었고 사용하기 전에 5 × 105 세포/6 cm 세포 배양 접시당 커버슬립 상에 플레이팅되었다. hERG 채널-매개 전류는 증폭기(HEKA, EPC10 및 Molecular Devices, multiclamp 700B)와 역위상차 현미경(Olympus, IX51/71/73)이 장착된 수동 패치 클램프 기록 시스템에 의해 획득되었다. 유리 피펫은 마이크로피펫 풀러(Sutter, P97 및 Narishige, PC-10)로 준비되었고 2-4 M□ 범위의 피펫 저항으로 자격을 얻었다. 내부 피펫 용액은 140 mM KCl, 2 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 5 mM MgATP 및 10 mM HEPES(KOH로 pH 7.35로 조정됨)였고, 외부 완충액은 132 mM NaCl, 4 mM KCl, 3 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 11.1 mM 포도당 및 10mM HEPES(NaOH로 pH를 7.35로 조정됨)였다. 전체 셀 구성은 액세스 저항을 지속적으로 모니터링하면서 유지되었다(< 15 M□). hERG 전류는 멤브레인을 4.8초 동안 +30 mV로 탈분극시켜 유도되었고, 비활성화를 제거하기 위해 전압을 5.2초 동안 -50 mV로 다시 설정되었고 비활성화 테일 전류를 측정했다. 테일 전류 크기의 최대량은 hERG 전류 진폭을 결정하는 데 사용되었다. hERG 억제를 평가하기 위해, 액체 관류 시스템(ALA, VM8 중력-흐름 전달 시스템)을 통해 전체-세포 기록 구성 하에서 블랭크 비히클 및 시험 물품을 세포에 관류시켰다. 용량 반응 분석을 위해, 시험 물품을 낮은 농도에서 높은 농도까지 세포에 누적적으로 적용시켰다. 실험에서 양성 대조군(Dofetilide)을 사용하여 방법 검증의 주요 부분으로 세포 및 작업의 성능을 보장했다. hERG 전류 억제 백분율을 용량 농도에 맞춰 조정하여 용량-반응 곡선을 구축하고 IC50을 결정했다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 표에 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 1 분석 결과
Figure pct00068
Figure pct00069
클론원성 및 생체 내 효능 분석
방법
세포 배양. MCF-7 인간 유방암종 세포주 및 HCT116 p53 야생형 및 HCT116 p53 -/- 세포주는 ATCC로부터 입수되었다. MCF7 및 HCT116 세포는 둘베코(Dulbecco)의 변형된 이글스(Eagle's) 배지(DMEM(Gibco #11995-065))에서 배양되었다. MDA-MB-231 인간 삼중 음성 유방암 세포주 및 인간 두경부 편평 세포 암종주인 FADU는 찰스 리버 실험실(Charles River Laboratories(Morrisville, NC))로부터 입수되었다. MDA-MB-231 세포는 RPMI 1640 배지(Gibco, 11875-093)에서 배양되었다. FADU 세포는 1 mM 피루브산 나트륨(Gibco, 11360-070), 1X MEM 비-필수 아미노산(Gibco, 11140-050)이 보충된 최소필수영양배지 α(MEM α)(Gibco, 12571-063)에서 배양되었다. 모든 세포주에 10% 소태아혈청(FBS)(Corning, 35-010-CV) 및 1X 항생제-항진균제(Gibco # 15240-062)가 보충되었고 5% CO2에서 37℃ 서 성장되었다. 모든 세포주는 짧은 직렬 반복 프로파일링에 의해 인증되었으며 마이코플라스마에 대해 음성 테스트를 거쳤다.
항체. 인산화/활성화된 ATM(S1981, #ab81292) 및 DNA-PKcs(S2056, #ab18192)를 인식하는 항체는 Abcam Biotechnology(Cambridge, MA)에서 구입했다. ATM(#A1106) 및 DNA-PKcs(#ab1832)에 대한 항체는 각각 Sigma 및 Abcam로부터 얻었다. 포스포-KAP1(S824, #A300-767A) 및 KAP1(A700-014) 항체는 Bethyl Labs(Montgomery, TX)로부터 얻었다. 포스포-TBK1(#5483), cGAS(#15102) 및 pSTING(S366, #19781S) 항체는 CST(Cell Signaling Technology)(Danvers, MA)로부터 얻었다. STING(PA5-23381) 항체는 ThermoFisher Scientific(Waltham, MA)로부터 얻었고, 액틴(#A5316) 항체는 Sigma로부터 얻었다. 모든 항체는 1X TBST (1X TBS - 10X TBS, (Corning, 46-012-CM), 0.05% Tween-20(P7949) Sigma 및 1% BSA에서 1:3000으로 희석된 액틴을 제외하고 1:1000으로 희석되었다. 사용된 2차 항체는 (a) Li-Cor 방법-염소 항-토끼(926-3221) 및 염소 항-마우스(926-68020) Li-Cor (b) ECL 방법: 항-토끼 IgG, HRP 연결(# 7074S), CST였다.
면역 블로팅.
세포를 20, 100, 500, 또는 1000 nM 또는 DMSO에서 30분 동안 화합물 569로 전처리한 후, 도 1에 도시된 바와 같이 0 또는 10 Gy(XRAD 160, Precision × Ray)가 조사되었다. 도 3에서, 세포를 1 μM의 화합물 569, 1 μM의 ATMi(AZD0156), 1 μM의 DNA-PKi(peposertib)로 단일 제제 또는 DMSO로 또는 ATMi 및 DNA-PKi를 각각 0.5마이크로몰 또는 1 마이크로몰로 조합하여 30분 동안 전처리한 다음, 도 1에 도시된 바와 같이 0 또는 10 Gy(XRAD 160, Precision × Ray)로 조사하였다. IR 후 1시간 후, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일(Roche, #04693159001 & #04906837001)의 존재 하에서 4℃에서 20분 동안 RIPA 완충액(50nM Tris, pH 8.0, 150mM NaCl, 0.1% SDS, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 1% IGEPAL® CA-630(Sigma, I8896))에서 용해시켰다. 세포 용해물을 4℃에서 10분 동안 13,200g에서 원심분리시켰고, 상청액은 BCA 분석(Pierce™ BCA 단백질 분석 키트, cat# 23227, ThermoFisher Waltham, MA 02451)을 사용하여 단백질 함량에 대해 분석되었고 후속 면역 블롯 분석을 위해 동일한 양의 단백질/레인이 사용되었다. 최종 농도 2.5%의 β-메르캅토에탄올을 함유하는 NuPAGE LSD 샘플 완충액[4X](Invitrogen, NP0007)을 첨가하여 단백질을 변성시켰고, 샘플을 5분 동안 끓였다. 샘플은 NuPAGE 3-8% 트리스-아세테이트 단백질 젤(Invitrogen, EA03785BOX)에 로딩되고 1X 트리스-아세테이트 SDS 러닝 완충액(Invitrogen, LA0041)으로 전기영동되거나, NuPAGE 4-12% 비스-트리 단백질 젤(Invitrogen, NP0336BOX)에 로딩되고 1X MOPS SDS 러닝 완충액(Invitrogen, NP0001)으로 전기영동되었다.
단백질을 밤새 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼졌다(Amersham, 10600003). 막은 1X TBST의 5% 무지방 분유로 차단되었고 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 막을 실온에서 1X TBST로 4 × 10분 세척한 다음 실온에서 1시간 동안 이차 항체와 함께 인큐베이션한 다음 실온에서 1X TBST로 3 × 10분 세척했다. 막은 오디세이 CLX 시스템 또는 ECL(ECL Blotting substrate, Pierce, 32209, 34075, 34095)로 시각화되었다.
클론원성 생존 분석. 이 분석은 화합물 569를 사용하여 수행되었다. 세포를 6-웰 플레이트에 다양한 밀도로 플레이팅했다: IR 대조군이 없는 경우 250개 세포, 2 Gy의 IR에 대해 5000개 세포 및 4 Gy의 IR에 대해 10000개 세포가 있고 밤새 배양되었다. 다음날, 세포는 30분 동안 100, 250, 500 또는 1000 nM 또는 DMSO에서 화합물 569와 함께 사전 인큐베이션된 후 IR(0, 2 또는 4 Gy)의 증가하는 용량에 노출시켰다. IR 후, 배양 배지를 제거하고 세포를 PBS로 세척하기 전에 세포는 5시간 동안 DMSO 또는 화합물 569와 함께 연속적으로 인큐베이션되었다. 세포는 억제제가 없는 완전 배지에서 9일 동안 배양되었다. 그런 다음 세포를 염색되었고(PBS, 0.0037% v/v 포름알데히드, 0.1% 크리스탈 바이올렛) 물로 헹궈지고 건조되었다.
종양 연구. 암컷 NCr nu/nu 마우스(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu, 균주 490)는 5-6주령에 Charles River에서 입수되었다. 이 연구에 사용된 모든 동물 절차는 Duke University의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다.
FADU 또는 MDA-MB-231 세포는 생체 내 이식을 위한 대수기 성장(log phase growth) 동안 수확되었다. 재현탁된 세포를 PBS에서 작업 희석액을 제조하기 전에 인산염 완충 식염수(PBS)에서 3회 세척시켰다. FADU 세포를 1 × 107 세포/mL로 희석시켰고 MDA-MB-231 세포를 5 × 107 세포/mL로 희석시켰다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 100μL의 세포 현탁액을 피하 주사했다. 종양 성장은 종양이 적어도 100 mm3의 표적 부피에 도달할 때까지 모니터링되었으며, 이 시점에서 마우스는 무작위로 4개의 치료 그룹으로 계층화되었다.
종양 세포주의 이식 후, 종양 발달에 대해 매주 1회 마우스를 모니터링하였다. 감지 시, 디지털 캘리퍼스를 사용하여 종양은 2차원으로 측정되었다. 종양은 적어도 100 mm3에 도달한 후 치료되었으며 치료 그룹 중 하나에 등록한 후 매주 2~3회 측정되었다. 연구 종료점은 치료 시점의 부피에서 종양 5배 증가로 정의되었다.
이 연구에 사용된 비히클은 0.5% (히드록시프로필)메틸 셀룰로오스(HPMC)와 0.2% Tween80이 탈이온수에 용해되어 있다. 비히클의 pH를 7.0-8.0으로 조정하고 비히클을 4℃에서 보관하였다. 생체 내 치료의 날마다 적절한 질량의 시험 화합물을 실온에서 비히클에 첨가하였다. 혼합물을 1.6 mg/mL의 최종 농도를 생성하기 위해 필요에 따라 볼텍싱시켰다.
약력학(PD) 분석. 종양 연구는 다음과 같이 수행되었다. FADU 또는 MDA-231 종양을 보유하는 마우스에 비히클 단독 또는 화합물 569 단독을 3, 6 및 10 mg/kg으로 사전 투여하였다. 이어서, 종양에 비히클 또는 화합물 569 투여 45분 후 10 Gy로 조사하거나 조사하지 않은 상태로 두었다(10 mg/kg에서 비히클 및 화합물 569). 방사선 조사 1시간 후에 종양을 수확하였다.
약력학적 분석을 위한 조직 균질물이 수집되었고 다음과 같이 처리되었다. FADU 또는 MDA-MB-231 종양의 종양 조직을 액체 질소에서 급속 동결하고 조직 분쇄기를 사용하여 드라이 아이스 상에서 분쇄되었다. 종양 분말의 일부를 마이크로튜브로 옮기고, 이어서 500 μL의 RIPA 완충액[50 nM Tris, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.1% SDS, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 1% IGEPAL® CA-630(Sigma, I8896)]을 첨가했다. RIPA 완충액 10 ml에 프로테아제 억제제와 포스파타제 억제제 각각 2정(Roche, #04693159001 & #04906837001), 200 μL의 0.1 M PMSF, 160 μL의 아프로티닌 (Sigma, A6279)가 첨가되었다. 현탁액을 펠렛 유봉 모터(KONTES)로 얼음 위에서 균질화하고 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 4℃에서 13,200 rpm에서 15분 동안 원심분리시켰고 상청액을 새 튜브로 옮기고 BCA 키트(Pierce, 23227)를 사용하여 단백질 농도를 분석한 다음 면역 블롯팅을 수행했다.
생체 내 종양 성장 지연 연구는 다음과 같이 수행되었다. 종양 세포주의 이식 후, 종양 발달에 대해 매주 1회 마우스를 모니터링하였다. 적어도 100 mm3를 측정하는 종양이 발생하면, 종양 보유 마우스를 그룹당 5마리의 마우스를 사용하여 4개 그룹 중 하나로 계층화시켰다. 종양 부피는 100~500 mm3 사이였다. 비히클 또는 화합물 569(10 mg/kg)는 단독으로 또는 국소 방사선과 함께 연속 3일(qd × 3) 동안 매일 1회 경구 위관 영양법으로 투여되었다. 비히클 또는 화합물 569의 전달 부피는 개별 동물의 체중을 기준으로 조정되었다. 방사선 치료군으로 계층화된 마우스는 비히클 또는 화합물 569의 투여 후 45분 동안 연속 3일(qd × 3)동안 하루에 3 Gy를 받았다. 방사선 치료 동안 마우스를 이소플루란으로 마취시켰고, 이는 X-RAD 225Cx 작은 동물 이미지-유도 조사기(Precision X-Ray)로 수행되었다. 40mm × 40mm 조사 필드는 형광투시를 통해 종양이 있는 다리 상의 중심에 놓였다. 300 cGy/min의 평균 투여률에서 0.3mm Cu 필터를 사용하여 225 kVp, 13 mA X-선의 평행-대향 전방 및 후방 필드를 마우스에 조사했다.
그룹 1 마우스는 비히클 qd × 3을 받았다.
그룹 2 마우스는 10 mg/kg 화합물 569 qd × 3을 받았다.
그룹 3 마우스는 3 Gy 초점 조사 qd × 3 45분 전에 비히클을 받았다.
그룹 4 마우스는 3 Gy 초점 조사 qd × 3 45분 전에 10 mg/kg 화합물 569를 받았다.
생체 내 데이터의 통계 및 그래픽 분석. 그래픽 프리젠테이션에는 Prism(GraphPad)이 사용되었다. SAS 9.4 및 R 3.6.1은 통계 분석에 사용되었다. 4개의 치료 그룹 간의 종양 성장 속도가 비교되었다. 치료 시작 시 다양한 종양 크기를 조정하기 위해, 각 시점의 종양 부피를 기준선의 부피로 나누어 상대적 종양 부피가 계산되었다. 선 플롯을 사용하여 시간 경과에 따른 평균 상대적 종양 부피를 표시하였다(도 6 및 8). 동물이 종양 5배로 인해 연구를 종료했을 때, 동물에 대해 기록된 최종 종양 부피는 후속 시점에서 중간 부피를 계산하는 데 사용된 데이터와 함께 포함되었다. Kaplan-Meier 플롯을 사용하여 시간 경과에 따른 연구에 남아 있는 각 처리 그룹의 마우스 백분율을 표시했다(도 7 및 9). 5배 종점에 도달하기 전에 죽은 것으로 발견된 마우스는 우측 중도절단을 받았다. 4개의 처리군 사이의 5배-프리(quintupling-free) 생존의 차이를 로그-순위 테스트로 평가했다. 0.05 미만의 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
도 1은 방사선 존재하에 또는 부재하에 MCF7 세포에 대한 화합물 569의 효과를 평가하는 시험관내 실험으로부터의 면역블롯의 이미지를 보여준다. 면역블롯은 종양 세포에서 화합물 569에 의한 ATM 및 DNA-PK 키나아제의 방사선-유도된 자가인산화 및 ATM 기질인 KAP1의 방사선-유도된 인산화의 억제를 보여준다. 인간 유방암 세포주인 MCF7을 20, 100, 500 및 1000 nM 농도의 화합물 569로 30분 동안 전처리되었다. DMSO는 음성 대조군으로 사용되었다. 그런 다음 세포를 0 또는 10 Gy의 이온화 방사선(IR)에 노출시키고 1시간 후 면역블롯 분석을 위해 세포를 수확했다. 화합물 569는 Ser2056에서 DNA-PKcs 및 Ser1981에서 ATM의 방사선-유도된 인산화의 강력한 용량-의존적 억제를 보여주었고(자가인산화 사건 모두) 화합물 569를 나타내는 ATM 기질 KAP1(ser824)은 세포에서 DNA-PK 및 ATM 키나아제를 모두 억제했다.
도 2는 시험관내 클론원성 생존 분석에서 화합물 569의 방사선 감작 특성을 입증한다. MCF7 세포를 100, 250, 500 및 1000nM에서 30분 동안 비히클 또는 화합물 569로 전처리한 후 IR(0, 2, 4 Gy)의 증가 용량으로 조사했다. 5시간 후, 배지가 제거되었고 억제제가 없는 새로운 배지가 세포에 첨가되었고, 9일 동안 배양된 후 고정하고 염색하고 집락을 계수하였다. 화합물 569에 대한 세포의 5시간 노출은 MCF7 세포에서 IR의 부재 하에 세포 독성의 증거 없이 상당한 정도의 방사선 감작을 유도하였다(도 2, 표 1).
도 3은 야생형 p53을 발현하는 HCT116 세포 또는 p53 발현에 대해 음성인 HCT116 세포에서 화합물 569, AZD0156(선택적 ATM 억제제; ATMi), 페포세르팁(선택적 DNA-PK 억제제; DNA-PKi), 및 AZD0156과 페포세르팁(Ai+Di)의 조합에 의한 TBK1의 인산화의 유도를 나타내는 면역블롯이다. TBK1의 인산화는 I형 인터페론 반응 활성화의 표지자이며 면역 관문 차단 요법에 대한 종양 반응 향상과 관련이 있다. 두 가지 선택적 화학 억제제(AZD0156 및 페포세르팁)를 함께 결합하여 ATM 및 DNA-PKcs의 이중 억제는 선택적 억제제 단독 중 어느 하나 보다 TBK1의 더 깊은 활성화를 초래했다. 유사하게, ATM 및 DNA-PKcs의 이중 억제제인 화합물 569에 대한 세포의 노출은 단일 표적 키나아제 억제제 중 하나 보다 TBK1 인산화의 더 강력한 활성제였으며 p53 상태와 무관했다. 569에 의한 TBK1 활성화와 ATM 및 DNA-PKcs의 이중 억제는 cGAS 및 포스포-STING 유도와 무관한 것으로 나타났다.
Figure pct00070
Figure pct00071
AZD0156 페포세르팁
생체내에서 화합물 569의 약력학적 활성을 평가하기 위해, FADU 및 MDA-MB-231 세포를 누드 마우스에서 종양 이종이식편으로 성장시켰다. 비히클 또는 화합물 569는 경구 위관 영양법 단독으로 또는 국소 방사선과 함께 투여되었다. 마우스에 비히클 또는 화합물 569이 3, 6 및 10 mg/kg으로 투여되었다. 그 다음, 종양은 45분 후에 10Gy의 초점 조사를 받거나 조사되지 않은 채로 두었다(10 mg/kg에서 0 Gy, 비히클 및 0 Gy + 화합물 569). 방사선 조사 1 시간 후에 종양을 수확하였다. 이들 종양의 용해물에 대한 면역블롯팅은 pDNA-PK의 방사선 유도된 자가인산화 및 KAP1의 방사선 유도된 인산화, ATM의 다운스트림 표적 및 방사선 + 화합물 569로 치료된 FADU 및 MDA231 종양에서 이러한 인산화 사건의 용량 의존적 억제를 보여준다. DNA-PK의 방사선-유도된 자가인산화 및 KAP1의 방사선-유도된 인산화의 종양 수준은 10 mg/kg에서 각각 ~55% 및 >80%까지 유의하게 억제되었다(도 4 및 5, 표 2-5). DNA-PK의 기초 인산화는 또한 종양에서 화합물 569에 의해 억제되었다.
표 1 MCF7 세포에서 화합물 569 클론원성 분석(도 2 참조)
Figure pct00072
표 2 FADU 종양에서 pDNA-PK/DNA-PK의 정량화
Figure pct00073
표 3 FADU 종양에서 pKAP1/KAP1의 정량화
Figure pct00074
표 4 MDA-231 종양에서 pDNA-PK/DNA-PK의 정량화
Figure pct00075
표 5 MDA-231 종양에서 pKAP1/KAP1의 정량화
Figure pct00076
FADU 종양. 그룹 1의 마우스는 비히클, qd × 3을 받았다. 이 그룹의 전체 종양 성장은 진행성이었다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 11일 내지 14일의 범위의 14일이었다(도 6 및 7). 그룹 2의 마우스는 10 mg/kg, qd × 3의 용량으로 화합물 569를 받았다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 11일 내지 17일 범위의 14일이었다. 그룹 2 동물에 대한 종양 성장 곡선 및 5배-프리 생존은 그룹 1에 대한 것과 거의 동일하다(도 6 및 7). 그룹 3의 마우스는 비히클과 3 Gy의 초점 방사선량을 받았고, 이는 비히클 투여 45분 후에 전달되었다. 비히클과 방사선은 모두 qd × 3이었다. 16일째에 원인을 알 수 없는 한 마리의 동물이 죽은 채로 발견되었다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 19일 내지 25일 범위의 21일이었다. 전체 생존은 그룹 1 및 그룹 2에 비해 유의하게 개선되었다(P < 0.01, 로그랭크). 그룹 1 및 2에 비해 그룹 3에 대한 총 종양 성장의 지연 및 5배-프리 생존의 증가가 도 6 및 7에 도시되어 있다. 그룹 4의 마우스는 화합물 569 및 3 Gy의 초점 방사선량을 받았고, 이는 화합물 투여 45분 후에 전달되었다. 화합물 569와 방사선은 모두 qd × 3으로 투여되었다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 31일 내지 51일의 범위의 42일이었다. 전체 생존은 그룹 1, 그룹 2 및 그룹 3에 비해 유의하게 향상되었다(P < 0.01, 로그랭크). 다른 모든 그룹에 비해 그룹 4에 대한 총 종양 성장의 지연 및 5배-프리 생존의 증가가 도 6 및 7에 도시되어 있다. 모든 치료는 내약성이 우수했다.
MDA-MB-231 종양. 그룹 1의 마우스는 비히클, qd × 3을 받았다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 12일 내지 17일의 범위의 12일이었다. 그룹 2의 마우스는 10 mg/kg, qd × 3의 용량으로 화합물 569를 받았다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 12일 내지 22일의 범위의 17일이었다. 그룹 2 동물에 대한 종양 성장 곡선 및 5배-프리 생존은 그룹 1에 대한 것과 거의 동일하다(도 8 및 9). 그룹 3의 마우스는 비히클과 3 Gy의 초점 방사선량을 받았고, 이는 비히클 투여 45분 후에 전달되었다. 비히클과 방사선은 모두 qd × 3이었다. 종료까지의 중앙값 시간은 16일 내지 22일의 범위의 22일이었다. 전체 생존은 비히클 단독으로 치료된 그룹 1 동물에 비해 유의하게 개선되었다(P < 0.01, 로그랭크). 그룹 1 및 2에 비해 그룹 3에 대한 5배-프리 생존의 증가가 도 9에 도시되어 있다. 그룹 4의 마우스는 화합물 569 10 mg/kg 및 초점 방사선량 3 Gy를 받았으며, 이는 화합물 투여 45분 후에 전달되었다. 화합물 569와 방사선은 모두 qd × 3이었다. 35일째에 한 마리의 동물이 원인을 알 수 없는 이유로 죽은 채로 발견되었다. 종료 시점까지의 중앙값 시간은 37일 내지 58일의 범위의 43일이었다. 전체 생존은 그룹 1, 그룹 2 및 그룹 3에 비해 유의하게 향상되었다(P < 0.01, logrank). 다른 모든 그룹에 비해 그룹 4에 대한 총 종양 성장의 지연 및 5배-프리 생존의 증가가 도 8 및 9에 도시되어 있다. 모든 치료는 내약성이 우수했다.
다른 실시양태
기재된 본 발명의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 그러한 특정 구현예에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 실제로, 통상의 기술자에게 자명한 본 발명을 수행하기 위한 기술된 모드의 다양한 수정은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
다른 실시양태는 청구범위에 있다.

Claims (40)

  1. 하기의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00077

    여기서,
    Y는 CHR5 또는 NR6이고;
    Z는 CH, CR3, 또는 N이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 -O-L-N(R7)2 또는 선택적으로 치환된, 4-원, 포화된 N-헤테로시클릴이고;
    R2는 C1-3 알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R4는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 또는 벤질옥시이고;
    R6은 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고; 및
    L은 선택적으로 치환된 에틸렌이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식 (IA)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00078
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 할로겐은 불소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식 (IB)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00079
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -O-L-N(R7)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R7은 H이고, 나머지 R7은 선택적으로 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R7은 이소프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 메틸인, 화합물 또는 이의 약약제학적학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CHR5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 벤질옥시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 NR6인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 이소프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    ,
    Figure pct00084
    ,
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    ,
    Figure pct00087
    ,
    Figure pct00088

    및 이의 약제학적으로 혀용되는 염.
  22. 다음 구조의 화합물:
    Figure pct00089

    또는 이의 약제학적으로 혀용되는 염.
  23. 다음 구조의 화합물:
    Figure pct00090

    또는 이의 약제학적으로 혀용되는 염.
  24. 다음 구조의 화합물:
    Figure pct00091

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 치료적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제25항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 질환의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 환자는 방사선요법을 받고 있는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 상기 방사선요법과 동시에 환자에게 투여되는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 상기 방사선요법 전에 환자에게 투여되는, 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 상기 방사선요법 후에 환자에게 투여되는, 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선요법은 외부, 내부, 근접 요법, 또는 전신 노출을 포함하는, 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선요법은 항체 방사성핵종(radionuclide) 접합체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 항종양제를 투여받고 있는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 항종양제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 칼리케아미신 또는 PARP 억제제인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 항종양제는 항종양 생물학적 제제 또는 항종양 면역치료제인, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 항종양제와 동시에 환자에게 투여되는, 방법.
  37. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 항종양제 전에 환자에게 투여되는, 방법.
  38. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 항종양제 후에 환자에게 투여되는, 방법.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양학적 질환은 뇌암, 방광암, 유방암, 중추신경계암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위장관 기질 종양, 위암, 두경부암, 구강의 암(buccal cancer), 구강암(cancer of the mouth), 간세포암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 비인두암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 침샘암, 육종, 고환암, 요로상피암, 외음부암, 또는 빌름스종양인, 방법.
  40. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양학적 질환은, 유방암, 폐암, 두경부암, 췌장암, 직장암, 교모세포종, 간세포 암종, 담관암종, 전이성 간 병변, 흑색종, 골육종, 연조직 육종, 자궁내막암, 자궁경부암, 전립선암 또는 메르켈 세포 암종인, 방법.
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