KR20180067539A - 근적외선, 닫힌 사슬 설포-시아닌 염료의 약학 조성물 - Google Patents
근적외선, 닫힌 사슬 설포-시아닌 염료의 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
근적외선, 닫힌 사슬, 설포-시아닌 염료의 멸균 및 비-독성 약학 조성물 및 근적외선으로의 조명하에서 조직을 시각화하는 방법이 제공된다.
Description
본 특허 출원은 2015년 11월 10일에 출원된, "근적외선, 닫힌 사슬 설포-시아닌 염료의 약학 조성물"이란 제목의 미국 가특허출원 14/937,641의 출원일에 대한 우선권 및 유익을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
최소 침습 의료 기법(Minimally invasive medical techniques)은 진단 또는 수술 과정 동안 손상되는 관련없는 조직의 양을 감소시키고, 그로써 환자의 회복 시간, 불편함 및 해로운 부작용을 감소시키기 위한 것이다. 미국에서는 해마다 수백만건의 "개방된" 또는 전통적인 수술이 수행된다; 이 수술 중 많은 건이 잠재적으로 최소 침습 방식으로 수행될 수 있다. 최소 침습 수술의 한 가지 효과는, 예를 들면, 수술-후 감소된 회복 시간 및 관련된 입원 기간이다. 표준 수술에 대한 평균 입원 기간이 전형적으로 유사한 최소 침습 수술에 대한 평균 체류기간보다 상당히 더 길기 때문에, 최소 침습 기법의 증가된 사용은 해마다 수백만 달러의 병원 비용을 절감할 수 있을 것이다. 미국에서 수행된 수술 중 많은 건이 잠재적으로 최소 침습 방식으로 수행될 수 있었던 한편, 기구 제한, 방법 제한 및 기법을 숙달하는 데 포함된 추가적인 수술 훈련으로 인해 단지 일부만이 현재 이 기법을 사용한다.
최소 침습 원격-수술 시스템은 외과 전문의가 원격지로부터 환자에게 수술하는 것을 허용할뿐만 아니라 외과 전문의의 숙련도를 증가시키기 위해 개발되고 있다. 원격수술은 외과 전문의가 직접적으로 손으로 잡고 움직이기보다는 수술 기구 이동을 조작하기 위해 원격 콘트롤의 일부 형태, 예컨대 서보메커니즘(servomechanism) 등을 사용하는 수술 시스템에 대한 일반적인 용어이다. 이러한 원격수술 시스템에서, 외과 전문의는 원격지에서 수술 부위의 영상을 제공받는다. 적합한 뷰어 또는 디스플레이에서 수술 부위를 보는 한편, 외과 전문의는 차례로 기구들의 움직임을 제어하는 마스터 제어 입력 장치를 조작함으로써 환자에 대한 수술 과정을 수행한다. 이 입력 장치들은 꽤 복잡한 수술 작업을 수행하기 위해 충분한 숙련도로 수술 기구의 작업 단부를 움직일 수 있다.
원격-수술 시스템을 포함하여, 최소 침습 의료 기법은 그 과정이 수행되는 조직의 시각화를 개선함으로써 추가로 도움을 받을 수 있다. 조직의 시각화를 개선하기 위한 한 가지 방법은 염료의 사용을 통한 것이다. 그러므로, 근적외선, 닫힌 사슬, 설포-시아닌 염료의 신규한, 멸균 및 비-독성 약학 조성물 및 근적외선으로의 조명하에서 조직을 시각화하기 위한 방법에 대한 요구가 존재한다. 놀랍게도, 볼 발명은 이들 및 다른 요구들을 충족시킨다.
본 발명은 일반적으로 근적외선, 닫힌 사슬, 설포-시아닌 염료의 신규한, 멸균 및 비-독성 약학 조성물 및 근적외선으로의 조명하에서 조직을 시각화하기 위한 방법을 제공한다.
제1 구체예에서, 본 발명은 다음 식을 가지는 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 멸균 약학 조성물을 제공한다:
식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 -CO2T이고;
X는 단일 결합, -O- 또는 -S-이며;
첨자 a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, 및
T는 금속 이온, H 또는 음전하이며;
조성물은 멸균 상태이며, 비-독성이고, 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 위해 환자에게 투여하기에 적합하며; 및
화합물의 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다.
일부 경우에, 조성물은 다음 식을 가진다:
식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CO2T이다.
일부 경우에, 조성물은 다음 식을 가진다:
일부 경우에, 조성물은 단위 투여 형태는 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6 또는 8 mg/kg이다.
일부 경우에, 조성물은 근적외선으로의 조명 하에서 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합한데, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다. 일부 경우에, 조성물은 건조한 단일 용량 형태이다.
일부 경우에 조성물은 멸균 용기에 동결건조된다. 일부 경우에, 조성물은 멸균 용기 내에 함유되고, 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출용 식별자(machine detectable identifier)를 가진다.
일부 경우에, 조성물은 추가로 경구 투여 형태로 약학적으로 허용되는 부형제들과의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 추가로 주사용 투여 형태로 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 추가로 수술 부위에 직접 적용하기 위한 투여 형태로 약학적으로 허용되는 부형제들과의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 얻기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 조성물의 사용을 제공하며 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다. 일부 경우에, 사용은 근적외선으로의 조명 하에서 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합하며 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 조직의 시각화 방법을 제공하며, 방법은 환자에게 조성물을 투여하는 단계, 근적외선으로의 조명 하에서 조직을 영상화하는 단계 및 조성물을 사용하여 환자로부터 조직의 적어도 하나의 영상을 얻는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 방법은 조성물의 투여 중에, 투여 후에 또는 투여 중 및 투여 후 두 경우에 모두 영상을 얻는 단계를 더 포함한다.
일부 경우에, 방법은 환자에게 조성물을 정맥내로 주사하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 순환계로 주사된다.
일부 경우에, 방법은 수술이 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 시각화하는 단계 또는 그렇지 않으면 의료 전문가에 의해 조사되는 환자 영역을 보기 위한 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 수술 영역의 시각화를 기반으로 환자 영역에서 수술 과정을 수행하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 안과, 관절경 검사, 복강경 검사, 흉부, 근육, 복원 또는 신경 수술이 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 보는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 환자의 적어도 일부의 생체 외 영상을 얻는 단계를 더 포함한다.
도 1은 파이어플라이 형광 모드로 근적외광으로 여기시킬 때 다빈치 수술 시스템에서 식 III의 조성물의 주사 후 수뇨관의 시각화를 도시한다. 회색톤 영상으로 변환시에, 신장의 적외선 신호 세기의 정량이 백색광에서 측정되었다.
도 2A 및 2B는 식 III의 조성물의 주사 후 돼지의 수뇨관을 도시한다. 도 2A는 다빈치 수술 시스템에서 식 III의 조성물의 주사 후에 돼지의 수뇨관의 백색광 시각화를 도시한다. 도 2B는 파이어플라이 형광 모드로 근적외광으로 여기시킬 때 다빈치 수술 시스템에서 식 III의 조성물의 주사 후에 돼지의 수뇨관의 시각화를 도시한다. 회색톤 영상으로 변환시에, 수뇨관 (R1, 영역 1에 대해) 및 배경 조직 (R2, 영역 2에 대해)의 신호 세기의 정량이 백색광에서 (근적외선 신호 없음, 도 2A) 및 형광에서 (적외선 신호 존재함, 도 2B) 측정되었다. 신호 대 배경 비율, R1/R2는 백색광 영상에서 1.22이고 형광 영상에서 2.58이다.
도 2A 및 2B는 식 III의 조성물의 주사 후 돼지의 수뇨관을 도시한다. 도 2A는 다빈치 수술 시스템에서 식 III의 조성물의 주사 후에 돼지의 수뇨관의 백색광 시각화를 도시한다. 도 2B는 파이어플라이 형광 모드로 근적외광으로 여기시킬 때 다빈치 수술 시스템에서 식 III의 조성물의 주사 후에 돼지의 수뇨관의 시각화를 도시한다. 회색톤 영상으로 변환시에, 수뇨관 (R1, 영역 1에 대해) 및 배경 조직 (R2, 영역 2에 대해)의 신호 세기의 정량이 백색광에서 (근적외선 신호 없음, 도 2A) 및 형광에서 (적외선 신호 존재함, 도 2B) 측정되었다. 신호 대 배경 비율, R1/R2는 백색광 영상에서 1.22이고 형광 영상에서 2.58이다.
I. 일반
본 발명은 근적외선, 닫힌 사슬, 설포-시아닌 염료의 신규한, 멸균 및 비-독성 약학 조성물 및 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 위한 방법을 제공한다.
II. 정의
본원에서 사용된 약어들은 화학적 및 생물학적 기술분야 내에서 그것들의 종래의 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 "금속 이온"은 금속성이고 중성 금속 원소에 대해 존재하는 것보다 원자가 껍질에서 더 적은 전자를 가지는 결과로서 양으로 대전된 주기율표의 원소들을 나타낸다. 본 발명에서 유용한 금속들은 약학적으로 허용되는 조성물을 형성할 수 있는 금속들을 포함한다. 유용한 금속은 Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr 및 Ba을 포함한다. 당업계의 숙련자는 상기 기술된 금속들이 여러 상이한 산화 상태를 각각 채택할 수 있다는 것을 인정할 것이다. 일부 경우에, 가장 안정한 산화 상태가 형성되지만, 다른 산화 상태가 본 발명에서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "멸균"은 박테리아, 바이러스 및 생체활성 DNA를 포함하여 감염성 제제가 없는 시스템 또는 시스템의 성분들을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "비-독성"은 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 위해 효과적인 수준 (치료 수준)에서 약학 조성물을 사용한 결과로서 척추동물에 투여될 때 유해한 효과가 발생하지 않는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 환자에게 약학 조성물을 투여하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 임의의 측정된 양을 포함한다. 바람직하게, 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg 또는 0.05 내지 5 mg/kg 또는 0.05 내지 1 mg/kg이다. 적합한 투여 범위는 또한 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6 또는 8 mg/kg을 포함한다. 당업계의 숙련된 사람들에 의해 인지되는 바, 또 다른 형태 (예컨대 또 다른 염 약학 조성물)가 제형에 사용될 때, 중량은 약학 조성물의 동등한 양을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시각화"는 근적외선으로의 조명을 포함하여, 임의의 수단에 의해 조직의 그래픽 영상을 얻는 방법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 포유류, 예컨대 설치류, 고양이과, 개과 및 영장류를 나타내며; 가장 바람직하게 상기 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "조직"은, 한정하는 것은 아니지만, 동종 이계의 또는 이종발생성 뼈, 신경 조직, 힘줄 및 인대를 포함하여 섬유상 연결 조직, 연골, 경질막, 근막, 심막, 근육, 심장 판막, 정맥 및 동맥 및 기타 혈관, 피부, 지방 조직 또는 선상 조직을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "경구 투여 형태"는 당업계에서의 정상적인 (즉 정제, 캡슐, 당의정, 젤라틴 캡슐, 겔 정, 환 등의 형태의 약학 조성물) 의미를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "주사용 투여 형태"는 당업계에서의 정상적인 의미를 나타낸다 (즉 용액, 현탁액 및 에멀션, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액의 형태의 약학 조성물을 나타낸다).
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 부형제" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 환자에게 활성 제제의 투여 및 환자에 의한 흡수를 보조하고 환자에 대해 유의미한 불리한 독물학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적 예시로는 물, NaCl, 생리 식염수, 락테이트 첨가된 링거액, 정상 수크로오스, 정상 글루코오스, 결합제, 충전제, 붕괴제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 착색제 등을 포함한다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용한 것을 인지할 것이다. 약학적으로 허용되는 담체는, 한정하는 것은 아니지만, 임의의 보조제, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성 제제, 용매 또는 에멀서(emulsor)를 포함한다.
III. 약학 조성물
A. 화합물
본 발명의 화합물은 전자기 스펙트럼의 근적외선 영역의 파장에서 빛을 흡수하는 식 I 및 II의 염료들을 포함한다. 본원에서 선택적으로 복수의 용어인 "파장(들)"에 대한 언급은 복사(radiation)가 단일 파장이거나 상이한 파장들을 가진 복사 스펙트럼일 수 있음을 가리킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 다음 식을 가지는 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 멸균 약학 조성물을 제공한다:
식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 -CO2T이고;
X는 단일 결합, -O- 또는 -S-이며;
첨자 a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, 및
T는 금속 이온, H 또는 음전하이며;
조성물은 멸균 상태이며, 비-독성이고, 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 위해 환자에게 투여하기에 적합하며; 및
화합물의 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다.
일부 다른 구체예에서, 조성물은 다음 식을 가진다:
식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CO2T이다.
일부 다른 구체예에서, 조성물은 다음 식을 가진다:
일부 경우에, 조성물은 근적외선으로의 조명 하에서 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합한데, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다. 일부 경우에, 조성물은 건조한 단일 용량 형태이다.
일부 경우에 조성물은 멸균 용기에 동결건조된다. 일부 경우에, 조성물은 멸균 용기 내에 함유되고, 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출용 식별자를 가진다.
일부 경우에, 조성물은 추가로 경구 투여 형태로 약학적으로 허용되는 부형제들과의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 추가로 주사용 투여 형태로 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 추가로 수술 부위에 직접 적용하기 위한 투여 형태로 약학적으로 허용되는 부형제들과의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 염을 포함한다. 적용될 수 있는 염 형태의 예시로는 염산염, 브롬화수소산염, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르타레이트 (예컨대 (+)-타르타레이트, (-)-타르타레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하여 그것들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이 염들은 당업자들에게 알려져 있는 방법들에 의해 제조될 수 있다. 또한 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 오가닉 아미노 염 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염과 같은 염기 부가 염도 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 기본적인 기능성을 함유할 때, 산 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과, 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중 어느 하나에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용되는 산 부가 염의 예시로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 염들을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 발명의 특정한 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염 중 어느 하나로 변환되는 것을 허용하는 염기성 및 산성 기능성을 둘 다 함유한다.
다른 염은 본 발명의 방법에서 사용된 화합물들의 산 또는 염기 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적인 예시는 미네랄 산 (염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 사차 암모늄 (요오드화 메틸, 요오드화 에틸 등) 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 인지된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 (참조로 본원에 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 화합물들에 대해 발견된 특정 치환기들에 따라 상대적으로 비-독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물들의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 함유할 때, 염기 부가 염은 그러한 화합물들의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와, 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중 어느 하나에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예시는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 오가닉 아미노 염 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 함유할 때, 산 부가 염은 그러한 화합물들의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과, 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중 어느 하나에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예시는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비-독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (예를 들어 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염 중 어느 하나로 변환되는 것을 허용하는 염기성 및 산성 기능성을 둘 다 함유한다.
화합물들의 중성 형태는 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에 있어서 다양한 염 형태들과 상이하다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여, 용매화된 형태뿐 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태에 동등하고 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중의 결정성 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 대해 동등하고 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
B. 합성
본 발명의 약학 조성물의 화합물들의 예시적인 합성은 미국 특허 제 6,887,854호 및 미국 특허 제 6,159,657호에 기술되고, 그것들의 전문이 본원에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물의 화합물들의 합성은 다음과 같이 진행될 수 있다:
추가적으로, 본 발명의 약학 조성물의 일부 화합물은 DyLight 800 (ThermoFisher)을 포함하여, 상업적으로 이용할 수 있다.
C. 제형
본 발명의 조성물은 광범위한 경구, 비경구 및 국소용 투여 형태로 제조될 수 있다. 경구 제제는 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 환, 분말, 드라제(dragee), 캡슐, 액체, 마름모꼴 약용 캔디, 카시에, 겔, 시럽, 슬러리, 현택액 등을 포함한다.본 발명의 조성물은 또한 주사에 의해, 즉 정맥 내로, 근육 내로, 피부 내로, 피하로, 십이지장 내로 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 조성물은 흡입에 의해, 예를 들어 비강 내로 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 경피적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 안구 내로, 흡입제에 의해, 분말로 및 에어로졸 제형으로 (예를 들면 스테로이드 흡입제의 에어로졸 제형으로, Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995 참조) 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명으로부터 약학 조성물을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체 중 어느 하나일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환, 캡슐, 카시에, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 제형 및 투여를 위한 기법들에 대한 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있고, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")의 마지막 편집본을 참조할 수 있다.
분말일 때, 담체는 미세하게 분할된 고체이고, 미세하게 분할된 활성 화합물과의 혼합물로 존재한다. 정제일 때, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가지는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게 5% 또는 10% 내지 70%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
적합한 고체 부형제는, 한정하는 것은 아니지만, 탄산 마그네슘; 스테아르산 마그네슘; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 한정하는 것은 아니지만 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분을 포함하는 당; 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 및 아라비아 검 및 트라가칸트 검을 포함하는 검; 뿐만 아니라, 한정하는 것은 아니지만, 젤라틴 및 콜라겐을 포함하는 단백질을 포함한다. 필요에 따라, 붕괴제 또는 가용화제, 예컨대 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 그것들의 염, 예컨대 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다.
드라제 코어에는 농축된 당 용액과 같은 적합한 코팅제가 제공될 수 있는데, 그것은 또한 아르비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 색소는 생성물 확인을 위해 또는 활성 화합물의 양 (즉 투여량)을 특성화하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다. 발명의 약학 조성물은 또한, 예를 들면 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule), 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 사용하여 경구적으로 사용될 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스 또는 전분과 같은 충전제 또는 결합제, 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 본 발명의 조성물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 조성물은 안정화제가 있거나 없는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌에 용해되거나 현탁될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀션, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제가 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 본 발명의 조성물을 물에 녹이고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 필요에 따라 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 자연적으로 발생하는 포스파타이드 (예컨대 레시틴)와 같은 분산 또는 습윤제, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예컨대 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥싱틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 오스몰 농도에 대해 조정될 수 있다.
또한 사용 직전에, 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 이 제제들은 활성 성분에 더불어, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 본 발명의 조성물을 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 올리브 기름, 참깨 기름 또는 코코넛 기름에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에; 또는 이것들의 혼합물에 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있는데, 예를 들면 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스이다. 이 제형들은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사용 오일 비히클의 예시로서 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997을 참조한다. 발명의 약학 제형은 또한 수-중-유 에멀션의 형태로 있을 수 있다. 유성 상은 상기 기술된 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 그것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이 부분 에스테르들과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀션은 또한 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같이, 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 그러한 제형들은 또한 자극 완화제, 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 신체에서의 느린 방출을 위해 마이크로스피어로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로스피어는 피하에서 서서히 방출되는 약물-함유 마이크로스피어의 경피 주사를 통한 투여를 위해 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조); 생체분해성 및 주사용 겔 제형으로서 (예컨대 Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참조); 또는 경구 투여용 마이크로스피어로서 (예컨대 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조) 제형될 수 있다. 경피 및 피내 경로는 둘 다 수 주 또는 수 개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여를 위해, 예컨대 정맥 내 (IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 루멘으로의 투여를 위해 제형될 수 있다. 투여용 제형은 통상적으로 약학적으로 허용되는 담체에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물 및 등장성 염화 나트륨인 링거 액이 있다. 게다가, 멸균된 고정 오일이 종래적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하여, 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사용 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이 용액들은 멸균되고 일반적으로 바람직하지 못한 물질이 없다. 이 제형들은 종래의 잘 알려져 있는 기법들, 이를테면 방사선, 화학적, 열/압력 및 여과 멸균 기법들에 의해 멸균될 수 있다. 제형은 생리적 조건에 비슷하게 접근하기 위해 필요에 따라 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 등장성 조정제, 예컨대 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 락트산 나트륨 등을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 달라질 수 있고, 주로 선택된 특정 투여 모드 및 환자의 요구에 따라, 유체 부피, 점도, 체중 등을 기준으로 선택될 것이다. IV 투여를 위해, 제형은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 다라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄다이올의 용액 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포이물흡수를 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포 막과 융합하는 또는 이물 흡수되는 리포솜을 사용함으로써, 즉 리포솜에 부착된 또는 직접 올리고뉴클레오타이드에 부착된 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나, 또는 그렇지 않으면 특정 기관에 우선적으로 지시되는 경우에, 당업자는 본 발명의 조성물의 전달을 생체 내에서 표적 세포로 집중시킬 수 있다 (예컨대 Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조).
지질-기반 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀션, 지질 분산액, 자체-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 및 자체-미세유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 자발적으로 수성 매질에서 분산될 수 있고 미세한 에멀션 (SEDDS) 또는 마이크로에멀션 (SMEDDS)을 형성할 수 있는 지질, 계면활성제 및 보조-계면활성제들의 등방성 혼합물이다. 본 발명의 제형에 유용한 지질은 임의의 천연 또는 합성 지질, 이를테면, 한정하는 것은 아니지만, 참깨 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 땅콩 오일, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex® 및 Peceol®을 포함한다.
본 발명의 조성물은 멸균되고 일반적으로 바람직하지 못한 물질이 없다. 화합물 및 조성물은 열/압력, 가스 플라스마, 스팀, 방사선, 화학물질 및 여과 멸균 기법들을 포함하여, 종래의, 잘 알려져 있는 기법들에 의해 멸균될 수 있다.
예를 들어, 사후 열 멸균(terminal heat sterilization)이 최종 제형 내의 모든 생존 가능한 미생물을 파괴하기 위해 사용될 수 있다. 최종 포장 제품에서 약물 제품의 사후 열-멸균을 이루기 위해 오토클레이브가 통상 사용된다. 제약 산업에서 최종 제품의 사후 멸균을 이루기 위한 전형적인 오토클레이브 사이클은 15분 동안 121℃이다. 본 발명의 조성물은 115 내지 130℃의 범위의 온도에서 5 내지 40분의 범위의 기간 동안 안정성이 허용되면서 오토클레이빙될 수 있다. 오토클레이빙은 바람직하게는 119 내지 122℃의 범위의 온도에서 10 내지 36분의 범위의 기간 동안 수행된다.
조성물은 또한 Karlsson 등에 의해 미국 특허 제 6,392,036호에서 기술된 것과 같이 건열에 의해 멸균될 수 있는데, 상기 특허는 약물 제형에 대해 사용될 수 있는 건열 멸균에 대한 방법을 개시하고 있다. 조성물은 또한 Breath Limited에 대한 WO 02/41925에서 기술된 것과 같이 멸균될 수 있는데, 상기 문헌은 조성물의 멸균을 위해, 파스퇴르 방법과 유사한, 신속한 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 조성물이 스테인레스 스틸 파이프를 통해 멸균되도록 펌핑하고 조성물의 온도를 약 130 내지 145℃의 온도로 약 2 내지 20초 동안 급속 상승시키며, 계속해서 수초 내에 주변 조건으로 급속 냉각시키는 것을 수반한다.
조성물은 또한 Illum과 Moeller에 의해 Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167-174에 기술된 것과 같이 방사선 조사에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 또한 UV, x-선, 감마선, 빔 방사선, 플래밍(flaming), 굽기 및 화학적 멸균에 의해 멸균될 수 있다.
대안으로, 본 발명에 따르는 멸균 약학 조성물은 무균 처리 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 무균 충전은 가열 멸균을 견디지 못하는 약물 제품을 제조하기 위해 통상적으로 사용되지만, 성분들은 모두 멸균되어 있다. 멸균성은 멸균 물질 및 제어된 작업 환경을 사용함으로써 유지된다. 모든 용기 및 장치가, 바람직하게는 가열 멸균에 의해, 충전 전에 멸균된다. 용기 (예컨대 바이알, 앰플, 주입 백, 병 또는 주사기)는 다음에 무균 조건하에서 충전된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 비-독성이고 일반적으로 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 가시화를 위해 효과적인 수준에서 척추동물에 투여될 때 유해한 효과가 없다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 독성은 표적 (유기체, 기관, 조직 또는 세포)에 미치는 효과를 측정함으로써 평가될 수 있다. 개별적인 표적은 전형적으로 동일 용량의 화합물에 대해 상이한 수준의 반응을 가지기 때문에, 집단의 주어진 개체에 대한 결과의 가능성과 관련된, 독성의 집단-수준 측정이 종종 사용된다. 화합물의 독물학은 시험관 내 (살아있는 유기체 외부에서) 및 생체 내 (살아있는 유기체의 내부에서) 연구를 포함하여 종래의, 잘 알려져 있는 기법들에 의해 측정될 수 있다.
예를 들어, 대사 안정성의 측정은 그것이 화합물의 경구 생체 활용성 및 전신적 제거를 정의하는 데 있어 여러 주요 결정인자들 중 하나이기 때문에 보통 화합물의 독성을 평가할 때 조사된다. 화합물이 경구로 투여된 후에, 화합물은 먼저 장의 내피뿐 아니라 위장 루멘에 있는 대사 효소들과 만나게 된다. 화합물은 장의 내피를 통해 혈류로 흡수된 후에, 먼저 간문맥을 통해 간에 전달된다. 화합물은 그것이 전신성 순환계에 도달하기 전에, 제1 통과 대사로서 알려져 있는 과정인, 장의 또는 간의 대사에 의해 효과적으로 제거될 수 있다. 간뿐만 아니라 간외부 조직 내에서의 대사를 향한 화합물의 안정성은 궁극적으로 전신성 순환계에서 발견되는 화합물의 농도를 결정할 것이고 그것의 신체 내에서의 반감기 및 체류 시간에 영향을 미칠 것이다. 사이토크롬 P450 (CYP) 효소들은 주로 간에서 발견되지만 또한 장벽, 폐, 신장 및 다른 간 외부의 기관에서도 발견되고 화합물 대사에 관여된 주요 효소들이다. 많은 화합물이 직접 CYP에 의해 또는 신체로부터의 용이해진 배설에 의해 비활성화를 진행한다. 또한, 많은 화합물이 CYP에 의해 생체 내에서 활성화되어 그것들의 활성 화합물을 형성한다. 그러므로, CYP 효소들에 대한 화합물의 반응성을 측정하는 것은 보통 화합물의 대사 안정성을 평가하는 데 사용된다.
Ames 역돌연변이 분석 (Ames reverse mutation Assay)이 화합물의 독성을 평가하기 위한 또 다른 공통 독물학 분석이다. Ames 분석은 여러 상이한 시험용 스트레인을 활용하는데, 각 스트레인은 히스티딘 (his) 생합성 오페론을 포함하는 유전자들 중 하나에 분명한 돌연변이를 가지고 있다 (Ames, B.N., et al., (1975) Mutation Res. 31:347-363). 히스티딘이 없을 때 성장할 수 있는, 시험 샘플 중의 복귀 돌연변이체 (즉 돌연변이체) 박테리아의 검출은 평가 중인 화합물이 유전자독성 (즉 돌연변이 유발성) 활성에 의해 특성화되는 것을 나타낸다. Ames 분석은 하나 이상의 시험용 스트레인에서 발생할 수 있는 여러 상이한 유형의 돌연변이 (유전자 손상)를 검출할 수 있다. 약물 후보들의 유전자독성 활성을 평가하기 위해 시험관 내 박테리아 분석을 사용하는 것의 실시는 박테리아에서 돌연변이를 일으키는 물질이 실험실 동물에서 발암성일 가능성이 있고, 연장에 의해 인간에게 발암성이거나 돌연변이를 유발시킬 수 있다는 예측을 기반으로 한다.
게다가, 인간 에테르-에이-고-고 관련 유전자 (hERG, human ether-a-go-go related gene) 분석은 화합물의 잠재적 심장독성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 심장독성은 QT 간격이 연장될 때 발생하여 생명을 위협하는 부정맥의 상승된 위험을 초래할 수 있다. QT 간격은 심장의 전기 사이클에서 Q 파가 시작될 때와 T 파가 끝날 때 사이의 시간의 측정이다. QT 간격은 전기적 재분극과 심실의 재분극을 나타낸다. 길어진 QT 간격은 가장 통상적으로는 약물에 의한 또는 채널 단백질의 원형질 막 발현의 억제에 의한 이온 채널의 직접적인 차단으로 인해 hERG 칼륨 이온 채놀을 통한 전류 손실과 관련되어 있다 (Su et al. J. Biomol Screen 2011, 16, 101-111). 그러므로, 시험관 내 hERG 스크리닝 분석은 hERG 막 왕래 기능의 파괴 또는 억제를 검출하고 화합물의 잠재적 심장독성을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
화합물의 독성을 평가하는 다른 방법들은 집단의 백분율에 치명적인 수준 (평균 치사량 LD50 또는 평균 치사 농도 LC50)을 측정하기 위해 일군의 동물에 상대적으로 대용량의 시험 화합물을 투여하는 생체 내 연구를 포함한다. 화합물의 독성은 또한 생체 내에서 화합물이 동물의 심장, 혈압, 중추 신경계 (CNS), 체중, 식품 섭취, 총 또는 현미경 병리학, 임상 병리학 또는 호흡기 측정에 대해 통계학적으로 유의미한 네거티브 효과를 나타내는지를 조사함으로써 평가될 수 있다.
예를 들어, 식 III의 조성물의 대사 안정성을 평가하는 시험관 내 연구 환경에서, 화합물은 래트, 개 및 인간 혈장에서 안정한 것으로 나타나고, 대사물로 파괴되는 것으로 나타나지 않으며, 9개의 주요 CYP 간 효소에 대해 임의의 유의미한 반응성을 보이지 않는 것으로 나타났다. 추가적으로, 식 III의 조성물은 화학물질이 DNA에서 돌연변이를 유발하는 능력을 측정하는 시험관 내 방법에서 광범위하게 사용된 Ames 역돌연변이 분석에서 임의의 시험된 용량에서 임의의 돌연변이 유발성을 보이지 않는다. 추가로 안전성 약물학은 가능한 심장-독성 효과를 측정하기 위한 인간 에테르-에이-고-고 관련 유전자 (hERG)분석을 사용하여 시험관 내에서 평가되었다. 이 분석을 활용한 연구는 식 III의 조성물이 최고 시험 농도 (시각화에 효과적인 수준보다 30배 더 높음)에서 hERG 기능의 단지 작은 (11%) 억제만을 보이는 것을 측정하였고, 그것은 식 III의 조성물이 이 농도에서도 임의의 임상적으로 위협적인 생리적 심장 변화로 번역될 가능성이 없는 것을 나타낸다.
나아가, 식 III의 조성물의 독물학은 또한 래트와 개에서 모두 비-임상적 생체 내 연구로 조사되었다. 방사성-원격측정 모니터링된 개에서 심장 및 호흡기 안전성에 대한 식 III의 조성물의 효과를 평가하는 연구는 시각화를 위해 필요한 것보다 최대 80배 더 높은 용량에서 심장, 혈압 또는 호흡기 측정에 통계학적으로 유의미한 네거티브 효과를 보이지 않았다. 1일당 시각화 수준의 160배나 높은 표시된 래트 용량으로 28일에 걸쳐 수행된 추가적인 안전성 약물학은 중추 신경계 (CNS)에 생물학적으로 의미있는 효과를 보이지 않았다. 마지막으로, 개에서 일련의 독물학 연구는 시각화 수준의 100배나 높은 용량이 임상 병리학 (임상 혈청 화학, 혈액학, 응고 및 뇨분석) 뿐만 아니라 체중, 식품 섭취, 총 또는 현미경적 병리학에 대해 유의미한 효과를 보이지 않았음을 나타냈다. 래트, 개 또는 돼지 동물 모델에서 식 III의 조성물의 어떠한 시험 용량에서도 사망률은 관찰되지 않았다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 편리한 건조 보관 및 수송을 위해 멸균 용기에 동결건조될 수 있다. 사용할 준비가 된 제제는 계속해서 동결건조된 조성물을 멸균수로 복원시킴으로써 만들어질 수 있다. 용어 "동결건조", "동결건조된" 및 "냉동-건조된"은 건조될 물질이 먼저 냉동된 후에 얼음 또는 냉동 용매가 진공 환경에서 승화에 의해 제거되는 방법을 나타낸다. 부형제가 보관시 동결건조된 제품의 안정성을 향상시키기 위해 사전-동결건조 제형에 첨가될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 멸균 용기 내에 함유될 수 있고, 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출용 식별자를 가진다. 본원에서 사용된 바와 같이, "기계 검출용 식별자"는 의료 장치를 포함한 기계들에 의해 가시적인 또는 검출 가능한 식별자를 포함한다. 일부 경우에, 의료 장치는 원격-수술 시스템이다. 기계 검출용 식별자는 기계 검출용 식별자에 직접 암호화된 또는 그 외 다른 곳에 저장된 정보의 접속 또는 활용을 용이하게 할 수 있다. 기계 검출용 식별자의 예시는 마이크로칩, 무선 주파수 인식 (RFID) 태그, 바코드 (예컨대 1-차원 또는 2-차원 바코드), 데이터 매트릭스, 신속반응 (QR) 코드 및 홀로그램을 포함한다. 당업자는 다른 기계 검출용 식별자가 본 발명에 유용한 것을 인지할 것이다.
일부 경우에, 기계 검출용 식별자는 마이크로칩, 집적 회로 (IC) 칩 또는 의료 장치와 소통되는 컴퓨터 시스템에 의해 검출 가능한 및/또는 판독 가능한 마이크로칩으로부터의 전기 신호를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 기계 검출용 식별자는 무선 주파수 인식 (RFID) 태그를 포함한다. RFID 태그는 때로 응답기 (transponder)로서 불린다. RFID 태그는 일반적으로 IC 칩, 안테나, 접착재로 형성된 장치이고, 외부 판독기 또는 질문기 (interrogator)로 예정된 데이터를 전송하거나 수신하기 위해 사용된다. RFID 태그는 비접촉 방법을 사용함으로써 판독기로 데이터를 전송하거나 수신할 수 있다. 사용된 주파수의 진폭에 따라, 유도 결합, 후방 산란 및 표면 탄성파 (SAW)가 사용될 수 있다. 전자기파를 사용하면, 양방향 동시 (full duplex) 방법, 반이중 (half duplex, HDX) 방법 또는 순차적 (SEQ) 방법을 사용함으로써 데이터는 판독기로 또는 판독기로부터 전송되거나 수신될 수 있다.
일부 경우에, 기계 검출용 식별자는 바코드를 포함할 수 있다. 바코드는 1-차원 및 2-차원 포맷을 포함하여, 임의의 기계-판독 가능한 포맷을 포함한다. 1-차원 포맷은, 예를 들면 범용 상품 부호 (Universal Product Code (UPC)) 및 공간 절약형 기호 (Reduced Space Symbology (RSS))를 포함한다. 2-차원 포맷 또는 기계-판독 가능한 매트릭스는, 예를 들면 신속 반응 (QR) 코드 및 데이터 매트릭스를 포함한다.
일부 경우에, 의료 장치는 기계 검출용 식별자를 검출하기 위해 구성될 수 있다. 한 예시에서, 의료 장치는 본 개시에서 기술된 것들과 같은 염료와 함께 사용하기 위해 특수 영상화 모드 (예컨대 형광 영상화 모드)를 포함하는 원격-수술 시스템이다. 형광 영상화 모드를 포함하는 원격-수술 시스템의 한 예시는 U.S. 8,169,468에 "수술용 로봇을 위한 증대된 입체적 시각화"란 제목으로 기술되어 있고, 전문이 본원에 포함된다. 일부 경우에, 의료 장치는 영상화 장치에 디스플레이된 기계 검출용 식별자를 스캔하거나, 판독하거나, 보거나 또는 그렇지 않으면 검출할 수 있는 영상화 장치를 포함할 수 있다. 한 측면으로, 의료 장치는 의료 장치가 의료 장치와 함께 사용하기에 부합되는 것으로서 인식된 염료에 상응하는 공지된 기계 검출용 식별자의 존재를 검출하는 경우에만 사용자가 의료 장치의 형광 영상화 모드에 접속하는 것을 허용할 것이다. 대조적으로, 만약 의료 장치가 공지된 기계 검출용 식별자를 검출하지 못하면, 의료 장치는 사용자가 형광 영상화 모드 및 관련된 기능성에 접속하는 것을 허용하지 않을 것이다. 영상화 장치는 광학 스캐너, 바코드 판독기, 카메라, 및 내시경과 같은 원격-수술 시스템 내에 함유된 영상화 장치를 포함할 수 있다. 기계 검출용 식별자와 관련된 정보는 그런 다음 영상화 장치를 사용하여 의료 장치에 의해 회수될 수 있다. 식별자가 검출될 때, 자동 과정이 시작되어 예정된 작동이 일어나도록, 또는 특정 데이터가 회수되거나 접속되는 것이 유발될 수 있다. 기계 검출용 식별자에 암호화된 정보는 작동, 예컨대 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 촉발시키기 위한 지시를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 기계 검출용 식별자는 원하는 포맷으로 암호화되지 않은 전자 계보를 포함한다. 전자 계보 정보는 예를 들면, 수량, 효능, 유통기한, 국가별 약물 코드, 전자제품 코드, 제조업자, 유통업자, 도매업자, 약국 및/또는 판매 가능 단위의 고유 식별자를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 기계 검출용 식별자를 가진 멸균 용기는 의료 장치와 짝을 이루기 위해 구성된 유체 출구를 포함한다. 일부 경우에, 기계 검출용 식별자의 유체 출구는 의료 장치에 기계 장치로 부착된다.
C. 투여
본 발명의 화합물 및 조성물은 경구, 비경구 및 국소 방법을 포함하여, 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의한 경피 투여 방법들은 도포용 스틱, 용액, 현탁액, 에멀션, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 그런 형태에서 제제는 적절한 양의 본 발명의 화합물 및 조성물을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같이 개별적인 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카시에 또는 마름모꼴 약용 캔디 자체일 수 있거나, 또는 이것들 중 임의의 것의 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.
일부 구체예에서, 공동-투여는 공동-제형, 즉, 본 발명의 화합물 및 조성물 및 임의의 다른 제제를 포함하는 단일 약학 조성물에 의해 이루어질 수 있다. 대안으로는, 다양한 성분들이 별도로 제형될 수 있다.
본 발명의 조성물, 및 임의의 다른 제제들은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있고, 한정하는 것은 아니지만, 환자의 체중 및 연령, 질환의 상태 등을 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 약 0.05 내지 8 mg/kg 또는 약 0.05 내지 5 mg/kg 또는 약 0.05 내지 1 mg/kg을 포함한다. 적합한 투여량 범위는 또한 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6 또는 8 mg/kg을 포함한다.
조성물은 또한 다른 부합성 조성물을 함유할 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 또 다른 것과, 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화에 유용한 것으로 알려져 있는 다른 활성 조성물과, 또는 단독으로 사용할 때는 효과적일 수 없지만, 활성 조성물의 효능에 기여할 수 있는 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 기술하는 용어로서 및 제한 없이 사용되고, 도시되고 기술된 도면의 동등물을 배제하는 그러한 용어 및 표현으로 사용하려는 의도는 아니며, 다양한 변형이 청구되는 발명의 범주 내에서 가능한 것으로 인식되고 있다. 게다가, 발명의 임의의 구체예의 임의의 하나 이상의 특징은 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서, 발명의 임의의 다른 구체예의 임의의 하나 이상의 다른 특징과 조합될 수 있다. 본원에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 모든 목적에 대해 참조로 본원에 포함된다.
IV. 조직의 시각화 방법
본 발명은 일반적으로 근적외선, 닫힌 사슬, 설포-시아닌 염료의 신규한, 멸균 및 비-독성 약학 조성물 및 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화 방법을 제공한다.
제1 구체예에서, 본 발명은 다음 식을 가지는 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 멸균 약학 조성물을 제공한다:
식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 -CO2T이고;
X는 단일 결합, -O- 또는 -S-이며;
첨자 a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, 및
T는 금속 이온, H 또는 음전하이며;
조성물은 멸균 상태이며, 비-독성이고, 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 위해 환자에게 투여하기에 적합하며; 및
화합물의 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근적외선으로의 조명 하에 조직의 시각화를 얻기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 조성물의 사용을 제공하며, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다. 일부 경우에, 사용은 근적외선으로의 조명 하에 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합하며, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자에게 조성물을 투여하는 단계, 근적외선으로의 조명 하에서 조직을 영상화하는 단계, 및 조성물을 사용하여 환자로부터 조직의 적어도 하나의 영상을 얻는 단계를 포함하는, 조직의 시각화 방법을 제공한다. 일부 경우에, 방법은 조성물의 투여 중에, 투여 후에, 또는 투여 중 및 후에 모두 영상을 얻는 단계를 더 포함한다.
일부 경우에, 방법은 환자에게 조성물을 정맥 내로 주사하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에 조성물은 순환계로 주사된다.
일부 경우에, 방법은 수술이 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 시각화하는, 또는 그렇지 않으면 의료 전문가에 의해 조사가 진행되는 환자 영역을 가시화하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 수술 영역의 시각화를 기반으로 하여 환자 영역에 수술 과정을 수행하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 안과, 관절경, 복강경, 흉부, 근육 또는 신경 수술이 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 보는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 환자의 적어도 일부의 생체 외 영상을 얻는 단계를 더 포함한다.
일부 경우에, 방법은 외과 전문의에게 그/그녀가 손상을 유발하지 않을 자신감 및 안전성을 제공함으로써, 손상률을 감소시키고 가능하게는 수술의 속도를 증가시키도록 시각화가 어려운 조직을 향상시키는 증강 시야를 제공함에 있어서, 다빈치 수술 시스템의 파이어플라이 형광과 조합하여 본 발명의 조성물을 사용하는 것을 추가로 포함한다. 외과 전문의들은 자주 양성 및 악성 자궁 절제술과 같은 최소 침습 부인과 수술 중에, 관련된 해부학적 구조에 접근하고 그것을 시각화하는 방법으로 인해, 신장으로부터 방광으로 소변을 운반하는, 수뇨관으로서 알려져 있는 관형 구조를 배치시키는 힘든 시간을 가진다. 수뇨관 손상의 발생률은 미국에서 년간 1 내지 3%로, 5000 내지 15000명의 여성에 달한다. 손상률은 심지어 대장 수술에서보다 6 내지 8% 정도 높고 수뇨관은 외과 전문의가 세심한 절개를 수행할 때 충분한 주의를 기울이지 않는다면 자주 절단된다. 선행 수술, 방사선 치료법 또는 다른 개입으로부터 유의미한 부착 또는 괴사가 있는 경우에, 확인 작업은 훨씬 더 어렵고 시간 소모적일 수 있다. 신우요관 이행부 폐색을 완화시키기 위한 신우성형과 같은 복잡한 비뇨기과학 사례에서, 수뇨관의 시각화는 어려울 수 있고 본 발명의 조성물과 같은 영상화제가 외과 전문의가 정상적인 또는 일탈적인 해부학적 구조를 식별하는 것을 도울 수 있다.
V. 실시예
실시예 1. 조명하에서 신장 및 수뇨관의 시각화
10 ml의 멸균수 중의 20 mg의 식 III의 화합물을 5마리의 돼지에 정맥내로 투여하였다. 복강경 포트를 놓고 그 포트에 다빈치 수술 시스템을 연결시켰다. 시스템의 내시경을 돼지 신장에 겨냥하고, 대략 800 nm에서의 레이저 여기를 사용하여 수뇨관 내의 식 III의 조성물을 자극하였다 (도 1). 소량의 청색 및 녹색광을 또한 방출하여 배경의 해부학적 구조를 볼 수 있도록 하였다. 투여 후 대략 10분 후에, 식 III의 조성물은 수뇨관을 통해 신장을 빠져나가서, 배설을 위해 방광으로 가는 것으로 나타났다 (도 2A 및 2B).
실시예 2. 조명 하에 신장 및 수뇨관의 시각화
환자에서 시각화가 어려운 신장 수뇨관을 향상시키기 위한 증강 시야는 10 ml의 멸균수 중의 20 mg의 식 III의 화합물을 원하는 시각화 전 15분 전에 60 kg의 인간 환자에게 정맥내로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 시스템의 내시경을 환자의 신장에 겨냥하고, 대략 800 nm의 레이저 여기를 사용하여 수뇨관 내의 식 III의 조성물을 자극하였다. 소량의 청색 및 녹색광을 또한 방출하여 배경의 해부학적 구조를 볼 수 있도록 하였다. 투여 후 대략 15분 후에, 수뇨관의 시각화를 식 III의 조성물이 수뇨관을 통해 신장을 빠져나가, 배설을 위해 방광으로 가는 것으로서 볼 수 있다.
Claims (21)
- 다음 식을 가지는 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 멸균 약학 조성물:
식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 -CO2T이고;
X는 단일 결합, -O- 또는 -S-이며;
첨자 a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, 및
T는 금속 이온, H 또는 음전하이며;
조성물은 멸균 상태이며, 비-독성이고, 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 위해 환자에게 투여하기에 적합하며; 및
화합물의 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg이다. - 제1 항에 있어서, 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CO2T이다. - 제1 항에 있어서, 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
.
- 제1 항에 있어서, 조성물 단위 투여 형태는 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6 또는 8 mg/kg인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 조성물은 근적외선으로의 조명 하에서 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합하고, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 조성물은 건조한 단일 용량 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 조성물은 멸균 용기에서 동결건조되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 조성물은 멸균 용기 내에 함유되고, 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출용 식별자를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 경구 투여 형태로 약학적으로 허용되는 부형제와의 조합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 주사 투여 형태로 약학적으로 허용되는 담체와의 조합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항에 있어서, 수술 부위로의 직접적인 적용을 위한 투여 형태로 약학적으로 허용되는 부형제와의 조합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 근적외선으로의 조명 하에서 조직의 시각화를 얻기 위해 환자에게 투여하기에 적합하고, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg인, 제1 항의 조성물의 사용.
- 제12 항에 있어서, 근적외선으로의 조명 하에서 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합하고, 이때 단위 투여 형태는 0.05 내지 8 mg/kg인 것을 특징으로 하는 사용.
- 조직의 시각화 방법으로서, 환자에게 제1 항의 조성물을 투여하는 단계, 근적외선으로의 조명 하에 조직을 영상화하는 단계 및 조성물을 사용하여 환자로부터 조직의 적어도 하나의 영상을 얻는 단계를 포함하는 방법.
- 제14 항에 있어서, 조성물의 투여 중에, 투여 후에 또는 투여 중과 후에 모두 영상을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14 항에 있어서, 제1 항의 조성물을 환자에게 정맥내로 주사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16 항에 있어서, 조성물은 순환계로 주사되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14 항에 있어서, 수술이 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 시각화하거나, 또는 그렇지 않으면 의료 전문가에 의해 조사가 진행되는 환자 영역을 시각화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18 항에 있어서, 수술 영역의 시각화를 기반으로 환자 영역에 대해 수술 과정을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18 항에 있어서, 안과, 관절경, 복강경, 흉부, 근육 또는 신경 수술이 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 보는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14 항에 있어서, 환자의 적어도 하나의 부분의 생체 외 영상을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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