CN108289880B - 近红外、闭链磺基-花菁染料的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
提供了无菌且无毒的近红外、闭链、磺基‑花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。
Description
相关申请
本专利申请要求2015年11月10日提交的题为“近红外、闭链磺基-花菁染料的药物组合物(PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF NEAR IR，CLOSED CHAIN SULFO-CYANINEDYES)”的美国临时专利申请14/937,641的申请日的优先权和权益，其通过引用以其全部内容并入本文。
发明背景
微创医疗技术意欲减少在诊断或手术程序(手术，procedure)中被损伤的外源组织的量，从而减少患者的恢复时间、不适、和有害的副作用。尽管在美国每年执行了成千上万的“开放”或传统手术，但是这些手术中的很多可潜在地以微创方式被执行。微创手术的一个效果是，例如，术后恢复时间和相关住院期被减少。由于标准手术的平均住院期一般显著长于相似微创手术的平均住院期，所以微创技术的增长使用每年可节省成百上千万美元的住院费用。尽管在美国执行的手术中的很多可潜在地以微创方式被执行，但由于设备限制、方法限制、以及掌握该技术中涉及的另外的外科训练，因此目前仅部分利用了这些技术。
正在开发微创远程外科(tele-surgical)系统以提高外科医生的灵巧性，以及允许外科医生自远程位置在患者身上操作。远程外科是手术系统的通用术语，其中外科医生利用某种形式的远程控制(例如伺服机构或类似物)以操纵外科设备移动而非用手直接持握或移动设备。在这种远程手术系统中，外科医生在远程位置被提供手术部位的图像。在适当的观察器或显示器上观察手术部位的同时，外科医生通过操纵主控输入装置在患者上执行手术程序，该主控输入装置转而控制设备的移动。这些输入装置可以以充分的灵巧性移动外科设备的工作端以执行相当复杂的外科任务。
微创医疗技术(包括远程手术系统)可通过提高程序将被执行处的组织可视化而进一步协助。提高组织可视化的一种方式是通过使用染料。因此，对于新型、无菌、和无毒的近红外(near IR，near-infrared)、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法存在需要。意外地，本发明满足这些及其它需要。
发明概述
本发明总体上提供了新型、无菌、和无毒的近红外、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。
在第一实施方式中，本发明提供了包含单位剂型的具有下式的化合物的无菌药物组合物
其中，
R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、C1-3烷基、或-CO2T；
X为单键、-O-、或-S-；
下标a、b、c、和d均独立地为从1至6的整数，和
T为金属离子、H、或负电荷；
其中，组合物是无菌、无毒的，并且适于向患者施用，以在经近红外辐射照射下使组织可视化；和
其中，化合物的单位剂型在0.05-8mg/kg之间。
在一些情况中，组合物具有式：
其中，
R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、-CH3、或-CO2T。
在一些情况中，组合物具有式：
在一些情况中，组合物单位剂型为0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg。
在一些情况中，组合物适于向人类患者施用以在经近红外辐射照射下实现人类组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，组合物是干燥的和单一剂型。
在一些情况中，组合物在无菌容器中被冻干。在一些情况中，组合物容纳在无菌容器内，其中容器具有可被医疗装置读取的机器可检测识别符(identifier)。
在一些情况中，组合物进一步包括以口服剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。在一些情况中，组合物进一步包括以可注射剂型与药学上可接受的载体的组合。在一些情况中，组合物进一步包括以用于向手术部位直接施用的剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了适于向患者施用的组合物的应用，从而实现在经近红外辐射照射下的组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，该应用适于向人类患者施用，以实现在经近红外辐射照射下的人类组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。
在一些实施方式中，本发明提供了用于组织可视化的方法，方法包括向患者施用组合物，在经近红外辐射照射下使组织成像，以及从使用组合物的患者中获得组织的至少一个图像。在一些情况中，方法进一步包括在组合物的施用期间、在组合物的施用之后、或均在组合物的施用期间和在组合物的施用之后获得图像。
在一些情况中，方法进一步包括将组合物静脉注射至患者中。在一些情况中，组合物被注射至循环系统中。
在一些情况中，方法进一步包括使患者区域(在其上手术被执行或将被执行)可视化，或用于观察以其它方式被医疗专家检查的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括基于手术区域的可视化在患者区域上执行手术程序。在一些情况中，方法进一步包括观察眼部程序、关节内窥镜(arthroscopic)程序、腹腔镜(laparoscopic)程序、心胸程序、肌肉程序、重建程序、或神经程序被执行或将被执行于其上的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括获得患者的至少部分的离体图像。
附图简述
图1显示了在注射式III组合物之后，一经以Firefly荧光模式用近红外光激发，输尿管在达芬奇(da Vinci)手术系统上的可视化。一经转换至灰度图像，便在白光中测量肾脏的红外信号强度定量。
图2A和2B显示了猪在注射式III组合物之后的输尿管。图2A显示了在注射式III组合物之后，猪的输尿管在达芬奇手术系统上的白光可视化。图2B显示了在注射式III组合物之后，一经以Firefly荧光模式用近红外光激发，猪的输尿管在达芬奇手术系统上的可视化。一经转换至灰度图像，便在白光(无近红外信号，图2A)和荧光(存在红外信号，图2B)图像中测量输尿管(R1，代表Region 1)和背景组织(R2，代表Region 2)的信号强度定量。信号与背景之比(R1/R2)为1.22(白光图像中)和2.58(荧光图像中)。
发明内容
I.综述
本发明提供了新型、无菌、和无毒的近红外、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。
II.定义
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。
如本文使用的术语“金属离子”指代在周期表中为金属的并且由于在价电子层中具有比中性金属元素中存在的电子更少电子而带正电荷的元素。本发明中有用的金属包括能够形成药学上可接受的组合物的金属。有用的金属包括Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、和Ba。本领域技术人员将理解上文描述的金属均都可采用若干不同的氧化态。在一些情况中，虽然形成了最稳定的氧化态，但是其它氧化态在本发明中也是有用的。
如本文使用的，术语“无菌”指代不含传染剂(包括细菌、病毒、和生物活性DNA)的系统或系统的组分。
如本文使用的，术语“无毒”指代因以在经近红外辐射照射下使组织可视化的有效水平(治疗水平)使用药物组合物而向脊椎动物施用时不发生有害效果。
如本文使用的术语“单位剂型”包含可适合用于向患者施用药物组合物的任何测量的量。优选地，单位剂型在0.05-8mg/kg之间、或在0.05-5mg/kg之间、或在0.05-1mg/kg之间。合适的剂量范围还包括0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg。如本领域技术人员所认识的，当制剂中使用另一形式(例如，药物组合物的另一种盐)时，可将重量调整以提供等当量的药物组合物。
如本文使用的，术语“可视化”指代通过任何手段(包括经近红外辐射照射)获得组织的图形化图像的方法。
如本文使用的，术语“患者”表示哺乳动物，如啮齿动物、猫科动物、犬科动物、和灵长类；最优选所述的患者是人类。
如本文使用的术语“组织”包括但不限于，异源的或异种的骨、神经组织、纤维连接组织(包括腱和韧带)、软骨、硬膜、筋膜、心包、肌肉、心脏瓣膜、静脉和动脉以及其它脉管、真皮、脂肪组织、或腺组织。
如本文使用的术语“口服剂型”指代其在本领域中的正常含义(即，片剂、胶囊、囊片(caplet)、软胶丸(gelcap)、胶片(geltab)、丸剂等形式的药物组合物)。
如本文使用的术语“可注射剂型”指代其在本领域中的正常含义(即，指代溶液、悬浮液、和乳剂形式的药物组合物，例如，水或水/丙二醇溶液。)
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指代有助于将活性剂向患者施用并被患者吸收、并且可被包括在本发明的组合物中而不对患者造成显著不利的毒性作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏(乳酸林格氏溶液，lactated Ringer’s)、生理蔗糖(正常蔗糖，normal sucrose)、生理葡萄糖(正常葡萄糖，normal glucose)、粘结剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调料和颜料等。本领域技术人员将理解其它药物赋形剂在本发明中是有用的。药学上可接受的载体包括但不限于任何佐剂、赋形剂、助流剂(glidants)、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
III.药物组合物
A.化合物
本发明的化合物包括式I和II的染料，其在电磁波谱的近红外区中的波长处吸收光。本文引用的任选复数的术语“波长(一个或多个)”表示辐射可以是单一波长或是具有不同波长的辐射的图谱。
在一些实施方式中，本发明提供了包含单位剂型的具有下式的化合物的无菌药物组合物：
其中，
R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、C1-3烷基、或-CO2T；
X为单键、-O-、或-S-；
下标a、b、c和d均独立地为从1至6的整数，并且
T为金属离子、H、或负电荷；
其中，组合物是无菌、无毒的，并且适于向患者施用，以在经近红外辐射照射下使组织可视化；和
其中，化合物的单位剂型在0.05-8mg/kg之间。
在一些其它实施方式中，组合物具有式：
其中，
R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、-CH3、或-CO2T。
在一些其它实施方式中，组合物具有式：
在一些情况中，组合物适于向人类患者施用以实现在经近红外辐射照射下人类组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，组合物是干燥的并且是单一剂型。
在一些情况中，组合物在无菌容器中被冻干。在一些情况中，组合物容纳在无菌容器内，其中容器具有可被医疗装置读取的机器可检测识别符。
在一些情况中，组合物进一步包括以口服剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。在一些情况中，组合物进一步包括以可注射剂型与药学上可接受的载体的组合。在一些情况中，组合物进一步包括以用于向手术部位直接施用的剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。
本发明的化合物还可以作为盐存在。本发明包括这种盐。可施用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其包括外消旋混合物的混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和具有氨基酸(如谷氨酸)的盐。这些盐可由本领域技术人员已知的方法制备。还包括的是碱加成盐如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，可通过以纯净的(neat)或在合适的惰性溶剂中使这种化合物的中性形式与充足量的所希望的酸接触而获得酸加成盐。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、单氢磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸、或亚磷酸等，以及衍生自有机酸的盐，该有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、杏仁酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括的是氨基酸(如精氨酸等)的盐，和有机酸(比如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acids)等)盐。本发明的某些特定化合物包含允许该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
其它盐包括本发明方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的示例性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、和季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的另外信息可发现于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985，其通过引用并入本文。
药学上可接受的盐包括用相对无毒的酸或碱——取决于发现于本文描述的化合物上的具体取代基——制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，可通过以纯净的或在合适的惰性溶剂中使这种化合物的中性形式与充足量的所希望的碱接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，可通过以纯净的或在合适的惰性溶剂中使这种化合物的中性形式与充足量的所希望的酸接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，该有机酸比如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、杏仁酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括的是氨基酸(如精氨酸等)盐，和有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)盐(参见，例如，Berge et al,“Pharmaceutical Salts”,Journal of PharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物包含允许该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
化合物的中性形式优选地以常规方式通过使盐与碱或酸接触并分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)上不同于各种盐形式。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水化形式)存在。总体上，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并被包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体形式或无定形形式存在。总体上，全部的物理形式对于由本发明考虑的应用是等同的，并且意图在本发明的范围内。
在一些实施方式中，本发明提供了包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
B.合成
本发明药物组合物中的化合物的示例性合成被描述在美国专利号6,887,854和美国专利号6,159,657中，并且以其全部内容并入本文。例如，本发明药物组合物中的化合物的合成可按以下进行：
另外地，本发明药物组合物中的一些化合物可商业获得，包括DyLight 800(ThermoFisher)。
C.制剂
本发明的组合物可以广泛地以多种口服、肠胃外和局部剂型被制备。口服制剂(preparation)包括适于被患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖丸剂(dragee)、胶囊、液体、糖锭、扁囊药剂(cachet)、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等。本发明的组合物还可通过注射(即静脉内地、肌内地、皮内地、皮下地、十二指肠内地、或腹腔内地)被施用。并且本文描述的组合物可通过吸入(例如鼻内地)被施用。另外地，本发明的组合物可经皮地被施用。本发明的组合物还可通过眼内制剂、吹入制剂、粉末制剂、和气溶胶制剂被施用(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy AsthmaImmunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供了包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
对于制备来自本发明的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊药剂、栓剂、和可分散粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可充当稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料。有关用于制剂和施用的技术细节在科学和专利文献中被很好地描述，参见例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA("Remington's")。
在粉剂中，载体是精细分开的固体，其与精细分开的活性组分处在混合物中。在片剂中，活性组分与具有必要的粘结性质的载体以适当比例被混合，并且以所希望的形状和尺寸被压实。粉剂和片剂优选地包含5％或10％至70％的本发明化合物。
适合的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄芪胶；低熔点蜡；可可豆油；碳水化合物；糖类(包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇、来自玉米、小麦、水稻、马铃薯、或其它植物的淀粉)；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素钠；和树胶(包括阿拉伯胶和黄芪胶)；以及蛋白质(包括但不限于明胶和胶原)。如果需要，可添加崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸、或其盐，如海藻酸钠。
糖丸剂核心提供有适合的包衣如缩合糖溶液，其还可包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和适合的有机溶剂或溶剂混合物。还可将染料或颜料添加至片剂或糖丸剂包衣，用以产品识别或表征活性化合物的量(即，剂量)。本发明的药物组合物还可使用例如，由明胶制成的推入契合(push-fit)胶囊，以及由明胶和包衣如甘油或山梨糖醇制成的软的、密封的胶囊而进行口服使用。推入契合胶囊可包含混有填料或粘结剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁、以及任选地稳定剂的本发明组合物。在软胶囊中，本发明的组合物可在有稳定剂或无稳定剂下溶解或悬浮在适合的液体中，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液、和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可在聚乙二醇水溶液中以溶液形式进行配制。
适于口服使用的水溶液可通过将本发明的组合物溶解在水中并按需添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂、和增稠剂而被制备。适于口服使用的水悬浮液可通过使精细分开的活性组分与粘性材料分散在水中而制成，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶、和分散剂或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate))、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。制剂可针对同渗浓度(osmolarity)被调节。
还包括的是固体形式制剂，其意图在使用前不久被转变成液体形式制剂用于口服施用。这种液体形式包括溶液、悬浮液、和乳剂。这些制剂除了活性组分，还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以通过将本发明的组合物悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中；或在矿物油(如液体石蜡)中；或这些的混合物中配制油悬浮液。油悬浮液可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂以提供可口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸而被保藏。作为可注射油运载体(vehicle)的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂还可处于水包油乳剂的形式。油相可以是上文描述的植物油或矿物油或这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄芪胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯，如失水山梨糖醇单油酸酯；以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂，正如在糖浆和酏剂的制剂中。这种制剂还可包含缓和剂、防腐剂、或着色剂。
本发明的组合物还可作为微球体被递送，用于在身体中缓慢释放。例如，微球体可被配制用以通过皮内注射包含药物的微球体而施用，所述微球体在皮下缓慢释放(参见Rao.J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995；如可生物分解和可注射的凝胶制剂(参见，例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或如用于口服施用的微球体(参见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。经皮的和皮内的途径两者给予恒定递送达数周或数月。
在另一实施方式中，本发明的组合物可被配制用于肠胃外施用，如静脉内(IV)施用或向体腔或器官的腔体中施用。施用制剂通常将包含溶解在药学上可接受的载体中的本发明组合物的溶液。在可接受的运载体和溶剂当中，可被利用的是水，以及林格氏溶液——等渗氯化钠。另外，无菌固定油常规上可被用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，任何温和固定油(包括合成的甘油单酯或甘油二酯)可被使用。另外，脂肪酸(如油酸)可以以类似方式用于可注射制剂中。这些溶液是无菌且总体上不含所不希望的物质的。这些制剂可通过常规的、熟知的技术(包括辐射、化学品、加热/压力、和过滤灭菌技术)被灭菌。如需接近生理条件，制剂可包含药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的本发明组合物的浓度可根据施用的所选具体模式和患者的需要宽泛地变化，并且将主要基于流体体积、粘性、体重等进行选择。对于IV施用，制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水状或油状悬浮液。可根据已知技术使用那些适合的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制此悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(如1,3-丁二醇溶液)中的无菌可注射溶液或悬浮液。
在另一实施方式中，本发明组合物的制剂可通过使用脂质体被递送，该脂质体与细胞膜融合或被胞吞——即，通过利用附接至脂质体、或直接附接至寡核苷酸的与细胞的表面膜蛋白受体结合而导致胞吞作用的配体。通过使用脂质体，具体地，其中脂质体表面携带对靶细胞特异的配体，或以其它方式优先地被引导至特异的器官，任何人(one)可聚焦在体内将本发明的组合物递送至靶细胞。(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
脂质类药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳剂、脂质分散体、自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。具体地，SEDDS和SMEDDS是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，其可在水介质中自发分散并形成精细乳剂(SEDDS)或微乳剂(SMEDDS)。本发明制剂中有用的脂质包括任何天然或合成脂质，其包括但不限于芝麻油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、 和/>
本发明的组合物是无菌且总体上不含所不希望的物质的。化合物和组合物可通过常规的、熟知技术(包括加热/压力、气体等离子体、蒸汽、辐射、化学品、和过滤灭菌技术)进行灭菌。
例如，可使用终端加热灭菌来消灭最终制剂内所有活的微生物。通常使用加压釜以完成在其最终包装中的药物产品的最终加热灭菌。制药工业中加压釜用以实现最终产品终端灭菌的一般周期为121℃，持续15分钟。在可接受的稳定性情况下，本发明的组合物可在115至130℃的温度范围处被热压处理5至40分钟范围内的一段时间。高压灭菌(热压处理，autoclaving)优选地在119至122℃的温度范围内进行10至36分钟范围内的一段时间。
组合物还可通过如Karlsson等在美国专利号6,392,036中描述的干热法进行灭菌，该美国专利公开了可用于药物制剂的干热灭菌的方法。组合物还可如Breath Limited的WO02/41925(其公开了类似于巴氏灭菌法的用于组合物灭菌的快速方法)中描述的而被灭菌。这种方法需要将待灭菌组合物泵送通过不锈钢管并将组合物的温度快速提升至约130-145℃持续约2-20秒，随后接着是以数秒快速冷却至环境温度。
组合物还可通过如Illum和Moeller在Arch.Pharm.Chemi.Sci.,Ed.2,1974,pp.167-174中描述的照射进行灭菌。组合物还可通过UV、x射线、伽马射线、电子束辐射、火焰、烘焙、和化学灭菌进行灭菌。
可选地，可使用无菌处理技术制备根据本发明的无菌药物组合物。无菌填充常被用于制备药物产品，所述药物产品不会经受加热灭菌，但是其中所有原料都是无菌的。通过使用无菌材料和受控工作环境来保持无菌。所有容器和设备在填充之前都通过(优选地，加热灭菌)被灭菌。容器(例如，小瓶、安瓿瓶、输液袋、瓶子、或注射器)然后在无菌条件下被填充。
当以对经近红外辐射照射下组织可视化有效的水平向脊椎动物施用本发明的化合物和组合物时，其是无毒且总体上不含有害效果的。本发明的化合物和组合物的毒性可通过测量其对靶标(有机体、器官、组织或细胞)的影响来评价。由于个体靶标对相同剂量的化合物一般具有不同水平的响应，所以经常使用毒性的种群水平(population-level)测量，其有关种群中给定个体的结果的可能性。化合物的毒理学可通过常规的、熟知技术来测定，其包括体外(在活的有机体外)和体内(在活的有机体内)研究。
例如，由于其是在限定化合物的口服生物利用率和系统清除率(体消除率，systemic clearance)中的若干主要决定因素中的一个，因此在评价化合物的毒性时通常检测代谢稳定性的测定。在化合物被口服施用之后，其首先遇到胃肠腔中以及肠上皮中的代谢酶。在其通过肠上皮被吸收至血流中之后，去首先经由门静脉被递送至肝脏。在化合物到达体循环——被称为首过代谢的过程——之前，其可通过肠或肝代谢被有效清除。化合物对肝脏以及肝外组织内的代谢的稳定性将最终决定体循环中发现的化合物的浓度，并且影响其在体内的半衰期和停留时间。细胞色素P450(CYP)酶不仅主要被发现于肝脏中，还发现于肠壁、肺、肾脏和其它肝外器官，并且是涉及化合物代谢的主要酶。许多化合物经历了CYP造成的钝化，直接地或经促进从身体排出。并且，许多化合物被CYP生物活化以形成其活性化合物。因此，通常使用测定化合物对CYP酶的反应性以评价化合物的代谢稳定性。
艾姆氏(Ames)逆向突变试验是另一常见的用于评价化合物的毒性的毒理学试验。艾姆氏试验利用若干不同的测交品系，每一个都具有在包含组氨酸(his)生物合成操纵子的基因中的一个的独特突变(Ames,B.N.et al.,(1975)Mutation Res.31:347-363)。测试样本中能够在缺少组氨酸的情况下生长的回复体(即，突变体)细菌的检测表明，通过基因毒性(即诱变的)活性表征评价下的化合物。艾姆氏试验能够检测可在一种或多种测交品系中发生的若干不同类型的突变(基因损伤)。利用体外细菌试验评价候选药物的基因毒性活性的实践是基于以下的预测：在细菌中诱变的物质可能在实验动物中致癌，并且扩展地，可能对人类是致癌或诱变的。
另外，人乙醚舞蹈样相关基因(ether-a-go-go)(hERG)试验可用以评价化合物的潜在的心脏毒性。当QT间隔被延长时，心脏毒性可发生，导致威胁生命的心律失常的风险升高。QT间隔是心脏电循环中对Q波的起始和T波的终止之间的时间的测量。QT间隔表示心室的电去极化和电复极化。延长的QT间隔通常与通过hERG钾离子通道的电流的灭失——由于通过药物或通过抑制通道蛋白的质膜表达直接阻断了离子通道——最为相关(Su etal.J.Biomol Screen 2011,16,101–111)。因此，体外hERG筛选试验可用于检测hERG膜运输功能的破坏和抑制，并评价化合物的潜在的心脏毒性。
评价化合物毒性的其它方法包括体内研究，其向一组动物施用相对大剂量的测试化合物以测定对种群百分比致命的水平(平均致死剂量LD50或平均致死浓度LC50)。化合物的毒性还可在体内通过检测化合物在动物中是否对心脏、血压、中枢神经系统(CNS)、体重、食物摄取、宏观或微观病理学、临床病理学、或呼吸测试产生统计学上显著的负效应来评价。
例如，评价式III组合物的代谢稳定性的一组体外研究中，其显示了：化合物在大鼠、狗和人血浆中表现为稳定；不表现为被分解成代谢物；并且不显示对9种主要的CYP肝脏酶任何显著的反应性。另外地，式III组合物在艾姆氏逆向突变试验——测定化学品在DNA中导致突变的能力的广泛使用的体外方法——中所测试的任意剂量上不显示任何诱变性。利用人乙醚舞蹈样相关基因(hERG)试验在体外进一步评价安全性药理学以测定可能的心脏毒性效果。利用该试验的研究测定了：在最高测试浓度(比可视化有效水平高30倍)上，式III组合物显示出仅对hERG的功能小的(11％)抑制，这表明即使处于这种浓度，式III组合物的也不可能转化成(translate into)临床上威胁性的生理性心脏病变。
此外，还在大鼠和狗两者中的非临床体内研究中研究了式III组合物的毒理学。无线电遥测监控的狗中评价式III组合物对心脏和呼吸的安全性的效果的研究在比可视化所需的剂量高达80倍的剂量上对心脏、血压或呼吸测量不显示统计学上显著的负效应。大鼠中进行的超过28天的另外的安全性药理学表明，每天高达160倍可视化水平的剂量显示出对中枢神经系统(CNS)无生物学上有意义的效果。最后，狗中一系列毒理学研究显示，高达100倍可视化水平的剂量显示出对体重、食物摄取、宏观和微观病理学以及临床病理学(临床血清化学、血液学、凝固和尿分析)无显著效果。在大鼠、狗或猪动物模型中，在式III组合物的任意测试剂量上未观察到死亡。
在一些实施方式中，本发明的组合物可在无菌容器中被冻干，用以方便干燥存储和运输。即用型制剂随后可通过用无菌水重构冻干组合物而制成。术语“冻干法”、“冻干”、和“冷冻干燥”指代通过其使待干燥的材料首先被冷冻，然后在真空环境中通过升华将冰的或冷冻的溶剂移除的过程。预冻干制剂中可包含赋形剂，以便一经存储就增强冻干产物的稳定性。
在一些实施方式中，组合物可容纳在无菌容器内，其中容器具有可被医疗装置读取的机器可检测识别符。如本文使用的，“机器可检测识别符”包括可被机器(包括医疗装置)察觉或检测的识别符。在某些情况下，医疗装置为远程手术系统。机器可检测识别符可促进机器可检测识别符中被直接编码的(或在其它地方存储的)信息的获取或利用。机器可检测识别符的实例包括微芯片、射频识别(RFID)标签、条形码(例如，一维或二维码)、数据矩阵、快速响应(QR)代码、和全息图。本领域技术人员将认识到其它机器可检测识别符在本发明中是有用的。
在一些情况中，机器可检测识别符可包括微芯片、集成电路(IC)芯片、或来自可被与医疗装置连通的计算机系统读取和/或检测的微芯片的电信号。在一些情况中，机器可检测识别符包括射频识别(RFID)标签。RFID标签有时被称为转发器。RFID标签总体上为由IC芯片、天线、粘合剂材料形成的装置，并且用于经外读取器或询问器传输或接收预先确定的数据。RFID标签可通过使用非接触式方法用读取器传输或接收数据。根据所用频率的振幅，可使用电感耦合、反向散射、和表面声波(SAW)。通过使用全双工方法、半双工(HDX)方法、或序列(SEQ)方法，利用电磁波，可将数据传输至读取器或从读取器接收数据。
在一些情况中，机器可检测识别符可包括条形码。条形码包括任意机器可读的格式，包括一维或二维格式。一维格式包括，例如，通用产品代码(UPC)和约减空间符号(Reduced Space Symbology，RSS)。二维格式或机器可读的矩阵包括例如，快速响应(QR)代码和数据矩阵。
在一些情况中，医疗装置可被配置以检测机器可检测识别符。在一个实例中，医疗装置为远程手术系统，其包括用于与染料(如本公开中描述的染料)一起使用的特殊成像模式(例如，荧光成像模式)。包含荧光成像模式的远程手术系统的一个实例在题为“Augmented Stereoscopic Visualization for a Surgical Robot”的美国8,169,468中被描述，其在此以其全部内容并入本文。在一些情况中，医疗装置可将成像装置并入，成像装置能够扫描、读取、观察、或以其它方式检测被显示至成像装置的机器可检测识别符。一方面中，医疗装置将仅当该医疗装置检测到已知的机器可检测识别符的存在时允许用户获得医疗装置的荧光成像模式，所述已知的机器可检测识别符对应于被鉴定为与医疗装置一起兼容使用的染料。相比之下，如果医疗装置未检测已知的机器可检测识别符，医疗装置将不会允许用户获得荧光成像模式以及相关的功能。成像装置可包括光扫描器、条形码读取器、照相机、和包含在远程手术系统(如内诊窥镜)中的成像装置。与机器可检测识别符相关的信息然后可通过使用成像装置的医疗装置找回(检索，retrieve)。一经检测到识别符，自动过程可被启动以导致预先决定的动作发生、或使某些数据被找回或获得。编码至机器可检测识别符上的信息可包含用于触发如向患者施用本发明组合物的动作的指令。在一些实施方式中，机器可检测识别符包含所希望的格式中的未加密电子谱系(e-pedigree)信息。电子谱系信息可包括，例如，批次、效能、期限(expiration)、国家药品代码、电子产品代码、制造商、经销商、批发商、药房和/或可售出单元的独特识别符。
在一些实施方式中，具有机器可检测识别符的无菌容器包括被配置以与医疗装置匹配的流体出口。在一些情况中，机器可检测识别符的流体出口被机械地附贴至医疗装置。
C.施用
本发明的化合物和组合物可通过任何适合的方法递送，包括口服的、肠胃外的和局部的方法。经由局部途径的经皮施用方法可被配制为涂抹器棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、膏状物(creams)、软膏、糊剂、胶凝剂(jellies)、涂剂、粉剂、和气溶胶。
药物制剂优选地为单位剂型形式。以这种形式，制剂被再分成包含适当量的本发明化合物和组合物的单位剂量。单位剂型可以是被包装的制剂，包含离散量的制剂的包装，如包装的片剂、胶囊、以及小瓶或安瓿瓶中的粉剂。并且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊药剂、或糖锭自身，或者其可以是以包装形式的适当数目的这些。
在一些实施方式中，共同施用可通过共同制剂实现，即制备包含本发明化合物和组合物以及任意其它剂的单一药物组合物。可选地，可单独配制各种组分。
本发明的组合物和任意其它剂可以以任意适合的量存在，并且可取决于各种因素——包括但不限于患者的重量和年龄、疾病的状态等。适合的剂量范围包括从约0.05-8mg/kg、或约0.05-5mg/kg、或约0.05-1mg/kg。适合的剂量范围还包括0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg。
组合物还可包含其它兼容性组合物。本文描述的组合物可互相结合使用、可与已知可用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的其它活性组合物结合使用、或可与单独使用可能无效但可有助于活性组合物的效力的组合物结合使用。
本文使用的术语和表达被用作描述且非限制的术语，并且在这种术语和表达的使用中无意图排除所显示和所描述特征的等同体或其部分，应当认识到在要求保护的本发明的范围内的各种修改是可能的。此外，本发明的任何实施方式的特征中的一种或多种可与本发明的其它实施方式的其它特征中的一种或多种结合而不偏离本发明的范围。本文引用的所有公开、专利、和专利申请在此通过引用以其全部内容并入用于所有目的。
IV.用于组织可视化的方法
本发明总体上提供了新型、无菌、且无毒的近红外、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。
在第一实施方式中，本发明提供了包含单位剂型的具有下式的化合物的无菌药物组合物：
其中，
R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、C1-3烷基、或-CO2T；
X为单键、-O-、或-S-；
下标a、b、c和d均独立地为从1至6的整数，和
T为金属离子、H、或负电荷；
其中，组合物是无菌、无毒的，并且适于向患者施用，以在经近红外辐射照射下使组织可
视化；和
其中，化合物的单位剂型在0.05-8mg/kg之间。
在一些实施方式中，本发明提供了适于向患者施用的组合物的应用，以实现在经近红外辐射照射下组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，该应用适于向人类患者施用，以实现在经近红外辐射照射下人类组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。
在一些实施方式中，本发明提供了用于组织可视化的方法，方法包括向患者施用组合物，在经近红外辐射照射下使组织成像，和从使用组合物的患者获得组织的至少一个图像。在一些情况中，方法进一步包括在组合物的施用期间、在组合物的施用之后、或在组合物的施用期间和在组合物的施用之后两者中获得图像。
在一些情况中，方法进一步包括将组合物静脉注射至患者中。在一些情况中，组合物被注射至循环系统中。
在一些情况中，方法进一步包括使在手术被执行或将被执行于其上的患者区域可视化，或用于观察以其它方式被医疗专家检查的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括基于手术区域的可视化在患者区域上执行手术程序。在一些情况中，方法进一步包括观察眼部程序、关节内窥镜程序、腹腔镜程序、心胸程序、肌肉程序、或神经程序被执行或将被执行于其上的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括获得患者的至少部分的离体图像。
在一些情况中，方法进一步包括本发明的组合物结合达芬奇手术系统的Firefly荧光在提供增强难以可视化的组织的扩大视野中的应用，从而减少损伤率，并且可能地通过提供给外科医生以他/她不会导致损伤的信心和安全性来加速手术。在微创妇科程序如良性和恶性的子宫切除术中，由于接近并可视化相关解剖的方法，外科医生经常具有难以定位被称为输尿管的管状结构的时期，所述输尿管将来自肾脏的尿运载至膀胱。输尿管损伤的发生率为1-3％，在美国每年总计5000–15000位女性。结肠直肠手术中的损伤率甚至更高，数量级(order)在6-8％，并且如果外科医生在进行细致的解剖中不极其小心，输尿管就经常被切割。在由先前的手术、辐射治疗法或其它干预导致显著黏附或纤维化的情况下，识别任务会更加困难和耗时。在复杂的泌尿外科(如以减轻肾盂输尿管的接合障碍的肾盂成形术)的情况下，输尿管的可视化会是困难的，并且显像剂(如本发明的组合物)可有助于外科医生识别正常或异常的解剖。
V.实施例
实施例1.在照射下肾脏和输尿管的可视化
将10ml无菌水中的20mg式III化合物静脉内施用至五只猪。放置腹腔镜的端口，并将达芬奇手术系统连接至该端口。将系统的内窥镜向猪的肾脏定向，并使用处于大约800nm的激光激发以激发输尿管内的式III组合物(图1)。还发出少量蓝光和绿光以便允许背景解剖的可视化。在施用后大约10分钟，看到式III的组合物在其通往用于排泄的膀胱的途中经由输尿管排出肾脏(图2A和2B)。
实施例2.在照射下肾脏和输尿管的可视化
在所希望的可视化之前15分钟，可通过向60kg的人类患者静脉内施用10ml无菌水中的20mg式III化合物以获得增强患者中难以可视化的肾脏输尿管的扩大视野。可将系统的内窥镜向患者的肾脏定向，并可使用处于大约800nm的激光激发以激发输尿管内的式III组合物。还可发出少量蓝光和绿光以便允许背景解剖的可视化。在施用后大约15分钟，随着式III组合物在其通往用于排泄的膀胱的途中经由输尿管排出肾脏，可实现输尿管的可视化。
Claims (18)
1.无菌药物组合物，其包含单位剂型的具有下式的化合物：
其中，
R1为氢；
R2和R3均为-CH3；
R4为-CO2T；并且
T为钠离子、H、或负电荷；
其中所述组合物是无菌、无毒的，并且适于向患者施用，以在经近红外辐射照射下使组织可视化；和
其中所述化合物的单位剂型向所述患者递送0.05-8mg/kg之间的量。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式：
3.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物的单位剂型向所述患者递送0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg的量。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适于向人类患者施用，以实现在经近红外辐射照射下人类组织的可视化；并且其中所述化合物的单位剂型向所述患者递送0.05-8mg/kg之间的量。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是干燥的并且是单一剂型。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在无菌容器中被冻干。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含在无菌容器内；并且其中所述容器具有能够被医疗装置读取的机器可检测识别符。
8.权利要求1所述的组合物，其进一步包含口服剂型的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1所述的组合物，其进一步包含可注射剂型的一种或多种药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述的组合物，其进一步包含用于向手术部位直接施用的剂型的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.式II化合物用于制备适于向患者施用以实现在经近红外辐射照射下组织的可视化的药物组合物的应用，其中所述组合物是无菌、无毒的，并且包含所述式II化合物的单位剂型：
其中：
R1为氢；
R2和R3均为-CH3；
R4为-CO2T；并且
T为钠离子、H、或负电荷；并且
其中所述化合物的所述单位剂型向所述患者递送0.05-8mg/kg之间的量。
12.权利要求11所述的应用，其中所述患者是人类患者，并且所述组织是人类组织。
13.式II化合物用于制备用于组织可视化的药物组合物的应用，所述可视化包括：向患者施用所述组合物；在经近红外辐射照射下使所述组织成像；和获得来自所述患者的所述组织的至少一个图像，
其中所述组合物是无菌、无毒的，并且包含所述式II化合物的单位剂型：
其中：
R1为氢；
R2和R3均为-CH3；
R4为-CO2T；并且
T为钠离子、H、或负电荷；并且
其中所述化合物的所述单位剂型向所述患者递送0.05-8mg/kg之间的量。
14.权利要求13所述的应用，其中获得所述图像在所述组合物的施用期间、在所述组合物的施用之后、或在所述组合物的施用期间和之后进行。
15.权利要求13所述的应用，其中所述组合物通过静脉内注射而施用至所述患者。
16.权利要求15所述的应用，其中所述组合物被注射至循环系统中。
17.权利要求13所述的应用，其中所述组织处于手术被执行或将被执行于其上的患者区域中，或其中所述组织处于被医疗专家检查的患者区域中。
18.权利要求13所述的应用，其进一步包括：获得所述患者的至少部分的离体图像。
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