KR20180066333A - 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물, 상기 조성물을 이용한 인지기능 장애의 예방 또는 치료 방법, 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.

Description

아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 {A composition for prevention or treating cognitive dysfunction comprising Annona atemoya leaf extract or fraction thereof}
본 발명은 아떼모야 잎 (Annona atemoya leaf) 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료 방법, 및 상기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
인지기능의 능력을 상실하는 인지기능 장애는 치매(dementia)와 경도인지장애(mild cognitive impairment)로 나눌 수 있다. 경도인지장애는 주관적인 기억력장애를 호소하거나 객관적인 검사 상 이상이 발견되지만, 일상생활을 영위하는데 지장이 없고 정신기능도 정상적으로 유지되어 결코 치매라고는 할 수 없는 상태이다. 경도인지장애의 발생 이전에 이미 뇌에서는 신경세포를 사멸시키는 과정이 진행되고 있지만, 이 시기에는 아직 아무런 증상이 없고 정상 노화로 인한 기억력 장애와 구별하기 어렵다. 경도인지장애는 치매보다 흔하게 나타나며, 60세 노인의 15∼30%가 여기에 해당할 수 있고, 나이가 증가할수록 증가한다. 경도인지장애의 상태는 현재 정상과 알츠하이머병의 중간 정도의 인지기능의 장애를 의미하고, 매년 15% 정도가 치매의 증상으로 발전하게 된다. 치매는 2050년에 세계 치매 환자가 2013년 대비 3.1배인 1억명을 넘어서리란 전망이며, 한국은 65세 이상 인구가 20%를 넘는 초고령화로 인해 세계에서 치매 환자가 가장 빨리 늘어나는 국가가 될 것으로 보임으로써 중대한 사회적 관심사로 떠오르고 있다.
치매는, 특정 질환명이 아니고 인지기능 저하의 특정한 상태를 일컫는 말로 원인 질환은 약 100여 가지가 존재한다. 이 중, 치매의 주요 원인 질환으로 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머는 치매의 50%이상을 차지하며, 알츠하이머로 인한 비가역적인 행동과 인성의 변화, 사고능력의 저하와 같은 증상의 정확한 원인과 치료법이 밝혀지지는 않았지만, 신경전달체계인 콜린성 신경계의 기능저하와 염증반응에 의한 베타-아밀로이드(β-amyloid) 단백질 축적 및 산화성 스트레스 등이 보고되어(Lancet, 21, 1403, 1976; J. Biol. Chem., 273, 29719, 1988; Science, 262, 689, 1993), 인지기능의 손상과 밀접한 관계가 있다는 것이 밝혀졌다. 이에 따라, 뇌에서 아세틸콜린의 분해효소인 acetylcholinesterase(AChE)의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 농도를 유지하며, 치매 초기의 베타-아밀로이드 응집을 억제하려는 노력이 최근까지 활발하게 진행되고 있다. 또한, 항산화 활성을 측정하기 위해 전자전달계를 조절(DPPH, 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl 라디칼 소거능; ABTS, 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonicacid 소거능)하는 방법 및 세포사멸의 원인이 될 수 있는 활성산소종(ROS)에 대한 신경 세포 보호 효과를 보일 수 있는 방법을 모색하고 있다.
그러나, 현재까지 치매의 원인 및 그 치료법에 대한 광범위하고 다양한 연구가 진행되었지만, 원인규명이 미비하고 효과적인 치료법의 개발 또한 미진하다. 현재 사용되는 치료제는 초기에 발견한다면 이라는 전제하에 질병의 진행을 지연시키고 증상을 완화시키는 등 제한적인 약효에 불과하고, 또한, 신경세포에 대한 보호 효과는 신경세포의 사멸이 진행될수록 약물의 효과가 저하되며, 중증 치매의 경우 그 효과는 더욱 미약하다.
한편, 아떼모야는 미국 열대 지역이 원산지인 설탕사과(annona squamosa)와 체리모야(annona cherimola)의 교배종인 포포나무과(Annonaceae)의 열대 과일로 힐러리 화이트, 핑크스 마모스등 다양한 품종이 있으며, 과일의 모습이 석가의 머리 모양을 닮아서 중국, 대만등에서는 석가로도 불리고 신맛이 없고 과일 중에서도 당도가 가장 높다고도 알려져 있으며, 국내에서는 제주에서 재배하고 있다. 아떼모야의 미성숙 과일은 이질, 종양, 발진 등에, 꽃잎은 물에 끊여 즙을 내어 경련을 멈추게 하는 진경제로, 종자의 에탄올 추출물은 살충제와 구충제로 민간요법에 이용되고, 뿌리는 설사, 열병 등에 이용되며 종양을 억제한다고 보고된 바 있다.
이 외에도, 아떼모야 씨앗 에탄올 추출물의 항 혈전 효능을 확인함으로써 항암 약물로서 사용될 수 있고 (BMC Complement Altern Med. 2014 Sep 23;14:353), 아떼모야의 성숙한 과실에서 분리한 화합물의 항균, 항산화 및 항염증 활성이 보고된 바 있으며(Food Chem. 2016 Jul 1;202:176-83), 아떼모야 씨앗 추출물의 활성성분 트립타민(tryptamine)의 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방에 대하여 보고된 바 있으나(미국등록특허 제8614246호), 상기 아떼모야 잎 추출물의 인지기능장애에 대한 효과는 밝혀진 바 없다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내면서 부작용이 적고 인체에 무해한 천연물을 찾고자 예의 노력한 결과, 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물의 우수한 아밀로이드 베타 응집 억제, 항산화 효과, 세포 무독성 및 신경세포 보호 효과가 있음을 확인하고, 이를 이용하여 약제 또는 식품에 적용할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아떼모야 잎 (Annona atemoya leaf) 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 인지기능 장애 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아떼모야 잎 (Annona atemoya leaf) 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 아떼모야 잎 (Annona atemoya leaf) 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, “아떼모야(Annona atemoya)”란, 미국 열대 지역이 원산지인 설탕사과(annona squamosa)와 체리모야(annona cherimola)의 교배종인 포포나무과(Annonaceae)의 열대 과일이다. 본 발명에서는 인지기능 장애에 대한 효과를 알아보기 위하여, 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물을 비교하였는데, 인지기능 장애에 대한 아떼모야 잎 추출물의 현저히 우수한 효과는 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다. 본 발명의 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 용어, “추출물”이란, 상기 아떼모야 잎을 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 본 발명의 상기 추출물 또는 분획물은 추출 후 건조 분말 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 아떼모야 잎 추출물에 있어서, 상기 아떼모야 잎을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 일 예로서 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다. 다른 예로서 본 발명의 아떼모야 잎 추출물은 에탄올 추출물일 수 있다.
또한, 상기 추출물은 추출 또는 분획 과정을 수행한 이후, 감압 여과 과정을 수행하거나 추가로 농축 및/또는 동결건조를 수행하여 농축하거나 용매를 제거할 수 있으며, 상기 수득한 아떼모야 잎 추출물은 사용 시까지 급속 냉동 냉장고에 보관할 수 있다.
본 발명의 용어, “분획물”이란, 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 아떼모야 잎을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 알코올을 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다. 다른 예로서 본 발명의 아떼모야 잎 추출물의 분획물은 구체적으로는 헥산, 에틸아세테이트, 수포화부탄올 및 물 분획물일 수 있다.
본 발명의 용어, “인지기능”이란, 주의력, 지각력, 기억력, 언어능력, 집행능력등의 다양한 지적 능력으로서, 본 발명의 목적상 인지기능 장애는 상기와 같은 인지기능이 저하되어 생기는 상태, 그에 따른 질환, 그를 증상으로 하는 모든 질환을 포함할 수 있는 개념으로써, 바람직하게는 뇌 신경세포의 손상으로 발생하는 장애를 의미할 수 있다. 예를 들어, 상기 인지기능 장애는 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병, 및 헌팅톤병으로 이루어지는 군에서 선택되는 퇴행성 뇌질환을 의미할 수 있다.
치매(dementia)는 후천적으로 기억, 언어, 판단력 등의 여러 영역의 인지 기능이 감소하여 일상생활을 제대로 수행하지 못하는 증후군을 의미하며, 다양한 원인에 의하여 뇌기능이 손상되면서 이전에 비해 인지 기능이 지속적으로 전반적으로 저하되어 일상생활에 상당한 지장이 나타날 수 있다. 상기 치매는 원인 질환으로 세분화할 경우 수십 가지에 이르나, 이 중에서도 알츠하이머병에 의한 원인이 가장 많으며 50%를 넘는다. 이 밖에도, 루이체 치매, 전측두엽 퇴행, 파킨슨병 등의 퇴행성 뇌질환들과 정상압 뇌수두증, 두부 외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등 다양한 원인 질환에 의해 치매가 발생할 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 아떼모야 잎 추출물의 아떼모야 씨앗 및 과육 추출물 대비 현저히 우수한 아밀로이드 베타 응집 억제 활성을 확인하였고(도 2); ABTS 및 DPPH 라디칼 소거능을 통해 높은 항산화 활성을 가짐을 확인하였다(도 3 및 도 4). 또한, 아떼모야 잎 추출물은 신경 세포에 대한 독성을 나타내지 않았고(도 5); 신경 세포 손상이 유도된 HT22 세포를 이용하여 신경세포의 생존율이 향상됨을 확인하였다(도 6). 이는, 상기 아떼모야 잎 추출물이 인지기능 장애에 대한 예방, 치료 또는 개선에 매우 유용하게 이용될 수 있음을 시사하는 것이다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 아떼모야 잎 추출물의 분획물을 처리한 결과, 헥산, 수포화부탄올 및 물 분획물 대비 에틸아세테이트 분획물의 현저히 우수한 아밀로이드 베타 응집 억제 활성을 확인하였고(도 7); ABTS 및 DPPH 라디칼 소거능을 통해 높은 항산화 활성을 확인하였다(도 8 및 도 9). 이는, 상기 아떼모야 잎 추출물의 분획물이, 구체적으로 에틸아세테이트 분획물이 인지기능 장애에 대한 예방, 치료 또는 개선에 매우 유용하게 이용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 용어, “예방”이란, 본 발명의 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 약학 조성물의 투여에 의해 인지기능 장애를 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, “치료”란, 상기 약학 조성물의 투여에 의해 인지기능 장애가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 총 조성물의 중량 대비 아떼모야 잎 추출물 또는 그의 분획물을 0.01 내지 100 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 1 중량% 내지 80 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제 및 음용수 첨가제 등으로 제공될 수 있다.
본 발명의 용어, “약학적으로 허용 가능한 담체”란, 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 이때, 상기 담체는 비자연적인 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 생리식염수, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘 카보네이트, 프로필렌글리콜 및 리퀴드 파라핀으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다. 상기 성분들은 상기 유효성분인 아떼모야 잎 추출물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 그 투여용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화 된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다. 구체적으로는 본 발명의 약학 조성물은 아떼모야 잎 추출물의 양을 기준으로 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 보다 구체적으로는 0.01 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 상기 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능 장애의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 아떼모야, 추출물, 분획물, 인지기능, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 용어, "개체"란, 인지기능 장애가 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 아떼모야 잎 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 아떼모야, 추출물, 분획물, 인지기능, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 친환경적이며 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 혼합량에 큰 제한은 없다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인지기능 장애 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, “건강기능식품”이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 건강기능식품은 인지기능 장애 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강기능식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 건강기능식품은 본 발명의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐 산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 내지 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물은 아밀로이드 베타 응집을 억제시키고, 높은 항산화 효능, 신경세포에 대한 무독성 및 외부 자극으로부터 신경세포를 보호하는 효과를 보이므로, 인지기능장애 예방, 치료 또는 개선하기 위한 의약품 또는 건강기능식품에 적용하여 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 분획물의 제조공정을 나타낸 것이다.
도 2는 아밀로이드 베타 응집에 대한 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물의 효과를 나타내는 그래프이다(Morin; 양성 대조군, 이하 동일).
도 3은 DPPH 라디칼 소거능을 통해 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물의 항산화 효능을 나타내는 그래프이다(Vit. C; 양성 대조군, 이하 동일).
도 4는 DPPH 라디칼 소거능을 통해 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물의 항산화 효능을 나타내는 그래프이다.
도 5는 신경 해마 세포주에 대한 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물의 세포 독성을 나타내는 그래프이다(**P<0.01).
도 6은 HT22 세포를 이용한 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물의 세포 보호 효능을 나타내는 그래프이다(Carvedilol: 양성 대조군, ###P<0.001 vs. 추출물 무처리, **P<0.01, ***P<0.001 vs. H2O2 단독처리군)
도 7은 아밀로이드 베타 응집에 대한 아떼모야 잎 추출물 분획물의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 ABTS 라디칼 소거능을 통해 아떼모야 잎 추출물 분획물의 항산화 효능을 나타내는 그래프이다.
도 9는 DPPH 라디칼 소거능을 통해 아떼모야 잎 추출물 분획물의 항산화 효능을 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 아떼모야 추출물의 제조
구입 건조한 아떼모야 잎, 씨앗, 과육 각각 500.0 g에 대하여 70% (v/v) 에탄올 5 L를 가하고 초음파 추출기를 이용하여 1시간 동안 3회 초음파 추출하였다. 상기 초음파 추출액을 어드벤텍 2호(Advantec No. 2, 110 mm) 여과지를 이용하여 여과함으로써 불용성 물질을 제거한 후, 냉각 콘덴서가 장착된 농축 장치로 40°C에서 감압 농축하였다. 감압 농축된 추출물의 용매를 완전히 제거하기 위하여 정제수 500 mL를 넣어 현탁시킨 후 동결건조기를 이용하여 농축하였다. 아떼모야의 각 부위별 추출물,의 수율을 표 1에 나타내었다.
추출물 수율 (%)
아떼모야 잎 16.98
아떼모야 씨앗 3.28
아떼모야 과육 23.30
제조예 2 : 아떼모야 잎 추출물의 분획물의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 아떼모야 잎 추출물 10 g에 정제수 200 mL을 넣어 현탁시키고, 200 mL의 n-헥산을 3회 반복하여 넣고 분획깔때기 (seperatory funnel)를 이용하여 물층과 유기층으로 분획하고, 유기층 분획물을 냉각 콘덴서가 장착된 농축 장치로 40°C에서 감압 농축하여 413 mg의 n-헥산 분획물을 얻었다. 그런 다음, 상기 물층에 에틸아세테이트 200 mL을 3회 반복하여 넣고, 분획깔때기를 이용하여 물층과 유기층으로 분획하여 유기층 분획물을 냉각 콘덴서가 장착된 농축 장치로 40°C에서 감압 농축하여 424 mg의 에틸아세테이트 분획물을 얻었다. 상기 물층에 다시 수포화 n-부탄올 200 mL를 3회 반복하여 넣고, 분획깔때기를 이용하여 물층과 유기층으로 분획하여 얻은 유기층 분획물과 물층을 냉각 콘덴서가 장착된 농축 장치로 40°C에서 감압 농축하여 1.373 g의 수포화 n-부탄올 분획물과 5.209 g의 물 분획물을 얻었다(도 1). 아떼모야 잎 추출물의 분획물의 수율을 표 2에 나타내었다.
아떼모야 잎 추출물의 분획물 수율 (%)
n-헥산 4.13
에틸아세테이트 4.24
수포화 n-부탄올 13.73
물 52.09
실시예 1 : 아떼모야 부위별 추출물의 인지기능장애 생리지표 분석
실시예 1-1 : 아밀로이드 베타 응집 억제 효능 측정
아밀로이드 베타 응집 억제 측정은 형광 분석법(Thioflavin T assay)을 이용하였다. 아밀로이드 베타 (Aβ 1 -42) 펩티드는 영하 80℃에서 보관하였으며, 측정 시 사용한 최종 농도는 100 μg/mL로 하였다. 형광물질로 사용하는 2 mM의 티오플라빈 T는 활성 분석을 위한 완충용액(어세이 버퍼) (50mM Tris/150mM NaCl(pH 7.2), 20mM HEPES/150mM NaCl(pH 7.2), 10mM phosphate/150mM NaCl(pH 8.0))에 녹여 제조하였다. 시료는 제조예 1의 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물을 각각 어세이 버퍼에 녹여 최종 농도 100 μg/mL로 하여 사용하였다. Aβ 1 -42 응집억제 정도를 측정하기 위하여 96 웰 플레이트 (블랙 마이크로플레이트)에 티오플라빈 T 10 μL와 Aβ 1 -42 85 μL를 넣어 응집시키고, 일정 농도로 만든 시료 5 μL와 혼합하여 형광 분광 분석기로 측정하였다. 이때 사용한 형광 분광 분석기의 파장값은 440 nm/484 nm (여기/방출)이며, 37℃에서 20분 간격으로 총 2시간 측정하였다. 활성 비교를 위하여 양성 대조군으로 morin을 사용하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 시료 100 ug/mL 농도에서 아떼모야 잎 추출물의 아밀로이드 베타 응집 저해 활성은 잎 추출물에서 양성 대조군 활성의 69.7%에 이르는 유의한 활성을 보였으며, 아떼모야 잎 추출물의 25 내지 100 ug/mL에서는 농도가 증가함에 따라 아밀로이드 베타 응집 저해 활성이 증가하는 농도의존적인 경향을 보였다. 또한, 아떼모야 잎 추출물의 베타 응집 억제에 대한 IC50은 87.19 ug/mL이었다.
반면, 아떼모야 씨앗 추출물은 오히려 아밀로이드 베타 응집을 오히려 증가시키는 결과를 나타내었으며, 아떼모야 과육 추출물은 아밀로이드 베타 응집에 효과가 없음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 아떼모야 잎 추출물은 씨앗 및 과육 추출물에 비해 월등한 아밀로이드 베타 응집 억제 효능을 가지며, 인지장애 예방에 효과적일 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 1-2 : 항산화 효능 측정
실시예 1-2-1 : ABTS 라디칼 소거능 측정
ABTS(3-ethyl-benzothiazoline-6-sulfonic acid) 라디칼을 이용한 항산화능 측정은 ABTS+· cation decol orization분석으로 96 웰 플레이트를 이용하는 방법에 맞게 수정하여 실시하였다. 7mM ABTS와 2.45 mM potassium persulfate를 균일하게 혼합하여 실온인 암소에서 24시간 동안 방치하여 ABTS 양이온 (ABTS+)을 형성시켰다. 그런 다음, 743 nm에서 0.7의 흡광도 값을 갖도록 PBS로 희석하였다. 96 웰 플레이트에 ABTS+용액과 제조예 1의 각각의 시료를 각각 100μl씩 동량으로 혼합하여 실온에서 30분간 반응시킨 후, Epoch 마이크로플레이트 분광광도계를 사용하여 743 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료의 라디칼 소거활성은 용매인 PBS를 대조군으로 하여 대조군에 대한 라디칼 소거능을 백분율로 나타냈다. 활성 비교를 위하여 양성대조군으로 비타민 C를 사용하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 아떼모야 잎, 씨앗 및 과육 추출물의 농도가 증가할수록 ABTS의 라디칼 소거 활성이 증가하는 농도 의존적인 경향을 보였다. 100 ug/mL 농도의 씨앗 및 과육 추출물을 처리한 경우에는 각각 46.74% 및 76.74%의 ABTS의 라디칼 소거능을 나타내었고, 잎 추출물을 처리한 경우에는 100%의 ABTS의 라디칼 소거능을 나타냄으로써, 씨앗 및 과육 추출물은 물론이고 77.05%의 ABTS 라디칼 소거능을 가지는 양성 대조군보다도 훨씬 높은 저해활성 가지는 것을 확인하였다.
실시예 1-2-2 : DPPH 라디칼 소거능 측정
DPPH(1-1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) 라디칼을 이용한 항산화활성 평가는 96 웰 플레이트을 이용하여 실시하였다. 96 웰 플레이트에 0.15 mM의 DPPH 용액과 제조예 1의 시료를 각각 100μl씩 동량으로 균일하게 혼합하여 실온에서 30분간 반응시킨 후, 517 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 부위 추출물의 항산화 활성은 용매인 DMSO를 대조군으로 하여 대조군에 대한 라디칼 소거능을 백분율로 나타내었다. 활성비교를 위하여 양성 대조군으로 비타민 C를 사용하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 아떼모야 잎 추출물은 씨앗 및 과육 추출물보다 현저한 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타내었고, 아떼모야 잎 추출물의 농도가 증가 할수록 DPPH 라디칼 소거 활성이 증가하는 농도 의존적인 경향을 보였다.
상기 실시예 1-2-1 및 1-2-2의 결과를 종합하면, 아떼모야의 잎, 씨앗 및 과육의 각 부위별 추출물 중에서 특히 잎 추출물의 항산화 활성이 월등히 우수함을 알 수 있다. 또한, 100 ug/mL의 아떼모야 잎 추출물의 DPPH 소거능(79.86%) 보다 같은 농도에서의 ABTS 소거능(100%)이 더 높은 이유와 관련하여, DPPH의 경우 자유라디칼을 소거하지만, ABTS는 양이온 라디칼을 소거하는 차이를 가지며, 두 기질과 반응하는 반응물과의 결합 정도가 상이하여 라디칼 소거능에 차이가 있는 것으로 보고되고 있다. (J Korean Soc Food Sci Nutr 36, 250-254).
실시예 2 : HT22 세포에 의한 신경세포 보호 효능
실시예 2-1 : HT22 세포 배양
HT22 세포는 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 37℃의 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
실시예 2- 1 : 세포 독성 측정
상기 제조예 1의 각 시료의 세포 독성을 알아보기 위해 Cell Counting Kit-8(CCK-8)을 제조사의 사용법에 따라 사용하였다. 96 웰 플레이트에 분주한 HT22 세포주 (5×103 세포/웰)에 시료를 농도별로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. CCK-8 용액 10 μL를 첨가하여 4시간 동안 배양한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하고 각 대조군(각 추출물 무처리(0 ug/mL) 군)과의 비교를 통해 각각의 상대적인 세포생존율(%)을 계산하였다(도 3).
도 5에 나타난 바와 같이, 각각의 추출물과 대조군과 비교하였을 때, 100 ug/mL의 아떼모야 씨앗 추출물을 처리하였을 때 세포 생존율이 56.20%로 급격하게 떨어지는 결과를 보이며 세포독성이 가장 높았고, 과육 추출물을 처리하였을 때에는 86.37%의 세포 생존율을 보이며 약간의 세포독성을 나타냈다.그러나, 아떼모야 잎 추출물을 100 ug/mL 처리하였을 때 세포 생존율이 거의 100%임을 확인하였다.
상기 결과로부터, 아떼모야 잎 추출물은 12.5 내지 100 ug/mL의 모든 농도에서 세포 생존율이 거의 100%로 세포 독성을 보이지 않음으로써, 아떼모야 씨앗 및 과육 추출물에 비해 인체에 무해한 안전성을 확인할 수 있었다.
실시예 3 : 신경세포 보호 활성 측정
아떼모야 각 부위별 추출물의 신경세포 보호 효능을 확인하기 위하여, 신경세포의 손상을 유도하기 위해 HT22 세포에 250μM 과산화수소(H2O2)를 6시간 처리하였으며, H2O2 단독 처리군과 시료와 H2O2 동시 처리군의 세포 생존율 변화를 비교하여 세포 보호 효능을 판단하였다. 양성 대조군으로 carvedilol을 사용하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 아떼모야 씨앗 및 과육 추출물의 경우, 25 내지 100 ug/mL의 모든 농도에서 아무 처리도 하지 않은 컨트럴군 대비 H2O2 단독 처리군에서의 세포 생존율 보다도 세포 생존율이 감소됨에 따라 상기 추출물들에 의한 세포 보호 효과를 확인할 수 없었다.
반면, 아무 처리도 하지 않은 컨트럴군 대비 H2O2 단독 처리군에서의 세포 생존율 보다 아떼모야 잎 추출물과 H2O2를 동시에 처리한 군에서는 농도가 증가함에 따라 점차적으로 세포 생존율이 증가하는 것으로 나타났으며, 50 및 100 ug/mL 농도에서 양성 대조군과 비슷한 약 80%의 생존율로 H2O2 처리군 대비 약 40%의 신경세포 보호효과를 보였다.
상기 결과로부터, 아떼모야 잎 추출물이 외부자극에 대하여 신경세포를 보호함으로써, 신경세포의 생존율을 향상시키는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 4 : 아떼모야 잎 추출물 분획물의 인지기능장애 생리지표 분석
실시예 4-1 : 아밀로이드 베타 응집 억제 효능 측정
제조예 2의 아떼모야 잎 추출물 분획물의 아밀로이드 베타 응집 억제 측정은 형광 분석법(Thioflavin T assay)을 이용하였으며, 구체적인 실험 방법은 상기 실시예 1-1과 동일하게 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 시료 100 ug/mL의 아떼모야 잎 추출물의 각 분획물의 아밀로이드 베타 응집 저해 활성은 에틸아세테이트 분획물에서 양성대조군 보다 월등한 가장 우수한 활성을 보였다.
상기 결과로부터, 아떼모야 잎 추출물 분획물은 구체적으로 에틸아세테이트 분획물은 우수한 아밀로이드 베타 응집 억제 효능을 가지며, 이를 통해 인지기능장애 예방에 효과적일 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 4-2 : 항산화 효능 측정
실시예 4-2-1 : ABTS 라디칼 소거능 측정
아떼모야 잎 추출물 분획물의 ABTS 라디칼을 이용한 항산화 활성 측정은 ABTS+· cation decol orization 어세이 방법을 96 웰 플레이트를 이용하는 방법에 맞게 수정하여 실시하였으며, 구체적인 실험 방법은 상기 실시예 1-2-1과 동일하게 수행하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 아떼모야 잎 추출물의 모든 분획물은 ABTS의 라디칼 소거능을 나타내었고, 특히, 에틸아세테이트 분획물과 그 다음으로 수포화부탄올 분획물의 월등한 ABTS의 라디칼 소거능을 확인하였다.
실시예 4-2-2 : DPPH 라디칼 소거능 측정
아떼모야 잎 추출물 분획물의 DPPH(1-1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) 라디칼을 이용한 항산화 활성 측정은 96 웰 플레이트를 이용하여 수행하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, 아떼모야 잎 추출물의 분획물은 우수한 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타내었고, 특히, 에틸아세테이트 분획물과 그 다음으로 수포화부탄올 분획물의 월등한 DPPH 라디칼 소거능을 확인하였다.
이를 통해, 아떼모야 잎 추출물의 분획물의 항산화 활성을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 아떼모야 잎 (Annona atemoya leaf) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 인지기능 장애는 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병, 및 헌팅톤병으로 이루어지는 군에서 선택되는 퇴행성 뇌질환인 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아떼모야 잎 추출물은 아떼모야 잎을 물, C1 내지 C4 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 수득한 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아떼모야 잎 추출물은 에탄올로 추출하여 수득한 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아떼모야 잎 추출물의 분획물은 헥산, 에틸아세테이트, 부탄올 및 물 분획물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 분획물인 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 분획물은 에틸아세테이트 분획물인 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 분획물은 수포화부탄올 분획물인 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물은 아세틸콜린 분해효소 억제, 아밀로이드 베타 응집 억제, 항산화 및 신경세포 보호 효과를 가지는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지기능 장애 예방 또는 치료 방법.
  10. 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 인지기능 장애는 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병, 및 헌팅톤병으로 이루어지는 군에서 선택되는 퇴행성 뇌질환인 것인 약학 조성물.
KR1020160166158A 2016-12-07 2016-12-07 아떼모야 잎 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 KR101874594B1 (ko)

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