KR20180063184A - Il-2r베타-선택적 효현제 및 지속 작용성 il-15 효현제의 조합 - Google Patents

Il-2r베타-선택적 효현제 및 지속 작용성 il-15 효현제의 조합 Download PDF

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KR20180063184A
KR20180063184A KR1020187011922A KR20187011922A KR20180063184A KR 20180063184 A KR20180063184 A KR 20180063184A KR 1020187011922 A KR1020187011922 A KR 1020187011922A KR 20187011922 A KR20187011922 A KR 20187011922A KR 20180063184 A KR20180063184 A KR 20180063184A
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넥타르 테라퓨틱스
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Abstract

본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 암 환자에게 (a) IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제; 및 (b) IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제; 및 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제; IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기; 그리고 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기의 사용에 관한 지침을 포함하는 키트가 제공된다.

Description

IL-2R베타-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제의 조합
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 그 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 가출원 번호 62/239,207(2015년 10월 8일, 발명의 명칭: "COMBINATION OF AN IL-2RBETA-SELECTIVE AGONIST AND A LONG-ACTING IL-15 AGONIST")에 대해 우선권 및 이익을 주장한다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 (특히) 암 면역요법 분야에 관한 것이며, 환자에게 다른 약리학적 활성제와 조합하여 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제를 투여하는 것에 의한 암으로 고통받는 개체의 치료와 관련된다.
암으로 고통받는 환자의 치료시 약리학적 개입의 맥락에서, 조합 요법은 다수의 이익을 가질 수 있다. 예를 들어 조합 요법은 내약성의 발생을 줄일 수 있다. 또한, 조합 요법은 단일 제제 요법보다 효능이 더 클 수 있다(전반적인 생존율 상승을 결과로 초래하는 것을 포함함). 또한, 효능이 더 클 경우, 조합 치료는 전반적으로 더 적은 치료를 초래할 수 있으므로, 치료 비용이 절약된다.
조합 요법과 관련된 과제 중 하나는, 유리할 것으로 예상되는 조합의 확인이다.
IL-2Rβ-선택적 효현제의 투여는 조절 T-세포의 면역-억제 효과를 감소시키는 반면 CD8+ 기억 T-세포를 증가시킴으로써, 암 세포를 제거하는 환자 자신의 면역계를 동원할 것으로 예상되기 때문에, 특정 암으로 고통받는 환자에게 유리한 것으로 제안되고 있다. 문헌 [Charych et al, AACR 2013, Abstract #482] 참조.
(직접적으로 면역 활성화를 초래할 수 있는) IL-2Rβ-선택적 효현제의 투여를 통한 암 치료에 있어서 암 환자의 면역계를 동원하는 것은 다른 제제가 투여될 때 그 효과가 더욱 향상될 수 있다.
사이토카인으로서 IL-15는 선천적 면역계와 적응성 면역계 둘 다에 영향을 미친다. 문헌 [DiSabitino et al. (2011) Cytokine Growth Factor Rev. 22:19-33]. IL-15는 숙주에 대해서 외래 물질(또는 "비 자기 물질")로 보이는 세포에 대항하여 싸울 수 있는, 면역계 내의 다수의 세포의 증식 및 유지를 자극하므로, 암으로 고통받는 개체들의 치료에 사용될 것이 제안되고 있다.
따라서, 본 발명은 (기타의 것들 중) IL-2Rβ-선택적 효현제(본원에서 IL-2Rβ-기반 효현제라고도 칭하여짐) 및 IL-15 효현제를 포함하는 유리한 조합 요법을 확인하고자 한다.
당업계의 이러한 요구 및 기타 요구들이 본 발명에 의해 해결된다. 다수의 양태들 및 구현예들이 본원에 기술되어 있다. 이에 따라 본원에 기술된 특징들과 구현예들 각각은 명백히 진술되어 있지 않더라도 반대의 진술이 이루어지지 않는 한 임의의 기타 양태, 구현예 또는 특징, 또는 특징들의 조합에 적용되는 것(그러나 반드시 적용되어야 하는 것은 아님)을 의미한다.
하나 이상의 양태에서, 암 환자에게 (a) IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제; 및 (b) IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기(moiety)를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 명확하게, 본 방법에 따른 단계들의 순서에 관해 달리 표시되지 않는 한, 본 방법은 단계들의 순서에 제한되지 않으며, 단계 (a)는 단계 (b)를 수행하기 전에, 후에 또는 단계 (b)를 수행함과 동시에 수행될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 단계 (a)는 단계 (b) 전에 수행된다.
또 다른 하나 이상의 추가 양태들에서, IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 추가의 양태에서, 사용 지침이 첨부된, 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 키트가 제공된다. 일반적으로 키트는 IL-2Rβ-활성화량의 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 포함한다. IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기는 단일 조성물로서 제공될 수 있거나, 대안적으로 예를 들어 암을 진단받은 환자에 의한 사용에 적절한 지침과 함께 별도의 용기 중에 제공될 수 있다.
추가의 양태들과 관련 구현예들은 이하 발명의 설명 및 청구항들에 제시되어 있다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c는, 마우스 결장 암종 모델(이 모델과 연구에 관하여는 실시예 1에 추가로 기술되어 있음)에 있어서 다양한 개입이 행하여져 처리된 마우스의 생존율 %와, 생존 일을 보여주는 플롯을 제공한다. 도 1a는, 연구 그룹 A, C, D, F, G 및 H에 대한 플롯을 제공한다. 도 1b는, 연구 그룹 A, C, E, I, J 및 K에 대한 플롯을 제공한다. 도 1c는, 연구 그룹 A, B, C, L, M 및 N에 대한 플롯을 제공한다. 연구 그룹에 관한 상세한 설명은 표 1에 기술되어 있다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는, 마우스 전이성 흑색종 모델(이 모델과 연구에 관하여는 실시예 1에 추가로 기술되어 있음)에 있어서 다양한 개입이 행하여져 처리된 마우스의 생존율 %와, 생존 일을 보여주는 플롯을 제공한다. 도 2a는, 연구 그룹 A, C, D, F, G 및 H에 대한 플롯을 제공한다. 도 2b는, 연구 그룹 A, C, E, I, J 및 K에 대한 플롯을 제공한다. 도 2c는, 연구 그룹 A, B, C, L, M 및 N에 대한 플롯을 제공한다. 연구 그룹에 관한 상세한 설명은 표 1에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본 발명을 기재하고 청구함에 있어서, 다음의 용어는 이하에 기재된 정의에 따라 사용될 것이다.
"수용성, 비-펩타이드 중합체"는 실온에서 수 중에서 적어도 35%(중량 기준) 가용성, 바람직하게는 70%(중량 기준) 초과, 더 바람직하게는 95%(중량 기준) 초과의 가용성인 중합체를 지칭한다. 통상적으로, "수용성" 중합체의 여과되지 않은 수성 제조물은 여과 후 동일한 용액에 의해 전달된 빛의 양의 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 95%를 전달한다. 그러나 수용성 중합체는 수중에서 적어도 95%(중량 기준) 가용성이거나 또는 수중에서 완전히 가용성인 것이 가장 바람직하다. "비펩타이드성"인 것에 대하여, 중합체는 그것이 아미노산 잔기의 35%(중량 기준) 미만일 때 비펩타이드성이다.
용어 "단량체", "단량체 서브유닛" 및 "단량체 단위"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 중합체의 기본 구조 단위 중 하나를 지칭한다. 동종중합체의 경우에, 단일 반복 구조 단위는 중합체를 형성한다. 공중합체의 경우에, 2 개 이상의 구조적 단위가 (패턴으로 또는 무작위로) 반복되어 중합체를 형성한다. 본 발명과 관련하여 사용된 바람직한 중합체는 동종중합체이다. 수용성, 비펩타이드성 중합체는 연속으로 부착된 하나 이상의 단량체를 포함하여 단량체의 사슬을 형성한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "PEG" 또는 "폴리에틸렌글리콜"은 임의의 수용성 폴리(에틸렌옥사이드)를 포함하는 것으로 의미된다. 달리 나타내지 않는 한, "PEG 중합체" 또는 폴리에틸렌글리콜은, 중합체가, 예를 들어 반응 또는 컨쥬게이션을 위해 별개의 말단 캡핑 모이어티 또는 작용기를 함유할 수도 있지만, 실질적으로 모든(바람직하게는 모든) 단량체 서브유닛이 에틸렌옥사이드 서브유닛인 것이다. 본 발명에서 사용을 위한 PEG 중합체는 2 가지의 구조, 즉 말단의 산소(들)가, 예를 들어 합성 전환 동안 대체되었는지 여부에 따라서 "-(CH2CH2O)n-" 또는 "-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-" 중 하나를 포함할 것이다. 상기 진술한 바와 같이, PEG 중합체에 대해, 변수(n)는 (달리 진술되지 않는 한) 약 3 내지 4000의 범위에 있고, 말단기 및 전반적인 PEG의 구조는 다를 수 있다.
중합체의 기하학적 구조 또는 전반적인 구조와 관련하여 "분지된"은 분지점으로부터 연장되는 2 개 이상의 중합체 "암"을 갖는 중합체를 지칭한다.
"생리적으로 절단가능한" 또는 "가수분해가능한" 또는 "분해가능한" 결합은 생리학적 조건 하에서 물과 반응하는(즉, 가수분해되는) 상대적으로 불안정적인 결합이다. 수 중에서 가수분해하는 결합의 경향은 주어진 분자 내에서 2 개의 원자를 연결하는 일반적 유형의 결합뿐만 아니라 이들 원자에 부착된 치환에 좌우될 수 있다. 적절한, 가수분해에 불안정적인 또는 약한 결합은 카복실산에스테르, 인산에스테르, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬에테르, 이민, 오르토에스테르, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 티오에스테르 및 탄산염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"효소로 분해가능한 결합"은 하나 이상의 효소에 의해 분해되는 결합을 의미한다.
"안정적인" 연결 또는 결합은 수 중에서 실질적으로 안정적이며, 즉 장기간의 시간에 걸쳐 임의의 주목할 만한 정도로 생리적 조건 하에서 가수분해를 겪지 않는 화학적 결합을 지칭한다. 가수분해에 안정적인 연결의 예는 탄소-탄소 결합(예를 들어, 지방족 사슬에서), 에테르, 아미드, 우레탄, 아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로, 안정적인 연결은 생리적 조건 하에서 1 일당 약 1% 내지 2% 미만의 가수분해율을 나타내는 것이다. 대표적인 화학적 결합의 가수분해율은 대부분의 표준 화학 교재에서 찾을 수 있다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전하게, 예를 들어, 95% 이상, 더 바람직하게는 97% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 98% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 99% 이상, 또한 훨씬 더 바람직하게는 99.9% 이상을 의미하며, 99.99% 이상은 일부 주어진 양의 가장 바람직한 것이다. 다시 말해서, "실질적으로" 또는 "본질적으로"는 일부 주어진 양의 적어도 95% 또는 이 이상을 의미하는 것이다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 환자에게 유의적으로 독성학적 부작용을 전혀 야기하지 않고 본원에 제공된 약학 조성물에 포함될 수 있는 성분을 지칭한다.
용어 "환자"는 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 또는 화합물들의 조합, 또는 조성물의 투여에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 병태를 앓고 있거나 그러한 병태에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭하며, 인간과 동물을 둘 다 포함한다.
본 발명은 적어도 부분적으로, 지속 작용성 IL-2R 효현제, 더욱 구체적으로 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제를 포함하는, 특히 유리한 치료적 조합의 발견을 기반으로 한다. 흥미롭게도, 첨부되는 실시예들에 예시된 바와 같은 전술된 면역 요법 조합은, 상이한 마우스 종양 모델 2 개에서 중앙값 생존의 증가에 있어, 단일 지속 작용성 제제들의 어느 하나를 개별적으로 사용했을 때보다 눈에 띄게 더 효과적이었으며, 또한 지속 작용성 IL-2Rβ 효현제와 천연(native) IL-15(또는 비 지속 작용성 IL-15 효현제)의 조합보다도 더욱 효과적이었음이 발견되었다. 눈에 띄는 점은, 지속 작용성 IL-15 효현제의 공동 투여는 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제의 면역계 활성화 기능을 약화 또는 억제하지 않는 것으로 보였으며, 예를 들어 CD8+ T 세포의 생산을 촉진함으로써 면역계가 암과 싸우는 능력을 오히려 향상시키고, CD8:조절 T 세포 비를 상승시키는 것으로 보였다. 예를 들어, 본원의 실시예에 제공된 뒷받침하는 데이터 참조.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 방법, 조성물, 키트 및 관련 구현예들로 다시 돌아오면, 하나 이상의 양태에서, (기타의 것들 중) 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본 방법은 (a) 환자에게 IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제를 투여하는 단계; 및 (b) 환자에게 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 효현제를 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계 (a) 및 (b)와 관련하여, 이러한 투여 단계들은 어떤 순서로든(또한 동시에) 수행될 수 있으나, 본 방법은 이 점에 제한되지 않는다. 하나 이상의 관련 구현예에 있어서, 투여 단계 (a)는 투여 단계 (b) 전에 수행된다. 하나 이상의 또 다른 대안적 구현예들에서, 투여 단계 (b)는 투여 단계 (a)의 전에 수행된다. 또 다른 하나 이상의 추가 구현예들에서, 투여 단계 (a) 및 (b)는 둘 다 동시에 수행된다. 본 방법이 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제의 동시 투여를 포함하는 일례에서, 투여는, 각각이 치료량, 즉 IL-2Rβ-활성화량(즉 치료량)의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제, 또는 IL-15R 활성화량(즉 치료량)의 지속 작용성 IL-15 효현제를 포함하는, 별도의 조성물들을 통해 이루어질 수 있거나, 또는 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제 둘 다를 전술된 바와 같이 각각 치료학적 유효량으로 포함하는 단일 조성물로서 이루어질 수 있다. 또한 하나 이상의 구현예에서, 단계 (a) 및/또는 (b)는 치료 과정 내내 반복적으로 진행될 것이다. 대안적으로, 하나 이상의 구현예에서, 단계 (a) 및 (b)는 단 1 회만 수행될 것이다. 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제는 개별적으로 투여될 경우 동일한 투여(즉 투약) 프로토콜에 따라서 투여될 수 있지만, 필수적인 것은 아니다. 다시 말해서, 치료의 1 주기는 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 1 회 또는 다수 회 투여를 포함할 수 있는 한편, 치료적 유효 투여량의 지속 작용성 IL-15 효현제는 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제보다 더 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 몇몇 구현예들에서, 투여는 지속 작용성 IL-15 효현제 이전에 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제의 투여가 바람직하다.
본원에 기술된 치료 방법은 통상적으로 환자의 케어를 감독하는 임상의가 해당 치료 방법이 효과적이라고 여기는 한, 즉 환자가 치료에 반응을 보이는 한 지속된다. 치료 방법이 효과적이라는 것을 나타내는 비제한적 매개변수는, (중량 및/또는 부피 및/또는 시각적 외관 면에서의) 종양 수축; 개별 종양 콜로니 수의 감소; 종양 제거; 무 진행 생존; (적용 가능할 경우) 적합한 종양 마커, NK(자연 살해) 세포 수의 증가, T 세포 수의 증가, 기억 T 세포 수의 증가 및 중심 기억 T 세포 수의 증가에 의한 적절한 반응 중 하나 이상을 포함할 수 있다
청구된 방법에 따른 요법의 과정과 연관된 시간의 예시적 길이는 약 1 주; 2 주; 약 3 주; 약 4 주; 약 5 주; 약 6 주; 약 7 주; 약 8 주; 약 9 주; 약 10 주; 약 11 주; 약 12 주; 약 13 주; 약 14 주; 약 15 주; 약 16 주; 약 17 주; 약 18 주; 약 19 주; 약 20 주; 약 21 주; 약 22 주; 약 23 주; 약 24 주; 약 7 개월; 약 8 개월; 약 9 개월; 약 10 개월; 약 11 개월; 약 12 개월; 약 13 개월; 약 14 개월; 약 15 개월; 약 16 개월; 약 17 개월; 약 18 개월; 약 19 개월; 약 20 개월; 약 21 개월; 약 22 개월; 약 23 개월; 약 24 개월; 약 30 개월; 약 3 년; 약 4 년; 약 5 년; 영속적(예를 들어, 유지 요법 진행시)인 기간을 포함한다. 상기 지속 기간은 1 회 또는 다수 회의 치료 라운드/주기와 연관될 수 있다.
지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제의 투여 빈도와 관련하여, 당업자는 적절한 빈도를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어 임상의는 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제를 상대적으로 덜 빈번하게(예를 들어, 2 주마다 1 회) 투여하도록 결정하고 환자에 의해 용인되는 투약 사이의 기간을 점진적으로 단축시킬 수 있다. 지속 작용성 IL-15 효현제를 투여하는 빈도와 관련하여, 이들 제제에 대한 빈도는 유사한 방식으로 결정될 수 있다. 추가로, 일부 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제에 관한 상세한 정보는 알려져 있으므로(그리고 일부 예에서는 임상 시험 중 구체적인 효현제의 사용으로부터 얻어지므로), 투여의 적절한 빈도를 수득하기 위해 (치료 방식의 조합 효과 면에서 약간의 조절이 필수적일 수 있음을 유념하면서) 문헌을 참조할 수도 있다.
하나 이상의 추가의 양태에서, IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 조성물이 제공되며, 이의 특징들은 이하에 더욱 상세히 기술될 것이다.
뿐만 아니라, IL-2Rβ 활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제; IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기; 그리고 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기의 사용 지침을 포함하는, 예를 들어 암 치료를 위한 키트가 본원에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 지침은 본원에 기술된 바와 같은 IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 투여하는 것을 기술한다. IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기는 둘 다 치료 중 적어도 1 회의 라운드 또는 주기에 걸쳐서 투여된다. 예를 들어 하나의 구현예에서, 키트는 본원에 기술된 바와 같은, IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 조성물을 포함한다. 하나 이상의 관련 구현예에서, 본 조성물 또는 조합은 활성 성분으로서 오로지 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제를 포함한다. 또 다른 하나 이상의 추가 구현예에서, 본 조성물 또는 조합은 하나 이상의 추가 활성 제제를 포함한다. 키트는 또한 별도의 구별되는 조성물로서 투여될, 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제를 별도의 용기에 함유할 수 있다. 예를 들어 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 효현제 각각은, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물 내에 포함될 수 있으며, 이 경우 각각의 별도의 구별되는 조성물은 사용에 적합한 용기 내에 담긴다. 특정 구현예들에서, 지속 작용성 인터류킨 각각은 첨부된 지침에 따라 재구성 및 연속 투여에 적합한 고체 형태로 제공된다.
본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트는 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제를 포함한다. 이와 관련하여, 본 발명은 효현제의 IL-2Rβ에 대한 결합 친화도 대 IL-2Rαβ에 대한 결합 친화도의 비가 IL-2에 의해 보여지는 것보다 적어도 5 배 더 큰(보다 바람직하게는 적어도 10 배 더 큰) 한, 임의의 특정 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제로 제한되지 않는다. 예를 들어 표준으로서 IL-2에 대한 결합 친화도를 측정하는 것이 가능하다. 예를 들어 예시적 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제, RSAIL-2의 IL-2Rα 및 IL-2Rβ에 대한 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명(Biacore T-100)에 의해 직접 측정되었고, 임상적으로 이용 가능한 IL-2(알데스류킨)의 IL-2Rα 및 IL-2Rβ에 대한 결합 친화도와 비교되었다. 더욱 구체적으로 항 인간 항체(Invitrogen)는 EDC/NHS 화학을 이용하는 CM-5 센서 칩의 표면에 결합되었다. 그 다음, 인간 IL-2Rα-Fc 또는 IL-2Rβ-Fc 융합 단백질 중 어느 하나가 이러한 표면상에서 포획된 리간드로서 사용되었다. RSAIL-2의 일련의 희석물을 아세트산염 완충액(pH 4.5) 중에 제조하였다(시작 농도: 5 mM). 이어서, 이러한 희석물은 5 분 동안 리간드와의 결합이 허용되었으며, 결합한 반응 단위(Reaction Unit; RU)는 EC50 값을 결정하기 위하여 농도에 대해 플롯화되었다. 그 다음, 각각의 IL-2 수용체 아형에 대한 각각의 이소폼(isoform)의 친화도는, IL-2의 친화도와 비교하여 배수 변화로서 산정되었다.
이와 관련하여, PCT 국제 특허출원 공보 WO 2015/125159의 실시예 1에 참조된 RSLAIL-2는, IL-2Rαβ에 대한 친화도에서 IL-2에 비하여 약 60 배 감소이지만, IL-2Rβ에 대한 친화도에서 IL-2에 비하여 오직 약 5 배 감소를 보이는데, 이는 IL-2 베타 수용체에 대한 자체의 선택성 또는 편향성을 나타낸다.
지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제의 비 제한적 예들은 PCT 국제 특허출원 공보 WO 2012/065086 및 WO 2015/125159에 기술되어 있다. 예시적인 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제는 PCT 국제 특허출원 공보 WO 2015/125159의 실시예 1에 참조된 RSLAIL-2이다. 이와 관련하여, RSLAIL-2는 하기 화학식:
Figure pct00001
(식 중, IL-2는 IL-2의 잔기이고, "n"은 약 3 내지 약 4000의 정수임)
에 의해 포함되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 조성물은 하기 화학식
Figure pct00002
(식 중, IL-2는 IL-2의 잔기이고, "n"은 약 3 내지 약 4000의 정수이고, "n'"는 1, 2, 3, 7 및 >7로 이루어진 군으로부터 선택된 정수임)
에 의해 포함되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 (몰량을 기준으로) 25% 이하, 바람직하게는 (몰량을 기준으로) 10% 이하, 또는 더욱 바람직하게는 (몰량을 기준으로) 5% 이하 함유한다. RSLAIL-2의 추가의 예시적 조성물은 상기 화학식에 따른 화합물로서, 폴리에틸렌 글리콜 팔(arm) 둘 다를 포함하는, 분자의 중합체 부분의 중량 평균 분자량이 약 250 달톤 내지 약 90,000 달톤의 범위인 화합물을 포함한다. 추가의 적합한 범위는 약 1,000 달톤 내지 약 60,000 달톤에서 선택되는 범위, 약 5,000 달톤 내지 약 60,000 달톤 범위, 약 10,000 달톤 내지 약 55,000 달톤 범위, 약 15,000 달톤 내지 약 50,000 달톤 범위, 및 약 20,000 달톤 내지 약 50,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜 중합체 부분에 대한 추가의 예시적 중량 평균 분자량은 약 200 달톤, 약 300 달톤, 약 400 달톤, 약 500 달톤, 약 600 달톤, 약 700 달톤, 약 750 달톤, 약 800 달톤, 약 900 달톤, 약 1,000 달톤, 약 1,500 달톤, 약 2,000 달톤, 약 2,200 달톤, 약 2,500 달톤, 약 3,000 달톤, 약 4,000 달톤, 약 4,400 달톤, 약 4,500 달톤, 약 5,000 달톤, 약 5,500 달톤, 약 6,000 달톤, 약 7,000 달톤, 약 7,500 달톤, 약 8,000 달톤, 약 9,000 달톤, 약 10,000 달톤, 약 11,000 달톤, 약 12,000 달톤, 약 13,000 달톤, 약 14,000 달톤, 약 15,000 달톤, 약 20,000 달톤, 약 22,500 달톤, 약 25,000 달톤, 약 30,000 달톤, 약 35,000 달톤, 약 40,000 달톤, 약 45,000 달톤, 약 50,000 달톤, 약 55,000 달톤, 약 60,000 달톤, 약 65,000 달톤, 약 70,000 달톤 및 약 75,000 달톤을 포함한다.
지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 통상적으로 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 산 균등물과의 반응에 의해 형성된다. 이와 관련하여 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 일반적으로 비교적 무독성인, 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭할 것이다. 이러한 염은 비히클 투여 또는 투여 형태 제조 절차 중 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 본원에 기술된 바와 같은 지속 작용성 인터류킨과 적합한 유기 또는 무기 산을 별도로 반응시켜, 이에 따라 생성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염들은 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 주석산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵토산염, 락토비오산염 및 라우릴설폰산염 등을 포함한다. (예를 들어 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 그러므로 기술된 바와 같은 염은 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등으로부터 유래할 수 있거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산 및 이소티온산 등으로부터 제조될 수 있다.
상기 IL-2Rβ-선택적 효현제를 참고할 경우, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "IL-2"는 인간 IL-2 활성을 가지는 기를 지칭한다. IL-2의 잔기의 맥락에서, 용어 "잔기"는, 상기 화학식에 보여지는 바와 같이, 중합체 제제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 하나 이상의 공유 결합 위치에서 공유 결합이 이루어진 후 남아있는 IL-2 분자의 부분을 의미한다. 비 변형 IL-2가 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜에 결합될 경우, 이 IL-2는, 중합체(들)와의 결합과 연관된 공유 결합이 하나 이상 존재함으로 말미암아 약간 변경됨이 이해될 것이다. 이러한 또 다른 분자에 결합된, 약간 변경된 IL-2의 형태는 IL-2의 "잔기"로 지칭된다.
예를 들어 국제특허출원공보 WO 2012/065086에 기술된, 서열번호 1 내지 4 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 단백질은 실질적으로 IL-2 단백질과 상동성인 임의의 단백질 또는 폴리펩타이드이므로, 예시적 IL-2 단백질이다. 용어 실질적으로 상동성은, 특정 대상 서열, 예를 들어 돌연변이 서열이 하나 이상의 치환, 결실 또는 부가에 의해 참조 서열과 다르며, 자체의 순수 효과는 기준 서열과 대상 서열 간 부정적인 기능상의 차이를 초래하지 않는 것을 의미한다. 본원의 목적을 위해, 95%보다 큰 상동성, 동등한 생물 활성(그러나 생물 활성의 세기가 반드시 동등할 필요는 없음), 및 동등한 발현 특징을 갖는 서열은 실질적으로 상동성인 것으로 간주된다. 상동성을 결정하기 위하여 성숙한 서열의 절단은 무시되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "IL-2"는, 예를 들어 위치 배향 돌연변이 유발에 의하여 정교하게 변형되거나, 돌연변이를 통하여 우발적으로 변형된 단백질을 포함한다. 이러한 용어들은 또한 1 개 내지 6 개의 추가 글리코실화 위치를 가지는 유사체, 적어도 하나의 추가 아미노산(여기서 추가 아미노산(들)은 적어도 하나의 글리코실화 위치를 포함함)을 단백질의 카르복시 말단에 가지는 유사체, 그리고 적어도 하나의 글리코실화 위치를 포함하는 아미노산 서열을 가지는 유사체를 포함한다. 본 용어는 천연 기 및 재조합 생산된 기 둘 다를 포함한다. 또한, IL-2는 인간 기원, 동물 기원 및 식물 기원으로부터 유래할 수 있다. 하나의 예시적 IL-2는 알데스류킨으로서 지칭되는 재조합 IL-2이다.
본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트는 지속 작용성 IL-15 효현제를 추가로 포함한다. 이와 관련하여, 지속 작용성 IL-15 효현제가 환자에 투여된 후 IL-15 투여의 경우에 걸릴 시간보다 더 오랜 시간 동안 IL-15 효현성을 생체 내에서 나타내는 한, 본 발명은 임의의 특정 지속 작용성 IL-15 효현제로 제한되지 않는다.
지속 작용성 IL-15 효현제의 비 제한적 예들은 PCT 국제특허출원공보 WO 2015/153753에 기술되어 있다. 이러한 예들은:
Figure pct00003
그리고 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들을 포함하며, 여기서 각각의 구조에 대해 각각의 IL-15는 IL-15의 잔기이고, (n)은 각각 약 3 내지 약 4000의 정수이다. 또한, 본 문단의 상기 구조들 각각은 단일 페길화된 형태로서 도시되어 있지만, 예시적 지속 작용성 IL-15 효현제는 상응하는 이중 페길화, 삼중 페길화, 4중 페길화, 또는 더 높게 페길화된 형태도 포함된다. 추가의 예시적 지속 작용성 IL-15 효현제는 상기 화학식에 따른 화합물을 포함하며, 여기서 폴리에틸렌 글리콜 팔 둘 다를 포함하는, 분자의 중합체 부분은 약 250 달톤 내지 약 90,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는다. 추가의 적합한 범위는 약 1,000 달톤 내지 약 60,000 달톤으로부터 선택된 범위, 약 5,000 달톤 내지 약 60,000 달톤 범위, 약 10,000 달톤 내지 약 55,000 달톤 범위, 약 15,000 달톤 내지 약 50,000 달톤 범위, 및 약 20,000 달톤 내지 약 50,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 포함한다.
지속 작용성 IL-15 효현제의 폴리에틸렌 글리콜 중합체 부분에 대한 추가의 예시적 중량 평균 분자량은 약 200 달톤, 약 300 달톤, 약 400 달톤, 약 500 달톤, 약 600 달톤, 약 700 달톤, 약 750 달톤, 약 800 달톤, 약 900 달톤, 약 1,000 달톤, 약 1,500 달톤, 약 2,000 달톤, 약 2,200 달톤, 약 2,500 달톤, 약 3,000 달톤, 약 4,000 달톤, 약 4,400 달톤, 약 4,500 달톤, 약 5,000 달톤, 약 5,500 달톤, 약 6,000 달톤, 약 7,000 달톤, 약 7,500 달톤, 약 8,000 달톤, 약 9,000 달톤, 약 10,000 달톤, 약 11,000 달톤, 약 12,000 달톤, 약 13,000 달톤, 약 14,000 달톤, 약 15,000 달톤, 약 20,000 달톤, 약 22,500 달톤, 약 25,000 달톤, 약 30,000 달톤, 약 35,000 달톤, 약 40,000 달톤, 약 45,000 달톤, 약 50,000 달톤, 약 55,000 달톤, 약 60,000 달톤, 약 65,000 달톤, 약 70,000 달톤 및 약 75,000 달톤을 포함한다.
지속 작용성 IL-15 기를 참고로 할 경우, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "IL-15"는 인간 IL-15 활성을 가지는 펩타이드 또는 단백질 기를 지칭한다. 당업자는 임의의 소정 기가 IL-15 활성을 가지는지 여부를 결정할 수 있다. 국제특허출원공보 WO 2015/153753에 제공된 바와 같은 서열번호 1 내지 3의 서열들 중 임의의 하나에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 대표적인 단백질은, 상기 제공된 설명에 따라 IL-15 단백질에 실질적으로 상동성인 임의의 단백질 또는 폴리펩타이드이므로, 예시적 IL-15 단백질이다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "IL-15"는, 예를 들어 위치 배향 돌연변이 유발에 의하여 정교하게 변형되거나, 돌연변이를 통하여 우발적으로 변형된 그러한 펩타이드 및 단백질을 포함한다. 이 용어는 또한 1 개 내지 6 개의 추가 글리코실화 위치를 가지는 유사체, 적어도 하나의 추가 아미노산(여기서 추가 아미노산(들)은 적어도 하나의 글리코실화 위치를 포함함)을 펩타이드 또는 단백질의 카르복시 말단에 가지는 유사체, 그리고 적어도 하나의 글리코실화 위치를 포함하는 아미노산 서열을 가지는 유사체를 포함한다. 이 용어는 자연적으로, 재조합에 의해, 그리고 합성에 의해 생산된 기들을 포함한다.
소정의 화합물이 IL-15 효현제로서 작용을 할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 분석은 당업자에 의하여 통상적으로 실시되는 실험을 통해 결정될 수 있다. 시험관 내 IL-15 효현제 활성을 결정하기 위한 다양한 방법이 당업계에 기술되어 있다. 예시적 접근법은 pSTAT 분석을 기반으로 한다. 요약하면, IL-15-의존적 CTLL-2 세포가 IL-15 활성을 가지는 시험 물질에 노출될 경우, 신호전달 캐스케이드가 개시되어, 정량적으로 측정될 수 있는, 티로신 잔기 694(Tyr694)에서의 STAT5 인산화가 초래된다. 분석 프로토콜 및 키트는 공지되어 있고, 예를 들어 MSD Phospho(Tyr694)/Total STATa,b Whole Cell Lysate Kit(Meso Scal Diagnostics, LLC, Gaithersburg, MD)를 포함한다. 5 분 또는 10 분 중 적어도 하나 동안 약 300 ng/mL 미만(보다 바람직하게는 약 150 ng/mL 미만)의 pSTAT EC50 값을 나타내는, 본원에서 사용을 위해 제안된 IL-15 기는 본 발명과 연계되어 "IL-15 효현제"로 간주된다. 그러나 본 발명에 사용되는 IL-15 효현제는 보다 강력한(예를 들어 적어도 5 분 또는 10 분 중 하나에서 150 ng/mL 미만, 예컨대 약 1 ng/mL 미만, 더욱 바람직하게는 5 분의 적어도 하나에서 또는 10 분에서 약 0.5 ng/mL 미만의 pSTAT EC50 값을 가짐) 것이 바람직하다. 하나 이상의 구현예에서, 지속 작용성 IL-15 효현제는 IL-15Rα 의존성을 보유하는 것이 바람직하다.
지속 작용성 IL-15 효현제인 것으로 제안된 화합물은 환자에 투여된 후 IL-15 투여의 경우에 걸릴 시간보다 더 오랜 시간 동안 IL-15 효현성을 생체 내에서 나타내는 한, 본 발명에 따라서 지속 작용성인 것으로 결정될 것이다. 종래의 접근법들, 예컨대 화합물을 방사능 표지화한 후, 이를 생체 내 투여하고, 이의 제거(clearance)를 판별하는 단계를 포함하는 접근법은, 지속 작용성인 것으로 제안된 화합물, IL-15 효현제가 "지속 작용성"인지(즉, 동일한 생체 내 계에 투여된 IL-15이 제거되는 것보다 더 오랜 기간에 걸쳐 제거되는지) 여부를 판별하는데 사용될 수 있다. 본원의 목적을 위해, 지속 작용성 IL-15 효현제의 지속 작용성 또는 IL-2Rβ 선택적 효현제의 지속 작용성은, 통상적으로 마우스 내에서 평가될 효현제를 투여한 후 다양한 시점에서 림프구 내 STAT5 인산화를 측정하기 위해 유세포 분석을 이용하여 결정된다. 참고로, IL-15 또는 IL-2에 대한 신호는 약 24 시간 경과할 때까지 소멸되지만, 지속 작용성 IL-15 또는 IL-2Rβ-선택적 효현제에 대한 신호는 그보다 더 긴 기간 동안 지속된다. 예시로서, RSAIL-2 및 LAIL-15 제1형 및 제2형 조성물 둘 다에 대한 신호는 수 일에 걸쳐 지속된다.
본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트에 따라, 본 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제는 IL-2Rβ 활성화량으로 제공된다. 당업자는 얼마나 많은 양의 소정의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제가 IL-2Rβ에서 임상학적으로 적절한 효현 활성을 제공하기에 충분한지를 결정할 수 있다. 예를 들어 당업자는 문헌을 참조하고/하거나, 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제를 점차적으로 증량하여 투여하여, IL-2Rβ의 임상학적으로 유효한 효현 활성을 제공하는 양 또는 양들을 결정할 수 있다. 별법으로, 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제와 지속 작용성 IL-15 효현제 둘 다의 활성화량은 전술된 생체 내 STAT5 인산화 분석을 이용하여 결정될 수 있고(생체 내 투여 후 결정됨), 여기서 STAT5 인산화를 10% 초과의 NK 세포에서 최고로 유도하기에 충분한 양이 활성화량인 것으로 간주된다.
그러나 하나 이상의 예에서, CTLA-4 및 PD-1 경로-저해량은, 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 단백질 양으로 표시된 범위 중 하나 이상에 의해 포함된다.
본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트에 따르면, IL-15R-활성화량의 지속 작용성 IL-15 효현제가 제공된다. 당업자는 IL-15 수용체("IL-15R")에서 임상학적으로 유관한 효현제 활성을 제공하기에 충분한 지속 작용성 IL-15 효현제의 양을 확인할 수 있다.
그러나 하나 이상의 예들에서, IL-15R 활성화량은 다음과 같은 (IL-15 함량을 기준으로 하는 양의) 범위들, 즉 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg 중 하나 이상에 의해 포함된다.
확인을 위하여 IL-15R 활성화량의 지속 작용성 IL-15 효현제에 관해 본원에 사용된 바와 같이, 활성화의 양과 정도는 광범위하게 다양할 수 있고, 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제와의 조합은 여전히 유효할 수 있다. 예를 들어 오로지 IL-15R을 최소한으로만 활성화하는 지속 작용성 IL-15 효현제의 양은, 본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트가 임상학적으로 유의미한 반응을 보일 수 있는 한, 여전히 본원에 사용된 바와 같은 활성화량일 수 있다. 마찬가지로, 충분히 연장된 기간의 시간 동안 IL-2Rβ에서 오로지 최소한의 효현 활성만을 보이는 다량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제는, 본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트가 임상학적으로 유의미한 반응을 보일 수 있는 한, 여전히 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제일 수 있다. 몇몇 예들에 있어서, (예를 들어) 상승적 반응으로 말미암아, IL-15R 경로의 최소한의 활성화는 오로지 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제의 존재시에만 요구될 수 있다. 또 다른 예들에서, (예를 들어) 상승적 반응으로 말미암아, 오로지 IL-2Rβ의 최소한의 효현제 활성만이 IL-15R 활성화가 이루어질 때 요구될 수 있다.
본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트에 제공되는 실제 용량은 대상체의 연령, 체중 및 일반적 상태뿐만 아니라 치료 중인 병태의 중증도, 보건 전문가의 판단, 그리고 방법, 조성물 및 키트에 사용/포함되는 화합물에 따라서 달라질 것이다.
본 발명의 조합과, 관련 방법, 조성물 및 키트 등을 뒷받침해 주는 데이터는 실시예 1에 제공되어 있다. 실시예 1은, 결장 암과 전이성 흑색종 둘 다에 관한 마우스 종양 모델에서 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제와, 지속 작용성 IL-15 효현제의 예시적이며 바람직한 특정의 조합에 관한 평가를 기술하고 있다. 더욱 구체적으로 RSAIL-2와, LAIL-15 제1형 또는 LAIL-15 제2형 중 어느 하나의 조합이 CT-26 마우스 결장 암 모델 및 마우스 B16F10 전이성 흑색종 모델 둘 다에서 평가되었다. 변수들로서 투약 프로토콜, 2 개의 지속 작용성 사이토카인 조성물의 투여 순서, 그리고 사용된 구체적 지속 작용성 IL-15 효현제 조성물이 포함되는, 상이한 투여 프로토콜들이 평가되었다. 표 1은 상이한 연구 그룹과 치료 스케줄을 요약한 것을 제공한다. 표 2는 피하 결장 암 종양을 보유하고, 표 1에 기술된 조합과 프로토콜에 따라서 처리된 마우스 연구 그룹들 각각의 경과 일에 따른 중앙값 생존을 요약한 것을 제공한다. 도 1a, 도 1b 및 도 1c는 예시적 연구 그룹들 각각의 시간 경과에 따른 생존율(%)을 보여주는 플롯이다. 볼 수 있는 바와 같이, 그룹 G는, RSAIL-2와 천연(비 지속 작용성) IL-15가 조합 투여된 상응 그룹(그룹 M)에 비하여 유의적으로 증가한 중앙값 생존을 보였는데, 이는 암, 에컨대 결장암 치료시 RSAIL-2와 LAIL-15 제1형의 예시적 조합이 특히 주목될만하고 유리한 효과를 보임을 시사하는 것이다. 상기 두 모델에 있어서, 하나의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제인 RSAIL-2는, 단독 투여시(대조군) LAIL-15 형태들 중 어느 하나보다 종양 성장 억제에 있어서 더욱 효과적이긴 한 것으로 보이지만, LAIL-15가 RSAIL-2와 특정의 조합을 이루며 투여될 때에는 RSAIL-2의 항종양 효과 향상에 특히 유효한 것으로 보인다. 그러므로, RSAIL-2의 면역자극성 암 투병 효과(cancer-fighting effect)를 억제하기보다는 차라리 LAIL-15를 첨가하는 것이 RSAIL-2를 보완해 주는 것으로 보이는데, 이는 아마도 지속 작용성 사이토카인 2 개의 면역 활성화 보완 기작으로 말미암을 것이다. 표 3에 제공된 바와 같이, 전이성 흑색종 마우스 모델에서도 유사한 결과들이 관찰된다. 볼 수 있는 바와 같이, 몇 개의 처리 그룹들, 즉 그룹 F, G, I 및 J는, 조합되어 사용되는 지속 작용성 인터류킨들 각각이 단독 제제로서 투여될 때와 비교되었을 때, 그리고 RSAIL-2와 천연(즉 비 지속 작용성) IL-15의 상응하는 조합이 투여될 때와 비교되었을 때, 유의적으로 연장된 생존 시간을 보였다. 도 2a, 도 2b 및 도 2c도 또한 참조한다. 이와 같은 결과들은, 암 치료를 위한 본 발명의 면역 요법 조합의 놀라운 효능을 보여주면서, 예시적 지속 작용성 IL-2Rβ 선택적 효현제인 RSAIL-2와, 지속 작용성 IL-15 효현제, 예컨대 LAIL-15 제1형 및 제2형 사이의 상승적 상호작용을 강력하게 시사한다.
본 발명은 (여타의 것들 가운데) 조합의 화합물들이 사용되는 치료에 반응하는 병태가 발병한 환자를 치료하는데 유용한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다. 예를 들어 환자는 개별 제제들 단독에 대해서뿐만 아니라, 제제들의 조합에 반응성을 보일 수 있지만, 제제들의 조합에 더 큰 반응성을 보인다. 추가의 예로서 환자는 개별 제제들 중 하나에 반응성을 보이지 않을 수 있지만, 제제들의 조합에는 반응성을 보인다. 또 다른 추가의 예로서, 환자들은 개별 제제들 중 어느 하나 단독에 대해서는 반응성을 보이지 않을 수 있지만, 제제들의 조합에는 반응성을 보인다.
임의의 구현예들에서, 본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트는 주사를 통하여 활성 제제들 치료적 유효량을 전달하는데 유용하다. 기타 다른 투여 방식, 예컨대 폐, 비강, 협측, 직장, 설하 및 경피가 또한 상정된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 심장내, 척추강내 및 근육내 주사뿐만 아니라 인퓨전 주사를 포함한다. 상기 방법의 각각의 약학적 성분은 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 2 가지 약학적 성분의 투여는 동시일 것이 요망되면(그리고 2 가지 약학적 성분이 함께 그리고 주어진 제형에서 양립가능하면), 동시 투여는 단일 투약 형태/제형의 투여(예를 들어, 약리학적 활성제를 둘 다 함유하는 정맥내 제형의 정맥내 투여)를 통해 달성될 수 있다. 예를 들어 환자에의 투여는 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 희석제를 포함하는 조성물의 주사를 통하여 달성될 수 있다. 또한 환자에의 투여는 지속 작용성 IL-15 효현제 및 희석제를 포함하는 조성물의 주사를 통하여 달성될 수 있다. 뿐만 아니라 투여는 IL-2Rβ-선택적 효현제, 지속 작용성 IL-15 효현제 및 희석제를 포함하는 조성물의 주사를 통하여 달성될 수 있다. 사용 가능한 희석제에 관하여, 희석제는 주사용 정균수, 수중 5% 덱스트로스, 인산염 완충 식염수, 링거 용액, 젖산처리된 링거 용액, 식염수, 멸균수, 탈이온수 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 당업자는 통상의 시험을 통하여 2 개의 주어진 약리학적 성분들이 주어진 제형 중에서 서로 혼화될 수 있는지 여부를 확인할 수 있다.
본원에 기술된 방법, 조성물 및 키트는 본 방법, 조성물 및 키트에 의해 치유 또는 예방될 수 있는 특정 병태가 발병한 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적 병태는 암, 예컨대 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프혈관육종, 림프 혈관 내피 육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암, 기저세포암, 선암종, 땀샘암, 피지선 암, 유두암, 유두 선암종, 낭선종, 수질암, 기관지원성암, 신세포암, 간세포암, 담도암, 융모암, 정상피종, 배아암, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 상피암, 신경교종, 성상세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관아세포종, 청신경초종, 희돌기세포신경교종, 뇌수막종, 흑색종(예컨대 포도막 흑색종, 점막 흑색종 및 연수막 흑색종 포함), 신경아세포종, 망막아세포종 및 백혈병이 있다.
본 명세서에 언급된 모든 논문, 서적, 특허, 특허 공개 및 기타 다른 간행물은 전체가 참고로 포함된다. 본 명세서의 교시와 참고로 포함된 기술 사이에 불일치가 있는 경우에는, (특히 본 명세서에 첨부된 청구범위에서 사용된 용어에 대해) 본 명세서의 교시 및 정의의 의미가 우선할 것이다. 예를 들어, 참고로 포함된 출원 및 공개가 동일한 용어를 상이하게 정의하는 경우, 해당 용어의 정의는 정의가 있는 문헌의 교시 내에서 보존될 것이다.
실시예
본 발명은 특정의 바람직하고 구체적인 구현예와 함께 기재되었지만, 앞의 기재뿐만 아니라 다음의 실시예는 본 발명의 범주를 설명하는 것으로 의도되며 제한하지 않는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범주 내의 다른 양태, 이점 및 변형은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 명확할 것이다.
이하 재료들은 본원에 제공된 실시예들과 연관되어 사용되었다.
"RSLAIL-2"란, PCT 국제특허출원공보 WO 2015/125159의 실시예 1의 절차에 따라 수득 가능한 조성물을 지칭하는 것으로, 총괄적으로는 IL-2의 다중 페길화된 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 컨쥬게이트의 형성에 사용된 PEG 시약의 부착은 투여 후 탈락 가능한 부착이다. RSLAIL-2를 다음과 같이 제조하였다. 1.44 mg/ml로 정제된 rIL-2(106.4 mL)를 첫 번째 용기에 채우고 나서, 53.6 mL의 제형 완충제(10 mM 아세트산 나트륨, pH 4.5, 5% 트레할로스)를 첨가하였다. pH가 4.62로 측정되고, 온도가 21.2℃로 측정되었다. PEG 시약인 C2-PEG2-FMOC-NHS-20K(WO　2006/138572에서 기재한 바와 같이 이용가능)(13.1 g)를 제2 용기 내에 채우고 나서, 73.3 mL의 2 mM HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 손으로 25 분 동안 교반시켰다. 붕산나트륨(0.5 M, pH 9.8)을 제1 용기에 첨가하여 pH를 약 9.1로 상승시키고, 이어서 PEG 시약을 함유하는 제2 용기를 1 분 내지 2 분에 걸쳐 제1 용기에 첨가하였다. 이어서 8.1 mL의 2 mM HCl을 제2 용기에 채움으로써 헹굼 단계를 수행하고, 제1 용기에 첨가하였다. 컨쥬게이션 반응에서, 최종 rIL-2 농도는 0.6 mg/mL이고, 붕산나트륨 농도는 120 mM이며, pH는 9.1 +/-0.2이고, 온도는 20℃ 내지 22℃이며, 시약의 활성에 대한 조절 후 PEG 시약 대 rIL-2의 몰 비(치환 수준)는 35:1이다. 컨쥬게이션 반응을 30 분 동안 진행시키고, 이어서 75 mL의 2 N 아세트산을 사용하는 산성화 반응으로 중단시켰다(pH는 4.01로 하락). 반응 생성물을 물로 희석시키고 나서, 희석된 페길화된 rIL-2 용액을 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과시키고, 여과된 생성물을 멸균 용기에 넣었다.
SP 세파로스 FF 수지(GE Healthcare)로 채운 크로마토그래피 칼럼 상에 용액을 장입함으로써 희석된 페길화된 rIL-2 용액을 정제하였다. 세척 단계 후에, 페길화된 rIL-2를 염화나트륨 구배를 사용하여 용리시킨다. 1량체, 2량체 또는 3량체를 함유하는 분획을 제거하는 한편, 4량체, 5량체, 6량체, 7량체 및 임의의 더 큰 정도의 페길화를 함유하는 분획을 풀링함으로써, 주로 4량체, 5량체 및 6량체를 갖는 조성물을 생성한다(8량체 및 더 높은 정도의 페길화는 크로마토그래피와 연관된 세척 단계 동안 제거되는 것으로 확인하였다). 이 생성 조성물은 "RSLAIL-2" 이다.
"LAIL-15 제1형"은, PCT 국제특허출원공보 WO 2015/153753의 실시예 3의 절차에 따라 수득 가능한 조성물을 지칭하는 것으로서, 총괄적으로는 IL-15의 다중 페길화된 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 컨쥬게이트의 형성에 사용된 PEG 시약의 부착은 투여 후 탈락 가능한 부착이다. 단일 페길화 형태 중"LAIL-15 제1형"의 구조는 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00004
(식 중, IL-15는 천연 IL-15의 잔기이고, 각각의 "n"은 컨쥬게이트의 형성에 사용된 중합체 시약의 중량 평균 분자량을 약 20,000 달톤이 되도록 하는 값을 갖는 정수임). 더욱 구체적으로 "LAIL-15 제1형"을 다음과 같이 제조하였다. 아르곤 하에 -80℃에서 보관한 mPEG2-C2-fmoc-20K-NHS(IL-15에 컨쥬게이션하기 전의 ~O-N-하이드록시숙신이미딜 에스테르 반응물)를 질소 퍼징 하에 상온까지 승온시켰다. mPEG2-C2-fmoc-20K-NHS의 모액(200 mg/mL)을 2 mM HCl 중에 제조하였고, 이 mPEG2-C2-fmoc-20K-NHS를 rIL-15에, mPEG2-C2-fmoc-20K-NHS 대 rIL-15의 몰비가 5:1 내지 100:1의 범위가 되도록 첨가하였다. 혼합물 중 rIL-15의 최종 농도는 0.5 mg/mL(0.031 mM)이었다. 중탄산나트륨 완충액(1 M, pH 8.0)을 상기 혼합물에 첨가하여 최종 농도 100 mM에 도달하게 하고, 30 분 동안 컨쥬게이션을 진행시켜 [mPEG2-C2-fmoc-20K]-[rIL-15] 컨쥬게이트를 제공하였다. 30 분 경과 후, 반응 혼합물에 1 M 글리신(pH 6.0)을 첨가하여 최종 농도 100 mM이 달성되게 하여 급랭이 수득되었다. 이어서 급랭된 반응 혼합물의 pH를 빙초산을 이용하여 4.0으로 조절한 후, 칼럼 크로마토그래피 정제 및 특성 규명을 하였다.
"LAIL-15 제2형"은, PCT 국제특허출원공보 WO 2015/153753의 실시예 4의 절차에 따라 수득 가능한 조성물을 지칭하는 것으로, 총괄적으로는 IL-15의 다중 페길화된 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 컨쥬게이트의 형성에 사용된 PEG 시약의 부착은 투여 후 탈락 가능한 부착이다. 단일 페길화 형태 중"LAIL-15 제2형"의 구조는 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00005
(식 중, "IL-15"는 천연 IL-15의 잔기이고, 각각의 "n"은 컨쥬게이트의 형성에 사용된 중합체 시약의 중량 평균 분자량을 약 20,000 달톤이 되도록 하는 값을 갖는 정수임). 더욱 구체적으로 "LAIL-15 제2형"을 다음과 같이 제조하였다. 아르곤 하에 -80℃에서 보관한 mPEG2-CAC-fmoc-20K-NHS(IL-15에 컨쥬게이션하기 전의 ~O-N-하이드록시숙신이미딜 에스테르 반응물)를 질소 퍼징 하에 상온까지 승온시켰다. mPEG2-CAC-fmoc-20K-NHS의 모액(200 mg/mL)을 2 mM HCl 중에 제조하였고, 이 mPEG2-CAC-fmoc-20K-NHS를 rIL-15에, mPEG2-CAC-fmoc-20K-NHS 대 rIL-15의 몰비가 5:1 내지 100:1의 범위가 되도록 첨가하였다. 혼합물 중 rIL-15의 최종 농도는 0.5 mg/mL(0.031 mM)이었다. 중탄산나트륨 완충액(1 M, pH 8.0)을 상기 혼합물에 첨가하여 최종 농도 100 mM에 도달하도록 한 다음, 30 분 동안 컨쥬게이션을 진행시켜 [mPEG2-CAC-fmoc-20K-NHS]-[rIL-15] 컨쥬게이트를 제공하였다. 30 분 경과 후, 반응 혼합물에 1 M 글리신(pH 6.0)을 첨가하여 최종 농도 100 mM이 달성되게 하여 급랭이 수득되었다. 이어서 급랭된 반응 혼합물의 pH를 빙초산을 이용하여 4.0으로 조절한 후, 칼럼 크로마토그래피 정제 및 특성 규명을 하였다.
실시예 1
Balb/C 및 C57BL/6 마우스의 CT26- 및 B16F10-유도성 피하 종양 모델 각각에 있어서 LAIL-15 제1형 및 제2형 각각 및 RSLAIL-2 조합의 항종양 활성 평가
6~8 주령 암컷 Balb/C 또는 C57BL/6 마우스에서 동계 종양들을 유도하였다. 마우스의 후방 복부 부위에, 용적 100 μL의 무혈청 세포 배양 배지 중 마우스 결장암 세포 또는 전이성 흑색종 세포를 각각 2 또는 1 Х106 개 세포/mL의 밀도로 피하 주입하였다. 마우스에서 CT26 종양을 약 200 mm3까지 성장시켰고(8~9 일 소요), B16F10 종양은 100 mm3까지 성장시켰다(6~7 일 소요). 마우스(CT26 종양 또는 B16F10 종양 중 어느 하나를 별도로 가지는 Balb/C 및 C57BL/6 마우스)를 14 개의 그룹으로 나누었는데, 이때 각각의 그룹은 10 마리의 동물로 구성되었다. 각각의 그룹에 다음과 같은 개입을 1 개씩 할당하여 수행하였다: 비히클(그룹 A); 천연 IL-15 단독(그룹 B); RSLAIL-2 단독(그룹 C); LAIL-15 제1형 단독(그룹 D); LAIL-15 제2형 단독(그룹 E); RSLAIL-2 감작화 및 LAIL-15 제1형(동시 투여)(그룹 F); RSLAIL-2 감작화 및 LAIL-15 제1형(감작화 전 투여)(그룹 H); RSLAIL-2 감작화 및 LAIL-15 제2형(공동 투여)(그룹 I); RSLAIL-2 감작화 및 LAIL-15 제2형(감작화 후 투여)(그룹 J); RSLAIL-2 감작화 및 천연 IL-15(동시 투여)(그룹 L); RSLAIL-2 감작화 및 천연 IL-15(감작화 후 투여)(그룹 M); 및 RSLAIL-2 감작화 및 천연 IL-15(감작화 전 투여)(그룹 N). 표 1은, 연구 그룹과 2 개의 모델 각각에 사용된 치료 스케줄의 요약을 제공한다.
Figure pct00006
개입 수행 후, 마우스를 대상으로, 적당하다면 디지털 캘리퍼에 의해 피하 결장암 또는 전이성 흑색종 종양의 성장 변화를 매주 3 회씩 측정하였다. 매일의 임상학적 징후들도 또한 모니터하였다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c에 보인 바와 같이, 피하 결장 종양 보유 마우스에 있어서, 비히클 대조군에서는 제9 일에 이르렀을 때 연구가 종료되었던 반면, 기타 모든 군들에서는 연구가 계속 진행되었다.
더욱이, 표 2에 보인 바와 같이 모든 처리 그룹에 대한 중앙값 생존은 비히클 처리 그룹의 중앙값 생존과 비교되었을 때 통계학적으로 유의미하다는 것이 롱 랭크(Long-rank(맨틀-콕스(Mantel-Cox)) 검정을 통하여 파악되었다. 구체적으로 "그룹 G"에 대해 기술된 접근법에 있어서 RSAIL-2 및 LAIL-15 제1형의 조합 투여는 RSLAIL-2 단독 투여시에 비하여 유의적인 중앙값 생존을 보였는데, 이는 상기 조합의 상승 효과를 시사하는 것이다.
Figure pct00007
더욱이, 모든 약제학적 활성 개입 수행 그룹들은 잘 용인하였으며, 이때 마우스들은 체중의 유의적인 감소나 유해한 임상 징후들 그 어느 것도 보이지 않았다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c에 보인 바와 같이, 피하 전이성 흑색종 종양 보유 마우스에 있어서, 비히클 대조군에서는 제10일에 이르렀을 때 연구가 종료되었던 반면, 기타 모든 군들에서는 연구가 계속 진행되었다.
더욱이, 표 3에 보인 바와 같이 모든 처리 그룹에 대한 중앙값 생존은 비히클 처리 그룹의 중앙값 생존과 비교되었을 때 통계학적으로 유의미하다는 것이 롱 랭크(맨틀-콕스) 검정을 통하여 파악되었다.
Figure pct00008
천연 IL-15, LAIL-15 제1형, LAIL-15 제2형 및 RSLAIL-2로 처리된 마우스들은 체중의 유의적인 감소나 유해한 임상 징후들 그 어느 것도 보이지 않았다. 그러나 RSLAIL-2 및 LAIL-15 제1형의 조합 투여(감작화 전 투여 및 감작화와 동시에 투여) 시에는 5일에 이를 때까지 약 10%의 평균 체중 감소를 보였다. 감소한 체중은 7 일에 이를 때까지 다시 증가하였는데, 이는 체중이 가역적 성질을 가진다는 것을 말해준다.
실시예 2
대안적 피하 종양 마우스 모델에 있어서 RSLAIL-2 및 LAIL-15 제2형 조합의 항종양 활성 평가
실시예 1의 종양 모델과는 상이한 마우스 종양 모델에서 RSLAIL-2 및 LAIL-15 제2형의 조합을 평가하였다. 신규 종양 및 정립된 종양에 대한 효능에 대해 RSLAIL-2 및 LAIL-15 제2형의 조합을 평가하였다. RSLAIL-2 및 LAIL-15 제2형의 조합은, 신규 종양 및 정립된 종양 둘 다에 대하여 종양 크기 감소 효능을 보였다.
신규 및 정립된 마우스 종양 모델에 있어서 RSLAIL-2 및 LAIL-15 제2형의 조합 투여 후 특정 면역계 세포들의 수와, 유관한 비는 증가하였다.
이러한 결과들은, RSLAIL-2 및 LAIL-15 제2형의 조합이 전도 유망한 잠재적 면역 치료 수단임을 시사한다.

Claims (18)

  1. (a) 환자에게 IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제를 투여하는 단계; 및 (b) IL-15-활성화량의 지속 작용성 IL-15 효현제를 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 고형암인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고형암은 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 악성 흑색종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 뇌암, 자궁경부암, 상악동암, 방광암, 식도암, 호지킨병 및 부신피질암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 암은 결장암인, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)는 단계 (b)가 수행되기 전에 수행되는 것인, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)는 단계 (b)가 수행된 후에 수행되는 것인, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)와 (b)는 동시에 수행되는 것인, 방법.
  10. IL-2Rβ-활성화량의 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R-활성화량의 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 조성물.
  11. 암을 가진 대상체를 치료하기 위한 사용 지침이 첨부된, 지속 작용성 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 키트.
  12. 제11항에 있어서, IL-2Rβ 활성화량의 상기 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 IL-15R-활성화량의 상기 지속 작용성 IL-15 기를 포함하는 것인, 키트.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 상기 지속 작용성 IL-15 기는 단일 조성물로서 포함되는 것인, 키트.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단일 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인, 키트.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 IL-2Rβ-선택적 효현제 및 상기 지속 작용성 IL-15 기는 별도의 용기 중에 제공되는 것인, 키트.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지침은 인간 대상체에서의 사용에 대해 기술하는 것인, 키트.
  17. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서. 상기 지침은 암을 가진 인간 대상체를 치료하기 위한 사용에 대해 기술하며, 상기 암은 고형 암인, 키트.
  18. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지침은 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 악성 흑색종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 감상선암, 신장암, 담관암, 뇌암, 자궁경부암, 상악동암, 방광암, 식도암, 호지킨병 및 부신피질암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 갖는 인간 대상체를 치료하기 위한 사용에 대해 기술하는 것인, 키트.
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