KR20180059429A - 낮은 세포독성을 가진 이식가능한 그래핀 막 - Google Patents
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Abstract
2차원 물질은 다양한 물질에 대한 인클로저로 형성될 수 있고, 기재 층은 인클로저의 외부 및/또는 내부에 제공될 수 있으며, 인클로저는 세포독성이 없다. 인클로저는 생물학적 환경(생체내 또는 시험관내)과 같은 환경에 노출될 수 있으며, 섬유층이 혈관 내성장을 촉진할 수 있다. 인클로저 내의 하나 이상의 물질이 환경으로 방출될 수 있으며, 환경으로부터의 하나 이상의 선택된 물질이 인클로저에 들어갈 수 있으며, 환경으로부터의 하나 이상의 선택된 물질이 인클로저에 들어가지 못하게 할 수 있으며, 하나 이상의 선택된 물질이 인클로저 내에 보유될 수 있거나, 이들의 조합일 수 있다. 인클로저는 예를 들어, 감지-반응 패러다임을 실현할 수 있다. 인클로저는 그 안에 보유된 물질들, 예를 들어, 살아있는 세포에 대한 면역격리를 제공할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/202,056호의 은전을 청구하며, 이는 본 명세서에 그 전체가 참고로 인용된다.
면역력이 있는 유기체 및 면역력이 약한 유기체 모두에서의 약물 및 세포 전달은 오늘날의 의학 연구 및 실행에 있어서 문제이다. 최근의 연구에서는 중합체 장치 및 하이드로겔을 전달 비히클로 사용한다. 일부 예는 부직포 폴리에스터 메쉬, 실리콘, 하이드로겔, 알기네이트, 셀룰로스 설페이트, 콜라겐, 젤라틴, 아가로스, 키토산 등의 백킹(backing)을 갖는 폴리테트라플루오르에틸렌(예를 들어, 팽창된 PTFE)을 포함한다. 현재의 전달 비히클 및 장치는 생물부착(biofouling), 생체적합성 문제 및 비히클 외부로 배출되는 물질의 긴 확산 시간으로 인해 어려움을 겪는다. 현재 상태 장치의 두께는 부분적으로 영양분이 장치로 확산되는 것을 제한하고/또는 장치 안밖으로 물질이 전달되는 것을 방해하여 효능을 제한할 수 있다. 물리적인 스트레스 및 삼투압의 관점에서 두께 및 기계적 안정성으로 인해 적어도 부분적으로 낮은 투과성이 문제가 될 수 있다. 또한 생체막이 제공하는 세포벽, 선택성 채널 및 반투막(semi-permeance)을 복제하는 것은 합성 막 또는 반투과성 벽에 대해, 특히 체외 또는 생체내에서 막을 통합할 때 어려움이 있는 것으로 오랫동안 입증되어 왔다. 또한, 현재 막은 특히 이종, 동종 및 자가발생 이식의 맥락에서 면역격리를 달성하기에 충분하지 않다.
상기의 견지에서, 생물학적 환경을 비롯한 다양한 조건 하에서 물질의 선택적 장벽을 운반, 전달, 분리 및 형성하기 위한 개선된 기술은 당 기술 분야에서 상당한 이점이 될 것이다.
일부 구현예는 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하는 인클로저(enclosure)를 포함하며, 상기 벽은: 천공된 그래핀-계 물질 층 및 기재 층을 포함하며, 상기 인클로저는 개체에게 이식될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 기재 층은 천공된 그래핀-계 물질에 직접 부착된다. 일부 구현예에서, 기재 층은 천공된 그래핀-계 물질에 간접적으로 부착된다. 일부 구현예에서, 기재 층은 트랙-에칭된 폴리이미드를 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 섬유층을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 구획은 외부 환경과 유체 연통한다. 일부 구현예에서, 벽의 적어도 일부분은 약 5 nm 내지 약 1 μm 두께이다. 일부 구현예는 구획 내에 캡슐화된 하나 이상의 물질을 추가로 포함한다. 일부 구현예는 구획 내에 캡슐화된 2개 이상의 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 물질은 하나 이상의 세포를 포함하고, 상기 천공된 그래핀은 구획 내에 세포를 보유하고 구획 외부의 환경에서의 면역 세포 및 면역 복합체를 구획으로 유입시키지 않는데 충분한 크기의 공극을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 효모 또는 박테리아 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 포유류 세포이다.
일부 구현예에서, 상기 구획은 서브-구획을 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 구획은 2개 이상의 서브-구획을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 서브-구획은 서브-구획 외부의 환경으로부터 분리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 서브-구획은 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 벽에 의해 서브-구획 외부의 환경으로부터 분리된다.
일부 구현예는 약제가 구획과 외부 환경 사이를 통과할 수 있도록 충분한 크기의 공극을 포함하는 천공된 그래핀을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 천공된 그래핀-계 물질은 약 1 nm 내지 약 10 nm의 크기를 갖는 공극을 갖는다. 하나의 서브-구획 벽의 공극 크기는 다른 구획 벽의 공극 크기와 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 물질은 그래핀이다. 천공된 그래핀의 공극 크기는, 예를 들어, 크기에 기초하여 다양한 물질을 선택적으로 배제하도록 조정될 수 있다. 예를 들어 공극 크기를 기준으로 천공된 그래핀을 통과하지 못하게 할 수 있는 예시 물질의 크기 차이를 보여주는 도 18을 참조한다. 도 30 내지 도 32는 예를 들어, He2+ 또는 Xe+ 이온 빔에 의한 팽창을 통해 공극 크기를 조정하는 능력을 입증하는 이미지를 도시한다. 도 31은 비교적 넓은 영역에 걸쳐 지속적으로 공극을 도입할 수 있는 능력을 입증한다.
일부 구현예는 벽의 구획-대향 측면 상에, 벽의 외부 표면 상에, 또는 벽의 구획-대향 측면과 외부 표면 모두에 위치된 기재 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 그래핀-계 물질의 구획-대향 측면, 그래핀-계 물질의 외부 측면, 또는 둘 다에 배치된다. 일부 구현예에서, 기재 층은 약 1mm 이하의 두께를 갖는다.
일부 구현예에서, 기재 층은 복수의 공극을 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 그의 두께 전체에 걸쳐 다공도 구배를 갖는다. 일부 구현예에서, 기재 층은 소수성 또는 친수성이다. 일부 구현예에서, 섬유질 기재는 폴리설폰, 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산-글리콜산 중합체(polylactic-co-glycolic acid, PLGA), 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리프로필렌, 폴리에테르설폰(PES), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 이들 중 임의의 블록 공중합체, 및 이들의 조합물 및/또는 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질을 포함한다.
일부 구현예에서, 기재 층은 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 항원 또는 이의 항체-결합 단편, 미네랄, 영양분, 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 인클로저는 천공된 그래핀-계 물질 층과 기재 층 사이에 위치된 중간 층을 포함한다.
일부 구현예는 천공된 그래핀-계 물질 층 및 기재 층을 갖는 벽을 포함하는 인클로저를 환경에 노출시켜 인클로저 내의 구획으로부터 하나 이상의 물질을 환경으로 방출시키는 단계를 포함하는 물질 방출 방법으로서, 상기 인클로저가 환경에 대해 세포독성이 없는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 환경은 생물학적 환경이다. 일부 구현예에서, 상기 물질은 약제이다. 일부 구현예에서, 구획은 인클로저로부터 방출되지 않는 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 인클로저로부터 방출된 물질을 생성한다.
일부 구현예는 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 노출시켜 적어도 하나의 제1 물질을 환경으로 방출하고, 제2 물질을 환경으로부터 인클로저로 통과시키는 단계를 포함하며, 상기 천공된 그래핀계 물질은 환경에 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 제1 물질은 세포이고, 제2 물질은 영양분 또는 산소이다. 일부 구현예에서, 인클로저에 들어가는 물질은 환경으로 되돌아갈 수 있다.
일부 구현예는 천공된 그래핀-계 물질 및 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 기재 층을 포함하는 복합 구조체를 포함하며, 상기 복합 구조체는 실질적으로 평면이며, 상기 복합 구조체는 개체에 이식될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 상기 복합 구조체는 제1 기재 층에 대향하는 천공된 그래핀-계 물질의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 제2 기재 층을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 기재 층은 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 항원 또는 이의 항체-결합 단편, 미네랄, 영양분, 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 가요성이다.
일부 구현예는 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하는 인클로저를 포함하며, 상기 벽은: 천공된 그래핀-계 물질 층, 및 상기 인클로저의 조직 내로의 통합 및/또는 상기 인클로저에 대한 혈관 신생을 향상시키는 수단을 포함하며, 상기 인클로저는 개체에 이식될 때 세포독성이 없다.
일부 구현예는 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하는 인클로저를 제조하는 방법을 포함하며, 상기 벽은 천공된 그래핀-계 물질 층 및 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 기재 층을 포함한다 .
일부 구현예는 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 인클로저의 생체적합성을 개선시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 기재 층을 인클로저의 외부에 부착하는 단계를 포함한다.
일부 구현예는 개체에 이식될 때 세포독성이 없는 인클로저를 제조하는 방법을 포함하며, 상기 인클로저는 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하고, 상기 벽은 천공된 그래핀-계 물질 층을 포함한다. 일부 구현예는 개체에 이식될 때 세포독성이 없는 인클로저를 제조하는 방법을 포함하며, 상기 인클로저는 구획 및 상기 구획 외부의 환경으로부터 상기 구획을 분리하는 벽을 포함하고, 상기 벽은 천공된 그래핀-계 물질 층 및 기재 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 기재 층은 트랙-에칭된 폴리이미드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 기재 층은 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 섬유층을 포함한다.
일부 구현예는 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 인클로저의 생체적합성을 개선시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 인클로저의 외부에 기재 층을 부착시키는 단계를 포함하며, 상기 인클로저는 개체에 이식될 때 세포독성이 없다.
일부 구현예는 천공된 그래핀-계 물질 층 및 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 기재 층을 포함하는 인클로저를 개체에 이식하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법을 포함하며, 상기 인클로저가 개체에게 이식될때 세포독성이 없다.
일부 구현예는: (a) 천공된 그래핀-계 물질 층 및 (b) 상기 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 섬유층을 포함하는 복합 구조체로 장치를 캡슐화하는 단계를 포함하는, 장치의 세포독성을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 장치는 상기 복합 구조체에 의해 캡슐화되지 않은 비교가능한 장치와 비교하여, 감소된 세포독성을 갖는다.
일부 구현예는: (i) 치료용 장치 및 (ii) 치료용 장치 상의 코팅을 포함하는 코팅된 치료용 장치를 포함하며, 상기 코팅은 (a) 천공된 그래핀-계 물질 층 및 (b) 상기 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 섬유층을 포함하는 복합 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 코팅된 치료용 장치는 복합 구조체로 코팅되지 않은, 비교가능한 치료용 장치보다 낮은 독성을 갖는다.
일부 구현예는: (a) 치료용 장치 및 (b) 치료용 장치상의 코팅을 포함하는 코팅된 치료용 장치를 포함하며, 상기 코팅은 천공된 그래핀-계 물질 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 코팅된 치료용 장치는 복합 구조체로 코팅되지 않은 유사한 치료용 장치보다 낮은 독성을 갖는다.
일부 구현예는 반투과성 인클로저 내부의 세포의 지속적인 성장 및 생존을 위해 일체화된 혈관계를 촉진시키기 위해 반투과성 물질의 침착, 적층 또는 전달을 가능하게하는 적당한 기질을 제공하는 생물학적 관련 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 반투과성 2D 물질(예를 들어, 천공된 그래핀)이 하나 이상의 섬유층에 부착된다. 이러한 복합 구조체는 조직 통합 또는 내성장을 제공하고, 수송 또는 통과를 향상시키며, 및/또는 대사 산물, 면역 인자, 세포 등에 대한 반투과성의 통과에 대한 영향을 최소화한다. 혈관계와 캡슐화된 물질의 근접성은 혈액과 인클로저의 내용물 사이에 투과성 대사 산물이 쉽게 통과되도록 한다.
천공된 그래핀 또는 다른 천공된 2차원 물질로 형성된 인클로저는 그 전체가 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 제14/656,190호에 개시되어있다. 인클로저는 내부에 다양한 물질을 수용할 수 있고, 인클로저의 내부로 또는 내부로부터 선택된 물질의 이동을 허용하고, 선택된 다른 물질을 그 안에 보유하며, 인클로저로의 또 다른 선택된 물질의 진입을 방지할 수 있다. 인클로저는 하나 이상의 선택된 물질을 인클로저 외부 환경으로 방출하고, 인클로저 외부 환경으로부터 하나 이상의 선택된 물질이 인클로저로 들어가는 것을 허용하고, 인클로저 외부 환경으로부터 하나 이상의 선택된 물질이 인클로저로 들어가는 것을 억제 및 바람직하게는 방지하고, 인클로저 내에 하나 이상의 선택된 물질을 보유(상기 물질이 배출되는 것을 억제하거나, 바람직하게는 방지)하기 위해, 또는 상기 용도의 조합을 위해 사용될 수 있다. 인클로저의 천공된 재료내 구멍 또는 개구 크기 또는 크기 범위는 인클로저의 특정 용도를 기반으로 선택될 수 있다. 인클로저라는 용어는 하나 이상의 물질을 수용하기 위한 공간을 지칭하며, 상기 인클로저는 적어도 부분적으로 그래핀-계 물질과 같은 천공된 2차원 물질로 형성되고, 일부 구현예에서는 인클로저내 하나 이상의 물질이 상기 천공된 2차원 물질을 통과하여 인클로저를 나갈 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, 외부 환경으로부터의 하나 이상의 물질은 상기 천공된 2차원 물질을 통과함으로써 인클로저로 들어갈 수 있다. 일부 구현예에서, 외부 환경은 생체내 생물학적 환경 또는 생체외 생물학적 환경일 수 있는, 생물학적 환경이다. 일부 구현예에서, 각각의 서브-구획에 대한 천공의 크기 및/또는 특성은 상이한 서브-구획 내의 천공의 크기 및/또는 특성과 동일하고/하거나 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, 인클로저는 각각의 서브-구획이 상기 천공된 2차원 물질을 포함하는 하나 이상의 서브-구획을 포함하여, 서브-구획을 형성하는 벽 또는 측면의 적어도 일부가 천공된 2차원 물질이 된다. 유체 연통(fluid communication)은 인클로저 또는 서브-구획 내부 및/또는 외부로 하나 이상의 물질을 선택적으로 통과시켜 이루어진다. 따라서, 외부 환경으로부터 분리된 구획 및 서브-구획은 외부 환경과 유체 연통될 수 있다. 유체는 액체 또는 기체일 수 있고, 동반 기체를 갖는 유체를 포함한다. 물질은 용해되거나 현탁될 수 있거나, 그렇지 않은 경우에는 유체에서 운반될 수 있다. 유체는 수성일 수 있다. 서브-구획은 인접한 서브-구획 및/또는 외부 환경(인접한 서브-구획이 적어도 하나의 벽 또는 측면을 공유하는 경우)과 직접 유체 연통할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 서브-구획은 인접한 서브-구획과 직접 유체 연통할 수 있지만, 외부 환경과 직접 유체 연통하지는 않는다. 인클로저의 하나 이상의 서브-구획은 외부 환경과 직접 유체 연통된다. 인클로저는 서브-구획의 다양한 구성을 가질 수 있다. 서브-구획은 임의의 형태를 가질 수 있다. 서브-구획은 예를 들어, 구형, 원통형 또는 직선형일 수 있다. 일부 구현예에서, 서브-구획은 중첩될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저는 벽 또는 측면을 복수의 주변 서브-구획과 공유하는 중앙 서브-구획을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 서브-구획은 인클로저 내에서 선형으로 정렬될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저는 2개의 서브-구획을 함유한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 3개, 4개, 5개 또는 6개의 서브-구획을 함유한다. 일부 구현예에서, 서브-구획은 다른 서브-구획 내에 완전히 함유될 수 있으며, 내부 서브-구획은 외부 서브-구획과 직접 유체 연통하고, 외부-서브-구획은 외부 환경과 직접 유체 연통한다. 이 구현예에서, 내부 서브-구획은 외부 환경과 직접 유체 연통하기 보다는 간접적으로 존재한다. 인클로저가 복수의 서브-구획을 함유하거나 복수의 서브-구획으로 분할되는 일부 구현예에서, 적어도 하나의 서브-구획은 외부 환경과 직접 유체 연통하며, 나머지 서브-구획은 인접한 서브-구획들과 직접 유체 연통하지만, 모두가 외부 환경과 직접 유체 연통하지 않을 수 있다. 인클로저가 복수의 서브-구획을 포함하는 일부 구현예에서, 모든 서브-구획은 외부 환경과 직접 유체 연통될 수 있다.
인클로저는 적어도 하나의 물질을 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 둘 이상의 다른 물질을 함유할 수 있다. 상이한 물질은 동일하거나 다른 서브-구획에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저 내의 모든 상이한 물질이 인클로저 외부의 환경으로 방출되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 인클로저 내의 모든 상이한 물질이 외부 환경으로 방출된다. 일부 구현예에서, 인클로저로부터 외부 환경으로의 상이한 물질의 방출 속도는 동일하다. 일부 구현예에서, 인클로저로부터 외부 환경으로의 상이한 물질의 방출 속도는 상이하다. 일부 구현예에서, 인클로저로부터 방출된 상이한 물질의 상대적인 양은 동일하거나 상이할 수 있다. 인클로저로부터의 물질 방출 속도는 구멍 크기, 구멍 형상, 구멍 기능화 또는 이들의 조합에 의해 제어될 수 있다.
생물학적 환경에서 물질을 운반 및 전달하기 위한 방법이 본 명세서에 기술되어있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 그래핀 또는 다른 2차원 물질로부터 형성된 인클로저를 생물학적 환경으로 도입하는 단계, 및 인클로저 내의 물질의 적어도 일부를 생물학적 환경으로 방출하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 그래핀 또는 다른 2차원 물질로부터 형성된 인클로저를 생물학적 환경으로 도입하는 단계, 및 생물학적 환경으로부터 인클로저로 물질의 이동을 허용하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 인클로저는 인클로저의 적어도 하나의 벽을 형성하는 천공된 2차원 물질, 2차원 물질 상에 배치된 기재 층을 포함하고, 상기 인클로저는 인클로저 외부의 환경으로부터 분리된다. 일부 구현예에서, 인클로저는 2개 이상의 서브-구획을 포함한다. 일부 구현예에서, 인클로저 또는 서브-구획 내외로 물질이 통과하는 것이 천공된 2차원 물질의 평면에 있는 결함, 구멍 또는 개구를 통해 거의 독점적으로(즉, 적어도 95%) 일어날 때, 인클로저 또는 서브-구획은 인클로저 또는 서브-구획 외부의 환경으로부터 "실질적으로 밀봉"된다. 특히, 천공된 2차원 물질의 에지는, 인클로저 또는 서브-구획 내외로 물질이 통과하는 것이 천공된 2차원 물질의 평면에 있는 결함, 구멍 또는 개구를 통해 거의 독점적으로(즉, 적어도 95%) 일어날 때, "실질적으로 밀봉"된다. 밀봉 정도는 예를 들어 천공이 있거나 없는 대조군 인클로저를 사용한 무결성 검사를 기준으로 계산될 수 있다.
적어도 하나의 물질이 인클로저 내에 캡슐화되어, 적어도 하나의 물질이 천공된 2차원 물질내 구멍을 통해 통과함으로써 인클로저 외부의 환경으로 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저(예를 들어, 세포) 내의 적어도 하나의 물질은 천공된 2차원 물질의 구멍을 통해 통과함으로써 인클로저 외부의 환경으로 방출될 수 있는 제2 물질(예를 들어, 인슐린)을 생성한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 상이한 물질이 인클로저내에 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 2차원 물질의 구멍을 통해 인클로저 외부의 환경으로 방출되는 인클로저 내의 물질은 약제일 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저 내의 물질은 세포이고, 2차원 물질 내의 구멍의 크기는 인클로저 내에 세포를 보유하고 면역 세포 및 면역 복합체가 외부 환경으로부터 인클로저로 들어가는 것을 가능하게 배제하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 인클로저 내의 물질은 세포이고, 2차원 물질 내의 구멍의 크기는 인클로저 내에 세포를 보유하도록 선택되는 반면, 인클로저 외부의 환경으로부터의 면역 세포 및 면역 복합체가 인클로저로 들어갈 수 있다. 예를 들어, 상기 세포는 줄기 세포, 효모 세포, 박테리아 세포 또는 포유류 세포일 수 있다.
일부 구현예에서, 2차원 물질 내의 구멍의 크기는 1-50 nm, 1-40 nm, 1-30 nm, 1-25 nm, 1-17 nm, 1-15 nm, 1-12 nm, 1-10 nm, 3-50 nm, 3-30 nm, 3-20 nm, 3-10 nm 또는 3-5 nm이다. 일부 구현예에서, 구멍의 크기는 약 1 nm, 약 3 nm 약 5 nm, 약 10 nm, 약 15 nm, 약 20 nm, 약 30 nm 또는 약 50 nm이다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 그래핀 또는 그래핀-계 물질이다.
일부 구현예에서, 중합체 필라멘트는 인클로저의 내부, 인클로저의 외부 또는 인클로저의 내부 및 외부 모두에 배치된다. 일부 구현예에서, 기재 층은 1 mm 이하, 약 100 μm 이하, 약 10 μm 이하, 약 1 μm 이하, 또는 약 10 nm 이하의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 기재 층은 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 2 nm 내지 약 5 nm, 약 5 nm 내지 약 10 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 50 nm의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 중합체 필라멘트는 습식 전기방사 방법 또는 건식 전기방사 방법에 의해 2차원 물질에 도포되고, 상기 섬유는 2차원 물질에 부딪치기 전에 건조되어, 섬유층이 퇴적됨에 따라 복수의 공극이 섬유층에 도입된다. 섬유층은 그 두께 전체에 걸쳐 다공도 구배를 가질 수도 있고 가지지 않을 수도 있다. 일부 구현예에서, 기재 층은 폴리설폰, 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산-글리콜산 중합체(PLGA), 폴리아미드(예컨대 나일론-6,6, 수프라미드 및 나일라미드), 폴리이미드, 폴리프로필렌, 폴리에테르설폰(PES), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)(예컨대, 테플론), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 및 이들의 혼합물 및 블록 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층을 제조하는데 사용되는 물질은 소수성 및/또는 친수성이다. 일부 구현예에서, 기재 층을 제조하는데 사용되는 물질은 고순도이며, 용매를 함유하지 않고, 및/또는 의료용 등급을 갖는다.
일부 구현예에서, 기재 층은 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 항원 또는 이의 항체-결합 단편, 미네랄, 영양분, 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 첨가제는 기재 층 내에 (예를 들어, 2차원 물질이 X-Y 평면을 정의하는 Z-방향을 따라) 농도 구배를 가질 수 있다. 예를 들어, 첨가제의 농도는 2차원 물질의 원위보다 2차원 물질에 다소 가까울 수 있다. 이러한 구배는, 예를 들어, 전기방사 방법동안 하나 이상의 첨가제 화합물의 농도를 변경함으로써 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 구배는, 예를 들어 유체가 특정 수준의 기재로 일어나는(즉, 기재 전체를 덮지는 않는) 경우 기재 층을 배쓰에 침지시킴으로써 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 인클로저는 2차원 물질 층과 기재 층 사이에 배치된 중간층을 추가로 포함한다.
일부 구현예는: 천공된 2차원 물질 및 2차원 물질 상에 배치된 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 섬유층을 포함하는 인클로저를 환경에 도입하는 단계로서, 인클로저가 하나 이상의 물질을 함유하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 물질의 적어도 일부를 상기 2차원 물질의 구멍을 통해 상기 인클로저 외부의 환경으로 방출하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 환경은 생물학적 환경이다. 일부 구현예에서, 일부분이 방출되는 적어도 하나의 물질은 약물이다. 일부 구현예에서, 인클로저는 인클로저로부터 방출되지 않는 세포를 함유하며, 및 일부분이 방출되는 적어도 하나의 물질은 인클로저 내의 세포에 의해 생성되는 물질이다. 본 명세서에서 임의의 인클로저가 이 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천공된 2차원 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 도입하는 단계로서, 상기 인클로저가 적어도 하나의 제1 물질을 함유하는 단계; 및 환경으로부터 인클로저 내로 제2 물질의 이동을 허용하는 단계를 포함한다. 본원의 임의의 인클로저가 이 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 물질은 세포이고, 제2 물질은 영양분 또는 산소이다.
일부 구현예에서, 인클로저에 들어가는 제2 물질과 인클로저 내의 제1 물질의 반응 또는 복합체 형성시, 제2 물질은 인클로저 내부에 실질적으로 포획되어, 인클로저 외부의 환경으로 복귀하는 것이 억제된다. 예를 들어, 제1 및 제2 물질의 화학적 복합체는 2차원 물질의 평균 공극 크기보다 크므로 제2 물질의 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만이 인클로저 외부의 환경으로 되돌아가도록 할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은: 천공된 2차원 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 도입하는 단계로서, 인클로저가 적어도 하나의 물질을 함유하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 물질의 적어도 일부를 상기 2차원 물질의 구멍을 통해 상기 인클로저 외부의 환경으로 방출하는 단계를 포함한다. 본원의 임의의 인클로저가 이 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은: 천공된 2차원 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 도입하는 단계로서, 상기 인클로저가 적어도 하나의 제1 물질을 함유하는 단계; 및 환경으로부터 인클로저 내로 제2 물질의 이동을 허용하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 물질은 세포이고, 제2 물질은 영양분이고, 또다른 제2 물질은 산소이다. 본원의 임의의 인클로저가 이 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 복합 구조체는 천공된 2차원 물질; 및 상기 2차원 물질의 표면에 부착된 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 제1 섬유층을 포함하며; 상기 복합 구조체는 실질적으로 평면이다. 일부 구현예에서, 천공된 2차원 물질은 제1 섬유층의 반대쪽의 2차원 물질의 표면에 부착된 제2 섬유층을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 섬유층은 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 미네랄, 영양분, 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 평탄한 복합 구조체는 가요성이다.
도 1은 그래핀의 일부 구현예의 개략도이다.
도 2a-2e는 2차원 물질을 포함하는 인클로저 구성의 다양한 구성을 갖는 일부 구현예의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 3a 및 3b는 살아있는 세포의 면역분리를 위해 구현된 인클로저의 일부 구현예의 개략도이다.
도 4a-4c는 인클로저를 제조하기 위한 일부 구현예를 도시한다.
도 5는 그래핀 상에 증착된 복수의 전기방사된 PVDF 섬유를 갖는 일부 구현예의 SEM 현미경사진을 나타낸다.
도 6은 2차원 물질 및 2개의 섬유층을 포함하는 복합 구조체의 일부 구현예의 개략도를 도시한다. 섬유층은 2차원 물질의 반대편에서 세포, 단백질, 조직 등과의 분자 교환을 용이하게 하기 위해 혈액 공급을 2차원 물질에 가깝게 하는 모세관 내성장을 허용한다. SEM 현미경사진은 상이한 공극 크기를 갖는 섬유층을 갖는 구현예를 보여준다.
도 7은 2차원 물질(예를 들어, 그래핀), 선택적인 중간 층(예를 들어, 트랙 에칭된 폴리머 막) 및 2차원 물질에 더 가까운 더 엄격한 섬유 간격을 갖고 2차원 물질로부터 더욱 증가하는 유효 공극 크기를 갖는 섬유층을 포함하는 복합 구조체의 일부 구현예의 개략도를 도시한다. 도 7a는 또한 복합 구조체내 다양한 위치에서의 SEM 현미경사진을 보여준다. 또한 직접 기재 증착(7b), 하이브리드 박막 + 증착(7c), 하이브리드 기재 증착 + 박막 중합체 샌드위칭 그래핀 층(7d) 및 그래핀 층의 같은 면 위의 하이브리드 기재 위치 + 얇은 폴리머 필름에 의한 변형예가 포함된다.
도 8은 평면 성장 기재 상에 화학 기상 증착후(1), 그래핀 또는 그래핀-계 물질 및 성장 기재를 주름진 주형 상에 가압한후(2); 전기방사된 섬유층을 도포한 후(3); 상기 주형으로부터 그래핀 또는 그래핀-계 물질, 성장 기재 및 섬유층을 제거한 후(4); 및 성장 기재를 에칭하여(5), 높은 표면적을 갖는 전기방사 재료 상에 그래핀 또는 그래핀-계 물질을 생성시키는(6) 단계 후, 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 주름의 일부 구현예의 개략도를 포함한다.
도 9는 도 8에 도시된 바와 같이, 성장 기재 상에 그래핀 또는 그래핀-계 물질을 수용하기 위한 주름진 원통형 가공물의 일부 구현예의 개략도를 도시한다. 비-회전 또는 평탄 표면 상에 섬유층의 전기분무 증착은 무작위로 분포된 섬유층을 생성하는 반면, 전기분무 공정 동안 원통형 가공물의 회전은 정렬된 섬유층을 생성한다. 도면에서, 실린더의 전체 외부는 주름진 형상이다.
도 10은 메쉬 강화된 섬유층 상에 2차원 물질을 제조하기 위한 공정의 일부 구현예의 개략도를 도시한다.
도 11은 섬유층 상의 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 2개의 층의 일부 구현예의 SEM 현미경사진을 도시한다.
도 12는 도면에 개시된 바와 같이, 다양한 배율 및 2개의 상이한 전기방사 방법을 사용하여 기재 상에 단일-층 또는 2-층 그래핀의 일부 구현예의 SEM 현미경사진을 도시한다. 두 방법 모두에서, 7% 나일론 6,6을 전기방사하고 그래핀을 전기방사 층으로 옮겼다. 도면에서 화살표는 결함, 및/또는 그래핀이 드레이프하는 영역을 나타낸다.
도 13은 도 12의 방법 1에 따라 제조된 기재상의 단일-층 그래핀의 일부 구현예의 고배율 SEM 현미경사진을 도시한다.
도 14a는 기재 층(예를 들어, 도면에서 "구불구불한 경로 막" 및 "트랙 에칭된 막"으로 지칭됨); 2차원 막; 및 기재 층 및 2차원 막 층 모두를 갖는 복합 구조체의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다. 도 14b는 세포독성 테스트 및 이식 테스트에 적용되는 재료의 예시적인 구현예를 도시한다. 도 14c는 세포독성 연구에 사용된 예시적인 시험 물질의 일부 구현예의 사진을 나타낸다.
도 15는 면역격리(immunoisolation) 방법에서 그래핀을 사용하기 위한 일부 구현예를 예시한다.
도 16은 면역격리 방법에서 그래핀을 제조 및 사용하기 위한 일부 구현예를 예시한다.
도 17은 복합 구조체(예를 들어, 기재 층 + 천공된 그래핀 층)로 제조된 장치의 일부 구현예를 도시한다.
도 18은 일부 구현예에서 2차원 그래핀내 공극내 크기(그래픽은 일정한 비율로 도시되지않음)에 기초하여 2차원 그래핀에 의해 선택적으로 배제될 수 있는 물질의 예를 도시한다. 도면에 표시된 모든 크기는 근사치이다.
도 19는 트랙-에칭된 폴리이미드, 트랙-에칭된 폴리카보네이트, 미세다공성 SiN, 전기방사 막, PVDF 미세여과막, 나노다공성 SiN, 탄소 나노물질 막 및 SiN 마이크로체를 포함하는 다양한 기재 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예를 도시한다. 가장 오른쪽에 있는 서브-도면은 SiN 미세다공성 기재 상의 그래핀의 증가된 확대도를 보여준다.
도 20은 관습적인 트랙-에칭된 폴리이미드(TEPI)의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
도 21은 트랙-에칭된 폴리이미드 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
도 22는 트랙-에칭된 폴리이미드 상에 배치된 천공된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진이다. 도면의 오른쪽은 도면의 왼쪽에 있는 흰색 박스에 해당하는 증가된 확대도이다.
도 23은 전기방사된 나일론 6,6 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
도 24는 도 23에 도시된 현미경사진의 확대도를 도시한다.
도 25는 대조군과 비교하여 일부 구현예의 기재 층 및 천공된 그래핀 층을 가로지르는 소형(알루라 레드(Allura Red) AC) 및 대형(은 나노입자) 분석물의 확산 수송을 나타낸다. 그래프에서, 밝은 음영의 막대는 알루라 레드 AC의 투과도에 해당하고, 어두운 음영의 막대는 알루라 레드 AC 투과도:은 나노입자 투과도의 비율에 해당한다. 도면에는 확산 수송을 테스트하는데 사용할 수 있는 장치 도면도 포함된다.
도 26은 SiN 기재 층, 대조군 막(Biopore), 천공된 그래핀 층 및 천공되지않은 그래핀 층을 가로지르는 면역글로불린-G(IgG)에 접합된 플루오레세인의 표준화된 확산 수송에 관련된 데이터를 도시한다. 막대 그래프에서, 왼쪽에서 오른쪽으로의 막대 순서는 (i) 베어 칩(Bare chip)(가장 왼쪽 막대), (ii) 천공된 그래핀, (iii) 천공되지않은 그래핀(최저 플럭스가 있는 막대) 및 (iv) 바이오포어(Biopore)(가장 오른쪽 막대)이다. 선 그래프에서, 선은 (i) 코팅되지않은 칩, (ii) 천공된 그래핀, (iii) 바이오포어(Biopore) 막, 및 (iv) 천공되지않은 그래핀(점으로 표시됨)과 함께 가장 높은 IgG 농도로부터 낮은 IgG 농도에 해당한다.
도 27은 천공된 그래핀(그래프에서 가장 높은 분석물 농도를 갖는 라인) 및 대조군 막(Biopore)(그래프에서 두 번째로 높은 분석물 농도를 갖는 라인)을 가로지르는 플루오레세인의 투과도, 및 천공된 그래핀(그래프에서 세 번째로 높은 분석물 농도를 갖는 라인) 및 대조군 막(그래프에서 분석물 농도가 가장 낮은 라인)을 가로지르는 IgG의 투과도에 관련된 데이터를 도시한다.
도 28은 직경이 100nm인 Red(580/605) 플루오로스피어(FluoroSpheres)가 천공된 그래핀을 통과하지 못하도록 제한되지만, 플루오레세인은 천공된 그래핀을 통과할 수 있는 일부 구현예의 사진을 도시한다.
도 29a는 다양한 기재 층, 천공된 그래핀으로 코팅된 기재 층 및 천공되지않은 그래핀을 가로지르는 플루오레세인의 투과도에 관한 데이터를 도시한다. 도면에서, 가장 왼쪽 부분은 대조군 막(Biopore)에서 수행한 투과도 실험과 관련이 있으며; 중간 섹션은 코팅되지 않은 기재 TEPI-400/7(중간 섹션의 왼쪽 두 막대) 및 천공되지않은 그래핀의 2개의 층으로 코팅된 TEPI-400/7(중간 섹션에서 가장 오른쪽 막대)로 수행된 투과도 실험과 관련이 있으며; 가장 오른쪽 섹션은 코팅되지않은 기재 TEPI-460/25(왼쪽 5개 막대), 천공된 그래핀의 2개의 층으로 코팅된 TEPI-460/25(가장 낮은 투과도를 갖는 2개의 막대) 및 천공된 그래핀으로 코팅된 TEPI-460/25(오른쪽 6개의 막대)에 의해 수행된 투과도 실험과 관련이 있다. 도 29b는 코팅되지않은 기재를 가로지르고, 천공된 그래핀-코팅된 기재를 가로지르고, 및 천공되지않은 그래핀-코팅된 기재를 가로지르는 플루오레세인의 투과도에 관한 데이터를 도시한다. 도 29c는 코팅되지 않은 기재 및 그래핀-코팅된 기재를 가로지르는 플루오로스피어의 투과도와 관련된 데이터를 도시한다.
도 30은 다양한 공극 크기를 갖는 천공된 그래핀의 일부 구현예의 TEM 이미지를 도시한다. 가장 왼쪽의 2개의 이미지는 비교적 작은 공극을 가진 천공된 그래핀을 나타내며; 가장 오른쪽에 있는 2개의 이미지는 비교적 큰 공극을 가진 천공된 그래핀을 나타낸다. 도면에서, 하단의 중간 현미경사진 및 하단의 가장 오른쪽 현미경사진에서 천공된 그래핀이 Xe 이온 조사를 이용하여 팽창되었다.
도 31은 비교적 넓은 영역에 걸친 그래핀의 일관된 천공을 보여주는 일부 구현예의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 32는 팽창을 통해 천공된 그래핀의 공극 크기를 조정할 수 있는 능력을 보여주는 일부 구현예의 SEM 이미지를 도시한다.
도 2a-2e는 2차원 물질을 포함하는 인클로저 구성의 다양한 구성을 갖는 일부 구현예의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 3a 및 3b는 살아있는 세포의 면역분리를 위해 구현된 인클로저의 일부 구현예의 개략도이다.
도 4a-4c는 인클로저를 제조하기 위한 일부 구현예를 도시한다.
도 5는 그래핀 상에 증착된 복수의 전기방사된 PVDF 섬유를 갖는 일부 구현예의 SEM 현미경사진을 나타낸다.
도 6은 2차원 물질 및 2개의 섬유층을 포함하는 복합 구조체의 일부 구현예의 개략도를 도시한다. 섬유층은 2차원 물질의 반대편에서 세포, 단백질, 조직 등과의 분자 교환을 용이하게 하기 위해 혈액 공급을 2차원 물질에 가깝게 하는 모세관 내성장을 허용한다. SEM 현미경사진은 상이한 공극 크기를 갖는 섬유층을 갖는 구현예를 보여준다.
도 7은 2차원 물질(예를 들어, 그래핀), 선택적인 중간 층(예를 들어, 트랙 에칭된 폴리머 막) 및 2차원 물질에 더 가까운 더 엄격한 섬유 간격을 갖고 2차원 물질로부터 더욱 증가하는 유효 공극 크기를 갖는 섬유층을 포함하는 복합 구조체의 일부 구현예의 개략도를 도시한다. 도 7a는 또한 복합 구조체내 다양한 위치에서의 SEM 현미경사진을 보여준다. 또한 직접 기재 증착(7b), 하이브리드 박막 + 증착(7c), 하이브리드 기재 증착 + 박막 중합체 샌드위칭 그래핀 층(7d) 및 그래핀 층의 같은 면 위의 하이브리드 기재 위치 + 얇은 폴리머 필름에 의한 변형예가 포함된다.
도 8은 평면 성장 기재 상에 화학 기상 증착후(1), 그래핀 또는 그래핀-계 물질 및 성장 기재를 주름진 주형 상에 가압한후(2); 전기방사된 섬유층을 도포한 후(3); 상기 주형으로부터 그래핀 또는 그래핀-계 물질, 성장 기재 및 섬유층을 제거한 후(4); 및 성장 기재를 에칭하여(5), 높은 표면적을 갖는 전기방사 재료 상에 그래핀 또는 그래핀-계 물질을 생성시키는(6) 단계 후, 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 주름의 일부 구현예의 개략도를 포함한다.
도 9는 도 8에 도시된 바와 같이, 성장 기재 상에 그래핀 또는 그래핀-계 물질을 수용하기 위한 주름진 원통형 가공물의 일부 구현예의 개략도를 도시한다. 비-회전 또는 평탄 표면 상에 섬유층의 전기분무 증착은 무작위로 분포된 섬유층을 생성하는 반면, 전기분무 공정 동안 원통형 가공물의 회전은 정렬된 섬유층을 생성한다. 도면에서, 실린더의 전체 외부는 주름진 형상이다.
도 10은 메쉬 강화된 섬유층 상에 2차원 물질을 제조하기 위한 공정의 일부 구현예의 개략도를 도시한다.
도 11은 섬유층 상의 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 2개의 층의 일부 구현예의 SEM 현미경사진을 도시한다.
도 12는 도면에 개시된 바와 같이, 다양한 배율 및 2개의 상이한 전기방사 방법을 사용하여 기재 상에 단일-층 또는 2-층 그래핀의 일부 구현예의 SEM 현미경사진을 도시한다. 두 방법 모두에서, 7% 나일론 6,6을 전기방사하고 그래핀을 전기방사 층으로 옮겼다. 도면에서 화살표는 결함, 및/또는 그래핀이 드레이프하는 영역을 나타낸다.
도 13은 도 12의 방법 1에 따라 제조된 기재상의 단일-층 그래핀의 일부 구현예의 고배율 SEM 현미경사진을 도시한다.
도 14a는 기재 층(예를 들어, 도면에서 "구불구불한 경로 막" 및 "트랙 에칭된 막"으로 지칭됨); 2차원 막; 및 기재 층 및 2차원 막 층 모두를 갖는 복합 구조체의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다. 도 14b는 세포독성 테스트 및 이식 테스트에 적용되는 재료의 예시적인 구현예를 도시한다. 도 14c는 세포독성 연구에 사용된 예시적인 시험 물질의 일부 구현예의 사진을 나타낸다.
도 15는 면역격리(immunoisolation) 방법에서 그래핀을 사용하기 위한 일부 구현예를 예시한다.
도 16은 면역격리 방법에서 그래핀을 제조 및 사용하기 위한 일부 구현예를 예시한다.
도 17은 복합 구조체(예를 들어, 기재 층 + 천공된 그래핀 층)로 제조된 장치의 일부 구현예를 도시한다.
도 18은 일부 구현예에서 2차원 그래핀내 공극내 크기(그래픽은 일정한 비율로 도시되지않음)에 기초하여 2차원 그래핀에 의해 선택적으로 배제될 수 있는 물질의 예를 도시한다. 도면에 표시된 모든 크기는 근사치이다.
도 19는 트랙-에칭된 폴리이미드, 트랙-에칭된 폴리카보네이트, 미세다공성 SiN, 전기방사 막, PVDF 미세여과막, 나노다공성 SiN, 탄소 나노물질 막 및 SiN 마이크로체를 포함하는 다양한 기재 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예를 도시한다. 가장 오른쪽에 있는 서브-도면은 SiN 미세다공성 기재 상의 그래핀의 증가된 확대도를 보여준다.
도 20은 관습적인 트랙-에칭된 폴리이미드(TEPI)의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
도 21은 트랙-에칭된 폴리이미드 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
도 22는 트랙-에칭된 폴리이미드 상에 배치된 천공된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진이다. 도면의 오른쪽은 도면의 왼쪽에 있는 흰색 박스에 해당하는 증가된 확대도이다.
도 23은 전기방사된 나일론 6,6 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
도 24는 도 23에 도시된 현미경사진의 확대도를 도시한다.
도 25는 대조군과 비교하여 일부 구현예의 기재 층 및 천공된 그래핀 층을 가로지르는 소형(알루라 레드(Allura Red) AC) 및 대형(은 나노입자) 분석물의 확산 수송을 나타낸다. 그래프에서, 밝은 음영의 막대는 알루라 레드 AC의 투과도에 해당하고, 어두운 음영의 막대는 알루라 레드 AC 투과도:은 나노입자 투과도의 비율에 해당한다. 도면에는 확산 수송을 테스트하는데 사용할 수 있는 장치 도면도 포함된다.
도 26은 SiN 기재 층, 대조군 막(Biopore), 천공된 그래핀 층 및 천공되지않은 그래핀 층을 가로지르는 면역글로불린-G(IgG)에 접합된 플루오레세인의 표준화된 확산 수송에 관련된 데이터를 도시한다. 막대 그래프에서, 왼쪽에서 오른쪽으로의 막대 순서는 (i) 베어 칩(Bare chip)(가장 왼쪽 막대), (ii) 천공된 그래핀, (iii) 천공되지않은 그래핀(최저 플럭스가 있는 막대) 및 (iv) 바이오포어(Biopore)(가장 오른쪽 막대)이다. 선 그래프에서, 선은 (i) 코팅되지않은 칩, (ii) 천공된 그래핀, (iii) 바이오포어(Biopore) 막, 및 (iv) 천공되지않은 그래핀(점으로 표시됨)과 함께 가장 높은 IgG 농도로부터 낮은 IgG 농도에 해당한다.
도 27은 천공된 그래핀(그래프에서 가장 높은 분석물 농도를 갖는 라인) 및 대조군 막(Biopore)(그래프에서 두 번째로 높은 분석물 농도를 갖는 라인)을 가로지르는 플루오레세인의 투과도, 및 천공된 그래핀(그래프에서 세 번째로 높은 분석물 농도를 갖는 라인) 및 대조군 막(그래프에서 분석물 농도가 가장 낮은 라인)을 가로지르는 IgG의 투과도에 관련된 데이터를 도시한다.
도 28은 직경이 100nm인 Red(580/605) 플루오로스피어(FluoroSpheres)가 천공된 그래핀을 통과하지 못하도록 제한되지만, 플루오레세인은 천공된 그래핀을 통과할 수 있는 일부 구현예의 사진을 도시한다.
도 29a는 다양한 기재 층, 천공된 그래핀으로 코팅된 기재 층 및 천공되지않은 그래핀을 가로지르는 플루오레세인의 투과도에 관한 데이터를 도시한다. 도면에서, 가장 왼쪽 부분은 대조군 막(Biopore)에서 수행한 투과도 실험과 관련이 있으며; 중간 섹션은 코팅되지 않은 기재 TEPI-400/7(중간 섹션의 왼쪽 두 막대) 및 천공되지않은 그래핀의 2개의 층으로 코팅된 TEPI-400/7(중간 섹션에서 가장 오른쪽 막대)로 수행된 투과도 실험과 관련이 있으며; 가장 오른쪽 섹션은 코팅되지않은 기재 TEPI-460/25(왼쪽 5개 막대), 천공된 그래핀의 2개의 층으로 코팅된 TEPI-460/25(가장 낮은 투과도를 갖는 2개의 막대) 및 천공된 그래핀으로 코팅된 TEPI-460/25(오른쪽 6개의 막대)에 의해 수행된 투과도 실험과 관련이 있다. 도 29b는 코팅되지않은 기재를 가로지르고, 천공된 그래핀-코팅된 기재를 가로지르고, 및 천공되지않은 그래핀-코팅된 기재를 가로지르는 플루오레세인의 투과도에 관한 데이터를 도시한다. 도 29c는 코팅되지 않은 기재 및 그래핀-코팅된 기재를 가로지르는 플루오로스피어의 투과도와 관련된 데이터를 도시한다.
도 30은 다양한 공극 크기를 갖는 천공된 그래핀의 일부 구현예의 TEM 이미지를 도시한다. 가장 왼쪽의 2개의 이미지는 비교적 작은 공극을 가진 천공된 그래핀을 나타내며; 가장 오른쪽에 있는 2개의 이미지는 비교적 큰 공극을 가진 천공된 그래핀을 나타낸다. 도면에서, 하단의 중간 현미경사진 및 하단의 가장 오른쪽 현미경사진에서 천공된 그래핀이 Xe 이온 조사를 이용하여 팽창되었다.
도 31은 비교적 넓은 영역에 걸친 그래핀의 일관된 천공을 보여주는 일부 구현예의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 32는 팽창을 통해 천공된 그래핀의 공극 크기를 조정할 수 있는 능력을 보여주는 일부 구현예의 SEM 이미지를 도시한다.
일부 구현예는 생물학적 환경에서 가까운 혈관화(즉, 혈관 신생) 및/또는 조직 내성장을 촉진시키는 인클로저를 통한 물질의 선택적 통과에 관한 것이다. 일부 구현예는 예를 들어 2차원 물질을 포함하는 복합 구조체를 사용하여, 생물학적 환경에서 물질을 선택적으로 분리 또는 격리하기 위한 방법 및 장치를 포함한다. 일부 구현예는 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하는 인클로저를 포함한다. 일부 구현예에서, 벽은 2차원 물질 층 및 기재 층을 포함한다. 그래핀-계 물질과 같은 2차원 물질은 아래에 설명되어 있다.
인클로저는 임의의 형태일 수 있다. 따라서, 인클로저의 단면은 예를 들어 원형, 구형, 직사각형, 정사각형 또는 불규칙한 모양일 수 있다. 인클로저의 크기는 또한 제한되지 않고, 혈류 내에서 순환하기에 충분히 작거나(예를 들어, 나노 미터 또는 그보다 큰) 또는 이식을 위해 충분히 클(예를 들어, 인치 또는 그 이하의 크기) 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저는 100 nm 내지 6인치(가장 긴 치수), 예컨대 길이가 100 nm 내지 500 nm, 약 500 nm 내지 약 1 μm, 약 1 μm 내지 약 500 μm, 약 500 ㎛ 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 500 mm, 약 500 mm 내지 약 1 cm, 약 1 cm 내지 약 10 cm, 또는 약 1 cm 내지 약 6 인치이다. 일부 구현예에서, 인클로저는 길이가 약 6인치 이상(가장 긴 치수), 예컨대 약 10인치 또는 약 15인치이다.
벽의 두께는 부분적으로 벽에 사용된 2차원 물질 층 및/또는 기재 층에 좌우된다. 따라서, 일부 구현예들에서, 2차원 물질 층 및 기재 층 모두를 포함하는 벽 또는 그의 일부분은 적어도 5 nm 두께, 예컨대 약 5 nm 내지 약 1 μm 두께, 약 5 nm 내지 약 250 nm 두께, 약 5 내지 약 50 nm 두께, 약 5 내지 약 20 nm 두께, 또는 약 20 내지 약 50 nm 두께이다. 일부 구현예에서, 상기 벽의 두께는 약 5 nm, 약 6 nm, 약 7 nm, 약 8 nm, 약 9 nm, 약 10 nm, 약 11 nm, 약 12 nm, 약 13 nm, 약 14 nm, 약 15 nm, 약 16 nm, 약 17 nm, 약 18 nm, 약 19 nm, 약 20 nm 두께, 약 25 nm 두께, 약 30 nm 두께, 약 35 nm 두께, 약 40 nm 두께, 약 45 nm 두께, 약 50 nm 두께, 약 100 nm 두께, 약 150 nm 두께, 약 200 nm 두께, 약 250 nm 두께, 약 300 nm 두께, 약 400 nm 두께, 약 500 nm 두께, 약 600 nm 두께, 약 700 nm 두께, 약 800, nm 두께, 약 900 nm 두께, 또는 약 1 μm 두께이다. 일부 구현예에서, 벽의 두께는 최대 약 1 ㎛ 두께 또는 최대 약 1 mm 두께이다. 일부 구현예에서, 벽의 두께는 산소 및 영양분이 인클로저 내외로 양방향으로 통과할 수 있도록 조정된다. 일부 구현예에서, 벽의 두께는 인클로저 내에서 세포의 생존력을 유지하기에 충분한 농도로 인클로저 내로 산소 및 영양분이 들어가도록 조정된다.
일부 구현예에서, 기재 층은 약 1 mm 이하, 약 1 μm 이하, 또는 약 100 nm 이하의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 기재 층의 두께는 약 100 nm 내지 약 100 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 50 μm, 또는 약 10 μm 내지 약 20 μm, 또는 약 15 μm 내지 약 25 μm일 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 층은 약 10 ㎛ 이상 또는 약 15 ㎛ 이상의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 기재 층은 1 ㎛ 미만의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 기재 층은 약 10 nm 내지 약 100 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 50 nm의 두께를 갖는다.
일부 구현예에서, 인클로저는 하나 이상의 지지 구조체에 의해 지지될 수 있다. 일부 구현예에서, 지지 구조체는 그 자체가 공극이 2차원 물질의 공극보다 큰 다공성 구조를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 지지 구조체는 2차원 물질의 둘레에 프레임으로서 형성된다. 일부 구현예에서, 지지 구조체는 2차원 물질의 둘레에 부분적으로 내부에 위치된다. 일부 구현예에서, 기재 층은 (예를 들어, 인열(tearing) 및/또는 좌굴(buckling)을 방지하기 위해) 2차원 물질 층에 원하는 정도의 구조적 지지를 전달할 수 있다.
일부 구현예에서, 기재 층은 2차원 물질의 한면 또는 양면, 또는 표면 상에 위치된다. 따라서, 일부 구현예들에서, 기재는 인클로저의 외부에 위치되고, 어떤 경우에는 외부 환경에 노출된다(예를 들어, 인클로저의 외부에 위치된 기재를 갖는 장치로 일부 구현예를 도시하는 도 17 참조). 일부 구현예에서, 기재는 인클로저의 내부에 위치되고, 인클로저 외부의 환경으로부터 분리될 수 있다(기재가 인클로저 외부의 환경으로부터 분리될 수 있음에도 불구하고, 기재는 2차원 물질 층 및/또는 기재 층의 공극으로 인한 외부 환경으로부터의 구성요소에 여전히 노출될 수 있음). 일부 구현예에서, 기재는 인클로저의 외부 및 내부 모두에 위치된다. 이 경우, 인클로저 외부의 기재에는 인클로저 내부의 기재와 동일한 재료 또는 다른 재료가 함유될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 기재 층은 2차원 물질 층의 동일한 측면 상에 위치된다(예를 들어, 2개 이상의 기재 층이 인클로저의 외부에 위치될 수 있음). 일부 구현예에서, 기재는 2차원 물질 상에 직접 배치된다. 일부 구현예에서, 기재는 (예를 들어, 2차원 물질 상에 약간 습한 기재를 배치함으로써) 높은 순응도로 2차원 물질 상에 배치된다.
일부 구현예에서, 기재는 낮은 순응도로 개시된다. 일부 구현예에서, 기재는 2차원 물질 상에 간접적으로 배치되고; 예를 들어, 중간층이 기재 층과 2차원 물질 층 사이에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 층은 다른 기재 층 상에 직접 또는 간접적으로 배치된다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 기재 층 상에 현탁된다. 일부 구현예에서, 기재 층은 2차원 물질 층에 부착된다(예를 들어, 예시적인 기재 층, 2차원 물질 층 및 2차원 물질에 부착된 기재를 나타내는 도 14a 참조; 세포독성 시험 및 이식 시험에 기초한 세포독성이 아닌 것으로 확인된 일부 구현예를 나타내는 도 14b 참조).
일부 구현예에서, 기재 층은 인클로저 부근의 혈관화를 증가시킬 수 있어, 인클로저에 근접하여 혈관 형성 및/또는 조직 내성장을 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 증가된 혈관화는 혈류와 인클로저로부터 용출되는 물질 간의 유효 거리를 감소시키는데 기여한다. 일부 구현예에서, 증가된 혈관화는 인클로저 내에 둘러싸인 세포와 같은 물질의 생존능력에 기여한다.
기재 층은 다공성 및/또는 비다공성일 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 층은 다공성 및 비다공성 부분을 함유한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 다공성 또는 투과성 섬유층을 포함한다. 다공성 기재는 예를 들어 하나 이상의 세라믹 및 박막 중합체를 포함한다. 예시적인 세라믹은 나노다공성 실리카(이산화 규소), 규소, SiN 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 트랙-에칭된 중합체, 발포 중합체(expanded polymer), 패턴화 중합체, 우븐(woven) 중합체 및/또는 부직 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 복수의 중합체 필라멘트를 포함한다. 일부 구현예에서, 중합체 필라멘트는 예를 들어, 선택적인 어닐링 단계에서 성형되거나 설정될 수 있는 열 중합체(thermopolymer), 열가소성 중합체 또는 용융 중합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체 필라멘트는 소수성이다. 일부 구현예에서, 중합체 필라멘트는 친수성이다. 일부 구현예에서, 기재 층은 폴리설폰, 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산-글리콜산 중합체(PLGA), 폴리아미드(예컨대 나일론-6,6, 수프라미드 및 나일라미드), 폴리이미드, 폴리프로필렌, 폴리에테르설폰(PES), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)(예컨대, 테플론), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 이들의 혼합물 및 블록 공중합체, 및 이들의 조합물 및/또는 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 중합체는 생체적합성, 생체 비활성 및/또는 의료용 재료이다. 예로써, 도 19는 다양한 상이한 기재 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예를 도시한다. 도 20은 일반적인 트랙-에칭된 폴리이미드의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다. 도 21 및 도 22는 트랙-에칭된 폴리이미드 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다. 도 23 및 도 24는 전기방사된 나일론 6,6 상에 배치된 그래핀의 일부 구현예의 현미경사진을 도시한다.
일부 구현예에서, 기재 층은 생분해성 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 기재 층은 인클로저 주위에 쉘을 형성한다(예를 들어, 인클로저를 완전히 둘러쌈). 일부 구현예에서, 기재 층 쉘, 또는 그의 일부는 예를 들어 시험관내에서 용해되거나 분해될 수 있다. 일부 구현예에서, 쉘은 대기로부터 인클로저 내부의 물질을 보호하거나, 안정화제의 필요성을 방지하는 첨가제를 포함하는, 첨가제로 로딩될 수 있다.
2차원 물질 상에 다공성 또는 투과성 중합체를 증착 또는 형성하기 위한 적당한 기술은 스핀 코팅, 스프레이 코팅, 커튼 코팅, 독터-블레이딩(doctor-blading), 침지 코팅(immersion coating), 전기방사 또는 다른 유사한 기술과 같은 방법을 사용하여 2차원 물질 또는 중간층 상에 중합체 용액을 캐스트 또는 증착하는 것을 포함한다. 전기방사 기술은 예를 들어, 미국 특허출원 제2009/0020921호 및/또는 미국 특허출원 제14/609,325호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
일부 구현예에서, 기재 층을 형성하는 방법은 복수의 중합체 필라멘트가 예를 들어 2차원 물질 층 상에 다공성 매트(mat)를 형성하도록 놓이는 전기방사 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 매트는 섬유층의 증착된 필라멘트 사이에 위치된 공극(pore) 또는 공동(void)을 갖는다. 도 5는 복수의 전기방사된 PVDF 섬유 상에 증착된 그래핀 또는 그래핀-계 필름의 예시적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 일부 구현예에서, 전기방사 방법은 용융 전기방사 방법 또는 용액 전기방사 방법, 예컨대 습식 전기방사 방법 또는 건식 전기방사 방법을 포함한다. (예를 들어, Sinha-Ray et al. J. Membrane Sci. 485, 1 July 2015, 132-150. 참조) 일부 구현예에서, 중합체는 2 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 10 중량%, 또는 약 7 중량%의 농도로 스핀 도프(spin dope) 내에 존재할 수 있다. 스핀 도프에 적합한 용매는 증착되는 중합체를 용해시키고, 급속하게 증발시키는 임의의 용매, 예컨대 m-크레졸, 포름산, 디메틸 설폭시드(DMSO), 에탄올, 아세톤, 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸포름아미드(DMF), 물 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 스핀 도프 용매는 생체적합성 및/또는 생체 비활성이다. 일부 구현예에서, 사용된 용매의 양은 기재 층의 형태에 영향을 줄 수 있다. 건식 전기방사 방법에서, 섬유층의 방사된 섬유는 일단 증착되면 본질적으로 별개의 실체로 남아있을 수 있다. 일부 구현예에서, 습식 전기방사 방법은 증착될 때 적어도 부분적으로 함께 융합되도록 상기 방사된 섬유를 증착시킨다. 일부 구현예에서, 증착된 섬유 매트의 크기 및 형태(예를 들어, 다공도, 유효 공극 크기, 섬유층의 두께, 구배 다공성)는 사용된 전기방사 방법에 기초하여 조정될 수 있다.
섬유층의 다공도는 광범위한 공동 공간 크기에 의해, 약 95%(즉, 층이 95% 개방), 약 90%, 약 80%, 또는 약 60% 이하의 유효 공극 값(void space value)(예를 들어, 이미지(imagery)를 통해 측정)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 방적돌기가 이동되어, 섬유층의 매트를 내려놓을 수 있다. 일부 구현예에서, 다수의 방적 돌기가 이 목적으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 전기방사된 섬유층의 방사된 섬유는 약 1 nm 내지 약 100 μm, 또는 약 10 nm 내지 약 1 μm, 또는 약 10 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 50 ㎚ 내지 약 120 ㎚, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 범위의 섬유 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 섬유 직경은 (X-Y 평면에 배치된) 2차원 물질와 접하는 공극의 깊이(Z-축)와 직접적으로 상관되며, 큰 직경의 섬유는 큰 지지되지 않은 범위의 재료를 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, 기재 층은 약 1 nm 내지 약 100 μm, 또는 약 10 nm 내지 약 1 μm, 또는 약 10 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 120 nm, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 유효 공극 크기를 갖는 공극(예를 들어, 공동 공간)을 가질 수 있다. 기재 층의 공극 직경은 예를 들어, 공극측정(porometry) 방법(예를 들어, 모세관 유동 공극측정법)을 통해 측정되거나, 이미지를 통해 외삽될 수 있다.
일부 구현예에서, 기재 층은 그의 두께 전체에 걸쳐 평균 공극 크기 구배를 가질 수 있다. "공극 크기 구배"는 공극의 평균 직경이 2차원 물질에 대한 공극의 근접성을 기준으로 증가 또는 감소하는, 복수의 공극을 갖는 층을 기술한다. 예를 들어, 섬유층은 그래핀-계 물질의 표면에 더 가깝게 감소하는 평균 공극 크기 구배를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 섬유층의 평균 공극 크기는 섬유층의 반대 표면에서보다 그래핀-계 물질의 표면에 더 가깝게 더 작다. 예를 들어, 섬유층은 중간층 또는 2차원 물질 층으로부터 최대 거리에서 100㎛ 초과로 증가할 수 있는 중간층 또는 2차원 물질 층에 가까운 약 200 nm 미만의 유효 공극 직경을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 섬유층은 그 두께 전체에 걸쳐 "다공도 구배"를 가질 수 있으며, 이는 예를 들어 이미지를 사용하여 측정될 수 있다. "다공도 구배"는 2차원 물질 층으로부터 거리의 함수로서 다공도 또는 전체 공극 용적에서 섬유층의 치수에 따른 변화를 기술한다. 예를 들어, 다공성 섬유층의 두께에 걸쳐, 다공도는 규칙적 또는 불규칙적인 방식으로 변할 수 있다. 다공도 구배는 섬유층의 한 면에서 다른 면으로 감소할 수 있다. 예를 들어, 섬유층의 가장 낮은 다공도는 2차원 물질에 공간적으로 가장 근접하게 위치될 수 있고, 가장 높은 다공도는 더 멀리(예를 들어, 외부 환경에 공간적으로 더 가깝게) 위치될 수 있다. 이 유형의 다공도 구배는 섬유 매트가 2차원 물질의 표면 가까이에서 밀도가 더 높고 2차원 물질의 표면으로부터 덜 치밀해지도록 섬유를 2차원 물질 위에 전기방사함으로써 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 층은 2차원 물질에 가까운 비교적 낮은 다공도, 섬유층 두께의 중점에서의 더 높은 다공도(예를 들어, 보강용 지지 메쉬 또는 다른 입자를 함유할 수 있음)를 가질 수 있으며, 2차원 물질의 말단 외부 표면에서 비교적 낮은 다공도로 되돌아간다.
일부 구현예에서, 기재 층은 그의 두께 전체에 걸쳐 "투과도 구배(permeability gradient)"를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "투과도 구배"는 섬유층의 치수에 따른 "투과도" 또는 다공성 물질을 통한 액체 또는 기체의 유속에 있어서의 변화를 기술한다. 예를 들어, 섬유층의 두께 전체에 걸쳐, 투과도는 규칙적 또는 불규칙적인 방식으로 변화될 수 있다. 투과도 구배는 섬유층의 한 면에서 다른 면으로 감소할 수 있다. 예를 들어, 섬유층에서의 가장 낮은 투과도는 그래핀 또는 그래핀-계 필름 또는 다른 2차원 물질에 공간적으로 가장 근접하게 위치될 수 있으며, 가장 높은 투과도는 더 멀리 위치될 수 있다. 당업자는 예를 들어 화학적 작용기, 가해진 압력, 전압 또는 다른 인자에 반응하여 공극 직경 또는 다공도 변화 없이, 층의 투과도가 증가 또는 감소할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 2차원 물질 층 및 기재 층 모두는 그 안에 다수의 공극을 포함한다. 일부 구현예에서, 2차원 물질 및 기재 층 모두 공극을 함유하고, 2차원 물질 층의 공극은 기재 층의 공극보다 평균적으로 더 작다. 일부 구현예에서, 2차원 물질 층의 중간 공극 크기는 기재 층의 중간 공극 크기보다 작다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 기재 층은 약 1 ㎛ 이상의 평균 및/또는 중간 직경을 갖는 공극을 함유할 수 있으며, 2차원 물질 층은 약 10 nm 이하의 평균 및/또는 중간 직경을 갖는 공극을 함유할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 2차원 물질 층의 공극의 평균 및/또는 중간 직경은 기재 층의 공극의 평균 및/또는 중간 직경보다 적어도 약 10배 작다. 일부 구현예에서, 2차원 물질 층의 공극의 평균 및/또는 중간 직경은 기재 층의 공극의 평균 및/또는 중간 직경보다 적어도 약 100배 작다.
일부 구현예는 세포독성과 같은 독성이 없거나 독성이 적은 인클로저를 포함한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 개체에게 이식될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 인클로저는 세포, 피부, 혈액, 체액 또는 근육에 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 인클로저는 개체에게 주사될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 인클로저는 개체에 의해 섭취될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 인클로저는 시험관내에서 사용될 때 세포독성이 없다.
일부 구현예는 세포독성과 같이 독성이 없거나 적은 다공성 2차원 물질과 같은 2차원 물질(예를 들어, 그래핀계 물질)을 포함한다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 세포, 피부, 혈액, 체액 또는 근육에 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 개체에게 이식될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 개체에게 주사될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 개체에 의해 섭취될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 시험관내에서 사용될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 2차원 물질은 제2 물질의 세포독성에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 제2 물질(예를 들어, 기재)에 부착되거나 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차원 물질을 제2 물질에 부착(또는 제2 물질 상에 배치)함으로써 제2 물질의 세포독성을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예는 세포독성과 같은 독성이 없거나 낮은 복합 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 세포, 피부, 혈액, 체액 또는 근육에 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 개체에 이식될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 개체에 주사될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 개체에 의해 섭취될 때 세포독성이 없다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 시험관내에서 사용될 때 세포독성이 없다.
세포독성은 예를 들어, 세포 생존능력 분석 또는 이식 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 세포의 약 70% 초과가 노출 후 적어도 24시간동안 생존할 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 세포의 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%가 노출 후 적어도 24시간동안 생존할 수 있다.
일부 구현예에서, 장치, 인클로저 및/또는 복합 재료는 약 8.9 이하, 예컨대 약 3.0 내지 약 8.9, 또는 약 0.0 내지 약 2.9의 생체반응성(bioreactivity) 등급을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 장치, 인클로저 및/또는 복합 재료는 약 0.0, 약 0.5, 약 0.7, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.2, 약 2.5 또는 약 2.9의 생체반응성 등급을 갖는다.
일부 구현예에서, 이식된 인클로저 및/또는 복합 구조체를 둘러싸는 조직은 세포독성의 실질적인 징후를 나타내지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체는 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직내에서 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사, 변색, 다형핵 세포, 림프구, 형질 세포, 대식세포, 거대 세포, 괴사, 신혈관형성, 섬유증, 지방 침윤물 또는 이들의 조합을 유발하지 않거나, 약한 또는 중간의 징후를 유발한다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직의 육안 평가는 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사, 변색 또는 이들의 조합의 징후를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직의 육안 평가는 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사, 변색 또는 이들의 조합의 약한 또는 중간의 징후를 나타낸다.
일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직의 현미경적 평가는 다형핵 세포, 림프구, 형질 세포, 대식세포, 거대 세포, 괴사 또는 이들의 조합의 징후와 같은 염증 반응을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직의 현미경적 평가는 다형핵 세포, 림프구, 형질 세포, 대식 세포, 거대 세포, 괴사 또는 이들의 조합의 징후와 같은 염증 반응을 최소 또는 경미한 징후로 나타낸다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직의 현미경적 평가는 신혈관형성, 섬유증, 지방 침윤물 또는 이들의 조합과 같은 치유 반응의 징후를 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 인클로저 및/또는 복합 구조체에 노출된 조직의 현미경적 평가는 신혈관형성, 섬유증, 지방 침윤물 또는 이들의 조합과 같은 치유 반응의 최소 또는 약한 징후를 나타낸다.
일부 구현예에서, 세포독성의 정도는 거시적 또는 현미경적 평가에 기초하여 분류되며, 분류는 대조군 인클로저 및/또는 구조체의 세포독성에 관련될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사, 변색, 다형핵 세포, 림프구, 형질 세포, 대식 세포, 거대 세포, 괴사, 신혈관형성, 섬유증, 지방 침윤물 또는 이들의 조합의 증상이 없거나, 약하거나, 중간의 징후가 대조군과 비교된다(예를 들어, 일부 구현예에서, 관찰된 염증이 대조군을 사용하여 관찰되는 것보다 적으면 인클로저 및/또는 복합 구조체에 염증 징후가 없음).
일부 구현예는 환경에 대한 낮거나 전혀 없는 독성(예를 들어, 세포독성)으로 인클로저로부터 환경으로 물질을 방출시키는 방법을 포함한다. 일부 구현예는 개체에게 세포독성이 낮거나 전혀 없는 인클로저로 당뇨병과 같은 상태 또는 질병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 면역격리(즉, 면역 반응으로부터 물질을 보호), 지효성 약물 방출(예를 들어, 지속 또는 지연 방출), 혈액 투석 또는 혈액 여과의 방법에서 비-세포독성 또는 저-세포독성 인클로저를 사용하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 (a) 천공된 그래핀-계 물질 층 및 (b) 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 기재 층을 포함하는 복합 구조체로 장치를 캡슐화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐화된 장치는 천공된 그래핀-계 물질 층이 없는 비교가능한 장치와 비교하여, 감소된 세포독성을 갖는다.
일부 구현예는 치료용 장치를 복합 구조체로 코팅하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 치료용 장치의 외부에 도포된다. 일부 구현예는 코팅된 치료용 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 코팅된 치료용 장치는 복합 구조체로 코팅되지 않은 비교가능한 치료용 장치보다 낮은 독성(예를 들어, 세포독성)을 갖는다.
도 6은 인클로저가 천공된 2차원 물질의 외부에 위치된 섬유층과 같은, 하나 이상의 기재 층을 포함하는, 생물학적 조직과 접촉하는 생물학적 환경에서의 인클로저의 일부분을 도시한다. 도 6은 또한 기재 층 내로의 모세관 혈관형성을 나타낸다. 이론에 구애됨이 없이, 그래핀의 생체적합성은 특히, (예를 들어, 가용 에지 결합, 벌크 표면 기능화, 파이-결합 등을 통해) 특정 생물학적 환경과의 호환성을 향상시키기 위해 그래핀을 기능화함으로써 이 용도를 더욱 촉진할 수 있다고 믿어진다. 기능화는 국소 및 전신 질환 치료에 사용하기 위해 복잡도가 추가된 인클로저를 제공할 수 있다. 도 6은 또한 세포를 보유할 범위 내의 구멍 크기를 갖는 천공된 2차원 물질을 갖는 인클로저의 벽을 도시한다. 도 6의 인클로저에 접한 외부 생물학적 환경(전체 인클로저는 도시되지 않음)은 인클로저 내부에 위치한 세포, 단백질 등과 분리되어 있다. 도시된 바와 같이, 일부 구현예에서, 상기 인클로저의 이식은 인클로저의 외부에 위치된 기재 층 내로의 혈관형성을 고려한다.
일부 구현예에서, 기재 층은 조직 성장, 세포 성장 및/또는 혈관형성을 위한 스캐폴드(scaffold)를 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 기재 층 또는 벽은 약제, 세포, 성장 인자(예를 들어, VEGF), 신호전달 분자, 사이토카인, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 미네랄, 영양분 또는 그의 조합과 같은 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 항원(예를 들어, IgG-결합 항원) 또는 이의 항체-결합 단편, 미네랄, 영양분 또는 이들의 조합과 같은 첨가제는 인클로저의 내부에 위치한다. 일부 구현예에서, 기재 층 또는 벽은 박테리아 또는 세포에 독성을 갖는 물질을 포함한다(이론에 구애되지 않으면서, 벽에 독성 물질을 혼입시키면 벽을 가로질러 잠재적으로 위험하거나 해로운 세포가 통과하는 것을 방지할 것으로 믿어짐).
일부 구현예에서, 첨가제는 세포 또는 조직 생존력 또는 성장을 유익하게 촉진하고, 감염을 감소 또는 예방하고, 인클로저 내 또는 그 부근으로의 혈관 형성을 개선시키고, 생체적합성을 개선시키고, 생물부착을 감소시키고/시키거나, 부작용의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 첨가제는 기재 층의 소수성 또는 친수성과 같은 특성을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 첨가제는 인클로저의 구획으로부터 물질의 용출을 조절하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 첨가제는 쉘-유사 성질을 기재 층에 부여하여, 첨가제의 분해 또는 제거가 구획 내의 물질이 인클로저를 벗어날 수 있게 한다(그리고, 팽창에 의해 외부 환경으로부터의 물질이 인클로저로 들어감).
일부 구현예는 2차원 물질 층 및 기재 층을 포함하는 복합 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 기재 층으로부터 2차원 물질의 반대 측면 상에 배치된 지지 재료(예를 들어,도 7D 참조)를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는, 예를 들어 도 7a, 도 7c 및 도 7e에 도시된 바와 같이, 2차원 물질과 기재 층 사이에 중간층을 포함한다. 도 7은 2차원 물질(예컨대, 그래핀), 선택적인 중간 층(예를 들어, 트랙 에칭된 중합체 막), 및 2차원 물질에 더 가깝고 더 엄격한 섬유 간격을 갖고, 2차원 물질로부터 더 멀리 떨어진 증가하는 유효 공극 크기를 갖는 섬유층을 포함하는 복합 구조체의 개략도를 도시한다. 도 7a는 섬유 재료의 표면 상에 2차원 물질을 갖는(하부 2개의 확대된 현미경사진) 및 없는(상부 2개의 확대된 현미경사진) 섬유 물질의 SEM 현미경사진을 도시한다. 도 7a는 또한, 높은 섬유 밀도(하단), 중간 섬유 밀도(중간) 및 낮은 섬유 밀도(상단) 기재의 SEM 현미경사진을 도시한다.
일부 구현예에서, 중간 층은 2차원 물질 층과 기재 층 사이의 접착을 촉진한다. 따라서, 일부 구현예에서, 인클로저는 2차원 물질 층과 기재 층 사이에 배치된 중간층을 포함한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 2차원 물질 층의 동일한 측면상에서 2개의 기재 층 사이에 위치된 중간층을 포함한다.
일부 구현예에서, 중간층은 탄소 나노튜브, 레이시 탄소(lacey carbon), 나노입자, 리소그래피로 패터닝된 저-차원 재료, 실리콘 및 질화규소 마이크로머신 재료, 투과 전자 현미경 그리드와 같은 미세 메쉬, 또는 이들의 조합을 포함한다. 도 10은 메쉬 보강된 섬유층 상에 2차원 물질을 제조하는 방법의 개략적인 개략도를 도시한다. 일부 구현예에서, 중간층은 트랙 에칭된 중합체와 같은, 얇고 매끄러운 다공성 중합체 층일 수 있다. 일부 구현예에서, 중간층은 3 nm 내지 10 ㎛, 10 nm 내지 10 ㎛, 50 nm 내지 10 ㎛, 100 nm 내지 10 ㎛, 500 nm 내지 10 ㎛, 1 ㎛ 내지 10 ㎛, 또는 2 ㎛ 내지 6 ㎛의 두께를 갖는다. 일부 구현예에서, 복합 구조체는 1 ㎛ 내지 100 ㎛, 2 ㎛ 내지 75 ㎛, 3 ㎛ 내지 50 ㎛, 4 ㎛ 내지 40 ㎛, 5 ㎛ 내지 30 ㎛, 6 ㎛ 내지 25 μm, 또는 6 μm 내지 20 μm, 또는 6 μm 내지 16 μm의 두께를 갖는다.
일부 구현예에서, 인클로저 또는 복합 구조체는 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 다중 시트에 부착된 섬유층을 포함한다. 일부 구현예에서, 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 시트는 시트 중 하나가 섬유층에 직접 또는 간접적으로 부착되어 서로 적층된다. 도 11은 섬유층 상에 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 2개의 층의 예시적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 일부 구현예에서, 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 하나 이상의 시트가 섬유층의 제1 표면에 부착될 수 있고, 그래핀 또는 그래핀-계 물질의 하나 이상의 시트가 섬유층의 제2 표면에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 물질은 완전하게 형성된 전기방사 기재 층과 같은 완전하게 형성된 기재 층에 도포된다. 일부 구현예는 기재 층(예를 들어, 완전히 형성된 기재 층) 상에 그래핀-계 물질의 다중 층을 부착하는 것을 포함한다. 이론에 구애됨이 없이, 그래핀-계 물질의 다중 층을 기재 층에 첨가하는 것은 그래핀-계 물질로 기재 층을 완전히 덮을 수 있다고 믿어진다.
일부 구현예에서, 인클로저는 서브-구획을 함유하지 않는 단일 구획을 포함한다. 일부 구현예에서, 단일 구획은 구획, 예를 들어 벽으로부터 분리된 외부 환경과 유체 연통한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 복수의 서브-구획을 갖는다. 일부 구현예에서, 서브-구획은 서브-구획 외부의 환경과 유체 연통한다. 일부 구현예에서, 각각의 서브-구획은 하나 이상의 물질이 서브-구획 내로 및/또는 밖으로 통과할 수 있게 하는 벽을 포함한다. 일부 구현예에서, 벽 또는 그의 일부는 천공된 2차원 물질, 중합체, 하이드로겔, 또는 하나 이상의 물질이 서브-구획 내로 및/또는 밖으로 통과할 수 있게 하는 일부 다른 수단을 포함한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 천공된 2차원 물질에 의해 적어도 부분적으로 서로 분리된 2개의 서브-구획으로 세분되어, 2개의 서브-구획이 2차원 물질내 구멍을 통해 서로 직접 유체 연통된다. 일부 구현예에서, 인클로저는 각각 2차원 물질을 포함하는 2개의 서브-구획으로 세분되며, 상기 서브-구획은 2차원 물질의 구멍을 통해 서로 직접 유체 연통하며, 서브-구획 중 하나만 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 각각 2차원 물질을 포함하는 2개의 서브-구획으로 세분되며, 상기 서브-구획은 2차원 물질의 구멍을 통해 서로 직접 유체 연통하며, 2개의 서브-구획 모두 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통한다.
일부 구현예에서, 인클로저는 각각 천공된 2차원 물질을 포함하는 내부 서브-구획 및 외부 서브-구획을 가지며, 내부 구획은 전체적으로 외부 서브-구획 내에 둘러싸여 있고, 내부 및 외부 구획은 2차원 물질의 구멍을 통해 서로 직접 유체 연통하고, 내부 서브-구획은 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통하지 않는다.
일부 구현예에서, 인클로저가, 각각 2차원 물질을 포함하는 복수의 서브-구획을 갖는 경우, 서브-구획은 다른 서브-구획내에 서로 중첩되어 있으며, 각각의 서브-구획은 그것이 인접한 서브-구획(들)을 갖는 2차원 물질내 구멍들을 통해 직접 유체 연통하며, 가장 바깥 쪽의 서브-구획은 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통하며, 나머지 복수의 서브-구획은 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통하지 않는다.
일부 구현예에서, 서브-구획은 임의의 모양 또는 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 2 또는 3개의 서브-구획이 존재한다. 인클로저 서브-구획의 여러 예들이 도 2a-2e에 예시되어있다. 도 2a에서, 중첩된 구성이 예시되어서, 서브-구획 B가 더 작은 서브-구획 A를 완전히 함유하고, 중앙의 인클로저 A 내의 물질이 메인 인클로저 B 내로 통과할 수 있으며, 그로부터 들어가고 나가는동안 주요 구획과 또는 주요 구획내에서 잠재적으로 반응한다. 이 구현예에서, A 내의 하나 이상의 물질이 B로 통과할 수 있고, A 내의 하나 이상의 물질이 A에 보유되고 B로 들어가지 않을 수 있다. 하나 이상의 물질이 서브-구획 사이에서 직접 통과할 수 있는 2개의 서브-구획은 직접 유체 연통된다고 지칭된다. 서브-구획들 사이 및 인클로저와 외부 환경 사이의 통과는 천공된 2차원 물질의 구멍들을 통해 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 구획 A와 B 사이의 장벽(예를 들어, 막)은 A 내의 모든 물질 또는 A 내의 특정 물질(즉, 선택적 투과성)에 대해 투과성일 수 있다. 일부 구현예에서, B와 외부 환경 사이의 장벽은 B 내의 모든 물질에 대해 투과성일 수 있거나, 또는 B 내의 특정 물질에 대해 선택적으로 투과성일 수 있다. 도 2a에서, 서브-구획 A는 서브-구획 B와 직접 유체 연통하며, 차례로 외부 환경과 직접 유체 연통한다. 이 중첩 구성의 구획 A는 서브-구획 B로의 중간 통로를 통해 외부 환경과 간접적으로 유체 연통된다. 인클로저의 다른 서브-구획에 사용되는 2차원 물질은 동일하거나 다른 재료일 수 있으며, 상이한 서브-구획의 2차원 물질의 천공 또는 구멍 크기는 동일하거나 상이할 수 있다.
도 2b에서, 인클로저는 서브-구획 A 및 B를 형성하는 불투과성 벽(예를 들어, 비-다공성 또는 비-투과성 밀봉제로 형성됨)으로 이분되어, 두 섹션이 모두 출구 위치에 독립적으로 접근할 수 있지만, A에서 B까지 물질이 직접 또는 간접적으로 통과하지는 않는다.(그러나 A 또는 B를 빠져나가는 물질은 외부 환경을 통해 간접적으로 다른 서브-구획으로 들어갈 수 있음을 이해할 것이다.)
도 2c에서, 메인 인클로저는 서브-구획 A 및 B로 다시 이분되지만, 천공된 재료가 서브-구획들 사이에 장벽을 형성한다. 두개의 서브-구획은 독립적으로 출구 위치에 접근할 수 있을뿐만 아니라 서로 상호작용할 수 있으며, 즉, 서브-구획이 직접 유체 연통된다. 일부 구현예에서, 서브-구획 A 및 B 사이의 장벽은 선택적으로 투과성이며, 예를 들어 적어도 하나의 물질이 A에서 B로 통과할 수 있게 하지만, B에서 유래하는 물질은 A로 통과하지 못하게한다. 서브-구획(예를 들어, 서브-구획 A 및 B) 사이의 장벽의 다공도는 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통하는 서브-구획 벽의 다공도와 동일하거나 상이할 수 있다.
도 2d는 3개의 구획을 갖는 인클로저를 도시한다. 인클로저는 서브-구획 A가 서브-구획 B와 유체 연통하며, 차례로 서브-구획(C)와 유체 연통하고, 차례로 외부 환경과 유체 연통하는 것으로 도시된다. 구획 A 및 B는 외부 환경과 유체 연통하지 않으며, 즉 외부 환경과 직접 유체 연통하지 않는다. 인접한 서브-구획 A 및 B 및 인접한 서브-구획 B 및 C는 각각 천공된 2차원 물질에 의해 분리되어, 서로 직접 유체 연통한다. 서브-구획 A는 서브-구획 B 또는 B 및 C를 통해 각각 구획 C 및 외부 환경과 간접 유체 연통만 한다. 반투과성 또는 비-투과성 장벽의 다양한 다른 조합이 서브-구획을 분리하기 위해 사용될 수 있다. 인클로저가 궁극적으로 구성되는 방법에 따라 다양한 천공 크기 제한이 변경될 수 있다. 선택된 구성에 관계없이, 일부 구현예에서, 인클로저의 경계 또는 그의 적어도 일부가 2차원 물질로부터 구성될 수 있어, 2차원 물질의 두께가 2차원 물질을 선택적으로 가로질러 통과시키는 물질의 직경보다 작다.
도 2e는 단일 구획 A을 갖고, 서브-구획을 갖지 않는, 인클로저를 도시한다. 도면에서 구획은 인클로저 외부의 환경과 직접 유체 연통된다.
일부 구현예에서, 동일한 물질(들)을 함유하는 둘 이상의 서브-구획의 존재는 적어도 하나의 서브-구획이 손상되지 않는한 인클로저가 적어도 부분적으로 작동 가능하도록 기능상의 중복을 제공한다.
인클로저 및 그의 용도를 위한 여러 물리적인 구현예는 다양한 수준의 상호작용 및 해결해야할 문제의 확장된 복잡성을 허용할 수 있다. 예를 들어, 단일 인클로저는 주어진 시간동안 약물 용출을 제공할 수 있거나, 각각이 특정 크기를 갖는 별개 물질의 이동을 제한하거나 허용할 수 있는 여러 가지 크기의 천공이 있을 수 있다.
다수의 서브-구획과 함께 본원에 기술된 구현예의 부가된 복잡성은 화합물 간의 상호작용을 위해 2차 반응(즉, "감각-반응" 패러다임)을 촉매하거나 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 독립적으로 기능하는 인클로저의 2개의 섹션이 있는 경우, 예시적인 화합물 A는 주어진 시간 후 또는 신체 자극의 존재하에 신체 내로 일정한 확산을 겪을 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적인 화합물 A는 예시적인 화합물 B를 활성화시킬 수 있거나, 그렇지 않으면 예시적인 화합물 B가 탈출하는 것을 차단하는 기능화를 불활성화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 전술한 효과를 발생시키는 결합 상호작용은 가역적이거나 비가역적일 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적인 화합물 A는 인클로저 외부에서 생성된 화학적 캐스케이드와 상호작용할 수 있고, 상호작용 이후의 대사 산물은 (예를 들어, 기능화를 불활성화시킴으로써) 예시적인 화합물 B를 방출할 수 있다. 유사한 방식으로 발생하는 효과를 이용하는 추가의 예는 인클로저에 함유된 근원 세포(예를 들어, 비-숙주; 동종이원성; 이종원성; 자가 생성성; 카데아베릭(cadeaveric); 완전 또는 부분적으로 분화된 줄기 세포와 같은 줄기 세포)를 사용하는 것을 포함하며, 세포로부터의 분비에서 "감각 반응" 패러다임을 생산할 수 있다. 일부 구현예에서, "감각-반응" 패러다임에서 그래핀의 존재는 확산을 방해하지 않으므로, 그래핀을 함유하지 않는 인클로저와 비교하여 빠른 시간 응답을 가능하게한다.
일부 구현예에서, 성장 인자 또는 호르몬은 혈관형성을 촉진시키기 위해 인클로저 내에 로딩될 수 있다(도 6 참조). 일부 구현예에서, 인클로저 내에서 세포의 생존은 영양분 및 폐기물의 양방향 통행의 결과로서, 인클로저 안밖으로 개선될 수 있다.
일부 구현예에서, 그래핀의 상대적 두께는 혈관, 특히 모세 혈관 및 다른 세포에 근접하여 인클로저의 벽(또는 그의 일부분)을 가로질러 양방향 통행을 가능하게할 수 있다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 인클로저를 사용하는 것은 그래핀이 투과도를 상당히 제한하지 않기 때문에 동일한 효과를 달성하는 다른 솔루션에 비해 차별화를 제공할 수 있으며; 대신에 그래핀 개구를 통한 분자의 확산은 벽을 가로지르는 물질의 움직임을 제한할 수 있다.
일부 구현예에서, 천공은 벽을 통한 0차 확산을 허용한다. 일부 구현예에서, 벽을 가로질러 물질을 운반하는데 삼투압 펌프가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 신체내 자연적인 델타 압력은 벽을 가로지르는 물질의 통행에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 대류 압력은 벽을 가로지르는 물질의 통행에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 인클로저의 벽을 통해 고처리량 플럭스(high throughput flux)를 달성하는 것이 가능하다.
도 3a 및 도 3b는 면역격리를 위한 단일 구획을 갖는 인클로저의 개략도를 제공한다(인클로저가 복수의 서브-구획, 예를 들어 2개 또는 3개의 구획을 가질 수 있음을 알 것이다). 도 3a의 인클로저(30)는 그래핀-계 물질과 같은 천공된 2차원 물질을 포함하는 내부 시트 또는 층(31), 및 기재 물질의 외부 시트 또는 층(32)에 의해 형성된 단면으로서 도시되어 있다(일부 구현예에서, 내부 층은 기재 물질을 포함하고, 외부 층은 천공성 2차원 물질을 포함함). 기재 물질은 다공성, 선택적으로 투과성 또는 비-다공성, 및/또는 비-투과성일 수 있다. 그러나, 지지체 물질의 적어도 일부는 다공성이거나 선택적으로 투과성이다. 도 3의 인클로저는 선택된 살아있는 세포(33)를 함유한다. 도 3b는 제1 복합 층(32/31)과 제2 복합 층(32/31) 사이에 형성된 공간 또는 공동을 도시하는 도 3a의 인클로저의 대안적인 단면을 제공하며(도면에서, 공동은 대략 원형 기호를 포함하는 것으로 도시되어있으며, 예를 들어, 세포 또는 임의의 다른 물질일 수 있음), 밀봉제(34)는 복합 층의 가장자리를 밀봉하는 것으로 도시되어 있다. 복합 층의 가장자리에서의 밀봉은 클램핑(clamping), 크림핑(crimping) 또는 접착제에 의한 물리적 방법을 사용하여 형성될 수 있음을 알 것이다. 가장자리에 밀봉을 형성하기 위한 방법 및 재료는 특별히 제한하지 않는다. 일부 구현예에서, 밀봉 재료는 비-다공성 및 비-투과성 밀봉 또는 폐쇄를 제공한다. 일부 구현예에서, 인클로저의 일부분은 실리콘, 에폭시, 폴리우레탄 또는 유사한 재료와 같은 밀봉제로 형성된다. 일부 구현예에서, 밀봉제는 생체적합성이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 밀봉은 장치의 전체 길이 또는 폭에 걸쳐 있지 않다. 일부 구현예에서, 밀봉은 공동 주위에 완전한 루프를 형성한다. 일부 구현예에서, 밀봉은 2차원 물질의 둘레에 프레임으로서 형성된다. 일부 구현예에서, 밀봉은 적어도 부분적으로 2차원 물질의 둘레 내부에 위치된다.
일부 구현예는 물질을 생물학적 환경 내에서 또는 생물학적 환경으로 수송, 이송, 전달 및/또는 통과시키기 위해 그래핀-계 물질 및/또는 다른 2차원 물질을 사용하는 방법을 포함한다. 일부 구현예는 인클로저 외부의 환경(예를 들어, 생물학적 환경)으로 물질을 전달하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 인클로저 내부에 위치된 물질은 원자, 분자, 바이러스, 박테리아, 세포, 입자 및 이들의 응집체 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 물질은 단백질, 펩타이드(예를 들어, 인슐린), 핵산, DNA 및/또는 RNA와 같은 생물학적 분자; 의약품; 약물; 약제; 생물제 및 소분자 약물을 포함한 치료제; 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
세포가 인클로저 내에 배치되면, 인클로저의 적어도 일부는 세포 성장 및 유지에 충분한 산소 및 영양분, 세포에 의해 생성되는 폐기물(예를 들어, CO2) 및/또는 세포에 의해 생성된 대사 산물(예를 들어, 인슐린)에 투과될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저의 적어도 일부는 글루코스와 같은 신호전달 분자에 대해 투과성이다. 일부 구현예에서, 인클로저의 적어도 일부는 VEGF와 같은 세포에 의해 생성된 성장 인자에 대해 투과성이다.
일부 구현예에서, 상기 인클로저는 면역계의 세포(예컨대 면역 세포), 바이러스, 박테리아, 항체 및/또는 보체에 대해 투과성이 아니다. 따라서, 일부 구현예에서, 외부 환경으로부터의 세포들은 인클로저에 진입할 수 없으며, 인클로저 내의 세포들은 유지된다. 일부 구현예에서, 인클로저는 세포에 의해 생성된 성장 인자 또는 호르몬과 같은 바람직한 생성물에 대해 투과성이다(예를 들어, 면역격리와 관련된 일부 구현예를 예시하는 도 15 및 16 참조). 인클로저 내의 세포는 면역격리될 수 있다(즉, 면역 반응으로부터 보호된다). 세포를 함유하는 인클로저의 일부 구현예에서, 세포는 효모 세포, 세균 세포, 줄기 세포, 포유류 세포, 인간 세포, 돼지 세포 또는 이들의 조합이다. 세포에 유용한 일부 구현예에서, 인클로저는 하나 이상의 서브-구획 내에 세포가 위치된 복수의 서브-구획을 포함한다. 세포에 유용한 일부 구현예에서, 인클로저는 단일 구획을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역격리에 유용한 천공된 2차원 물질의 구멍 크기는 1-50 nm, 1-40 nm, 1-30 nm, 1-25 nm, 1-17 nm, 1-15 nm, 1-12 nm, 1-10 nm, 3-50 nm, 3-30 nm, 3-20 nm, 3-10 nm, 또는 3-5 nm이다. 일부 구현예에서, 구멍의 크기는 약 1 nm, 약 3 nm 약 5 nm, 약 10 nm, 약 15 nm, 약 20 nm, 약 30 nm 또는 약 50 nm이다.
도 4a-4c는 인클로저를 형성하고 선택된 물질, 예를 들어 세포를 그 안에 도입하기 위한 예시적인 방법을 도시한다. 이 방법은 인클로저를 형성하기 위한 밀봉제를 사용하여 설명된다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 제1 복합 층 또는 시트는 기재 층(42)과 접촉하여, 그래핀-계 물질의 시트 또는 그래핀(41)의 시트와 같은 2차원 물질의 시트 또는 층을 배치함으로써 형성될 수 있다. 제1 복합재의 기재 층(42)의 적어도 일부분은 다공성 또는 투과성일 수 있다. 기재 층의 공극 크기는 사용된 2차원 물질의 구멍 또는 개구보다 클 수 있고, 환경(예를 들어, 체강)에 대해 조정될 수 있다. 밀봉제(44), 예를 들어 실리콘의 층이 인클로저의 구획을 이루는 천공된 2차원 물질의 시트 또는 층 상에 도포되고, 밀봉제는 인클로저의 둘레 주위에 비-투과성 밀봉을 형성할 것이다. 단일 구획의 형성이 도 4a-4c에 도시되어 있지만, 인클로저 내의 다수의 독립적 구획이 유사한 방법에 의해 형성될 수 있음을 알 수 있다. 그 다음, 제1 복합 층과 동일한 방식으로 형성된 제2 복합 층이 제조되고, 밀봉제와 접촉하는 천공된 2차원 물질 시트 또는 층과 함께 위치된다. 대안적으로, 밀봉제는 복합 층의 일부분에 도포될 수 있고, 상기 층은 밀봉제와 접촉하여 폴드오버(fold over)되어 인클로저를 형성할 수 있다. 이어서, 2개의 복합 층 사이에 밀봉부분(seal)이 형성된다. 2차원 물질 또는 그 지지체를 손상시키지 않으면서 밀봉을 용이하게하기 위해 적절한 압력이 가해질 수 있다. 밀봉제와 접촉하는 비-다공성 및 비-투과성 지지체 재료의 시트 또는 층을 적용함으로써 대안적인 인클로저가 형성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이 경우에 오직 인클로저의 일부분은 다공성이며, 투과성이다. 인클로저를 밀봉하는 다른 방법은 초음파 용접을 포함한다. 밀봉된 복합 층은 도 4b에 도시되어 있으며, 밀봉된 층은 밀봉제 주변의 크기로 트리밍되어 인클로저를 형성할 수 있음이 도시되어있다. 상기 형성된 인클로저는 인클로저의 주위에 밀봉제(44)와 함께 내부 층으로서 위치된 천공된 2차원 물질(41)의 시트 또는 층과 함께 외부 다공성 기재 층(42)을 갖는 것으로 도시되어있다. 도 4c에 도시된 바와 같이, 천공된 2차원 시트 또는 층을 통과하지 못하게될 세포 또는 다른 물질은 밀봉제 층을 통한 주입에 의해 형성된 후에 인클로저 내로 도입될 수 있다. 이러한 주입에 의해 형성된 임의의 천공은 필요에 따라 밀봉될 수 있다.
일부 구현예에서, 물질(예를 들어, 세포)은 밀봉의 형성 전에 인클로저로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저 내로 물질을 도입하기 위해 하나 이상의 포트가 제공될 수 있다. 예를 들어, 인클로저의 밀봉된 둘레부 내에 장착 포트(loading port)가 제공될 수 있고, 장착 포트는 하나 이상의 물질이 장착 포트를 통해 도입된 후에 영구적으로 또는 반-영구적으로 밀봉될 수 있다. 당업자는 구상된 용도에 적합한 살균 방법이 인클로저의 제조 동안 또는 제조 후에 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 인클로저는 천공된 2차원 물질의 구멍을 통과함으로써 인클로저 외부의 환경으로 물질이 방출되도록, 물질을 캡슐화하는 천공된 2차원 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 인클로저는 둘 이상의 상이한 물질을 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 상이한 물질 모두가 인클로저 외부의 환경으로 방출되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 상이한 물질 모두는 인클로저의 외부 환경으로 방출된다. 일부 구현예에서, 상이한 물질은 상이한 속도로 인클로저 외부의 환경으로 방출된다. 일부 구현예에서, 상이한 물질은 동일한 속도로 인클로저 외부의 환경으로 방출된다.
본원의 임의의 인클로저의 일부 구현예에서, 인클로저의 2차원 물질의 구멍의 적어도 일부분이 기능화된다.
일부 구현예에서, 2차원 물질의 적어도 일부분은 전도성이며, 전도성 2차원 물질의 적어도 일부에 전압이 인가될 수 있다. 전압은 AC 또는 DC 전압이 될 수 있다. 인클로저 외부의 공급원에서 전압이 인가될 수 있다. 일부 구현예에서, 인클로저 장치는 외부 공급원으로부터의 전압을 2차원 물질에 인가하기 위한 커넥터 및 리드를 추가로 포함한다.
부가적으로, 그래핀-계 또는 다른 2차원 물질의 전도 특성은 외부 공급원으로부터 전화(electrification)를 발생시키는 것을 허용할 수 있다. 예시적인 구현예에서, AC 또는 DC 전압이 (예를 들어, 인클로저 장치와 같은 장치에서) 전도성 2차원 물질에 인가될 수 있다. 그래핀의 전도성 특성은 하전된 분자 또는 물질에 추가적인 게이팅(gating)을 제공할 수 있다. 전화는 영구적으로 또는 게이팅에 영향을 주는 시간의 부분적으로만 발생할 수 있다. 하전된 분자의 지향성 게이팅은 공극을 통해서(또는 공극을 통한 이동 제한) 뿐만 아니라, 그래핀의 표면에 흡착 또는 결합하고, 보호층의 성장을 장려시키며, 형성을 촉진시키거나, (예를 들어, 신체 상에 대한) 다른 생화학적 효과를 위한 기초 또는 메커니즘을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 인클로저의 적어도 한 번 벽 또는 그의 일부분은, 하전된 종, 예를 들어 나노유체 시스템 또는 마이크로유체 시스템에서 하전된 종의 정전기 제어를 허용한다. 일부 구현예에서, 벽은 예를 들어 나노유체 또는 마이크로유체 시스템에서 인가된 전압을 변화시킴으로써 하전된 종의 제어를 허용한다. 일부 구현예에서, 벽은 낮은 및/또는 높은 이온 농도에서 이온 통과를 조작하도록 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 벽은 이온-선택성 막이다. 일부 구현예에서, 벽은 전압-게이팅된(voltage-gated) 공극과 같은 하나 이상의 전압-게이팅된 이온 채널을 포함한다. 일부 구현예에서, 벽은 생물학적 전압-게이팅된 이온 채널을 모방한다. 일부 구현예에서, 벽은 고체-상태 막이다. 일부 구현예에서, 나노채널 또는 나노공극 트랜지스터가 이온 통과를 조작하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 벽은 낮은 또는 높은 인가 전압을 사용하여 튜닝될 수 있다. 일부 구현예에서, 벽은 높은 이온 플럭스를 허용한다. 일부 구현예에서, 벽은 낮은 이온 플럭스를 허용한다. 일부 구현예에서, 벽 내의 공극은 낮은 게이트 전압에서 이온 전류를 변조하고 및/또는 높은 선택성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 벽을 가로지르는 이온 플럭스는 ≤500 mV와 같은 낮은 인가 전압에서 턴 온 또는 오프될 수 있다. 일부 구현예에서, 벽을 가로지르는 이온 플럭스는 예를 들어, 1 M 이하와 같은 생물학적으로 적절한 이온 농도에서 턴 온 또는 오프될 수 있다. 일부 구현예에서, 인가된 전압은 종 선택성, 예를 들어 양이온 또는 음이온 선택성에 대해 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 나노공극은 저전압 및 생물학적으로 적절한 이온 농도에서 정전기적으로 제어될 수 있다. 일부 구현예에서, 벽은 분리 및 감지 기술에 사용된다. 일부 구현예에서, 벽은 물 여과, 물 담수화, 물 정화, 삼투, 에너지 저장, 마이크로유체 장치, 나노유체 장치 및/또는 치료 방법에 사용된다. 일부 구현예에서, 벽은 면역-격리(즉, 면역 반응으로부터 물질을 보호), 시간에 맞춘 약물 방출(예를 들어, 서방 또는 지연 방출), 혈액 투석 및 혈액 여과에 사용된다. 일부 구현예는 이온 또는 다른 물질을 분리하는 방법; 이온을 감지하는 방법; 에너지를 저장하는 방법; 물을 여과하는 방법; 및/또는 질병 또는 상태(예를 들어, 당뇨병)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 한외 여과, 나노 여과 및/또는 미세 여과의 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 물질의 방출을 제어하기 위해 게이팅을 사용하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 게이팅을 사용하여 다른 시간에 상이한 물질이 방출되도록 허용한다. 일부 구현예는 상이한 시간에 상이한 물질이 벽을 통과할 수 있게하여, 물질이 언제 어떻게 혼합되어 특정 순서로 다른 물질과 상호작용 하는지를 조절하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 천공된 2차원 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 도입하는 단계로서, 인클로저가 하나 이상의 물질을 함유하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 물질의 적어도 일부를 상기 2차원 물질의 구멍을 통해 상기 인클로저 외부의 환경으로 방출하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 인클로저는 인클로저로부터 방출되지 않는 세포를 함유하고, 그의 일부분이 방출되는 적어도 하나의 물질은 인클로저 내의 세포에 의해 생성되는 물질이다.
일부 구현예는 천공된 2차원 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 도입하는 단계로서, 인클로저가 적어도 하나의 제1 물질을 함유하는 단계; 환경으로부터 인클로저로 다른 물질의 이동을 허용하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 물질은 세포이고, 다른 물질은 영양분 및/또는 산소를 포함한다.
일부 구현예에서, 복합 구조체는 천공된 2차원 물질 및 2차원 물질의 표면에 부착된 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 제1 섬유층을 포함하며; 상기 복합 구조체는 실질적으로 평면이다. 일부 구현예에서, 천공된 2차원 물질은 제1 섬유층 반대쪽의 2차원 물질의 표면에 부착된 제2 섬유층을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 섬유층의 평균 공극 크기는 제2 섬유층의 평균 공극 크기와 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 섬유층은 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 미네랄, 영양분 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 평탄한 복합 구조체는 가요성이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 평탄한 복합 구조체는 강성이다. 일부 구현예에서, 다수의 복합 구조체가 결합되어 파우치-형 인클로저를 형성한다. 이러한 평면 복합 구조체는 예를 들어 상처 치유를 위한 아플리케(appliques)로서 유용할 수 있다. 복합 구조체는 또한 예를 들어 접착 붕대의 구성 요소로서 사용될 수 있다.
인클로저에 물질의 영구적인 결합과 임시적인 결합이 모두 가능하다. 일부 구현예에서, 인클로저는 이러한 비히클 및 장치가 새로운 방식으로 사용되도록 당 분야의 비히클 및 다른 장치의 상태에 대한 파열 기술을 나타낸다. 예를 들어, 세포주 개발, 치료 이형제 및 감지 패러다임(예를 들어, MRSw, NMR-기반 자기 이완 스위치, Koh et al. (2008) Ang. Chem. Int'l Ed. Engl., 47(22) 4119-4121 참조)이 사용될 수 있다. 또한, 일부 구현예는 생물부착 및 생물 반응성을 완화시키고, 우수한 투과성 및 낮은 반응 지연성을 전달하고, 기계적 안정성을 제공한다.
일부 구현예에서, 인클로저는 낙농 제품에서 프로바이오틱스를 투여하는 것과 같이 비-치료 용도에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 2차원 물질은 원자적으로 얇으며, 단일-층 서브-나노미터 두께에서 수 나노미터의 범위의 두께를 갖는다. 2차원 물질은 금속 칼코겐화물(예를 들어, 전이 금속 디칼코게나이드), 전이 금속 산화물, 육각형 질화 붕소, 그래핀, 규소 및 게르마넨(Xuet al. (2013) "Graphene-like Two-Dimensional Materials) Chemical Reviews 113 :3766-3798 참조).
일부 구현예에서, 2차원 물질은 그래핀-계 물질을 포함한다.
그래핀은 연장된 sp2-하이브리드화 탄소 평면 격자를 형성하는 융합된 6원 고리의 단일의 원자적으로 얇은 시트 또는 수개의 적층된 시트(예를 들어, 약 20개 이하) 내에 탄소 원자가 존재하는 탄소의 형태를 나타낸다. 그래핀-계 물질은 단일층 그래핀, 다층 그래핀 또는 상호연결된 단일 또는 다층 그래핀 도메인 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 물질은 또한 단일 또는 다층 그래핀 시트를 적층함으로써 형성된 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 다층 그래핀은 2 내지 20개의 층, 2 내지 10개의 층 또는 2 내지 5개의 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 다층 그래핀의 층이 적층되지만, 얇은 흑연 결정보다 z 방향(기저 평면에 수직인 방형)으로 덜 정렬된다.
일부 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 단일 또는 다층 그래핀의 시트일 수 있거나, 또는 복수의 상호연결된 단일 또는 다층 그래핀 도메인을 포함하는 시트일 수 있으며, 이는 예를 들어 저각 회절, 투과형 전자현미경 등을 사용하는 것과 같은 임의의 공지된 방법으로 관찰될 수 있다. 일부 구현예에서, 다층 그래핀 도메인은 2 내지 5개의 층 또는 2 내지 10개의 층을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 도메인은 원자가 실질적으로 균일하게 결정 격자 내로 배열되는 물질의 영역을 지칭한다. 도메인은 그의 경계 내에서 균일하지만, 인접 지역과 다를 수 있다. 예를 들어, 단결정 물질은 정렬된 원자의 단일 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 그래핀 도메인의 적어도 일부는 1 내지 100 nm 또는 10 내지 100 nm의 도메인 크기를 갖는 나노결정이다. 일부 구현예에서, 그래핀 도메인의 적어도 일부는 100 nm 내지 1 cm, 또는 100 nm 내지 1 마이크론, 또는 200 nm 내지 800 nm, 또는 300 nm 내지 500 nm보다 큰 도메인 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 다층 그래핀의 도메인은 이웃하는 도메인과 중첩될 수 있다. 각 도메인의 가장자리에서 결정학적 결함에 의해 형성된 결정립 경계는 이웃하는 결정 격자들 사이를 구별할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 결정 격자는 시트의 평면에 수직인 축에 대한 회전에 의해 제2 결정 격자에 대해 회전하여, 2개의 격자가 결정 격자 배향이 상이하다.
일부 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 단일 또는 다층 그래핀의 시트 또는 이들의 조합의 시트이다. 일부 다른 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 복수의 상호연결된 단일 또는 다층 그래핀 도메인을 포함하는 시트이다. 일부 구현예에서, 상호연결된 도메인은 함께 공유 결합되어 시트를 형성한다. 시트 내의 도메인이 결정 격자 배향이 다른 경우, 시트는 다결정이다.
일부 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트의 두께는 0.3 내지 10 ㎚, 0.34 내지 10 ㎚, 0.34 내지 5 ㎚, 또는 0.34 내지 3 ㎚이다. 일부 구현예에서, 두께는 단일 층 그래핀 및 비-그래핀성 탄소를 모두 포함한다.
일부 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 고유 또는 원래 결함을 포함한다. 고유 또는 원래 결함은 그래핀-계 물질 또는 그래핀 시트에 선택적으로 도입되는 관통 구멍과 달리 상기 그래핀-계 물질의 제조로 인해 발생할 수 있다. 이러한 고유 또는 원래 결함은 격자 이상, 모공, 눈물, 균열 또는 주름을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 격자 이상은 6원 이외의 탄소 고리(예를 들어, 5, 7 또는 9원 고리), 공극, 격자간 결함(격자내 비-탄소 원자의 혼입 포함) 및 결정립계를 갖는 탄소 고리를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 천공은 고유 또는 원래 결함 또는 결정립계로 인해 그래핀 격자의 개구와 구별되지만, 평균 공극 크기 등과 같은 최종 막의 시험 및 특성화는 그들이 존재하는 기원에 관계없이 모든 개구를 포함한다.
일부 구현예에서, 그래핀은 그래핀-계 물질에서 지배적인 물질이다. 예를 들어, 그래핀-계 물질은 적어도 20%의 그래핀, 적어도 30%의 그래핀, 또는 적어도 40%의 그래핀, 또는 적어도 50%의 그래핀, 또는 적어도 60%의 그래핀, 또는 적어도 70%의 그래핀, 또는 적어도 80%의 그래핀, 또는 적어도 90%의 그래핀, 또는 적어도 95%의 그래핀을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 물질은 30% 내지 95%, 또는 40% 내지 80%, 50% 내지 70%, 60% 내지 95% 또는, 75% 내지 100%로부터 선택된 그래핀 범위를 포함한다. 그래핀-계 물질 내 그래핀의 양은 주사 전자 현미경 검사를 포함하는 공지된 방법을 이용하거나, 또는 STEM 또는 TEM이 비효율적인 경우 또다른 유사한 측정 기술을 사용하여 원자 백분율로서 정량화된다.
일부 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 그래핀-계 물질의 시트의 적어도 하나의 표면 상에 위치한 비-그래핀성 탄소-기반 물질을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 시트는 2개의 기저 표면(예를 들어, 시트의 상부 및 하부면, 대향면) 및 측면(예를 들어, 시트의 측면)으로 예시된다. 일부 추가의 구현예에서, 시트의 "하부" 면은 시트의 성장동안 기재와 접촉하는 면이며, 및 시트의 "자유" 면은 "하부" 면의 반대면이다. 일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질은 시트의 한쪽 또는 양쪽 기저 표면(예를 들어, 시트의 기재 측 및/또는 시트의 자유면) 상에 위치될 수 있다. 일부 추가의 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 표면 상에 하나 이상의 먼지 입자 또는 유사한 오염 물질(이에 제한되지는 않음)과 같은 소량의 하나 이상의 다른 물질을 포함한다.
일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질의 양은 그래핀의 양보다 적다. 일부 추가의 구현예에서, 비-그래핀성 탄소 물질의 양은 그래핀의 양의 3 내지 5배이며; 이것은 질량의 측면에서 측정된다. 일부 추가의 구현예에서, 비-그래핀성 탄소 물질은 0% 내지 80%의 범위에서 선택된 상기 그래핀-계 물질의 질량 백분율을 특징으로한다. 일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질의 시트의 표면 피복율은 0 초과 80% 미만, 5% 내지 80%, 10% 내지 80%, 5% 내지 50% 또는 10% 내지 50%이다. 이 표면 피복율은 투영을 제공하는 투과 전자 현미경으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 물질 내 그래핀의 양은 60% 내지 95%, 또는 75% 내지 100%이다. 그래핀-계 물질 내 그래핀의 양은 투과 전자 현미경 검사를 우선적으로 사용하는 공지된 방법을 사용하거나, 또는 대안적으로 STEM이 비효율적인 경우, 원자력 현미경을 사용하여, 원자 퍼센트로서 측정된다.
일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질은 긴범위 오더(order)를 가지지 않고 무정형으로 분류된다. 일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질은 탄소 및/또는 탄화수소 이외의 원소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소에 혼입될 수 있는 비-탄소 원소는 수소, 산소, 규소, 구리 및 철을 포함한다. 일부 추가의 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질은 탄화수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 탄소는 비-그래핀성 탄소-기반 물질에서 지배적인 물질이다. 예를 들어, 일부 구현예에서 비-그래핀성 탄소-기반 물질은 적어도 30%의 탄소, 또는 적어도 40%의 탄소, 또는 적어도 50%의 탄소, 또는 적어도 60%의 탄소, 또는 적어도 70%의 탄소, 적어도 80%의 탄소, 또는 적어도 90%의 탄소, 또는 적어도 95%의 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-그래핀성 탄소-기반 물질은 30% 내지 95%, 또는 40% 내지 80%, 또는 50% 내지 70%로 선택되는 탄소 범위를 포함한다. 비-그래핀성 탄소-기반 물질의 탄소 함량은 투과 전자 현미경 검사를 우선적으로 사용하는 공지된 방법을 사용하여, 또는 대안적으로 STEM이 비효율적인 경우 원자력 현미경을 사용하여 원자 퍼센트로서 측정된다.
그래핀-계 물질을 천공하는데 사용하기에 적합한 천공 기술은 본원에 기술된 이온-기반 천공 방법 및 UV-산소 기반 방법을 포함할 수 있다.
이온 기반 천공 방법은 그래핀-계 물질이 방향성 이온 공급원으로 조사되는 방법을 포함한다. 일부 추가의 구현예에서, 이온 공급원은 시준(collimated)된다. 일부 구현예에서, 이온 공급원은 광대역 빔 또는 플러드(flood) 공급원이다. 광대역 필드 또는 플러드 이온 공급원은 집중 이온 빔에 비해 현저히 감소된 이온 플럭스를 제공할 수 있다. 그래핀 또는 다른 2차원 물질의 천공을 유도하는 이온 공급원은 일반적으로 이온 플러드 공급원(ion flood source)이라고도 하는 넓은 이온 필드를 제공하는 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 이온 플러드 공급원은 포커싱 렌즈를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 이온 공급원은 10-3 내지 10-5 torr 또는 10-4 내지 10-6 torr와 같이 대기압 미만에서 작동한다. 일부 구현예에서, 환경은 또한 산소(O2), 질소(N2) 또는 이산화탄소(CO2)의 배경량(예를 들어, 10-5torr 정도)을 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 빔은 물질의 층(들)의 표면에 수직일 수 있거나(0도의 입사각), 또는 입사각은 0 내지 45도, 0 내지 20도, 0 내지 15도 또는 0 내지 10도일 수 있다. 일부 추가의 구현예에서, 이온에 대한 노출은 플라즈마 노출을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, UV-산소 기반 천공 방법은 그래핀-계 물질이 자외선(UV) 및 산소 함유 가스에 동시에 노출되는 방법을 포함한다. 오존은 자외선에 대한 산소 또는 공기와 같은 산소 함유 가스의 노출에 의해 생성될 수 있다. 오존은 또한 오존 발생 장치에 의해 공급될 수 있다. 일부 구현예에서, UV-산소 기반 천공 방법은 그래핀-계 물질을 원자 산소에 노출시키는 단계를 추가로 포함한다. 자외선의 적절한 파장은 300 nm 이하 또는 150 nm 내지 300 nm의 파장을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 6 mm 거리에서 10 내지 100 mW/cm2 또는 6 mm 거리에서 100 내지 1000 mW/cm2의 강도이다. 예를 들어, 적절한 광은 수은 방전 램프(예를 들어, 약 185 nm 및 254 nm)에 의해 방출된다. 일부 구현예에서, UV/산소 세정은 실온 또는 실온보다 높은 온도에서 수행된다. 일부 추가의 구현예에서, UV/산소 세정은 대기압(예를 들어, 1 atm) 또는 진공하에 수행된다.
천공부는 주어진 용도에 대한 종(원자, 분자, 단백질, 바이러스, 세포 등)의 원하는 선택적 투과성을 제공하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 크기가 정해진 다. 선택적 투과성은 다공성 물질 또는 천공된 2차원 물질이 하나 이상의 종을 다른 종보다 쉽게 또는 빠르게 통과(또는 수송)하도록 하는 성향과 관련된다. 선택적 투과성은 상이한 통과 또는 수송 속도를 나타내는 종의 분리를 허용한다. 2차원 물질에서, 선택적 투과성은 개구의 치수 또는 크기(예를 들어, 직경) 및 종의 상대적 유효 크기와 상관 관계가 있다. 그래핀-계 물질과 같은 2차원 물질에서 천공의 선택적 투과성은 또한 천공(존재한다면) 및 특정 종의 기능화에 의존할 수 있다. 혼합물에서 2종 이상의 분리 또는 통과는 천공된 2차원 물질을 통한 혼합물의 통과 동안 및 그 이후의 혼합물 중 2종 이상의 종의 비율(중량 또는 몰 비율)의 변화를 포함한다.
일부 구현예에서, 천공의 특징적인 크기는 0.3 내지 10 nm, 1 내지 10 nm, 5 내지 10 nm, 5 내지 20 nm, 10 nm 내지 50 nm, 50 nm 내지 100 nm, 50 nm 내지 150 nm, 100 nm 내지 200 nm, 또는 100 nm 내지 500 nm이다. 일부 구현예에서, 평균 공극 크기는 특정 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 시트 또는 층의 천공의 70% 내지 99%, 80% 내지 99%, 85% 내지 99%, 또는 90 내지 99%가 특정 범위 내에 있지만, 다른 공극은 특정 범위를 벗어난다.
공극이 의도적으로 생성되는 나노물질은 천공된 그래핀, 천공된 그래핀-계 물질 또는 천공된 2차원 물질 등으로 지칭될 수 있다. 천공된 그래핀-계 물질은 비-탄소 원자가 공극의 가장자리에 결합된 물질을 포함한다. 공극 피처(feature) 및 다른 재료 피처는 크기, 면적, 도메인, 주기성, 변동 계수 등과 관련하여 다양한 방식으로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 공극의 크기는 투과 전자 현미경을 통해, TEM이 비효율적인 경우, 원자력 현미경을 통해, 그리고 AFM이 비효율적인 경우, 주사 전자 현미경을 통해, 예를 들어, 도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 우선적으로 얻어진 이미지를 사용하는 정량적 이미지 분석을 통해 평가될 수 있다. 물질의 유무의 경계는 공극의 윤곽을 식별한다. 공극의 크기는 다르게 명시되지 않는한 크기 측정이 최소 치수를 특징으로하는 이미지화된 공극 윤곽에 대해 예상되는 종의 모양 피팅에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 모양이 둥글거나 타원이 될 수 있다. 둥근 모양은 직경과 동일한 일정하고 가장 작은 치수를 나타낸다. 타원의 너비는 가장 작은 치수이다. 이 경우 모양 피팅의 직경 및 너비 측정은 다르게 지정되지 않는한 크기 측정을 제공한다.
시험 샘플의 각 공극 크기를 측정하여 시험 샘플 내의 공극 크기 분포를 결정할 수 있다. 면적, 도메인, 주기성, 변동 계수 등과 같은 다른 변수도 측정될 수 있다. 결과의 일관성이 전체 막의 특성을 적절하게 결정하는지 확인하기 위해 더 큰 막을 여러 테스트 샘플로 사용할 수 있다. 그러한 경우에, 결과는 시험 종으로 막의 성능을 시험함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 종의 특정 크기가 막을 가로지르는 운송에서 저지되어야 한다는 측정 결과가 나온 경우, 성능 테스트를 통해 테스트 종을 검증할 수 있다. 대안으로, 성능 시험은 공극 측정이 조화 공극 크기, 면적, 도메인, 주기성, 변동 계수 등을 결정할 것이라는 지표로서 이용될 수 있다.
구멍의 크기 분포는 좁을 수 있으며, 예를 들어, 0.1 내지 0.5의 변동 계수로 제한될 수 있다. 일부 구현예에서, 구멍의 특성 치수는 용도를 위해 선택된다.
원형 형상 피팅을 포함하는 일부 구현예에서, 각 공극의 균등한 직경은 방정식 A = πd2/4로부터 계산된다. 그렇지 않은 경우, 면적은 모양 피팅의 함수이다. 공극 면적을 균등한 공극 직경의 함수로서 플롯하면, 공극 크기 분포가 얻어질 수 있다. 공극 크기의 변동 계수는 시험 샘플에서 측정된 공극 크기의 평균에 대한 공극 크기의 표준 편차의 비율로서 본원에서 계산될 수 있다. 천공의 평균 면적은 시험 샘플에서 측정된 공극의 평균 측정된 면적이다.
일부 구현예에서, 시트의 면적의 비율에 대한 천공의 면적의 비율은 천공의 밀도로서 시트를 특성화하는데 사용될 수 있다. 시험 샘플의 면적은 시험 샘플에 의해 걸쳐지는 평면 면적으로 취할 수 있다. 추가 시트 표면적은 다른 비-평면 형상의 주름으로 인해 제외될 수 있다. 특성은 표면 잔해와 같은 피쳐를 제외한 천공 밀도와 같이 시험 샘플 영역에 대한 천공 영역의 비율을 기반으로 할 수 있다. 특성화는 시트의 걸린 영역(suspended area)에 대한 천공 영역의 비율을 기반으로 할 수 있다. 다른 시험과 마찬가지로 여러 테스트 샘플을 통해 테스트간에 일관성을 확인하고, 성능 테스트를 통해 검증을 얻을 수 있다. 천공의 밀도는 예를 들어 nm2(2/nm2) 당 2 내지 μm2 당 1(1/μm2)일 수 있다.
일부 구현예에서, 천공 영역은 시트 면적의 0.1% 이상, 1% 이상 또는 5% 이상, 시트 면적의 10% 미만, 시트 면적의 15% 미만, 시트 면적의 0.1% 내지 15%, 시트 면적의 1% 내지 15%, 시트 면적의 5% 내지 15% 또는 시트 면적의 1% 내지 10%를 포함한다. 일부 추가의 구현예에서, 상기 천공부는 상기 그래핀-계 물질 시트의 상기 면적의 10% 초과 또는 15% 초과에 위치된다. 거시적규모 시트는 거시적으로 육안으로 볼 수 있다. 일부 구현예에서, 시트의 적어도 하나의 측면 치수는 3 cm 초과, 1 cm 초과, 1 mm 초과 또는 5 mm 초과이다. 일부 추가의 구현예에서, 시트는 그래핀 플레이크를 제조하기 위해 사용된 공지 방법들에서 흑연의 박리에 의해 얻어진 흑연 플레이크보다 크다. 예를 들어, 시트는 약 1 마이크로미터보다 큰 측면 치수를 갖는다. 추가적인 구현예에서, 시트의 측면 치수는 10 cm 미만이다. 일부 추가의 구현예에서, 시트는 10 nm 내지 10 cm, 또는 1 mm 초과 및 10 cm 미만의 측면 치수(예를 들어, 시트의 두께에 수직임)를 갖는다.
그래핀-계 물질의 화학 기상 증착 성장은 전형적으로 메탄 및 성장 기재와 같은 탄소 함유 전구 물질의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 성장 기재는 금속 성장 기재이다. 일부 구현예에서, 금속 성장 기재는 그리드 또는 메시보다는 금속의 실질적으로 연속적인 층이다. 그래핀 및 그래핀-계 물질의 성장과 양립가능한 금속 성장 기재는 전이 금속 및 그의 합금을 포함한다. 일부 구현예에서, 금속 성장 기재는 구리 계 또는 니켈 계이다. 일부 구현예에서, 금속 성장 기재는 구리 또는 니켈이다. 일부 구현예에서, 그래핀-계 물질은 성장 기재의 용해에 의해 성장 기재로부터 제거된다.
일부 구현예에서, 그래핀-계 물질의 시트는 화학 기상 증착(CVD) 및 적어도 하나의 추가 컨디셔닝 또는 처리 단계에 의해 형성된다. 일부 구현예에서, 컨디셔닝 단계는 열처리, UV-산소 처리, 이온 빔 처리 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 열처리는 10-7 torr 내지 대기압의 압력에서 200℃ 내지 800℃의 온도로 2시간 내지 8시간동안 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, UV-산소 처리는 60 내지 1200초의 시간동안 6 mm 거리에서 150 nm 내지 300 nm의 광에 대한 노출 및 10 내지 100 mW/cm2의 강도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, UV-산소 처리는 실온 또는 실온보다 높은 온도에서 수행될 수 있다. 일부 추가의 구현예에서, UV-산소 처리는 대기압(예를 들어, 1기압) 또는 진공하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이온 빔 처리는 50 eV 내지 1000 eV(전처리용)의 이온 에너지를 갖는 이온에 그래핀-계 물질을 노출시키는 것을 포함할 수 있으며, 플루언스는 3 × 1010 이온/cm2 내지 8 × 1011 이온/cm2 또는 3 × 1010 이온/cm2 내지 8 × 1013 이온/cm2(전처리용)이다. 일부 추가의 구현예에서, 이온 공급원은 광대역 또는 플러드 공급원과 같이 시준될 수 있다. 일부 구현예에서, 이온은 Xe+와 같은 비활성 가스 이온일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 컨디셔닝 단계들은 성장 기재과 같은 기재에 그래핀-계 물질이 부착되는 동안 수행된다.
일부 구현예에서, 컨디셔닝 처리는 비-흑연 탄소-기반 물질의 이동도 및/또는 휘발성에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 비-그래핀 탄소-기반 물질의 표면 이동도는 본 명세서에 기술된 바와 같은 천공 변수로 조사될 때, 비-그래핀 탄소-기반 물질이 천공 과정이 궁극적으로 천공을 얻을 수 있도록 표면 이동성을 가질 수 있다. 임의의 특정 신념에 구속되기를 바라지 않고, 구멍 형성은 그래핀 시트로부터의 빔 유도 탄소 제거 및 비-그래핀 탄소에 의한 구멍 영역에서의 탄소의 열 보충과 관련되는 것으로 여겨진다. 상기 보충 공정은 천공 중에 시스템으로 들어가는 에너지 및 비-그래핀 탄소-기반 물질의 결과적인 표면 이동성에 의존할 수 있다. 구멍을 형성하기 위해, 그래핀 제거 속도는 비-그래핀 탄소 구멍 충진율보다 높을 수 있다. 이러한 경쟁율은 비-그래핀 탄소 플럭스(예를 들어, 이동도[점도 및 온도] 및 양) 및 그래핀 제거율(예를 들어, 입자 질량, 에너지, 플럭스)에 따라 달라진다.
일부 구현예에서, 비-그래핀 탄소-기반 물질의 휘발성은 불활성 가스와 함께 그래핀-계 물질의 시트를 진공 또는 대기압에서 4시간 동안 500℃로 가열함으로써 수득되는 것보다 작을 수 있다.
다양한 구현예에서, CVD 그래핀 또는 그래핀-계 물질은 그의 성장 기재(예를 들어, Cu)로부터 유리되어, 지지 그리드, 메시 또는 다른 지지 구조로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 지지 구조는 그래핀-계 물질의 시트의 적어도 일부분이 지지 구조로부터 매달려 있도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 그래핀-계 물질의 시트의 적어도 일부분은 지지 구조와 접촉하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 화학 기상 증착에 후속하는 그래핀-계 물질의 시트는 적어도 2개의 표면을 갖는 그래핀의 단일 층을 포함하고, 비-그래핀 탄소 기반 물질이 단일 층 그래핀의 상기 표면 상에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 비-그래핀 탄소 기반 물질은 두 표면 중 한쪽 또는 양쪽에 위치될 수 있다. 일부 추가의 구현예에서, 부가적인 그래핀 탄소가 단일 층 그래핀의 표면(들) 상에 또한 존재할 수 있다.
본 명세서의 구현예에서, 입자 빔은 나노입자 빔 또는 클러스터 빔이다. 다른 구현예에서, 빔은 시준되거나 시준되지 않는다. 또한, 빔은 고도로 포커싱될 필요가 없다. 일부 구현예에서, 다수의 나노입자 또는 클러스터는 단독으로 대전된다. 추가의 구현예에서, 나노입자는 500 내지 250,000개의 원자 또는 500 내지 5,000개의 원자를 포함한다.
다양한 금속 입자가 본 발명의 방법에 사용하기에 적합하다. 예를 들면, Al, Ag, Au,Ti, Cu의나노입자, 및 Al, Ag, Au, Ti, Cu를포함하는 나노입자가 적합하다. 금속 NP는 마그네트론 스퍼터링 및 액체 금속 이온 공급원(LMIS)을 비롯한 다양한 방식으로 생성될 수 있다. 나노입자의 생성 방법은 Cassidy, Cathal, et al. "Inoculation of silicon nanoparticles with silver atoms." Scientific reports 3 (2013), Haberland, Hellmut, et al. "Filling of micron-sized contact holes with copper by energetic cluster impact." Journal of Vacuum Science & Technology A 12.5 (1994): 2925-2930, Bromann, Karsten, et al. "Controlled deposition of size-selected silver nanoclusters." Science 274.5289 (1996): 956-958, Palmer, R. E., S. Pratontep, and H-G. Boyen. "Nanostmctured surfacesfrom size-selected clusters." Nature Materials 2.7 (2003): 443-448, Shyjumon, L, et al. "Structural deformation, melting point and lattice parameter studies of size selected silver clusters." The EuropeanPhysicalJournal D-Atomic, Molecular, Optical and Plasma Physics 37.3 (2006): 409-415, Allen, L. P., et al. "Craters on silicon surfacescreatedby gas cluster ion impacts." Journal of applied physics 92.7 (2002): 3671-3678, Wucher,Andreas,HuaTian, and Nicholas Winograd. "A Mixed Cluster Ion Beam to Enhance the Ionization Efficiency in Molecular Secondary Ion Mass Spectrometry." Rapid communications in mass spectrometry : RC 28.4 (2014): 396-400. PMC. Web. 6 Aug.2015 and Pratontep, S., et al. "Size-selected cluster beam source based on radio frequency magnetron plasma sputtering and gas condensation." Review of scientific instruments 76.4 (2005): 045103에 추가로 기술되어 있으며, 각각은 본원에서 나노입자 생성 기술의 설명을 위한 참고 문헌으로 포함된다.
가스 클러스터 빔은 고압 가스가 진공 상태에서 단열적으로 팽창하고 냉각되어 클러스터로 응축될 때 제조될 수 있다. C60과 같은 현장에서 클러스터가 제조될 수 있으며, 그후 그래핀쪽으로 가속될 수도 있다.
일부 구현예에서, 나노입자는 그래핀에 모이어티를 도입하도록 특별히 선택된다. 일부 구현예에서, 나노입자는 촉매로서 기능한다. 상기 모이어티는 승온에서, 임의로 가스의 존재하에 도입될 수 있다. 다른 구현예에서, 나노입자는 조사 중에 원자를 제거하는데 필요한 에너지의 양을 감소시키는 모이어티인 "치즐링(chiseling)" 모이어티를 도입한다.
구현예에서, 천공 개구의 크기는 나노입자 크기 및 나노입자 에너지 모두를 제어함으로써 제어된다. 임의의 특정 신념에 구속되기를 바라지 않고, 모든 나노입자가 천공하기에 충분한 에너지를 갖는다면, 결과적인 천공은 선택된 나노입자 크기와 상관 관계가 있다고 믿어진다. 그러나, 천공의 크기는 천공 과정 동안 나노입자의 변형에 의해 영향을 받는 것으로 생각된다. 이 변형은 나노입자의 에너지와 크기 및 그래핀 층(들)의 강성 모두에 의해 영향을 받는 것으로 생각된다. 나노입자의 입사각(grazing angle of incidence)은 또한 나노입자의 변형을 일으킬 수 있다. 또한, 나노입자 에너지가 제어되면, 나노입자는 대량 및 크기 분포로 침착될 수 있다고 믿어지지만, 날카로운 절단은 여전히 달성될 수 있다.
임의의 특정 신념에 구속되기를 바라지 않고, 천공 메커니즘은 한 단부에서 스퍼터링(여기서 충분한 에너지가 그래핀 시트로 전달되어 NP 충돌 부위 내 및 주위의 탄소를 원자화함) 및 리핑 또는 파단(변형으로 인한 파손으로 찢어진 구멍이 생기지만, 원래 시트의 일부로서 그래핀 탄소가 남음)에 의해 연속된 것으로 생각된다. 그래핀 층의 일부는 립이나 파단 부위에서 접힐 수 있다. 일 구현예에서, 클러스터는 탄소의 제거를 돕기 위해 반응성일 수 있다(예를 들어, 산소 클러스터, 또는 가스 클러스터 빔, 즉 혼합 가스 클러스터 빔에서 탄소를 에칭하는 것으로 알려진 미량의 분자를 가짐). 특정 신념에 구속되기를 바라지 않고, 그래핀 층의 강성은 그래핀의 탄성계수 및 그래핀의 팽팽함 모두에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다. 그래핀 층의 탄성계수에 영향을 미치는 요인은 온도, 결함(NP 조사로부터의 작은 결함 또는 큰 결함), 물리 흡착, 화학 흡착 및 도핑을 포함하는 것으로 여겨진다. 팽팽함은 증착 동안의 열팽창 계수의 불일치(예를 들어, 기재과 그래핀 층 사이), 그래핀 층의 변형, 그래핀 층의 주름에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다. 그래핀 층의 변형은 그래핀 층의 배면(기재 측)으로의 가스 압력의 인가, 그래핀의 증착 이전의 탄성 기재의 변형, 증착동안 기재의 휘어짐, 및 그래핀 층을 제어된 영역에서 결함시킴으로써 층을 국부적으로 수축시키고 국부 변형을 증가시킴을 포함하는 다수의 인자에 의해 영향을 받을 수 있다고 여겨진다.
구현예에서, 나노입자 천공은 파단을 유도하기 위해 천공 중에 그래핀 층을 변형시킴으로써 하나 이상의 그래핀 층을 "립핑" 또는 "인열"함으로써 추가로 제어될 수 있다. 일부 구현예에서, 응력은 방향성을 가지며, 특정 방향으로 우선적으로 파단시키는데 사용된다. 예를 들어, 하나 이상의 그래핀 시트를 립핑하는 것은 "슬릿" 모양의 개구를 생성하는데 사용될 수 있으며; 상기 개구는 개구를 개시하는데 사용된 나노입자보다 실질적으로 더 클 수 있다. 추가 구현예에서, 응력은 특정 방향으로 배향되지 않는다.
일부 구현예에서, 인클로저는 임의의 수의 변형, 변경, 대체 또는 이전에 기술되지 않았지만 본 발명의 사상 및 범위와 상응하는 균등한 구성을 포함하도록 추가로 변형될 수 있다. 따라서, 인클로저 및 방법은 상기 설명에 의해 제한되지 않는다.
당업자가 동일한 화합물을 상이하게 명명할 수 있는 것으로서, 화합물의 특정 명칭은 예시적인 것으로 의도된다. 화합물의 특정 이성질체 또는 거울상 이성질체가 예를 들어 화학식 또는 화학명으로 특정되지 않도록 화합물을 본원에 기술하는 경우, 이 설명은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 기술된 화합물의 각 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는, 특별히 예시된 것 이외의 방법, 장치 요소, 출발 물질 및 합성 방법이 과도한 실험에 의하지 않고 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 알 것이다. 임의의 상기 방법, 장치 요소, 출발 물질 및 합성 방법의 모든 당 분야에 공지된 기능적 균등물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 세부사양, 예를 들어, 온도 범위, 시간 범위 또는 조성 범위, 모든 중간 범위 및 서브 범위, 및 주어진 범위에 포함된 모든 개별 값에 범위가 주어지면, 본 개시 내용에 포함되는 것으로 의도된다. Markush 그룹 또는 다른 그룹이 본원에 사용된 경우, 그룹의 모든 개별 구성원 및 그룹의 가능한 모든 조합 및 서브조합은 본 명세서에 개별적으로 포함될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포함하는"은 "포함하는", "함유하는" 또는 "에 의해 특징화되는"과 동의어이며, 포괄적이거나 제한이 없으며, 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "구성된"은 청구항 구성요소에 특정되지 않은 임의의 구성요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "본질적으로 이루어진다"는 청구항의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에서 "포함하는"이라는 용어의 기재는 특히 조성물의 성분 또는 장치의 구성요소에 대한 설명에서, 인용된 성분 또는 구성요소로 본질적으로 구성되는 및 구성되는 조성물 및 방법을 포함하는 것으로 이해된다. 여기에 예시적으로 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에 적합하게 실시될 수 있다.
사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하는 용어 및 표현의 사용에 대한 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 일부 구현예들이 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념들의 수정 및 변형이 당업자에 의해 가능할 수 있고, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 상기 수정들 및 변형들이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 용어 및 어구는 당업자에게 공지된 표준 텍스트, 저널 참조문헌 및 문맥을 참조하여 발견할 수 있는 당 분야에서 인식된 의미를 갖는다. 상기 정의들은 본 발명의 문맥에서 그들의 특정 용도를 명확히 하기 위해 제공된다.
본 출원 전반에 걸친 모든 참고문헌, 예를 들면, 발행된 또는 등록된 특허 또는 등가물을 포함하는 특허 문헌; 특허 출원 공보; 및 비-특허 문헌 또는 기타 출처 자료; 각각의 참조가 본 출원의 개시 내용과 적어도 부분적으로 모순되지 않는 정도로 참조로서 개별적으로 통합된 것과 같이, 본원에 전체적으로 참고문헌으로 포함된다(예를 들어, 부분적으로 모순되는 참조는 참조의 부분적으로 모순된 부분을 제외한 참조로 포함됨).
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 본원에 포함된 참고문헌은 어떤 시점에서의 기술수준을 나타내기 위해, 일부 경우 그들의 출원일을 기준으로 전체적으로 본원에 참고문헌으로 포함되며, 이 정보는 필요에 따라 본 명세서에서 채택되어 종래 기술에 있는 특정 구현예들을 배제하기(예를 들어, 청구하지 않기) 위한 것이다. 예를 들어, 화합물이 청구된 경우, 본원에 개시된 참고문헌(특히 참조된 특허문헌)에 개시된 특정 화합물을 포함하는 선행 기술에서 공지된 화합물은 청구범위에 포함되는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야한다.
작용 실시예
일부 구현예는 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되는 것이며, 구현예의 범주 또는 내용을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 세포독성 시험: 뉴트럴 레드 흡수(Neutral Red Uptake, NRU) 세포독성
L929 마우스 섬유아세포 세포 배양물의 생체외 생물반응성을 시험 물질의 추출물에 반응하여 정량적으로 측정하였다. 96-웰 조직 배양 플레이트에서 반-컨플루언시로 세포를 성장시켜, 절반의 컨플루언트 단일층을 형성시켰다. 시험 물질의 추출물을 최소 필수 배지(MEM)에서 제조하고, 에탄올에 침지시키고 건조시킨 다음, 배양 플레이트 내의 세포층 상으로 옮겼다. 양성 대조군과 음성 대조군도 같은 방법으로 준비하였다. 모든 추출물은 12개의 복제물에 투여된 대조군을 제외하고 6개의 복제물에 투여되었다. 대조군 물질은 100% 농도(순)로 시험하고, 시험 물질은 100%(순), 50%, 25% 및 12.5%의 농도로 시험하였다.
5 ± 1% CO2를 함유하는 가습 분위기에서 37 ± 1℃에서 24 내지 26시간동안 플레이트를 배양했다. 플레이트 검사 후, 배양 배지를 조심스럽게 제거하고, 세포를 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 100 ㎕의 뉴트럴 레드(NR) 배지(페놀 레드가 없는 MEM에서 50 ㎍/mL, 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 같은 날 사용함)를 각 시험 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ± 1℃의 배양기에서 3 ± 0.2시간동안 추가 배양하였다. 이어서 세포를 PBS로 세척하고, 100 ㎕의 에탄올/아세트산 용액을 각 시험 웰에 첨가하여 NR을 추출하였다. 각 웰의 광학 밀도(OD)는 540 nm에서 측정되었다.
살아있는 세포의 수는 NR의 탈착 후에 광도계 측정에 의해 결정된 강도와 상관 관계가 있다. 즉, 살아있는 세포의 수의 감소는 540 nm에서의 흡광도에 의해 모니터링되는 바와 같이, NR의 양과 직접적으로 연관되어 있다. 블랭크(즉, 추출 매질에 노출된 세포)와 비교하여 시험 물질의 생존율의 감소를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
생존율% = 100 × OD540e/OD540b(여기에서, OD540e는 시험 재료 추출물, 양성 대조군 또는 음성 대조군의 측정된 광학 밀도의 평균값이며; OD540b는 블랭크의 측정된 광학 밀도의 평균값임). 하기 조건들이 충족되는 경우, 시험 시스템은 적당한 것으로 간주되었다: (a) 음성 대조군의 생존율% ≥ 70%, (b) 양성 대조군의 생존율% < 70%, 및 (c) 처리되지않은 대조군의 각 복제물(즉, 처리되지않은 대조군에 대한 표로 작성된 결과의 각 컬럼)의 평균이 처리되지않은 대조군의 ± 15% 이내에 있음. 시험 재료 샘플의 생존율이 70% 미만인 경우, 세포독성 잠재성을 갖는 것으로 간주되었다.
세포독성 시험은 하기 시험 재료를 사용하여 수행하였다: (i) 코팅되지않은/노출된 기재; (ii) 기질상의 천공되지 않은 그래핀; 및 (iii) 기재상의 천공된 그래핀. 예시적인 시험 재료의 사진을 도 13에 나타내었다. 시험 재료에 사용된 기재는 트랙-에칭된 폴리이미드였다. 천공된 그래핀은 나노입자 천공을 통해 준비되었다. 간단히 말하면, CVD 그래핀 재료의 2개의 층이 준비되었다. 각 층은 Cu 성장 기재 상에 이온 빔 처리를 받고, 테스트를 위해 폴리머(TEPI)로 옮기고, UV-산소 처리되고, 및 층들이 적층되기 전에 300℃에서 8시간 동안 베이크아웃(bakeout)하였다. 적층된 층을 6.5 kV Ag 나노입자(NP)에 노출시켰다. NP 분포는 6 nm를 중심으로하고, 플루언스는 약 5×1010 NPs/cm2였다. 나노입자는 그래핀 재료 시트의 기저 평면의 법선에 대해 약 45도 초과의 입사각으로 제공되었다. NP는 30keV의 에너지에서 9-11 nm 직경이었다. 공극은 그들의 기저에서 전형적으로 10-12 nm이었으며, 길이가 약 20 nm 내지 70 mm로 다양했다.
코팅되지 않은/노출된 기재
코팅되지않은/노출된 기재의 세포독성을 표 1의 변수를 사용하여 시험하였다.
세포독성 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
이러한 결과에 기초하여, 기재 재료는 세포독성 효과를 갖지 않는 것으로 결정되었다.
기재 상에 천공되지않은 그래핀
기재 상에 배치된 천공되지않은 그래핀의 세포독성을 표 3의 변수를 사용하여 시험하였다.
세포독성 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.
이러한 결과에 기초하여, 기질 재료상의 천공되지않은 그래핀은 세포독성 효과를 갖지 않는 것으로 결정되었다.
기재 상에 천공된 그래핀
기재 상에 배치된 천공된 그래핀의 세포독성을 표 5의 변수를 사용하여 시험하였다.
세포독성 시험의 결과를 표 6에 나타내었다.
이러한 결과에 기초하여, 기재 재료상의 천공된 그래핀은 세포독성 효과를 갖지 않는 것으로 결정되었다.
실시예 2: 이식 시험
시험 재료 또는 장치가 이식될 때 생 조직에 대한 국부적인 효과를 시험하기 위해 근육 이식 시험을 사용하였다. 시험 재료는 폭이 약 1 mm이고, 길이가 10 mm이다. 시험 재료는 (i) 코팅되지 않은/노출된 기재; (ii) 기재상의 천공되지않은 그래핀; 및 (iii) 기재상의 천공된 그래핀을 포함하였다. 재료의 두께는 본질적으로 중합체의 두께였다. 대조군 스트립은 폭 1 mm, 길이 10 mm로 측정되었다.
이식에 앞서, 상기 재료들을 70% 에탄올 중에서 멸균하였다. 그런 다음, 6개의 스트립을 정중선에서 약 2.5 cm, 척추에 평행하게, 그리고 서로 약 2.5 cm의 간격으로 토끼의 각 척추주위 근육에 이식하였다. 시험 재료를 반으로 접어, 그래핀면(해당되는 경우)이 마주 보도록 하고(코팅되지 않은/노출된 기재의 경우 테이프 층을 도포하고, 테이프 층을 밖으로 향하게하여 시험 물질을 이식하고), 척추의 측면 상에 이식하였다. 유사한 방식으로, 음성 대조군 스트립을 각 동물의 반대측 근육에 이식하였다. 총 10개 이상의 테스트 재료 스트립과 10개의 대조군 스트립이 평가에 필요했다.
2주동안 동물을 관찰하에 유지시켜, 이식 부위의 적절한 치유 및 독성의 임상 증상을 확인하였다. 2주간의 기간의 끝에서, 동물의 체중을 측정하고, 주사 바르비튜레이트(barbiturate)로 희생시켰다. 출혈없이 조직을 절단하기에 충분한 시간이 경과되었다.
시험 또는 대조군 스트립이 이식된 척추주위 근육을 메스로 이식부위를 슬라이싱하고, 조직을 들어 올려 각 동물로부터 완전히 절제하였다. 절제된 조직을 조심스럽게 검사하고, 10% 중성 완충 포르말린을 담은 용기에 넣었다. 액와 림프절을 검사하여 이상이 없는 것으로 밝혀졌으므로, 수집하지 않았다.
포르말린 고정 후, 각 이식 부위를 보다 큰 조직 덩어리로부터 절제하고, 하기의 척도를 사용하여 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사 및 변색의 징후를 육안으로 검사하였다: 0 = 정상; 1 = 약함; 2 = 중간; 3 = 심각. 모든 경우에, 이식된 재료의 존재, 형태 및 위치는 변하지 않은 것으로 보였다.
육안으로 관찰한 후, 이식 재료를 제거하고 이식 부위를 포함하는 조직의 슬라이드를 처리하였다. 헤마톡실린 및 에오신 염색 절편의 조직 슬라이드를 준비하고, 광학 현미경 검사를 통해 평가하였다. 현미경 관찰에 의해 생물학적 반응(염증 반응 및 치유 반응)을 평가하고, 반응을 표 7 및 8에 따라 등급매기고, 기록하였다.
| 세포 유형/ 반응 |
점수 | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 신혈관형성 | 0 | 최소 모세관, 증식, 초점, 1~3 버드 |
지지하는 섬유아세포 구조체를 갖는 4-7개의 모세관의 그룹 | 지지 구조체를 갖는 모세관들의 광역 밴드 | 지지하는 섬유아세포 구조체를 갖는 모세관의 광범위 밴드 |
| 섬유증 | 0 | 좁은 밴드 | 보통 두꺼운 밴드 | 두꺼운 밴드 | 광범위 밴드 |
| 지방 침윤물 | 0 | 섬유증과 관련된 최소량의 지방 | 여러 층의 지방 및 섬유증 | 이식 부위 주변의 지방 세포의 신장된 및 넓어진 축적 | 이식부를 완전히 둘러싸는 광범위 지방 |
관련 영역의 상대적인 크기는 정상 조직 및 정상 혈관분포의 특징을 갖는 영향을 받지 않는 영역에 대한 이식/조직 계면으로부터 영역의 폭을 평가함으로써 채점하였다. 관련 영역의 상대적 크기는 다음 척도를 사용하여 채점되었다: 0 = 0 mm, 부위 없음; 1 = 최대 0.5 mm, 매우 미미; 2 = 0.6-1.0 mm, 약함; 3 = 1.1-2.0 mm, 중간; 4 = > 2.0 mm, 심각.
각각의 이식된 부위에 대해, 총 점수가 결정되었다. 염증 반응은 각 부위에 대해 합계되었고, 2의 인자로 가중치를 주었다. 치유 반응은 개별적으로 합산되었다. 염증 및 치유 반응이 합쳐져 각 부위의 총점이 산출되었다. 시험 부위의 평균 점수는 그 동물의 대조군 부위의 평균 점수와 비교되었다. 모든 동물에 대한 시험 및 대조군 간의 평균 차이를 계산하고, 생물반응성 등급을 하기와 같이 할당하였다: 0.0-2.9 = 반응 없음(음성 계산은 0으로 보고됨); 3.0-8.9 = 약한 반응; 9.0-15.0 = 중간 반응; 및 > 15.0 = 심각한 반응.
병리학자는 계산된 반응 수준을 검토했다. 모든 인자(예를 들어, 상대 크기, 반응 패턴, 염증 반응과 해상도)를 관찰한 결과, 병리학 관찰자는 정당화된 경우 생물반응성 등급을 수정하는 재량을 부여받았다.
하기의 시험 재료에 대한 이식 결과를 하기에 제시한다:(i) 코팅되지않은/노출된 기재; (ii) 기재상의 천공되지않은 그래핀; 및 (iii) 기재상의 천공된 그래핀.
코팅되지 않은/노출된 기재
코팅되지 않은/노출된 기재를 사용한 이식 시험에서, 3마리의 시험 동물 모두 표 9에 나타낸 바와 같이 생물학적으로 유의하지 않은 양(10% 미만)으로 중량을 감소시켰다.
연구 과정동안 어떤 동물도 독성의 징후를 나타내지 않았다. 육안 평가는 표 10에 나타난 바와 같이 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사 또는 변색의 중요한 징후를 나타내지 않았다.
이식 부위의 현미경적 평가는 표 11에 나타낸 바와 같이 대조군 재료 부위와 비교하여 염증, 섬유증, 신혈관형성 또는 지방 침윤물의 유의한 징후를 나타내지 않았다.
상기 데이터에 기초하여, 생물반응성 등급은 0.7로 계산되었다.
기재 상에 천공되지않은 그래핀
기재 상에 배치된 천공되지않은 그래핀의 이식 시험에서, 3개의 시험 동물 모두 표 12에 나타낸 바와 같이 생물학적으로 유의하지 않은 양(6% 미만)으로 중량이 감소되었다.
연구 과정동안 어떤 동물도 독성의 징후를 나타내지 않았다. 육안 평가는 표 13에 나타난 바와 같이 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사 또는 변색의 중요한 징후를 나타내지 않았다.
이식 부위의 현미경적 평가는 표 14에 나타낸 바와 같이 대조군 재료 부위와 비교하여 염증, 섬유증, 신혈관형성 또는 지방 침윤물의 유의한 징후를 나타내지 않았다. 한 시험 부위에서, 소수의 MNG는 비-그래핀 측에만 존재하였다.
상기 데이터에 기초하여, 생물반응성 등급은 2.2로 계산되었다.
기재 상에 천공된 그래핀
기재 상에 배치된 천공된 그래핀을 사용한 이식 시험에서, 표 15에 나타낸 바와 같이 2마리의 동물은 체중의 3% 내지 10%를 잃었고, 1마리는 그 무게를 유지했다:
연구 과정동안 어떤 동물도 독성의 징후를 나타내지 않았다. 육안 평가는 표 16에 나타난 바와 같이 염증, 캡슐화, 출혈, 괴사 또는 변색의 중요한 징후를 나타내지 않았다. 경미한 변색이 여러 대조군 부위에서 나타났다.
이식 부위의 현미경적 평가는 표 17에 나타낸 바와 같이 대조군 재료 부위와 비교하여 염증, 섬유증, 신혈관형성 또는 지방 침윤물의 유의한 징후를 나타내지 않았다.
상기 데이터에 기초하여, 생물반응성 등급은 0.0으로 계산되었다.
실시예 3 - 투과도 연구 - 알루라 레드(Allura Red) AC 및 은 나노입자
SiN 기재 층 및 천공된 그래핀 층을 가로지르는 작은(알루라 레드 AC) 및 큰(은 나노입자)의 투과도를 확산 세포 실험을 통해 평가하였다. 투과도는 나노미터 수준의 선택성을 갖는 대조군 막과 비교되었다. 결과는 도 25에 도시되어 있으며, 여기에서 "Bare AM 칩"은 SiN 기재이며, "바이오포어(Biopore)"는 대조군 막이며, "나노다공성 그래핀"은 천공된 그래핀이다. 도면에서, 결과는 시험 재료의 면적에 기초하여 대조군 막을 통과하는 물질의 투과도로 표준화되었다. 또한, 대조군 막을 통과하는 알루라 레드 AC 및 은 나노입자의 투과도 결과가 서로에게 표준화되었다(원 데이터에 기초함, 대조군 막을 통한 알루라 레드 AC의 투과도는 대조군 막을 통한 은 나노입자의 투과도보다 높음). 이 데이터는 알루라 레드 AC가 SiN 층보다 천공된 그래핀 층을 투과하는 양이 적음을 보여준다. 더욱이, 천공된 그래핀 층은 SiN 층과 비교하여, 은 나노입자가 층을 가로지르는 것을 더욱 제한했다.
실시예 4 - 플루오레세인 및 IgG의 확산 수송
IgG에 접합된 플루오레세인의 확산 수송은 하기 재료들에 관한 확산 세포 실험을 통해 평가하였다: SiN 기재 층(도 26의 "베어 칩(Bare Chip)"으로 지칭됨), 천공된 그래핀, 천공되지않은 그래핀 및 제어 막(도 26의 "바이오포어"로 지칭됨). 결과는 SiN 기재 층을 통한 IgG의 표준화된 플럭스가 천공된 그래핀을 통한 것보다 높다는 것을 보여주었다. 그 결과는 또한 천공되지 않은 그래핀을 통한 IgG의 최소 플럭스를 보여주었다. 이론에 구애됨이 없이, 천공되지않은 그래핀을 통해 관찰된 플럭스가 그래핀의 고유 또는 원래 결함으로 인한 것으로 여겨진다.
도 27은 도 26의 투과도 결과를 플루오레세인 단독(즉, IgG에 접합되지 않음)상에서 수득된 투과도 데이터와 비교한다. 도면은 플루오레세인 투과도가 IgG 투과도보다 높음을 입증한다.
실시예 5 - 투과도 연구 - 플루오스피어(FluoSpheres) 및 플루오레세인(Fluorescein)
천공된 그래핀을 사용한 확산 세포 실험을 통해 직경 100nm의 적색(580/605) 플루오스피어 및 플루오레세인의 투과도를 평가하였다. 도 28에서 도시된 바와 같이, 확산 세포의 왼쪽에 추가된 플루오스피어는 천공된 그래핀을 가로지르지 않았다. 그러나, 확산 세포의 왼쪽에 부가된 플루오레세인은 천공된 그래핀을 가로지르며, 확산 세포의 우측에서 검출되었다.
실시예 6 - 투과도 연구 - 다양한 기재를 통한 플루오레세인
Permegear 세포를 통해 다양한 기재를 가로지르는 플루오레세인의 투과도를 측정했다. 실험은 실온에서 PBSA 완충액에서 직경 7 mm의 시험 물질과 5 μM의 플루오레세인으로 수행하였다. 도 29a에 도시된 바와 같이, 하기 시험 재료를 사용하였다: (i) 대조군 막("바이오포어"); (ii) 코팅되지않은 기재 TEPI-400/7(즉, 400 nm 공극, 7 μm 두께의 기재); (ii) 천공되지않은 그래핀("SLG2 Unperf")의 2층으로 코팅된 TEPI-400/7; (iii) 코팅되지 않은 기재 TEPI-460/25; (iv) 천공되지않은 그래핀의 2층으로 코팅된 TEPI-460/25; 및 (v) 그래핀이 은 나노입자로 천공된, 천공된 그래핀의 2층으로 코팅된 TEPI-460/25.
상기 데이터는 천공되지않은 그래핀이 실질적으로 기재 층을 가로지르는 플루오레세인의 양을 감소시킨다는 것을 보여주었다. 이 데이터는 또한 천공된 그래핀을 갖는 기재를 코팅하는 것이 실질적으로 기재의 투과도를 변화시키지 않는 다는 것을 보여주었다. 즉, 코팅되지 않은 TEPI-460/25를 가로지르는 플루오레세인의 투과도는 천공성 그래핀으로 코팅된 TEPI-460/25에서의 플루오레세인 투과도와 유사했다. 이는 기재를 가로질러 현탁된 그래핀의 단지 작은 비율이 천공된 경우에도 마찬가지였다. 예를 들어, 데이터는 기재를 가로질러 현탁된 그래핀의 12-15%, 8-10%, 5-6%, 4-5%, 3-4% 또는 2-3%가 다공성인 경우와 유사한 결과를 나타낸다.
추가 데이터(도시되지 않음)는 기재를 가로지르는 플루오르세인의 투과도가 NaOCl로 기재를 에칭함으로써 향상되었음을 추가로 입증하였다.
도 29b 및 29c는 코팅되지않은 기재, 천공되지않은 그래핀-코팅된 기재 및 천공된 그래핀-코팅된 기재를 통한 형광 염료 소분자(플루오레세인, 도 29b) 및 큰 100 nm 플루오로스피어(도 29c)의 확산을 도시한다. 플롯은 시간이 지남에 따라 막의 저농도 용액 측에 대한 상대적 형광 세기를 나타낸다. 코팅되지 않은 기재는 두 형광체 분석물들 모두에 대해 매우 투과성이었던 반면, 천공되지않은 그래핀-코팅된 막은 낮은 투과성을 가졌다. 나노천공된 그래핀 막의 크기 선택성은 작은 분석물(플루오레세인, 도 29b)에 대한 비교적 높은 투과도 및 큰 분석물(플루오로스피어, 도 29c)에 대한 낮은 투과도로 입증되었다. 두 분석물 모두 인산-완충 식염수로 희석하였다. 도너 농도는 플루오레세인의 경우 5 μM, 플루오로스피어의 경우 200 ppm이었다. 기재는 공극 직경이 약 350-450 nm 범위인 트랙 에칭된 중합체 막이었다. 확산에 사용가능한 샘플 면적은 49 mm2였다. 시험은 실온에서 수행하였다.
Claims (46)
- 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하는 인클로저(enclosure)로서, 상기 벽은:
천공된 그래핀-계 물질 층 및
천공된 그래핀-계 물질에 직접 또는 간접적으로 부착된 기재 층
을 포함하며,
상기 인클로저는 개체에게 이식될 때 세포독성이 없는, 인클로저. - 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 트랙-에칭된 폴리이미드를 포함하는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 복수의 중합체 필라멘트를 포함하는 섬유층을 포함하는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 구획이 외부 환경과 유체 연통하는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 벽의 적어도 일부분이 약 5 nm 내지 약 1 ㎛ 두께인, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 구획 내에 캡슐화된 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는, 인클로저.
- 제6항에 있어서, 구획 내에 2개 이상의 물질이 캡슐화된, 인클로저.
- 제6항에 있어서, 상기 물질이 하나 이상의 세포를 포함하고, 상기 천공된 그래핀이 구획 내에 세포를 보유하고 구획 외부로의 환경에서의 면역 세포 및 면역 복합체를 구획으로 유입시키지 않는데 충분한 크기의 공극을 갖는, 인클로저.
- 제8항에 있어서, 상기 세포가 포유류 세포인, 인클로저.
- 제8항에 있어서, 상기 세포가 효모 또는 박테리아 세포인, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 구획은 서브-구획을 함유하지 않는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 구획은 2개 이상의 서브-구획을 포함하는, 인클로저.
- 제12항에 있어서, 하나 이상의 서브-구획은 서브-구획 외부의 환경으로부터 분리되는, 인클로저.
- 제13항에 있어서, 하나 이상의 서브-구획은 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 벽에 의해 서브-구획 외부의 환경으로부터 분리되는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 천공된 그래핀-계 물질이 약제가 구획과 외부 환경 사이를 통과할 수 있도록 충분한 크기의 공극을 갖는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 천공된 그래핀-계 물질이 약 1 nm 내지 약 10 nm의 크기를 갖는 공극을 갖는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 그래핀-계 물질이 그래핀인, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 벽의 구획-대향 측면 상에, 벽의 외부 표면 상에, 또는 벽의 구획-대향 측면과 외부 표면 모두에 위치된, 인클로저.
- 제18항에 있어서, 상기 기재 층이 그래핀-계 물질의 구획-대향 측면, 그래핀-계 물질의 외부 측면, 또는 둘 다에 배치된, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 약 1 mm 이하의 두께를 갖는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 복수의 공극을 포함하는, 인클로저.
- 제0항에 있어서, 상기 기재 층이 그의 두께 전체에 걸쳐 다공도 구배를 갖는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 소수성 또는 친수성인, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 폴리설폰, 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산-글리콜산 중합체(polylactic-co-glycolic acid, PLGA), 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리프로필렌, 폴리에테르설폰(PES), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 이들 중 임의의 블록 공중합체, 및 이들의 조합물 및/또는 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질을 포함하는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 상기 기재 층이 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 항원 또는 이의 항체-결합 단편, 미네랄, 영양분, 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함하는, 인클로저.
- 제1항에 있어서, 천공된 그래핀-계 물질 층과 기재 층 사이에 위치된 중간 층을 추가로 포함하는, 인클로저.
- 천공된 그래핀-계 물질 층 및 기재 층을 갖는 벽을 포함하는 인클로저를 환경에 노출시켜 인클로저 내의 구획으로부터 하나 이상의 물질을 환경으로 방출시키는 단계를 포함하는 물질 방출 방법으로서, 상기 인클로저는 환경에 대해 세포독성이 없는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 환경이 생물학적 환경인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 물질이 약제인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 구획이 인클로저로부터 방출되지 않는 세포를 함유하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 세포가 인클로저로부터 방출된 물질을 생성하는, 방법.
- 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 인클로저를 환경에 노출시켜 적어도 하나의 제1 물질을 환경으로 방출하고, 제2 물질을 환경으로부터 인클로저로 통과시키는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 천공된 그래핀계 물질이 환경에 세포독성이 없는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 제1 물질은 세포이고, 제2 물질은 영양분 또는 산소인, 방법.
- 천공된 그래핀-계 물질 및 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 기재 층을 포함하는 복합 구조체로서,
상기 복합 구조체는 실질적으로 평면이며, 상기 복합 구조체가 개체에 이식될 때 세포독성이 없는, 복합 구조체. - 제34항에 있어서, 제1 기재 층에 대향하는 천공된 그래핀-계 물질의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 제2 기재 층을 추가로 포함하는, 복합 구조체.
- 제35항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 기재 층은 약제, 세포, 성장 인자, 응고 인자, 혈액 희석제, 면역 억제제, 항균제, 호르몬, 항체, 항원 또는 이의 항체-결합 단편, 미네랄, 영양분, 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함하는, 복합 구조체.
- 제34항에 있어서, 상기 복합 구조체가 가요성인, 복합 구조체.
- 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하는 인클로저로서, 상기 벽은:
천공된 그래핀-계 물질 층, 및 상기 인클로저의 조직 내로의 통합 및/또는 상기 인클로저에 대한 혈관 신생을 향상시키는 수단을 포함하며, 상기 인클로저는 개체에 이식될 때 세포독성이 없는, 인클로저. - 구획 및 구획 외부의 환경으로부터 구획을 분리하는 벽을 포함하고, 개체에 이식될 때 세포독성이 없는 인클로저를 제조하는 방법으로서, 상기 벽은:
천공된 그래핀-계 물질 층 및 기재 층을 포함하는, 방법. - 천공된 그래핀-계 물질을 포함하는 인클로저의 생체적합성을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 기재 층을 인클로저의 외부에 부착하는 단계를 포함하며, 상기 인클로저는 개체에 이식될때 세포독성이 없는, 방법.
- 천공된 그래핀-계 물질 층 및 기재 층을 포함하는 인클로저를 개체에 이식하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법으로서, 상기 인클로저가 개체에 대하여 세포독성이 없는, 방법.
- (a) 천공된 그래핀-계 물질 층 및 (b) 상기 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 기재 층을 포함하는 복합 구조체로 장치를 캡슐화하는 단계를 포함하는, 장치의 세포독성을 감소시키는 방법으로서, 상기 장치는 상기 복합 구조체에 의해 캡슐화되지 않은 비교가능한 장치와 비교하여, 감소된 세포독성을 갖는, 방법.
- (i) 치료용 장치 및 (ii) 치료용 장치 상의 코팅을 포함하는 코팅된 치료용 장치로서, 상기 코팅은 (a) 천공된 그래핀-계 물질 층 및 (b) 상기 천공된 그래핀-계 물질의 적어도 하나의 표면에 직접 또는 간접적으로 부착된 기재 층을 포함하는 복합 구조체를 포함하는, 코팅된 치료용 장치.
- 제43항에 있어서, 상기 코팅된 치료용 장치는 복합 구조체로 코팅되지 않은 유사한 치료용 장치보다 낮은 독성을 갖는, 코팅된 치료용 장치.
- (iii) 치료용 장치 및 (iv) 치료용 장치상의 코팅을 포함하는 코팅된 치료용 장치로서, 상기 코팅은 천공된 그래핀-계 물질 층을 포함하는, 코팅된 치료용 장치.
- 제45항에 있어서, 상기 코팅된 치료용 장치는 복합 구조체로 코팅되지 않은 유사한 치료용 장치보다 낮은 독성을 갖는, 코팅된 치료용 장치.
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