WO2019004379A1 - 移植用チャンバーおよび移植用デバイス - Google Patents

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WO2019004379A1
WO2019004379A1 PCT/JP2018/024668 JP2018024668W WO2019004379A1 WO 2019004379 A1 WO2019004379 A1 WO 2019004379A1 JP 2018024668 W JP2018024668 W JP 2018024668W WO 2019004379 A1 WO2019004379 A1 WO 2019004379A1
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immunoisolation
porous membrane
implantation chamber
implantation
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邦行 神長
竜太 竹上
長谷川　和弘
勇輔 望月
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富士フイルム株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a transplantation chamber containing an immunoisolation membrane and a transplantation device comprising the above-mentioned transplantation chamber.
  • Immunoisolation is one of the methods to prevent the immune response in recipients during transplantation of biological components such as cells, tissues and organs, and the immunoisolation membrane allows water, oxygen, glucose, etc. to permeate.
  • the immunoisolation membrane allows water, oxygen, glucose, etc. to permeate.
  • it is a permselective membrane that performs immune isolation by blocking the permeation of immune cells involved in immune rejection.
  • a transplant device utilizing an immunoisolating membrane which allows the physiologically active substance to permeate the transplantation of cells secreting the physiologically active substance can achieve the purpose of transplantation while preventing immune rejection.
  • Non-Patent Document 1 a commercially available transplantation chamber formed using a porous membrane which is a laminated membrane of a cell holding membrane with a pore diameter of 0.45 ⁇ m and an outer membrane of polytetrafluoroethylene (PTFE) with a pore diameter of 5 ⁇ m. It is described that transplantation was performed using (TheraCyte®).
  • An object of the present invention is to provide a planar implantation chamber having a structure in which immune isolation membranes face each other, and which can stably contain a biological component. Another object of the present invention is to provide a device for transplantation in which a biological composition is stably contained.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that adjustment of the deflection of the immunoisolation membrane can provide a grafting chamber in which the shape of the internal space is less likely to collapse, based on this finding. It was completed.
  • the present invention provides the following ⁇ 1> to ⁇ 12>.
  • ⁇ 1> Transplantation chamber, An immunoisolating membrane is provided at the boundary between the inside and the outside of the transplantation chamber, and the immunoisolating membranes face each other to form an internal space, The opposing immunoisolating membranes have junctions which are joined to one another Including the point that the internal space has a distance of 10 mm or more from any position of the joint, The implanting chamber having flexibility wherein the immunoisolation membrane provides 1 mm or more and 13 mm or less as the following distance; The thickness direction center of the portion of the sandwiched immunoisolation membrane when the portion of 10mm from the side of one short side of the 10 mm ⁇ 30 mm rectangular test piece of the immunoisolation membrane is horizontally sandwiched by a flat plate from above and below A distance between a horizontal surface including a surface and a portion of the remaining 20 mm in length projecting from the flat plate that is the farthest from the horizontal surface.
  • ⁇ 2> the maximum cross-sectional area of the internal space, implantable chamber according to at 4 cm 2 or more 200 cm 2 or less ⁇ 1>.
  • ⁇ 3> The implantation chamber according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the junction is at the end of the opposite side of the immunoisolation membrane.
  • ⁇ 4> The implantation chamber according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the junction is only at the end of the opposing immunoisolation membrane.
  • ⁇ 5> The implantation chamber according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the immunoisolation membrane comprises a porous membrane containing a polymer.
  • ⁇ 6> The transplantation chamber according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the immunoisolation membrane is a porous membrane containing a polymer.
  • the implantation chamber as described in ⁇ 5> or ⁇ 6> whose thickness of the ⁇ 7> above-mentioned porous membrane is 25 micrometers or more and 250 micrometers or less.
  • ⁇ 8> The transplantation chamber according to any one of ⁇ 5> to ⁇ 7>, wherein the porosity of the porous membrane is 35% or more and 90% or less.
  • ⁇ 9> The implantation chamber according to any one of ⁇ 5> to ⁇ 8>, wherein the porous membrane comprises polysulfone or polyethersulfone.
  • ⁇ 10> A grafting device according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 9>, wherein the biological composition is contained in the grafting chamber.
  • the biological component releases a physiologically active substance.
  • the physiologically active substance is insulin.
  • a planar implanting chamber having a structure in which an immunoisolating membrane is opposed, wherein the implanting chamber capable of stably encapsulating a biological construct and the biological construct are stably encapsulated.
  • a portable device can be provided.
  • FIG. 16 is a view showing a joint in a transplantation chamber of Comparative Example 3;
  • the implantation chamber is a container for implanting the biological composition into the recipient.
  • the implantation chamber can contain biological constituents therein.
  • the implantation chamber of the present invention has an immunoisolation membrane at the boundary between the inside and the outside. By arranging the immunoisolation membrane in this manner, nutrients such as water, oxygen, glucose and the like can be stored in the transplantation chamber while protecting biological components contained in the transplantation chamber from the immune cells etc. present outside. It can be imported internally from outside.
  • the immunoisolation membrane may be disposed on the entire surface of the boundary between the interior and the exterior of the implantation chamber (the boundary separating the interior and the exterior) or may be disposed on a part, but it is disposed substantially on the entire surface Is preferred.
  • the immunoisolation membrane is not disposed on the entire surface of the boundary between the inside and the outside of the transplantation chamber, the remaining surface is impermeable, for example, not to permeate nutrients such as oxygen, water, and glucose in addition to cells. It may be formed of a film.
  • the immunoisolation membranes face each other to form an internal space.
  • the implantation chamber of the present invention has an internal space between the opposing immunoisolation membranes. It is preferred that all regions of the interior space be between the opposing immunoisolation membranes.
  • the immunoisolation membranes for example, two immunoisolation membranes may be opposed to each other, or one immunoisolation membrane of axisymmetric structure may be folded in half, and parts of one immunoisolation membrane may be opposed to each other. May be When two immunoisolation membranes are used as opposing immunoisolation membranes, both may be the same or different, but are preferably the same.
  • the implantation chamber of the present invention has a junction in which the opposing immunoisolation membranes are joined.
  • the opposing immunoisolation membranes are joined in part.
  • the portion of the immunoisolation membrane to which it is conjugated is not particularly limited, but is preferably the end of the immunoisolation membrane. In particular, it is preferable that the ends be joined.
  • end when the film is referred to as an "end", it means an outer peripheral portion or a part of a fixed width substantially in contact with the side surface (edge) of the thickness of the film. It is preferable that the entire periphery of the immunoisolation membrane is joined except for the injection port described later.
  • the implantation chamber of the present invention may further have a junction in the internal space formed by the junction of the ends as described above. Such junctions can be provided, for example, to assist in the shape maintenance of the interior space or the even distribution of the contained biological composition.
  • the immunoisolation membranes may be adhered or fused.
  • the immunoisolation membranes may be adhered by a curable adhesive.
  • the adhesive include known adhesives such as epoxy type, silicon type, acrylic type and urethane type.
  • a thermoplastic resin may be sandwiched between the immunoisolation membranes, that is, between the porous membranes, and the two may be joined by heating the portion.
  • the thermoplastic resin it is preferable to use a resin having a melting point lower than that of the polymer forming the porous film.
  • thermoplastic resin examples include polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polycarbonate and the like.
  • polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride and polytetrafluoroethylene are preferable, and polyethylene, polyurethane and polyvinyl chloride are more preferable.
  • the porous membranes in the immunoisolation membrane may be fused in direct contact with each other without sandwiching other materials between them. By such fusion, it is possible to obtain a transplantation chamber which has no problem derived from a resin to be inserted or the like.
  • a porous membrane containing a polymer selected from the group consisting of polysulfone and polyethersulfone is used, the porous membranes are fused and integrated by heating to a temperature lower than the melting point of the polymer and higher than the glass transition temperature.
  • heating for fusion may be 190 ° C. or more and less than 340 ° C., and preferably 230 ° C. or more and less than 340 ° C.
  • the interior space is a space for maintaining the biological composition.
  • the inner space includes a point at which the distance from any position of the joint is 10 mm or more. In other words, in the inner space, there is a point at which the distance is 10 mm or more from any position of the joint. As described above, it is more difficult to maintain the shape as the inner space is farther from the junction, but in the implantation chamber of the present invention, it is possible to use the flexible immunoisolation membrane described later. It is possible to maintain the shape of the internal space by maintaining the distance between the immunoisolation membranes.
  • the internal space includes a point at which the distance is 15 mm or more, 20 mm or more, 30 mm or more, or 40 mm or more from any position of the joint. It is also good.
  • the maximum cross-sectional area of the implantation chamber internal space of the present invention is 4 cm 2 or more, and further 10 cm 2 or more, it is opposed by using an immuno-isolating membrane having flexibility described later. It is possible to maintain the shape by maintaining the distance between the immunoisolation membranes.
  • the maximum cross-sectional area can be determined from computed tomography images.
  • the maximum cross-sectional area of the implantation chamber internal space is preferably 200 cm 2 or less, and more preferably 100 cm 2 or less.
  • the partition can function as a support for maintaining the distance between the immunoisolation membranes in the implantation chamber in which the immunoisolation membranes face each other and has a flat internal space.
  • the distance from any position of the junction may be 10 mm or more, and the distance from any position of the partition may be 10 mm or more.
  • the partition wall may be made of, for example, a biocompatible resin.
  • the partition may be provided as a junction. The description of JP-A-8-502667 can be referred to for the position of the partition wall in the inner space.
  • the form of the implantation chamber may be in the form of a bag, a bag, a tube, a microcapsule, or the like.
  • the shape of the implantation chamber is preferably a shape that can prevent movement of the implantation chamber in the recipient when used as an implantation device described later. Specific examples of the shape of the implantation chamber include a cylindrical shape, a disk shape, a rectangular shape, an oval shape, a star shape, and a circular shape.
  • the implantation chamber is preferably in the form of a sheet.
  • the opposing immunoisolation membranes all have a predetermined flexibility.
  • the flexibility can be confirmed by the following method with reference to the method described in paragraph 0018 of JP-A-2017-52113.
  • the immunoisolation membrane to be used is prepared as a 10 mm ⁇ 30 mm rectangular test piece. A portion of 10 mm from the side of the short side of one of the rectangles of this test piece is sandwiched horizontally from above and below with a flat plate. At this time, the flexibility is determined by the displacement in the direction of gravity of the portion of the immunoisolation membrane which is not pinched.
  • the immunoisolation membrane used in the implantation chamber of the present invention is the most horizontal plane including the thickness direction central surface of the portion of the immunoisolation membrane sandwiched and the above-mentioned horizontal plane of the remaining 20 mm long portion projecting from the flat plate. It has flexibility in which the distance to a distant part is 1 mm or more and 13 mm or less. The distance is preferably 5 mm or more and 10 mm or less. The above-mentioned evaluation of flexibility shall be performed at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60%. Also, the implantation chamber is evaluated in a dry state. The flexibility of the immunoisolation membrane can be adjusted by the material, thickness, pore diameter of the porous membrane (bubble point diameter), porosity of the porous membrane, and the like.
  • Immunoisolation membrane means a membrane used for immunoisolation. Immunoisolation is one of the methods to prevent the recipient's immune rejection during transplantation.
  • the immune rejection is the rejection of the recipient for the biological composition to be transplanted.
  • Immunoisolation isolates the biological composition from the recipient's immune rejection. Immune rejection includes those based on cellular immune responses and those based on humoral immune responses.
  • the immunoisolation membrane is a selectively permeable membrane that transmits nutrients such as oxygen, water, glucose and the like and blocks the permeation of immune cells and the like involved in immune rejection.
  • the immune cells include macrophages, dendritic cells, neutrophils, eosinophils, basophils, natural killer cells, various T cells, B cells, and other lymphocytes.
  • the immunoisolation membrane preferably blocks permeation of high molecular weight proteins such as immunoglobulins (such as IgM or IgG) and complement, and allows permeation of relatively low molecular weight physiologically active substances such as insulin. Is preferred.
  • the selective permeability of the immunoisolation membrane may be adjusted according to the application.
  • the immunoisolation membrane may be, for example, a selectively permeable membrane that blocks substances having a molecular weight of 500 kDa or more, 100 kDa or more, 80 kDa or more, or 50 kDa or more.
  • the immunoisolation membrane is preferably capable of blocking the permeation of the smallest IgG (molecular weight: about 160 kDa) among antibodies.
  • the immunoisolation membrane may be a selectively permeable membrane that blocks a substance having a diameter of 500 nm or more, 100 nm or more, 50 nm or more, or 10 nm or more as a size as a sphere.
  • the immunoisolation membrane comprises a porous membrane.
  • the immunoisolation membrane may consist only of a porous membrane or may comprise other layers such as a hydrogel membrane.
  • at least one surface of the immunoisolation membrane is a porous membrane, and it is also preferred that the immunoisolation membrane comprises a porous membrane.
  • the thickness of the immunoisolation membrane is not particularly limited, but may be 25 ⁇ m to 500 ⁇ m, preferably 30 ⁇ m to 300 ⁇ m, and more preferably 35 ⁇ m to 250 ⁇ m.
  • the immunoisolation membrane comprises a porous membrane.
  • the porous membrane refers to a membrane having a plurality of pores.
  • the holes can be identified, for example, in a scanning electron microscope (SEM) image or a transmission electron microscope (TEM) image of the cross section of the film.
  • SEM scanning electron microscope
  • TEM transmission electron microscope
  • the thickness of the porous membrane is not particularly limited, but may be 25 ⁇ m to 250 ⁇ m, preferably 30 ⁇ m to 220 ⁇ m, and more preferably 35 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the porosity of the porous membrane varies depending on the polymer used and the thickness of the porous membrane, but is preferably 35% to 90%.
  • the porosity is preferably 75% to 85%. In this range, it is possible to provide the semi-permeability necessary for immune isolation.
  • the flexibility of the porous membrane can be adjusted by adjusting the porosity as well as the thickness.
  • the porosity can be determined based on the following equation.
  • Porosity (%) [1 ⁇ ⁇ m / ⁇ / (S ⁇ d) ⁇ ] ⁇ 100 m: Porous membrane mass (g) ⁇ : polymer density (g / cm 3 ) S: Porous membrane area (cm 2 ) d: Porous membrane thickness (cm)
  • the polymer density can be determined by the method B of JIS K7112 (1999) after sufficiently freeze-pulverizing the porous membrane.
  • the bubble point diameter of the porous membrane is preferably 0.02 to 25 ⁇ m, more preferably 0.2 to 10 ⁇ m, and still more preferably 0.5 to 5 ⁇ m.
  • the bubble point measurement is based on the fact that when the porous membrane is immersed in a liquid and the pressure of air is raised from the lower side, air bubbles are first generated from the pores of the largest pore diameter of the neck when reaching a certain value. It is a method.
  • the pressure at this time is called bubble point pressure, and based on the bubble point pressure, the bubble point diameter can be determined using a known equation.
  • the bubble point diameter In a porous membrane having no pore size distribution in the thickness direction, the bubble point diameter generally corresponds to the maximum pore size of the porous membrane.
  • the bubble point diameter corresponds to the largest pore size in the dense part described later.
  • the minimum pore size of the porous membrane is preferably 0.02 ⁇ m to 1.5 ⁇ m, and more preferably 0.02 ⁇ m to 1.3 ⁇ m. This is because the minimum pore size of such a porous membrane can at least prevent normal cell permeation.
  • the minimum pore size of the porous membrane can be measured by ASTM F316-80.
  • the porous membrane preferably has a pore size distribution in the thickness direction.
  • the porous membrane have a layered dense portion in which the pore diameter is minimized.
  • the pore diameter continuously increases in the thickness direction from the dense portion toward at least one surface of the porous membrane.
  • the hole diameter is determined by the average hole diameter of the dividing line described later.
  • the surface of the film means the main surface (the front or back surface indicating the area of the film), and does not mean the surface in the thickness direction of the end of the film.
  • the surface of the porous membrane may be an interface with another layer.
  • the porous membrane preferably has a uniform structure in the in-membrane direction (the direction parallel to the membrane surface) with respect to the pore size or the pore size distribution (difference in pore size in the thickness direction).
  • the life of the implantation chamber can be improved. This is because the effect of multistage filtration using a plurality of membranes having substantially different pore sizes can be obtained, and deterioration of the membranes can be prevented.
  • the pore size may be measured from a photograph of the cross section of the membrane obtained by an electron microscope.
  • the porous membrane is cut by a microtome or the like, and a photograph of the cross section of the porous membrane can be obtained as a section of the thin film whose cross section can be observed.
  • the comparison of the pore size in the thickness direction of the membrane is made by comparing the pore sizes at 19 dividing lines when the SEM photograph of the cross section of the membrane is divided into 20 in the thickness direction of the membrane.
  • a total of 50 or more holes intersecting or touching the parting line are continuously selected, the respective pore sizes are measured, and an average value is calculated to be an average pore size.
  • the hole diameter is not the length of the portion where the selected hole intersects with the dividing line, but the area of the hole is calculated by image processing from the SEM photograph of the membrane cross section, and the obtained area is taken as the area of a true circle. Use the calculated diameter.
  • the field of view of the SEM photograph for obtaining the cross section of the film is expanded to be measured at 50.
  • the average pore diameter obtained is compared for each parting line to compare the pore diameter in the thickness direction of the membrane.
  • the layered compact portion where the pore size is minimized refers to the layered portion of the porous membrane including the parting line where the average pore diameter is minimized among the parting lines in the film cross-sectional photograph.
  • the compacted site may contain more than one parting line.
  • the dense portion is assumed to include the two or more continuous parting lines.
  • the thickness of the dense portion is the product of the number of parting lines included in the dense portion and 1/20 of the thickness of the film.
  • the average pore size of the dense part can be judged as the minimum average pore size of the porous membrane.
  • the minimum pore size is preferably further measured by ASTM F316-80 after determination of the compacted site.
  • the porous material having a pore size distribution in the thickness direction preferably has a dense portion in the membrane. “Inside the membrane means that it is not in contact with the surface of the membrane, and“ having a dense portion in the membrane ”means that the dense portion is not the section closest to any surface of the membrane.
  • a porous membrane having a structure having a dense portion in the membrane By using a porous membrane having a structure having a dense portion in the membrane, the permeability of a substance intended to be permeated is reduced compared to the case where a porous membrane having the same dense portion in contact with the surface is used. Hateful. Although not bound by any theory, it is believed that the presence of a compact site in the membrane makes it difficult for protein adsorption to occur.
  • the dense portion is preferably biased toward one of the surface sides of the central portion of the thickness of the porous membrane. Specifically, the dense portion is preferably located at a distance smaller than a half of the thickness of the porous membrane from any one surface of the porous membrane, and more preferably within a two-fifth of the porous membrane. . This distance may be determined in the film cross-sectional photograph described above.
  • the surface of the porous membrane on the side closer to the dense portion is referred to as “surface X”.
  • the surface X of the porous membrane be on the inner side in the implantation chamber.
  • the immunoisolation membrane be disposed so that the compacted portion of the porous membrane in the immunoisolation membrane is closer to the inside of the implantation chamber.
  • the pore size is continuously increased in the thickness direction from the dense portion toward at least one of the surfaces.
  • the pore diameter may be continuously increased in the thickness direction from the dense portion toward the surface X, and the pore diameter is continuously increased in the thickness direction from the dense portion toward the surface opposite to the surface X
  • the pore diameter may be continuously increased when going from the dense portion to any surface of the porous membrane in the thickness direction.
  • the pore diameter continuously increases in the thickness direction from at least the dense portion toward the surface opposite to the surface X, and when the dense portion is directed in the thickness direction to any surface of the porous membrane More preferably, the pore size is continuously increased.
  • the pore diameter continuously increases in the thickness direction means that the difference in average pore diameter between the sections adjacent in the thickness direction is 50% or less, preferably 40% or less, of the difference between the maximum average pore diameter and the minimum average pore diameter It is preferably increased to 30% or less.
  • Continuous increasing essentially means increasing uniformly without decreasing, but decreasing sites may occur accidentally. For example, when divisions are combined two by two from the surface, if the average value of the combination is uniformly increased (uniformly decreased when going from the surface to the dense region), “from the dense region to the surface of the film It can be determined that the hole diameter is continuously increased in the thickness direction.
  • a porous film having a pore size distribution in the thickness direction can be realized, for example, by a manufacturing method described later.
  • the porous membrane having a pore size distribution in the thickness direction is preferably manufactured using a polymer selected from the group consisting of polysulfone and polyethersulfone.
  • the average pore size of the parting line at which the average pore size is the largest among the parting lines can be determined as the maximum average pore size of the porous membrane.
  • the maximum average pore size of the porous membrane having a pore size distribution in the thickness direction is preferably 0.15 ⁇ m to 100 ⁇ m, more preferably 1.0 ⁇ m to 50 ⁇ m, and still more preferably 2.0 ⁇ m to 21 ⁇ m.
  • the parting line at which the average pore size is maximized is preferably the parting line closest to any surface of the porous membrane.
  • the ratio of the average pore size (minimum average pore size) of the dense part to the maximum average pore size (ratio of the minimum average pore size to the maximum average pore size of the porous membrane 3 or more are preferable, 4 or more are more preferable, and 5 or more are further more preferable. This is to increase the average pore diameter of regions other than the dense region and to increase the material permeability of the porous membrane.
  • the anisotropy ratio is preferably 25 or less, more preferably 20 or less. This is because an effect such as the above-described multistage filtration can be efficiently obtained when the anisotropy ratio is 25 or less.
  • the porous membrane preferably satisfies the formula (I) and the formula (II) on at least one surface.
  • a 0.01 0.015 (II) In the formula, A indicates the ratio of N element (nitrogen atom) to C element (carbon atom) on the surface of the film, and B indicates the ratio of N element to C element at a depth of 30 nm from the same surface.
  • Formula (II) indicates that a certain amount or more of N element is present on at least one surface of the porous membrane, and in formula (I), the N element in the porous membrane is localized at less than 30 nm on the surface Indicates that the
  • the biocompatibility of the porous membrane in particular, the biocompatibility on the surface side satisfying the formulas (I) and (II) is enhanced.
  • the porous membrane only one of the surfaces may satisfy formula (I) and formula (II), or both surfaces may satisfy formula (I) and formula (II), It is preferred that both surfaces satisfy the formula (I) and the formula (II).
  • the surface may be inside or outside in the implantation chamber described later, but it is inside Is preferred.
  • the formula (I) and the formula (II) are preferably surface X.
  • the ratio (A value) of N element to C element on the film surface and the ratio (B value) of N element to C element at a depth of 30 nm from the surface are those calculated using XPS measurement results.
  • XPS measurement is X-ray photoelectron spectroscopy, which is a method of analyzing the composition of elements constituting the film surface by irradiating the film surface with X-rays and measuring the kinetic energy of photoelectrons emitted from the film surface. .
  • the A value was calculated from the result at the start of sputtering under the conditions using monochromatized Al-K ⁇ radiation described in the examples, and the result of the time calculated to be 30 nm from the surface of the film measured from the sputter rate B We shall calculate the value.
  • B / A may be 0.02 or more, preferably 0.03 or more, and more preferably 0.05 or more.
  • A is preferably 0.050 or more, more preferably 0.080 or more.
  • A may be 0.20 or less, preferably 0.15 or less, and more preferably 0.10 or less.
  • B may be 0.001 to 0.10, preferably 0.002 to 0.08, and more preferably 0.003 to 0.07.
  • the element distribution of the porous film is the concentration of water contained in the temperature-controlled air, the time for applying the temperature-controlled air, the temperature of the coagulating solution, the immersion time in the method for producing the porous film described later. It can be controlled by the temperature of the diethylene glycol bath for washing, the immersion time in the diethylene glycol bath for washing, the speed of the porous production line, etc.
  • the distribution of the N element can also be controlled by the water content in the stock solution.
  • the porous membrane may contain a polymer.
  • the porous membrane is preferably essentially composed of a polymer.
  • the polymer forming the porous membrane is preferably biocompatible.
  • biocompatibility is meaning including non-toxic and non-allergenic but does not include the property that the polymer is encapsulated in vivo.
  • the polymer preferably has a number average molecular weight (Mn) of 1,000 to 10,000,000, and more preferably 5,000 to 1,000,000.
  • polymers include thermoplastic or thermosetting polymers.
  • specific examples of the polymer include polysulfone, cellulose acylate such as cellulose acetate, nitrocellulose, sulfonated polysulfone, polyethersulfone, polyvinylidene fluoride, polyacrylonitrile, styrene-acrylonitrile copolymer, styrene-butadiene copolymer, ethylene-acetic acid Saponified vinyl copolymer, polyvinyl alcohol, polycarbonate, organosiloxane-polycarbonate copolymer, polyester carbonate, organopolysiloxane, polyphenylene oxide, polyamide, polyimide, polyamide imide, polybenzimidazole, ethylene vinyl alcohol copolymer, polytetrafluoroethylene ( And the like.
  • these may be homopolymers, or copolymers, polymer blends, or polymer alloys.
  • polysulfone, polyethersulfone, cellulose acylate and polyvinylidene fluoride are preferable, and polysulfone is more preferable.
  • the porous membrane preferably further contains a hydrophilic polymer.
  • hydrophilic polymers include polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and the like, and among these, polyvinyl pyrrolidone is preferred. Biocompatibility can be improved by combining a hydrophobic polysulfone or polyethersulfone with a hydrophilic polymer.
  • the porous membrane may contain other components other than the above components as additives.
  • the additives include metal salts of inorganic acids such as sodium chloride, lithium chloride, sodium nitrate, potassium nitrate, sodium sulfate and zinc chloride, metal salts of organic acids such as sodium acetate and sodium formate, and other high polymers such as polyethylene glycol Examples thereof include molecules, polymer electrolytes such as sodium polystyrene sulfonate and polyvinyl benzyltrimethyl ammonium chloride, and ionic surfactants such as sodium dioctyl sulfosuccinate and sodium alkylmethyl taurate.
  • the additive may act as a swelling agent for the porous structure.
  • the porous membrane comprising polysulfone or polyethersulfone preferably comprises lithium chloride.
  • the porous membrane is preferably a membrane formed from one composition as a single layer, and is preferably not a laminated structure of multiple layers.
  • the method for producing the porous membrane is not particularly limited as long as the porous membrane having the above-mentioned structure can be formed, and any conventional polymer membrane forming method can be used.
  • the polymer film forming method may, for example, be a stretching method or a casting method, and the casting method is preferable.
  • a film forming solution containing a polymer is cast on a support.
  • the desired porosity can be imparted to the produced membrane or the pore size thereof can be adjusted by the selection of the additive and the solvent contained in the membrane forming solution together with the polymer.
  • the deflection can be adjusted by changing the thickness, the pore diameter, the porosity and the like by adjusting the amount of the film forming solution to be cast and the drying method.
  • plastic film or a glass plate may be used as a support.
  • plastic film materials include polyesters such as polyethylene terephthalate (PET), polycarbonates, acrylic resins, epoxy resins, polyurethanes, polyamides, polyolefins, cellulose derivatives, silicones and the like.
  • PET polyethylene terephthalate
  • acrylic resins acrylic resins
  • epoxy resins epoxy resins
  • polyurethanes polyamides
  • polyolefins polyolefins
  • cellulose derivatives cellulose derivatives
  • silicones silicones and the like.
  • glass plate or PET is preferable, and PET is more preferable.
  • the membrane-forming stock solution may contain a solvent.
  • a solvent having high solubility of the polymer to be used hereinafter sometimes referred to as “good solvent” may be used depending on the polymer to be used.
  • the solvent examples include N-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide or a mixed solvent thereof when the polymer is polysulfone etc., and dioxane, N when the polymer is polyacrylonitrile etc.
  • N-methyl-2-pyrrolidone dimethylformamide, dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof are mentioned, and when the polymer is polyamide etc., dimethylformamide, dimethyl acetamide or mixed solvents thereof are mentioned, the polymer is cellulose acetate In the case of the like, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone or a mixed solvent thereof can be mentioned. Among these, it is preferable to use N-methyl-2-pyrrolidone.
  • non-solvent a solvent which is low in polymer solubility but compatible with the polymer solvent, in addition to the good solvent, as the membrane forming solution.
  • non-solvent include water, cellsorbs, methanol, ethanol, propanol, acetone, tetrahydrofuran, polyethylene glycol, glycerin and the like. Of these, water is preferably used.
  • the polymer concentration as a membrane forming solution may be 5% by mass or more and 35% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 30% by mass or less.
  • sufficient permeability for example, permeability to water
  • the porous membrane selectively transmitting the substance Can secure the formation of
  • the additive amount of the additive is not particularly limited as long as the uniformity of the membrane forming solution is not lost by the addition, but it is usually 0.5% by volume or more and 10% by volume or less with respect to the solvent.
  • the ratio of the non-solvent to the good solvent is not particularly limited as long as the mixture can maintain a uniform state, but 1.0 to 50 mass% Preferably, 2.0% by mass to 30% by mass is more preferable, and 3.0% by mass to 10% by mass is more preferable.
  • a porous membrane having the above-mentioned pore size distribution can be produced.
  • the production of a porous membrane having a pore size distribution can be performed, for example, by a method comprising the following (1) to (4) in this order.
  • (1) A film-forming stock solution containing a polymer, an additive as required, and a solvent as required is cast on a support in a dissolved state.
  • (2) The temperature and humidity are applied to the surface of the cast liquid film.
  • the temperature of the temperature and humidity air may be 4 ° C. to 60 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the relative humidity of the temperature and humidity style may be 20% to 95% RH, preferably 30% to 90% RH.
  • the temperature and humidity air may be applied at a velocity of 0.1 m / sec to 10 m / sec for 0.1 second to 30 seconds, preferably 1 second to 10 seconds.
  • the average pore diameter and position of the dense portion can be controlled by the concentration of water contained in the temperature-controlled air and the time for applying the temperature-controlled air.
  • the average pore diameter of the dense portion can also be controlled by the water content in the stock solution for membrane formation.
  • the evaporation of the solvent can be controlled by applying the temperature and humidity to the surface of the liquid film, and coacervation can be generated from the surface of the liquid film toward the inside.
  • the coacervation phase is fixed as micropores to form pores other than micropores by immersing in a coagulating liquid containing a solvent having low solubility of the polymer but having compatibility with the solvent of the polymer. can do.
  • the temperature of the coagulating solution may be -10 ° C to 80 ° C in the process of immersing in the above-mentioned coagulating solution.
  • the porous membrane having a pore size distribution is preferably produced using a membrane forming solution containing a polymer selected from the group consisting of polysulfone and polyether sulfone, and a polymer selected from the group consisting of polysulfone and polyether sulfone It is more preferable to contain polyvinyl pyrrolidone.
  • polyvinyl pyrrolidone is preferably contained in an amount of 50% by mass to 120% by mass with respect to the total mass of polysulfone and polyethersulfone, and is 80% by mass to 110%. More preferably, it is contained by mass%.
  • lithium chloride is preferably contained in an amount of 5% by mass to 20% by mass with respect to the total mass of polysulfone and polyethersulfone, and 10% by mass More preferably, it is contained at 15% by mass.
  • a solvent having low solubility of the polymer examples include alcohols such as water, methanol, ethanol and butanol; glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol; aliphatic hydrocarbons such as ether, n-hexane and n-heptane; Glycerol etc. are mentioned.
  • preferred coagulating solutions include water, alcohols or a mixture of two or more thereof. Of these, water is preferably used.
  • the washing can be carried out by immersion in a solvent.
  • Diethylene glycol is preferred as the washing solvent.
  • the distribution of N element in the porous film can be controlled by using diethylene glycol as a washing solvent and adjusting one or both of the temperature and the immersion time of diethylene glycol in which the film is immersed.
  • the remaining amount of polyvinyl pyrrolidone to the membrane can be controlled. After washing with diethylene glycol, it may be further washed with water.
  • the immunoisolation membrane may include other layers along with the porous membrane.
  • Other layers include hydrogel membranes.
  • the hydrogel film is preferably biocompatible, and examples thereof include an alginate gel film, an agarose gel film, a polyisopropylacrylamide film, a film containing cellulose, a film containing a cellulose derivative (such as methyl cellulose), a polyvinyl alcohol film, etc. Can be mentioned.
  • Alginic acid gel membrane is preferred as the hydrogel membrane.
  • Specific examples of alginic acid gel membranes include alginic acid-poly-L-lysine-alginic acid polyion complex membranes.
  • the implantation chamber is provided with an injection port for injecting a biological component or the like into the implantation chamber.
  • a tube may be provided which leads to the interior of the implantation chamber.
  • the tube may be, for example, one containing a thermoplastic resin.
  • the thermoplastic resin preferably has a melting point lower than that of the porous membrane polymer material.
  • thermoplastic resin used for the tube examples include polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride, polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polycarbonate and the like.
  • polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride and polytetrafluoroethylene are preferable, and polyethylene, polyurethane and polyvinyl chloride are particularly preferable.
  • the tube is, for example, sandwiched with the immunoisolation membrane so as to be in contact with a part of the porous membrane and then joined with the part. Bonding can be performed by fusion bonding or adhesion using an adhesive. Among these, it is preferable to perform fusion.
  • the fusion may be heat fusion.
  • the tube preferably comprises a thermoplastic resin having a melting point lower than that of the porous membrane polymer material. When a tube containing a thermoplastic resin having a lower melting point is fused to a porous membrane, it is thought that the tube material can be melted first and then enter into the pores of the porous membrane during heating.
  • the adhesive can be appropriately selected according to the material of the polymer forming the film and the tube, and an adhesive of epoxy type, silicon type, acrylic type, urethane type or the like can be used.
  • an adhesive of epoxy type, silicon type, acrylic type, urethane type or the like can be used.
  • bonding can be performed by adhesion.
  • the implantation chamber encloses the biological composition and is used to implant the biological composition into the recipient. Utilization of the implantation chamber can prevent immune rejection of the recipient against the biological composition to be implanted. That is, the immunoisolation membrane can be used to protect biological constituents from the recipient's immune system.
  • the recipient means a living body to receive transplantation. Preferably, the recipient is a mammal, more preferably a human.
  • biological composition By biological composition is meant a structure of biological origin. Organisms include viruses, bacteria, yeast, fungal cells, insects, plants, mammals and the like. It is preferable that the living body is usually a mammal. Mammals include cows, pigs, sheep, cats, dogs, humans and the like. Preferably, the biological construct is a construct derived from any mammal.
  • Biological compositions include organs, tissues, cells and the like. Of these, cells are preferred as biological constituents.
  • the number of cells may be one or more, preferably two or more.
  • the plurality of cells may be separated from one another or may be aggregates.
  • the biological composition may be obtained directly from the living body.
  • the biological component may be obtained directly from the living body, such as embryonic stem cells (ES cells), induced pluripotent stem cells (iPS cells), What induced differentiation of cells such as mesenchymal stem cells may be used.
  • the cells may be progenitor cells.
  • physiologically active substances include various hormones, various cytokines, various enzymes, and various other in vivo factors. More specific examples include insulin, dopamine, factor VIII and the like.
  • insulin is a polypeptide (molecular weight about 6000) in which the A chain of 21 amino acid residues and the B chain of 30 amino acid residues are linked via a disulfide bond.
  • insulin is secreted from ⁇ cells in the islets of Langerhans of the pancreas.
  • the insulin to be secreted may be human insulin or insulin of other mammalian types (eg, pig type).
  • the insulin may be insulin produced by a method of genetic modification. For a method of obtaining genetically modified insulin, for example, the description of Takafumi Kadowaki: Diabetes Navigator (pp.
  • the biological construct is an insulin secreting cell.
  • Insulin-secreting cells are cells that can secrete insulin in response to changes in blood glucose level.
  • the insulin-secreting cells are not particularly limited, and examples thereof include pancreatic ⁇ cells present in the islets of Langerhans of the pancreas.
  • the pancreatic ⁇ cells may be human pancreatic ⁇ cells or pancreatic ⁇ cells such as pigs and mice.
  • the method of extracting pancreatic ⁇ cells from swine can be referred to the description of JP-A-2007-195573.
  • insulin-secreting cells cells derived from human stem cells (for example, see Miyazaki Jun-ichi, Regenerative Medicine, vol. 1, No.
  • An insulinotropic cell which may be a cell (see, for example, Atsuko Fujimiya et al., Regenerative Medicine, Vol. 1, No. 2, p. 63-68, 2002), and which incorporates a gene encoding insulin. (See, for example, HC Lee, J. W. Yoon, et al., Nature, 408, 483-488, 2000). Furthermore, it may be the islet of Langerhans of the pancreas (see, for example, Horiyo, Inoue Ichichi, Regenerative Medicine, Volume 1, No. 2, pp. 69-77, 2002).
  • the device for implantation is a complex comprising at least a chamber for implantation and a biological composition.
  • the implanting chamber encloses the biological composition.
  • the chamber for transplantation may contain only the biological component or may contain other components or components other than the biological component and the biological component.
  • the biological composition may be contained in the implantation chamber together with the hydrogel, preferably in the state of being contained in the hydrogel.
  • the implant device may contain a pH buffer, an inorganic salt, an organic solvent, a protein such as albumin, and a peptide.
  • only one type of biological composition may be contained, or two or more types may be contained.
  • it may contain only biological constituents that release bioactive substances for the purpose of transplantation, or perform other functions of the purpose of transplantation, which support the function of these biological constituents Further biological constituents may be included.
  • the implanting device may be implanted in, for example, the abdominal cavity or subcutaneously.
  • the implantable device may be a vascular connection device.
  • transplanting blood and a membrane in direct contact with each other enables insulin secretion corresponding to a change in blood glucose level.
  • the device for transplantation and the chamber for transplantation are described in Protein Nucleic Acid Enzyme, Volume 45, pp. 2307 to 2312 (Okuhara Hisako, 2000), JP 2009-522269, JP 6-507412, etc. You can refer to
  • the PET was peeled off to obtain a porous membrane. Thereafter, the membrane was placed in a diethylene glycol bath at 80 ° C. for 120 seconds, and then thoroughly washed with pure water to obtain a porous membrane of Example 1 having a dry thickness of 50 ⁇ m.
  • the bubble point diameter and the porosity can be obtained by adjusting the thickness of the film stock solution to be cast, the amount of water in the film stock solution, the temperature and humidity after casting, the relative humidity, and the coagulation bath temperature.
  • the thickness of the membrane was controlled to the value described in Table 1 to prepare a membrane in the same manner to obtain porous membranes of Examples 2 to 4, 9 and 10.
  • PET polyethylene terephthalate
  • Example 5 From the endless band, the film was peeled off together with PET, which was dried with hot air at 80 to 120 ° C. for 15 minutes and wound up by a winder. Cellulose acetate on PET had a large number of micropores formed. The cellulose acetate microporous membrane was separated from PET using a peeling bar to obtain the porous membrane of Example 5.
  • a membrane was produced in the same manner as in Example 5 except that cellulose acetate (degree of substitution 2.9) was replaced with another cellulose acetate (CA2: degree of substitution 2.5), to obtain a porous membrane of example 6.
  • Cellulose mixed ester (CA mixture) porous membrane 4 parts by mass of cellulose acetate (degree of substitution 2.5), 3 parts by mass of nitrocellulose, 23 parts by mass of dimethyl chloride, 22 parts by mass of acetone, 38 parts by mass of methanol, pure water 3.5
  • the dope was prepared by mixing and dissolving parts by mass and filtering through filter paper. The dope was cast on a glass plate and dried at 25 ° C. for 30 minutes. Subsequently, the film was dried at 65 ° C. for 10 minutes, and the film was peeled from the glass plate to obtain a porous film of Example 7.
  • This PTFE molded product is rolled to a thickness of 0.2 mm, and then the liquid lubricant is removed using an extraction solvent (decane), and the extraction solvent is also removed with a dryer heated to 150 ° C. to obtain a PTFE sheet Obtained.
  • the obtained sheet is first stretched about 5 times in the width direction (first stretch) under the conditions of a stretching temperature of 300 ° C. and a stretching speed of 50% / second using a biaxial stretching machine, and then simultaneously in the biaxial direction Stretched (second stretch).
  • the film was stretched 7 times in the direction of each of the two axes at a speed of 50% / sec. After stretching, the film was baked at 380 ° C. for 10 minutes in a fixed film size to obtain films of Comparative Examples 1 and 3.
  • Bubble point diameter is based on a sample of a film completely wetted with GALWICK (manufactured by Porous Materials, Inc.) in a pore diameter distribution measurement test using a palm porometer (CFE-1200AEX manufactured by Seika Sangyo Co., Ltd.) The air pressure was increased at 5 cm 3 / min and evaluated. The thickness film was cross-sectional observation by CT (computed tomography), it was evaluated by the average value of the five thicknesses.
  • Porosity [1 ⁇ ⁇ m / ⁇ / (S ⁇ d) ⁇ ] ⁇ 100 m: Porous membrane mass (g) ⁇ : polymer density (g / cm 3 ) S: Porous membrane area (cm 2 ) d: Porous membrane thickness (cm)
  • the polymer density is 1.24 for the polysulfone porous membrane, 1.27 for the cellulose acetate porous membrane (CA1, CA2), 1.33 for the cellulose mixed ester (CA mixture) porous membrane, and PTFE porous
  • the deflection produced porous membrane was cut out into a 10 ⁇ 30 mm rectangle. Under a condition of 25 ° C. and a relative humidity of 60%, the flat plate was made horizontal by sandwiching a portion 10 mm from the side (edge) of one short side from the top and the bottom so as not to bend. The distance between the horizontal plane including the central plane in the thickness direction of the portion of the porous membrane sandwiched and the portion of the porous membrane with a length of 20 mm in a free state protruding from the flat plate is the deflection between did.
  • Preparation and evaluation of a transplantation chamber Two of the membranes prepared and cut out were laminated. In Examples 1 to 8, the layers were laminated such that the surface opposite to the support at the time of production was opposed. A polyethylene spacer having a width of 1 mm and a thickness of 1.3 mm was sandwiched between the ends of these porous membranes. In addition, as shown in FIG. 1, the said spacer was pinched
  • the shortest distance between the membranes was prepared and the cross-sectional observation of the implantation chamber was performed by CT.
  • the shortest distance between the two films joined was measured and evaluated in three steps. 1: 0.7 mm or more 2: longer than 0: 0 mm, less than 0.7 mm 3: 0 mm (contacting)
  • Pancreatic islet cells were prepared using islet culture kit (rat) manufactured by Cosmo Bio Co., Ltd. Two porous membranes were faced each other, a polyethylene spacer of 1.5 mm in thickness was sandwiched between the membranes, and a peripheral portion was joined by an impulse heat sealer, leaving a part, to prepare a bag-like transplanting chamber.
  • the prepared transplantation chamber was sterilized with ethylene oxide gas, and the above-described islet cells were placed in a bag from the unjoined portion, and the unjoined portion was joined and sealed.
  • Comparative Example 4 only 1 ⁇ 4 of the number of islet cells enclosed in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 3 could be sealed.

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Abstract

本発明により、生物学的構成物を安定に内包することができる、免疫隔離膜同士が対向した構造の平面状移植用チャンバーとして、内部と外部との境界に免疫隔離膜を有し、対向する免疫隔離膜が互いに接合している接合部を有し、内部空間が上記接合部の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点を含み、上記免疫隔離膜の１０ｍｍ×３０ｍｍの長方形の試験片の片方の短辺の側面から１０ｍｍの部分を上下から平板で挟み込んで水平にしたときの挟み込まれた上記免疫隔離膜の部分の厚み方向中心面を含む水平面と上記平板から突出している残りの長さ２０ｍｍ部分の上記水平面から最も遠い部位との距離として１ｍｍ以上１３ｍｍ以下を与えるたわみ性を有する移植用チャンバー、ならびに上記移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている移植用デバイスが提供される。

Description

移植用チャンバーおよび移植用デバイス
　本発明は、免疫隔離膜を含む移植用チャンバーおよび上記移植用チャンバーを含む移植用デバイスに関する。
　免疫隔離は、細胞、組織、器官などの生物学的構成物の移植の際にレシピエントにおける免疫反応を防止する方法の１つであり、免疫隔離膜は、水、酸素およびグルコース等は透過させる一方で、免疫拒絶反応に関与する免疫細胞等の透過を阻止することにより免疫隔離を行なう選択透過性の膜である。例えば、生理活性物質を分泌する細胞の移植にその生理活性物質を透過させる免疫隔離膜を利用した移植用デバイスにより、免疫拒絶反応を防止しながら移植の目的を達成することができる。
　非特許文献１では、孔径０．４５μｍの細胞保持性の膜と孔径５μｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の外側膜との積層膜である多孔質膜を用いて形成された市販の移植用チャンバー（ＴｈｅｒａＣｙｔｅ（登録商標）)を用いて移植を行ったことが記載されている。
Transplantation , 67, 665(1995)
　現在開発中の移植用チャンバーの多くは、非特許文献１に記載の移植用チャンバーのように平板状で薄く設計されている。移植用チャンバーが内包する細胞に栄養分を十分に届けるために免疫隔離膜と内包細胞の距離を小さく保つ必要があるためである。しかし、免疫隔離膜が対向して平面状の内部空間を形成している移植用チャンバーを大面積化すると、内部空間の形状が崩れやすいという問題がある。
　本発明は、免疫隔離膜同士が対向した構造を有する平面状の移植用チャンバーであって、生物学的構成物を安定に内包することができる移植用チャンバーを提供することを課題とする。本発明はまた、生物学的構成物を安定に内包した移植用デバイスを提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題の下、鋭意検討を行い、免疫隔離膜のたわみの調整により内部空間の形状が崩れにくい移植用チャンバーを提供できることを見出し、この知見に基づいて、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の＜１＞～＜１２＞を提供するものである。
＜１＞移植用チャンバーであって、
上記移植用チャンバーの内部と外部の境界に免疫隔離膜を有し
上記免疫隔離膜同士が対向して内部空間を形成し、
対向する上記免疫隔離膜は互いに接合している接合部を有し、
上記内部空間が、上記接合部の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点を含み、
上記免疫隔離膜が以下の距離として１ｍｍ以上１３ｍｍ以下を与えるたわみ性を有する上記移植用チャンバー；
上記免疫隔離膜の１０ｍｍ×３０ｍｍの長方形の試験片の片方の短辺の側面から１０ｍｍの部分を上下から平板で挟み込んで水平にしたときの、挟み込まれた上記免疫隔離膜の部分の厚み方向中心面を含む水平面と、上記平板から突出している残りの長さ２０ｍｍ部分の上記水平面から最も遠い部位との距離。
＜２＞上記内部空間の最大断面積が、４ｃｍ２以上２００ｃｍ２以下である＜１＞に記載の移植用チャンバー。
＜３＞上記接合部が対向する上記免疫隔離膜の端部にある＜１＞または＜２＞に記載の移植用チャンバー。
＜４＞上記接合部が対向する上記免疫隔離膜の端部のみにある＜１＞または＜２＞に記載の移植用チャンバー。
＜５＞上記免疫隔離膜がポリマーを含む多孔質膜を含む＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の移植用チャンバー。
＜６＞上記免疫隔離膜がポリマーを含む多孔質膜からなる＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の移植用チャンバー。
＜７＞上記多孔質膜の厚みが２５μｍ以上２５０μｍ以下である、＜５＞または＜６＞に記載の移植用チャンバー。
＜８＞上記多孔質膜の空隙率が３５％以上９０％以下である、＜５＞～＜７＞のいずれかに記載の移植用チャンバー。
＜９＞上記多孔質膜が、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む＜５＞～＜８＞のいずれかに記載の移植用チャンバー。
＜１０＞＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている移植用デバイス。
＜１１＞上記生物学的構成物が生理活性物質を放出する＜１０＞に記載の移植用デバイス。
＜１２＞上記生理活性物質がインスリンである＜１１＞に記載の移植用デバイス。
　本発明により、免疫隔離膜が対向した構造を有する平面状の移植用チャンバーであって、生物学的構成物を安定に内包することができる移植用チャンバーおよび生物学的構成物が安定に内包された移植用デバイスを提供することができる。
実施例１～１０および比較例１、２の移植用チャンバーにおける接合部を示す図である。 比較例３の移植用チャンバーにおける接合部を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において「～」とはその前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
＜＜移植用チャンバー＞＞
　移植用チャンバーは、生物学的構成物をレシピエントに移植するための容器である。移植用チャンバーは、その内部に生物学的構成物を内包することができる。
　本発明の移植用チャンバーは内部と外部との境界に免疫隔離膜を有する。免疫隔離膜をこのように配置することにより、移植用チャンバーに内包される生物学的構成物を外部に存在する免疫細胞等から保護しつつ、水、酸素、グルコース等の栄養分を移植用チャンバーの外部から内部に取り込むことができる。
　免疫隔離膜は移植用チャンバーの内部と外部との境界（内部と外部とを隔てる境界）の全面に配置されていてもよく、一部に配置されていてもよいが、実質的に全面に配置されていることが好ましい。
　免疫隔離膜が移植用チャンバーの内部と外部との境界の全面に配置されていないとき、残りの面は、例えば、細胞等に加えて酸素、水、グルコース等の栄養分も透過させない不透過性の膜で形成されていればよい。
　本発明の移植用チャンバーにおいては、免疫隔離膜同士が対向して内部空間を形成している。言い換えると、本発明の移植用チャンバーは対向する免疫隔離膜の間に内部空間を有する。内部空間の全ての領域が対向する免疫隔離膜の間にあることが好ましい。
　免疫隔離膜同士として、例えば、２つの免疫隔離膜が対向していてもよく、または、線対称構造の１つの免疫隔離膜が２つ折りにされ、１つの免疫隔離膜の部分同士が対向していてもよい。対向する免疫隔離膜として２つの免疫隔離膜を用いるとき、両者は同じものであってもよく別のものであってもよいが、同じものであることが好ましい。
　本発明の移植用チャンバーは、対向する免疫隔離膜同士が接合している接合部を有する。対向する免疫隔離膜同士は、その一部において接合している。
　接合している免疫隔離膜の部分は特に限定されないが、免疫隔離膜の端部であることが好ましい。特に、端部同士が接合されていることが好ましい。なお、本明細書において、膜について「端部」というとき、膜の厚みからなる側面（エッジ）に実質的に接する一定幅の外周部分またはその一部を意味する。免疫隔離膜同士は、後述の注入口などを除く外周全てが接合されていることが好ましい。
　本発明の移植用チャンバーは、上記のように端部の接合により形成された内部空間にさらに接合部を有していてもよい。このような接合部は、例えば内部空間の形状維持または内包された生物学的構成物の均一な分配を助けるために設けることができる。
　接合部においては、免疫隔離膜同士は、接着していてもよく、融着していてもよい。
　例えば、接合部において免疫隔離膜同士は、硬化性接着剤により接着されていてもよい。接着剤としては、エポキシ系、シリコン系、アクリル系、ウレタン系などの公知の接着剤が挙げられる。
　また、免疫隔離膜の間、すなわち多孔質膜の間に、熱可塑性の樹脂が挟まれ、その部分が加熱されることにより、両者が接合されてもよい。このとき、熱可塑性の樹脂として、多孔質膜を形成するポリマーよりも低い融点の樹脂を用いることが好ましい。熱可塑性の樹脂の例として、具体的にはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネートなどが挙げられる。中でもポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレンが好ましく、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルがより好ましい。
　さらに、免疫隔離膜中の多孔質膜同士が、両者の間に他の材料を挟まずに、直接接した状態で融着されてもよい。このような融着によっては、挟み込む樹脂などに由来する問題がない移植用チャンバーを得ることができる。ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンからなる群より選択されるポリマーを含む多孔質膜を用いる場合、上記ポリマーの融点未満かつガラス転移温度以上の温度に加熱することによって、多孔質膜同士が融着して一体化することができる。融着のための加熱は具体的には、１９０℃以上３４０℃未満であればよく、２３０℃以上３４０℃未満が好ましい。
　内部空間は生物学的構成物を維持するための空間である。本発明の移植用チャンバーにおいて、内部空間は接合部の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点を含む。言い換えると、内部空間には接合部の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点が存在する。このように、接合部から遠い点が存在する内部空間であるほど、形状の維持が困難であるが、本発明の移植用チャンバーにおいては後述するたわみ性を有する免疫隔離膜を用いることにより、対向する免疫隔離膜間の距離を保ち内部空間の形状を維持することが可能となっている。本発明の移植用チャンバーにおいては、内部空間は接合部の何れの位置からも距離が１５ｍｍ以上となる点、２０ｍｍ以上となる点、３０ｍｍ以上となる点、または４０ｍｍ以上となる点を含んでいてもよい。
　また、本発明の移植用チャンバー内部空間の最大断面積が、４ｃｍ２以上であっても、さらには１０ｃｍ２以上であっても、後述するたわみ性を有する免疫隔離膜を用いることにより、対向する免疫隔離膜間の距離を保ち形状を維持することが可能である。最大断面積はコンピュータ断層撮影の画像から求めることができる。なお、移植用チャンバー内部空間の最大断面積は、２００ｃｍ２以下であることが好ましく、１００ｃｍ２以下であることがより好ましい。
　内部空間に、隔壁を有することにより、さらに大きな最大断面積を有する移植用チャンバーとすることができる。隔壁は、免疫隔離膜同士が対向し、平面状の内部空間を有する移植用チャンバーにおいて、免疫隔離膜間の距離を保つための支えとして機能できるからである。このような隔壁を有する移植用チャンバーにおいては、接合部の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点として隔壁の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点があってもよい。
　隔壁は例えば、生体適合性の樹脂などにより形成されていればよい。また、隔壁は接合部として設けられていてもよい。内部空間における隔壁の位置などについては、特表平８－５０２６６７号公報の記載を参照できる。
　移植用チャンバーの形態は、袋、バッグ、チューブ、マイクロカプセル、などの形態であればよい。移植用チャンバーの形状は、後述する移植用デバイスとしての使用の際に、レシピエント内における移植用チャンバーの移動を防止できる形状であることが好ましい。移植用チャンバーの形状の具体例としては、円筒状、円盤状、矩形、卵型、星形、円形などが挙げられる。移植用チャンバーは、シート状であることが好ましい。
＜免疫隔離膜＞
［たわみ性］
　本発明の移植用チャンバーにおいて上記のように対向する免疫隔離膜は、いずれも所定のたわみ性を有する。たわみ性は、特開２０１７－５２１１３号公報の段落００１８に記載の方法を参考に、以下の方法で確認することができる。たわみ性の確認のため、使用される免疫隔離膜を１０ｍｍ×３０ｍｍの長方形の試験片として用意する。この試験片の片方の長方形の短辺の側面から１０ｍｍの部分を、上下から平板で挟み込んで水平にする。このときの、挟み込まれていない免疫隔離膜の部分の重力方向への変位によりたわみ性を判断する。本発明の移植用チャンバーで使用される免疫隔離膜は、挟み込まれた免疫隔離膜の部分の厚み方向中心面を含む水平面と、上記平板から突出している残りの長さ２０ｍｍ部分の上記水平面から最も遠い部位との距離が、１ｍｍ以上１３ｍｍ以下になるたわみ性を有する。この距離は、５ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましい。上記のたわみ性の評価は温度２５℃、相対湿度６０％で行うものとする。また、移植用チャンバーは乾燥した状態で評価される。
　免疫隔離膜のたわみ性は、材料、厚み、多孔質膜の孔径（バブルポイント径）、多孔質膜の空隙率等により調節することができる。
［その他の性質］
　免疫隔離膜は免疫隔離のために用いられる膜を意味する。
　免疫隔離は移植の際のレシピエントの免疫拒絶反応を防止する方法の一つである。ここで、免疫拒絶反応は、移植される生物学的構成物に対するレシピエントの拒絶反応である。免疫隔離により、レシピエントの免疫拒絶反応から生物学的構成物が隔離される。免疫拒絶反応としては、細胞性免疫応答に基づくものおよび液性免疫応答に基づくものが挙げられる。
　免疫隔離膜は酸素、水、グルコース等の栄養分は透過させ、免疫拒絶反応に関与する免疫細胞等の透過を阻止する選択透過性の膜である。免疫細胞としては、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞、各種Ｔ細胞、Ｂ細胞、その他リンパ球が挙げられる。
　免疫隔離膜は、用途に応じ、免疫グロブリン（ＩｇＭまたはＩｇＧ等）および補体のような高分子量タンパク質の透過を阻止することが好ましく、インスリンなどの比較的低分子量の生理活性物質を透過させることが好ましい。
　免疫隔離膜の選択透過性は用途に応じて調整すればよい。免疫隔離膜は、例えば、分子量５００ｋＤａ以上、１００ｋＤａ以上、８０ｋＤａ以上、または５０ｋＤａ以上などの物質を遮断する選択透過性の膜であればよい。例えば、免疫隔離膜は、抗体の中で最も小さいＩｇＧ（分子量約１６０ｋＤａ）の透過を阻止できることが好ましい。また、免疫隔離膜は、球体としてのサイズとして直径５００ｎｍ以上、１００ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、または１０ｎｍ以上などの物質を遮断する選択透過性の膜であればよい。
　免疫隔離膜は多孔質膜を含むことが好ましい。免疫隔離膜は多孔質膜のみからなっていてもよく、またはハイドロゲル膜などの他の層を含んでいてもよい。免疫隔離膜の少なくとも１つの表面は多孔質膜であることが好ましく、免疫隔離膜が多孔質膜からなることも好ましい。
　免疫隔離膜の厚みは、特に限定されないが、２５μｍ～５００μｍであればよく、３０μｍ～３００μｍであることが好ましく、３５μｍ～２５０μｍであることがより好ましい。
［多孔質膜］
（多孔質膜の構造）
　免疫隔離膜は多孔質膜を含むことが好ましい。多孔質膜は複数の孔を有する膜をいう。孔は例えば膜断面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）撮影画像または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）撮影画像で確認することができる。
　多孔質膜の厚みは、特に限定されないが、２５μｍ～２５０μｍであればよく、３０μｍ～２２０μｍであることが好ましく、３５μｍ～２００μｍであることがより好ましい。
　多孔質膜の空隙率は、用いるポリマーおよび多孔質膜の厚みによって異なるが、３５％～９０％であることが好ましい。例えば、ポリマーとしてポリスルホンを用いるときの空隙率は７５％～８５％であることが好ましい。この範囲で免疫隔離に必要な半透過性を与えることができる。また、厚みとともに空隙率を調節することにより、多孔質膜のたわみ性を調節することができる。
　空隙率は以下の式に基づいて求めることができる。
 
　　　空隙率（％）＝[１－{ｍ／ρ／（Ｓ×ｄ）}]×１００
　　　ｍ：多孔質膜質量（ｇ）
　　　ρ：ポリマー密度（ｇ／ｃｍ３）
　　　Ｓ：多孔質膜面積（ｃｍ２）
　　　ｄ：多孔質膜膜厚（ｃｍ）
　ポリマー密度は、多孔質膜を十分に凍結粉砕した後、ＪＩＳ　Ｋ７１１２（１９９９）のＢ法により求めることができる。
　多孔質膜のバブルポイント径は０．０２μｍ以上２５μｍ以下であることが好ましく、０．２μｍ～１０μｍであることがより好ましく、０．５μｍ～５μｍであることがさらに好ましい。バブルポイント測定は多孔質膜を液体に浸漬し、下側から空気の圧力を上げていくとある値に達した時に最初にネック部の最大の孔径の孔から気泡が発生することを利用した測定方法である。この時の圧力をバブルポイント圧と呼び、バブルポイント圧に基づき、公知の式を用いてバブルポイント径を求めることができる。厚み方向で孔径分布がない多孔質膜においては、バブルポイント径は、通常、多孔質膜の最大孔径に該当する。厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜においては、バブルポイント径は、後述の緻密部位における最大の孔径に該当する。
　多孔質膜の最小孔径は０．０２μｍ～１．５μｍであることが好ましく、０．０２μｍ～１．３μｍであることがより好ましい。このような多孔質膜の最小孔径で少なくとも通常の細胞の透過を阻止することができるからである。多孔質膜の最小孔径はＡＳＴＭ　Ｆ３１６－８０により測定することができる。
（厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜）
　多孔質膜は、厚み方向で孔径分布を有することが好ましい。また、多孔質膜は、孔径が最小となる層状の緻密部位を膜内に有することが好ましい。さらに、この緻密部位から多孔質膜の少なくとも一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加していることが好ましい。孔径は、後述する分割線の平均孔径で判断するものとする。
　膜の表面とは主表面（膜の面積を示すおもて面または裏面）を意味し、膜の端の厚み方向の面を意味するものではない。多孔質膜の表面は他の層との界面であってもよい。なお、多孔質膜は孔径または孔径分布（厚み方向での孔径の差異）などについて膜内方向（膜表面に平行な方向）で一様の構造を有していることが好ましい。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜を使用することにより、移植用チャンバーの寿命を向上させることができる。実質的に異なる孔径の複数の膜を用いて多段階の濾過を行なったような効果が得られ、膜の劣化を防止することができるからである。
　孔径は電子顕微鏡によって得られた膜断面の写真から測定すればよい。多孔質膜はミクロトーム等により切断し、断面が観察できる薄膜の切片として、多孔質膜断面の写真を得ることができる。
　本明細書において、膜の厚み方向の孔径の比較は、膜断面のＳＥＭ撮影写真を膜の厚み方向に２０分割したときの１９本の分割線における孔径の比較により行なうものとする。分割線と交差するまたは接する孔を連続して５０個以上選択し、それぞれの孔径を測定し、平均値を算出して平均孔径とする。ここで、孔径は、選択された孔が分割線と交差する部分の長さではなく、膜断面のＳＥＭ撮影写真から孔の面積を画像処理により算出し、得られた面積を真円の面積として算出される直径を用いる。このとき、孔が大きく、５０個以上選択できない分割線については、膜断面を得るＳＥＭ撮影写真の視野を広げて５０個測定するものとする。得られた平均孔径を分割線ごとで比較することにより膜の厚み方向の孔径の比較を行なう。
　孔径が最小となる層状の緻密部位は、上記膜断面写真における分割線のうちで平均孔径が最小となる分割線を含む多孔質膜の層状の部位をいう。緻密部位は２つ以上の分割線を含んでいてもよい。例えば、最小平均孔径の１．１倍以内の平均孔径を有する連続する分割線が２つ以上連続しているとき、緻密部位はこの連続する２つ以上の分割線を含むものとする。本明細書において、緻密部位の厚みは、緻密部位が含む分割線の数と膜の厚みの２０分の１との積とする。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜については、緻密部位の平均孔径を多孔質膜の最小平均孔径と判断できる。最小孔径は、緻密部位の判断後、さらにＡＳＴＭ　Ｆ３１６－８０により測定することが好ましい。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質は、緻密部位を膜内に有することが好ましい。膜内とは膜の表面に接していないことを意味し、「緻密部位を膜内に有する」とは、緻密部位が、膜のいずれかの表面にもっとも近い区分ではないことを意味する。緻密部位を膜内に有する構造の多孔質膜を用いることにより、同じ緻密部位を表面に接して有する多孔質膜を用いた場合よりも、透過させることが意図された物質の透過性が低下しにくい。いかなる理論にも拘泥するものではないが、緻密部位が膜内にあることによりタンパク質の吸着が起こりにくくなるためと考えられる。
　緻密部位は、多孔質膜の厚みの中央部位よりもいずれか一方の表面側に偏っていることが好ましい。具体的には、緻密部位が多孔質膜のいずれか一方の表面から多孔質膜の厚みの２分の１より小さい距離にあることが好ましく、５分の２以内の距離にあることがさらに好ましい。この距離は上述の膜断面写真において判断すればよい。本明細書において、緻密部位がより近い側の多孔質膜の表面を「表面Ｘ」という。多孔質膜が緻密部位を有し、表面Ｘを有している場合、移植用チャンバーにおいては、多孔質膜の表面Ｘが内部側にあることが好ましい。すなわち、免疫隔離膜中の多孔質膜の緻密部位がより移植用チャンバーの内部に近くなるように、免疫隔離膜が配置されていることが好ましい。表面Ｘを移植用チャンバーの内部側にすることにより、生理活性物質の透過性をより高くすることができる。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質においては緻密部位から少なくともいずれか一方の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加していることが好ましい。多孔質膜において、緻密部位から表面Ｘに向かって厚み方向で孔径が連続的に増加していてもよく、緻密部位から表面Ｘと反対側の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加していてもよく、緻密部位から多孔質膜のいずれの表面に厚み方向で向かうときも孔径が連続的に増加していてもよい。これらのうち、少なくとも緻密部位から表面Ｘと反対側の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加していることが好ましく、緻密部位から多孔質膜のいずれの表面に厚み方向で向かうときも孔径が連続的に増加していることがより好ましい。「厚み方向で孔径が連続的に増加」とは、厚み方向に隣り合う区分の間の平均孔径の差異が、最大平均孔径と最小平均孔径の差異の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下となるように増加していることをいう。「連続的に増加」は、本質的には、減少がなく一律に増加することを意味するものであるが、減少している部位が偶発的に生じていてもよい。例えば、区分を表面から２つずつ組み合わせたときに、組み合わせの平均値が、一律に増加（表面から緻密部位に向かう場合は一律に減少）している場合は、「緻密部位から膜の表面に向かって厚み方向で孔径が連続的に増加している」と判断できる。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜は、例えば後述する製造方法により実現することができる。厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜は、特にポリスルホンおよびポリエーテルスルホンからなる群より選択されるポリマーを用いて製造されることが好ましい。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜においては、上記分割線のうちで平均孔径が最大となる分割線のその平均孔径を多孔質膜の最大平均孔径と判断することができる。厚み方向で孔径分布を有する多孔質膜の最大平均孔径は０．１５μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１．０μｍ～５０μｍであることがより好ましく、２．０μｍ～２１μｍであることがさらに好ましい。平均孔径が最大となる分割線は多孔質膜のいずれかの表面にもっとも近い分割線であることが好ましい。
　厚み方向で孔径分布を有する多孔質において、緻密部位の平均孔径（最小平均孔径）と最大平均孔径との比（多孔質膜の最小平均孔径と最大平均孔径との比であって最大平均孔径を最小平均孔径で割った値、本明細書において「異方性比」ということもある。）は、３以上が好ましく、４以上がより好ましく、５以上がさらに好ましい。緻密部位以外の平均孔径を大きくし、多孔質膜の物質透過性を高くするためである。また、異方性比は、２５以下であることが好ましく、２０以下であることがより好ましい。上記の多段濾過のような効果が異方性比が２５以下の範囲で効率よく得られるためである。
（多孔質膜の元素分布）
　多孔質膜は、少なくとも一方の表面において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たすことが好ましい。
　Ｂ／Ａ　≦　０．７　（Ｉ）
　Ａ　≧　０．０１５　（ＩＩ）
式中、Ａは膜の表面におけるＣ元素（炭素原子）に対するＮ元素（窒素原子）の比率を示し、Ｂは同じ表面から３０ｎｍの深さにおけるＣ元素に対するＮ元素の比率を示す。
　式（ＩＩ）は多孔質膜の少なくとも一方の表面に一定量以上のＮ元素が存在することを示すものであり、式（Ｉ）は多孔質膜中のＮ元素が表面３０ｎｍ未満に偏在していることを示しているものである。
　表面が式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たすことにより、多孔質膜の生体親和性、特に、特に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たす表面側の生体親和性が高くなる。
　多孔質膜は、いずれか一方のみの表面が、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たしていてもよく、または両表面が式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たしていてもよいが、両表面が式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たしていることが好ましい。いずれか一方のみの表面が式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たす場合、その表面は、後述の移植用チャンバーにおいて、内側であっても、または外側であってもよいが、内側であることが好ましい。また、いずれか一方のみの表面が式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たす場合であって、多孔質膜が上述の表面Ｘを有しているとき、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を満たす表面は表面Ｘであることが好ましい。
　本明細書において、膜表面のＣ元素に対するＮ元素の比率（Ａ値）および表面から３０ｎｍの深さにおけるＣ元素に対するＮ元素の比率（Ｂ値）は、ＸＰＳ測定結果を用いて算出したものとする。ＸＰＳ測定はＸ線光電子分光法であり、膜表面にＸ線を照射し、膜表面から放出される光電子の運動エネルギーを計測することで、膜表面を構成する元素の組成を分析する方法である。実施例に記載する単色化Ａｌ－Ｋα線を用いた条件で、スパッタ開始時の結果からＡ値を計算し、スパッタレートから測定した膜の表面から３０ｎｍであると計算される時間の結果からＢ値を計算するものとする。
　Ｂ／Ａは０．０２以上であればよく、０．０３以上であることが好ましく、０．０５以上であることがより好ましい。
　Ａは０．０５０以上であることが好ましく、０．０８０以上であることがより好ましい。また、Ａは０．２０以下であればよく、０．１５以下であることが好ましく、０．１０以下であることがより好ましい。
　Ｂは０．００１～０．１０であればよく、０．００２～０．０８であることが好ましく、０．００３～０．０７であることがより好ましい。
　多孔質膜の元素分布、特にＮ元素の分布は、後述する多孔質膜の製造方法において、調温湿風中に含まれる水分濃度、調温湿風を当てる時間、凝固液の温度、浸漬時間、洗浄のためのジエチレングリコール浴の温度、洗浄のためのジエチレングリコール浴への浸漬時間、多孔質製造ラインの速度等によって制御することができる。なお、Ｎ元素の分布は、製膜原液中の含有水分量によっても制御することができる。
（多孔質膜の組成）
　多孔質膜はポリマーを含んでいればよい。多孔質膜は本質的にポリマーから構成されていることが好ましい。
　多孔質膜を形成するポリマーは生体適合性であることが好ましい。ここで、「生体適合性」とは、無毒性、非アレルギー誘発性を含む意味であるが、ポリマーが生体内において被包化される性質を含むものではない。
　ポリマーは数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００～１０，０００，０００であるものが好ましく、５，０００～１，０００，０００であるものがより好ましい。
　ポリマーの例としては、熱可塑性または熱硬化性のポリマーが挙げられる。ポリマーの具体的な例としては、ポリスルホン、酢酸セルロース等のセルロースアシレート、ニトロセルロース、スルホン化ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、スチレン－アクリロニトリルコポリマー、スチレン－ブタジエンコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマーのケン化物、ポリビニルアルコール、ポリカーボネート、オルガノシロキサン－ポリカーボネートコポリマー、ポリエステルカーボネート、オルガノポリシロキサン、ポリフェニレンオキシド、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリベンズイミダゾール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）等を挙げることができる。これらは、溶解性、光学的物性、電気的物性、強度、弾性等の観点から、ホモポリマーであってもよいし、コポリマーやポリマーブレンド、ポリマーアロイとしてもよい。
　これらのうち、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルロースアシレート、ポリフッ化ビニリデンが好ましく、ポリスルホンがより好ましい。
　ポリマーとしてポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを用いる場合、多孔質膜は、さらに親水性ポリマーを含むことが好ましい。親水性ポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を挙げることができ、これらのうち、ポリビニルピロリドンが好ましい。疎水性であるポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを親水性ポリマーと組み合わせることにより、生体適合性を向上させることができる。
　多孔質膜は上記成分以外の他の成分を添加剤として含んでいてもよい。
　上記添加剤としては、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機酸の金属塩、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム等の有機酸の金属塩、ポリエチレングリコール等のその他の高分子、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド等の高分子電解質、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルメチルタウリン酸ナトリウム等のイオン系界面活性剤等を挙げることができる。添加剤は多孔質構造のための膨潤剤として作用していてもよい。添加剤としては、金属塩を用いることが好ましい。ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む多孔質膜は、塩化リチウムを含むことが好ましい。
　多孔質膜は単一の層として1つの組成物から形成された膜であることが好ましく、複数層の積層構造ではないことが好ましい。多孔質膜を単一の層として１つの組成物から形成することにより、単純な手順で安価に移植用チャンバーを製造することが可能である。
（多孔質膜の製造方法）
　多孔質膜の製造方法は、上述の構造の多孔質膜が形成できる限り、特に限定されず、通常のポリマー膜形成方法をいずれも用いることができる。ポリマー膜形成方法としては延伸法および流延法などが挙げられ、流延法が好ましい。流延法においては、支持体上にポリマーを含む製膜原液が流延される。製膜原液がポリマーとともに含む添加剤や溶媒の選択により、製造される膜に所望の多孔性を付したり、その孔径を調整したりすることができる。また流延する製膜原液の量や乾燥方法を調整することにより、厚み、孔径、空隙率等を変化させて、たわみを調整することができる。
　支持体としては、プラスチックフィルムまたはガラス板を用いればよい。プラスチックフィルムの材料の例としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステル、ポリカーボネート、アクリル樹脂、エポキシ樹脂、ポリウレタン、ポリアミド、ポリオレフィン、セルロース誘導体、シリコーンなどが挙げられる。支持体としてはガラス板またはＰＥＴが好ましく、ＰＥＴがより好ましい。
　製膜原液は溶媒を含んでいてもよい。溶媒は使用するポリマーに応じて、使用するポリマーの溶解性が高い溶媒（以下、「良溶媒」ということがある）を用いればよい。多孔質膜の製造において後述の凝固液を用いる場合、良溶媒は、凝固液に浸漬した場合速やかに凝固液と置換されるものが好ましい。溶媒の例としては、ポリマーがポリスルホン等の場合、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、ポリマーがポリアクリロニトリル等の場合、ジオキサン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、ポリマーがポリアミド等の場合にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、ポリマーがセルロースアセテート等の場合はアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドンあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを用いることが好ましい。
　製膜原液は良溶媒に加えて、ポリマーの溶解性が低いがポリマーの溶媒に相溶性を有する溶媒（以下、「非溶媒」ということがある）を用いることが好ましい。非溶媒としては、水、セルソルブ類、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらのうち、水を用いることが好ましい。
　製膜原液としてのポリマー濃度は、５質量％以上３５質量％以下、好ましくは１０質量％以上３０質量％以下であればよい。３５質量％以下であることにより、得られる多孔質膜に十分な透過性（例えば水の透過性）を与えることができ、５質量％以上とすることにより選択的に物質を透過する多孔質膜の形成を担保することができる。添加剤の添加量は添加によって製膜原液の均一性が失われることが無い限り特に制限は無いが、通常溶媒に対して０．５容量％以上１０容量％以下である。製膜原液が非溶媒と良溶媒とを含む場合、非溶媒の良溶媒に対する割合は、混合液が均一状態を保てる範囲であれば特に制限はないが、１．０質量％～５０質量％が好ましく、２．０質量％～３０質量％がより好ましく、３．０質量％～１０質量％がさらに好ましい。
製膜原液に用いる溶媒の種類および量や流延後の乾燥方法を調節することにより上述の孔径分布を有する多孔質膜を作製することができる。
孔径分布を有する多孔質膜の製造は、例えば以下（１）～（４）をこの順で含む方法で行なうことができる。
（１）ポリマー、必要に応じて添加剤、および必要に応じて溶媒を含む製膜原液を溶解状態で支持体上に流延する。
（２）流延された液膜の表面に調温湿風を当てる。
（３）調温湿風を当てた後に得られる膜を凝固液に浸漬する。
（４）必要に応じて支持体を剥離する。
　調温湿風の温度は、４℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃であればよい。調温湿風の相対湿度は、２０％～９５％ＲＨ、好ましくは３０％～９０％ＲＨであればよい。調温湿風は、０.１ｍ／秒～１０ｍ／秒の風速で０.１秒間～３０秒間、好ましくは１秒間～１０秒間、当てていればよい。
　緻密部位の平均孔径および位置は、調温湿風中に含まれる水分濃度、調温湿風を当てる時間によって制御することができる。なお、緻密部位の平均孔径は、製膜原液中の含有水分量によっても制御することができる。
　上記のように液膜の表面に調温湿風を当てることによって、溶媒の蒸発の制御を行い、液膜の表面から内部に向かってコアセルベーションを起こすことができる。この状態でポリマーの溶解性が低いがポリマーの溶媒に相溶性を有する溶媒を収容する凝固液に浸漬することによって、上記のコアセルベーション相を微細孔として固定させ微細孔以外の細孔も形成することができる。
　上記の凝固液に浸漬する過程において凝固液の温度は－１０℃～８０℃であればよい。この間で温度を変化させることによって、緻密部位より支持体面側におけるコアセルベーション相の形成から凝固に至るまでの時間を調節し、支持体面側に至るまでの孔径の大きさを制御することが可能である。凝固液の温度を高くすると、コアセルベーション相の形成が早くなり凝固に至るまでの時間が長くなるため、支持体面側へ向かう孔径は大きくなりやすい。一方、凝固液の温度を低くすると、コアセルベーション相の形成が遅くなり凝固に至るまでの時間が短くなるため、支持体面側へ向かう孔径は大きくなりにくい。
　孔径分布を有する多孔質膜はポリスルホンおよびポリエーテルスルホンからなる群より選択されるポリマーを含む製膜原液を用いて製造されることが好ましく、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンからなる群より選択されるポリマーとポリビニルピロリドンとを含むことがより好ましい。多孔質膜を製造するための製膜原液においては、ポリビニルピロリドンは、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンの総質量に対し、５０質量％～１２０質量％で含まれていることが好ましく、８０質量％～１１０質量％で含まれていることがより好ましい。さらに、製膜原液が添加剤として塩化リチウムを含むとき、塩化リチウムは、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンの総質量に対し、５質量％～２０質量％で含まれていることが好ましく、１０質量％～１５質量％で含まれていることがより好ましい。
　凝固液としては、用いられるポリマーの溶解度が低い溶媒を用いることが好ましい。このような溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類；エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類；エーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；グリセリン等のグリセロール類などが挙げられる。好ましい凝固液の例としては、水、アルコール類またはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。これらのうち、水を用いることが好ましい。
　凝固液への浸漬の後、使用した凝固液とは異なる溶媒で洗浄を行なうことも好ましい。洗浄は、溶媒に浸漬することにより行なうことができる。洗浄溶媒としてはジエチレングリコールが好ましい。洗浄溶媒としてジエチレングリコールを用い、フィルムを浸漬するジエチレングリコールの温度および浸漬時間のいずれか一方または双方を調節することにより、多孔質膜中のＮ元素の分布を調節できる。特に、多孔質膜の製膜原液にポリビニルピロリドンを用いる場合において、ポリビニルピロリドンの膜への残量を制御することができる。ジエチレングリコールでの洗浄の後さらに、水で洗浄してもよい。
　孔径分布を有する多孔質膜の製造方法については、特開平４－３４９９２７号公報、特公平４－６８９６６号公報、特開平４－３５１６４５号公報、特開２０１０－２３５８０８号公報等を参照することができる。
（他の層）
　免疫隔離膜は多孔質膜とともに他の層を含んでいてもよい。
　他の層としては、ハイドロゲル膜が挙げられる。ハイドロゲル膜は、生体適合性であるものが好ましく、例としては、アルギン酸ゲル膜、アガロースゲル膜、ポリイソプロピルアクリルアミド膜、セルロースを含む膜、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース）を含む膜、ポリビニルアルコール膜などが挙げられる。ハイドロゲル膜としては、アルギン酸ゲル膜が好ましい。アルギン酸ゲル膜の具体例としては、アルギン酸－ポリ－Ｌ－リジン－アルギン酸のポリイオンコンプレックス膜を挙げることができる。
＜注入口＞
　移植用チャンバーは、移植用チャンバー内部に生物学的構成物等を注入するための注入口などが設けられていることも好ましい。注入口として、移植用チャンバーの内部に通じるチューブが設けられていてもよい。
　チューブは例えば熱可塑性の樹脂を含むものであればよい。熱可塑性の樹脂は多孔質膜のポリマー材料よりも融点が低いものであることが好ましい。
　チューブに用いられる熱可塑性の樹脂として、具体的にはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネートなどが挙げられる。中でもポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレンが好ましく、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルが特に好ましい。
　チューブは、例えば多孔質膜の一部に接するように免疫隔離膜に挟んだ後、上記一部と接合される。接合は融着または接着剤を用いた接着等により行うことができる。このうち、融着を行うことが好ましい。融着は熱融着であればよい。
　融着を行う場合、チューブは多孔質膜のポリマー材料よりも融点が低い熱可塑性の樹脂を含むことが好ましい。融点がより低い熱可塑性の樹脂を含むチューブを多孔質膜と融着するとき、加熱時にまずチューブ材が溶けて多孔質膜の孔に入り込むことができると考えられるからである。
　接着を行う場合、接着剤としては膜を構成するポリマーやチューブの材質に応じて適宜選択でき、エポキシ系、シリコン系、アクリル系、ウレタン系などの接着剤を用いることができる。例えば、多孔質膜のポリマー材料よりも融点が低い樹脂材料を含むチューブを用いる場合に、接着による接合を行うことができる。
＜＜移植用チャンバーの用途＞＞
　移植用チャンバーは生物学的構成物を内包して、生物学的構成物をレシピエントに移植するために用いられる。移植用チャンバーの利用により、移植される生物学的構成物に対するレシピエントの免疫拒絶反応を防止することができる。すなわち、免疫隔離膜はレシピエントの免疫系からの生物学的構成物の保護のために用いることができる。なお、本明細書において、レシピエントは移植を受ける生体を意味する。レシピエントは哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
＜生物学的構成物＞
　生物学的構成物は、生体由来の構造物を意味する。生体としては、ウイルス、細菌、酵母、真菌細胞、昆虫、植物、および哺乳動物などが挙げられる。生体は通常哺乳動物であることが好ましい。哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ヒト等が挙げられる。生物学的構成物は哺乳動物のいずれか由来の構造物であることが好ましい。
　生物学的構成物としては、器官、組織、細胞などが挙げられる。生物学的構成物としては、これらのうち、細胞が好ましい。細胞は１つであっても複数であってもよいが複数であることが好ましい。複数の細胞は、互いに分離したものであってもよく、集合体であってもよい。
　生物学的構成物は、生体から直接取得したものであってもよい。また、特に生物学的構成物が細胞である場合、生物学的構成物は生体から直接取得したものであってもよく、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、間葉系幹細胞等の細胞を分化誘導したものであってもよい。細胞は、前駆細胞であってもよい。
　生物学的構成物としては、一態様として、生理活性物質を放出するものが好ましい。生理活性物質の例としては、各種ホルモン、各種サイトカイン、各種酵素、その他各種生体内因子が挙げられる。より具体的な例としては、インスリン、ドーパミン、第VIII因子等が挙げられる。
　ここで、インスリンとは、２１アミノ酸残基のＡ鎖と３０アミノ酸残基のＢ鎖がジスルフィド結合を介してつながったポリペプチド（分子量約６０００）である。ほ乳類の生体内においてインスリンは、膵臓のランゲルハンス島にあるβ細胞から分泌されている。本発明において生物学的構成物としてインスリン分泌細胞を用いる場合、分泌するインスリンは、ヒト型のインスリンでもよく、その他のほ乳類型（例えばブタ型）のインスリンでもよい。インスリンは遺伝子組み換えの方法により作製されたインスリンでもよい。遺伝子組み換えインスリンの取得方法としては、例えば、門脇孝編：糖尿病ナビゲーター（２７０～２７１頁、田尾健、岡芳和「現在と将来のインスリン製剤」、メディカルレビュー社、２００２年参照）の記載を参照できる。各種、インスリン類似体（例えば、Ｈ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｗ．Ｙｏｏｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、第４０８巻、４８３～４８８頁、２０００年参照）を用いてもよい。
　生物学的構成物はインスリン分泌細胞であることが好ましい。インスリン分泌細胞とは、血糖値変化に応答してインスリンを分泌できる細胞をいう。インスリン分泌細胞としては、特に限定されるものではなく、例えば、膵臓のランゲルハンス島に存在する膵β細胞を挙げることができる。膵β細胞としては、ヒトの膵β細胞でもよく、ブタ、マウスなどの膵β細胞であってもよい。ブタからの膵β細胞の抽出方法は特開２００７－１９５５７３号公報の記載を参考にすることができる。また、インスリン分泌細胞としては、ヒト幹細胞から誘導された細胞（例えば、宮崎純一、再生医療、第１巻、第２号、５７～６１頁、２００２年参照）、または小腸上皮幹細胞から誘導された細胞（例えば、藤宮峯子ら、再生医療、第１巻、第２号、６３～６８頁、２００２年参照）であってもよく、インスリンをコードする遺伝子を組み込んだ、インスリン分泌性の細胞であってもよい（例えば、Ｈ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｗ．Ｙｏｏｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、第４０８巻、４８３～４８８頁、２０００年参照）。さらに、膵臓のランゲルハンス島であってもよい（例えば、堀洋、井上一知、再生医療、第１巻、第２号、６９～７７頁、２００２年参照）。
＜移植用デバイス＞
　移植用デバイスは、少なくとも、移植用チャンバーおよび生物学的構成物を含む複合体である。移植用デバイスにおいては、移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている。
　移植用デバイスにおいて、移植用チャンバーには、生物学的構成物のみが内包されていてもよく、または、生物学的構成物および生物学的構成物以外の他の構成物または成分が内包されていてもよい。例えば、生物学的構成物はハイドロゲルとともに、好ましくはハイドロゲルに内包された状態で、移植用チャンバーに内包されていてもよい。または、移植用デバイスは、ｐＨ緩衝剤、無機塩、有機溶媒、アルブミンなどのタンパク質、ペプチドを含んでいてもよい。
　移植用デバイスにおいて、生物学的構成物は１種のみ含まれていてもよく、２種以上含まれていてもよい。例えば、移植の目的の生理活性物質を放出するか、またはその他の移植の目的の機能を果たす生物学的構成物のみが含まれていてもよく、これらの生物学的構成物の機能を補助する生物学的構成物がさらに含まれていてもよい。
　移植用デバイスは例えば腹腔内または皮下などに移植されるものであればよい。または、移植用デバイスは血管接続デバイスであってもよい。例えば、生物学的構成物としてインスリン分泌細胞を用いる場合、血液と膜を直接接するように移植することによって、血糖値変化に対応したインスリン分泌が可能となる。
　移植用デバイスおよび移植用チャンバーについては、蛋白質核酸酵素、第４５巻、２３０７～２３１２頁、（大河原久子、２０００年）、特表２００９－５２２２６９号公報、特表平６－５０７４１２号公報等の記載を参照できる。
　以下に実施例と比較例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
＜多孔質膜の作製＞
ポリスルホン多孔質膜
　ポリスルホン（ソルベイ社製　Ｐ３５００）１５質量部、ポリビニルピロリドン（Ｋ－３０）１５質量部、塩化リチウム１質量部、水２質量部をＮ-メチル-２-ピロリドン６７質量部に溶解して製膜原液を得た。この製膜原液をＰＥＴフィルム表面に流延した。上記流延した液膜表面に３０℃、相対湿度８０％ＲＨに調節した空気を２ｍ／ｓｅｃの速度で５秒間当てた。その後直ちに６５℃の水を満たした凝固液槽に浸漬した。ＰＥＴを剥離して多孔質膜を得た。その後、８０℃のジエチレングリコール浴に１２０秒間つけ、その後純水で良く洗浄し、乾燥厚み５０μｍの実施例１の多孔質膜を得た。
　また、流延する製膜原液の厚み、製膜原液中の水分の量、流延後の調温湿風の温度、相対湿度の調節、および凝固浴温度の調節により、バブルポイント径および多孔質膜の厚みを表１に記載の値にそれぞれ制御して同様に膜を作製し、実施例２～４、９、および１０の多孔質膜を得た。
酢酸セルロース多孔質膜
　酢酸セルロース（ＣＡ１：置換度２．９）５質量部をジメチルクロライド５５質量部に溶解し、この溶液にメタノールを少量ずつ３４質量部添加した。次いで、この溶液にグリセリン０．２質量部と純水６質量部とを少量ずつ添加して未溶解物が殆どない状態の溶液とし、濾紙で濾過することにより、ドープを調製した。
　調製したドープをギヤーポンプで送液し、さらに、ろ過を行ってから、エンドレスバンド上に載せて搬送されるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム上にダイから流延した。
　この流延膜を２０～４０℃の乾燥風により２０分間乾燥した。
　エンドレスバンドから、フィルムをＰＥＴとともに剥ぎ取り、これを１５分間、８０～１２０℃で熱風乾燥して巻き取り機で巻き取った。ＰＥＴ上の酢酸セルロースには、多数の微細孔が形成されていた。
　剥離バーを用いて、酢酸セルロース微細多孔質膜をＰＥＴから分離し、実施例５の多孔質膜を得た。
　酢酸セルロース（置換度２．９）を別の酢酸セルロース（ＣＡ２：置換度２．５）に代える以外は実施例５と同様の手順で膜を作製し実施例６の多孔質膜を得た。
セルロース混合エステル（ＣＡ混合物）多孔質膜
　酢酸セルロース（置換度２．５）４質量部、ニトロセルロース３質量部、ジメチルクロライド２３質量部、アセトン２２質量部、メタノール３８質量部、純水３．５質量部を混合して溶解させ、濾紙で濾過することにより、ドープを調製した。
　ドープをガラス板上に流延し、２５℃で３０分間乾燥した。続いて６５℃で１０分間乾燥し、ガラス板から膜を剥離して実施例７の多孔質膜を得た。
ＰＶＤＦ多孔質膜
　ポリフッ化ビニリデン樹脂１５質量部、ジメチルアセトアミド６５質量部、ポリエチレングリコール２０質量部を混合後、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート１質量部を加えて混合溶液を得た。これをガラス板上に流延し、ただちに６５℃の水中に３分間浸漬し、２０℃水中で水洗後乾燥した。
　続いて、４０℃の３０質量％の水酸化ナトリウム水溶液に２０分間浸漬後、２０℃水中で水洗後乾燥して実施例８の多孔質膜を得た。
ＰＴＦＥ多孔質膜
　ＰＴＦＥパウダー１００質量部に液状潤滑剤（流動パラフィン）２０質量部を加えた混和物を予備成形し、ペースト押出しにより丸棒状に成形した。このＰＴＦＥ成形物を、ロール圧延により厚さ０．２ｍｍとした後、抽出溶媒（デカン）を用いて液状潤滑剤を除去し、１５０℃に加熱した乾燥機で抽出溶媒も除去し、ＰＴＦＥシートを得た。
　得られたシートを２軸延伸機を用いて延伸温度３００℃、延伸速度５０％／秒の条件で、まず幅方向に約５倍に延伸（第１延伸）した後、次いで２軸方向に同時に延伸（第２延伸）した。第２延伸においては５０％／秒の速度で２軸それぞれの方向に同じ７倍に延伸した。延伸の後、膜寸法を固定した状態で３８０℃で１０分間加熱して焼成し比較例１および３の膜を得た。
ＰＥＴ多孔質膜
　特開２０１１－２０８１２５号公報の実施例１に記載の方法で、熱固定温度を変化させることで、所望の熱収縮率の２軸延伸ＰＥＴフィルムを得た。
　このフィルムに対し、アルゴンイオンビームを入射角がこのフィルムの主面に垂直な方向となるように照射した。アルゴンイオンの照射密度は、２．０×１０７個／ｃｍ２とした。照射後のフィルムを６０℃に保持したエッチング処理液（エタノール濃度４０質量％、水酸化カリウム濃度１４質量％の水溶液）に１分間浸漬した。その後、エッチング処理液からフィルムを取り出し、これを６０℃の純水に１０分間浸漬して洗浄した後、３０℃の乾燥オーブンに６０分収容して乾燥させ比較例２の膜を得た。
＜多孔質膜の評価＞
バブルポイント径評価
　バブルポイント径は、パームポロメータ（西華産業製 ＣＦＥ－１２００ＡＥＸ）を用いた細孔径分布測定試験において、ＧＡＬＷＩＣＫ（Porous Materials，Inc社製）で完全に濡らした膜のサンプルに対して空気圧を５ｃｍ３／ｍｉｎで増大させて評価した。
膜厚
　膜をＣＴ（コンピュータ断層撮影）により断面観察し、５か所の厚みを平均した値で評価した。
空隙率
　空隙率は、下記式により算出される値で評価した。
　　　空隙率（％）＝[１－{ｍ／ρ／（Ｓ×ｄ）}]×１００
　　　ｍ：多孔質膜質量（ｇ）
　　　ρ：ポリマー密度（ｇ／ｃｍ３）
　　　Ｓ：多孔質膜面積（ｃｍ２）
　　　ｄ：多孔質膜厚み（ｃｍ）
　ポリマー密度としては、ポリスルホン多孔質膜については１．２４、酢酸セルロース多孔質膜（ＣＡ１，ＣＡ２）については１．２７、セルロース混合エステル（ＣＡ混合物）多孔質膜については１．３３、ＰＴＦＥ多孔質膜については２．１７、ＰＥＴ多孔質膜については１．３７を用いた。
たわみ
　作製した多孔質膜を１０×３０ｍｍの長方形に切り出した。２５℃、相対湿度６０％の条件下で、片方の短辺の側面（エッジ）から１０ｍｍの部分を、たわまないよう上下から平板で挟み込んで平板を水平にした。挟み込まれた多孔質膜の部分の厚み方向中心面を含む水平面と、上記平板から突出している自由な状態の長さ２０ｍｍの多孔質膜の部分の上記水平面から最も遠い部位との距離をたわみとした。
＜移植用チャンバーの作製と評価＞
移植用チャンバー作製
　作製した膜を２枚切り出し、これら２枚を積層した。実施例１～８については、製造時に支持体と反対側であった面が対向するように積層した。これらの多孔質膜の端部の間に幅１ｍｍ厚み１．３ｍｍのポリエチレン製スペーサーを挟んだ。なお、図１に示すように口の字型に接合部が連続するよう上記スペーサーを挟んだ。スペーサーの、一部を残して周縁部（外周）をインパルス式ヒートシーラーで接合し袋状の移植用チャンバーを作製した（図１）。多孔質膜の非接合部の最外寸法が表１のとおりになるように作製した。
　比較例３については４辺のうち１辺の中央から移植用チャンバーの内側へ向かって垂直に１５ｍｍの長さの隔壁部を設けた。図２に示すように、幅１ｍｍ厚み１．３ｍｍのポリエチレン製スペーサーを周縁部（外周）と隔壁部で連続して設け、その後周辺部の一部を残してスペーサーを設けた部分をインパルス式ヒートシーラーで接合し、内部空間に接合部を隔壁として有する移植用チャンバーを作製した。
　比較例４としては特表平８－５０７９５０号公報第１７、１８頁に記載の移植用チャンバーを作製し評価した。
　移植用チャンバーの形状から、接合部のいずれかの位置から最も遠くなる膜面内の点までの距離は表１のとおりになる。
最短膜間距離
　作製した移植用チャンバーをＣＴにより断面観察した。接合されている２枚の膜の最短距離を測定し、３段階で評価した。
　　　１：０．７ｍｍ以上
　　　２：０ｍｍより長く、０．７ｍｍ未満
　　　３：０ｍｍ（接触している）
最大断面積
　上記ＣＴ観察から断面画像を抽出し、接合部で囲まれる面積が最大となる値を求めた。
空間容積
　上記ＣＴ観察から内部空間の容積を算出し、３段階で評価した。
　　　１：３６０ｍｍ３以上
　　　２：２００ｍｍ３以上３６０ｍｍ３未満
　　　３：２００ｍｍ３未満
埋め込み評価
　コスモ・バイオ株式会社製膵島培養キット（ラット）を用いて膵島細胞を準備した。
　多孔質膜２枚を向かい合わせ、膜の間に厚み１．５ｍｍのポリエチレン製スペーサーを挟み、一部を残して周縁部をインパルス式ヒートシーラーで接合し袋状の移植用チャンバーを作製した。作製した移植用チャンバーをエチレンオキシドガスで滅菌し、未接合部から袋内に上記膵島細胞を入れ、未接合部を接合して封入した。なお、比較例４については、実施例１～８および比較例１～３に封入した膵島細胞数の１／４の細胞しか封入できなかった。
　膵島封入済みの移植用チャンバーをラットへ移植して２週間後に取り出し、グルコースに応答して放出されるインスリン量の変化を評価した。
　（応答量変化）＝（２週間後応答量）／（封入前応答量）×１００％ 
　　　１：７５％以上 
　　　２：６０％以上７５％未満 
　　　３：４５％以上６０％未満 
　　　４：４５％未満
 
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
１　接合部
２　非接合部

Claims (12)

  1. 移植用チャンバーであって、
    前記移植用チャンバーの内部と外部の境界に免疫隔離膜を有し
    前記免疫隔離膜同士が対向して内部空間を形成し、
    対向する前記免疫隔離膜は互いに接合している接合部を有し、
    前記内部空間が、前記接合部の何れの位置からも距離が１０ｍｍ以上となる点を含み、
    前記免疫隔離膜が以下の距離として１ｍｍ以上１３ｍｍ以下を与えるたわみ性を有する前記移植用チャンバー；
    前記免疫隔離膜の１０ｍｍ×３０ｍｍの長方形の試験片の片方の短辺の側面から１０ｍｍの部分を上下から平板で挟み込んで水平にしたときの、挟み込まれた前記免疫隔離膜の部分の厚み方向中心面を含む水平面と、前記平板から突出している残りの長さ２０ｍｍ部分の前記水平面から最も遠い部位との距離。
  2. 前記内部空間の最大断面積が、４ｃｍ２以上２００ｃｍ２以下である請求項１に記載の移植用チャンバー。
  3. 前記接合部が対向する前記免疫隔離膜の端部にある請求項１または２に記載の移植用チャンバー。
  4. 前記接合部が対向する前記免疫隔離膜の端部のみにある請求項１または２に記載の移植用チャンバー。
  5. 前記免疫隔離膜がポリマーを含む多孔質膜を含む請求項１～４のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
  6. 前記免疫隔離膜がポリマーを含む多孔質膜からなる請求項１～４のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
  7. 前記多孔質膜の厚みが２５μｍ以上２５０μｍ以下である、請求項５または６に記載の移植用チャンバー。
  8. 前記多孔質膜の空隙率が３５％以上９０％以下である、請求項５～７のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
  9. 前記多孔質膜が、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンを含む請求項５～８のいずれか一項に記載の移植用チャンバー。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の移植用チャンバーに生物学的構成物が内包されている移植用デバイス。
  11. 前記生物学的構成物が生理活性物質を放出する請求項１０に記載の移植用デバイス。
  12. 前記生理活性物質がインスリンである請求項１１に記載の移植用デバイス。
     
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