KR20180045844A - 자궁경부암을 진단하거나 또는 이의 위험을 평가하기 위한 방법 및 키트 - Google Patents

자궁경부암을 진단하거나 또는 이의 위험을 평가하기 위한 방법 및 키트 Download PDF

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Abstract

적어도 하나의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 검출하기 위한 프라이머와 같은 제제를 포함하는, 대상체에서 자궁경부암이 발생할 위험을 진단하거나 또는 평가하기 위한 키트가 제공된다. 또한 적어도 하나의 SNP의 검출을 포함하는, 대상체에서 자궁경부암이 발생할 위험을 진단하거나 또는 평가하기 위한 방법이 제공된다.

Description

자궁경부암을 진단하거나 또는 이의 위험을 평가하기 위한 방법 및 키트{METHODS AND KITS FOR DIAGNOSING OR ASSESSING THE RISK OF CERVICAL CANCER}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 10월 26일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/413,088호로부터의 우선권의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다.
배경기술 부문에서 논의하는 대상은 단지 배경기술 부분에서의 그의 언급의 결과로서 선행기술이 되는 것으로 추정되어서는 안 된다. 유사하게, 배경기술 부문에서 언급된 문제 및 문제의 원인의 이해는 선행 기술에서 이전에 인식된 것으로 추정되어서는 안 된다. 배경기술 부문의 대상은 단지 그 자체로 그리고 스스로 본 발명이 또한 될 수 있는 상이한 접근을 나타낼 수 있다.
인유두종 바이러스(HPV) 검사는 자궁경부암 선별을 위해 널리 사용된다. 질 HPV 감염이 있고, 정상 자궁경부 세포진이 있는 여성은 질 HIV 감염 및 정상 자궁경부 세포진이 없는 여성이 비해 자궁경부암 및/또는 자궁경부 상피내 종양(CIN)이 발생할 가능성이 더 많다. HPV 감염의 진단은 자궁경부암 위험이 증가함에 따라 여성의 실질적인 불안을 야기한다. 그러나, 바이러스 감염 외에도, 자궁경부암 발생과 관련된 숙주 위험 인자가 있다.
숙주 위험 인자의 동정은 자궁경부암 진행의 위험을 평가하는 데 뿐만 아니라 질 HPV 감염을 지니는 여성에서 불안을 완화시키는 데 중요하다.
자궁경부암 및/또는 자궁경부 상피내 종양(cervical intraepithelial neoplasia: CIN) 진행의 위험을 예측하기 위한 경제적이고 정확한 실험실 진단 검사에 대한 충족되지 않은 필요가 있으며, 본 발명은 이런 필요 및 다른 필요를 충족시킨다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체의 샘플에서 rs17024091(서열번호 1), rs2046542(서열번호 2), rs1386286(서열번호 3), rs3097662(서열번호 4), rs3117221(서열번호 5), rs7759943(서열번호 6), rs1333934(서열번호 7), rs13347411(서열번호 8) 또는 rs11651242(서열번호 9)로부터 선택된 적어도 하나의 단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism: SNP)을 검출하는 단계를 포함하는 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 방법을 개시하되, 상기 SNP 중 적어도 하나의 존재는 상기 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN이 진행되거나 또는 이들을 가질 증가된 위험을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체의 샘플에서 rs8067378(서열번호 10), rs4282438(서열번호 11), 또는 rs1386286(서열번호 3)으로부터 선택된 적어도 2가지의 SNP를 검출하는 단계를 포함하는 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 방법을 개시하되, 적어도 2가지의 SNP의 존재는 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN이 진행되거나 또는 이들을 가질 증가된 위험을 나타낸다.
본 발명은 또한 대상체의 샘플에서 rs17024091, rs2046542, rs1386286, rs3097662, rs3117221, rs7759943, rs1333934, rs13347411 또는 rs11651242로부터 선택된 적어도 하나의 SNP를 검출하기 위한 제제를 포함하는, 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 키트를 개시한다.
본 발명은 대상체의 샘플에서 다음의 SNP: rs8067378, rs4282438 또는 rs1386286 중 적어도 둘을 검출하기 위한 제제를 포함하는, 대상체에서 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트를 추가로 제공한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 키트는 제제가 자궁경부암/CIN 진행의 위험을 평가하거나 또는 자궁경부암/CIN을 진단하기 위해 적어도 하나의 SNP를 검출하기 위한 것임을 표시하는 라벨을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 자궁경부암/CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 SNP의 세트를 제공하되, SNP는 rs17024091, rs2046542, rs1386286, rs3097662, rs3117221, rs7759943, rs1333934, rs13347411, rs11651242, rs8067378과 rs4282438의 조합물, rs8067378과 rs1386286의 조합물, rs4282438과 rs1386286의 조합물, 및 rs8067378, rs4282438과 rs1386286의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 기재한 SNP 세트로부터 적어도 하나의 SNP를 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 자궁경부암을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 방법이 제공된다. 또한 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 마이크로어레이가 제공되되, 마이크로어레이는 다음의 SNP 중 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드와 혼성화하는 폴리뉴클레오타이드의 세트를 포함한다: rs17024091, rs2046542, rs1386286, rs3097662, rs3117221, rs7759943, rs1333934, rs13347411, rs11651242, rs8067378과 rs4282438의 조합물, rs8067378과 rs1386286의 조합물, rs4282438과 rs1386286의 조합물, 또는 rs8067378, rs4282438과 rs1386286의 조합물. 본 명세서에 기재된 마이크로어레이를 포함하는 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 키트가 또한 제공된다.
본 특허에서 사용되는 용어 "발명", "본 발명", "이 발명" 및 "현재의 발명"은 본 특허 및 이하의 청구범위의 모든 대상을 광범위하게 지칭하는 것으로 의도된다. 이들 용어를 포함하는 언급은 본 명세서에 기재된 대상을 제한하지 않는 것으로 또는 이하의 청구범위의 의미 또는 범주를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 특허에 의해 아우르는 본 발명의 실시형태는 발명의 내용이 아니라 이하의 청구범위에 의해 정해진다. 이런 발명의 내용은 본 발명의 다양한 양상의 고수준 개요이며, 이하의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분에서 추가로 기재되는 일부 개념을 도입한다. 본 요약은 청구된 대상의 중요한 또는 본질적인 특징을 확인하는 것으로 의도되지 않으며, 또는 청구된 대상의 범주를 결정하기 위한 분리에서 사용되는 것으로 의도되지도 않는다. 대상은 전체 명세서, 임의의 또는 모든 도면 및 각각의 청구범위의 적절한 부분을 참고로 하여 이해되어야 한다.
본 발명은 수반하는 도면 및 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 읽을 때 더 명확하게 될 것이다.
본 발명의 예시적인 실시형태는 다음의 도면을 참고로 하여 이하에 상세하게 기재된다:
도 1A 내지 도 1C는 실시예 1에서 전게놈 연관성 연구(Genome-Wide Association Study: GWAS)의 발견 코호트, 검증 코호트 및 예측 코호트의 연구 설계를 설명하는 흐름도를 도시한 도면.
도 2는 실시예 1의 전게놈 연관성 연구에 기반한 2 등급 이상의 자궁경부 상피내 종양(CIN2+)와 관련된 SNP를 설명하는 맨해튼 플롯을 도시한 도면.
도 3은 위험이 없거나 또는 1인 SNP(≤1 SNP)를 지니는 환자 및 1 초과의 SNP(>1 SNP)를 지니는 환자에서 자궁경부암 진행의 누적 발생률을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
본 명세서에서 사용되는 단수의 항목은 항목의 문법적 대상 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 지칭한다.
용어 "대상체"는 자궁경부암을 갖는 것으로 의심되는 척추동물을 지칭할 수 있다. 대상체는 정온 동물, 예컨대 포유류, 예컨대 영장류 및 더 바람직하게는 인간을 포함한다. 비인간 영장류도 마찬가지로 대상체이다. 용어 대상체는 집에서 기르는 동물, 예컨대 고양이, 개 등, 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 게르빌루스쥐, 기닉픽 등)을 포함한다. 실시형태에서, 대상체는 질 인유두종 바이러스(HPV) 감염을 가진다.
본 명세서의 모든 숫자는 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 측정 가능한 값을 지칭할 때, ± 10%의 변화, 바람직하게는 ± 5%, 더 바람직하게는 ± 1%, 및 훨씬 더 바람직하게는 ± 0.1%의 변화를 포함하는 것을 의미하며, 이러한 변화는 달리 특정되지 않는 한 상동성 백분율에 대해 적절하다.
본 발명의 실시형태에 따라 자궁경부암/CIN이 발생될 위험을 평가하거나 또는 자궁경부암을 진단하기 위한 다중 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)은 서열번호 1 내지 11의 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
NCBI에서 SNP의 유전자 은행 수탁 SNP를 포함하는 폴리뉴클레오타이드
rs17024091 서열번호 1
rs2046542 서열번호 2
rs1386286 서열번호 3
rs3097662 서열번호 4
rs3117221 서열번호 5
rs7759943 서열번호 6
rs1333934 서열번호 7
rs13347411 서열번호 8
rs11651242 서열번호 9
rs8067378 서열번호 10
rs4282438 (서열번호 11)
미국 국립 생물공학 정보센터 (NCBI) 데이터베이스 내 SNP의 젠뱅크(GenBank) 수탁번호는 SNP의 서열 및 위치를 나타낸다. 당업자는 젠뱅크 수탁번호를 이용하여 SNP의 서열 및 위치를 용이하게 동정할 수 있다. NCBI에 등록된 SNP의 rs 번호에 대응하는 특정 서열은 시간에 따라 변할 수 있다. 대응하는 rs 번호가 변한다고 해도, 서열은 본 발명의 범주 내라는 것은 당업자에게 분명하다. 서열번호 1 내지 11의 뉴클레오타이드 서열은 다형성 서열이다. 다형성 서열은 SNP를 나타내는 다형성 부위를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열이다. 폴리뉴클레오타이드 서열은 DNA 또는 RNA일 수 있다.
위험 대립유전자를 표 2에 기재한다.
자궁경부암/CIN을 진단하거나 이들이 발생될 위험을 평가하기 위한 방법
진단하는 방법은 대상체의 샘플로부터 DNA를 단리하는 단계, DNA의 다형성 부위에서 염기 서열을 결정하는 단계 및 염기 서열이 서열번호 1 내지 서열번호 9로부터 선택된 적어도 하나의 SNP를 포함할 때, 대상체가 자궁경부암/CIN을 갖거나 또는 자궁경부암/CIN의 높은 발생률/확률을 갖는지를 판단하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 대상체의 샘플에서 rs8067378, rs4282438 또는 rs1386286으로부터 선택된 적어도 2가지의 SNP를 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 방법이 제공되되, 적어도 두 SNP의 존재는 자궁경부암/CIN을 나타내거나 또는 대상체에서 자궁경부암 또는 CIN이 발생될 증가된 위험을 가진다는 것을 나타낸다. 예시적인 실시형태에서, 상기 방법은 rs8067378에서 제1 SNP 및 rs4282438에서 제2 SNP를 검출하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 rs8067378에서 제1 SNP 및 rs1386286에서 제2 SNP를 검출하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 rs4282438에서 제1 SNP 및 rs1386286에서 제2 SNP를 검출하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 rs4282438에서 제1 SNP 및 rs1386286에서 제2 SNP 및 rs8067378에서 제3 SNP를 검출하는 단계를 포함한다.
본 발명은 시험 샘플 내 특정 SNP의 동정에 부분적으로 기반한다. 본 발명의 일부 실시형태는 시험 샘플 내 특정 SNP의 동정을 포함하는, 대상체가 자궁경부암을 갖는지 또는 자궁경부암이 진행될 위험에 있는지의 여부를 평가하는 방법에 관한 것이다. 샘플의 비제한적 예는 말초 백혈구, 혈청, 세포, 조직 또는 생검으로부터의 DNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, 분자의 프로파일링은 또한 유전자 변이체, 예컨대 표적의 성숙, 다형성(예컨대 SNP), 결실, 또는 삽입을 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 유전자 내의 SNP를 동정하는 단계는 마이크로어레이 분석, 실시간 PCR, 또는 서열분석(sequencing)에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 방법은 또한 하나 이상의 표적의 변이체를 동정하기 위해 사용될 수 있다.
다형성은 증폭, 프로브 또는 어레이에 대한 혼성화 등을 포함하는 임의의 입수 가능한 방법에 의해 검출될 수 있다, 문헌[B Sobrino et al, SNPs in forensic genetics: a review on SNP typing methodologies, Forensic Science International, Volume 154, Issues 2-3, 25 November 2005, 페이지 181 내지 194] 참조. 일 특정 실시형태에서, SNP 검출은 다형성, 연결된 좌위 또는 그와 관련된 서열(예를 들어, 측접 서열, 전사된 서열 등)을 증폭시키는 단계 및 얻어진 앰플리콘을 검출하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 증폭시키는 단계는 a) 증폭 프라이머 증폭 프라이머쌍을 유기체 또는 생물학적 샘플로부터 단리된 핵산 주형과 혼합하는 단계를 포함한다. 프라이머 또는 프라이머쌍은 다형성 또는 연결된 좌위에 대해 또는 이들 포함하는 근위 영역에 대해 상보성이거나 또는 부분적으로 상보성일 수 있고, 핵산 주형 상에서 중합효소에 의한 핵산 중합을 개시할 수 있다. 프라이머 또는 프라이머쌍은 앰플리콘을 생성하기 위해 중합효소 및 주형 핵산을 포함하는 DNA 중합 반응에서 연장된다. 특정 양상에서, 앰플리콘은 어레이에 앰플리콘을 혼성화하는 단계, 제한 효소를 이용하여 앰플리콘을 분해시키는 단계 또는 실시간 PCR 분석을 포함하는 공정에 의해 선택적으로 검출된다. 선택적으로, 앰플리콘은, 예를 들어 혼성화에 의해 완전히 또는 부분적으로 서열분석될 수 있다. 전형적으로, 증폭은 PCR, RT-PCR 또는 LCR에서 주형으로서 유기체 또는 생물학적 샘플로부터 단리된 핵산을 이용하여 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사 효소 PCR(RT-PCR) 또는 리가제 연쇄 반응(LCR)을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 기법은 증폭, 예를 들어 분지된 DNA(bDNA) 프로브의 사용을 대신할 수 있다.
이들 SNP는, 예를 들어, 다음의 유전자: TMEM178: 막관통 단백질 178A; RPL32P9: 리보솜 단백질 L32 위유전자 9; RING1: 링 핑거 단백질 1; VPS52: 공포성 단백질 선별 52; NPAP1P4: 핵 기공 관련 단백질 1 위유전자 4; MTND2P9: 미토콘드리아 암호화된 NADH: 유비퀴논 산화환원효소 코어 서브유닛 2 위유전자 9; TNFRSF13B: 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 구성원 13B; IKZF3: IKAROS 패밀리 아연 핑거 3; ZPBP2: 투명대 결합 단백질 2; GSDMB: 가스더민(gasdermin) B; ORMDL3: ORM1-유사 3; LRRC3C: 3C를 포함하는 류신 풍부 반복부와 관련된 SNP를 포함한다. 따라서, 이들 유전자와 관련된 다형성은 또한 자궁경부암 다형성과 관련될 수 있는 바람직한 SNP이다.
자궁경부암 및/또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하는 키트
본 발명은 또한 자궁경부암 및/또는 CIN을 진단하거나 이들이 진행될 위험을 예측하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 rs17024091, rs2046542, rs1386286, rs3097662, rs3117221, rs7759943, rs1333934, rs13347411 또는 rs11651242에 위치된 다음의 SNP 중 적어도 하나를 검출하기 위한 제제를 포함한다.
본 발명은 다음의 SNP: rs8067378, rs4282438 및 rs1386286 중 적어도 둘을 검출하기 위한 제제를 포함하는, 대상체에서 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트를 추가로 제공한다. 예시적인 실시형태에서, 키트는 rs8067378에서 제1 SNP를 검출하기 위한 제1 제제 및 rs4282438에서 제2 SNP를 검출하기 위한 제2 제제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 rs8067378에서 제1 SNP를 검출하기 위한 제1 제제 및 rs1386286에서 제2 SNP를 검출하기 위한 제2 제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 rs4282438에서 제1 SNP를 검출하기 위한 제1 제제 및 rs1386286에서 제2 SNP를 검출하기 위한 제2 제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 rs4282438에서 제1 SNP를 검출하기 위한 제1 제제 및 rs1386286에서 제2 SNP를 검출하기 위한 제2 제제 및 rs8067378에서 제3 SNP를 검출하기 위한 제3 제제를 포함한다.
일 실시형태에서, 키트는 자궁경부암 또는 CIN을 진단하거나 또는 이들이 진행될 위험을 평가하기 위한 제제를 이용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 제제는 SNP를 검출하기 위해 당업계에 공지된 제제일 수 있다.
제제의 비제한적 예는 DNA를 단리시키고 증폭시키기 위한 프라이머 세트 또는 적어도 하나의 SNP를 검출할 수 있는 혼성화 프로브를 포함한다. 용어 "프라이머"는 중합효소 연쇄반응(PCR)에서 사용되는 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 적절한 프라이머 세트는 본 발명의 실시형태에 따른 서열을 참고로 하여 당업자에 의해 용이하게 설계될 수 있다.
일부 실시형태에서, 마이크로어레이의 사용이 바람직할 수 있다. 마이크로어레이는 핵산, 단백질, 소분자, 세포 또는 복잡한 생화학적 샘플의 병행 분석을 가능하게 하는 다른 물질의 현미경적인, 정돈된 어레이이다. 마이크로어레이는 유리 슬라이드 상에 미세-포인팅(fine-pointed) 핀을 이용하는 인쇄, 사전 제작한 마스크를 이용하는 포토리소그래피, 동적 마이크로미러 장치를 이용하는 포토리소그래피, 잉크젯 인쇄 또는 마이크로전극 어레이 상에서의 전기 화학을 포함하는 다양한 기법을 이용하여 제작될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에 따른 자궁경부암 진단을 위한 마이크로어레이는 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오타이드(ASO) 프로브(즉, 서열번호 1 내지 11의 폴리뉴클레오타이드와 혼성화된 폴리뉴클레오타이드)를 포함한다. ASO 프로브는 아미노-실란, 폴리-L-라이신 및 알데하이드 중에서 선택된 활성기로 코팅된 기질 상에 고정될 수 있다. 또한, 기질은 실리콘 웨이퍼, 유리, 석영, 금속 또는 플라스틱으로 구성될 수 있다. 기질 상에 폴리뉴클레오타이드를 고정시키는 방법은 압전성을 이용하는 마이크로피펫팅 또는 핀-성형 스팟터를 이용하는 방법 중 하나일 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따라 자궁경부암을 진단하고/이것이 진행될 위험을 평가하는 자궁경부암에 대한 키트는 본 명세서에 기재된 마이크로어레이를 포함한다.
본 발명의 실시형태는 이의 범주에 대한 제한을 부과하는 임의의 방법으로서 해석되어서는 안 되는 다음의 실시예에 의해 설명된다. 대조적으로, 수단은 이의 다양한 실시형태, 변형 및 동등물을 가질 수 있으며, 본 명세서의 설명을 읽은 후에 본 발명의 정신으로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 그 자체를 제시할 수 있다는 것이 분명하게 이해되어야 한다. 다음의 실시예에 기재된 연구 동안, 달리 언급되지 않는 한, 통상적인 절차를 따랐다. 일부 절차는 예시적 목적을 위해 이하에 기재한다.
실시예 1: 전게놈 연관성 연구(GWAS)
도 1A에서 도시하는 바와 같이, 발견 세트로서 CIN2+(그룹 D1) 대 920 여성 대조군(그룹 C)의 조직학적 진단에 의한 507가지 사례에서 Affymetrix Axiom(상표명) 전게놈 인간 어레이에 의한 642,832 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)의 전게놈 연관성 연구(GWAS)를 수행하였다.
GWAS로부터의 동정한 75개의 CIN2+-연관 SNP 및 및 문헌으로부터의 4가지 자궁경부암 관련 SNP를 도 1B에 나타낸 바와 같은 독립적 검증 코호트에서 검증하였다. 그룹 N[n = 600]은 집단 기반 자궁경부 세포진검사 및 HPV 공동-시험 연구로부터의 HPV-음성/정상 세포학 여성인 반면, 그룹 D2[n = 306]는 CIN2+를 갖는 여성이다.
예측 코호트에서(도 1C), HPV-양성/정상인 대상체(그룹 P, n = 758)를 추가조사하였고, 예측 코호트로서의 역할을 하였다. 로지스틱 회귀 및 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic: ROC) 곡선 분석에 의해 예측 타당성을 분석하였다.
결과
그룹 P의 32명의 개체는 CIN2+로 진행되었다(중앙값 추가조사: 56.5개월, 범위 30.7 내지 119.4). 문헌으로부터 보고된 rs8067378에 따른 발견 코호트로부터 동정된 p값이 10-4 미만인 경향 검사를 한 75가지의 SNP 중 10개는 검증에서 입증되었고, CIN2+로의 진행과 관련되는 것으로 승인되었다(도 2 및 표 2).
Figure pat00001
Figure pat00002
도 3에서 도시하는 바와 같이, 1 이하의 위험-대립유전자를 운반한 여성은 1초과의 위험-대립유전자를 지니는 여성보다 자궁경부암 진행의 유의하게 더 낮은 위험비(hazard ratio)(0.21 [0.05-0.86], p = 0.031)를 가졌다(1 이하의 위험-대립유전자에 대해 1.7% 대 1 초과의 위험-대립유전자에 대해 10.7%).
SEQUENCE LISTING <110> Chang Gung Memorial Hospital, Linkou <120> METHODS AND KITS FOR DIAGNOSING OR ASSESSING THE RISK OF CERVICAL CANCER <130> CGMH-LK-16010-TWI <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs17024091; n is c or t <400> 1 tatgagaaaa tacatacatg gtattnagca ccaatacttg atttcctata t 51 <210> 2 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs2046542; n is a or g <400> 2 aaaaaagata gtgggttggt cagtgntttc ttacggctgc tctcacagat t 51 <210> 3 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs1386286; n is a or g <400> 3 aaaaatgtga gcaggatggg aaaatncggc aaatgatggt cacatattct c 51 <210> 4 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs3097662; n is c or t <400> 4 ctagatcaca tagacaccca ttattncatc cagttgttta ttttccccac c 51 <210> 5 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs3117221; n is a or g <400> 5 aatcctctag accctaaact cagtgnggga ccctcaccat ccgtgtgcgg c 51 <210> 6 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs7759943; n is a or g <400> 6 ttgttcttat aatgggatac tatacngcag ttaaatgaat tatagacata t 51 <210> 7 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs1333934; n is g or t <400> 7 ttcaatcagg aaactttctg tagganattg accttggtct gtaaaggaaa g 51 <210> 8 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs13347411; n is a or g <400> 8 tatattgtta ctttataaca gtttcngatg cagcaaggca atattatctc t 51 <210> 9 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs11651242; n is a, g or t <400> 9 gtcactcagc ctctctgagt tccccncaat aagtattcat gaaggactta c 51 <210> 10 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs8067378; n is a or g <400> 10 aaaaaatatt tgtaacgtta taaatnggga aaaacgttta tatcactgcc a 51 <210> 11 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> SNP rs4282438; n is g or t <400> 11 acaggttaag tatccatact ccaagnaaat ttggagagca tttcccagag a 51

Claims (8)

  1. 대상체에서 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 방법으로서,
    상기 대상체에서 rs17024091, rs2046542, rs1386286, rs3097662, rs3117221, rs7759943, rs1333934, rs13347411, rs11651242, rs8067378과 rs4282438의 조합물, rs8067378과 rs1386286의 조합물, rs4282438과 rs1386286의 조합물, 또는 rs8067378, rs4282438과 rs1386286의 조합물로부터 선택된 적어도 하나의 단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism: SNP)을 검출하는 단계를 포함하되,
    상기 SNP 중 적어도 하나의 존재는 상기 대상체에서 자궁경부암이 진행될 증가된 위험을 나타내는, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SNP는 혈청 샘플 중에서 검출된, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 질 인유두종 바이러스 감염을 갖는, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 방법.
  4. 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트로서,
    대상체의 샘플에서 rs17024091, rs2046542, rs1386286, rs3097662, rs3117221, rs7759943, rs1333934, rs13347411, rs11651242, rs8067378과 rs4282438의 조합물, rs8067378과 rs1386286의 조합물, rs4282438과 rs1386286의 조합물, 또는 rs8067378, rs4282438과 rs1386286의 조합물로부터 선택된 적어도 하나의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 검출하기 위한 제제를 포함하는, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 샘플은 말초 백혈구로부터의 DNA인, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제제는 프라이머인, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트.
  7. 제4항에 있어서, 상기 제제는 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오타이드(allele-specific oligonucleotide: ASO) 프로브인, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트.
  8. 제4항에 있어서, 자궁경부암의 위험을 검출하기 위한 제제를 나타내는 표지를 더 포함하는, 자궁경부암을 진단하거나 또는 자궁경부암이 진행될 위험을 평가하는 키트.
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