KR20180043200A - 요소 유도체 및 그 용도 - Google Patents

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유키히로 니시오
유코 쿠보타
마사시 야마모토
유타카 니시무라
토모히데 마스다
히데유키 츠츠이
케이이치 오키무라
슈지 우다가와
미에 카이노
히로유키 메구로
유미코 세키야
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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체 1에 대해서 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 하기 식으로 대표되는 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

요소 유도체 및 그 용도
본 발명은 요소 유도체 및 그 용도에 관한 것이다.
디스코이딘 도메인 수용체 1(이하, DDR1)은 리간드인 불용성 콜라겐에 의해 활성화되는 수용체형 티로신키나아제이며, 세포외에 콜라겐 결합능을 갖는 디스코이딘 도메인을, 세포내에 수용체형 티로신키나아제 도메인을 각각 갖고 있다(비특허문헌 1 및 2).
DDR1의 활성화는 세포의 침윤·전이나 생존을 촉진시키는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 3∼5). 임상에 있어서는 비소세포폐암, 신경교종 및 유방암에서 DDR1의 발현이 항진하고 있는 것이 보고되고 있고, 비소세포폐암에 있어서는 발현이 항진하고 있는 것과 예후불량의 상관 및 세포의 침윤의 상관이 보고되고 있다(비특허문헌 6∼9).
DDR1을 RNA 간섭에 의해 녹다운함으로써 폐암세포의 뼈전이가 억제되는 것(비특허문헌 6) 및 대장암의 조종상능이 저하되는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 10).
DDR1에 대해서 저해 활성을 갖는 화합물로서는 예를 들면, 3-(2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에티닐)벤자미드 유도체(특허문헌 1 및 비특허문헌 11), 4-((4-에틸피페라지닐)메틸)-3-트리플루오로메틸벤자미드 유도체(비특허문헌 12) 및 4-피페라지닐메틸-3-트리플루오로메틸벤자미드 유도체(특허문헌 2 및 3)가 보고되고 있다.
한편, 요소골격을 갖는 화합물로서는 예를 들면, p38MAPK 저해 활성을 갖는 화합물로서 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일우레아 유도체(특허문헌 4)가 보고되고 있다.
국제공개 제2012/000304호 국제공개 제2013/161851호 국제공개 제2013/161853호 국제공개 제2011/040509호
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그러나, 지금까지 요소골격을 갖는 화합물에 있어서는 DDR1에 대한 저해 활성을 갖는 화합물은 보고되어 있지 않다.
그래서, 본 발명은 DDR1에 대해서 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 신규인 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 DDR1에 대한 저해 활성(이하, DDR1 저해 활성)을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
[식 중, R1은 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 펜타플루오로설파닐기를 나타내고,
R2는 각각 독립해서 수소원자, 또는 하나의 수산기 또는 하나의 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기를 나타내고,
R3은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼3의 알킬기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기 또는 R5O-를 나타내고,
R4는 하나의 R6으로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기 또는 피리미디닐기를 나타내고,
m 및 n은 각각 독립해서 0 또는 1을 나타내고,
R5는 탄소수 1∼3의 알킬기, 또는 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기를 나타내고(단, R5의 환구성 원자가 질소원자일 경우, 즉, R5의 환구성 원자가 질소원자를 포함하는 경우에는 상기 질소원자가 아세틸기로 치환되어 있어도 좋다.),
R6은 카르바모일기, 페닐기, 환구성 원자수 5 또는 6의 헤테로아릴기, 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기 또는 (R7)R8N-을 나타내고,
R7 및 R8은 각각 독립해서 수소원자, 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다(단, m 및 n이 0이며, 또한, R4가 카르바모일기로 치환되어 있는 페닐기 또는 피리딜기인 경우를 제외한다.).]
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체에 있어서, R2는 각각 독립해서 수소원자 또는 히드록시메틸기이며,
R3은 수소원자, 모르폴리닐기, 2-옥소피페라지닐기 또는 R5O-이며,
R4는 하나의 R6으로 치환되어 있어도 좋은 피리딜기 또는 피리미디닐기이며,
R5는 탄소수 1∼3의 알킬기, 3-옥세타닐기, 또는 질소원자가 아세틸기로 치환되어 있어도 좋은 3-아제티디닐기, 3-피롤리디닐기 또는 4-피페리디닐기이며,
R6은 카르바모일기, 피리딜기, 모르폴리닐기 또는 (R7)R8N-인 것이 바람직하다.
이 경우, 보다 높은 DDR1 저해 활성을 기대할 수 있다.
또한 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체에 있어서, R4는 일반식(IIa)∼(IIc)으로부터 선택되는 하나의 식으로 나타내어지는 기이며,
m 및 n은 0인 것이 보다 바람직하다.
Figure pct00002
[식 중, R9는 카르바모일기, 피리딜기, 모르폴리닐기 또는 (R7)R8N-을 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.]
또한 R4는 일반식(IId) 또는 (IIe)으로 나타내어지는 기이며,
m 및 n은 한쪽이 0이며, 다른쪽이 1인 것도 보다 바람직하다.
Figure pct00003
[식 중, R10은 수소원자 또는 카르바모일기를 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.]
이들의 경우, 더 높은 DDR1 저해 활성을 기대할 수 있다.
또 본 발명은 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 DDR1의 저해제를 제공한다.
(발명의 효과)
본 발명의 요소 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 높은 DDR1 저해 활성을 갖고 있어 DDR1의 저해제로서 이용할 수 있다.
본 발명의 요소 유도체는 이하의 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure pct00004
[식 중, R1은 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 펜타플루오로설파닐기를 나타내고,
R2는 각각 독립해서 수소원자, 또는 하나의 수산기 또는 하나의 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기를 나타내고,
R3은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼3의 알킬기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기 또는 R5O-를 나타내고,
R4는 하나의 R6으로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기 또는 피리미디닐기를 나타내고,
m 및 n은 각각 독립해서 0 또는 1을 나타내고,
R5는 탄소수 1∼3의 알킬기, 또는 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기를 나타내고(단, R5의 환구성 원자가 질소원자일 경우, 즉, R5의 환구성 원자가 질소원자를 포함하는 경우에는 상기 질소원자가 아세틸기로 치환되어 있어도 좋다.),
R6은 카르바모일기, 페닐기, 환구성 원자수 5 또는 6의 헤테로아릴기, 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기 또는 (R7)R8N-을 나타내고,
R7 및 R8은 각각 독립해서 수소원자, 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다(단, m 및 n이 0이며, 또한, R4가 카르바모일기로 치환되어 있는 페닐기 또는 피리딜기인 경우를 제외한다.).]
본 명세서에서 사용하는 다음 용어는 특별히 언급이 없는 한, 하기의 정의와 같다.
「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
「탄소수 1∼3의 알킬기」란 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미한다.
「환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기」란 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1∼5개의 탄소원자로 이루어지는 4∼6원환을 갖는 단환식 포화 복소환기를 의미하고, 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기를 들 수 있다. 또, 환구성 원자가 질소원자를 포함하는 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기로서는 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기를 들 수 있다.
「옥소기를 갖고 있어도 좋은 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기」란 상기 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기의 메틸렌기 부분의 2개의 수소원자가 옥소기로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 2-옥소아제티디닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 2-옥소피페리디닐기, 2-옥소옥세타닐기, 2-옥소테트라히드로푸라닐기, 2-옥소테트라히드로피라닐기, 2-옥소피페라지닐기 또는 3-옥소모르폴리닐기를 들 수 있다.
「환구성 원자수 5 또는 6의 헤테로아릴기」란 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1∼5개의 탄소원자로 이루어지는 5 또는 6원환을 갖는 단환식 방향족 복소환기를 의미하고, 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기 또는 트리아지닐기를 들 수 있다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체의 바람직한 화합물의 구체예를 표 1에 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[표 1-1]
Figure pct00005
[표 1-2]
Figure pct00006
[표 1-3]
Figure pct00007
[표 1-4]
Figure pct00008
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체(이하, 요소 유도체(I))는 광학이성체나 디아스테레오머가 존재하는 경우가 있지만, 단일이성체 뿐만 아니라, 라세미체 및 디아스테레오머 혼합물도 포함한다.
또 본 발명은 요소 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 요소 유도체(I)의 프로드러그란 생체내에서 효소적 또는 화학적으로 요소 유도체(I)로 변환되는 화합물이다. 요소 유도체(I)의 프로드러그의 활성본체는 요소 유도체(I)이지만, 요소 유도체(I)의 프로드러그 자체가 활성을 갖고 있어도 좋다.
요소 유도체(I)의 프로드러그로서는 예를 들면, 요소 유도체(I)의 수산기가 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지의 방법에 따라 요소 유도체(I)부터 합성할 수 있다.
또한 요소 유도체(I)의 프로드러그는 공지문헌(「의약품의 개발」, 히로카와 서점, 1990년, 제7권, p.163∼198 및 Progress in Medicine 제5권, 1985년, p.2157∼2161)에 기재된 생리적 조건으로 요소 유도체(I)로 변화되는 것이어도 좋다.
요소 유도체(I)는 동위원소로 표식되어 있어도 좋고, 표식되는 동위원소로서는 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O 및/또는 125I를 들 수 있다.
요소 유도체(I)의 「약리학적으로 허용되는 염」으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 또는 인산염 등의 무기산염 또는 옥살산염, 말론산염, 시트르산염, 푸말산염, 유산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 글루타르산염, 만델산염, 프탈산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 아스파르트산염, 글루탐산염 또는 신남산염 등의 유기산염을 들 수 있지만, 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 말레산염, 벤조산염 또는 메탄술폰산염이 바람직하다.
요소 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 무수물이어도 좋고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 상관없다. 여기에서 용매화물로서는 약리학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하다. 약리학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 또는 비수화물의 어느 것이어도 상관없지만, 수화물이 바람직하다. 용매화물을 구성하는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 물을 들 수 있다.
요소 유도체(I) 및 참고예에 기재된 화합물의 입체배치가 명백하게 되어 있는 경우에는 이하의 식(IIIa) 또는 (IIIb)와 같이 나타낸다.
Figure pct00009
요소 유도체(I) 및 참고예에 기재된 화합물의 입체배치로서는 식(IIIa)이 바람직하다.
요소 유도체(I)는 그 기본골격이나 치환기의 종류에 유래하는 특징에 의거한 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 또, 이들 화합물의 제조에 사용하는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
요소 유도체(I) 및 그 제조에 사용하는 중간체 및 출발 물질은 공지의 수단에 의해 단리정제할 수 있다. 단리정제를 위한 공지의 수단으로서는 예를 들면, 용매추출, 재결정 또는 크로마토그래피를 들 수 있다.
요소 유도체(I)가 광학이성체 또는 입체이성체를 함유하는 경우에는 공지의 방법에 의해, 각각의 이성체를 단일 화합물로서 얻을 수 있다. 공지의 방법으로서는 예를 들면, 결정화, 효소분할 또는 키랄크로마토그래피를 들 수 있다.
이하에 기재하는 제조 방법의 각 반응에 있어서, 원료 화합물이 수산기, 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 경우, 이들 기에 보호기가 도입되어 있어도 좋고, 반응후에 필요에 따라서 보호기를 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
수산기의 보호기로서는 예를 들면, 트리틸기, 탄소수 7∼10의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 치환 실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기)를 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 예를 들면, 탄소수 2∼6의 알킬카르보닐기(예를 들면, 아세틸기), 벤조일기, 탄소수 2∼8의 알킬옥시카르보닐기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기), 탄소수 7∼10의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 프탈로일기를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 예를 들면, 탄소수 1∼6의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기) 또는 탄소수 7∼10의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기)를 들 수 있다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 그것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
요소 유도체(I)는 예를 들면, 스킴1에 나타내듯이, 우레아화제 및 염기 존재 하에서 아닐린 유도체(IV)와 시클로헥산아민 유도체(V)의 우레아화 반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00010
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
우레아화 반응에 사용하는 아닐린 유도체(IV)는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
우레아화 반응에 사용하는 시클로헥산아민 유도체(V)는 필요에 따라 단일의 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
우레아화 반응에 사용하는 시클로헥산아민 유도체(V)의 양은 아닐린 유도체(IV)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 우레아화제로서는 예를 들면, 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸, 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 p-니트로페닐 등의 클로로포름산 에스테르 유도체, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-디숙신이미딜카르보네이트를 들 수 있지만, 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸, 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 p-니트로페닐 등의 클로로포름산 에스테르 유도체 또는 트리포스겐이 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 우레아화제의 양은 아닐린 유도체(IV)에 대해서 0.1∼100당량이 바람직하고, 0.3∼30당량이 보다 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 염기의 양은 아닐린 유도체(IV)에 대해서 1∼100당량이 바람직하고, 2∼30당량이 보다 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매가 바람직하다.
우레아화 반응의 반응온도는 -40℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼150℃가 보다 바람직하다.
우레아화 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 30분간∼30시간이 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 아닐린 유도체(IV)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
아닐린 유도체(IV)는 예를 들면, 스킴2에 나타내듯이, 니트로벤젠 유도체(VI)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00011
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
환원 반응으로서는 예를 들면, 수소 분위기 하에서, 팔라듐, 니켈 또는 백금 등의 금속 촉매 존재 하에서의 접촉 수소 첨가 반응, 수소화 리튬알루미늄, 수소화 붕소디메틸술피드 착체 또는 수소화 붕소테트라히드로푸란 착체 등의 수소화 금속 시약에 의한 히드리드 환원 반응 또는 산 존재 하에서 아연, 철 또는 주석 등의 금속 촉매에 의한 1전자 환원 반응을 들 수 있지만, 수소 분위기 하에서, 팔라듐, 니켈 또는 백금 등의 금속 촉매 존재 하에서의 접촉 수소 첨가 반응 또는 산 존재 하에서 아연, 철 또는 주석 등의 금속 촉매에 의한 1전자 환원 반응이 바람직하다.
접촉 수소 첨가 반응에 사용하는 금속 촉매로서는 예를 들면, 팔라듐, 니켈, 백금 또는 그 탄소 담지체를 들 수 있다.
접촉 수소 첨가 반응에 사용하는 금속 촉매의 양은 니트로벤젠 유도체(VI)에 대해서 0.001∼5당량이 바람직하고, 0.01∼1당량이 보다 바람직하다.
접촉 수소 첨가 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매가 바람직하다.
접촉 수소 첨가 반응에 사용하는 수소 가스의 압력은 1∼10기압이 바람직하고, 1∼3기압이 보다 바람직하다.
접촉 수소 첨가 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 0∼100℃가 보다 바람직하다.
접촉 수소 첨가 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼72시간이 바람직하다.
히드리드 환원 반응에 사용하는 수소화 금속 시약으로서는 예를 들면, 수소화 리튬알루미늄, 수소화 붕소디메틸술피드 착체 또는 수소화 붕소테트라히드로푸란 착체를 들 수 있다.
히드리드 환원 반응에 사용하는 수소화 금속 시약의 양은 니트로벤젠 유도체(VI)에 대해서 0.1∼20당량이 바람직하고, 0.1∼10당량이 보다 바람직하다.
히드리드 환원 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
히드리드 환원 반응의 반응온도는 -78℃∼150℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
히드리드 환원 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼72시간이 바람직하다.
히드리드 환원 반응에 사용하는 니트로벤젠 유도체(VI)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
1전자 환원 반응에 사용하는 산으로서는 예를 들면, 아세트산, 염산 또는 염화 암모늄을 들 수 있다.
1전자 환원 반응에 사용하는 산의 양은 니트로벤젠 유도체(VI)에 대해서 0.1∼20당량이 바람직하고, 0.1∼10당량이 보다 바람직하다.
1전자 환원 반응에 사용하는 금속 촉매로서는 예를 들면, 아연, 철, 주석 또는 그 할로겐화물을 들 수 있다.
1전자 환원 반응에 사용하는 금속 촉매의 양은 니트로벤젠 유도체(VI)에 대해서 0.1∼100당량이 바람직하고, 1∼50당량이 보다 바람직하다.
1전자 환원 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 염산 또는 아세트산 등의 산성 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 염산 또는 아세트산 등의 산성 용매 또는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매가 바람직하다.
1전자 환원 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 0∼100℃가 보다 바람직하다.
1전자 환원 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼72시간이 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 니트로벤젠 유도체(VI)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
니트로벤젠 유도체(VI)는 예를 들면, 스킴3에 나타내듯이, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 구핵제와 니트로벤젠 유도체(VIA)의 구핵치환반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00012
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
구핵치환반응에 사용하는 구핵제는 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 구핵제의 양은 니트로벤젠 유도체(VIA)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 니트로벤젠 유도체(VIA)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼60시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 니트로벤젠 유도체(VIA)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
시클로헥산아민 유도체(V)는 예를 들면, 스킴4에 나타내듯이, 시클로헥산 유도체(VII)의 탈보호반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00013
[식 중, PG는 보호기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T. W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 그것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
시클로헥산 유도체(VII) 중, m 및 n이 0인 시클로헥산 유도체(VIIA)는 예를 들면, 스킴5에 나타내듯이, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 할로겐화 헤테로아릴 유도체(IX)와 알콜 유도체(VIIIA)의 구핵치환반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00014
[식 중, X는 할로겐원자를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIA)는 필요에 따라 단일의 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 할로겐화 헤테로아릴 유도체(IX)는 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 할로겐화 헤테로아릴 유도체(IX)의 양은 알콜 유도체(VIIIA)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 알콜 유도체(VIIIA)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIA)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
시클로헥산 유도체(VII) 중, m이 1이며 n이 0인 시클로헥산 유도체(VIIB)는 예를 들면, 스킴6에 나타내듯이, 아조 화합물 및 유기인 화합물 존재 하에서 알콜 유도체(X)와 알콜 유도체(VIIIB)의 광연반응 또는 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 할로겐화 헤테로아릴 유도체(IX)와 알콜 유도체(VIIIB)의 구핵치환반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00015
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
광연반응 또는 구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIB)는 필요에 따라서 단일의 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
광연반응으로서는 예를 들면, 아조디카르복실산 디에틸 또는 아조디카르복실산 디이소프로필 등의 아조 화합물 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 유기인 화합물을 사용하는 방법을 들 수 있다(참고 문헌:Chem. Rev. 2009년, 제109권, p.2551-2651).
광연반응에 사용하는 알콜 유도체(X), 아조 화합물 및 유기인 화합물은 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
광연반응에 사용하는 알콜 유도체(X)의 양은 알콜 유도체(VIIIB)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.
광연반응에 사용하는 아조 화합물로서는 예를 들면, 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필, 아조디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드, 아조디카르복실산 비스(2-메톡시에틸) 또는 아조디카르복실산 디-tert-부틸을 들 수 있다.
광연반응에 사용하는 아조 화합물의 양은 알콜 유도체(VIIIB)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.
광연반응에 사용하는 유기인 화합물로서는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀을 들 수 있다.
광연반응에 사용하는 유기인 화합물의 양은 알콜 유도체(VIIIB)에 대해서 1∼20당량이 바람직하고, 0.5∼5당량이 보다 바람직하다.
광연반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 또는 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
광연반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼100℃가 보다 바람직하다.
광연반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
광연반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIB)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 할로겐화 헤테로아릴 유도체(IX)의 양은 알콜 유도체(VIIIB)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 알콜 유도체(VIIIB)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIB)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
시클로헥산 유도체(VII) 중, n이 1인 시클로헥산(VIIC)은 예를 들면, 스킴7에 나타내듯이, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 할로겐화 알킬 유도체(XI)와, 알콜 유도체(VIIIA) 또는 (VIIIB)의 구핵치환반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00016
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
상기 알콜 유도체(VIIIA) 및 (VIIIB)는 필요에 따라서 단일의 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 할로겐화 알킬 유도체(XI)는 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 할로겐화 알킬 유도체(XI)의 양은 알콜 유도체(VIIIA) 또는 (VIIIB)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 알콜 유도체(VIIIA) 또는 (VIIIB)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIA) 또는 (VIIIB)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
시클로헥산 유도체(VIIA) 중, R4가 할로겐화 헤테로아릴인 시클로헥산 유도체(VIIA-b)는 예를 들면, 스킴8에 나타내듯이, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 디할로겐화 헤테로아릴 유도체(XII)와, 알콜 유도체(VIIIA)의 구핵치환반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00017
[식 중, X는 할로겐원자를 나타내고, R11은 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기 또는 피리미디닐기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIA)는 필요에 따라서 단일의 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 디할로겐화 헤테로아릴 유도체(XII)는 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 디할로겐화 헤테로아릴 유도체(XII)의 양은 알콜 유도체(VIIIA)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 알콜 유도체(VIIIA)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 알콜 유도체(VIIIA)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
시클로헥산 유도체(VII) 중, 일반식(VIIA-a)으로 나타내어지는 유도체는 예를 들면, 스킴9에 나타내듯이, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 시클로헥산 유도체(VIIA-b)를 사용한 구핵치환반응 또는 커플링반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00018
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
상기 시클로헥산 유도체(VIIA-b)는 예를 들면, 상기 스킴5에 나타내듯이, 염기 존재 하에서 할로겐화 헤테로아릴 유도체(IX)와 알콜 유도체(VIIIA)의 구핵치환반응에 의해 얻을 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 구핵제는 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 구핵제의 양은 시클로헥산 유도체(VIIA-b)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 시클로헥산 유도체(VIIA-b)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼60시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 시클로헥산 유도체(VIIA-b)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
커플링반응으로서는 예를 들면, 금속 촉매 존재 하에서 유기마그네슘 화합물, 유기아연 화합물 또는 유기붕소 화합물 등의 유기금속 화합물 및 할로겐화 아릴, 할로겐화 헤테로아릴 또는 할로겐화 알킬 등의 할로겐화물을 사용하는 방법을 들 수 있다(참고 문헌:Angewante. Chem. Int.Ed. 2005년, 제44권, p.4442-4489).
커플링반응에 사용하는 금속 촉매, 유기금속 화합물은 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
커플링반응에 사용하는 유기금속 화합물의 양은 시클로헥산 유도체(VIIA-b)에 대해서, 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
커플링반응에 사용하는 금속 촉매로서는 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 등의 0가 팔라듐 착체 촉매를 들 수 있지만, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)이 바람직하다.
커플링반응에 사용하는 금속 촉매의 양은 시클로헥산 유도체(VIIA-b)에 대해서 0.001∼10당량이 바람직하고, 0.01∼1당량이 보다 바람직하다.
커플링반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 등의 무기염기, tert-부톡시나트륨 또는 tert-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨 등의 카르복실산염 등 또는 그 수용액을 들 수 있지만, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 등의 무기염기 또는 그 수용액이 바람직하다.
커플링반응에 사용하는 염기의 양은 시클로헥산 유도체(VIIA-b)에 대해서 0.5∼100당량이 바람직하고, 1∼30당량이 보다 바람직하다.
커플링반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다.
커플링반응의 반응온도는 0∼300℃가 바람직하고, 20∼200℃가 보다 바람직하다.
커플링반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼48시간이 바람직하다.
커플링반응에 사용하는 시클로헥산 유도체(VIIA-b)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
요소 유도체(I) 중, R4가 하나의 모르폴리닐기 또는 (R7)R8N-으로 치환된 R11인 요소 유도체(IA-a)는 예를 들면, 스킴10에 나타내듯이, 우레아화제 및 염기 존재 하에서 아닐린 유도체(IV)와 시클로헥산아민 유도체(VA)의 우레아화 반응(공정1) 및 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 요소 유도체(IA-b)와 구핵제(IX)를 사용한 구핵치환반응(공정2)에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
(공정1)
상기 시클로헥산아민 유도체(VA)는 예를 들면, 상기 스킴4에 나타내듯이, 시클로헥산 유도체(VI)의 탈보호반응에 의해 얻을 수 있다.
우레아화 반응에 사용하는 아닐린 유도체(IV)는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
우레아화 반응에 사용하는 시클로헥산아민 유도체(VA)의 양은 아닐린 유도체(IV)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 우레아화제로서는 예를 들면, 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸, 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 p-니트로페닐 등의 클로로포름산 에스테르 유도체, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-디숙신이미딜카르보네이트를 들 수 있지만, 트리포스겐이 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 우레아화제의 양은 아닐린 유도체(IV)에 대해서 0.1∼100당량이 바람직하고, 0.3∼30당량이 보다 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 염기의 양은 아닐린 유도체(IV)에 대해서 1∼100당량이 바람직하고, 2∼30당량이 보다 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매가 바람직하다.
우레아화 반응의 반응온도는 -40℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼150℃가 보다 바람직하다.
우레아화 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 30분간∼30시간이 바람직하다.
우레아화 반응에 사용하는 아닐린 유도체(IV)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
(공정2)
구핵치환반응에 사용하는 구핵제(IX)는 구입할 수 있다. 또한 공지의 방법으로 제조할 수도 있다.
구핵치환반응에 사용하는 구핵제(IX)의 양은 요소 유도체(IA-b)에 대해서 0.2∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
구핵치환반응에 사용하는 염기의 양은 요소 유도체(IA-b)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
구핵치환반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼150℃가 보다 바람직하다.
구핵치환반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼60시간이 바람직하다.
구핵치환반응에 사용하는 요소 유도체(IA-b)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
본 발명의 DDR1 저해제는 요소 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하고 있다.
「DDR1 저해제」란 DDR1의 키나아제 활성을 저해하는 화합물을 의미한다.
요소 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 DDR1 저해 활성을 가지므로, 상기 작용 메커니즘에 의거하여 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 질환, 예를 들면, 암에 대한 치료약으로서 기대할 수 있다.
「암」이란 예를 들면, 인두암, 후두암, 설암, 비소세포폐암, 유방암, 식도암, 위암, 대장암, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 간암, 췌장암, 담낭암, 담관암, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 전립선암, 악성흑색종, 갑상선암, 신경골육종, 연골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 신경교종, 백혈병이나 악성 임파종, 신경아세포종, 골수종 또는 뇌종양을 들 수 있다.
요소 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 DDR1 저해 활성을 갖는 것은 in vitro 시험을 이용하여 평가할 수 있다. In vitro 시험으로서는 예를 들면, 인산화된 기질량 또는 소비된 ATP량을 정량하는 것에 의한 DDR1의 키나아제 활성을 평가하는 방법(Analytical Biochemistry, 1999년, 제269권, p.94-104), 및, DDR1에의 결합을 평가하는 방법(Journal of Biomolecular Screening, 2009년, 제14권, p.924-935)을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, DDR1의 키나아제 활성을 평가하는 방법으로서는, 예를 들면, DDR1의 세포내 도메인의 정제 단백질, 기질 펩티드 및 ATP를 혼합해서 반응시키고, 인산화된 기질 펩티드를 정량하는 방법을 들 수 있다. 인산화된 기질 펩티드는 예를 들면, 미리 비오틴 또는 형광물질로 표식된 기질 펩티드를 사용함으로써 형광 공명 에너지 이동의 측정에 의해 정량할 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 참고예를 이용하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또, 실시예 화합물의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판의 화합물을 사용했다. NMR 데이터 중에 나타내어지는 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다. 또한 400MHzNMR 스펙트럼은 JNM-AL400형 핵자기 공명 장치(니폰 덴시사) 또는 JNM-ECS400형 핵자기 공명 장치(니폰 덴시사)를 이용하여 측정했다. 케미컬 시프트는 테트라메틸실란을 기준으로 해서 δ(단위:ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(1중선), d(2중선), t(3중선), q(4중선), m(다중선), br(폭이 넓음), dd(2중2중선), dt(2중3중선), ddd(2중2중2중선), dq(2중4중선) 또는 tt(3중3중선)로 나타냈다. ESI-MS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1200 Series, G6130A(Agilent Technology제)를 이용하여 측정했다. 용매는 모두 시판하는 것을 사용했다. 플래시 크로마토그래피는 YFLCW-prep2XY(야마젠사)를 사용했다. 마이크로파 합성 장치는 Anton Paar사제 Monowave300을 사용했다.
요소 유도체(I)의 원료 및 중간체는 이하의 참고예에 기재하는 방법으로 합성했다. 또, 참고예 화합물의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판의 화합물을 사용했다.
(참고예 1) tert-부틸 trans-(4-히드록시시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00020
빙냉 하에서 trans-4-아미노헥사놀(10g, 87mmol), 트리에틸아민(18mL, 0.13mol)의 디클로로메탄(44mL) 용액에 2탄산 디-tert-부틸(21g, 96mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 6.5시간 교반한 후, 반응 용액에 물과 1규정 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 헥산/아세트산 에틸 혼합 용매로 재결정 정제하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 표제 화합물(13g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.12-1.21(2H,m), 1.33-1.44(11H,m), 1.97-2.01(4H,m), 3.40-3.43(1H,m), 3.60-3.61(1H,m), 4.33-4.35(1H,m).
(참고예 2) tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00021
빙냉 하에서 tert-부틸 trans-(4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(0.59g, 2.7mmol)의 테트라히드로푸란(이하, THF)(10mL) 용액에 수소화나트륨(55중량% in mineral oil, 0.36g)을 첨가했다. 실온 하에서 1시간반 교반한 후, 반응 용액에 2,4-디클로로피리미딘(0.45g, 3.0mmol)의 THF(5mL) 용액을 첨가했다. 40℃ 하에서 2시간 교반한 후, 60℃ 하에서 7시간 교반했다. 빙냉 하에서 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=95:5→85:15)로 정제하고, tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.32g) 및 tert-부틸 trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.17g)를 얻었다.
tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.34(2H,t,J=11.7Hz), 1.45(11H,s), 2.09-2.13(4H,m), 3.50-3.53(1H,m), 4.40-4.43(1H,m), 5.07-5.09(1H,m), 6.59(1H,d,J=6.3Hz), 8.26(1H,d,J=6.3Hz).
tert-부틸 trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.31-1.36(2H,m), 1.44-1.46(9H,m), 1.63-1.66(2H,m), 2.10-2.16(4H,m), 3.53(1H,brs), 4.40(1H,brs), 4.93-4.98(1H,m), 6.95(1H,d,J=5.1Hz), 8.36(1H,d,J=5.1Hz).
(참고예 3) trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성:
Figure pct00022
tert-부틸trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.33g, 0.99mmol)의 4규정 염화수소/아세트산 에틸 용액(2mL)을 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(참고예 4) 1-(trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00023
빙냉 하에서 트리포스겐(0.037g, 0.13mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.79g, 0.38mmol)의 디클로로메탄(0.9mL) 용액, 트리에틸아민(0.053mL, 0.38mmol)을 첨가했다. 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 반응 용액에 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 조생성물(0.10g)의 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF)(0.6mL) 용액, 트리에틸아민(0.26mL, 1.9mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 1시간반 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=99:1→50:50)로 정제하고, 표제 화합물(0.015g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.35-1.40(2H,m), 1.58-1.68(2H,m), 2.16-2.18(4H,m), 3.76-3.80(1H,m), 3.88(3H,s), 4.47(1H,d,J=7.6Hz), 5.08-5.14(1H,m), 6.61(1H,d,J=5.9Hz), 6.79-6.81(3H,m), 8.14(1H,s), 8.27(1H,d,J=5.9Hz).
(실시예 1) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00024
1-(trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아(0.016g, 0.034mmol), 모르폴린(0.0032g, 0.037mmol), 탄산나트륨(0.068g, 0.064mmol)의 에탄올(0.17mL) 용액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 용액에 모르폴린(0.010g, 0.11mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→40:60)로 정제하고, 표제 화합물(0.0073g)(이하, 실시예 1의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.24-1.39(2H,m), 1.59-1.64(2H,m), 2.15-2.17(4H,m), 3.75(9H,brs), 3.87(3H,s), 4.52-4.54(1H,m), 4.93-4.96(1H,m), 5.97(1H,d,J=5.6Hz), 6.79-6.81(3H,m), 8.06(1H,d,J=5.6Hz), 8.13(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:512.
(실시예 2) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-4-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00025
1-(trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아(0.020g, 0.043mmol), 10중량% 팔라듐-탄소(50중량% 함수, 0.0046g), 포름산 암모늄(0.0055g, 0.087mmol)의 에탄올(0.33mL) 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 세라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→0:100)로 정제하고, 표제 화합물(0.014g)(이하, 실시예 2의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.35-1.42(2H,m), 1.56-1.66(2H,m), 2.15-2.19(4H,m), 3.76-3.80(1H,m), 3.88(3H,s), 4.45-4.49(1H,m), 5.07-5.11(1H,m), 6.68(1H,d,J=6.0Hz), 6.79-6.82(3H,m), 8.14(1H,s), 8.40(1H,d,J=6.0Hz), 8.74(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:425.
(실시예 3) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00026
1.0 규정 메틸아민/THF 용액(0.20mL)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.010g)(이하, 실시예 3의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.37-1.40(2H,m), 1.58-1.61(2H,m), 2.06-2.15(4H,m), 2.88(3H,s), 3.61-3.64(1H,m), 3.90(3H,s), 4.59(1H,brs), 5.06(1H,brs), 5.97(1H,d,J=5.9Hz), 6.80(1H,dd,J=9.1,2.6Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.91(1H,d,J=5.9Hz), 8.09(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI) [M+H]+:456.
(참고예 5) 2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00027
빙냉 하에서 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(3.0g, 15mmol)의 농황산(44mL) 용액에 발연 질산(0.79mL)을 첨가했다. 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 빙냉한 물에 반응 용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=99:1→90:10)로 정제하고, 표제 화합물(3.2g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.15(3H,s), 8.33(1H,d,J=2.2Hz), 8.35(1H,d,J=2.4Hz), 10.43(1H,s).
(참고예 6) (2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00028
빙냉 하에서 2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.0g, 8.0mmol)의 메탄올(40mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(0.15g, 4.0mmol)을 첨가했다. 빙냉 하에서 10분간 교반한 후, 반응 용액에 1규정 염산을 첨가하고, 반응 용액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→75:25)로 정제하고, 표제 화합물(1.9g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.01(1H,t,J=5.9Hz), 3.98(3H,s), 4.87(2H,d,J=5.9Hz), 8.01(1H,d,J=1.8Hz), 8.06(1H,d,J=1.8Hz).
(참고예 7) (3-아미노-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00029
90℃ 하에서 (2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(1.0g, 4.0mmol), 철분(1.1g, 20mmol), 염화암모늄(1.1g, 20mmol)의 에탄올/물 혼합 용매(에탄올:물=2:1, v/v, 60mL) 용액을 1.5시간 교반한 후, 반응액을 세라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 표제 화합물(0.84g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.96(1H,s), 3.83(3H,s), 3.97(2H,s), 4.74(2H,s), 6.95(1H,d,J=1.4Hz), 7.04(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:222.
(참고예 8) 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00030
빙냉 하에서 (3-아미노-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(0.84g, 3.8mmol), 디이소프로필에틸아민(이하, DIPEA)(0.99mL, 5.7mmol)의 THF(38mL) 용액에 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸(0.80g, 3.8mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 14시간 교반한 후, 반응 용액에 1규정 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→65:35)로 정제하고, 표제 화합물(1.2g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.90(1H,t,J=6.1Hz), 3.89(3H,s), 4.80(2H,d,J=5.9Hz), 4.87(2H,s), 7.43(1H,s), 7.46(1H,d,J=1.4Hz), 8.37(1H,s).
(참고예 9) 2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00031
2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(25g, 0.11mol)를 이용하여 2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 합성(참고예 5)과 동일한 방법으로 표제 화합물(21g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.11(3H,s), 7.95-7.97(2H,m), 10.40(1H,t,J=3.5Hz).
(참고예 10) (2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00032
2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(21g, 0.081mol)를 이용하여 (2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성(참고예 6)과 동일한 방법으로 표제 화합물(19g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):2.01(1H,t,J=5.9Hz), 3.94(3H,s), 4.84(2H,d,J=5.6Hz), 7.64-7.67(2H,m).
(참고예 11) (3-아미노-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00033
(2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올(19g, 0.069mol)을 이용하여 (3-아미노-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성(참고예 7)과 동일한 방법으로 표제 화합물(13g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.97(1H,t,J=6.2Hz), 3.79(3H,s), 3.92(2H,s), 4.69(2H,d,J=6.3Hz), 6.56(1H,s), 6.62(1H,s).
(참고예 12) 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00034
(2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올(13g, 0.057mol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(11g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.89(1H,t,J=6.0Hz), 3.84(3H,s), 4.77(2H,d,J=5.9Hz), 4.86(2H,s), 7.05(1H,s), 7.40(1H,s), 8.00(1H,s).
(참고예 13) 1-메톡시-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠의 합성:
Figure pct00035
1-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠(20g, 80mmol)의 DMF(100mL) 용액에 나트륨메톡시드(13g, 24mmol)를 30분간에 걸쳐서 첨가했다. 실온 하에서 1시간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산)로 정제하고, 표제 화합물(16g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.85(3H,s), 6.91(2H,d,J=9.6Hz), 7.68(2H,d,J=9.6Hz).
MS(ESI) [M+H]+:235.
(참고예 14) 2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00036
-20℃ 하에서 4-펜타플루오로설파닐아니솔(1.3g, 5.3mmol)과 디클로로메틸메틸에테르(1.2mL, 13mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 사염화 티탄(1.5mL, 13mmol)을 반응액의 온도가 -20∼-22℃가 되도록 10분간에 걸쳐서 첨가했다. -20℃ 하에서 30분간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=95:5→80:20)로 정제하고, 표제 화합물(0.52g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.02(3H,s), 7.04-7.08(1H,m), 7.90-7.95(1H,m), 8.22-8.24(1H,m), 10.5(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:263.
(참고예 15) 2-메톡시-3-니트로-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00037
2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈알데히드(0.10g, 0.38mol)를 이용하여 2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 합성(참고예 5)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.070g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.15(3H,s), 8.43-8.47(2H,m), 10.4(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:308.
(참고예 16) (2-메톡시-3-니트로-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00038
2-메톡시-3-니트로-5-(펜타플루오로설파닐)벤즈알데히드(0.070g, 0.23mmol)를 이용하여 (2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성(참고예 6)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.067g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.97(3H,s), 4.82-4.87(2H,m), 8.12-8.21(2H,m).
MS(ESI) [M+H]+:310.
(참고예 17) (3-아미노-2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00039
(3-아미노-2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)메탄올(0.057g, 0.18mmol)의 메탄올(1mL) 용액에 산화백금(0.0042g, 0.018mmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 세라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=95:5→70:30)로 정제하고, 표제 화합물(0.049g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.82(3H,s), 3.94-4.02(2H,m), 4.71-4.74(2H,m), 7.08-7.12(1H,m), 7.16-7.20(1H,m).
MS(ESI) [M+H]+:280.
(참고예 18) 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00040
(3-아미노-2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)메탄올(0.049g, 0.18mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.071g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.88(3H,s), 4.77-4.88(4H,m), 7.37-7.47(1H,m), 7.59-7.62(1H,m), 8.46-8.58(1H,m).
MS(ESI) [M+H]+:455.
(참고예 19) 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성:
Figure pct00041
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.30g, 1.3mmol), 피페라진-2-온(0.17mL, 1.7mmol), 트리에틸아민(0.28mL, 2.0mmol)의 디메틸술폭시드(이하, DMSO)(5mL) 용액을 2시간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=95:5→0:100)로 정제하고, 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온(0.32g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.38-3.39(2H,m), 3.56-3.58(2H,m), 3.91(2H,d,J=3.7Hz), 7.17-7.18(1H,m), 7.72-7.75(1H,m), 8.11-8.13(1H,m).
(참고예 20) 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성:
Figure pct00042
실온 하에서 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온(0.15g, 0.58mol)의 메탄올(11mL) 용액에 10중량% 팔라듐-탄소(50중량% 함수, 0.062g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 세라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 표제 화합물(0.15g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.22-3.23(2H,m), 3.47-3.50(2H,m), 3.68(2H,s), 4.09(1H,s), 5.95(1H,s), 6.97(1H,s), 7.01(2H,s).
(참고예 21) 2,2,2-트리클로로에틸(2-(3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00043
4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온(0.15g, 0.57mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(참고예 8)의 합성과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.17g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.18-3.20(2H,m), 3.53-3.55(2H,m), 3.67(2H,s), 4.88(2H,s), 6.01(1H,s), 7.21-7.24(1H,m), 7.38(1H,d,J=8.3Hz), 7.79(1H,s), 8.40(1H,s).
(참고예 22) 2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00044
빙냉 하에서 1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2g, 5.2mmol)의 DMF 용액에 수소화나트륨(55중량% in mineral oil, 0.41g)을 첨가했다. 실온 하에서 30분간 교반한 후, 옥세탄-3-올(3.2g, 43mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 조생성물을 얻었다. 실온 하에서 얻어진 조생성물의 메탄올 용액에 10중량% 팔라듐-탄소(50중량% 함수, 0.10g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 5시간 교반했다. 반응액을 세라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 얻었다. 빙냉 하에서 얻어진 조생성물과 DIPEA(3.8mL, 22mmol)의 THF 용액에 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸(3.3g, 16mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 헥산/디에틸에테르 혼합 용매로 재결정 정제하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 표제 화합물(3.8g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.83(2H,dd,J=8.3,5.1Hz), 4.88(2H,s), 5.05(2H,dd,J=7.7,6.7Hz), 5.29-5.35(1H,m), 6.49(1H,d,J=8.5Hz), 7.29(1H,d,J=2.0Hz), 7.46(1H,s), 8.47(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:408.
(참고예 23) 1-클로로-2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠의 합성:
Figure pct00045
1-클로로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠(5.0g, 21mmol)을 이용하여 2-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 합성(참고예 5)과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.9g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):7.71(1H,d,J=8.6Hz), 7.92(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 8.31(1H,d,J=2.7Hz).
(참고예 24) 3-(2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)페녹시)옥세탄의 합성:
Figure pct00046
옥세탄-3-올(94.0mg, 1.27mmol)의 THF(1mL) 용액에 수소화나트륨(55중량% in mineral oil, 0.069g)을 첨가했다. 실온 하에서 30분간 교반한 후, 반응 용액에 1-클로로-2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠(0.030g, 1.1mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 4시간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 표제 화합물(0.34g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):4.72-4.75(2H,m), 5.03-5.07(2H,m), 5.52-5.57(1H,m), 7.06(1H,d,J=9.1Hz), 8.04(1H,dd,J=9.1,2.8Hz), 8.39(1H,d,J=2.8Hz).
MS(ESI) [M+H]+:322.
(참고예 25) 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(펜타플루오로설파닐)아닐린의 합성:
Figure pct00047
3-(2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)페녹시)옥세탄(0.34g, 1.1mmol)을 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.31g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.03(2H,brs), 4.76-4.79(2H,m), 4.99-5.03(2H,m), 5.24-5.29(1H,m), 6.30(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,dd,J=8.8,2.7Hz), 7.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:292.
(참고예 26) 2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00048
2-(옥세탄-3-일옥시)-5-펜타플루오로설파닐아닐린(0.31g, 1.1mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.32g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.82(2H,dd,J=8.3,4.9Hz), 4.88(2H,s), 5.03-5.07(2H,m), 5.30-5.35(1H,m), 6.45(1H,d,J=9.0Hz), 7.42(1H,dd,J=9.0,2.7Hz), 8.66(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:466.
(참고예 27) 1-메톡시-2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠의 합성:
Figure pct00049
빙냉 하에서 1-클로로-2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠(3.0g, 10mmol)의 THF(30mL) 용액에 나트륨메톡시드/메탄올 용액(28중량%, 2.4g, 13mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 2시간 교반한 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 표제 화합물(2.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):4.04(3H,s), 7.16(1H,d,J=9.3Hz), 7.94(1H,dd,J=9.3,2.7Hz), 8.29(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:280.
(참고예 28) 2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)아닐린의 합성:
Figure pct00050
1-메톡시-2-니트로-4-(펜타플루오로설파닐)벤젠(0.34g, 1.1mmol)을 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.45g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.90(3H,s), 6.75(1H,d,J=9.1Hz), 7.09(1H,d,J=2.7Hz), 7.13(1H,dd,J=9.1,2.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:250.
(참고예 29) 2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00051
2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)아닐린(4.5g, 18mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.0g)을 얻었다.
(참고예 30) 2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00052
2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)아닐린(5.0g, 24mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.92(3H,s), 4.85(2H,s), 6.86-6.91(2H,m), 7.51(1H,d,J=8.0Hz), 8.08(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:382.
(참고예 31) 2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00053
2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(5.0g, 26mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.8g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):3.97(3H,s), 4.86(2H,s), 6.95(1H,d,J=8.5Hz), 7.33(1H,dd,J=8.9,1.8Hz), 7.52(1H,s), 8.42(1H,s).
(참고예 32) tert-부틸4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00054
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.10g, 0.44mmol), tert-부틸4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.089g, 0.044mmol)를 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.11g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:335.
(참고예 33) tert-부틸4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00055
tert-부틸4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.20g, 0.51mmol)를 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.19g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:437.
(참고예 34) tert-부틸4-(2-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00056
tert-부틸4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.11g, 0.30mmol)를 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.13g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:534.
(참고예 35) tert-부틸3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00057
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.10g, 0.44mmol)과 tert-부틸3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(0.08g, 0.44mmol)를 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:307.
(참고예 36) (S)-tert-부틸3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00058
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.50g, 2.22mmol)과 (S)-tert-부틸3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.50g, 2.66mmol)를 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.62g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:321.
(참고예 37) (R)-tert-부틸3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00059
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.50g, 2.22mmol)과 (R)-tert-부틸3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.50g, 2.66mmol)를 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.6g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:321.
(참고예 38) tert-부틸3-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00060
tert-부틸3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.19g, 0.51mmol)를 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.15g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:277.
(참고예 39)(S)-tert-부틸3-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00061
(S)-tert-부틸3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.62g, 1.65mmol)를 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.5g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:291.
(참고예 40)(R)-tert-부틸3-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00062
(R)-tert-부틸3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.61g, 1.62mmol)를 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.51g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:291.
(참고예 41) tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00063
tert-부틸3-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.10g, 0.30mmol)를 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.15g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-tBu]+:451.
(참고예 42) (S)-tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸l)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00064
(S)-tert-부틸3-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.34g, 1.59mmol)를 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.49g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-Boc]+:421.
(참고예 43) (R)-tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸l)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00065
(R)-tert-부틸3-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.50g, 1.44mmol)를 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.51g)을 얻었다.
MS(ESI) [M-Boc]+:421.
(참고예 44) 2,2,2-트리클로로에틸(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00066
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.20g, 1.05mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.18g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:349.
(참고예 45) 2,2,2-트리클로로에틸(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00067
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.26g, 1.23mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.15g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:354.
(참고예 46) 2,2,2-트리클로로에틸(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00068
빙냉 하에서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.24g, 1.1mmol), 디아자비시클로운데센(이하, DBUU)(0.20g, 1.3mmol)의 THF 용액에 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸(0.20g, 1.0mmol)을 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→60:40)로 정제하고, 표제 화합물(0.12g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:505.
(참고예 47) 2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00069
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(0.50g, 1.79mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(참고예 22)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:424
(참고예 48) tert-부틸(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00070
tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.020g, 0.061mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.54g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.25-1.46(13H,m), 2.10(4H,m), 3.50(1H,brs), 3.74-3.78(8H,m), 4.41(1H,brs), 4.92(1H,brs), 5.96(1H,d,J=5.6Hz), 8.05(1H,d,J=5.6Hz).
(참고예 49) tert-부틸(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00071
2-클로로피리미딘(0.30g, 1.4mmol)을 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.35g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.24-1.31(2H,m), 1.42(9H,s), 1.60-1.64(2H,m), 2.07-2.15(4H,m), 3.51(1H,brs), 4.39(1H,brs), 4.89-4.94(1H,m), 6.86(1H,t,J=4.8Hz), 8.46(2H,d,J=4.8Hz).
(참고예 50) tert-부틸(trans-4-(6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00072
3-클로로-6-페닐피리다진(0.093g, 0.49mmol)을 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.060g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.33-1.36(2H,m), 1.46(9H,s), 1.61-1.64(2H,m), 2.08-2.11(2H,m), 2.29-2.31(2H,m), 3.55(1H,brs), 4.43(1H,brs), 5.33(1H,brs), 6.98(1H,d,J=9.3Hz), 7.48-7.50(3H,m), 7.78(1H,d,J=9.5Hz), 8.00-8.02(2H,m).
(참고예 51) trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성:
Figure pct00073
실온 하에서 tert-부틸(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.54g, 1.4mmol)의 4규정 염화수소/아세트산 에틸 용액(4mL)을 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 클로로포름/메탄올 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 표제 화합물(0.40g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.24-1.34(2H,m), 1.48-1.55(2H,m), 1.95-1.97(2H,m), 2.12-2.15(2H,m), 2.79-2.84(1H,m), 3.75(8H,s), 4.90-4.98(1H,m), 5.95(1H,d,J=5.6Hz), 8.05(1H,d,J=5.6Hz).
(참고예 52) trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민의 합성:
Figure pct00074
tert-부틸(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.35g, 1.2mmol)를 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.020g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.20-1.32(2H,m), 1.55-1.60(2H,m), 1.90-1.93(2H,m), 2.14-2.16(2H,m), 2.76-2.78(1H,m), 4.92-4.94(1H,m), 6.86(1H,t,J=4.8Hz), 8.46(2H,d,J=4.9Hz).
(참고예 53) trans-4-(6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥산아민의 합성:
Figure pct00075
tert-부틸(trans-4-(6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.060g, 0.16mmol)를 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.069g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.32-1.35(2H,m), 1.53-1.56(2H,m), 1.94-1.97(2H,m), 2.30-2.33(2H,m), 2.80(1H,brs), 5.33(1H,brs), 6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.47-7.50(3H,m), 7.78(1H,d,J=9.0Hz), 8.00-8.03(2H,m).
(참고예 54) tert-부틸(trans-4-(4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00076
tert-부틸 trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.050g, 0.15mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.048g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.25-1.30(2H,m), 1.43-1.46(2H,m), 1.45(9H,s), 2.06-2.15(4H,m), 2.94(3H,d,J=4.9Hz), 3.50(1H,brs), 4.39(1H,brs), 4.85-4.91(1H,m), 5.97(1H,,d, J=5.9Hz), 7.96(1H,d,J=5.9Hz).
(참고예 55) 2-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염의 합성:
Figure pct00077
tert-부틸(trans-4-(4-(메틸아미노)-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.087g, 0.27mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.056g)을 얻었다.
(참고예 56) trans-4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)시클로헥산아민의 합성:
Figure pct00078
tert-부틸 trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.020g, 0.043mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.048g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.25-1.28(2H,m), 1.43-1.46(11H,m), 2.05-2.17(4H,m), 3.50(1H,brs) 3.59-3.61(4H,m), 3.75-3.76(4H,m), 4.39(1H,brs), 4.87(1H,brs), 6.13(1H,d,J=6.1Hz), 8.02(1H,d,J=6.1Hz).
(참고예 57) trans-4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00079
tert-부틸(trans-4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.066g, 0.15mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.056g)을 얻었다.
(참고예 58) tert-부틸 trans-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00080
4,6-디클로로피리미딘(0.35g, 2.3mmol)을 이용하여 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 2)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.56g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.29-1.32(2H,m), 1.44-1.46(11H,m), 2.05-2.13(4H,m), 3.50(1H,s), 4.42(1H,s), 5.06(1H,s), 6.71(1H,d,J=1.0Hz), 8.53(1H,d,J=0.7Hz).
(참고예 59) tert-부틸(trans-4-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00081
tert-부틸 trans-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.050g, 0.15mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.058g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.17-1.35(2H,m), 1.41-1.48(11H,m), 2.07-2.10(4H,m), 3.52-3.56(4H,m), 3.74-3.58(4H,m), 4.41(1H,brs), 4.98(1H,brs), 5.76(1H,s), 8.29(1H,s).
(참고예 60) trans-4-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00082
tert-부틸(trans-4-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.059g, 0.16mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.061g)을 얻었다.
(참고예 61) tert-부틸(trans-4-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00083
tert-부틸 trans-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.050g, 0.15mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.56g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.30-1.32(2H,m), 1.43-1.47(11H,m), 2.07-2.11(4H,m), 2.87(3H,d,J=5.1Hz), 3.50(1H,brs), 4.42(1H,brs), 4.83(1H,brs), 4.99(1H,brs), 5.60(1H,d,J=0.7Hz), 8.20(1H,s).
(참고예 62) 6-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염의 합성:
Figure pct00084
tert-부틸(trans-4-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.029g, 0.089mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.031g)을 얻었다.
(참고예 63) tert-부틸(trans-4-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00085
실온 하에서 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.12g, 0.37mmol)의 메틸아민/메탄올 용액(40중량%, 0.37mL) 용액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=99:1→60:40)로 정제하고, 표제 화합물(0.087g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.25-1.29(2H,m), 1.45(9H,s), 1.51-1.55(2H,m), 2.08-2.12(4H,m), 2.96(3H,d,J=5.1Hz), 3.49(1H,brs), 4.40(1H,brs), 4.92(1H,brs), 5.94(1H,d,J=5.9Hz), 8.00(1H,d,J=5.6Hz).
(참고예 64) 4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-2-아민 2염산염의 합성:
Figure pct00086
tert-부틸(trans-4-(2-(메틸아미노)-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.087g, 0.27mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.078g)을 얻었다.
(참고예 65) tert-부틸(trans-4-((2-((2-히드록시메틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00087
2-아미노에탄올(55mL, 0.92mmol), tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.15g, 0.46mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.15g)을 얻었다.
(참고예 66) tert-부틸(trans-4-((2-((2-히드록시메틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트2염산염의 합성:
Figure pct00088
tert-부틸(trans-4-((2-((2-히드록시메틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.15g, 0.43mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.11g)을 얻었다.
(참고예 67) tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00089
tert-부틸 trans-(4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(0.20g, 0.93mmol), 4-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(0.18g, 0.72mmol)의 DMF 용액에 수소화나트륨(55중량% in mineral oil, 0.096g)을 첨가했다. 실온 하에서 1시간반 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=95:5→35:65)로 정제하고, 표제 화합물(0.053g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:307.
(참고예 68) trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00090
tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트(0.017g, 0.055mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.012g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:207.
(참고예 69) tert-부틸(trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00091
3-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(0.53g, 2.1mmol)을 이용하여 tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 67)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.094g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.13-1.16(2H,m), 1.42-1.46(11H,s), 2.05-2.06(4H,m), 3.33(1H,brs), 3.45(1H,brs), 4.37(1H,brs), 4.55(2H,s), 7.25-7.28(1H,m), 7.68(1H,d,J=8.0Hz), 8.54-8.56(2H,m).
(참고예 70) trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00092
tert-부틸(trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트(0.029g, 0.089mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.078g)을 얻었다.
(참고예 71) tert-부틸(trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00093
tert-부틸(trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실)카르바메이트(0.20g, 0.87mmol), 3-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(0.20g, 0.79mmol)을 이용하여 tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 67)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.03-1.11(4H,m), 1.44(9H,s), 1.53-1.57(1H,m), 1.83-1.86(2H,m), 2.02-2.04(2H,m), 3.29-3.30(2H,m), 3.38-3.41(1H,m), 4.37(1H,brs), 4.50(2H,brs), 7.28-7.29(1H,m), 7.66(1H,d,J=8.0Hz), 8.53-8.55(2H,m).
(참고예 72) trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00094
tert-부틸(trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥실)카르바메이트(0.12g, 0.38mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.084g)을 얻었다.
(참고예 73) tert-부틸(trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00095
tert-부틸(trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실)카르바메이트(0.20g, 0.87mmol), 4-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(0.20g, 0.79mmol)을 이용하여 tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 67)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.14g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.07-1.16(4H,m), 1.44(9H,s), 1.53-1.57(1H,m), 1.85-1.87(2H,m), 2.03-2.05(2H,m), 3.31(2H,d,J=6.6Hz), 3.39(1H,brs), 4.38(1H,brs), 4.50(2H,s), 7.24(2H,dd,J=3.4,2.7Hz), 8.56(2H,dd,J=4.4,1.5Hz).
(참고예 74) trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00096
tert-부틸(trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥실)카르바메이트(0.14g, 0.44mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.097g)을 얻었다.
(참고예 75) 5-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)니코틴산 메틸의 합성:
Figure pct00097
빙냉 하에서 tert-부틸(trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실)카르바메이트(0.10g, 0.44mmol), 5-히드록시 니코틴산 메틸(0.10g, 0.65mmol), 트리페닐 포스핀(0.17g, 0.65mmol)의 THF(5mL) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아조카르복실레이트(0.15g, 0.65mmol)를 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=80:20→55:45)로 정제하고, 표제 화합물(0.12g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.13-1.24(4H,m), 1.45(9H,s), 1.76-1.80(1H,m), 1.94-1.96(2H,m), 2.06-2.09(2H,m), 3.42(1H,brs), 3.84(2H,d,J=6.3Hz), 3.95(3H,s), 4.41(1H,brs), 7.73-7.73(1H,m), 8.45(1H,d,J=2.9Hz), 8.81(1H,d,J=1.5Hz).
(참고예 76) 5-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)니코틴산의 합성:
Figure pct00098
5-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)니코틴산 메틸(0.092g, 0.25mmol)의 THF/메탄올 혼합 용매(THF:메탄올=1:1, v/v, 2mL) 용액에 1규정 수산화나트륨 수용액(0.50mL)을 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 표제 화합물의 조생성물(0.086g)을 얻었다.
(참고예 77) tert-부틸(trans-4-(((5-카르바모일피리딘-3-일)옥시)메틸)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00099
빙냉 하에서 5-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)니코틴산(0.086g, 0.25mmol), 염화암모늄(0.13g, 2.5mmol), 헥사플루오로인산 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하, HATUU)(0.14g, 0.37mmol)의 DMF(2mL) 용액에 DIPEA(0.48mL, 3.7mmol)를 첨가했다. 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 물, 1규정 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;클로로포름:메탄올=99:1→95:5)로 정제하고, 표제 화합물(0.019g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.14-1.19(4H,m), 1.45(9H,s), 1.76-1.80(1H,m), 1.93-1.96(2H,m), 2.08-2.11(2H,m), 3.42(1H,brs), 3.86(2H,d,J=6.3Hz), 4.41(1H,brs), 7.66(1H,s), 8.43(1H,d,J=2.9Hz), 8.53(1H,d,J=1.7Hz).
(참고예 78) 5-((trans-4-아미노시클로헥실)메톡시)니코틴산 아미드 2염산염의 합성:
Figure pct00100
tert-부틸(trans-4-(((5-카르바모일피리딘-3-일)옥시)메틸)시클로헥실)카르바메이트(0.019g, 0.054mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.014g)을 얻었다.
(참고예 79) 3-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)벤조산 메틸의 합성:
Figure pct00101
3-히드록시벤조산 메틸(0.10g, 0.65mmol)을 이용하여 5-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)니코틴산 메틸의 합성(참고예 75)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.092g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.12-1.20(4H,m), 1.45(9H,s), 1.76(1H,brs), 1.94-1.96(2H,m), 2.06-2.08(2H,m), 3.42(1H,brs), 3.80(2H,d,J=6.3Hz), 3.91(3H,s), 4.40(1H,brs), 7.07(1H, dt, J=8.3,1.2Hz), 7.33(1H,t,J=7.9 Hz), 7.52(1H,t,J=2.0Hz), 7.61(1H, dt, J=7.6,1.2Hz).
(참고예 80) 3-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)벤조산의 합성:
Figure pct00102
3-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)벤조산 메틸(0.092g, 0.25mmol)을 이용하여 5-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)니코틴산의 합성(참고예 76)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.081g)을 얻었다.
(참고예 81) tert-부틸(trans-4-((3-카르바모일페녹시)메틸)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00103
3-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)벤조산(0.081g, 0.23mmol)을 이용하여 tert-부틸(trans-4-(((5-카르바모일 피리딘-3-일)옥시)메틸)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 77)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.081g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.12-1.22(4H,m), 1.76(1H,s), 1.94(2H,d,J=8.5Hz), 2.08(2H,s), 3.42(1H,s), 3.81(2H,d,J=6.3Hz), 4.41(1H,s), 5.58(1H,s), 6.02(1H,s), 7.03-7.06(1H,m), 7.31-7.34(3H,m).
(참고예 82) 3-((trans-4-아미노시클로헥실)메톡시)벤즈아미드염산염의 합성:
Figure pct00104
3-((trans-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메톡시)벤조산(0.081g, 0.23mmol)을 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.045g)을 얻었다.
(참고예 83) tert-부틸(trans-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00105
2-클로로-4-니트로피리딘(0.10g, 0.46mmol)을 이용하여 tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 67)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.082g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:327.
(참고예 84) tert-부틸(trans-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00106
tert-부틸(trans-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.10g, 0.31mmol)의 모르폴린(5mL) 용액을 마이크로파 합성 장치를 이용하여 170℃ 하에서 30분간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 0.01규정 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=80:20→50:50)로 정제하고, 표제 화합물(0.025g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:378.
(참고예 85) trans-4-((2-모르폴리노피리딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00107
tert-부틸(trans-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.025g, 0.066mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.010g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:278.
(참고예 86) tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥실)카르바메이트염산염의 합성:
Figure pct00108
tert-부틸(trans-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.050g, 0.15mmol)를 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.042g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:293.
(참고예 87) trans-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00109
tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.040g, 0.14mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물의 조생성물(0.025g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:193.
(참고예 88) tert-부틸(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00110
질소 분위기 하, 105℃ 하에서 tert-부틸 trans-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.063g, 0.19mmol), 피리딘-3-보론산(0.028g, 0.23mmol), PdCl2(PPh3)2(0.0067g, 0.0096mmol)와 탄산칼륨(0.056g, 0.40mmol)의 1,4-디옥산/물 혼합 용매(1,4-디옥산:수=2:1, v/v)를 8시간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→60:40)로 정제하고, 표제 화합물(0.047g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:371.
(참고예 89) tert-부틸(trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00111
tert-부틸 trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.07g, 0.21mmol)를 이용하여 tert-부틸(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 88)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:371.
(참고예 90) trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00112
tert-부틸(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.05g, 0.14mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g)을 얻었다.
(참고예 91) trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00113
tert-부틸(trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.047g, 0.13mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g)을 얻었다.
(참고예 92) tert-부틸(trans-4-((2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성:
Figure pct00114
tert-부틸 trans-(4-((4-클로로피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.2g, 0.61mmol)와 피리딘-4-보론산(0.09g, 0.73mmol)을 이용하여 tert-부틸(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 88)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.10g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:371.
(참고예 93) trans-4-((2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염의 합성:
Figure pct00115
tert-부틸(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)카르바메이트(0.2g, 0.28mmol)를 이용하여 trans-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민염산염의 합성(참고예 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.059g)을 얻었다.
(참고예 94) 2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성:
Figure pct00116
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.4g, 1.77mmol)에 모르폴린(5.0ml)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 가열했다. 반응 용액에 0.01규정 염산을 첨가한 후에, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 이용하여 4-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-2-온의 합성(참고예 20)과 동일하게 해서 표제 화합물을 얻었다. 미정제인 채로 다음 반응에 사용했다.
MS(ESI) [M+H]+:247.
(참고예 95) 2,2,2-트리클로로에틸(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00117
2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.19g, 0.89mol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.18g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:421.
(참고예 96) 메틸3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00118
3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(1.0g, 4.25mmol)의 메탄올 용액에 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 15시간 환류 하에서 가열했다. 실온까지 되돌린 후에, 반응액의 체적이 절반이 될 때까지 농축했다. 반응액에 10중량% 팔라듐-탄소(50중량% 함수, 0.062g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 1시간 교반했다. 반응액을 세라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→60:40)로 정제하고, 표제 화합물(0.85g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:221.
(참고예 97) (3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00119
메틸3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.4g, 1.825mmol)의 THF 용액에 빙냉 하에서 리튬알루미늄히드리드(0.215g, 5.66mmol)를 천천히 첨가했다. 빙냉을 떼어내고 밤새 교반했다. 반응 용액에 물을 천천히 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;헥산:아세트산 에틸=90:10→60:40)로 정제하고, 표제 화합물(0.32g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:371.
(참고예 98) 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성:
Figure pct00120
(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(0.318g, 1.5mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.13g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:367.
(참고예 99) 메틸 4-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성:
Figure pct00121
4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤조산(1.0g, 4.25mmol)을 이용하여 메틸3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성(참고예 96)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:221.
(참고예 100) (4-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00122
메틸4-아미노-6-(트리플루오로메틸)벤조산(0.4g, 1.825mmol)을 이용하여 (3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성(참고예 97)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.31g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:371.
(참고예 101) 2,2,2-트리클로로에틸(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트
Figure pct00123
(4-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(0.13g, 0.61mmol)을 이용하여 2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트의 합성(참고예 8)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:367.
(실시예 4) 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00124
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트(0.046g, 0.11mmol), trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.072mmol), DIPEA(0.038mL, 0.22mmol)의 아세토니트릴(5mL) 용액을 마이크로파 합성 장치를 이용하여 150℃ 하에서 30분간 교반한 후, 반응 용액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;클로로포름:메탄올=99:1→96:4)로 정제하고, 표제 화합물(0.032g)(이하, 실시예 4의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.34-1.36(2H,m), 1.59-1.62(2H,m), 2.16-2.18(4H,m), 3.74-3.77(9H,m), 3.93(3H,s), 4.46(1H,d,J=7.8Hz), 4.95(1H,brs), 5.97(1H,d,J=5.6Hz), 6.76(1H,s), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.37(1H,dd,J=9.0,2.7Hz), 8.06(1H,d,J=5.6Hz), 8.69(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:554.
(참고예 102) 1-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00125
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.50g, 1.3mmol), trans-4-아미노헥사놀(0.15g, 1.3mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.21-1.42(4H,m), 1.96-1.99(4H,m), 3.89(3H,s), 6.79(1H, ddd, J=8.8,2.9,0.9Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 8.07(1H,dd,J=2.9,1.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:349.
(실시예 5) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00126
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트(0.033g, 0.072mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.029g)(이하, 실시예 5의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.36-1.38(2H,m), 1.61-1.63(2H,m), 1.89(1H,t,J=6.1Hz), 2.17-2.19(4H,m), 3.74-3.77(9H,m), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=7.1Hz), 4.77(2H,d,J=6.1Hz), 4.96(1H,brs), 5.98(1H,d,J=5.9Hz), 6.69(1H,s), 7.50(1H,d,J=2.7Hz), 8.06(1H,d,J=5.6Hz), 8.59(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:584.
(실시예 6) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00127
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.043g, 0.11mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.025g)(이하, 실시예 6의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.36-1.39(2H,m), 1.61-1.64(2H,m), 1.90(1H,t,J=6.0Hz), 2.17-2.19(4H,m), 3.74-3.76(9H,m), 3.84(3H,s), 4.59(1H,d,J=7.6Hz), 4.77(2H,d,J=5.9Hz), 4.96(1H,brs), 5.97(1H,d,J=5.6Hz), 6.74(1H,s), 7.35(1H,d,J=2.0Hz), 8.06(1H,d,J=5.6Hz), 8.39(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:526.
(실시예 7) 1-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00128
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.044mg, 0.11mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.049g)(이하, 실시예 7의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.36-1.41(2H,m), 1.59-1.65(2H,m), 2.17-2.20(4H,m), 3.75(9H,s), 4.65-4.78(3H,m), 4.95-4.98(1H,m), 5.04(2H,t,J=6.8Hz), 5.26-5.32(1H,m), 5.98(1H,d,J=5.6Hz), 6.44(1H,d,J=8.5Hz), 6.85(1H,s), 7.17(1H,d,J=8.5Hz), 8.06(1H,d,J=5.9Hz), 8.54(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:538.
(실시예 8) 1-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-(3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00129
2,2,2-트리클로로에틸(2-(3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.069mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.027g)(이하, 실시예 8의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.38-1.40(2H,m), 1.55-1.57(2H,m), 2.16-2.18(4H,m), 3.19(2H,t,J=5.5Hz), 3.53(2H,brs), 3.58(2H,s), 3.75(9H,s), 4.96(1H,brs), 5.97-5.98(2H,m), 7.46(1H,s), 8.06-8.07(2H,m), 8.56(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:564.
(실시예9) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00130
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.078mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.015g, 0.078mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 9의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.36-1.39(2H,m), 1.71-1.74(2H,m), 2.17-2.20(4H,m), 3.78(1H,brs), 3.87(3H,s), 4.48(1H,brs), 4.97(1H,brs), 6.79(3H,brs), 6.91(1H,brs), 8.15(1H,brs), 8.50(2H,brs).
MS(ESI) [M+H]+:425.
(실시예 10) 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00131
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트(0.066g, 0.16mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.040g)(이하, 실시예 10의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.35-1.38(2H,m), 1.66-1.75(2H,m), 2.16-2.19(4H,m), 3.76-3.77(1H,m), 3.90(3H,s), 4.47(1H,d,J=7.8Hz), 4.92-4.94(1H,m), 6.76(1H,s), 6.81(1H,d,J=9.3Hz), 6.88(1H,t,J=4.8Hz), 7.34(1H,dd,J=8.9,2.8Hz), 8.47(2H,d,J=4.9Hz), 8.68(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:469.
(실시예 11) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00132
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.057g, 0.16mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.032g)(이하, 실시예 11의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.34-1.37(2H,m), 1.68-1.71(2H,m), 2.15-2.18(4H,m), 3.76(1H,s), 3.89(3H,s), 4.45(1H,brs), 4.94(1H,brs), 6.79(1H,brs), 6.87-6.88(2H,m), 7.20-7.21(1H,m), 8.46-8.48(3H,m).
(실시예 12) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00133
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.062g, 0.16mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.045g)(이하, 실시예 12의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.35-1.38(2H,m), 1.68-1.71(2H,m), 1.92(1H,brs), 2.16-2.20(4H,m), 3.74(1H,brs), 3.82(3H,s), 4.58(1H,brs), 4.74(2H,d,J=5.6Hz), 4.94(1H,brs), 6.74(1H,s), 6.88(1H,t,J=4.9Hz), 7.30-7.33(1H,m), 8.39(1H,d,J=1.7Hz), 8.47-8.48(2H,m).
MS(ESI) [M+H]+:439.
(실시예 13) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00134
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.063g, 0.16mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.042g)(이하, 실시예 13의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.41-1.44(2H,m), 1.71-1.73(2H,m), 2.21-2.24(4H,m), 3.80(1H,s), 4.58(1H,d,J=7.3Hz), 4.78(2H,dd,J=8.3,4.9Hz), 5.03-5.05(3H,m), 5.29-5.30(1H,m), 6.44(1H,d,J=8.3Hz), 6.81(1H,brs), 6.91(1H,t,J=4.8Hz), 7.17(1H,d,J=6.8Hz), 8.50(2H,d,J=4.6Hz), 8.56(1H,d,J=1.7Hz).
(실시예 14) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00135
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트(0.072g, 0.16mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.042g)(이하, 실시예 14의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.40-1.42(2H,m), 1.72-1.75(2H,m), 2.21-2.23(4H,m), 4.57(1H,d,J=7.3Hz), 4.76-4.78(2H,m), 5.03-5.05(3H,m), 5.30(1H,brs), 6.40(1H,d,J=9.5Hz), 6.77(1H,s), 6.91(1H,t,J=4.8Hz), 7.31(1H,dd,J=9.0,2.7Hz), 8.50(2H,d,J=4.9Hz), 8.77(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI) [M-H]-:509.
(실시예 15) 1-(2-(3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00136
2,2,2-트리클로로에틸(2-(3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.068g, 0.16mmol), trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.020g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.023g)(이하, 실시예 15의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.42-1.45(2H,m), 1.65-1.69(2H,m), 2.11-2.21(4H,m), 3.19(2H,t,J=5.2Hz), 3.49(2H,t,J=5.5Hz), 3.53(2H,s), 3.67(1H,s), 5.04(1H,d,J=3.9Hz), 7.06(1H,t,J=4.9Hz), 7.30(2H,dd,J=26.8,8.3Hz), 8.46(1H,d,J=2.2Hz), 8.54(2H,d,J=4.9Hz).
MS(ESI) [M+H]+:479.
(실시예 16) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-((6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00137
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.040g, 0.10mmol), trans-4-(6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥산아민(0.014g, 0.052mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.017g)(이하, 실시예 16의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.41-1.44(2H,m), 1.65-1.68(2H,m), 2.17-2.21(2H,m), 2.33-2.37(2H,m), 3.82(1H,brs), 3.87(3H,s), 4.53(1H,d,J=7.2Hz), 5.33-5.36(1H,m), 6.80-6.82(2H,m), 7.01(1H,d,J=9.1Hz), 7.47-7.50(3H,m), 7.80(1H,d,J=9.1Hz), 8.00-8.02(2H,m), 8.17(1H,s).
MS(ESI) [M-H]-:501.
(실시예 17) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-((6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00138
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.041g, 0.10mmol), trans-4-(6-페닐피리다진-3-일)옥시)시클로헥산아민(0.014g, 0.052mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 17의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.43-1.46(2H,m), 1.66-1.69(2H,m), 2.07-2.10(2H,m), 2.24-2.27(2H,m), 3.77-3.79(4H,m), 4.68(2H,s), 5.22-5.26(1H,m), 7.18(1H,d,J=9.3Hz), 7.33(1H,s), 7.47-7.49(4H,m), 7.92-7.94(2H,m), 8.01(1H,d,J=9.3Hz), 8.39(1H,s).
(실시예 18) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-3-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00139
3-플루오로피리딘(0.062g, 0.63mmol), 1-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아(0.20g, 0.57mmol)를 이용하여 tert-부틸(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성(참고예 67)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.012g)(이하, 실시예 18의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.22-1.37(2H,m), 1.60-1.69(2H,m), 2.16-2.18(4H,m), 3.77-3.80(1H,m), 3.85(3H,s), 4.22-4.25(1H,m), 4.70(1H,brs), 6.78-6.81(2H,m), 6.89-6.91(1H,m), 7.20-7.21(2H,m), 8.15(1H,s), 8.20(1H,dd,J=3.9,2.0Hz), 8.29(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI) [M+H]+:426.
(실시예 19) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00140
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.042g, 0.11mmol), trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.015g, 0.073mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 19의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.10-1.30(2H,m), 1.40-1.50(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 3.89(3H,s), 4.63(2H,s), 6.79(1H,d,J=8.0Hz), 6.95(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.41(2H,bs), 8.07(1H,s), 8.47(2H,bs).
MS(ESI) [M+H]+:440.
(실시예 20) 1-(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00141
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.08mmol), trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.017g)(이하, 실시예 20의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.20-1.30(2H,m), 1.40-1.50(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.61(2H,s), 4.64(2H,s), 7.23(1H,s), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 7.47(1H,s), 7.73(1H,s), 8.47(1H,d,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:424.
(실시예 21) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00142
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.076mmol), trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.017g)(이하, 실시예 21의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.25-1.40(2H,m), 1.45-1.55(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.64(2H,s), 4.72(2H,s), 7.36(1H,d,J=4.0Hz), 7.43(2H,d,J=4.0Hz), 8.41(1H,d,J=4.0Hz), 8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:454.
(실시예 22) 1-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00143
페닐(3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.076mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 22의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.20-1.40(2H,m), 1.40-1.50(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.64(2H,s), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 7.22(1H,d,J=8.0Hz), 7.43(3H,bs), 7.48(1H,d,J=8.0Hz), 7.81(1H,s), 8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:394.
(실시예 23) 1-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00144
2,2,2-트리클로로에틸(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.082mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 23의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.10-1.40(4H,m), 2.00-2.20(4H,m), 1.90-1.92(2H,m), 2.00-2.10(2H,m), 3.30-3.40(1H,m), 3.45-3.55(1H,m), 4.57(4H,bs), 5.31(1H,t,J=8.0Hz), 6.16(1H,d,J=8.0Hz), 7.32(2H,d,J=4.0Hz), 7.47(1H,d,J=8.0Hz), 7.58(1H,d,J=8.0Hz), 7.91(1H,s), 8.52(2H,dd,J=8.0,4.0Hz), 8.61(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:424.
(실시예 24) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00145
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.082mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 24의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.10-1.30(2H,m), 1.40-1.50(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 3.94(3H,s), 4.63(2H,s), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 8.43(1H,s), 8.47(1H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:424.
(실시예 25) 1-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00146
2,2,2-트리클로로에틸(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.086mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.016g)(이하, 실시예 25의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.20-1.35(2H,m), 1.45-1.55(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 2.29(3H,s), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.64(2H,s), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.31(1H,d,J=8.0Hz), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 8.13(1H,s), 8.47(1H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:408.
(실시예 26) 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00147
2,2,2-트리클로로에틸(2-메틸-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.071mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.005g)(이하, 실시예 26의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.25-1.35(2H,m), 1.45-1.55(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 3.95(3H,s), 4.63(2H,s), 7.04(1H,d,J=8.0Hz), 7.37(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz), 8.67(1H,bs).
MS(ESI) [M+H]+:482.
(실시예 27) 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00148
2,2,2-트리클로로에틸(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.085mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.017g)(이하, 실시예 27의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.20-1.35(2H,m), 1.45-1.55(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.64(2H,s), 7.25-7.30(2H,m), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 8.46-8.52(3H,m).
MS(ESI) [M+H]+:412.
(실시예 28) 1-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00149
2,2,2-트리클로로에틸(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.032g, 0.076mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.016g, 0.076mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 28의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.20-1.35(2H,m), 1.40-1.50(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 2.80(4H,bs), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 3.88(4H,bs), 4.62(2H,s), 7.20(2H,d,J=8.0Hz), 7.30(2H,d,J=8.0Hz), 7.41(2H,d,J=8.0Hz), 8.39(1H,s), 8.47(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:479.
(실시예 29) 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00150
2,2,2-트리클로로에틸(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.081mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 29의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.15-1.25(2H,m), 1.35-1.45(2H,m), 1.90-2.00(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.56(2H,s), 7.19(1H,d,J=8.0Hz), 7.27(1H,d,J=8.0Hz), 7.33(2H,d,J=4.0Hz), 7.64(1H,d,J=8.0Hz), 8.25(1H,s), 8.53(2H,d,J=4.0Hz), 8.66(1H,bs).
MS(ESI) [M+H]+:428.
(실시예 30) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00151
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.040g, 0.098mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.098mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.013g)(이하, 실시예 30의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.15-1.25(2H,m), 1.30-1.40(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.30-3.40(1H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.94(3H,s), 4.57(2H,s), 4.61-4.65(2H,m), 4.95(2H,t,J=8.0Hz), 5.30-5.35(1H,m), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.02(1H,d,J=8.0Hz), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 8.05(1H,s), 8.24(1H,bs), 8.52(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
(참고예 103) tert-부틸3-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00152
tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.050g, 0.098mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.098mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.032g)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:565.
(참고예 104) tert-부틸4-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00153
tert-부틸4-(2-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.050g, 0.093mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.019g, 0.093mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.025)을 얻었다.
MS(ESI) [M+H]+:593.
(실시예 31) 1-(2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00154
tert-부틸3-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.020g, 0.035mmol)를 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 31의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.35-1.45(2H,m), 1.48-1.58(2H,m), 2.00-2.20(4H,m) 3.50-3.75(2H,m), 4.35(2H,dd,J=8.0,4.0Hz), 4.57-4.61(2H,m), 4.92(2H,s), 5.25-5.30(1H,m), 6.83(1H,d,J=8.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 8.08(2H,d,J=8.0Hz), 8.51(1H,s), 8.79(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:465.
(실시예 32) 1-(2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00155
tert-부틸4-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.020g, 0.034mmol)를 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 32의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.25-1.40(2H,m), 1.45-1.55(2H,m), 2.00-2.20(4H,m) 3.19-3.26(1H,m), 3.50-3.65(2H,m), 4.92(2H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.17(1H,d,J=8.0Hz), 7.23(1H,d,J=8.0Hz), 8.08(2H,d,J=8.0Hz), 8.43(1H,s), 8.79(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:493.
(실시예 33) 1-(2-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00156
1-(2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아(0.010g, 0.022mmol)와 트리에틸아민(0.01ml)의 THF 용액에 무수 아세트산(0.01ml)을 첨가했다. 실온 하에서 30분간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액;클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하고, 표제 화합물(0.0080g)(이하, 실시예 33의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.15-1.25(2H,m), 1.35-1.45(2H,m), 1.81(3H,s), 1.95-2.05(4H,m), 3.31-3.40(1H,m), 3.45-3.55(1H,m), 4.00(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 4.16(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 4.32-4.36(1H,m), 4.51(2H,s), 4.50-4.60(1H,m), 5.00-5.10(1H,m), 6.71(1H,d,J=8.0Hz), 7.10(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 8.3(2H,d,J=8.0Hz), 8.41(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:507.
(실시예 34) 1-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00157
tert-부틸4-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.010g, 0.020mmol)를 이용하여 1-(2-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 33)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.007g)(이하, 실시예 34의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.25-1.40(2H,m), 1.45-1.50(2H,m), 1.69-1.81(2H,m), 1.98-2.05(10H,m), 3.31-3.40(2H,m), 3.50-3.60(1H,m), 3.83-3.90(1H,m), 4.09-4.15(1H,m), 4.62(2H,s), 4.75-4.80(1H,m), 7.14-7.22(2H,m), 7.42(2H,d,J=4.0Hz), 8.45-8.50(3H,m).
MS(ESI) [M+H]+:535.
(실시예 35) 1-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)-3-(2-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00158
(R)-tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸l)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.040g, 0.077mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.015g, 0.077mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 (R)-tert-부틸3-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 합성하고, 얻어진 생성물을 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.012g)(이하, 실시예 35의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.20-1.36(4H,m), 1.80-2.00(3H,m) 2.80-2.95(1H,m), 2.98-3.19(3H,m), 4.57(2H,s), 5.00(1H,bs), 7.06-7.10(2H,m), 7.18(1H,d,J=4.0Hz), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.80(1H,s), 8.52(2H,d,J=4.0Hz), 8.55(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:479.
(실시예 36) 1-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)-3-(2-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00159
(S)-tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.040g, 0.077mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.015g, 0.077mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 (S)-tert-부틸3-(2-(3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 합성하고, 얻어진 생성물을 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.014g)(이하, 실시예 36의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.10-1.40(4H,m), 1.70-1.85(1H,m), 1.90-1.98(2H,m), 2.0-2.1(3H,m), 2.75-2.82(1H,m), 2.90-3.10(3H,m), 4.47(2H,s), 4.98(1H,bs), 7.06-7.10(2H,m), 7.18(1H,d,J=4.0Hz), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.80(1H,s), 8.52(2H,d,J=4.0Hz), 8.55(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:479.
(실시예 37) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00160
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.055mmol)와 trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.015g, 0.055mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 37의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.40-1.50(2H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.99-2.00(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 2.75-2.82(1H,m), 3.56-3.61(1H,m), 3.93(3H,s), 5.25-5.31(1H,m), 6.92(1H,d,J=8.0Hz), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 7.14(1H,d,J=8.0Hz), 7.23(1H,d,J=8.0Hz), 7.57(1H,q,J=4.0Hz), 8.18(1H,s), 8.54(1H,d,J=4.0Hz), 8.60-8.70(2H,m), 8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 9.50(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:488.
(실시예 38) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00161
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.049mmol)와 trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.013g, 0.049mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 38의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.40-1.50(2H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.99-2.00(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 2.75-2.82(1H,m), 3.56-3.61(1H,m), 4.65-4.75(2H,m), 4.98(2H,t,J=8.0Hz), 5.25-5.31(1H,m), 5.40-5.45(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.0Hz), 6.90-6.95(1H,m), 7.10(1H,d,J=8.0Hz), 7.17(1H,d,J=8.0Hz), 7.57(1H,q,J=4.0Hz), 8.15(1H,s), 8.59(1H,s), 8.63-8.66(2H,m), 8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 9.50(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:530.
(실시예 39) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00162
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.052mmol)와 trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.014g, 0.052mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.017g)(이하, 실시예 39의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.40-1.50(2H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.99-2.00(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 3.56-3.61(1H,m), 3.88(3H,s), 5.25-5.31(1H,m), 6.84(1H,d,J=8.0Hz), 6.91(1H,d,J=8.0Hz), 7.03(1H,d,J=8.0Hz), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 7.57(1H,q,J=4.0Hz), 8.15(1H,s), 8.21(1H,d,J=4.0Hz), 8.60-8.70(2H,m), 8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 9.50(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:504.
(실시예 40) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00163
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.055mmol)와 trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.015g, 0.055mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 40의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.35-1.45(2H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.99-2.00(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 3.56-3.61(1H,m), 3.93(3H,s), 5.05-5.12(1H,m), 7.05(1H,d,J=8.0Hz), 7.14(1H,d,J=8.0Hz), 7.23(1H,d,J=8.0Hz), 7.60(1H,q,J=4.0Hz), 7.80(1H,d,J=4.0Hz), 8.17(1H,s), 8.50-8.55(2H,m), 8.72(1H,d,J=8.0Hz), 8.75(1H,d,J=8.0,4.0Hz), 9.35(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:488.
(실시예 41) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00164
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.049mmol)와 trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.013g, 0.049mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.016g)(이하, 실시예 41의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.40-1.50(2H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.99-2.00(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 3.56-3.61(1H,m), 4.65-4.70(2H,m), 5.00(2H,t,J=8.0Hz), 5.10-5.15(1H,m), 5.40-5.45(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.0Hz), 7.09(1H,d,J=8.0Hz), 7.17(1H,d,J=8.0Hz), 7.57(1H,q,J=4.0Hz), 7.80(1H,d,J=8.0Hz), 8.14(1H,s), 8.32(1H,s), 8.51(1H,dt,J=8.0,4.0Hz), 8.60(1H,d,J=4.0Hz), 8.71(1H,d,J=8.0Hz), 8.75(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 9.35(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:530.
(실시예 42) 1-(2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00165
tert-부틸3-(2-(((2,2,2-트리클로로에틸)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(0.050g, 0.098mmol)와 6-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염(0.022g, 0.098mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 tert-부틸3-(2-(3-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트를 합성하고, 얻어진 생성물을 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.021g)(이하, 실시예 42의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.29-1.37(2H,m), 1.44-1.55(2H,m), 1.96-2.10(4H,m), 2.4(3H,s), 3.50-3.57(2H,m), 3.63(2H,t,J=8.0Hz), 3.86(2H,t,J=8.0Hz), 4.95(1H,bs), 5.11(1H,t,J=8.0Hz), 5.65(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.0Hz), 7.05(1H,d,J=8.0Hz), 7.10-7.20(2H,d,J=8.0Hz), 8.07(1H,s), 8.14(1H,s), 8.58(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:481.
(실시예 43) 1-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00166
tert-부틸4-(2-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.050g, 0.093mmol)와 6-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염(0.020g, 0.093mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 tert-부틸4-(2-(3-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레이도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 합성하고, 얻어진 생성물을 이용하여 trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민의 합성(참고예 51)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.012g)(이하, 실시예 43의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.34-1.45(2H,m), 1.51-1.59(2H,m), 1.96-2.10(4H,m), 2.87(3H,s), 3.50-3.57(2H,m), 3.06(2H,bs), 3.86(2H,t,J=8.0Hz), 4.82(1H,bs), 6.06(1H,s), 7.10-7.20(2H,d,J=8.0Hz), 8.21(1H,s), 8.30(1H,s), 8.41(1H,s), 8.55(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:509.
(실시예 44) 1-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00167
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.047mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.020g)(이하, 실시예 44의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.30-1.40(2H,m), 1.45-1.55(2H,m), 1.96-2.10(4H,m), 3.54-3.52(4H,m), 3.66(8H,s), 4.62-4.65(2H,m), 4.96(3H,t,J=8.0Hz), 5.31-5.40(1H,m), 6.06(1H,d,J=8.0Hz), 6.66(1H,d,J=8.0Hz), 6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.05(1H,d,J=8.0Hz), 8.06(1H,s), 8.10(1H,d,J=8.0Hz), 8.24(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI) [M+H]+:554.
(실시예 45) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00168
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.050g, 0.050mmol)와 trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.013g, 0.050mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.014g)(이하, 실시예 45의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.39-1.51(2H,m), 1.58-1.67(2H,m), 1.99-2.02(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 3.53-3.62(1H,m), 3.77(3H,s), 4.59(2H,d,J=8.0Hz), 5.25-5.31(1H,m), 5.37(1H,t,J=8.0Hz), 6.90(1H,d,J=8.0Hz), 7.07(1H,d,J=8.0Hz), 7.30(1H,d,J=4.0Hz), 7.57(1H,q,J=4.0Hz), 8.28(1H,s), 8.53(1H,d,J=4.0Hz), 8.60-8.67(2H,m), 8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 9.50(1H,d,J=4.0Hz).
(실시예 46) 1-(2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00169
2,2,2-트리클로로에틸(2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.040g, 0.11mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.026g)(이하, 실시예 46의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.30-1.53(4H,m), 1.42(3H,t,J=8.0Hz), 1.95-2.08(4H,m), 3.50-3.53(1H,m), 3.66(s,8H), 4.18(2H,q,J=8.0Hz), 4.94-4.99(1H,m), 6.06(1H,d,J=4.0Hz), 7.11(2H,d,J=4.0Hz), 7.20(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.96(1H,s), 8.10(1H,d,J=8.0Hz), 8.53(1H,d,J=4.0Hz).
(실시예 47) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00170
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.049mmol)와 trans-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.013g, 0.049mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.010g)(이하, 실시예 47의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.40-1.66(4H,m), 1.99-2.05(2H,m), 2.19-2.21(2H,m), 3.58-3.62(1H,m), 4.65-4.70(2H,m), 5.00(2H,t,J=8.0Hz), 5.26-5.32(1H,m), 5.40-5.46(1H,m), 6.76(1H,d,J=8.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,d,J=8.0Hz), 7.17(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 8.15(1H,s), 8.24(2H,dd,J=8.0,4.0Hz), 8.59(1H,d,J=4.0Hz), 8.69(1H,d,J=8.0Hz), 8.78(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
(실시예 48) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노 피리딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00171
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.021g, 0.054mmol)와 trans-4-((2-모르폴리노 피리딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.010g, 0.036mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.010g)(이하, 실시예 48의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.37-1.50(2H,m), 1.50-1.60(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40(4H,t,J=8.0Hz), 3.60-3.65(1H,m), 3.78(1H,t,J=8.0Hz), 3.90(3H,s), 4.40-4.50(1H,m), 6.27(1H,d,J=4.0Hz), 6.39(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 6.80(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.91(1H,d,J=4.0Hz), 8.10(1H,s).
(실시예 49) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00172
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.075g, 0.20mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.025g, 0.13mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.041g)(이하, 실시예 49의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.40-1.50(2H,m), 1.60-1.70(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.60-3.65(1H,m), 3.90(3H,s), 4.40-4.60(1H,m), 6.80(1H,dd,J=9.0,4.0Hz), 6.91-7.00(3H,m), 8.09(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 8.30(1H,d,J=4.0Hz).
(실시예 50) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00173
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.046g, 0.11mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.022g)(이하, 실시예 50의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.25-1.41(2H,m), 1.62-1.65(2H,m), 1.92(1H,brs), 2.16-2.19(4H,m), 3.74-3.76(9H,m), 3.80(3H,s), 4.61(1H,d,J=8.3Hz), 4.73(2H,d,J=4.9Hz), 4.96(1H,brs), 5.98(1H,d,J=5.6Hz), 6.74(1H,s), 6.93(1H,d,J=2.4Hz), 8.01(1H,d,J=2.2Hz), 8.06(1H,d,J=5.6Hz).
MS(ESI) [M+H]+:542.
(실시예 51) 1-(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00174
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.082mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.039g)(이하, 실시예 51의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.25-1.41(2H,m), 1.62-1.65(2H,m), 1.92(1H,s), 1.20-1.30(2H,m), 1.40-1.50(2H,m), 2.00-2.20(4H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m), 4.61(2H,s), 4.64(2H,s), 7.23(1H,s), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 7.47(1H,s), 7.73(1H,s), 8.47(1H,d,J=8.0,4.0Hz).
(실시예 52) 1-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00175
1-(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아(0.032g, 0.065mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.017g, 0.136mmol)의 DMF 용액에 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드(0.011g, 0.097mmol)를 첨가하고, 1시간 교반했다. 모르폴린(0.017g, 0.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 반응을 정지한 후에, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 아미노 실리카겔 크로마토 그래피(용리액;클로로포름:메탄올=99:1→96:4)로 정제하고, 표제 화합물(0.024g)(이하, 실시예 52의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.36-1.51(4H,m), 1.91-2.06(4H,m), 2.36(s,4H), 3.48(s,2H), 3.58(4H,t,J=4.0Hz), 3.66(s,8H), 6.07(1H,d,J=4.0Hz), 6.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.14(1H,s), 7.44(1H,s), 7.87(1H,s), 8.09(1H,d,J=8.0Hz), 8.80(s,1H).
(실시예 53) 1-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00176
2,2,2-트리클로로에틸(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.082mmol)를 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.021g)(이하, 실시예 53의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.31-1.53(4H,m), 1.92-2.08(4H,m), 3.65(s,8H), 4.56(2H,d,J=8.0Hz), 5.31(1H,t,J=8.0Hz), 6.05(1H,d,J=4.0Hz), 6.16(1H,d,J=4.0Hz), 7.48(1H,d,J=8.0Hz), 7.57(1H,d,J=8.0Hz), 7.91(1H,s), 8.01(1H,d,J=8.0Hz), 8.67(1H,s).
(실시예 54) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00177
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.038g, 0.099mmol)와 2-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염(0.017g, 0.066mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.023g)(이하, 실시예 54의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.23-1.38(2H,m), 1.65-1.70(2H,m), 2.17(4H,t,J=14.8Hz), 2.94(3H,d,J=5.1Hz), 3.49(1H,d,J=3.7Hz), 3.73-3.74(1H,m), 3.87(3H,s), 4.49(1H,d,J=7.6Hz), 4.89(1H,brs), 5.98(1H,d,J=5.6Hz), 6.78-6.80(2H,m), 6.82(1H,s), 7.96(1H,s), 8.15(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:456.
(실시예 55) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00178
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.038g, 0.099mmol)와 trans-4-((4-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.021g, 0.066mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.027g)(이하, 실시예 55의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.28-1.35(2H,m), 1.67-1.72(2H,m), 2.15-2.18(4H,m), 3.60-3.61(4H,m), 3.75-3.76(5H,m), 4.62(1H,d,J=7.6Hz), 4.88-4.90(1H,m), 6.14(1H,d,J=6.1Hz), 6.77-6.80(2H,m), 6.88(1H,s), 8.02(1H,d,J=6.1Hz), 8.14(1H,d,J=0.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:512.
(실시예 56) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00179
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.040g, 0.098mmol)와 trans-4-(피리딘-4-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.098mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.013g)(이하, 실시예 56의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.25-1.38(2H,m), 1.40-1.53(2H,m), 2.00-2.15(4H,m), 3.41-3.49(1H,m), 3.57-3.64(1H,m), 4.61(2H,s), 4.75-4.82(2H,m), 5.03-5.07(2H,t,J=8.0Hz), 5.37-5.42(1H,m), 6.70(1H,d,J=8.0Hz), 7.16(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.42(1H,d,J=8.0Hz), 8.46-8.50(3H,m).
(실시예 57) 1-(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00180
2,2,2-트리클로로에틸(2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.042g, 0.10mmol)와 trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.019g, 0.10mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.021g)(이하, 실시예 57의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.29-1.41(2H,m), 1.51-1.60(2H,m), 1.96-2.14(4H,m), 2.80-2.83(4H,m), 3.50-3.60(1H,m), 3.79-3.87(4H,m), 4.91-4.99(1H,m), 7.11(1H,t,J=8.0Hz), 7.23-7.25(1H,m), 7.30-7.32(2H,m), 7.90(1H,s), 8.51(1H,d,J=4.0Hz), 8.59(1H,s), 8.61(1H,s).
(실시예 58) 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00181
2,2,2-트리클로로에틸(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.081mmol)와 trans-4-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산아민(0.016g, 0.081mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.02g)(이하, 실시예 58의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.32-1.41(2H,m), 1.52-1.62(2H,m), 1.97-2.12(4H,m), 3.50-3.60(1H,m), 4.91-4.99(1H,m), 7.11(1H,t,J=8.0Hz), 7.24-7.29(2H,m), 7.65(1H,d,J=8.0Hz), 8.30(1H,s), 8.60(2H,d,J=4.0Hz), 8.67(1H,d,J=4.0Hz).
(실시예 59) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00182
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.037g, 0.095mmol), trans-4-((6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.064mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.019g)(이하, 실시예 59의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.34-1.37(2H,m), 1.55-1.61(2H,m), 2.13-2.16(4H,m), 3.54-3.55(4H,m), 3.76-3.77(5H,m), 3.87(3H,s), 4.47(1H,d,J=7.1Hz), 5.02(1H,brs), 5.78(1H,s), 6.79-6.81(3H,m), 8.15(1H,s), 8.30(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:512.
(실시예 60) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-2-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00183
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.067g, 0.17mmol), 2-((trans-6-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염(0.030g, 0.12mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.035g)(이하, 실시예 60의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.36-1.38(2H,m), 1.55-1.58(2H,m), 2.13-2.17(4H,m), 2.87(3H,d,J=5.1Hz), 3.76(1H,brs), 3.87(3H,s), 4.47(1H,s), 4.85(1H,brs), 5.01(1H,s), 5.62(1H,s), 6.79-6.81(3H,m), 8.15(1H,s), 8.21(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:456.
(실시예 61) 1-(trans-4-((2-((2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00184
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.076mmol), 2-((4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)피리미딘-2-일)아미노)에탄올2염산염(0.020g, 0.069mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.0079g)(이하, 실시예 61의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.38-1.44(2H,m), 1.57-1.63(2H,m), 2.09-2.15(4H,m), 3.47(2H,t,J=5.9Hz), 3.62-3.71(3H,m), 3.80(3H,s), 4.70(2H,s), 5.03-5.08(1H,m), 5.99(1H,d,J=5.9Hz), 7.36(1H,d,J=1.5Hz), 7.91(1H,d,J=5.6Hz), 8.41(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI) [M+H]+:500.
(실시예 62) 1-(trans-4-((2-((2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00185
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.029g, 0.076mmol), 2-((4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)피리미딘-2-일)아미노)에탄올2염산염(0.020g, 0.069mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.013g)(이하, 실시예 62의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.30-1.35(2H,m), 1.59-1.62(2H,m), 2.13-2.15(4H,m), 3.55-3.57(2H,m), 3.74-3.76(1H,m), 3.82-3.83(2H,m), 3.87(3H,s), 4.52-4.54(1H,m), 4.91-4.94(1H,m), 5.34(1H,s), 6.01(1H,d,J=5.9Hz), 6.78-6.82(2H,m), 6.83(1H,s), 7.97(1H,d,J=5.9Hz), 8.14(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:486.
(실시예 63) 1-(trans-4-((2-((2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00186
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.031g, 0.076mmol), 2-((4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)피리미딘-2-일)아미노)에탄올2염산염(0.020g, 0.069mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 63의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.32-1.55(4H,m), 2.12(4H,d,J=8.5Hz), 3.57(2H,dd,J=10.0,5.4Hz), 3.71-3.75(1H,m), 3.84(2H,t,J=4.8Hz), 4.78(2H,dd,J=7.6,4.9Hz), 4.90-4.94(1H,m), 5.03(2H,t,J=6.7Hz), 5.28(1H,dd,J=10.6,4.8Hz), 5.45-5.49(1H,m), 6.01(1H,d,J=5.9Hz), 6.43(1H,d,J=8.5Hz), 7.15(2H,d,J=8.5Hz), 7.97(1H,d,J=5.9Hz), 8.58(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:512.
(실시예 64) 1-(trans-4-((2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)-3-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성:
Figure pct00187
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.038g, 0.077mmol), 4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-2-아민 2염산염(0.017g, 0.066mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.028g)(이하, 실시예 64의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.41-1.44(2H,m), 1.58-1.60(2H,m), 2.10-2.17(4H,m), 2.88(3H,s), 3.61-3.70(1H,m), 4.74-4.77(2H,m), 5.02-5.06(3H,m), 5.38-5.42(1H,m), 5.97(1H,d,J=6.1Hz), 6.68(1H,d,J=8.0Hz), 7.17(1H,d,J=9.8Hz), 7.91(1H,d,J=5.4Hz), 8.49(1H,s).
MS(ESI) [M+H]+:482.
(실시예 65) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00188
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.031g, 0.077mmol), 4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-2-아민 2염산염(0.017g, 0.066mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.029g)(이하, 실시예 65의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.41(2H,t,J=11.6Hz), 1.59(2H,t,J=10.9Hz), 2.09-2.16(4H,m), 2.88(3H,s), 3.61-3.65(1H,m), 3.80(3H,s), 4.70(2H,s), 5.07(1H,d,J=4.4Hz), 5.97(1H,d,J=5.9Hz), 7.36(1H,s), 7.91(1H,d,J=5.9Hz), 8.41(1H,d,J=1.7Hz).
(실시예 66) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리미딘-4-일옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00189
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트, trans-4-(피리미딘-4-일옥시)시클로헥산아민을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.029g)(이하, 실시예 66의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.29-1.38(2H,m), 1.52-1.69(2H,m), 2.01-2.20(4H,m), 3.60-3.68(1H,m), 4.77-4.80(2H,m), 5.01-5.08(2H,m), 5.10-5.21(1H,m), 5.38-5.43(1H,m), 6.67-6.73(1H,m), 6.84(1H,d,J=8.0Hz), 7.16-7.25(1H,m), 8.41(1H,d,J=8.0Hz), 8.49(1H,d,J=4.0Hz), 8.70(1H,s).
(실시예 67) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00190
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.033g, 0.079mmol), trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.070mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.029g)(이하, 실시예 67의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.20-1.28(2H,m), 1.48-1.52(2H,m), 2.00-2.02(1H,m), 2.10-2.12(4H,m), 3.35(1H,brs), 3.69(1H,brs), 3.78(3H,s), 4.57(2H,s), 4.60(1H,d,J=8.0Hz), 4.72(2H,d,J=6.1Hz), 6.74(1H,s), 6.92(1H,d,J=1.7Hz), 7.28-7.30(2H,m), 7.69(1H,d,J=7.3Hz), 8.03(1H,d,J=2.4Hz), 8.54(1H,dd,J=4.9,1.7Hz), 8.56(1H,d,J=1.5Hz).
(실시예 68) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00191
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.030g, 0.079mmol), trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.079mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.022g)(이하, 실시예 68의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.19-1.22(2H,m), 1.47-1.50(2H,m), 2.11(4H,s), 3.36-3.38(1H,m), 3.68-3.71(1H,m), 3.86(3H,s), 4.44(1H,brs), 4.57(2H,s), 6.78-6.80(3H,m), 7.26-7.31(1H,m), 7.70(1H,d,J=7.8Hz), 8.14(1H,s), 8.54(1H,dd,J=4.9,1.5Hz), 8.57(1H,d,J=2.4Hz).
(실시예 69) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00192
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.029g, 0.079mmol), trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.020g, 0.079mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.021g)(이하, 실시예 69의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.21-1.24(2H,m), 1.47-1.50(2H,m), 2.11-2.13(4H,m), 3.36(1H,brs), 3.71(1H,brs), 3.91(3H,s), 4.45(1H,d,J=7.3Hz), 4.57(2H,s), 6.81(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.8Hz), 7.22-7.24(1H,m), 7.27-7.31(1H,m), 7.70(1H,d,J=8.0Hz), 8.49(1H,s), 8.54(1H,d,J=4.6Hz), 8.58(1H,s).
(실시예 70) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00193
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.026g, 0.064mmol), 6-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염(0.015g, 0.058mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.0083g)(이하, 실시예 70의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.38-1.43(2H,m), 1.56-1.62(2H,m), 2.08-2.14(4H,m), 2.84(3H,s), 3.62-3.65(1H,m), 3.75(3H,s), 4.66(2H,s), 4.86-4.89(1H,m), 5.71(1H,s), 6.95(1H,s), 8.05(1H,s), 8.08(1H,s).
(실시예 71) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00194
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.025g, 0.064mmol), 6-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-4-아민 2염산염(0.015g, 0.058mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.0076g)(이하, 실시예 71의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.38-1.44(3H,m), 1.57-1.62(2H,m), 2.08-2.14(4H,m), 2.84(3H,s), 3.63-3.65(1H,m), 3.80(3H,s), 4.70(2H,s), 4.84-4.86(1H,m), 5.71(1H,s), 7.36(1H,s), 8.08(1H,s), 8.41(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI) [M+H]+:470.
(실시예 72) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00195
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.029g, 0.075mmol), trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥산아민 2염산염(0.018g, 0.068mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.018g)(이하, 실시예 72의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.11-1.16(4H,m), 1.55-1.57(1H,m), 1.87-1.90(2H,m), 2.08-2.10(2H,m), 3.32(2H,d,J=6.3Hz), 3.63(1H,brs), 3.86(3H,s), 4.44(1H,d,J=7.6Hz), 4.51(2H,s), 6.77-6.79(3H,m), 7.27-7.30(1H,m), 7.67(1H,d,J=8.0Hz), 8.14(1H,s), 8.54(1H,dd,J=4.8,1.6Hz), 8.57(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI) [M+H]+:454.
(실시예 73) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00196
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.028g, 0.075mmol), trans-4-((피리딘-3-일메톡시)메틸)시클로헥산아민 2염산염(0.018g, 0.068mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.014g)(이하, 실시예 73의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.10-1.26(4H,m), 1.55-1.57(1H,m), 1.88-1.90(2H,m), 2.05-2.10(2H,m), 3.32(2H,d,J=6.3Hz), 3.62(1H,brs), 3.91(3H,s), 4.44(1H,d,J=7.6Hz), 4.51(2H,s), 6.79(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.5Hz), 7.29-7.30(2H,m), 7.67(1H,d,J=7.8Hz), 8.49(1H,d,J=2.0Hz), 8.54(1H,dd,J=4.9,1.7Hz), 8.57(1H,d,J=2.0Hz).
(실시예 74) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00197
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.029g, 0.075mmol), trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥산아민 2염산염(0.018g, 0.068mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.017g)(이하, 실시예 74의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.15-1.17(2H,m), 1.55-1.57(1H,m), 1.90-1.93(2H,m), 2.10-2.12(2H,m), 3.33(2H,d,J=6.3Hz), 3.65(1H,brs), 3.87(3H,s), 4.44(1H,d,J=7.3Hz), 4.51(2H,s), 6.78-6.80(3H,m), 7.25-7.26(2H,m), 8.15(1H,s), 8.57(2H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI) [M+H]+:454.
(실시예 75) 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00198
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.029g, 0.075mmol), trans-4-((피리딘-4-일메톡시)메틸)시클로헥산아민 2염산염(0.018g, 0.068mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.013g)(이하, 실시예 75의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.10-1.23(4H,m), 1.55-1.57(1H,m), 1.89-1.92(2H,m), 2.10-2.13(2H,m), 3.33(2H,d,J=6.3Hz), 3.65(1H,brs), 3.91(3H,s), 4.49-4.51(3H,m), 6.81(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.5Hz), 7.22-7.24(2H,m), 8.50(1H,d,J=2.0Hz), 8.57(2H,t,J=2.9Hz).
MS(ESI) [M+H]+:454.
(실시예 76) 1-(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00199
2,2,2-트리클로로에틸(2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카르바메이트(0.028g, 0.069mmol), trans-4-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산아민 2염산염(0.018g, 0.063mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.011g)(이하, 실시예 76의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm):1.19-1.28(2H,m), 1.46-1.52(2H,m), 2.11-2.14(4H,m), 3.34-3.37(1H,m), 3.69-3.71(1H,m), 4.57(2H,s), 4.73-4.78(3H,m), 5.01(2H,t,J=6.7Hz), 5.25-5.28(1H,m), 6.42(1H,d,J=8.5Hz), 6.89-6.91(1H,m), 7.15-7.16(1H,m), 7.29-7.31(1H,m), 7.69-7.71(1H,m), 8.53-8.58(3H,m).
(실시예 77) 5-((trans-4-(3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)시클로헥실)메톡시)니코틴산 아미드의 합성:
Figure pct00200
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.023g, 0.060mmol), 5-((trans-4-아미노시클로헥실)메톡시)니코틴산 아미드2염산염(0.016g, 0.050mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.013g)(이하, 실시예 77의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.24-1.30(4H,m), 1.81-1.85(1H,m), 1.93-1.98(2H,m), 2.07-2.10(2H,m), 3.52-3.55(1H,m), 3.90(3H,s), 3.96(2H,d,J=6.1Hz), 6.78-6.81(1H,m), 6.96(1H,d,J=9.0Hz), 7.82(1H,t,J=2.3Hz), 8.09-8.09(1H,m), 8.37(1H,d,J=2.9Hz), 8.60(1H,d,J=1.7Hz).
(실시예 78) 3-((trans-4-(3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)시클로헥실)메톡시)벤즈아미드의 합성:
Figure pct00201
2,2,2-트리클로로에틸(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.023g, 0.060mmol), 3-((trans-4-아미노시클로헥실)메톡시)벤즈아미드염산염(0.016g, 0.050mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.016g)(이하, 실시예 78의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.20-1.32(4H,m), 1.79-1.89(1H,m), 2.00-2.04(4H,m), 3.53(1H,brs), 3.86(2H,d,J=6.3Hz), 3.90(2H,brs), 6.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 6.96(1H,d,J=9.0Hz), 7.08-7.10(1H,m), 7.35(1H,t,J=8.2Hz), 7.41-7.43(2H,m), 8.09(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI) [M+H]+:482.
(실시예 79) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00202
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.048mmol)와 trans-4-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥산아민 2염산염(0.013g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.015g)(이하, 실시예 79의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1.41-1.51(2H,m), 1.57-1.67(2H,m), 1.99-2.02(2H,m), 2.17-2.20(2H,m), 3.53-3.62(1H,m), 3.69(3H,s), 4.57(2H,d,J=8.0Hz), 5.24-5.38(1H,m), 5.33(1H,t,J=8.0Hz), 6.90-6.96(2H,m), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 7.57(1H,q,J=4.0Hz), 8.16(1H,d,J=4.0Hz), 8.24(1H,s), 8.60-8.67(2H,m), 8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 9.50(1H,d,J=4.0Hz).
(실시예 80) 1-(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(trans-4-((2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성:
Figure pct00203
2,2,2-트리클로로에틸(3-(히드록시메틸)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바메이트(0.020g, 0.048mmol), 4-((trans-4-아미노시클로헥실)옥시)-N-메틸피리미딘-2-아민 2염산염(0.014g, 0.048mmol)을 이용하여 1-(2-메톡시-5-(펜타플루오로설파닐)페닐)-3-(trans-4-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)시클로헥실)우레아의 합성(실시예 4)과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.019g)(이하, 실시예 80의 화합물)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm):1.38-1.61(4H,m), 2.08-2.16(4H,m), 2.88(3H,s), 3.63(1H,brs), 3.75(3H,s), 4.66(2H,s), 5.07(1H,brs), 5.97(1H,d,J=5.9Hz), 6.94(1H,s), 7.91(1H,d,J=5.9Hz), 8.04(1H,d,J=2.9Hz).
(실시예 81) DDR1 저해 활성 평가:
실시예 1∼80의 화합물의 DDR1 저해 활성을 HTRF(등록상표) KinEASE-TK kit(Cisbio 바이오앳세이즈사)를 사용하고, 평가했다.
피험물질은 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이하의 평가에 사용했다. 또한 피험물질 및 각 시약은 MgCl2를 5mmol/L, MnCl2를 0.5mmol/L, DTT를 0.25mmol/L, Supplemental Enzyme buffer(Cisbio 바이오앳세이즈사)를 50nmol/L이 되도록 첨가해서 조제한 Kinase 버퍼(Cisbio 바이오앳세이즈사)로 희석해서 사용했다. 384 웰 흑색 플레이트(코닝사)에 피험물질(최종 DMSO 농도 1%), DDR1 세포내 도메인(최종농도 5ng/μL)(카르나바이오사이언스사), 인산 공여체인 ATP(최종농도 25μmol/L)(시그마사) 및 기질인 TK Substrate-biotin(최종농도 1000nmol/L)(Cisbio 바이오앳세이즈사)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료후, TK antibody-cryptate(Cisbio 바이오앳세이즈사) 및 streptavidin-XL665(Cisbio 바이오앳세이즈사)를 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 또, 피험물질 비첨가의 웰, 및, DDR1 세포내 도메인 비첨가 및 피험물질 비첨가의 웰을 설치했다.
멀티라벨카운터(Envision, 퍼킨엘머사)를 이용하여 각 웰의 형광강도(여기 파장 320nm, 측정 파장 665nm 및 620nm)를 측정하고, Ratio(665nm의 형광강도/620nm의 형광강도)를 산출했다. 피험물질의 각 농도의 저해율(%)을 하기 식에 의해 산출했다.
저해율(%)=([피험물질 비첨가의 Ratio]-[피험물질의 Ratio])/([피험물질 비첨가의 Ratio]-[DDR1 세포내 도메인 비첨가 및 피험물질 비첨가의 Ratio])×100
산출한 저해율을 Prism 5.04(GraphPad Software, Inc)를 이용하여 sigmoidal dose-response로 회귀하고, 피험물질의 IC50값을 산출했다.
각 피험물질의 IC50값을 표 2에 나타낸다. 표 2-1, 표 2-2 및 표 2-3의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 요소 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 높은 DDR1 저해 활성을 갖는 것이 나타내어졌다.
[표 2-1]
Figure pct00204
[표 2-2]
Figure pct00205
[표 2-3]
Figure pct00206
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 요소 유도체(I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 높은 DDR1 저해 활성을 가지므로 DDR1의 저해제로서 이용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 일반식(I)으로 나타내어지는 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00207

    [식 중, R1은 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 펜타플루오로설파닐기를 나타내고,
    R2는 각각 독립해서 수소원자, 또는 하나의 수산기 또는 하나의 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기를 나타내고,
    R3은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼3의 알킬기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기 또는 R5O-를 나타내고,
    R4는 하나의 R6으로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기 또는 피리미디닐기를 나타내고,
    m 및 n은 각각 독립해서 0 또는 1을 나타내고,
    R5는 탄소수 1∼3의 알킬기, 또는 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기를 나타내고(단, R5의 환구성 원자가 질소원자를 포함하는 경우에는 상기 질소원자가 아세틸기로 치환되어 있어도 좋다.),
    R6은 카르바모일기, 페닐기, 환구성 원자수 5 또는 6의 헤테로아릴기, 환구성 원자수 4∼6의 포화 헤테로시크릴기 또는 (R7)R8N-을 나타내고,
    R7 및 R8은 각각 독립해서 수소원자, 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다(단, m 및 n이 0이며, 또한, R4가 카르바모일기로 치환되어 있는 페닐기 또는 피리딜기인 경우를 제외한다.).]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2는 각각 독립해서 수소원자 또는 히드록시메틸기이며,
    R3은 수소원자, 모르폴리닐기, 3-옥소피페라지닐기 또는 R5O-이며,
    R4는 하나의 R6으로 치환되어 있어도 좋은 피리딜기 또는 피리미디닐기이며,
    R5는 탄소수 1∼3의 알킬기, 3-옥세타닐기, 또는 질소원자가 아세틸기로 치환되어 있어도 좋은 3-아제티디닐기, 3-피롤리디닐기 또는 4-피페리디닐기이며,
    R6은 카르바모일기, 피리딜기, 모르폴리닐기 또는 (R7)R8N-인 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R4는 일반식(IIa)∼(IIc)으로부터 선택되는 하나의 식으로 나타내어지는 기이며,
    m 및 n은 0인 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00208

    [식 중, R9는 카르바모일기, 피리딜기, 모르폴리닐기 또는 (R7)R8N-을 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.]
  4. 제 2 항에 있어서,
    R4는 일반식(IId) 또는 (IIe)으로 나타내어지는 기이며,
    m 및 n은 한쪽이 0이며, 다른쪽이 1인 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00209

    [식 중, R10은 수소원자 또는 카르바모일기를 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.]
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 요소 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 디스코이딘 도메인 수용체 1의 저해제.
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