CN107922319A - 尿素衍生物和其用途 - Google Patents

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山本将史
西村裕
增田友秀
筒井英之
冲村庆
冲村庆一
宇田川秀二
戒能美枝
目黑裕之
关谷由美子
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Abstract

本发明的目的在于，提供对盘状结构域受体1具有抑制活性的化合物。本发明提供下式所代表的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐。

Description

尿素衍生物和其用途
技术领域
本发明涉及尿素衍生物和其用途。
背景技术
盘状结构域受体1(以下称为DDR1)是被作为配体的不溶性胶原活化的受体型酪氨酸激酶，其分别在胞外具有具备胶原结合能力的盘状结构域、且在胞内具有受体型酪氨酸激酶域(非专利文献1和2)。
据报告，DDR1的活化促进细胞的浸润・转移、生存(非专利文献3~5)。临床中，报告了在非小细胞肺癌、神经胶质瘤和乳腺癌中DDR1的表达亢进，在非小细胞肺癌中，报告了表达亢进与预后不良的相关性、和与细胞的浸润的相关性(非专利文献6~9)。
报告了将DDR1通过RNA干涉而敲减从而抑制肺癌细胞的骨转移(非专利文献6)和降低大肠癌的造肿瘤能力(非专利文献10)。
作为对DDR1具有抑制活性的化合物，报告了例如3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺衍生物(专利文献1和非专利文献11)、4-((4-乙基哌嗪基)甲基)-3-三氟甲基苯甲酰胺衍生物(非专利文献12)和4-哌嗪基甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺衍生物(专利文献2和3)。
另一方面，作为具有尿素骨架的化合物，例如作为具有p38MAPK抑制活性的化合物，报告了2,3-二氢-1H-茚-2-基脲衍生物(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/000304号
专利文献2：国际公开第2013/161851号
专利文献3：国际公开第2013/161853号
专利文献4：国际公开第2011/040509号
非专利文献
非专利文献1：Vogel等人，British Journal of Cancer，2007年，第96卷，页808-814
非专利文献2：Vogel等人，Cellular Signalling，2006年，第18卷，页1108-1116
非专利文献3：Vogel等人，FASEB Journal，1999年，第13卷，页S77-S82
非专利文献4：Valiathan等人，Cancer Metastasis Review，2012年，第31卷，页295-321
非专利文献5：Vogel等人，Molecular Cell，1997年，第1卷，页13-23
非专利文献6：Valencia等人，Clinical Cancer Research，2012年，第18卷，页969-980
非专利文献7：Barker等人，Oncogene，1995年，第10卷，页569-575
非专利文献8：Yamanaka等人，Oncogene，2006年，第25卷，页5994-6002
非专利文献9：Miao等人，Medical Oncology，2013年，第30卷，页626
非专利文献10：Hung-Gu等人，Journal of Biological Chemistry，2011年，第286卷，页17672-17681
非专利文献11：Ding等人，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，第56卷，页3281-3295
非专利文献12：Gray等人，ACS Chemical Biology，2013年，第8卷，页2145-2150。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，迄今为止，具有尿素骨架的化合物中，未报告具有对DDR1的抑制活性的化合物。
因此，本发明的目的在于，提供对DDR1具有抑制活性的化合物。
用于解决问题的手段
本发明人等为了实现上述课题而深入研究的结果发现，新型的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐具有对DDR1的抑制活性(以下称为DDR1抑制活性)，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述通式(I)所示的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
[式中，R1表示三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫基；
R2各自独立地表示氢原子、或者任选被一个羟基或一个成环原子数为4~6的饱和杂环基取代的甲基；
R3表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、任选具有氧代基的成环原子数为4~6的饱和杂环基或R5O-；
R4表示任选被一个R6取代的苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
m和n各自独立地表示0或1；
R5表示碳原子数为1~3的烷基、或者成环原子数为4~6的饱和杂环基(其中，R5的成环原子为氮原子时、即R5的成环原子包含氮原子时，上述氮原子任选被乙酰基取代)；
R6表示氨基甲酰基、苯基、成环原子数为5或6的杂芳基、成环原子数为4~6的饱和杂环基或(R7)R8N-；
R7和R8各自独立地表示氢原子、或者任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基(其中，m和n为0、且R4为被氨基甲酰基的取代的苯基或吡啶基的情况除外)]。
上述通式(I)所示的尿素衍生物中，优选的是，R2各自独立地为氢原子或羟基甲基，
R3为氢原子、吗啉基、2-氧代哌嗪基或R5O-，
R4表示任选被一个R6取代的吡啶基或嘧啶基，
R5为碳原子数为1~3的烷基、3-氧杂环丁烷基、或者氮原子任选被乙酰基取代的3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基或4-哌啶基，
R6为氨基甲酰基、吡啶基、吗啉基或(R7)R8N-。
此时，可以期待更高的DDR1抑制活性。
此外，上述通式(I)所示的尿素衍生物中，更优选的是，R4为选自通式(IIa)~(IIc)中的一个式子所示的基团，m和n为0；
[化学式2]
[式中，R9表示氨基甲酰基、吡啶基、吗啉基或(R7)R8N-；波浪线表示与通式(I)的键合点]。
此外，还更优选的是，R4为通式(IId)或(IIe)所示的基团，m和n中的一者为0、且另一者为1；
[化学式3]
[式中，R10表示氢原子或氨基甲酰基；波浪线表示与通式(I)的键合点]。
这些情况中，可以期待进一步高的DDR1抑制活性。
此外，本发明提供DDR1的抑制剂，其含有上述通式(I)所示的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
发明效果
本发明的尿素衍生物和其药理学上可允许的盐具有高DDR1抑制活性，可以用作DDR1的抑制剂。
具体实施方式
本发明的尿素衍生物的特征在于，为下述通式(I)所示，
[化学式4]
[式中，R1表示三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫基；
R2各自独立地表示氢原子、或者任选被一个羟基或一个成环原子数为4~6的饱和杂环基取代的甲基；
R3表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、任选具有氧代基的成环原子数为4~6的饱和杂环基或R5O-；
R4表示任选被一个R6取代的苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
m和n各自独立地表示0或1；
R5表示碳原子数为1~3的烷基、或者成环原子数为4~6的饱和杂环基(其中，R5的成环原子为氮原子时、即R5的成环原子包含氮原子时，上述氮原子任选被乙酰基取代)；
R6表示氨基甲酰基、苯基、成环原子数为5或6的杂芳基、成环原子数为4~6的饱和杂环基或(R7)R8N-；
R7和R8各自独立地表示氢原子、或者任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基(其中，m和n为0、且R4为被氨基甲酰基的取代的苯基或吡啶基的情况除外)]。
本说明书中使用的下述术语在没有特别规定的情况下如下述定义。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“碳原子数为1~3的烷基”是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
“成环原子数为4~6的饱和杂环基”是指具有由选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1~5个碳原子形成的4~6元环的单环式饱和杂环基，可以举出例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基。应予说明，作为成环原子包含氮原子的成环原子数为4~6的饱和杂环基，可以举出例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
“任选具有氧代基的成环原子数为4~6的饱和杂环基”是指上述成环原子数为4~6的饱和杂环基的亚甲基部分中的2个氢原子任选被氧代基替代的基团，可以举出例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代氮杂环丁烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代氧杂环丁烷基、2-氧代四氢呋喃基、2-氧代四氢吡喃基、2-氧代哌嗪基或3-氧代吗啉基。
“成环原子数为5或6的杂芳基”是指具有由选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1~5个碳原子形成的5或6元环的单环式芳族杂环基，可以举出例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
上述通式(I)所示的尿素衍生物的优选化合物的具体例示于表1，但本发明不限定于这些。
[表1-1]
。
[表1-2]
。
[表1-3]
。
[表1-4]
。
上述通式(I)所示的尿素衍生物(以下称为尿素衍生物(I))有时存在光学异构体、非对映异构体，其不仅包括单一异构体，还包括外消旋体和非对映异构体混合物。
此外，本发明包括尿素衍生物(I)的前药或其药理学上可允许的盐。尿素衍生物(I)的前药是指在生物体内以酶或化学的方式转变为尿素衍生物(I)的化合物。尿素衍生物(I)的前药的活性本身是尿素衍生物(I)，但尿素衍生物(I)的前药本身也可以具有活性。
作为尿素衍生物(I)的前药，可以举出例如尿素衍生物(I)的羟基被烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物。这些化合物可以按照公知的方法由尿素衍生物(I)合成。
此外，尿素衍生物(I)的前药可以在公知文献(“医药品的开发”，广川书店，1990年，第7卷，页163~198和Progress in Medicine，第5卷，1985年，页2157~2161)中记载的生理条件下变化为尿素衍生物(I)。
尿素衍生物(I)可以被同位素标记，作为标记的同位素，可以举出例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O和/或125I。
作为尿素衍生物(I)的“药理学上可允许的盐”，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸酸盐或磷酸盐等无机酸盐、或者草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、戊二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐或肉桂酸盐等有机酸盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或甲磺酸盐。
尿素衍生物(I)或其药理学上可允许的盐可以为无水物，也可以形成水合物等溶剂合物。在此，作为溶剂合物，优选为药理学上可允许的溶剂合物。药理学上可允许的溶剂合物为水合物或非水合物均可，优选为水合物。作为构成溶剂合物的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或正丙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或水。
尿素衍生物(I)和参考例所述的化合物的立体构型明确时，如下述式(IIIa)或(IIIb)所示。
[化学式5]
。
作为尿素衍生物(I)和参考例所述的化合物的立体构型，优选为式(IIIa)。
尿素衍生物(I)可以通过基于源自其基本骨架、取代基的种类的特征的适当方法而制造。应予说明，这些化合物的制造中使用的出发物质和试剂可以是常规购买的，或者可以通过公知的方法制造。
尿素衍生物(I)以及其制造中使用的中间体和出发物质可以通过公知手段分离提纯。作为用于分离提纯的公知手段，可以举出例如溶剂萃取、重结晶或色谱。
尿素衍生物(I)含有光学异构体或立体异构体时，可以通过公知的方法以单一化合物的形式得到各个异构体。作为公知的方法，可以举出例如结晶化、酶拆分或手性色谱。
以下记载的制造方法的各反应中，原料化合物具有羟基、氨基或羧基时，可以对这些基团导入保护基，可以在反应后根据需要通过对保护基进行脱保护而得到目标化合物。
作为羟基的保护基，可以举出例如三苯甲基、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或取代甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
作为氨基的保护基，可以举出例如碳原子数为2~6的烷基羰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、碳原子数为2~8的烷基氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苯甲基氧基羰基)、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或邻苯二甲酰基。
作为羧基的保护基，可以举出例如碳原子数为1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子数为7~10芳烷基(例如苯甲基)。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
尿素衍生物(I)可以例如如方案1所示那样，可以在脲化剂和碱的存在下通过苯胺衍生物(IV)与环己胺衍生物(V)的脲化反应而得到。
[化学式6]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
脲化反应中使用的苯胺衍生物(IV)可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
脲化反应中使用的环己胺衍生物(V)根据需要可以以单一的异构体或异构体的混合物的形式购买。此外，还可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
脲化反应中使用的环己胺衍生物(V)的量相对于苯胺衍生物(IV)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为脲化反应中使用的脲化剂，可以举出例如氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸对硝基苯酯等氯甲酸酯衍生物、三光气、光气、N,N'-羰基二咪唑或N,N'-碳酸二琥珀酰亚胺，优选为氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸对硝基苯酯等氯甲酸酯衍生物、或三光气。
脲化反应中使用的脲化剂的量相对于苯胺衍生物(IV)优选为0.1~100当量、更优选为0.3~30当量。
作为脲化反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮烷化锂或二异丙基胺化锂等氨基化锂、或者它们的混合物，优选为三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱。
脲化反应中使用的碱的量相对于苯胺衍生物(IV)优选为1~100当量、更优选为2~30当量。
作为脲化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者乙腈或丙腈等腈系溶剂。
脲化反应的反应温度优选为-40℃~200℃、更优选为-20℃~150℃。
脲化反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为30分钟~30小时。
脲化反应中使用的苯胺衍生物(IV)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
苯胺衍生物(IV)可以例如如方案2所示那样通过硝基苯衍生物(VI)的还原反应而得到。
[化学式7]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
作为还原反应，可以举出例如：在氢气氛围下、钯、镍或铂等金属催化剂的存在下的催化加氢反应；通过氢化锂铝、硼烷二甲基硫醚络合物或硼烷四氢呋喃络合物等氢化金属试剂进行的氢化物还原反应；或在酸的存在下通过锌、铁或锡等金属催化剂进行的单电子还原反应，优选为在氢气氛围下、钯、镍或铂等金属催化剂的存在下的催化加氢反应；或在酸的存在下通过锌、铁或锡等金属催化剂进行的单电子还原反应。
作为催化加氢反应中使用的金属催化剂，可以举出例如钯、镍、铂或其碳担载体。
催化加氢反应中使用的金属催化剂的量相对于硝基苯衍生物(VI)优选为0.001~5当量、更优选为0.01~1当量。
作为催化加氢反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂。
催化加氢反应中使用的氢气的压力优选为1~10个大气压、更优选为1~3个大气压。
催化加氢反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为0~100℃。
催化加氢反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~72小时。
作为氢化物还原反应中使用的氢化金属试剂，可以举出例如氢化锂铝、硼烷二甲基硫醚络合物或硼烷四氢呋喃络合物。
氢化物还原反应中使用的氢化金属试剂的量相对于硝基苯衍生物(VI)优选为0.1~20当量、更优选为0.1~10当量。
作为氢化物还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如苯、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
氢化物还原反应的反应温度优选为-78℃~150℃、更优选为-20℃~100℃。
氢化物还原反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~72小时。
氢化物还原反应中使用的硝基苯衍生物(VI)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
作为单电子还原反应中使用的酸，可以举出例如乙酸、盐酸或氯化铵。
单电子还原反应中使用的酸的量相对于硝基苯衍生物(VI)优选为0.1~20当量、更优选为0.1~10当量。
作为单电子还原反应中使用的金属催化剂，可以举出例如锌、铁、锡或其卤化物。
单电子还原反应中使用的金属催化剂的量相对于硝基苯衍生物(VI)优选为0.1~100当量、更优选为1~50当量。
作为单电子还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如盐酸或乙酸等酸性溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为盐酸或乙酸等酸性溶剂、或者甲醇或乙醇等醇系溶剂。
单电子还原反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为0~100℃。
单电子还原反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~72小时。
还原反应中使用的硝基苯衍生物(VI)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
硝基苯衍生物(VI)可以例如如方案3所示那样，在碱的存在下或不存在碱的情况下通过亲核剂与硝基苯衍生物(VIA)的亲核取代反应而得到。
[化学式8]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
亲核取代反应中使用的亲核剂可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
亲核取代反应中使用的亲核剂的量相对于硝基苯衍生物(VIA)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于硝基苯衍生物(VIA)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~60小时。
亲核取代反应中使用的硝基苯衍生物(VIA)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
环己胺衍生物(V)可以例如如方案4所示那样，环己烷衍生物(VII)的脱保护反应而得到。
[化学式9]
[式中，PG表示保护基，其他各符号与上述定义具有相同含义]。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
环己烷衍生物(VII)之中，m和n为0的环己烷衍生物(VIIA)可以例如如方案5所示那样，在碱的存在下或不存在碱的情况下通过卤代杂芳基衍生物(IX)与醇衍生物(VIIIA)的亲核取代反应而得到。
[化学式10]
[式中，X表示卤素原子，其他各符号与上述定义具有相同含义]。
亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIA)根据需要可以以单一的异构体或异构体的混合物的形式购买。此外，还可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
亲核取代反应中使用的卤代杂芳基衍生物(IX)可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
亲核取代反应中使用的卤代杂芳基衍生物(IX)的量相对于醇衍生物(VIIIA)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于醇衍生物(VIIIA)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~30小时。
亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIA)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
环己烷衍生物(VII)之中，m为1且n为0的环己烷衍生物(VIIB)可以例如如方案6所示那样，在偶氮化合物和有机磷化合物的存在下通过醇衍生物(X)与醇衍生物(VIIIB)的光延反应而得到，或者在碱的存在下或不存在碱的情况下通过卤代杂芳基衍生物(IX)与醇衍生物(VIIIB)的亲核取代反应而得到。
[化学式11]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
光延反应或亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIB)根据需要可以以单一的异构体或异构体的混合物的形式购买。此外，还可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
作为光延反应，可以举出例如使用偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯等偶氮化合物和三苯基膦或三丁基膦等有机磷化合物的方法(参考文献：Chem. Rev. 2009年，第109卷，页2551-2651)。
光延反应中使用的醇衍生物(X)、偶氮化合物和有机磷化合物可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
光延反应中使用的醇衍生物(X)的量相对于醇衍生物(VIIIB)优选为0.5~20当量、更优选为1~5当量。
作为光延反应中使用的偶氮化合物，可以举出例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸双(2,2,2-三氯乙基)酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。
光延反应中使用的偶氮化合物的量相对于醇衍生物(VIIIB)优选为0.5~20当量、更优选为1~5当量。
作为光延反应中使用的有机磷化合物，可以举出例如三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。
光延反应中使用的有机磷化合物的量相对于醇衍生物(VIIIB)优选为1~20当量、更优选为0.5~5当量。
作为光延反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如苯、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为苯、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、或者二乙基醚或四氢呋喃等醚系溶剂。
光延反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~100℃。
光延反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~30小时。
光延反应中使用的醇衍生物(VIIIB)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
亲核取代反应中使用的卤代杂芳基衍生物(IX)的量相对于醇衍生物(VIIIB)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于醇衍生物(VIIIB)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~30小时。
亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIB)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
环己烷衍生物(VII)之中，n为1的环己烷(VIIC)可以例如如方案7所示那样，在碱的存在下或不存在碱的情况下，通过卤代烷基衍生物(XI)与醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)的亲核取代反应而得到。
[化学式12]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
上述醇衍生物(VIIIA)和(VIIIB)根据需要可以以单一的异构体或异构体的混合物的形式购买。此外，还可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
亲核取代反应中使用的卤代烷基衍生物(XI)可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
亲核取代反应中使用的卤代烷基衍生物(XI)的量相对于醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~30小时。
亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
环己烷衍生物(VIIA)之中，R4为卤代杂芳基的环己烷衍生物(VIIA-b)可以例如如方案8所示那样，在碱的存在下或不存在碱的情况下通过二卤代杂芳基衍生物(XII)与醇衍生物(VIIIA)的亲核取代反应而得到。
[化学式13]
[式中，X表示卤素原子；R11是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；其他的各符号与上述定义具有相同含义]。
亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIA)根据需要可以以单一的异构体或异构体的混合物的形式购买。此外，还可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
亲核取代反应中使用的二卤代杂芳基衍生物(XII)可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
亲核取代反应中使用的二卤代杂芳基衍生物(XII)的量相对于醇衍生物(VIIIA)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于醇衍生物(VIIIA)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~30小时。
亲核取代反应中使用的醇衍生物(VIIIA)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
环己烷衍生物(VII)之中，通式(VIIA-a)所示的衍生物可以例如如方案9所示那样，在碱的存在下或不存在碱的情况下，通过使用环己烷衍生物(VIIA-b)的亲核取代反应或偶联反应而得到。
[化学式14]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
上述环己烷衍生物(VIIA-b)可以例如如上述方案5所示那样，在碱的存在下通过卤代杂芳基衍生物(IX)与醇衍生物(VIIIA)的亲核取代反应而得到。
亲核取代反应中使用的亲核剂可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
亲核取代反应中使用的亲核剂的量相对于环己烷衍生物(VIIA-b)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于环己烷衍生物(VIIA-b)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~60小时。
亲核取代反应中使用的环己烷衍生物(VIIA-b)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
作为偶联反应，可以举出例如在金属催化剂的存在下使用有机镁化合物、有机锌化合物或有机硼化合物等有机金属化合物和卤代芳基、卤代杂芳基或卤代烷基等卤化物的方法(参考文献：Angewante. Chem. Int.Ed.2005年， 第44卷，页4442-4489)。
偶联反应中使用的金属催化剂、有机金属化合物可以购买。此外，还可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
偶联反应中使用的有机金属化合物的量相对于环己烷衍生物(VIIA-b)、更优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为偶联反应中使用的金属催化剂，可以举出例如四(三苯基膦)钯(0)、三(二苯甲叉基丙酮)二钯(0)或双(二苯甲叉基丙酮)钯(0)等0价钯络合物催化剂，优选为四(三苯基膦)钯(0)。
偶联反应中使用的金属催化剂的量相对于环己烷衍生物(VIIA-b)优选为0.001~10当量、更优选为0.01~1当量。
偶联反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢氧化钠或碳酸钠等无机碱、叔丁醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐、乙酸钠或乙酸钾等羧酸盐等或其水溶液，优选为氢氧化钠或碳酸钠等无机碱或其水溶液。
偶联反应中使用的碱的量相对于环己烷衍生物(VIIA-b)优选为0.5~100当量、更优选为1~30当量。
作为偶联反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如苯或甲苯等芳族烃系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为苯或甲苯等芳族系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、或者它们的混合溶剂。
偶联反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为20~200℃。
偶联反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~48小时。
偶联反应中使用的环己烷衍生物(VIIA-b)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
尿素衍生物(I)之中，R4为被一个吗啉基或(R7)R8N-取代的R11的尿素衍生物(IA-a)可以例如如方案10所示那样，通过在脲化剂和碱的存在下的苯胺衍生物(IV)和环己胺衍生物(VA)的脲化反应(步骤1)、和在碱的存在下或不存在碱的情况下的使用尿素衍生物(IA-b)和亲核剂(IX)的亲核取代反应(步骤2)而得到。
[化学式15]
[式中，各符号与上述定义具有相同含义]。
(步骤1)
上述环己胺衍生物(VA)可以例如如上述方案4所示那样，通过环己烷衍生物(VI)的脱保护反应而得到。
脲化反应中使用的苯胺衍生物(IV)可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
脲化反应中使用的环己胺衍生物(VA)的量相对于苯胺衍生物(IV)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为脲化反应中使用的脲化剂，可以举出例如氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸对硝基苯酯等氯甲酸酯衍生物、三光气、光气、N,N'-羰基二咪唑或N,N'-碳酸二琥珀酰亚胺，优选为三光气。
脲化反应中使用的脲化剂的量相对于苯胺衍生物(IV)优选为0.1~100当量、更优选为0.3~30当量。
作为脲化反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮烷化锂或二异丙基胺化锂等氨基化锂、或者它们的混合物，优选为三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱。
脲化反应中使用的碱的量相对于苯胺衍生物(IV)优选为1~100当量、更优选为2~30当量。
作为脲化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者乙腈或丙腈等腈系溶剂。
脲化反应的反应温度优选为-40℃~200℃、更优选为-20℃~150℃。
脲化反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为30分钟~30小时。
脲化反应中使用的苯胺衍生物(IV)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
(步骤2)
亲核取代反应中使用的亲核剂(IX)可以购买。此外，还可以通过公知的方法制造。
亲核取代反应中使用的亲核剂(IX)的量相对于尿素衍生物(IA-b)优选为0.2~10当量、更优选为0.5~3当量。
亲核取代反应可以根据期望使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如氢化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、或者它们的混合物。
亲核取代反应中使用的碱的量相对于尿素衍生物(IA-b)优选为0.5~20当量、更优选为1~3当量。
作为亲核取代反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇或乙醇等醇系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或者它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等非质子性极性溶剂、或者二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
亲核取代反应的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
亲核取代反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为1~60小时。
亲核取代反应中使用的尿素衍生物(IA-b)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
本发明的DDR1抑制剂的特征在于，含有尿素衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
“DDR1抑制剂”是指抑制DDR1的激酶活性的化合物。
尿素衍生物(I)或其药理学上可允许的盐具有DDR1抑制活性，因此可以期待作为对基于该作用机理而能期待病况改善或症状缓解的疾病、例如癌症的治疗药。
“癌症”是指例如咽癌、喉癌、舌癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巣癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、肾癌、肾盂尿道癌、膀胱癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、神经骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、神经胶质瘤、白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、骨髄瘤或脑瘤。
尿素衍生物(I)或其药理学上可允许的盐具有DDR1抑制活性能够使用体外(invitro)试验评价。作为体外试验，可以举出例如通过对磷酸化底物量或消耗的ATP量进行定量而评价DDR1的激酶活性的方法(Analytical Biochemistry，1999年，第269卷，页94-104)、和评价对DDR1的结合的方法(Journal of Biomolecular Screening，2009年，第14卷，页924-935)。更具体而言，作为评价DDR1的激酶活性的方法，可以举出例如将DDR1的胞内结构域的提纯蛋白质、底物肽和ATP混合并使其反应、并且对磷酸化的底物肽进行定量的方法。磷酸化的底物肽可以通过例如下述方式定量：通过使用预先被生物素或荧光物质标记的底物肽，测定荧光共振能量转移。
实施例
以下，使用实施例和参考例详细说明本发明，但本发明不限定于此。
应予说明，针对实施例化合物的合成中使用的化合物中未记载合成方法的，使用市售的化合物。NMR数据中示出的溶剂名表示测定中使用的溶剂。此外，400MHz NMR谱使用JNM-AL400型核磁共振装置(日本电子公司)或JNM-ECS400型核磁共振装置(日本电子公司)测定。化学位移以四甲基硅烷作为基准，用δ(单位：ppm)表示，信号分别用s(一重线)、d(二重线)、t(三重线)、q(四重线)、m(多重线)、br(宽峰)、dd(二重二重线)、dt(二重三重线)、ddd(二重二重二重线)、dq(二重四重线)或tt(三重三重线)表示。ESI-MS谱使用AgilentTechnologies 1200 Series、G6130A(Agilent Technology制)测定。溶剂全部使用市售溶剂。快速色谱使用YFLCW-prep2XY(山善公司)。微波合成装置使用AntonPaar公司制Monowave300。
尿素衍生物(I)的原料和中间体通过下述参考例中记载的方法合成。应予说明，针对参考例化合物的合成中使用的化合物中未记载合成方法的，使用市售的化合物。
(参考例1)反式-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式16]
在冰冷下，向反式-4-氨基己醇(10g，87mmol)、三乙基胺(18mL，0.13mol)的二氯甲烷(44mL)溶液，添加添加二碳酸二叔丁酯(21g，96mmol)。在室温下，进行6.5小时搅拌后，向反应溶液添加水和1当量浓度的盐酸，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用己烷/乙酸乙酯混合溶剂重结晶提纯，滤取析出的固体，得到标题化合物(13g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.21(2H,m)，1.33-1.44(11H,m)，1.97-2.01(4H,m)，3.40-3.43(1H,m)，3.60-3.61(1H,m)，4.33-4.35(1H,m)。
(参考例2)反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯和反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式17]
[化学式18]
在冰冷下，向反式-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.59g，2.7mmol)的四氢呋喃(以下称为THF)(10mL)溶液，添加氢化钠(矿物油中55重量%，0.36g)。在室温下，进行1个半小时搅拌后，向反应溶液添加2,4-二氯嘧啶(0.45g，3.0mmol)的THF(5mL)溶液。在40度下进行2小时搅拌后，在60度下进行7小时搅拌。在冰冷下，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=95:5→85:15)提纯，得到反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.32g)和反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.17g)。
反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(2H,t,J=11.7Hz)，1.45(11H,s)，2.09-2.13(4H,m)，3.50-3.53(1H,m)，4.40-4.43(1H,m)，5.07-5.09(1H,m)，6.59(1H,d,J=6.3Hz)，8.26(1H,d,J=6.3Hz)。
反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31-1.36(2H,m)，1.44-1.46(9H,m)，1.63-1.66(2H,m)，2.10-2.16(4H,m)，3.53(1H,brs)，4.40(1H,brs)，4.93-4.98(1H,m)，6.95(1H,d,J=5.1Hz)，8.36(1H,d,J=5.1Hz)。
(参考例3)反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成：
[化学式19]
将反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.33g，0.99mmol)的4当量浓度的氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)在室温下进行5小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，得到标题化合物的粗产物。
(参考例4)1-(反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成：
[化学式20]
在冰冷下，向三光气(0.037g，0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，添加2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺(0.79g，0.38mmol)的二氯甲烷(0.9mL)溶液、三乙基胺(0.053mL，0.38mmol)。在冰冷下，进行1小时搅拌后，向反应溶液添加反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的粗产物(0.10g)的N,N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF)(0.6mL)溶液、三乙基胺(0.26mL，1.9mmol)。在室温下，进行1个半小时搅拌后，向反应溶液添加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=99:1→50:50)提纯，得到标题化合物(0.015g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.40(2H,m)，1.58-1.68(2H,m)，2.16-2.18(4H,m)，3.76-3.80(1H,m)，3.88(3H,s)，4.47(1H,d,J=7.6Hz)，5.08-5.14(1H,m)，6.61(1H,d,J=5.9Hz)，6.79-6.81(3H,m)，8.14(1H,s)，8.27(1H,d,J=5.9Hz)。
(实施例1)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式21]
将1-(反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.016g，0.034mmol)、吗啉(0.0032g，0.037mmol)、碳酸钠(0.068g，0.064mmol)的乙醇(0.17mL)溶液在室温下进行1小时搅拌后，向反应溶液添加吗啉(0.010g，0.11mmol)。在室温下，搅拌过夜后，向反应溶液添加氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→40:60)提纯，得到标题化合物(0.0073g)(以下称为实施例1的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.39(2H,m)，1.59-1.64(2H,m)，2.15-2.17(4H,m)，3.75(9H,brs)，3.87(3H,s)，4.52-4.54(1H,m)，4.93-4.96(1H,m)，5.97(1H,d,J=5.6Hz)，6.79-6.81(3H,m)，8.06(1H,d,J=5.6Hz)，8.13(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：512。
(实施例2)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-4-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式22]
将1-(反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.020g，0.043mmol)、10重量%钯-碳(含50重量%的水，0.0046g)、甲酸铵(0.0055g，0.087mmol)的乙醇(0.33mL)溶液在室温下搅拌过夜后，将反应液用Celite(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(溶离液；己烷:乙酸乙酯=90:10→0:100)提纯，得到标题化合物(0.014g)(以下称为实施例2的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.42(2H,m)，1.56-1.66(2H,m)，2.15-2.19(4H,m)，3.76-3.80(1H,m)，3.88(3H,s)，4.45-4.49(1H,m)，5.07-5.11(1H,m)，6.68(1H,d,J=6.0Hz)，6.79-6.82(3H,m)，8.14(1H,s)，8.40(1H,d,J=6.0Hz)，8.74(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：425。
(实施例3)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式23]
使用1.0当量浓度的甲基胺/THF溶液(0.20mL)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物(0.010g)(以下称为实施例3的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.40(2H,m)，1.58-1.61(2H,m)，2.06-2.15(4H,m)，2.88(3H,s)，3.61-3.64(1H,m)，3.90(3H,s)，4.59(1H,brs)，5.06(1H,brs)，5.97(1H,d,J=5.9Hz)，6.80(1H,dd,J=9.1,2.6Hz)，6.96(1H,d,J=8.8Hz)，7.91(1H,d,J=5.9Hz)，8.09(1H,d,J=2.9Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：456。
(参考例5)2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛的合成：
[化学式24]
在冰冷下，向2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.0g，15mmol)的浓硫酸(44mL)溶液，添加发烟硝酸(0.79mL)。在冰冷下，进行1小时搅拌后，向冰冷的水添加反应溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=99:1→90:10)提纯，得到标题化合物(3.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.15(3H,s)，8.33(1H,d,J=2.2Hz)，8.35(1H,d,J=2.4Hz)，10.43(1H,s)。
(参考例6)(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成：
[化学式25]
在冰冷下，向2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.0g，8.0mmol)的甲醇(40mL)溶液，添加硼氢化钠(0.15g，4.0mmol)。在冰冷下，进行10分钟搅拌后，向反应溶液添加1当量浓度的盐酸，将反应溶液减压浓缩。向所得粗产物添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→75:25)提纯，得到标题化合物(1.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(1H,t,J=5.9Hz)，3.98(3H,s)，4.87(2H,d,J=5.9Hz)，8.01(1H,d,J=1.8Hz)，8.06(1H,d,J=1.8Hz)。
(参考例7)(3-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成：
[化学式26]
在90度下，将(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.0g，4.0mmol)、铁粉(1.1g，20mmol)、氯化铵(1.1g，20mmol)的乙醇/水混合溶剂(乙醇:水=2:1，v/v，60mL)溶液进行1.5小时搅拌后，将反应液用Celite(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩。向所得粗产物添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物(0.84g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.96(1H,s)，3.83(3H,s)，3.97(2H,s)，4.74(2H,s)，6.95(1H,d,J=1.4Hz)，7.04(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：222。
(参考例8)(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式27]
在冰冷下，向(3-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.84g，3.8mmol)、二异丙基乙基胺(以下称为DIPEA)(0.99mL，5.7mmol)的THF(38mL)溶液，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.80g，3.8mmol)。在室温下，进行14小时搅拌后，向反应溶液添加1当量浓度的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→65:35)提纯，得到标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.90(1H,t,J=6.1Hz)，3.89(3H,s)，4.80(2H,d,J=5.9Hz)，4.87(2H,s)，7.43(1H,s)，7.46(1H,d,J=1.4Hz)，8.37(1H,s)。
(参考例9)2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的合成：
[化学式28]
使用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(25g，0.11mol)，通过与2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛的合成(参考例5)同样的方法，得到标题化合物(21g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.11(3H,s)，7.95-7.97(2H,m)，10.40(1H,t,J=3.5Hz)。
(参考例10)(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇的合成：
[化学式29]
使用2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(21g，0.081mol)，通过与(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成(参考例6)同样的方法，得到标题化合物(19g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(1H,t,J=5.9Hz)，3.94(3H,s)，4.84(2H,d,J=5.6Hz)，7.64-7.67(2H,m)。
(参考例11)(3-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇的合成：
[化学式30]
使用(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(19g，0.069mol)，通过与(3-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成(参考例7)同样的方法，得到标题化合物(13g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.97(1H,t,J=6.2Hz)，3.79(3H,s)，3.92(2H,s)，4.69(2H,d,J=6.3Hz)，6.56(1H,s)，6.62(1H,s)。
(参考例12)(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式31]
使用(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(13g，0.057mol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(11g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.89(1H,t,J=6.0Hz)，3.84(3H,s)，4.77(2H,d,J=5.9Hz)，4.86(2H,s)，7.05(1H,s)，7.40(1H,s)，8.00(1H,s)。
(参考例13)1-甲氧基-4-(五氟硫基)苯的合成：
[化学式32]
向1-硝基-4-(五氟硫基)苯(20g，80mmol)的DMF(100mL)溶液，耗费30分钟添加甲醇钠(13g，24mmol)。在室温下，进行1小时搅拌后，向反应溶液添加水，用二乙基醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷)提纯，得到标题化合物(16g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.85(3H,s)，6.91(2H,d,J=9.6Hz)，7.68(2H,d,J=9.6Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：235。
(参考例14)2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛的合成：
[化学式33]
在-20度下，向4-五氟硫基苯甲醚(1.3g，5.3mmol)和二氯甲基甲基醚(1.2mL，13mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，耗费10分钟以反应温度达到-20~-22度的方式添加四氯化钛(1.5mL，13mmol)。在-20度下进行30分钟搅拌后，向反应溶液添加水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=95:5→80:20)提纯，得到标题化合物(0.52g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.02(3H,s)，7.04-7.08(1H,m)，7.90-7.95(1H,m)，8.22-8.24(1H,m)，10.5(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：263。
(参考例15)2-甲氧基-3-硝基-5-(五氟硫基)苯甲醛的合成：
[化学式34]
使用2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(0.10g，0.38mol)，通过与2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛的合成(参考例5)同样的方法，得到标题化合物(0.070g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.15(3H,s)，8.43-8.47(2H,m)，10.4(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：308。
(参考例16)(2-甲氧基-3-硝基-5-(五氟硫基)苯基)甲醇的合成：
[化学式35]
使用2-甲氧基-3-硝基-5-(五氟硫基)苯甲醛(0.070g，0.23mmol)，通过与(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成(参考例6)同样的方法，得到标题化合物(0.067g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.97(3H,s)，4.82-4.87(2H,m)，8.12-8.21(2H,m)。
MS(ESI)[M+H]+：310。
(参考例17)(3-氨基-2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)甲醇的合成：
[化学式36]
向(3-氨基-2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)甲醇(0.057g，0.18mmol)的甲醇(1mL)溶液，添加氧化铂(0.0042g，0.018mmol)，在氢气氛围下、在室温下进行30分钟搅拌。将反应液用Celite(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=95:5→70:30)提纯，得到标题化合物(0.049g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.82(3H,s)，3.94-4.02(2H,m)，4.71-4.74(2H,m)，7.08-7.12(1H,m)，7.16-7.20(1H,m)。
MS(ESI)[M+H]+：280。
(参考例18)(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式37]
使用(3-氨基-2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)甲醇(0.049g，0.18mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.071g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.88(3H,s)，4.77-4.88(4H,m)，7.37-7.47(1H,m)，7.59-7.62(1H,m)，8.46-8.58(1H,m)。
MS(ESI)[M+H]+：455。
(参考例19)4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成：
[化学式38]
将1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.30g，1.3mmol)、哌嗪-2-酮(0.17mL，1.7mmol)、三乙基胺(0.28mL，2.0mmol)的二甲基亚砜(以下称为DMSO)(5mL)溶液进行2小时搅拌后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=95:5→0:100)提纯，得到4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮(0.32g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.38-3.39(2H,m)，3.56-3.58(2H,m)，3.91(2H,d,J=3.7Hz)，7.17-7.18(1H,m)，7.72-7.75(1H,m)，8.11-8.13(1H,m)。
(参考例20)4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成：
[化学式39]
在室温下，向4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮(0.15g，0.58mol)的甲醇(11mL)溶液，添加10重量%钯-碳(含50重量%的水，0.062g)，在氢气氛围下、在室温下1小时搅拌。将反应液用Celite(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.15g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.22-3.23(2H,m)，3.47-3.50(2H,m)，3.68(2H,s)，4.09(1H,s)，5.95(1H,s)，6.97(1H,s)，7.01(2H,s)。
(参考例21)(2-(3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式40]
使用4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮(0.15g，0.57mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(参考例8)的合成同样的方法，得到标题化合物(0.17g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.18-3.20(2H,m)，3.53-3.55(2H,m)，3.67(2H,s)，4.88(2H,s)，6.01(1H,s)，7.21-7.24(1H,m)，7.38(1H,d,J=8.3Hz)，7.79(1H,s)，8.40(1H,s)。
(参考例22)(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式41]
在冰冷下，向1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(1.2g，5.2mmol)的DMF溶液，添加氢化钠(矿物油中55重量%，0.41g)。在室温下，进行30分钟搅拌后，添加氧杂环丁烷‐3-醇(3.2g，43mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应溶液，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。所得将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到粗产物。在室温下，向所得粗产物的甲醇溶液，添加10重量%钯-碳(含50重量%的水，0.10g)，在氢气氛围下进行5小时搅拌。将反应液用Celite(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。在冰冷下，向所得粗产物和DIPEA(3.8mL，22mmol)的THF溶液，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(3.3g，16mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应溶液，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用己烷/二乙基醚混合溶剂重结晶提纯，滤取析出的固体，得到标题化合物(3.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.83(2H,dd,J=8.3,5.1Hz)，4.88(2H,s)，5.05(2H,dd,J=7.7,6.7Hz)，5.29-5.35(1H,m)，6.49(1H,d,J=8.5Hz)，7.29(1H,d,J=2.0Hz)，7.46(1H,s)，8.47(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：408。
(参考例23)1-氯-2-硝基-4-(五氟硫基)苯的合成：
[化学式42]
使用1-氯-4-(五氟硫基)苯(5.0g，21mmol)，通过与2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛的合成(参考例5)同样的方法，得到标题化合物(5.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.71(1H,d,J=8.6Hz)，7.92(1H,dd,J=8.6,2.7Hz)，8.31(1H,d,J=2.7Hz)。
(参考例24)3-(2-硝基-4-(五氟硫基)苯氧基)氧杂环丁烷的合成：
[化学式43]
向氧杂环丁烷‐3-醇(94.0mg，1.27mmol)的THF(1mL)溶液，添加氢化钠(矿物油中55重量%，0.069g)。在室温下，进行30分钟搅拌后，向反应溶液添加1-氯-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(0.030g，1.1mmol)。在室温下，进行4小时搅拌后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物(0.34g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：4.72-4.75(2H,m)，5.03-5.07(2H,m)，5.52-5.57(1H,m)，7.06(1H,d,J=9.1Hz)，8.04(1H,dd,J=9.1,2.8Hz)，8.39(1H,d,J=2.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：322。
(参考例25)2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(五氟硫基)苯胺的合成：
[化学式44]
使用3-(2-硝基-4-(五氟硫基)苯氧基)氧杂环丁烷(0.34g，1.1mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.31g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H,brs)，4.76-4.79(2H,m)，4.99-5.03(2H,m)，5.24-5.29(1H,m)，6.30(1H,d,J=8.8Hz)，7.05(1H,dd,J=8.8,2.7Hz)，7.12(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：292。
(参考例26)(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式45]
使用2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-五氟硫基苯胺(0.31g，1.1mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.82(2H,dd,J=8.3,4.9Hz)，4.88(2H,s)，5.03-5.07(2H,m)，5.30-5.35(1H,m)，6.45(1H,d,J=9.0Hz)，7.42(1H,dd,J=9.0,2.7Hz)，8.66(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：466。
(参考例27)1-甲氧基-2-硝基-4-(五氟硫基)苯的合成：
[化学式46]
在冰冷下，向1-氯-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(3.0g，10mmol)的THF(30mL)溶液，添加甲醇钠/甲醇溶液(28重量%，2.4g，13mmol)。在室温下，进行2小时搅拌后，向反应溶液添加饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物(2.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.04(3H,s)，7.16(1H,d,J=9.3Hz)，7.94(1H,dd,J=9.3,2.7Hz)，8.29(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：280。
(参考例28)2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯胺的合成：
[化学式47]
使用1-甲氧基-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(0.34g，1.1mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.45g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.90(3H,s)，6.75(1H,d,J=9.1Hz)，7.09(1H,d,J=2.7Hz)，7.13(1H,dd,J=9.1,2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：250。
(参考例29)(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式48]
使用2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯胺(4.5g，18mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(5.0g)。
(参考例30)(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式49]
使用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺(5.0g，24mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(7.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.92(3H,s)，4.85(2H,s)，6.86-6.91(2H,m)，7.51(1H,d,J=8.0Hz)，8.08(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：382。
(参考例31)(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式50]
使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(5.0g，26mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(7.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.97(3H,s)，4.86(2H,s)，6.95(1H,d,J=8.5Hz)，7.33(1H,dd,J=8.9,1.8Hz)，7.52(1H,s)，8.42(1H,s)。
(参考例32)4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式51]
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.10g，0.44mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.089g，0.044mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.11g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：335。
(参考例33)4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式52]
使用4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.19g)。
MS(ESI)[M+H]+：437。
(参考例34)4-(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式53]
使用4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.30mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.13g)。
MS(ESI)[M+H]+：534。
(参考例35)3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式54]
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.10g，0.44mmol)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.08g，0.44mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.12g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：307。
(参考例36)(S)-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式55]
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.50g，2.22mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，2.66mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.62g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：321。
(参考例37)(R)-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式56]
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.50g，2.22mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，2.66mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.6g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：321。
(参考例38)3-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式57]
使用3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.51mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.15g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：277。
(参考例39)(S)-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式58]
使用(S)-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.62g，1.65mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.5g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：291。
(参考例40)(R)-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式59]
使用(R)-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.61g，1.62mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.51g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：291。
(参考例41)3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式60]
使用3-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.10g，0.30mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.15g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：451。
(参考例42)(S)-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式61]
使用(S)-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.59mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.49g)。
MS(ESI)[M-Boc]+：421。
(参考例43)(R)-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基l)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式62]
使用(R)-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.44mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.51g)。
MS(ESI)[M-Boc]+：421。
(参考例44)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式63]
使用2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(0.20g，1.05mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.18g)。
MS(ESI)[M+H]+：349。
(参考例45)(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式64]
使用2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.26g，1.23mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.15g)。
MS(ESI)[M+H]+：354。
(参考例46)(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式65]
在冰冷下，向2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(0.24g，1.1mmol)、二氮杂双环十一碳烯(以下称为DBU)(0.20g，1.3mmol)的THF溶液，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.20g，1.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应溶液，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→60:40)提纯，得到标题化合物(0.12g)。
MS(ESI)[M+H]+：505。
(参考例47)(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式66]
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(0.50g，1.79mmol)，通过与(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(参考例22)同样的方法，得到标题化合物(0.12g)。
MS(ESI)[M+H]+：424。
(参考例48)(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式67]
使用反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.020g，0.061mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物(0.54g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.46(13H,m)，2.10(4H,m)，3.50(1H,brs)，3.74-3.78(8H,m)，4.41(1H,brs)，4.92(1H,brs)，5.96(1H,d,J=5.6Hz)，8.05(1H,d,J=5.6Hz)。
(参考例49)(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式68]
使用2-氯嘧啶(0.30g，1.4mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.31(2H,m)，1.42(9H,s)，1.60-1.64(2H,m)，2.07-2.15(4H,m)，3.51(1H,brs)，4.39(1H,brs)，4.89-4.94(1H,m)，6.86(1H,t,J=4.8Hz)，8.46(2H,d,J=4.8Hz)。
(参考例50)(反式-4-(6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式69]
使用3-氯-6-苯基哒嗪(0.093g，0.49mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.060g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33-1.36(2H,m)，1.46(9H,s)，1.61-1.64(2H,m)，2.08-2.11(2H,m)，2.29-2.31(2H,m)，3.55(1H,brs)，4.43(1H,brs)，5.33(1H,brs)，6.98(1H,d,J=9.3Hz)，7.48-7.50(3H,m)，7.78(1H,d,J=9.5Hz)，8.00-8.02(2H,m)。
(参考例51)反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成：
[化学式70]
在室温下，将(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.4mmol)的4当量浓度的氯化氢/乙酸乙酯溶液(4mL)进行2小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用氯仿/甲醇混合溶剂萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物(0.40g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.34(2H,m)，1.48-1.55(2H,m)，1.95-1.97(2H,m)，2.12-2.15(2H,m)，2.79-2.84(1H,m)，3.75(8H,s)，4.90-4.98(1H,m)，5.95(1H,d,J=5.6Hz)，8.05(1H,d,J=5.6Hz)。
(参考例52)反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺的合成：
[化学式71]
使用(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，1.2mmol)，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.32(2H,m)，1.55-1.60(2H,m)，1.90-1.93(2H,m)，2.14-2.16(2H,m)，2.76-2.78(1H,m)，4.92-4.94(1H,m)，6.86(1H,t,J=4.8Hz)，8.46(2H,d,J=4.9Hz)。
(参考例53)反式-4-(6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己胺的合成：
[化学式72]
使用(反式-4-(6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.16mmol)，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.069g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.35(2H,m)，1.53-1.56(2H,m)，1.94-1.97(2H,m)，2.30-2.33(2H,m)，2.80(1H,brs)，5.33(1H,brs)，6.98(1H,d,J=9.0Hz)，7.47-7.50(3H,m)，7.78(1H,d,J=9.0Hz)，8.00-8.03(2H,m)。
(参考例54)(反式-4-(4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式73]
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.15mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物(0.048g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.30(2H,m)，1.43-1.46(2H,m)，1.45(9H,s)，2.06-2.15(4H,m)，2.94(3H,d,J=4.9Hz)，3.50(1H,brs)，4.39(1H,brs)，4.85-4.91(1H,m)，5.97(1H,,d,J=5.9Hz)，7.96(1H,d,J=5.9Hz)。
(参考例55)2-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐的合成：
[化学式74]
使用(反式-4-(4-(甲基氨基)-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.087g，0.27mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.056g)。
(参考例56)反式-4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)环己胺的合成：
[化学式75]
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.020g，0.043mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物(0.048g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.28(2H,m)，1.43-1.46(11H,m)，2.05-2.17(4H,m)，3.50(1H,brs)3.59-3.61(4H,m)，3.75-3.76(4H,m)，4.39(1H,brs)，4.87(1H,brs)，6.13(1H,d,J=6.1Hz)，8.02(1H,d,J=6.1Hz)。
(参考例57)反式-4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式76]
使用(反式-4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.066g，0.15mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.056g)。
(参考例58)反式-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式77]
使用4,6-二氯嘧啶(0.35g，2.3mmol)，通过与反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例2)同样的方法，得到标题化合物(0.56g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29-1.32(2H,m)，1.44-1.46(11H,m)，2.05-2.13(4H,m)，3.50(1H,s)，4.42(1H,s)，5.06(1H,s)，6.71(1H,d,J=1.0Hz)，8.53(1H,d,J=0.7Hz)。
(参考例59)(反式-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式78]
使用反式-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.15mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物(0.058g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.17-1.35(2H,m)，1.41-1.48(11H,m)，2.07-2.10(4H,m)，3.52-3.56(4H,m)，3.74-3.58(4H,m)，4.41(1H,brs)，4.98(1H,brs)，5.76(1H,s)，8.29(1H,s)。
(参考例60)反式-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式79]
使用(反式-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.059g，0.16mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.061g)。
(参考例61)(反式-4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式80]
使用反式-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.15mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物(0.56g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.32(2H,m)，1.43-1.47(11H,m)，2.07-2.11(4H,m)，2.87(3H,d,J=5.1Hz)，3.50(1H,brs)，4.42(1H,brs)，4.83(1H,brs)，4.99(1H,brs)，5.60(1H,d,J=0.7Hz)，8.20(1H,s)。
(参考例62)6-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐的合成：
[化学式81]
使用(反式-4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.029g，0.089mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.031g)。
(参考例63)(反式-4-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式82]
在室温下，将反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.37mmol)的甲基胺/甲醇溶液(40重量%，0.37mL)在室温下进行4小时搅拌。将反应溶液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=99:1→60:40)提纯，得到标题化合物(0.087g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.29(2H,m)，1.45(9H,s)，1.51-1.55(2H,m)，2.08-2.12(4H,m)，2.96(3H,d,J=5.1Hz)，3.49(1H,brs)，4.40(1H,brs)，4.92(1H,brs)，5.94(1H,d,J=5.9Hz)，8.00(1H,d,J=5.6Hz)。
(参考例64)4-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺二盐酸盐的合成：
[化学式83]
使用(反式-4-(2-(甲基氨基)-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.087g，0.27mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.078g)。
(参考例65)(反式-4-((2-((2-羟基甲基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式84]
使用2-氨基乙醇(55mL，0.92mmol)、反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.46mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例1)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.15g)。
(参考例66)(反式-4-((2-((2-羟基甲基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯二盐酸盐的合成：
[化学式85]
使用(反式-4-((2-((2-羟基甲基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.43mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.11g)。
(参考例67)(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式86]
向反式-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.93mmol)、4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.18g，0.72mmol)的DMF溶液，添加氢化钠(矿物油中55重量%，0.096g)。在室温下，进行1个半小时搅拌后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=95:5→35:65)提纯，得到标题化合物(0.053g)。
MS(ESI)[M+H]+：307。
(参考例68)反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式87]
使用(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.017g，0.055mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物(0.012g)。
MS(ESI)[M+H]+：207。
(参考例69)(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式88]
使用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.53g，2.1mmol)，通过与(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例67)同样的方法，得到标题化合物(0.094g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.16(2H,m)，1.42-1.46(11H,s)，2.05-2.06(4H,m)，3.33(1H,brs)，3.45(1H,brs)，4.37(1H,brs)，4.55(2H,s)，7.25-7.28(1H,m)，7.68(1H,d,J=8.0Hz)，8.54-8.56(2H,m)。
(参考例70)反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式89]
使用(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.029g，0.089mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.078g)。
(参考例71)(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式90]
使用(反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.87mmol)、3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.20g，0.79mmol)，通过与(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例67)同样的方法，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.03-1.11(4H,m)，1.44(9H,s)，1.53-1.57(1H,m)，1.83-1.86(2H,m)，2.02-2.04(2H,m)，3.29-3.30(2H,m)，3.38-3.41(1H,m)，4.37(1H,brs)，4.50(2H,brs)，7.28-7.29(1H,m)，7.66(1H,d,J=8.0Hz)，8.53-8.55(2H,m)。
(参考例72)反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式91]
使用(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.38mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.084g)。
(参考例73)(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式92]
使用(反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.87mmol)、4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.20g，0.79mmol)，通过与(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例67)同样的方法，得到标题化合物(0.14g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.07-1.16(4H,m)，1.44(9H,s)，1.53-1.57(1H,m)，1.85-1.87(2H,m)，2.03-2.05(2H,m)，3.31(2H,d,J=6.6Hz)，3.39(1H,brs)，4.38(1H,brs)，4.50(2H,s)，7.24(2H,dd,J=3.4,2.7Hz)，8.56(2H,dd,J=4.4,1.5Hz)。
(参考例74)反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式93]
使用(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.44mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.097g)。
(参考例75)5-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)烟酸甲酯的合成：
[化学式94]
在冰冷下，向(反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.44mmol)、5-羟基烟酸甲酯(0.10g，0.65mmol)、三苯基膦(0.17g，0.65mmol)的THF(5mL)溶液，添加偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(0.15g，0.65mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=80:20→55:45)提纯，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.24(4H,m)，1.45(9H,s)，1.76-1.80(1H,m)，1.94-1.96(2H,m)，2.06-2.09(2H,m)，3.42(1H,brs)，3.84(2H,d,J=6.3Hz)，3.95(3H,s)，4.41(1H,brs)，7.73-7.73(1H,m)，8.45(1H,d,J=2.9Hz)，8.81(1H,d,J=1.5Hz)。
(参考例76)5-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)烟酸的合成：
[化学式95]
向5-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)烟酸甲酯(0.092g，0.25mmol)的THF/甲醇混合溶剂(THF:甲醇=1:1，v/v，2mL)溶液，添加1当量浓度的氢氧化钠水溶液(0.50mL)。在室温下搅拌过夜后，向反应溶液添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.086g)。
(参考例77)(反式-4-(((5-氨基甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式96]
在冰冷下，向5-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)烟酸(0.086g，0.25mmol)、氯化铵(0.13g，2.5mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(以下称为HATU)(0.14g，0.37mmol)的DMF(2mL)溶液，添加DIPEA(0.48mL，3.7mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应溶液添加水、1当量浓度的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿:甲醇=99:1→95:5)提纯，得到标题化合物(0.019g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14-1.19(4H,m)，1.45(9H,s)，1.76-1.80(1H,m)，1.93-1.96(2H,m)，2.08-2.11(2H,m)，3.42(1H,brs)，3.86(2H,d,J=6.3Hz)，4.41(1H,brs)，7.66(1H,s)，8.43(1H,d,J=2.9Hz)，8.53(1H,d,J=1.7Hz)。
(参考例78)5-((反式-4-氨基环己基)甲氧基)烟酰胺二盐酸盐的合成：
[化学式97]
使用(反式-4-(((5-氨基甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.019g，0.054mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.014g)。
(参考例79)3-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)苯甲酸甲酯的合成：
[化学式98]
使用3-羟基苯甲酸甲酯(0.10g，0.65mmol)，通过与5-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)烟酸甲酯的合成(参考例75)同样的方法，得到标题化合物(0.092g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.20(4H,m)，1.45(9H,s)，1.76(1H,brs)，1.94-1.96(2H,m)，2.06-2.08(2H,m)，3.42(1H,brs)，3.80(2H,d,J=6.3Hz)，3.91(3H,s)，4.40(1H,brs)，7.07(1H,dt,J=8.3,1.2Hz)，7.33(1H,t,J=7.9 Hz)，7.52(1H,t,J=2.0Hz)，7.61(1H,dt,J=7.6,1.2Hz)。
(参考例80)3-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)苯甲酸的合成：
[化学式99]
使用3-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.092g，0.25mmol)，通过与5-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)烟酸的合成(参考例76)同样的方法，得到标题化合物(0.081g)。
(参考例81)(反式-4-((3-氨基甲酰基苯氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式100]
使用3-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)苯甲酸(0.081g，0.23mmol)，通过与(反式-4-(((5-氨基甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例77)同样的方法，得到标题化合物(0.081g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.22(4H,m)，1.76(1H,s)，1.94(2H,d,J=8.5Hz)，2.08(2H,s)，3.42(1H,s)，3.81(2H,d,J=6.3Hz)，4.41(1H,s)，5.58(1H,s)，6.02(1H,s)，7.03-7.06(1H,m)，7.31-7.34(3H,m)。
(参考例82)3-((反式-4-氨基环己基)甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐的合成：
[化学式101]
使用3-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)苯甲酸(0.081g，0.23mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.045g)。
(参考例83)(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式102]
使用2-氯-4-硝基吡啶(0.10g，0.46mmol)，通过与(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例67)同样的方法，得到标题化合物(0.082g)。
MS(ESI)[M+H]+：327。
(参考例84)(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式103]
对(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.31mmol)的吗啉(5mL)溶液，使用微波合成装置，在170度下进行30分钟搅拌后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用0.01当量浓度的盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=80:20→50:50)提纯，得到标题化合物(0.025g)。
MS(ESI)[M+H]+：378。
(参考例85)反式-4-((2-吗啉代吡啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式104]
使用(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.025g，0.066mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物(0.010g)。
MS(ESI)[M+H]+：278。
(参考例86)(反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的合成：
[化学式105]
使用(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.15mmol)，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方法，得到标题化合物(0.042g)。
MS(ESI)[M+H]+：293。
(参考例87)反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式106]
使用(反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.040g，0.14mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物的粗产物(0.025g)。
MS(ESI)[M+H]+：193。
(参考例88)(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式107]
在氮气氛围下、105度下，将反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.063g，0.19mmol)、吡啶-3-硼酸(0.028g，0.23mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.0067g，0.0096mmol)和碳酸钾(0.056g，0.40mmol)的1,4-二氧杂环己烷/水混合溶剂(1,4-二氧杂环己烷:水=2:1，v/v)进行8小时搅拌后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。所得将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→60:40)提纯，得到标题化合物(0.047g)。
MS(ESI)[M+H]+：371。
(参考例89)(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式108]
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.07g，0.21mmol)，通过与(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例88)同样的方法，得到标题化合物(0.05g)。
MS(ESI)[M+H]+：371。
(参考例90)反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式109]
使用(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.14mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物(0.03g)。
(参考例91)反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式110]
使用(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.047g，0.13mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物(0.03g)。
(参考例92)(反式-4-((2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化学式111]
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.61mmol)和吡啶-4-硼酸(0.09g，0.73mmol)，通过与(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例88)同样的方法，得到标题化合物(0.10g)。
MS(ESI)[M+H]+：371。
(参考例93)反式-4-((2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐的合成：
[化学式112]
使用(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.28mmol)，通过与反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)环己胺盐酸盐的合成(参考例3)同样的方法，得到标题化合物(0.059g)。
(参考例94)2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯胺的合成：
[化学式113]
向1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.4g，1.77mmol)，添加吗啉(5.0ml)，在100度下加热5小时。向反应溶液，添加0.01当量浓度的盐酸后，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，使用所得粗产物，通过与4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-酮的合成(参考例20)同样的方式，得到标题化合物。不进行提纯，直接用于下一反应。
MS(ESI)[M+H]+：247。
(参考例95)(2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式114]
使用2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯胺(0.19g，0.89mol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.18g)。
MS(ESI)[M+H]+：421。
(参考例96)3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
[化学式115]
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.25mmol)的甲醇溶液，添加催化剂量的对甲苯磺酸，在回流下加热15小时。恢复至室温后，浓缩至反应液的体积达到一半。向反应液添加10重量%钯-碳(含50重量%的水，0.062g)，在氢气氛围下进行1小时搅拌。将反应液用Celite(注册商标)过滤，将滤液减压浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→60:40)提纯，得到标题化合物(0.85g)。
MS(ESI)[M+H]+：221。
(参考例97)(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成：
[化学式116]
向3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.825mmol)的THF溶液，在冰冷下，缓慢添加氢化锂铝(0.215g，5.66mmol)。移除冰浴，搅拌过夜。向反应溶液，缓慢添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。所得将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:乙酸乙酯=90:10→60:40)提纯，得到标题化合物(0.32g)。
MS(ESI)[M+H]+：371。
(参考例98)(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成：
[化学式117]
使用(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.318g，1.5mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.13g)。
MS(ESI)[M+H]+：367。
(参考例99)4-氨基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成：
[化学式118]
使用4-硝基-6-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.25mmol)，通过与3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成(参考例96)同样的方法，得到标题化合物(0.9g)。
MS(ESI)[M+H]+：221。
(参考例100)(4-氨基-6-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成：
[化学式119]
使用4-氨基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.825mmol)，通过与(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成(参考例97)同样的方法，得到标题化合物(0.31g)。
MS(ESI)[M+H]+：371。
(参考例101)(4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯
[化学式120]
使用(4-氨基-6-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.13g，0.61mmol)，通过与(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成(参考例8)同样的方法，得到标题化合物(0.16g)。
MS(ESI)[M+H]+：367。
(实施例4)1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式121]
对(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.046g，0.11mmol)、反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺(0.020g，0.072mmol)、DIPEA(0.038mL，0.22mmol)的乙腈(5mL)溶液，使用微波合成装置，在150度下进行30分钟搅拌后，将反应溶液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿:甲醇=99:1→96:4)提纯，得到标题化合物(0.032g)(以下称为实施例4的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.36(2H,m)，1.59-1.62(2H,m)，2.16-2.18(4H,m)，3.74-3.77(9H,m)，3.93(3H,s)，4.46(1H,d,J=7.8Hz)，4.95(1H,brs)，5.97(1H,d,J=5.6Hz)，6.76(1H,s)，6.85(1H,d,J=9.0Hz)，7.37(1H,dd,J=9.0,2.7Hz)，8.06(1H,d,J=5.6Hz)，8.69(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：554。
(参考例102)1-(反式-4-羟基环己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成：
[化学式122]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.50g，1.3mmol)、反式-4-氨基己醇(0.15g，1.3mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.25g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.21-1.42(4H,m)，1.96-1.99(4H,m)，3.89(3H,s)，6.79(1H,ddd,J=8.8,2.9,0.9Hz)，6.95(1H,d,J=8.8Hz)，8.07(1H,dd,J=2.9,1.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：349。
(实施例5)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式123]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.033g，0.072mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.029g)(以下称为实施例5的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.38(2H,m)，1.61-1.63(2H,m)，1.89(1H,t,J=6.1Hz)，2.17-2.19(4H,m)，3.74-3.77(9H,m)，3.84(3H,s)，4.55(1H,d,J=7.1Hz)，4.77(2H,d,J=6.1Hz)，4.96(1H,brs)，5.98(1H,d,J=5.9Hz)，6.69(1H,s)，7.50(1H,d,J=2.7Hz)，8.06(1H,d,J=5.6Hz)，8.59(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：584。
(实施例6)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式124]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.043g，0.11mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.025g)(以下称为实施例6的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.39(2H,m)，1.61-1.64(2H,m)，1.90(1H,t,J=6.0Hz)，2.17-2.19(4H,m)，3.74-3.76(9H,m)，3.84(3H,s)，4.59(1H,d,J=7.6Hz)，4.77(2H,d,J=5.9Hz)，4.96(1H,brs)，5.97(1H,d,J=5.6Hz)，6.74(1H,s)，7.35(1H,d,J=2.0Hz)，8.06(1H,d,J=5.6Hz)，8.39(1H,d,J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：526。
(实施例7)1-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式125]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.044mg，0.11mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.049g)(以下称为实施例7的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.41(2H,m)，1.59-1.65(2H,m)，2.17-2.20(4H,m)，3.75(9H,s)，4.65-4.78(3H,m)，4.95-4.98(1H,m)，5.04(2H,t,J=6.8Hz)，5.26-5.32(1H,m)，5.98(1H,d,J=5.6Hz)，6.44(1H,d,J=8.5Hz)，6.85(1H,s)，7.17(1H,d,J=8.5Hz)，8.06(1H,d,J=5.9Hz)，8.54(1H,d,J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：538。
(实施例8)1-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式126]
使用(2-(3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.069mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.027g)(以下称为实施例8的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38-1.40(2H,m)，1.55-1.57(2H,m)，2.16-2.18(4H,m)，3.19(2H,t,J=5.5Hz)，3.53(2H,brs)，3.58(2H,s)，3.75(9H,s)，4.96(1H,brs)，5.97-5.98(2H,m)，7.46(1H,s)，8.06-8.07(2H,m)，8.56(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：564。
(实施例9)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式127]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.078mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.015g，0.078mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例9的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.39(2H,m)，1.71-1.74(2H,m)，2.17-2.20(4H,m)，3.78(1H,brs)，3.87(3H,s)，4.48(1H,brs)，4.97(1H,brs)，6.79(3H,brs)，6.91(1H,brs)，8.15(1H,brs)，8.50(2H,brs)。
MS(ESI)[M+H]+：425。
(实施例10)1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式128]
使用(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.066g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.020g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.040g)(以下称为实施例10的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.38(2H,m)，1.66-1.75(2H,m)，2.16-2.19(4H,m)，3.76-3.77(1H,m)，3.90(3H,s)，4.47(1H,d,J=7.8Hz)，4.92-4.94(1H,m)，6.76(1H,s)，6.81(1H,d,J=9.3Hz)，6.88(1H,t,J=4.8Hz)，7.34(1H,dd,J=8.9,2.8Hz)，8.47(2H,d,J=4.9Hz)，8.68(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：469。
(实施例11)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式129]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.057g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.020g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.032g)(以下称为实施例11的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.37(2H,m)，1.68-1.71(2H,m)，2.15-2.18(4H,m)，3.76(1H,s)，3.89(3H,s)，4.45(1H,brs)，4.94(1H,brs)，6.79(1H,brs)，6.87-6.88(2H,m)，7.20-7.21(1H,m)，8.46-8.48(3H,m)。
(实施例12)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式130]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.062g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.020g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.045g)(以下称为实施例12的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.38(2H,m)，1.68-1.71(2H,m)，1.92(1H,brs)，2.16-2.20(4H,m)，3.74(1H,brs)，3.82(3H,s)，4.58(1H,brs)，4.74(2H,d,J=5.6Hz)，4.94(1H,brs)，6.74(1H,s)，6.88(1H,t,J=4.9Hz)，7.30-7.33(1H,m)，8.39(1H,d,J=1.7Hz)，8.47-8.48(2H,m)。
MS(ESI)[M+H]+：439。
(实施例13)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式131]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.063g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.020g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.042g)(以下称为实施例13的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.41-1.44(2H,m)，1.71-1.73(2H,m)，2.21-2.24(4H,m)，3.80(1H,s)，4.58(1H,d,J=7.3Hz)，4.78(2H,dd,J=8.3,4.9Hz)，5.03-5.05(3H,m)，5.29-5.30(1H,m)，6.44(1H,d,J=8.3Hz)，6.81(1H,brs)，6.91(1H,t,J=4.8Hz)，7.17(1H,d,J=6.8Hz)，8.50(2H,d,J=4.6Hz)，8.56(1H,d,J=1.7Hz)。
(实施例14)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式132]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.072g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.020g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.042g)(以下称为实施例14的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.42(2H,m)，1.72-1.75(2H,m)，2.21-2.23(4H,m)，4.57(1H,d,J=7.3Hz)，4.76-4.78(2H,m)，5.03-5.05(3H,m)，5.30(1H,brs)，6.40(1H,d,J=9.5Hz)，6.77(1H,s)，6.91(1H,t,J=4.8Hz)，7.31(1H,dd,J=9.0,2.7Hz)，8.50(2H,d,J=4.9Hz)，8.77(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M-H]-：509。
(实施例15)1-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式133]
使用(2-(3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.068g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.020g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.023g)(以下称为实施例15的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.42-1.45(2H,m)，1.65-1.69(2H,m)，2.11-2.21(4H,m)，3.19(2H,t,J=5.2Hz)，3.49(2H,t,J=5.5Hz)，3.53(2H,s)，3.67(1H,s)，5.04(1H,d,J=3.9Hz)，7.06(1H,t,J=4.9Hz)，7.30(2H,dd,J=26.8,8.3Hz)，8.46(1H,d,J=2.2Hz)，8.54(2H,d,J=4.9Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：479。
(实施例16)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式134]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.10mmol)、反式-4-(6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己胺(0.014g，0.052mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.017g)(以下称为实施例16的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.41-1.44(2H,m)，1.65-1.68(2H,m)，2.17-2.21(2H,m)，2.33-2.37(2H,m)，3.82(1H,brs)，3.87(3H,s)，4.53(1H,d,J=7.2Hz)，5.33-5.36(1H,m)，6.80-6.82(2H,m)，7.01(1H,d,J=9.1Hz)，7.47-7.50(3H,m)，7.80(1H,d,J=9.1Hz)，8.00-8.02(2H,m)，8.17(1H,s)。
MS(ESI)[M-H]-：501。
(实施例17)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式135]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.041g，0.10mmol)、反式-4-(6-苯基哒嗪-3-基)氧基)环己胺(0.014g，0.052mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例17的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.43-1.46(2H,m)，1.66-1.69(2H,m)，2.07-2.10(2H,m)，2.24-2.27(2H,m)，3.77-3.79(4H,m)，4.68(2H,s)，5.22-5.26(1H,m)，7.18(1H,d,J=9.3Hz)，7.33(1H,s)，7.47-7.49(4H,m)，7.92-7.94(2H,m)，8.01(1H,d,J=9.3Hz)，8.39(1H,s)。
(实施例18)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式136]
使用3-氟吡啶(0.062g，0.63mmol)、1-(反式-4-羟基环己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.20g，0.57mmol)，通过与(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成(参考例67)同样的方法，得到标题化合物(0.012g)(以下称为实施例18的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.37(2H,m)，1.60-1.69(2H,m)，2.16-2.18(4H,m)，3.77-3.80(1H,m)，3.85(3H,s)，4.22-4.25(1H,m)，4.70(1H,brs)，6.78-6.81(2H,m)，6.89-6.91(1H,m)，7.20-7.21(2H,m)，8.15(1H,s)，8.20(1H,dd,J=3.9,2.0Hz)，8.29(1H,d,J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：426。
(实施例19)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式137]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.042g，0.11mmol)、反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.015g，0.073mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例19的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.30(2H,m)，1.40-1.50(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，3.89(3H,s)，4.63(2H,s)，6.79(1H,d,J=8.0Hz)，6.95(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.41(2H,bs)，8.07(1H,s)，8.47(2H,bs)。
MS(ESI)[M+H]+：440。
(实施例20)1-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式138]
使用(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.08mmol)、反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.017g)(以下称为实施例20的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.30(2H,m)，1.40-1.50(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.61(2H,s)，4.64(2H,s)，7.23(1H,s)，7.43(2H,d,J=8.0Hz)，7.47(1H,s)，7.73(1H,s)，8.47(1H,d,J=8.0,4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：424。
(实施例21)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式139]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.076mmol)、反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.017g)(以下称为实施例21的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.40(2H,m)，1.45-1.55(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.64(2H,s)，4.72(2H,s)，7.36(1H,d,J=4.0Hz)，7.43(2H,d,J=4.0Hz)，8.41(1H,d,J=4.0Hz)，8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：454。
(实施例22)1-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式140]
使用(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(0.030g，0.076mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例22的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.40(2H,m)，1.40-1.50(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.64(2H,s)，7.06(1H,d,J=8.0Hz)，7.22(1H,d,J=8.0Hz)，7.43(3H,bs)，7.48(1H,d,J=8.0Hz)，7.81(1H,s)，8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：394。
(实施例23)1-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式141]
使用(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例23的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.40(4H,m)，2.00-2.20(4H,m)，1.90-1.92(2H,m)，2.00-2.10(2H,m)，3.30-3.40(1H,m)，3.45-3.55(1H,m)，4.57(4H,bs)，5.31(1H,t,J=8.0Hz)，6.16(1H,d,J=8.0Hz)，7.32(2H,d,J=4.0Hz)，7.47(1H,d,J=8.0Hz)，7.58(1H,d,J=8.0Hz)，7.91(1H,s)，8.52(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)，8.61(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：424。
(实施例24)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式142]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例24的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.30(2H,m)，1.40-1.50(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，3.94(3H,s)，4.63(2H,s)，7.06(1H,d,J=8.0Hz)，7.21(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.43(2H,d,J=8.0Hz)，8.43(1H,s)，8.47(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：424。
(实施例25)1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式143]
使用(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.086mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.016g)(以下称为实施例25的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.35(2H,m)，1.45-1.55(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，2.29(3H,s)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.64(2H,s)，7.06(1H,d,J=8.0Hz)，7.20(1H,d,J=8.0Hz)，7.31(1H,d,J=8.0Hz)，7.43(2H,d,J=8.0Hz)，8.13(1H,s)，8.47(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：408。
(实施例26)1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式144]
使用(2-甲基-5-(五氟硫基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.071mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.005g)(以下称为实施例26的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.35(2H,m)，1.45-1.55(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，3.95(3H,s)，4.63(2H,s)，7.04(1H,d,J=8.0Hz)，7.37(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.42(2H,d,J=8.0Hz)，8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)，8.67(1H,bs)。
MS(ESI)[M+H]+：482。
(实施例27)1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式145]
使用(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.085mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.017g)(以下称为实施例27的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.35(2H,m)，1.45-1.55(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.64(2H,s)，7.25-7.30(2H,m)，7.42(2H,d,J=8.0Hz)，8.46-8.52(3H,m)。
MS(ESI)[M+H]+：412。
(实施例28)1-(2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式146]
使用(2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.032g，0.076mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.016g，0.076mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例28的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.35(2H,m)，1.40-1.50(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，2.80(4H,bs)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，3.88(4H,bs)，4.62(2H,s)，7.20(2H,d,J=8.0Hz)，7.30(2H,d,J=8.0Hz)，7.41(2H,d,J=8.0Hz)，8.39(1H,s)，8.47(2H,d,J=8.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：479。
(实施例29)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式147]
使用(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.081mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例29的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.25(2H,m)，1.35-1.45(2H,m)，1.90-2.00(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.56(2H,s)，7.19(1H,d,J=8.0Hz)，7.27(1H,d,J=8.0Hz)，7.33(2H,d,J=4.0Hz)，7.64(1H,d,J=8.0Hz)，8.25(1H,s)，8.53(2H,d,J=4.0Hz)，8.66(1H,bs)。
MS(ESI)[M+H]+：428。
(实施例30)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式148]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.098mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.098mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.013g)(以下称为实施例30的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.25(2H,m)，1.30-1.40(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.30-3.40(1H,m)，3.45-3.55(1H,m)，3.94(3H,s)，4.57(2H,s)，4.61-4.65(2H,m)，4.95(2H,t,J=8.0Hz)，5.30-5.35(1H,m)，6.65(1H,d,J=8.0Hz)，6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.02(1H,d,J=8.0Hz)，7.31(2H,d,J=8.0Hz)，8.05(1H,s)，8.24(1H,bs)，8.52(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)。
(参考例103)3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式149]
使用3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.098mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.098mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.032g)。
MS(ESI)[M+H]+：565。
(参考例104)4-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化学式150]
使用4-(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.093mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.019g，0.093mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.025)。
MS(ESI)[M+H]+：593。
(实施例31)1-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式151]
使用3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.020g，0.035mmol)，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例31的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.35-1.45(2H,m)，1.48-1.58(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)3.50-3.75(2H,m)，4.35(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)，4.57-4.61(2H,m)，4.92(2H,s)，5.25-5.30(1H,m)，6.83(1H,d,J=8.0Hz)，7.21(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，8.08(2H,d,J=8.0Hz)，8.51(1H,s)，8.79(2H,d,J=8.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：465。
(实施例32)1-(2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式152]
使用4-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.020g，0.034mmol)，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例32的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.40(2H,m)，1.45-1.55(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)3.19-3.26(1H,m)，3.50-3.65(2H,m)，4.92(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.17(1H,d,J=8.0Hz)，7.23(1H,d,J=8.0Hz)，8.08(2H,d,J=8.0Hz)，8.43(1H,s)，8.79(2H,d,J=8.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：493。
(实施例33)1-(2-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式153]
向1-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲(0.010g，0.022mmol)和三乙基胺(0.01ml)的THF溶液，添加乙酸酐(0.01ml)。在室温下，进行30分钟搅拌后，向反应溶液添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿:甲醇=100:0→90:10)提纯，得到标题化合物(0.0080g)(以下称为实施例33的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.15-1.25(2H,m)，1.35-1.45(2H,m)，1.81(3H,s)，1.95-2.05(4H,m)，3.31-3.40(1H,m)，3.45-3.55(1H,m)，4.00(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，4.16(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，4.32-4.36(1H,m)，4.51(2H,s)，4.50-4.60(1H,m)，5.00-5.10(1H,m)，6.71(1H,d,J=8.0Hz)，7.10(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.31(2H,d,J=8.0Hz)，8.3(2H,d,J=8.0Hz)，8.41(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：507。
(实施例34)1-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式154]
使用4-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.010g，0.020mmol)，通过与1-(2-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成(实施例33)同样的方法，得到标题化合物(0.007g)(以下称为实施例34的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.40(2H,m)，1.45-1.50(2H,m)，1.69-1.81(2H,m)，1.98-2.05(10H,m)，3.31-3.40(2H,m)，3.50-3.60(1H,m)，3.83-3.90(1H,m)，4.09-4.15(1H,m)，4.62(2H,s)，4.75-4.80(1H,m)，7.14-7.22(2H,m)，7.42(2H,d,J=4.0Hz)，8.45-8.50(3H,m)。
MS(ESI)[M+H]+：535。
(实施例35)1-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)-3-(2-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式155]
使用(R)-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基l)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.040g，0.077mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.015g，0.077mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，合成(R)-3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，使用所得产物，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.012g)(以下称为实施例35的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.36(4H,m)，1.80-2.00(3H,m)2.80-2.95(1H,m)，2.98-3.19(3H,m)，4.57(2H,s)，5.00(1H,bs)，7.06-7.10(2H,m)，7.18(1H,d,J=4.0Hz)，7.32(2H,d,J=8.0Hz)，7.80(1H,s)，8.52(2H,d,J=4.0Hz)，8.55(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：479。
(实施例36)1-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)-3-(2-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式156]
使用(S)-3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.040g，0.077mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.015g，0.077mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，合成(S)-3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，使用所得产物，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.014g)(以下称为实施例36的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.40(4H,m)，1.70-1.85(1H,m)，1.90-1.98(2H,m)，2.0-2.1(3H,m)，2.75-2.82(1H,m)，2.90-3.10(3H,m)，4.47(2H,s)，4.98(1H,bs)，7.06-7.10(2H,m)，7.18(1H,d,J=4.0Hz)，7.32(2H,d,J=8.0Hz)，7.80(1H,s)，8.52(2H,d,J=4.0Hz)，8.55(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：479。
(实施例37)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式157]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.055mmol)和反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.015g，0.055mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例37的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m)，1.55-1.65(2H,m)，1.99-2.00(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，2.75-2.82(1H,m)，3.56-3.61(1H,m)，3.93(3H,s)，5.25-5.31(1H,m)，6.92(1H,d,J=8.0Hz)，7.06(1H,d,J=8.0Hz)，7.14(1H,d,J=8.0Hz)，7.23(1H,d,J=8.0Hz)，7.57(1H,q,J=4.0Hz)，8.18(1H,s)，8.54(1H,d,J=4.0Hz)，8.60-8.70(2H,m)，8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，9.50(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：488。
(实施例38)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式158]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.049mmol)和反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.013g，0.049mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例38的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m)，1.55-1.65(2H,m)，1.99-2.00(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，2.75-2.82(1H,m)，3.56-3.61(1H,m)，4.65-4.75(2H,m)，4.98(2H,t,J=8.0Hz)，5.25-5.31(1H,m)，5.40-5.45(1H,m)，6.77(1H,d,J=8.0Hz)，6.90-6.95(1H,m)，7.10(1H,d,J=8.0Hz)，7.17(1H,d,J=8.0Hz)，7.57(1H,q,J=4.0Hz)，8.15(1H,s)，8.59(1H,s)，8.63-8.66(2H,m)，8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，9.50(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：530。
(实施例39)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式159]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.052mmol)和反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.014g，0.052mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.017g)(以下称为实施例39的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m)，1.55-1.65(2H,m)，1.99-2.00(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，3.56-3.61(1H,m)，3.88(3H,s)，5.25-5.31(1H,m)，6.84(1H,d,J=8.0Hz)，6.91(1H,d,J=8.0Hz)，7.03(1H,d,J=8.0Hz)，7.06(1H,d,J=8.0Hz)，7.57(1H,q,J=4.0Hz)，8.15(1H,s)，8.21(1H,d,J=4.0Hz)，8.60-8.70(2H,m)，8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，9.50(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：504。
(实施例40)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式160]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.055mmol)和反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.015g，0.055mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例40的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.45(2H,m)，1.55-1.65(2H,m)，1.99-2.00(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，3.56-3.61(1H,m)，3.93(3H,s)，5.05-5.12(1H,m)，7.05(1H,d,J=8.0Hz)，7.14(1H,d,J=8.0Hz)，7.23(1H,d,J=8.0Hz)，7.60(1H,q,J=4.0Hz)，7.80(1H,d,J=4.0Hz)，8.17(1H,s)，8.50-8.55(2H,m)，8.72(1H,d,J=8.0Hz)，8.75(1H,d,J=8.0,4.0Hz)，9.35(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：488。
(实施例41)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式161]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.049mmol)和反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.013g，0.049mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.016g)(以下称为实施例41的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m)，1.55-1.65(2H,m)，1.99-2.00(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，3.56-3.61(1H,m)，4.65-4.70(2H,m)，5.00(2H,t,J=8.0Hz)，5.10-5.15(1H,m)，5.40-5.45(1H,m)，6.77(1H,d,J=8.0Hz)，7.09(1H,d,J=8.0Hz)，7.17(1H,d,J=8.0Hz)，7.57(1H,q,J=4.0Hz)，7.80(1H,d,J=8.0Hz)，8.14(1H,s)，8.32(1H,s)，8.51(1H,dt,J=8.0,4.0Hz)，8.60(1H,d,J=4.0Hz)，8.71(1H,d,J=8.0Hz)，8.75(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，9.35(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：530。
(实施例42)1-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式162]
使用3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.098mmol)和6-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.022g，0.098mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，合成3-(2-(3-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，使用所得产物，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.021g)(以下称为实施例42的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.29-1.37(2H,m)，1.44-1.55(2H,m)，1.96-2.10(4H,m)，2.4(3H,s)，3.50-3.57(2H,m)，3.63(2H,t,J=8.0Hz)，3.86(2H,t,J=8.0Hz)，4.95(1H,bs)，5.11(1H,t,J=8.0Hz)，5.65(1H,s)，6.81(1H,d,J=8.0Hz)，7.05(1H,d,J=8.0Hz)，7.10-7.20(2H,d,J=8.0Hz)，8.07(1H,s)，8.14(1H,s)，8.58(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：481。
(实施例43)1-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成：
[化学式163]
使用4-(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.093mmol)和6-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.020g，0.093mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，合成4-(2-(3-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用所得产物，通过与反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺的合成(参考例51)同样的方法，得到标题化合物(0.012g)(以下称为实施例43的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.34-1.45(2H,m)，1.51-1.59(2H,m)，1.96-2.10(4H,m)，2.87(3H,s)，3.50-3.57(2H,m)，3.06(2H,bs)，3.86(2H,t,J=8.0Hz)，4.82(1H,bs)，6.06(1H,s)，7.10-7.20(2H,d,J=8.0Hz)，8.21(1H,s)，8.30(1H,s)，8.41(1H,s)，8.55(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：509。
(实施例44)1-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成：
[化学式164]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.047mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.020g)(以下称为实施例44的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.40(2H,m)，1.45-1.55(2H,m)，1.96-2.10(4H,m)，3.54-3.52(4H,m)，3.66(8H,s)，4.62-4.65(2H,m)，4.96(3H,t,J=8.0Hz)，5.31-5.40(1H,m)，6.06(1H,d,J=8.0Hz)，6.66(1H,d,J=8.0Hz)，6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.05(1H,d,J=8.0Hz)，8.06(1H,s)，8.10(1H,d,J=8.0Hz)，8.24(1H,d,J=4.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：554。
(实施例45)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式165]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.050g，0.050mmol)和反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.013g，0.050mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.014g)(以下称为实施例45的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39-1.51(2H,m)，1.58-1.67(2H,m)，1.99-2.02(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，3.53-3.62(1H,m)，3.77(3H,s)，4.59(2H,d,J=8.0Hz)，5.25-5.31(1H,m)，5.37(1H,t,J=8.0Hz)，6.90(1H,d,J=8.0Hz)，7.07(1H,d,J=8.0Hz)，7.30(1H,d,J=4.0Hz)，7.57(1H,q,J=4.0Hz)，8.28(1H,s)，8.53(1H,d,J=4.0Hz)，8.60-8.67(2H,m)，8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，9.50(1H,d,J=4.0Hz)。
(实施例46)1-(2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式166]
使用(2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.11mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.026g)(以下称为实施例46的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.53(4H,m)，1.42(3H,t,J=8.0Hz)，1.95-2.08(4H,m)，3.50-3.53(1H,m)，3.66(s,8H),4.18(2H,q,J=8.0Hz)，4.94-4.99(1H,m)，6.06(1H,d,J=4.0Hz)，7.11(2H,d,J=4.0Hz)，7.20(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.96(1H,s)，8.10(1H,d,J=8.0Hz)，8.53(1H,d,J=4.0Hz)。
(实施例47)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式167]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.049mmol)和反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.013g，0.049mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.010g)(以下称为实施例47的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.66(4H,m)，1.99-2.05(2H,m)，2.19-2.21(2H,m)，3.58-3.62(1H,m)，4.65-4.70(2H,m)，5.00(2H,t,J=8.0Hz)，5.26-5.32(1H,m)，5.40-5.46(1H,m)，6.76(1H,d,J=8.0Hz)，6.97(1H,d,J=8.0Hz)，7.11(1H,d,J=8.0Hz)，7.17(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，8.15(1H,s)，8.24(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)，8.59(1H,d,J=4.0Hz)，8.69(1H,d,J=8.0Hz)，8.78(2H,dd,J=8.0,4.0Hz)。
(实施例48)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代吡啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式168]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.021g，0.054mmol)和反式-4-((2-吗啉代吡啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.010g，0.036mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.010g)(以下称为实施例48的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.50(2H,m)，1.50-1.60(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40(4H,t,J=8.0Hz)，3.60-3.65(1H,m)，3.78(1H,t,J=8.0Hz)，3.90(3H,s)，4.40-4.50(1H,m)，6.27(1H,d,J=4.0Hz)，6.39(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，6.80(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，6.96(1H,d,J=8.0Hz)，7.91(1H,d,J=4.0Hz)，8.10(1H,s)。
(实施例49)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式169]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.075g，0.20mmol)和反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己胺二盐酸盐(0.025g，0.13mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.041g)(以下称为实施例49的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m)，1.60-1.70(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.60-3.65(1H,m)，3.90(3H,s)，4.40-4.60(1H,m)，6.80(1H,dd,J=9.0,4.0Hz)，6.91-7.00(3H,m)，8.09(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，8.30(1H,d,J=4.0Hz)。
(实施例50)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式170]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.046g，0.11mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.022g)(以下称为实施例50的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.41(2H,m)，1.62-1.65(2H,m)，1.92(1H,brs)，2.16-2.19(4H,m)，3.74-3.76(9H,m)，3.80(3H,s)，4.61(1H,d,J=8.3Hz)，4.73(2H,d,J=4.9Hz)，4.96(1H,brs)，5.98(1H,d,J=5.6Hz)，6.74(1H,s)，6.93(1H,d,J=2.4Hz)，8.01(1H,d,J=2.2Hz)，8.06(1H,d,J=5.6Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：542。
(实施例51)1-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式171]
使用(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.039g)(以下称为实施例51的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.41(2H,m)，1.62-1.65(2H,m)，1.92(1H,s)，1.20-1.30(2H,m)，1.40-1.50(2H,m)，2.00-2.20(4H,m)，3.40-3.50(1H,m)，3.55-3.65(1H,m)，4.61(2H,s)，4.64(2H,s)，7.23(1H,s)，7.43(2H,d,J=8.0Hz)，7.47(1H,s)，7.73(1H,s)，8.47(1H,d,J=8.0,4.0Hz)。
(实施例52)1-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式172]
向1-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲(0.032g，0.065mmol)和二异丙基乙基胺(0.017g，0.136mmol)的DMF溶液，在冰冷下添加甲磺酰氯(0.011g，0.097mmol)，进行1小时搅拌。添加吗啉(0.017g，0.2mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应溶液，添加饱和氯化铵水溶液从而终止反应后，用乙酸乙酯萃取，将有机层饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将所得粗产物用氨基硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿:甲醇=99:1→96:4)提纯，得到标题化合物(0.024g)(以下称为实施例52的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.36-1.51(4H,m)，1.91-2.06(4H,m)，2.36(s,4H),3.48(s,2H),3.58(4H,t,J=4.0Hz)，3.66(s,8H),6.07(1H,d,J=4.0Hz)，6.20(1H,d,J=8.0Hz)，7.14(1H,s)，7.44(1H,s)，7.87(1H,s)，8.09(1H,d,J=8.0Hz)，8.80(s,1H)。
(实施例53)1-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式173]
使用(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.021g)(以下称为实施例53的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.31-1.53(4H,m)，1.92-2.08(4H,m)，3.65(s,8H),4.56(2H,d,J=8.0Hz)，5.31(1H,t,J=8.0Hz)，6.05(1H,d,J=4.0Hz)，6.16(1H,d,J=4.0Hz)，7.48(1H,d,J=8.0Hz)，7.57(1H,d,J=8.0Hz)，7.91(1H,s)，8.01(1H,d,J=8.0Hz)，8.67(1H,s)。
(实施例54)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式174]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.038g，0.099mmol)和2-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.017g，0.066mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.023g)(以下称为实施例54的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.38(2H,m)，1.65-1.70(2H,m)，2.17(4H,t,J=14.8Hz)，2.94(3H,d,J=5.1Hz)，3.49(1H,d,J=3.7Hz)，3.73-3.74(1H,m)，3.87(3H,s)，4.49(1H,d,J=7.6Hz)，4.89(1H,brs)，5.98(1H,d,J=5.6Hz)，6.78-6.80(2H,m)，6.82(1H,s)，7.96(1H,s)，8.15(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：456。
(实施例55)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式175]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.038g，0.099mmol)和反式-4-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.021g，0.066mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.027g)(以下称为实施例55的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28-1.35(2H,m)，1.67-1.72(2H,m)，2.15-2.18(4H,m)，3.60-3.61(4H,m)，3.75-3.76(5H,m)，4.62(1H,d,J=7.6Hz)，4.88-4.90(1H,m)，6.14(1H,d,J=6.1Hz)，6.77-6.80(2H,m)，6.88(1H,s)，8.02(1H,d,J=6.1Hz)，8.14(1H,d,J=0.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：512。
(实施例56)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式176]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.098mmol)和反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.098mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.013g)(以下称为实施例56的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.38(2H,m)，1.40-1.53(2H,m)，2.00-2.15(4H,m)，3.41-3.49(1H,m)，3.57-3.64(1H,m)，4.61(2H,s)，4.75-4.82(2H,m)，5.03-5.07(2H,t,J=8.0Hz)，5.37-5.42(1H,m)，6.70(1H,d,J=8.0Hz)，7.16(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，7.42(1H,d,J=8.0Hz)，8.46-8.50(3H,m)。
(实施例57)1-(2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式177]
使用(2-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.042g，0.10mmol)和反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.019g，0.10mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.021g)(以下称为实施例57的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.29-1.41(2H,m)，1.51-1.60(2H,m)，1.96-2.14(4H,m)，2.80-2.83(4H,m)，3.50-3.60(1H,m)，3.79-3.87(4H,m)，4.91-4.99(1H,m)，7.11(1H,t,J=8.0Hz)，7.23-7.25(1H,m)，7.30-7.32(2H,m)，7.90(1H,s)，8.51(1H,d,J=4.0Hz)，8.59(1H,s)，8.61(1H,s)。
(实施例58)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式178]
使用(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.081mmol)和反式-4-(嘧啶-2-基氧基)环己胺(0.016g，0.081mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.02g)(以下称为实施例58的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.32-1.41(2H,m)，1.52-1.62(2H,m)，1.97-2.12(4H,m)，3.50-3.60(1H,m)，4.91-4.99(1H,m)，7.11(1H,t,J=8.0Hz)，7.24-7.29(2H,m)，7.65(1H,d,J=8.0Hz)，8.30(1H,s)，8.60(2H,d,J=4.0Hz)，8.67(1H,d,J=4.0Hz)。
(实施例59)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式179]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.037g，0.095mmol)、反式-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.064mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.019g)(以下称为实施例59的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.37(2H,m)，1.55-1.61(2H,m)，2.13-2.16(4H,m)，3.54-3.55(4H,m)，3.76-3.77(5H,m)，3.87(3H,s)，4.47(1H,d,J=7.1Hz)，5.02(1H,brs)，5.78(1H,s)，6.79-6.81(3H,m)，8.15(1H,s)，8.30(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：512。
(实施例60)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式180]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.067g，0.17mmol)、2-((反式-6-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.030g，0.12mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.035g)(以下称为实施例60的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.38(2H,m)，1.55-1.58(2H,m)，2.13-2.17(4H,m)，2.87(3H,d,J=5.1Hz)，3.76(1H,brs)，3.87(3H,s)，4.47(1H,s)，4.85(1H,brs)，5.01(1H,s)，5.62(1H,s)，6.79-6.81(3H,m)，8.15(1H,s)，8.21(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：456。
(实施例61)1-(反式-4-((2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式181]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.076mmol)、2-((4-((反式-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)乙醇二盐酸盐(0.020g，0.069mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.0079g)(以下称为实施例61的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.44(2H,m)，1.57-1.63(2H,m)，2.09-2.15(4H,m)，3.47(2H,t,J=5.9Hz)，3.62-3.71(3H,m)，3.80(3H,s)，4.70(2H,s)，5.03-5.08(1H,m)，5.99(1H,d,J=5.9Hz)，7.36(1H,d,J=1.5Hz)，7.91(1H,d,J=5.6Hz)，8.41(1H,d,J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：500。
(实施例62)1-(反式-4-((2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成：
[化学式182]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.076mmol)、2-((4-((反式-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)乙醇二盐酸盐(0.020g，0.069mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.013g)(以下称为实施例62的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.35(2H,m)，1.59-1.62(2H,m)，2.13-2.15(4H,m)，3.55-3.57(2H,m)，3.74-3.76(1H,m)，3.82-3.83(2H,m)，3.87(3H,s)，4.52-4.54(1H,m)，4.91-4.94(1H,m)，5.34(1H,s)，6.01(1H,d,J=5.9Hz)，6.78-6.82(2H,m)，6.83(1H,s)，7.97(1H,d,J=5.9Hz)，8.14(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：486。
(实施例63)1-(反式-4-((2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式183]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.031g，0.076mmol)、2-((4-((反式-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)乙醇二盐酸盐(0.020g，0.069mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例63的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.55(4H,m)，2.12(4H,d,J=8.5Hz)，3.57(2H,dd,J=10.0,5.4Hz)，3.71-3.75(1H,m)，3.84(2H,t,J=4.8Hz)，4.78(2H,dd,J=7.6,4.9Hz)，4.90-4.94(1H,m)，5.03(2H,t,J=6.7Hz)，5.28(1H,dd,J=10.6,4.8Hz)，5.45-5.49(1H,m)，6.01(1H,d,J=5.9Hz)，6.43(1H,d,J=8.5Hz)，7.15(2H,d,J=8.5Hz)，7.97(1H,d,J=5.9Hz)，8.58(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：512。
(实施例64)1-(反式-4-((2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成：
[化学式184]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.038g，0.077mmol)、4-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺二盐酸盐(0.017g，0.066mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.028g)(以下称为实施例64的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.41-1.44(2H,m)，1.58-1.60(2H,m)，2.10-2.17(4H,m)，2.88(3H,s)，3.61-3.70(1H,m)，4.74-4.77(2H,m)，5.02-5.06(3H,m)，5.38-5.42(1H,m)，5.97(1H,d,J=6.1Hz)，6.68(1H,d,J=8.0Hz)，7.17(1H,d,J=9.8Hz)，7.91(1H,d,J=5.4Hz)，8.49(1H,s)。
MS(ESI)[M+H]+：482。
(实施例65)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式185]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.031g，0.077mmol)、4-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺二盐酸盐(0.017g，0.066mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.029g)(以下称为实施例65的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.41(2H,t,J=11.6Hz)，1.59(2H,t,J=10.9Hz)，2.09-2.16(4H,m)，2.88(3H,s)，3.61-3.65(1H,m)，3.80(3H,s)，4.70(2H,s)，5.07(1H,d,J=4.4Hz)，5.97(1H,d,J=5.9Hz)，7.36(1H,s)，7.91(1H,d,J=5.9Hz)，8.41(1H,d,J=1.7Hz)。
(实施例66)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-4-基氧基)环己基)脲的合成：
[化学式186]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯、反式-4-(嘧啶-4-基氧基)环己胺，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.029g)(以下称为实施例66的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.29-1.38(2H,m)，1.52-1.69(2H,m)，2.01-2.20(4H,m)，3.60-3.68(1H,m)，4.77-4.80(2H,m)，5.01-5.08(2H,m)，5.10-5.21(1H,m)，5.38-5.43(1H,m)，6.67-6.73(1H,m)，6.84(1H,d,J=8.0Hz)，7.16-7.25(1H,m)，8.41(1H,d,J=8.0Hz)，8.49(1H,d,J=4.0Hz)，8.70(1H,s)。
(实施例67)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式187]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.033g，0.079mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.070mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.029g)(以下称为实施例67的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.28(2H,m)，1.48-1.52(2H,m)，2.00-2.02(1H,m)，2.10-2.12(4H,m)，3.35(1H,brs)，3.69(1H,brs)，3.78(3H,s)，4.57(2H,s)，4.60(1H,d,J=8.0Hz)，4.72(2H,d,J=6.1Hz)，6.74(1H,s)，6.92(1H,d,J=1.7Hz)，7.28-7.30(2H,m)，7.69(1H,d,J=7.3Hz)，8.03(1H,d,J=2.4Hz)，8.54(1H,dd,J=4.9,1.7Hz)，8.56(1H,d,J=1.5Hz)。
(实施例68)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式188]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.079mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.079mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.022g)(以下称为实施例68的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.22(2H,m)，1.47-1.50(2H,m)，2.11(4H,s)，3.36-3.38(1H,m)，3.68-3.71(1H,m)，3.86(3H,s)，4.44(1H,brs)，4.57(2H,s)，6.78-6.80(3H,m)，7.26-7.31(1H,m)，7.70(1H,d,J=7.8Hz)，8.14(1H,s)，8.54(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)，8.57(1H,d,J=2.4Hz)。
(实施例69)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式189]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.079mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.020g，0.079mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.021g)(以下称为实施例69的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21-1.24(2H,m)，1.47-1.50(2H,m)，2.11-2.13(4H,m)，3.36(1H,brs)，3.71(1H,brs)，3.91(3H,s)，4.45(1H,d,J=7.3Hz)，4.57(2H,s)，6.81(1H,s)，6.88(1H,d,J=8.8Hz)，7.22-7.24(1H,m)，7.27-7.31(1H,m)，7.70(1H,d,J=8.0Hz)，8.49(1H,s)，8.54(1H,d,J=4.6Hz)，8.58(1H,s)。
(实施例70)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式190]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.026g，0.064mmol)、6-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.015g，0.058mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.0083g)(以下称为实施例70的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.43(2H,m)，1.56-1.62(2H,m)，2.08-2.14(4H,m)，2.84(3H,s)，3.62-3.65(1H,m)，3.75(3H,s)，4.66(2H,s)，4.86-4.89(1H,m)，5.71(1H,s)，6.95(1H,s)，8.05(1H,s)，8.08(1H,s)。
(实施例71)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式191]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.025g，0.064mmol)、6-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺二盐酸盐(0.015g，0.058mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.0076g)(以下称为实施例71的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.44(3H,m)，1.57-1.62(2H,m)，2.08-2.14(4H,m)，2.84(3H,s)，3.63-3.65(1H,m)，3.80(3H,s)，4.70(2H,s)，4.84-4.86(1H,m)，5.71(1H,s)，7.36(1H,s)，8.08(1H,s)，8.41(1H,d,J=1.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：470。
(实施例72)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己基)脲的合成：
[化学式192]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己胺二盐酸盐(0.018g，0.068mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.018g)(以下称为实施例72的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11-1.16(4H,m)，1.55-1.57(1H,m)，1.87-1.90(2H,m)，2.08-2.10(2H,m)，3.32(2H,d,J=6.3Hz)，3.63(1H,brs)，3.86(3H,s)，4.44(1H,d,J=7.6Hz)，4.51(2H,s)，6.77-6.79(3H,m)，7.27-7.30(1H,m)，7.67(1H,d,J=8.0Hz)，8.14(1H,s)，8.54(1H,dd,J=4.8,1.6Hz)，8.57(1H,d,J=1.5Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：454。
(实施例73)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己基)脲的合成：
[化学式193]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.028g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)环己胺二盐酸盐(0.018g，0.068mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.014g)(以下称为实施例73的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.26(4H,m)，1.55-1.57(1H,m)，1.88-1.90(2H,m)，2.05-2.10(2H,m)，3.32(2H,d,J=6.3Hz)，3.62(1H,brs)，3.91(3H,s)，4.44(1H,d,J=7.6Hz)，4.51(2H,s)，6.79(1H,s)，6.88(1H,d,J=8.5Hz)，7.29-7.30(2H,m)，7.67(1H,d,J=7.8Hz)，8.49(1H,d,J=2.0Hz)，8.54(1H,dd,J=4.9,1.7Hz)，8.57(1H,d,J=2.0Hz)。
(实施例74)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)脲的合成：
[化学式194]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己胺二盐酸盐(0.018g，0.068mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.017g)(以下称为实施例74的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.17(2H,m)，1.55-1.57(1H,m)，1.90-1.93(2H,m)，2.10-2.12(2H,m)，3.33(2H,d,J=6.3Hz)，3.65(1H,brs)，3.87(3H,s)，4.44(1H,d,J=7.3Hz)，4.51(2H,s)，6.78-6.80(3H,m)，7.25-7.26(2H,m)，8.15(1H,s)，8.57(2H,d,J=5.9Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：454。
(实施例75)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)脲的合成：
[化学式195]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己胺二盐酸盐(0.018g，0.068mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.013g)(以下称为实施例75的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.23(4H,m)，1.55-1.57(1H,m)，1.89-1.92(2H,m)，2.10-2.13(2H,m)，3.33(2H,d,J=6.3Hz)，3.65(1H,brs)，3.91(3H,s)，4.49-4.51(3H,m)，6.81(1H,s)，6.88(1H,d,J=8.5Hz)，7.22-7.24(2H,m)，8.50(1H,d,J=2.0Hz)，8.57(2H,t,J=2.9Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：454。
(实施例76)1-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)脲的合成：
[化学式196]
使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.028g，0.069mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己胺二盐酸盐(0.018g，0.063mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.011g)(以下称为实施例76的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.28(2H,m)，1.46-1.52(2H,m)，2.11-2.14(4H,m)，3.34-3.37(1H,m)，3.69-3.71(1H,m)，4.57(2H,s)，4.73-4.78(3H,m)，5.01(2H,t,J=6.7Hz)，5.25-5.28(1H,m)，6.42(1H,d,J=8.5Hz)，6.89-6.91(1H,m)，7.15-7.16(1H,m)，7.29-7.31(1H,m)，7.69-7.71(1H,m)，8.53-8.58(3H,m)。
(实施例77)5-((反式-4-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基)甲氧基)烟酰胺的合成：
[化学式197]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.023g，0.060mmol)、5-((反式-4-氨基环己基)甲氧基)烟酰胺二盐酸盐(0.016g，0.050mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.013g)(以下称为实施例77的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.24-1.30(4H,m)，1.81-1.85(1H,m)，1.93-1.98(2H,m)，2.07-2.10(2H,m)，3.52-3.55(1H,m)，3.90(3H,s)，3.96(2H,d,J=6.1Hz)，6.78-6.81(1H,m)，6.96(1H,d,J=9.0Hz)，7.82(1H,t,J=2.3Hz)，8.09-8.09(1H,m)，8.37(1H,d,J=2.9Hz)，8.60(1H,d,J=1.7Hz)。
(实施例78)3-((反式-4-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基)甲氧基)苯甲酰胺的合成：
[化学式198]
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.023g，0.060mmol)、3-((反式-4-氨基环己基)甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(0.016g，0.050mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.016g)(以下称为实施例78的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.32(4H,m)，1.79-1.89(1H,m)，2.00-2.04(4H,m)，3.53(1H,brs)，3.86(2H,d,J=6.3Hz)，3.90(2H,brs)，6.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz)，6.96(1H,d,J=9.0Hz)，7.08-7.10(1H,m)，7.35(1H,t,J=8.2Hz)，7.41-7.43(2H,m)，8.09(1H,d,J=2.9Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：482。
(实施例79)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式199]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.048mmol)和反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)环己胺二盐酸盐(0.013g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.015g)(以下称为实施例79的化合物)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.41-1.51(2H,m)，1.57-1.67(2H,m)，1.99-2.02(2H,m)，2.17-2.20(2H,m)，3.53-3.62(1H,m)，3.69(3H,s)，4.57(2H,d,J=8.0Hz)，5.24-5.38(1H,m)，5.33(1H,t,J=8.0Hz)，6.90-6.96(2H,m)，7.06(1H,d,J=8.0Hz)，7.57(1H,q,J=4.0Hz)，8.16(1H,d,J=4.0Hz)，8.24(1H,s)，8.60-8.67(2H,m)，8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)，9.50(1H,d,J=4.0Hz)。
(实施例80)1-(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成：
[化学式200]
使用(3-(羟基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.048mmol)、4-((反式-4-氨基环己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺二盐酸盐(0.014g，0.048mmol)，通过与1-(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯基)-3-(反式-4-((2-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)环己基)脲的合成(实施例4)同样的方法，得到标题化合物(0.019g)(以下称为实施例80的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.61(4H,m)，2.08-2.16(4H,m)，2.88(3H,s)，3.63(1H,brs)，3.75(3H,s)，4.66(2H,s)，5.07(1H,brs)，5.97(1H,d,J=5.9Hz)，6.94(1H,s)，7.91(1H,d,J=5.9Hz)，8.04(1H,d,J=2.9Hz)。
(实施例81)DDR1抑制活性评价：
对实施例1~80的化合物的DDR1抑制活性，使用HTRF(注册商标)KinEASE-TK kit(Cisbioバイオアッセイズ公司)进行评价。
将受试物质溶解于二甲基亚砜后，用于下述评价。此外，受试物质和各试剂用以MgCl2达到5mmol/L、MnCl2达到0.5mmol/L、DTT达到0.25mmol/L、补充酶缓冲液(Supplemental Enzyme buffer)(Cisbioバイオアッセイズ公司)达到50nmol/L的方式添加制备得到的激酶缓冲液(Kinase buffer)(Cisbioバイオアッセイズ公司)稀释使用。向384孔黑色板(Corning公司)中，添加受试物质(最终DMSO浓度1%)、DDR1胞内结构域(最终浓度5ng/μL)(カルナバイオサイエンス公司)、作为磷酸供体的ATP(最终浓度25μmol/L)(Sigma公司)和作为底物的TK底物-生物素(TK Substrate-biotin)(最终浓度1000nmol/L)(Cisbioバイオアッセイズ公司)，在室温下反应1小时。反应结束后，添加TK抗体-穴状化合物(TK antibody-cryptate)(Cisbioバイオアッセイズ公司)和链霉亲和素-XL665(streptavidin-XL665)(Cisbioバイオアッセイズ公司)，在室温下反应1小时。应予说明，设置未添加受试物质的孔和未添加DDR1胞内结构域且未添加受试物质的孔。
使用多标记分析仪(Envision，PerkinElmer公司)，测定各孔的荧光强度(激发波长为320nm，测定波长为665nm和620nm)，算出比值(665nm的荧光强度/620nm的荧光强度)。通过下述式算出受试物质的各浓度的抑制率(%)。
抑制率(%)=([未添加受试物质的比值]-[受试物质的比值])/([未添加受试物质的比值]-[未添加DDR1胞内结构域且未添加受试物质的比值])×100。
将算出的抑制率使用Prism 5.04(GraphPad Software,Inc)对S型曲线剂量-响应(sigmoidal dose-response)进行回归，算出受试物质的IC50值。
各受试物质的IC50值示于表2。如由表2-1、表2-2和表2-3的结果可明确那样，示出本发明的尿素衍生物(I)或其药理学上可允许的盐具有高DDR1抑制活性。
[表2-1]
。
[表2-2]
。
[表2-3]
。
工业实用性
本发明的尿素衍生物(I)和其药理学上可允许的盐具有高DDR1抑制活性，因此可以用作DDR1的抑制剂。

Claims (5)

1.通式(I)所示的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
式中，R1表示三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫基；
R2各自独立地表示氢原子、或者任选被一个羟基或一个成环原子数为4~6的饱和杂环基取代的甲基；
R3表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、任选具有氧代基的成环原子数为4~6的饱和杂环基或R5O-；
R4表示任选被一个R6取代的苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基；
m和n各自独立地表示0或1；
R5表示碳原子数为1~3的烷基、或者成环原子数为4~6的饱和杂环基，其中，R5的成环原子包含氮原子时，所述氮原子任选被乙酰基取代；
R6表示氨基甲酰基、苯基、成环原子数为5或6的杂芳基、成环原子数为4~6的饱和杂环基或(R7)R8N-；
R7和R8各自独立地表示氢原子、或者任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
其中，m和n为0、且R4为被氨基甲酰基取代的苯基或吡啶基的情况除外。
2.根据权利要求1所述的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，
R2各自独立地为氢原子或羟基甲基；
R3为氢原子、吗啉基、3-氧代哌嗪基或R5O-；
R4为任选被一个R6取代的吡啶基或嘧啶基；
R5为碳原子数为1~3的烷基、3-氧杂环丁烷基、或者任选氮原子被乙酰基取代的3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基或4-哌啶基；
R6为氨基甲酰基、吡啶基、吗啉基或(R7)R8N-。
3.根据权利要求2所述的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，
R4为选自通式(IIa)~(IIc)中的一个式子所示的基团；
m和n为0，
[化学式2]
式中，R9表示氨基甲酰基、吡啶基、吗啉基或(R7)R8N-；波浪线表示与通式(I)的键合点。
4.根据权利要求2所述的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，
R4为通式(IId)或(IIe)所示的基团；
m和n中的一者为0、且另一者为1，
[化学式3]
式中，R10表示氢原子或氨基甲酰基；波浪线表示与通式(I)的键合点。
5.盘状结构域受体1的抑制剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的尿素衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
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