ES2764731T3 - Derivado de urea y utilización del mismo - Google Patents

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urea
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Yukihiro Nishio
Yuko Kubota
Masashi Yamamoto
Yutaka Nishimura
Tomohide Masuda
Hideyuki Tsutsui
Keiichi Okimura
Syuji Udagawa
Mie Kaino
Hiroyuki Meguro
Yumiko Sekiya
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Abstract

Derivado de urea representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que, R1 es trifluorometilo, trifluorometoxi o pentafluorosulfanilo; cada R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o metilo que está, opcionalmente, sustituido con un hidroxilo o un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C3, un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo y que, opcionalmente, tiene un grupo oxo, o R5O-; R4 es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando dichos fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente, sustituidos con un R6; m y n son independientemente 0 o 1; R5 es alquilo C1-C3 o heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo (siempre que si se incluye un átomo de nitrógeno en los átomos formadores de anillo de R5, dicho átomo de nitrógeno está, opcionalmente, sustituido con acetilo); R6 es carbamoílo, fenilo, heteroarilo que tiene cinco o seis átomos formadores de anillo, heterociclilo saturado que tiene cuatro a seis átomos formadores de anillo, o (R7)R8N-; y cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-C3 que está, opcionalmente, sustituido por hidroxilo (excluyendo los casos en que m y n son 0 y R4 es fenilo o piridilo, y dichos fenilo o piridilo están sustituidos por carbamoílo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de urea y utilización del mismo
SECTOR TÉCNICO
La presente invención se refiere a un derivado de urea y a la utilización del mismo.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El receptor del dominio de discoidina 1 (en lo sucesivo, DDR1 (“Discoidin Domain Receptor 1”, Receptor del Dominio de Discoidina 1) es una tirosina quinasa de tipo receptor que se activa mediante su ligando, colágeno insoluble, y porta un dominio de discoidina que es capaz de unirse a colágeno en su región extracelular, y un dominio de tirosina quinasa de tipo receptor en su región intracelular, respectivamente (documentos no de patente 1 y 2).
Se ha informado de que la activación de DDR1 provoca la promoción de la infiltración celular, la migración celular y la supervivencia celular (documentos no patente 3 a 5). En el entorno clínico, se ha informado de que la expresión de DDR1 aumenta en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el glioma y el cáncer de mama y que la expresión aumentada de DDR1 se correlaciona con un pronóstico desfavorable y con la infiltración celular en cáncer de pulmón de células no pequeñas (documentos no de patente 6 a 9).
Se ha informado de que el knock-down o reducción de la expresión de DDR1 mediante la interferencia de ARN da como resultado la supresión de la metástasis ósea de las células de cáncer de pulmón (documento no de patente 6) y la disminución de la tumorigenicidad del cáncer colorrectal (documento no de patente 10).
Entre los ejemplos de compuestos de los que se informa que tienen actividad inhibitoria sobre DDR1 se incluyen derivados de 3-(2-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)etinil)benzamida (documento de Patente 1 y documento no de patente 11), derivados de 4-(((4-etilpiperazinil)metil)-3-trifluorometilbenzamida (documento no de patente 12) y derivados de 4-piperazinilmetil-3-trifluorometilbenzamida (documentos de Patente 2 y 3).
Por otra parte, se informa de que entre los compuestos que tienen un esqueleto de urea, por ejemplo, derivados de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea, (documento de Patente 4) están compuestos con actividad inhibidora sobre la p38MAPK.
DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Documentos de Patente
Documento de Patente 1: WO2012/000304 (EP2594567).
Documento de Patente 2: WO2013/161851 (EP2842939).
Documento de Patente 3: WO2013/161853 (EP2842946).
Documento de Patente 4: WO2011/040509 (EP2484661).
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Vogel et al., British journal of Cancer. (2007) 96: 808-814.
Documento no de patente 2: Vogel et al., Cellular Signaling. (2006) 18: 1108-1116.
Documento no de patente 3: Vogel et al., FASEB Journal. (1999) 13: S77-S82.
Documento no de patente 4: Valiathan et al., Cancer Metastasis Review. (2012) 31: 295-321.
Documento no de patente 5: Vogel et al., Molecular Cell. (1997) 1: 13-23.
Documento no de patente 6: Valencia et al., Clinical Cancer Research. (2012) 18; 969-980.
Documento no de patente 7: Barker et al., Oncogene. (1995) 10: 569-575.
Documento no de patente 8: Yamanaka et al., Oncogene. (2006) 25: 5994-6002.
Documento no de patente 9: Miao et al., Medical Oncology. (2013) 30: 626.
Documento no de patente 10: Hung-Gu et al., Journal of Biological Chemistry. (2011) 286: 17672-17681.
Documento no de patente 11: Ding et al., Journal of Medicinal Chemistry. (2013) 56; 3281-3295.
Documento no de patente 12: Gray et al., ACS Chemical Biology. (2013) 8: 2145-2150.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN PROBLEMA A RESOLVER POR LA INVENCIÓN
Sin embargo, entre los compuestos que tienen un esqueleto de urea, no se ha informado de ningún compuesto con actividad inhibidora sobre la DDR1.
De este modo, el propósito de la presente invención es dar a conocer un compuesto con actividad inhibidora sobre la DDR1.
MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA
Los presentes inventores estudiaron intensamente para resolver el problema descrito anteriormente y, en consecuencia, han descubierto que un nuevo derivado de urea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividad inhibidora sobre la DDR1 (en lo sucesivo, actividad de inhibición de DDR1) y, de este modo, completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención da a conocer un derivado de urea representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en la que,
R1 es trifluorometilo, trifluorometoxi o pentafluorosulfanilo;
cada R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o metilo que está, opcionalmente, sustituido con un hidroxilo o un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo;
R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C3 , un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo y que, opcionalmente, tiene un grupo oxo, o R5O-;
R4 es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando dichos fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente, sustituidos con un R6;
m y n son independientemente 0 o 1;
R5 es alquilo C1-C3 o heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo (siempre que si uno de los átomos formadores de anillo de R5 es un átomo de nitrógeno, es decir, se incluye un átomo de nitrógeno en los átomos formadores de anillo de R5, el átomo de nitrógeno descrito anteriormente está, opcionalmente, sustituido con acetilo);
R6 es carbamoílo, fenilo, heteroarilo que tiene cinco o seis átomos formadores de anillo, heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo, o (R7)R8N-; y
cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-C3 que está, opcionalmente, sustituido por hidroxilo (excluyendo los casos en que m y n son 0 y R4 es fenilo o piridilo, y estando dichos fenilo o piridilo sustituidos por carbamoílo)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el derivado de urea representado por la fórmula (I) anterior, preferentemente, cada R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o hidroximetilo;
R3 es un átomo de hidrógeno, morfolinilo, 2-oxopiperazinilo o R5O-;
R4 es piridilo o pirimidinilo, estando dichos piridilo o pirimidinilo, opcionalmente, sustituidos con un R6;
R5 es alquilo C1-C3 , 3-oxetanilo, o 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, o 4-piperidinilo, teniendo dichos 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, o 4-piperidinilo, opcionalmente, un átomo de nitrógeno sustituido por acetilo; y
R6 es carbamoílo, piridilo, morfolinilo o (R7)R8N-.
En este caso, se puede esperar una mayor actividad de inhibición de DDR1.
Además, en el derivado de urea representado por la fórmula (I) anterior, más preferentemente, R4 es un grupo representado por una fórmula seleccionada entre las fórmulas (IIa) a (IIc), y
m y n son 0.
Figure imgf000003_0002
(en las que R9 es carbamoílo, piridilo, morfolinilo, o (R7)R8N-; y la línea ondulada representa el punto al que se une la fórmula (I))
Además, más preferentemente, R4 es un grupo representado por la Fórmula (Ild) o (Ile), y
uno de m y n es 0 y el otro es 1.
Figure imgf000004_0001
(en las que R10 es un átomo de hidrógeno o carbamoílo; y la línea ondulada representa el punto al que se une la fórmula (I))
En estos casos, se puede esperar una actividad de inhibición de DDR1 aún más elevada.
Además, la presente invención da a conocer un inhibidor de la DDR1 que comprende, como ingrediente activo, el derivado de urea representado por la fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
EFECTO DE LA INVENCIÓN
Los derivados de urea, según la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen una elevada actividad de inhibición de DDR1 y, por lo tanto, se pueden utilizar como inhibidores de la DDR1.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
El derivado de urea A, según la presente invención, se representa de manera característica mediante la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en la que R1 es trifluorometilo, trifluorometoxi o pentafluorosulfanilo;
cada R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o metilo que está, opcionalmente, sustituido con un hidroxilo o un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo;
R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C3 , un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo y que, opcionalmente, tiene un grupo oxo, o R5O-;
R4 es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando dichos fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente, sustituidos con un R6;
m y n son independientemente 0 o 1;
R5 es alquilo C1-C3 o heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo (siempre que si uno de los átomos formadores de anillo de R5 es un átomo de nitrógeno, es decir, se incluye un átomo de nitrógeno en los átomos formadores de anillo de R5, el átomo de nitrógeno descrito anteriormente está, opcionalmente, sustituido con acetilo);
R6 es carbamoílo, fenilo, heteroarilo que tiene cinco o seis átomos formadores de anillo, heterociclilo saturado que tiene cuatro a seis átomos formadores de anillo, o (R7)R8N-; y
cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-C3 que está, opcionalmente, sustituido por hidroxilo (excluyendo los casos en que m y n son 0; y R4 es fenilo o piridilo, estando dichos fenilo o piridilo sustituidos con carbamoílo).
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones utilizados en la presente memoria descriptiva son tal como se definen a continuación.
La expresión “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. La expresión “alquilo C1-C3” significa metilo, etilo, propilo, o isopropilo.
La expresión “heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo” significa un grupo heterociclilo monocíclico saturado que tiene un anillo de cuatro a seis miembros que comprende uno o más átomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y de uno a cinco átomos de carbono, y el término incluye, por ejemplo, grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo o morfolinilo. Además, entre los ejemplos de un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo en los que se incluye un átomo de nitrógeno en los átomos formadores de anillo se incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
La expresión “heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo y que tiene, opcionalmente, un grupo oxo” significa el heterociclilo saturado descrito anteriormente que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están, opcionalmente, sustituidos por un grupo oxo, y el término incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, 2-oxoazetidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxooxetanilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxotetrahidropiranilo, 2-oxopiperazinilo o 3-oxomorfolinilo.
La expresión “heteroarilo que tiene cinco o seis átomos formadores de anillo” significa un grupo heterociclilo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 o 6 miembros que comprende uno o más átomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y de uno a cinco átomos de carbono, y el término incluye, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazolilo.
Los ejemplos específicos de derivados de urea preferentes representados por la fórmula (I) anterior se indican en la tabla 1, pero la presente invención no está limitada a ellos.
[Tabla 1-1]
Figure imgf000005_0001
(continuación)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Pueden existir isómeros y diastereómeros ópticos para un derivado de urea representado por la fórmula (I) anterior (en lo sucesivo, derivado de urea (I)), y el derivado de urea incluye mezclas racémicas y diastereoméricas, así como cada isómero individual.
La presente invención también incluye un profármaco del derivado de urea (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El profármaco del derivado de urea (I) se refiere a un compuesto que se convierte enzimática o químicamente in vivo en el derivado de urea (I). La actividad de un profármaco del derivado de urea (I) es atribuible al derivado de urea (I) pero el profármaco del derivado de urea (I) en sí mismo puede tener alguna actividad.
Entre los ejemplos de un profármaco del derivado de urea (I) se incluyen compuestos en los que un grupo hidroxilo del derivado de urea (I) está sustituido por alquilo, fosfato o borato. Estos compuestos pueden sintetizarse a partir del derivado de urea (I), según procedimientos conocidos.
Además, el profármaco del derivado de urea (I) puede ser un profármaco que se convierte en el derivado de urea (I) en las condiciones descritas en un documento conocido (“Development of Pharmaceutical Product”, Hirokawa Shoten Co., 1990, Vol. 7, págs. 163-198; y Progress in Medicine, 1985, Vol. 5, págs. 2157-2161).
El derivado de urea (I) puede estar marcado con un isótopo, y entre los ejemplos del isótopo utilizado para el marcado se incluyen 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O y/o 125I.
Entre los ejemplos de “sales farmacéuticamente aceptables” del derivado de urea (I) se incluyen sales de ácido inorgánico, tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato o fosfato; o sales de ácidos orgánicos, tales como oxalato, malonato, citrato, fumarato, lactato, malato, succinato, tartrato, acetato, trifluoroacetato, maleato, gluconato, benzoato, ascorbato, glutarato, mandelato, ftalato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, alcanforsulfonato, aspartato, glutamato o cinamato y, preferentemente, se incluyen un clorhidrato, sulfato, bromhidrato, maleato, benzoato o metanosulfonato.
El derivado de urea (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser un anhidrato o puede haber formado un solvato, tal como un hidrato. El solvato de la presente invención es, preferentemente, un solvato farmacéuticamente aceptable. El solvato farmacéuticamente aceptable puede ser un hidrato o no, pero, preferentemente, es un hidrato. Entre los ejemplos del constituyente disolvente en el solvato se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol, etanol o n-propanol; N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o agua.
Entre los derivados de urea (I) y los compuestos descritos en los ejemplos de referencia, dichos compuestos con configuración conocida se indican tal como se muestra mediante las siguientes fórmulas (IIIa) o (IIIb).
Figure imgf000012_0001
La configuración tal como se muestra por la fórmula (IIIa) es preferente para aquellos de los derivados de urea (I) y los compuestos descritos en los ejemplos de referencia.
El derivado de urea (I) se puede producir mediante un procedimiento apropiado en función de su esqueleto básico y características derivadas de los tipos de sustituyentes. Además, los materiales de partida y los reactivos utilizados para la producción de estos compuestos están generalmente disponibles en el mercado o se pueden producir mediante procedimientos conocidos.
El derivado de urea (I), así como los intermedios y materiales de partida para su utilización en la producción del derivado se pueden aislar y purificar mediante procedimientos conocidos. Entre los ejemplos de los procedimientos conocidos para el aislamiento y la purificación se incluyen la extracción con disolvente, la recristalización o la cromatografía.
Si el derivado de urea (I) incluye isómeros ópticos o estereoisómeros, cada isómero se puede obtener como un único compuesto mediante procedimientos conocidos. Entre los ejemplos de los procedimientos conocidos se incluyen la cristalización, la resolución enzimática o la cromatografía quiral.
En el procedimiento de producción tal como se describe a continuación, si cualquier compuesto materia prima tiene grupo hidroxilo, grupo amino, o grupo carboxilo, se puede introducir un grupo protector en cada uno de estos grupos en cada reacción y se puede ser obtener un compuesto de interés posteriormente a la reacción eliminando el grupo protector, según sea necesario.
Entre los ejemplos del grupo protector para el grupo hidroxilo se incluyen grupo tritilo, grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo) o grupo sililo sustituido (por ejemplo, el grupo trimetilsililo, el grupo trietilsililo o el grupo terc-butildimetilsililo).
Entre los ejemplos del grupo protector para el grupo amino se incluyen grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo acetilo), grupo benzoílo, grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo o grupo benciloxicarbonilo), grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo) o grupo ftaloílo.
Entre los ejemplos del grupo protector para el grupo carboxilo se incluyen grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo o grupo terc-butilo), o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo).
Los grupos protectores se eliminan de diferentes maneras, dependiendo del tipo de los grupos protectores, pero la desprotección se puede llevar a cabo, según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, TW, “Protective Groups de Greene in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) o un procedimiento equivalente.
Un derivado de urea (I) se puede obtener, por ejemplo, a partir de un derivado de anilina (IV) y un derivado de ciclohexanamina (V) a través de acoplamiento de urea en presencia de un agente de acoplamiento de urea y una base, tal como se muestra en el esquema 1.
Figure imgf000013_0001
(en el que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente).
El derivado de anilina (IV) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se puede producir mediante un procedimiento conocido o un procedimiento equivalente.
El derivado de ciclohexanamina (V) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea está disponible en el mercado como un solo isómero o una mezcla de isómeros, según sea necesario. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido o un procedimiento equivalente.
La cantidad del derivado de ciclohexanamina (V) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 0,5 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de anilina (IV).
Entre los ejemplos del agente de acoplamiento de urea para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se incluyen derivados de cloroformiato, tales como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de fenilo o cloroformiato de p-nitrofenilo; trifosgeno, fosgeno, N,N’-carbonildiimidazol o carbonato de N,N’-disuccinimidilo y, preferentemente, se incluyen derivados de cloroformiato, tales como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de fenilo o cloroformiato de p-nitrofenilo; o trifosgeno.
La cantidad del agente de acoplamiento de urea para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 0,1 a 100 equivalentes, más preferentemente, de 0,3 a 30 equivalentes, respecto al derivado de anilina (IV).
Entre los ejemplos de la base para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina; bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; compuestos de hidruro metálico, tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio; alquil litio, tal como metil litio o butil litio; amida de litio, tal como hexametildisilazida de litio o diisopropilamida de litio; o una mezcla de los mismos y, preferentemente, se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina.
La cantidad de base para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 1 a 100 equivalentes, más preferentemente, de 2 a 30 equivalentes, respecto al derivado de anilina (IV).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda particularmente limitado siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo.
La temperatura de reacción de la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de -40 °C a 200 °C, más preferentemente, de -20 °C a 150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de acoplamiento de urea se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es de 30 minutos a 30 horas.
La concentración del derivado de anilina (IV) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 1 mmol/l a 1 mol/l al inicio de la reacción.
El derivado de anilina (IV) se puede obtener, por ejemplo, por reacción de reducción de un derivado de nitrobenceno (VI), tal como se muestra en el esquema 2.
Figure imgf000014_0001
(en el que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente).
Entre los ejemplos de la reacción de reducción se incluyen la reacción de hidrogenación catalítica en atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio, níquel o platino; reacción de reducción de hidruro con un reactivo de hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio, complejo de borano-sulfuro de dimetilo o complejo de borano-tetrahidrofurano; o reacción de reducción de un electrón con un catalizador metálico, tal como zinc, hierro o estaño, en presencia de un ácido y, preferentemente, se incluye la reacción de hidrogenación catalítica en atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio, níquel, o platino; o la reacción de reducción de un electrón con un catalizador metálico, tal como zinc, hierro o estaño, en presencia de un ácido.
Entre los ejemplos del catalizador metálico para su utilización en la reacción de hidrogenación catalítica se incluyen paladio, níquel, platino o cualquiera de ellos sobre soporte de carbono.
La cantidad del catalizador metálico para su utilización en la reacción de hidrogenación catalítica es, preferentemente, de 0,001 a 5 equivalentes, más preferentemente, de 0,01 a 1 equivalentes, respecto al derivado de nitrobenceno (VI).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de hidrogenación catalítica se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol.
La presión del gas hidrógeno para su utilización en la reacción de hidrogenación catalítica es, preferentemente, desde 1 hasta 10 atmósferas, más preferentemente, desde 1 hasta 3 atmósferas.
La temperatura de reacción de la reacción de hidrogenación catalítica es, preferentemente, de 0-200 °C, más preferentemente, de 0-100 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de hidrogenación catalítica se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 72 horas.
Entre los ejemplos del reactivo de hidruro metálico para su utilización en la reacción de reducción de hidruro se incluyen hidruro de litio y aluminio, complejo de borano-sulfuro de dimetilo o complejo de borano-tetrahidrofurano. La cantidad del reactivo de hidruro metálico para su utilización en la reacción de reducción de hidruro es, preferentemente, de 0,1 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 0,1 a 10 equivalentes, respecto al derivado de nitrobenceno (VI).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de reducción de hidruro se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de reducción de hidruro es, preferentemente, de -78 °C a 150 °C, más preferentemente, de -20 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de reducción de hidruro se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y es, preferentemente, desde 1 hasta 72 horas.
La concentración del derivado de nitrobenceno (VI) para su utilización en la reacción de reducción de hidruro es al inicio de la reacción, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
Entre los ejemplos del ácido para su utilización en la reacción de reducción de un electrón se incluyen ácido acético, ácido clorhídrico o cloruro de amonio.
La cantidad de ácido para su utilización en la reacción de reducción de un electrón es, preferentemente, de 0,1 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 0,1 a 10 equivalentes, respecto al derivado de nitrobenceno (VI).
Entre los ejemplos del catalizador metálico para su utilización en la reacción de reducción de un electrón se incluyen zinc, hierro, estaño o un haluro del mismo.
La cantidad del catalizador metálico para su utilización en la reacción de reducción de un electrón es, preferentemente, de 0,1 a 100 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 50 equivalentes, respecto al derivado de nitrobenceno (VI).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de reducción de un electrón se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes ácidos, tales como ácido clorhídrico o ácido acético; disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes ácidos, tales como ácido clorhídrico o ácido acético; o disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol.
La temperatura de reacción de la reacción de reducción de un electrón es, preferentemente, de 0 °C a 200 °C, más preferentemente, de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de reducción de un electrón se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 72 horas.
La concentración del derivado de nitrobenceno (VI) para su utilización en la reacción de reducción es, preferentemente, de 1 mmol/l a 1 mol/l al inicio de la reacción.
El derivado de nitrobenceno (VI) se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción de sustitución nucleófila de un derivado de nitrobenceno (VIA) con un nucleófilo en presencia o ausencia de una base, tal como se muestra en el esquema 3.
Figure imgf000016_0001
(en el que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente).
El nucleófilo para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido.
La cantidad del nucleófilo para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de nitrobenceno (VIA).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de nitrobenceno (VIA).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 60 horas.
La concentración del derivado de nitrobenceno (VIA) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
El derivado de ciclohexanamina (V) se puede obtener, por ejemplo, mediante desprotección de un derivado de ciclohexano (VII), tal como se muestra en el esquema 4.
Figure imgf000016_0002
(en el que PG es un grupo protector, y cada uno de los otros símbolos es tal como se ha definido anteriormente). Los grupos protectores se eliminan de diferentes maneras, dependiendo del tipo de los grupos protectores, pero la desprotección puede llevarse a cabo, según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., “Protective Groups de Greene in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) o un procedimiento equivalente.
Entre los derivados de ciclohexano (VII), se puede obtener un derivado de ciclohexano (VIIA) en el que m y n son 0, por ejemplo, mediante reacción de sustitución nucleófila de un derivado de alcohol (VIIIA) con un derivado de heteroarilo halogenado (IX) en la presencia o ausencia de una base, tal como se muestra en el esquema 5.
Figure imgf000017_0001
(en el que X representa un átomo de halógeno, y cada uno de los otros símbolos es tal como se ha definido anteriormente).
El derivado de alcohol (VIIIA) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado como un solo isómero o una mezcla de isómeros, según sea necesario. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido o un procedimiento equivalente.
El derivado de heteroarilo halogenado (IX) para su utilización en la sustitución nucleófila está disponible en el mercado. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido.
La cantidad del derivado heteroarilo halogenado (IX) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIA).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIA).
Un disolvente de reacción para su utilización en la sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, de 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 30 horas.
La concentración del derivado de alcohol (VIIIA) para su utilización en la sustitución nucleófila es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l al inicio de la reacción.
Entre los derivados de ciclohexano (VII), se puede obtener un derivado de ciclohexano (VIIB) en el que m es 1 y n es O, por ejemplo, mediante reacción de Mitsunobu de un derivado de alcohol (VIIIB) con un derivado de alcohol (X) en la presencia de un compuesto azoico y un compuesto de fósforo orgánico, o por reacción de sustitución nucleófila del derivado de alcohol (VIIIB) con un derivado de heteroarilo halogenado (IX) en presencia o ausencia de una base, tal como se muestra en el esquema 6.
r 4-o h
Reacción de Mitsonobu
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0003
o reacción de sustitución nucleófila
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0004
Esquema 6
(en el que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente).
El derivado de alcohol (VIIIB) para su utilización en la reacción de Mitsunobu o la reacción de sustitución nucleófila se encuentra disponible en el mercado como un solo isómero o una mezcla de isómeros, según sea necesario. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido o un procedimiento equivalente.
Entre los ejemplos de la reacción de Mitsunobu se incluyen un procedimiento en el que se utiliza un compuesto azo, tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y un compuesto de fósforo orgánico, tal como trifenilfosfina o tributilfosfina (ver Chem. Rev. 2009, 109: 2551-2651).
El derivado de alcohol (X), el compuesto azo y el compuesto de fósforo orgánico para su utilización en la reacción de Mitsunobu están disponibles en el mercado. Además, se pueden producir también mediante procedimientos conocidos.
La cantidad del derivado de alcohol (X) para su utilización en la reacción de Mitsunobu es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIB).
Entre los ejemplos del compuesto azo para su utilización en la reacción de Mitsunobu se incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de bis(2,2,2-tricloroetilo), N,N,N’,N’-tetrametilazodicarboxamida, azodicarboxilato de bis(2-metoxietilo) o azodicarboxilato de di(terc-butilo).
La cantidad del compuesto azo para su utilización en la reacción de Mitsunobu es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIB).
Entre los ejemplos del compuesto de fósforo orgánico para su utilización en la reacción de Mitsunobu se incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina o triciclohexilfosfina.
La cantidad del compuesto de fósforo orgánico para su utilización en la reacción de Mitsunobu es, preferentemente, de 1 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 5 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIB).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de Mitsunobu se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción de la reacción de Mitsunobu es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de Mitsunobu se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 30 horas.
La concentración del derivado de alcohol (VIIIB) para su utilización en la reacción de Mitsunobu al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
La cantidad del derivado heteroarilo halogenado (IX) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIB).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIB).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 30 horas.
La concentración del derivado de alcohol (VIIIB) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
Entre los derivados de ciclohexano (VII), se puede obtener un ciclohexano (VIIC) en el que n es 1, por ejemplo, mediante reacción de sustitución nucleófila del derivado de alcohol (VIIIA) o (VIIIB) con un derivado de alquilo halogenado (XI) en presencia o ausencia de una base, tal como se muestra en el esquema 7.
Figure imgf000019_0001
(en el que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente).
Cada uno de los derivados de alcohol descritos anteriormente (VIIIA) y (VIIIB) está disponible en el mercado como un isómero único o una mezcla de isómeros, según sea necesario. Además, también se pueden producir mediante procedimientos conocidos o procedimientos equivalentes.
El derivado de alquilo halogenado (XI) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado. Además, se puede producir también mediante un procedimiento conocido.
La cantidad del derivado de alquilo halogenado (XI) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIA) o (VIIIB).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIA) o (VIIIB).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 30 horas.
La concentración del derivado de alcohol (VIIIA) o el derivado de alcohol (VIIIB) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
Entre los derivados de ciclohexano (VIIA), se puede obtener un derivado de ciclohexano (VIIA-b) en el que R4 es un heteroarilo halogenado, por ejemplo, mediante reacción de sustitución nucleófila del derivado de alcohol (VIIIA) con un derivado de heteroarilo dihalogenado (XII)) en presencia o ausencia de una base, tal como se muestra en el esquema 8.
Figure imgf000020_0001
(en el que X representa un átomo de halógeno, R11 es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, y cada uno de los otros símbolos es como se ha definido anteriormente).
El derivado de alcohol (VIIIA) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado como un solo isómero o una mezcla de isómeros, según sea necesario. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido o un procedimiento equivalente.
El derivado de heteroarilo dihalogenado (XII) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado. Además, se puede producir también mediante un procedimiento conocido.
La cantidad de derivado de heteroarilo dihalogenado (XII) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIA).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de alcohol (VIIIA).
Un disolvente de reacción para su utilización en la sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda particularmente limitado, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 30 horas.
La concentración del derivado de alcohol (VIIIA) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
Entre los derivados de ciclohexano (VII), se puede obtener un derivado representado por la fórmula (VIIA-a), por ejemplo, mediante reacción de sustitución nucleófila o reacción de acoplamiento utilizando el derivado de ciclohexano (VIIA-b) en presencia o ausencia de un base, tal como se muestra en el esquema 9.
Figure imgf000021_0001
El derivado de ciclohexano que se ha descrito anteriormente (VIIA-b) se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción de sustitución nucleófila del derivado de alcohol (VIIIA) con el derivado de heteroarilo halogenado (IX) en presencia de una base, tal como se muestra en esquema 5 descrito anteriormente.
El nucleófilo para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido.
La cantidad del nucleófilo para su utilización en la sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de ciclohexano (VIIA-b).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de ciclohexano (VIIA-b).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda particularmente limitado, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 60 horas.
La concentración del derivado de ciclohexano (VIIA-b) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
Entre los ejemplos de la reacción de acoplamiento se incluyen un procedimiento en el que se utiliza un compuesto organometálico, tal como un compuesto de organomagnesio, un compuesto de organozinc o un compuesto de organoboro y un haluro, tal como un arilo halogenado, un heteroarilo halogenado o un alquilo halogenado, en presencia de un catalizador metálico (ver Angewante. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 4442-4489.).
El catalizador metálico y el compuesto organometálico para su utilización en la reacción de acoplamiento están disponibles en el mercado. Además, también se pueden producir mediante procedimientos conocidos o procedimientos equivalentes.
La cantidad del compuesto organometálico para su utilización en la reacción de acoplamiento es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de ciclohexano (VIIA-b). Entre los ejemplos del catalizador metálico para su utilización en la reacción de acoplamiento se incluyen catalizadores de complejo de paladio de valencia cero, tales como tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) o bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y, preferentemente, se incluyen tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0).
La cantidad del catalizador metálico para su utilización en la reacción de acoplamiento es, preferentemente, de 0,001 a 10 equivalentes, más preferentemente de 0,01 a 1 equivalentes, respecto al derivado de ciclohexano (VIIA-b).
La reacción de acoplamiento puede, opcionalmente, llevarse a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio o carbonato de sodio; alcóxidos metálicos, tales como ferc-butóxido de sodio o ferc-butóxido de potasio; sales de ácido carboxílico y similares, tales como acetato de sodio o acetato de potasio; o soluciones acuosas de los mismos y, preferentemente, se incluyen bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio o carbonato de sodio; o soluciones acuosas de las mismas.
La cantidad de base para su utilización en la reacción de acoplamiento es, preferentemente, de 0,5 a 100 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 30 equivalentes, respecto al derivado de ciclohexano (VIIA-b).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de acoplamiento se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en hidrocarburos aromáticos, tales como benceno o tolueno; disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes aromáticos, tales como benceno o tolueno; disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; o disolventes mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción de la reacción de acoplamiento es, preferentemente, de 0 °C a 300 °C, más preferentemente, de 20 °C a 200 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de acoplamiento se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 48 horas.
La concentración del derivado de ciclohexano (VIIA-b) para su utilización en la reacción de acoplamiento al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
Entre los derivados de urea (I), se puede obtener un derivado de urea (IA-a) en el que R4 es R11 sustituido con un morfolinilo o (R7)R8N-, por ejemplo, mediante acoplamiento de urea (etapa 1) del derivado de anilina (IV) y un derivado de ciclohexanamina (VA) en presencia de un agente de acoplamiento de urea y una base, y reacción de sustitución nucleófila (etapa 2) del derivado de urea resultante (IA-b) con el nucleófilo (IX) en el presencia o ausencia de una base, tal como se muestra en el esquema 10.
Figure imgf000023_0001
(en el que cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente).
(Etapa 1)
El derivado de ciclohexanamina descrito anteriormente (VA) se puede obtener, por ejemplo, mediante la desprotección del derivado de ciclohexano que se ha descrito anteriormente (VI), tal como se muestra en el esquema 4 que se ha descrito anteriormente.
El derivado de anilina (IV) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se puede producir mediante un procedimiento conocido o un procedimiento equivalente.
La cantidad del derivado de ciclohexanamina (VA) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 0,5 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de anilina (IV).
Entre los ejemplos del agente de acoplamiento de urea para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se incluyen derivados de cloroformiato, tales como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de fenilo o cloroformiato de p-nitrofenilo; trifosgeno, fosgeno, N,N’-carbonildiimidazol, o carbonato de N,N’-disuccinimidilo y, preferentemente, se incluye trifosgeno.
La cantidad del agente de acoplamiento de urea para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 0,1 a 100 equivalentes, más preferentemente, de 0,3 a 30 equivalentes, respecto al derivado de anilina (IV).
Entre los ejemplos de la base para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina; bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; compuestos de hidruro metálico, tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio; alquil litio, tal como metil litio o butil litio; amida de litio, tal como hexametildisilazida de litio o diisopropilamida de litio; o una mezcla de los mismos y, preferentemente, se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina.
La cantidad de base para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de 1 a 100 equivalentes, más preferentemente, de 2 a 30 equivalentes, para el derivado de anilina (IV).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes basados en nitrilo, como acetonitrilo o propionitrilo.
La temperatura de reacción de la reacción de acoplamiento de urea es, preferentemente, de -40 °C a 200 °C, más preferentemente, de -20 °C a 150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de acoplamiento de urea se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 30 minutos hasta 30 horas.
La concentración del derivado de anilina (IV) para su utilización en la reacción de acoplamiento de urea al inicio de la reacción es, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
(Etapa 2)
El nucleófilo (IX) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila está disponible en el mercado. Además, también se puede producir mediante un procedimiento conocido.
La cantidad del nucleófilo (IX) para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,2 a 10 equivalentes, más preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes, respecto al derivado de urea (lA-b).
Opcionalmente, la reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo con una base. Entre los ejemplos de la base a utilizar se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; o una mezcla de las mismas. La cantidad de base para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de 0,5 a 20 equivalentes, más preferentemente 1 a 3 equivalentes, respecto al derivado de urea (lA-b).
Un disolvente de reacción para su utilización en la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo de reactivos a utilizar, pero no queda limitado particularmente, siempre que la reacción no se inhiba. Entre los ejemplos del disolvente de reacción se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes basados en nitrilo, tales como acetonitrilo o propionitrilo; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano; disolventes basados en éster, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; disolventes basados en cloro, tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; o disolventes mezclas de los mismos y, preferentemente, se incluyen disolventes basados en alcohol, tales como metanol o etanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido; o disolventes basados en éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila es, preferentemente, de -20 °C a 200 °C, más preferentemente, de 0-150 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila se selecciona apropiadamente dependiendo de las condiciones, tales como la temperatura de reacción y, preferentemente, es desde 1 hasta 60 horas.
La concentración del derivado de urea (lA-b) para su utilización en la sustitución nucleófila es al comienzo de la reacción, preferentemente, desde 1 mmol/l hasta 1 mol/l.
El inhibidor de DDR1 de la presente invención se caracteriza por que comprende, como ingrediente activo, el derivado de urea (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión “inhibidor de DDR1 ” significa un compuesto que inhibe la actividad quinasa de DDR1.
El derivado de urea (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividad inhibidora de DDR1 y, de este modo, se espera que sea un agente terapéutico contra enfermedades, por ejemplo, cáncer, con el que se espera una mejora del estado clínico o mejora de los síntomas de las enfermedades sobre la base del mecanismo de acción correspondiente.
Entre los ejemplos de “cáncer” se incluyen cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer de lengua, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer uterino, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar, cáncer de conducto biliar, cáncer de riñón, cáncer de pelvis renal y uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, melanoma maligno, cáncer de tiroides, sarcoma neurogénico u osteogénico, condrosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, glioma, leucemia, linfoma maligno, neuroblastoma, mieloma o tumor cerebral.
La actividad de inhibición de DDR1 del derivado de urea (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede evaluar con un estudio in vitro. Entre los ejemplos del estudio in vitro se incluyen un procedimiento en el que se evalúa la actividad quinasa de DDR1 en función de la medición de la cantidad de sustrato fosforilado o ATP consumido (Analytical Biochemistry, 1999, 269: 94-104), y un procedimiento en el que se mide la unión de una diana de ensayo para DDR1 (Journal of Biomolecular Screening, 2009, 14: 924-935). Entre los ejemplos más específicos de un procedimiento para la evaluación de la actividad de la quinasa DDR1 se incluyen un procedimiento en el que una proteína purificada de dominio intracelular de DDR1, un péptido sustrato y ATP se mezclan y se dejan reaccionar y se mide la cantidad del péptido sustrato fosforilado. La cantidad del péptido sustrato fosforilado se puede medir, por ejemplo, midiendo la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia utilizando el péptido sustrato marcado de antemano con biotina o una sustancia fluorescente.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá a continuación con más detalle por medio de ejemplos y ejemplos de referencia. Sin embargo, la presente invención no queda limitada por los mismos.
Para cualquier compuesto cuyos procedimientos sintéticos no se describen en el contexto de la síntesis de los compuestos de los ejemplos, se utilizaron compuestos disponibles en el mercado. Los nombres de los disolventes indicados en los datos de RMN representan los disolventes utilizados para las mediciones. Además, se midió el espectro de RMN de 400 MHz utilizando el espectrómetro de resonancia magnética nuclear JNM-AL400 (JEOL Ltd.) o el espectrómetro de resonancia magnética nuclear JNM-ECS400 (JEOL Ltd.). Los desplazamientos químicos se referenciaron al tetrametilsilano y se expresaron en 5 (unidad: ppm), mientras que la multiplicidad de cada señal se expresó como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadriplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doble doblete), dt (doble triplete), ddd (doble doblete de dobletes), dc (doble cuadriplete) o tt (triple triplete). El espectro ESI (“Electrospray ionization”, Ionización por Electropulverización)-MS (“Mass Spectrometry”, Espectrometría de Masas) se midió utilizando G6130A Serie 1200 de Agilent Technologies (fabricado por Agilent Technology). Todos los disolventes utilizados estaban disponibles en el mercado. Se utilizó el cromatógrafo YFLC W-prep 2XH (Yamazen Science, Inc.) para la cromatografía instantánea. Se utilizó Monowave 300 fabricado por Anton Paar GmbH como reactor de síntesis de microondas.
Se sintetizaron materias primas e intermedios de derivados de urea (I) mediante los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos de referencia. Para cualquier compuesto cuyos procedimientos sintéticos no se describen en el contexto de la síntesis de los compuestos de los ejemplos de referencia, se utilizaron compuestos disponibles en el mercado.
(Ejemplo de referencia 1)
Síntesis de írans-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000025_0001
A una solución de trans-4-aminohexanol (10 g, 87 mmol) y trietilamina (18 ml, 0,13 mol) en diclorometano (44 ml), se añadió dicarbonato de di(tere-butilo) (21 g, 96 mmol) con enfriamiento en hielo. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante 6,5 horas, se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó mediante recristalización con un disolvente mezcla de hexano/acetato de etilo, y el sólido precipitado se recuperó por filtración para obtener el compuesto del título (13 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,12-1,21 (2H, m), 1,33-1,44 (11H, m), 1,97-2,01 (4H, m), 3,40-3,43 (1H, m), 3,60-3,61 (1H, m), 4,33-4,35 (1H, m).
(Ejemplo de referencia 2)
Síntesis de írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo y írans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000026_0001
A una solución de írans-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,59 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano (denominado en lo sucesivo THF) (10 ml), se añadió hidruro de sodio (55% en peso en aceite mineral, 0,36 g) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante una hora y media, se añadió a la solución de reacción una solución de 2,4-dicloropirimidina (0,45 g, 3,0 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar la solución obtenida a 40 °C durante dos horas, la solución resultante se agitó a 60 °C durante siete horas. Se añadió agua a la solución de reacción enfriando sobre hielo, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 85:15) para obtener írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,32 g) y írans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,17 g).
írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,34 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,45 (11H, s), 2,09-2,13 (4H, m), 3,50-3,53 (1H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 5,07-5,09 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6,3 Hz).
írans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,31-1,36 (2H, m), 1,44-1,46 (9H, m), 1,63-1,66 (2H, m), 2,10-2,16 (4H, m), 3,53 (1H, sa), 4,40 (1H, sa), 4,93-4,98 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz).
(Ejemplo de referencia 3)
Síntesis de clorhidrato de írans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000026_0002
Se agitó una solución de írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,33 g, 0,99 mmol) en una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente durante cinco horas. La solución de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como un producto en bruto.
(Ejemplo de referencia 4)
Síntesis de 1-(frans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)urea:
Figure imgf000026_0003
A una solución de trifosgeno (0,037 g, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometoxi)anilina (0,79 g, 0,38 mmol) en diclorometano (0,9 ml) y trietilamina (0,053 ml, 0,38 mmol) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución de reacción durante una hora enfriando sobre hielo, se añadió a la misma una solución del producto en bruto de clorhidrato de fraas-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,10 g) en N,N-dimetilformamida (denominada en adelante DMF) (0,6 ml) y trietilamina (0,26 ml, 1,9 mmol). Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante una hora y media, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 99:1 ^ 50:50) para obtener el compuesto del título (0,015 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,35-1,40 (2H, m), 1,58-1,68 (2H, m), 2,16-2,18 (4H, m), 3,76-3,80 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,47 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,08-5,14 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,79-6,81 (3H, m), 8,14 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 5,9 Hz).
(Ejemplo 1)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000027_0001
Se agitó una solución de 1-(fraas-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)urea (0,016 g, 0,034 mmol), morfolina (0,0032 g, 0,037 mmol) y carbonato de sodio (0,068 g, 0,064 mmol) en etanol (0,17 ml) a temperatura ambiente durante una hora, y posteriormente se añadió morfolina (0,010 g, 0,11 mmol) a la solución de reacción. Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 40:60) para obtener el compuesto del título (0,0073 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,24-1,39 (2H, m), 1,59-1,64 (2H, m), 2,15-2,17 (4H, m), 3,75 (9H, sa), 3,87 (3H, s), 4,52-4,54 (1 H, m), 4,93-4,96 (1 H, m), 5,97 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,79-6,81 (3H, m), 8,06 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,13 (1 H, s). MS(ESI) [M H]+: 512.
(Ejemplo 2)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(fraas-4-(pirimidin-4-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000027_0002
Se agitó una solución de 1-(fraas-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)urea (0,020 g, 0,043 mmol), paladio sobre carbono (10 % en peso) (que contenía el 50 % de agua en peso, 0,0046 g) y formiato de amonio (0,0055 g, 0,087 mmol) en etanol (0,33 ml) durante toda la noche a temperatura ambiente, y el líquido de reacción se filtró a continuación a través de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 0:100) para obtener el compuesto del título (0,014 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 2). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,35-1,42 (2H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 2,15-2,19 (4H, m), 3,76-3,80 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,45-4,49 (1H, m), 5,07-5,11 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,79-6,82 (3H, m), 8,14 (1H, s), 8,40 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 8,74 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 425.
(Ejemplo 3)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(fraas-4-((2-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000028_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,010 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 3) utilizando una solución 1,0 N de metilamina en THF (0,20 ml) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,37-1,40 (2H, m), 1,58-1,61 (2H, m), 2,06-2,15 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,61-3,64 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,59 (1H, sa), 5,06 (1H, sa), 5,97 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,1,2,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,9 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 456.
(Ejemplo de referencia 5)
Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído:
Figure imgf000028_0002
A una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzaldehído (3,0 g, 15 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (44 ml), se añadió ácido nítrico fumante (0,79 ml) enfriando sobre hielo. Después de agitar la solución de reacción durante una hora enfriando sobre hielo, la solución de reacción se vertió en agua helada y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 99:1 ^ 90:10) para obtener el compuesto del título (3,2 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 4,15 (3H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,43 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 6)
Síntesis de (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)metanol:
Figure imgf000028_0003
A una solución de 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído (2,0 g, 8,0 mmol) en metanol (40 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,15 g, 4,0 mmol) enfriando sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida durante 10 minutos enfriando sobre hielo, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, y la solución de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al producto en bruto obtenido, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 75:25) para obtener el compuesto del título (1,9 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,01 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,98 (3H, s), 4,87 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
(Ejemplo de referencia 7)
Síntesis de (3-amino-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)metanol:
Figure imgf000029_0001
Se agitó una solución de (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)metanol (1,0 g, 4,0 mmol), polvo de hierro (1,1 g, 20 mmol) y cloruro de amonio (1,1 g, 20 mmol) en una mezcla de disolventes de etanol/agua (etanol: agua = 2:1, v/v, 60 ml) a 90 °C durante 1,5 horas, y el líquido de reacción se filtró posteriormente a través de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al producto en bruto obtenido, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,84 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,96 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,04 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 222.
(Ejemplo de referencia 8)
Síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000029_0002
A una solución de (3-amino-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)metanol (0,84 g, 3,8 mmol) y diisopropiletilamina (en lo sucesivo denominada DIPEA) (0,99 ml, 5,7 mmol) en THF (38 ml), se añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,80 g, 3,8 mmol) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante 14 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 65:35) para obtener el compuesto del título (1,2 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,89 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,37 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 9)
Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometoxi)benzaldehído:
Figure imgf000029_0003
Se obtuvo el compuesto del título (21 g) utilizando 2-metoxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído (25 g, 0,11 mol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído (Ejemplo de referencia 5).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 4,11 (3H, s), 7,95-7,97 (2H, m), 10,40 (1H, t, J = 3,5 Hz).
(Ejemplo de referencia 10)
Síntesis de (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometoxi)fenil)metanol:
Figure imgf000030_0001
Se obtuvo el compuesto del título (19 g) utilizando 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometoxi)benzaldehído (21 g, 0,081 mol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)metanol (Ejemplo de referencia 6).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,01 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,94 (3H, s), 4,84 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,64-7,67 (2H, m).
(Ejemplo de referencia 11)
Síntesis de (3-amino-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanol:
Figure imgf000030_0002
Se obtuvo el compuesto del título (13 g) utilizando (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometoxi)fenil)metanol (19 g, 0,069 mol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-amino-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)metanol (Ejemplo de referencia 7).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,97 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,79 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,69 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,56 (1H, s), 6,62 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 12)
Síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000030_0003
Se obtuvo el compuesto del título (11 g) utilizando (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometoxi)fenil)metanol (13 g, 0,057 mol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,89 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,77 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,86 (2H, s), 7,05 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 8,00 (1 H, s).
(Ejemplo de referencia 13)
Síntesis de 1-metoxi-4-(pentafluorosulfanil)benceno:
Figure imgf000031_0001
A una solución de 1-nitro-4-(pentafluorosulfanil)benceno (20 g, 80 mmol) en DMF (100 ml), se añadió metóxido de sodio (13 g, 24 mmol) durante 30 minutos. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua a la solución de reacción y la solución obtenida se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano) para obtener el compuesto del título (16 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,85 (3H, s), 6,91 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 9,6 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 235.
(Ejemplo de referencia 14)
Síntesis de 2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)benzaldehído:
Figure imgf000031_0002
A una solución de 4-(pentafluorosulfanil)anisol (1,3 g, 5,3 mmol) y diclorometil metil éter (1,2 ml, 13 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadió tetracloruro de titanio (1,5 ml, 13 mmol) durante 10 minutos a -20 °C para mantener la temperatura del líquido de reacción dentro del intervalo de -20 a -22 °C. Después de agitar la solución obtenida a -20 °C durante 30 minutos, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 80:20) para obtener el compuesto del título (0,52 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,02 (3H, s), 7,04-7,08 (1H, m), 7,90-7,95 (1H, m), 8,22-8,24 (1H, m), 10,5 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 263.
(Ejemplo de referencia 15)
Síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5-(pentafluorosulfanil)benzaldehído:
Figure imgf000031_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,070 g) utilizando 2-metoxi-5-benzaldehído (pentafluorosulfanil) (0,10 g, 0,38 mol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído (Ejemplo de referencia 5).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 4,15 (3H, s), 8,43-8,47 (2H, m), 10,4 (1H, s). MS(ESI) [M H]+: 308.
(Ejemplo de referencia 16)
Síntesis de (2-metoxi-3-nitro-5-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol:
Figure imgf000032_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,067 g) utilizando 2-metoxi-3-nitro-5-(pentafluorosulfanil)benzaldehído (0,070 g, 0,23 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)metanol (Ejemplo de referencia 6).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,97 (3H, s), 4,82-4,87 (2H, m), 8,12-8,21 (2H, m).
MS(ESI) [M H]+: 310.
(Ejemplo de referencia 17)
Síntesis de (3-amino-2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol:
Figure imgf000032_0002
A una solución de (3-amino-2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol (0,057 g, 0,18 mmol) en metanol (1 ml), se añadió óxido de platino (0,0042 g, 0,018 mmol), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 70:30) para obtener el compuesto del título (0,049 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 3,82 (3H, s), 3,94-4,02 (2H, m), 4,71-4,74 (2H, m), 7,08-7,12 (1H, m), 7,16-7,20 (1H, m).
MS(ESI) [M H]+: 280.
(Ejemplo de referencia 18)
Síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000032_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,071 g) utilizando (3-amino-2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)metanol (0,049 g, 0,18 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 3,88 (3H, s), 4,77-4,88 (4H, m), 7,37-7,47 (1H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 8,46-8,58 (1H, m).
MS(ESI) [M H]+: 455.
(Ejemplo de referencia 19)
Síntesis de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona:
Figure imgf000033_0001
Se agitó una solución de 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,30 g, 1,3 mmol), piperazin-2-ona (0,17 ml, 1,7 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) en dimetilsulfóxido (denominado en lo sucesivo DMSO) (5 ml) durante dos horas y posteriormente se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 0:100) para obtener 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (0,32 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 (ppm): 3,38-3,39 (2H, m), 3,56-3,58 (2H, m), 3,91 (2H, d, J = 3,7 Hz), 7,17-7,18 (1H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,11-8,13 (1H, m).
(Ejemplo de referencia 20)
Síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona:
Figure imgf000033_0002
A una solución de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (0,15 g, 0,58 mol) en metanol (11 ml), se añadieron 0,062 g de paladio (10 % en peso) sobre carbono (que contenía 50 % de agua en peso) a temperatura ambiente, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,15 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 (ppm): 3,22-3,23 (2H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,09 (1H, s), 5,95 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,01 (2H, s).
(Ejemplo de referencia 21)
Síntesis de (2-(3-oxopiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000033_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,17 g) utilizando 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (0,15 g, 0,57 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 3,18-3,20 (2H, m), 3,53-3,55 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,01 (1H, s), 7,21 -7,24 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, s), 8,40 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 22)
Síntesis de (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000034_0001
A una solución de 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (1,2 g, 5,2 mmol) en DMF, se añadió hidruro de sodio (55% en peso en aceite mineral, 0,41 g) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió oxetan-3-ol (3,2 g, 43 mmol). Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y se obtuvo un producto en bruto. A temperatura ambiente, se añadió paladio (10 % en peso) sobre carbono (que contenía 50 % de agua en peso, 0,10 g) a una solución del producto en bruto obtenido en metanol, y la solución obtenida se agitó durante cinco horas en atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para obtener un producto en bruto. A una solución del producto en bruto obtenido y DIPEA (3,8 ml, 22 mmol) en Th F, se añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (3,3 g, 16 mmol) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante recristalización con un disolvente mezcla de hexano/éter dietílico, y el sólido precipitado se recuperó por filtración para obtener el compuesto del título (3,8 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 4,83 (2H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz), 4,88 (2H, s), 5,05 (2H, dd, J = 7,7, 6,7 Hz), 5,29-5,35 (1 H, m), 6,49 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 408.
(Ejemplo de referencia 23)
Síntesis de 1-cloro-2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)benceno:
Figure imgf000034_0002
Se obtuvo el compuesto del título (5,9 g) utilizando1-cloro-4-(pentafluorosulfanil)benceno (5,0 g, 21 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 2-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído (Ejemplo de referencia 5). RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,7 Hz).
(Ejemplo de referencia 24)
Síntesis de 3-(2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)oxetano:
Figure imgf000035_0001
A una solución de oxetan-3-ol (94,0 mg, 1,27 mmol) en THF (1 ml), se añadió hidruro de sodio (55% en peso en aceite mineral, 0,069 g). Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 1-cloro-2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)benceno (0,030 g, 1,1 mmol) a la solución de reacción. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante cuatro horas, se añadió agua a la solución de reacción y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,34 g).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 4,72-4,75 (2H, m), 5,03-5,07 (2H, m), 5,52-5,57 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,1,2,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,8 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 322.
(Ejemplo de referencia 25)
Síntesis de 2-(oxetan-3-iloxi)-5-(pentafluorosulfanil)anilina:
Figure imgf000035_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,31 g) utilizando 3-(2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)oxetano (0,34 g, 1,1 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 4,03 (2H, sa), 4,76-4,79 (2H, m), 4,99-5,03 (2H, m), 5,24-5,29 (1H, m), 6,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,7 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 292.
(Ejemplo de referencia 26)
Síntesis de (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000035_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,32 g) utilizando 2-(oxetan-3-iloxi)-5-(pentafluorosulfanil)anilina (0,31 g, 1,1 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 4,82 (2H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 4,88 (2H, s), 5,03-5,07 (2H, m), 5,30-5,35 (1 H, m), 6,45 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1 H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,66 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 466.
(Ejemplo de referencia 27)
Síntesis de 1-metoxi-2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)benceno:
Figure imgf000036_0001
A una solución de 1-cloro-2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)benceno (3,0 g, 10 mmol) en THF (30 ml), se añadió una solución de metóxido de sodio en metanol (28 % en peso, 2,4 g,13 mmol) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante dos horas, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (2,5 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 4,04 (3H, s), 7,16 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 280.
(Ejemplo de referencia 28)
Síntesis de 2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)anilina:
Figure imgf000036_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,45 g) utilizando 1-metoxi-2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)benceno (0,34 g, 1,1 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 3,90 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,1,2,7 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 250.
(Ejemplo de referencia 29)
Síntesis de (2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000036_0003
Se obtuvo el compuesto del título (5,0 g) utilizando 2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)anilina (4,5 g, 18 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
(Ejemplo de referencia 30)
Síntesis de (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000037_0001
Se obtuvo el compuesto del título (7,0 g) utilizando 2-metoxi-5-(trifluorometoxi)anilina (5,0 g, 24 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 3,92 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,86-6,91 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 382.
(Ejemplo de referencia 31)
Síntesis de (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000037_0002
Se obtuvo el compuesto del título (7,8 g) utilizando 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (5,0 g, 26 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 3,97 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 32)
Síntesis de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000037_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,11 g) utilizando 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,10 g, 0,44 mmol) y 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,089 g, 0,044 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
MS(ESI) [M - tBu]+: 335.
(Ejemplo de referencia 33)
Síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000038_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,19 g) utilizando 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,20 g, 0,51 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
MS(ESI) [M H]+: 437.
(Ejemplo de referencia 34)
Síntesis de 4-(2-(((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000038_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,13 g) utilizando 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,11 g, 0,30 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M H]+: 534.
(Ejemplo de referencia 35)
Síntesis de 3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000038_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,12 g) utilizando 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,10 g, 0,44 mmol) y 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,08 g, 0,44 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
MS(ESI) [M-tBu]+: 307.
(Ejemplo de referencia 36)
Síntesis de (SJ-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000039_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,62 g) utilizando 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,50 g, 2,22 mmol) y fSJ-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 2,66 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
MS(ESI) [M-tBu ]+: 321.
(Ejemplo de referencia 37)
Síntesis de (H)-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000039_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,6 g) utilizando 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,50 g, 2,22 mmol) y (H)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 2,66 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
MS(ESI) [M-tBu]+: 321.
(Ejemplo de referencia 38)
Síntesis de 3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000039_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,15 g) utilizando 3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,19 g, 0,51 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
MS(ESI) [M-tBu ]+: 277.
(Ejemplo de referencia 39)
Síntesis de (SJ-3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000040_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,5 g) utilizando (SJ-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,62 g, 1,65 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
MS(ESI) [M-tBu]+: 291.
(Ejemplo de referencia 40)
Síntesis de (fl)-3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000040_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,51 g) utilizando (H)-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,61 g, 1,62 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
MS(ESI) [M-tBu]+: 291.
(Ejemplo de referencia 41)
Síntesis de 3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo: Se obtuvo el compuesto del título (0,15 g) utilizando 3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,10 g, 0,30 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8). MS(ESI) [M - tBu]+: 451.
(Ejemplo de referencia 42)
Síntesis de fSJ-3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000041_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,49 g) utilizando fSJ-3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,34 g, 1,59 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M - Boc ]+: 421.
(Ejemplo de referencia 43)
Síntesis de (H)-3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000041_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,51 g) utilizando (H)-3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 1,44 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M - Boc ]+: 421.
(Ejemplo de referencia 44)
Síntesis de (2-metil-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000041_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,18 g) utilizando 2-metil-5-(trifluorometil)anilina (0,20 g, 1,05 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M H]+: 349.
(Ejemplo de referencia 45)
Síntesis de (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000042_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,15 g) utilizando 2-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (0,26 g, 1,23 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8). MS(ESI) [M H]+: 354.
(Ejemplo de referencia 46)
Síntesis de (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000042_0002
A una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)anilina (0,24 g, 1,1 mmol) y diazabicicloundeceno (denominado en lo sucesivo DBU) (0,20 g, 1,3 mmol) en THF, se añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,20 g, 1,0 mmol) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 60:40) para obtener el compuesto del título (0,12 g).
MS(ESI) [M H]+: 505.
(Ejemplo de referencia 47)
Síntesis de (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000042_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,12 g) utilizando 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno (0,50 g, 1,79 mmol) mediante un procedimiento similar al de (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 22).
MS(ESI) [M H]+: 424.
(Ejemplo de referencia 48)
Síntesis de (írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000043_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,54 g) utilizando írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,020 g, 0,061 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,25-1,46 (13H, m), 2,10 (4H, m), 3,50 (1H, sa), 3,74-3,78 (8H, m), 4,41 (1H, sa), 4,92 (1H, sa), 5,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Ejemplo de referencia 49)
Síntesis de (írans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000043_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,35 g) utilizando 2-cloropirimidina (0,30 g, 1,4 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 1,24-1,31 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,60-1,64 (2H, m), 2,07-2,15 (4H, m), 3,51 (1H, sa), 4,39 (1H, sa), 4,89-4,94 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,46 (2H, d, J = 4,8 Hz).
(Ejemplo de referencia 50)
Síntesis de (írans-4-(6-fenilpiridazin-3-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000043_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,060 g) utilizando 3-cloro-6-fenilpiridazina (0,093 g, 0,49 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de írans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 8 (ppm): 1,33-1,36 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,61-1,64 (2H, m), 2,08-2,11 (2H, m), 2,29-2,31 (2H, m), 3,55 (1 H, sa), 4,43 (1 H, sa), 5,33 (1 H, sa), 6,98 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,48-7,50 (3H, m), 7,78 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 8,00-8,02 (2H, m).
(Ejemplo de referencia 51)
Síntesis de frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000043_0004
Se agitó una solución de (írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,54 g, 1,4 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. La solución de reacción se concentró al vacío, y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo y con un disolvente mezcla de cloroformo/metanol. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,40 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,24-1,34 (2H, m), 1,48-1,55 (2H, m), 1,95-1,97 (2H, m), 2,12-2,15 (2H, m), 2,79-2,84 (1H, m), 3,75 (8H, s), 4,90-4,98 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Ejemplo de referencia 52)
Síntesis de trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000044_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,020 g) utilizando (trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,35 g, 1,2 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,20-1,32 (2H, m), 1,55-1,60 (2H, m), 1,90-1,93 (2H, m), 2,14-2,16 (2H, m), 2,76-2,78 (1 H, m), 4,92-4,94 (1 H, m), 6,86 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 8,46 (2H, d, J = 4,9 Hz).
(Ejemplo de referencia 53)
Síntesis de trans-4-(6-fenilpiridazin-3-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000044_0002
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,069 g) utilizando (trans-4-(6-fenilpiridazin-3-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,060 g, 0,16 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,32-1,35 (2H, m), 1,53-1,56 (2H, m), 1,94-1,97 (2H, m), 2,30-2,33 (2H, m), 2,80 (1H, sa), 5,33 (1H, sa), 6,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,47-7,50 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,00-8,03 (2H, m).
(Ejemplo de referencia 54)
Síntesis de (trans-4-(4-(metilamino)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000044_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,048 g) utilizando trans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,050 g, 0,15 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 (ppm): 1,25-1,30 (2H, m), 1,43-1,46 (2H, m), 1,45 (9H, s), 2,06-2,15 (4H, m), 2,94 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,50 (1 H, sa), 4,39 (1 H, sa), 4,85-4,91 (1 H, m), 5,97 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 5,9 Hz).
(Ejemplo de referencia 55)
Síntesis de diclorhidrato de 2-((trans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina:
Figure imgf000045_0001
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,056 g) utilizando (trans-4-(4-(metilamino)-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,087 g, 0,27 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 56)
Síntesis de trans-4-((4-morfolinopirimidin-2-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000045_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,048 g) utilizando trans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,020 g, 0,043 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 (ppm): 1,25-1,28 (2H, m), 1,43-1,46 (11H, m), 2,05-2,17 (4H, m), 3,50 (1H, sa), 3,59-3,61 (4H, m), 3,75-3,76 (4H, m), 4,39 (1 H, sa), 4,87 (1 H, sa), 6,13 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 6,1 Hz).
(Ejemplo de Referencia 57)
Síntesis de diclorhidrato de trans-4-((4-morfolinopirimidin-2-il)oxi)ciclohexanamina:
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,056 g) utilizando (trans-4-((4-morfolinopirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,066 g, 0,15 mmol) mediante un procedimiento similar a la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 58)
Síntesis de trans-(4-((6-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000045_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,56 g) utilizando 4,6-dicloropirimidina (0,35 g, 2,3 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-(4-((2-cloropirimidina-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 2).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,29-1,32 (2H, m), 1,44-1,46 (11H, m), 2,05-2,13 (4H, m), 3,50 (1H, s), 4,42 (1H, s), 5,06 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 0,7 Hz).
(Ejemplo de referencia 59)
Síntesis de (írans-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000046_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,058 g) utilizando írans-(4-((6-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,050 g, 0,15 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,17-1,35 (2H, m), 1,41-1,48 (11H, m), 2,07-2,10 (4H, m), 3,52-3,56 (4H, m), 3,74-3,58 (4H, m), 4,41 (1H, sa), 4,98 (1H, sa), 5,76 (1H, s), 8,29 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 60)
Síntesis de diclorhidrato de írans-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000046_0002
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,061 g) utilizando (írans-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,059 g, 0,16 mmol) mediante un procedimiento similar a la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 61)
Síntesis de (trans-4-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000046_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,56 g) utilizando frans-(4-((6-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,050 g, 0,15 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,30-1,32 (2H, m), 1,43-1,47 (11H, m), 2,07-2,11 (4H, m), 2,87 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,50 (1H, sa), 4,42 (1H, sa), 4,83 (1H, sa), 4,99 (1H, sa), 5,60 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,20 (1H, s).
(Ejemplo de referencia 62)
Síntesis de diclorhidrato de 6-((frans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina:
Figure imgf000046_0004
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,031 g) utilizando (frans-4-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,029 g, 0,089 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de frans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 63)
Síntesis de (trans-4-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000047_0001
A temperatura ambiente, una solución de trans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,12 g, 0,37 mmol) en una solución de metilamina/metanol (40 % en peso, 0,37 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La solución de reacción se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 99:1 ^ 60:40) para obtener el compuesto del título (0,087 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,25-1,29 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,51-1,55 (2H, m), 2,08-2,12 (4H, m), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,49 (1H, sa), 4,40 (1H, sa), 4,92 (1H, sa), 5,94 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,6 Hz). (Ejemplo de referencia 64)
Síntesis de diclorhidrato de 4-((trans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-2-amina:
Figure imgf000047_0002
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,078 g) utilizando (trans-4-(2-(metilamino)-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,087 g, 0,27 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 65)
Síntesis de (trans-4-((2-((2-hidroximetil)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000047_0003
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,15 g) utilizando 2-aminoetanol (55 ml, 0,92 mmol) y trans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,15 g, 0,46 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 1).
(Ejemplo de referencia 66)
Síntesis de diclorhidrato de (trans-4-((2-((2-hidroximetil)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000047_0004
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,11 g) utilizando (trans-4-((2-((2-hidroximetil)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,15 g, 0,43 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 67)
Síntesis de (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000048_0001
A una solución de trans-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,20 g, 0,93 mmol) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (0,18 g, 0,72 mmol) en DMF, se añadió hidruro de sodio (55% en peso en aceite mineral, 0,096 g). Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante una hora y media, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 95:5 ^ 35:65) para obtener el compuesto del título (0,053 g). MS(ESI) [M H]+: 307.
(Ejemplo de referencia 68)
Síntesis del diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000048_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,012 g) utilizando (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,017 g, 0,055 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
MS(ESI) [M H]+: 207.
(Ejemplo de referencia 69)
Síntesis de (trans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000048_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,094 g) utilizando bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (0,53 g, 2,1 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 67).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 6 (ppm): 1,13-1,16 (2H, m), 1,42-1,46 (11H, s), 2,05-2,06 (4H, m), 3,33 (1H, sa), 3,45 (1 H, sa), 4,37 (1 H, sa), 4,55 (2H, s), 7,25-7,28 (1 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,54-8,56 (2H, m).
(Ejemplo de referencia 70)
Síntesis del diclorhidrato de trans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000049_0001
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,078 g) utilizando (trans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,029 g, 0,089 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 71)
Síntesis de (trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000049_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,12 g) utilizando (trans-4-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,20 g, 0,87 mmol) y bromohidrato de 3-(bromometil)piridina (0,20 g, 0,79 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 67).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,03-1,11 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,53-1,57 (1H, m), 1,83-1,86 (2H, m), 2,02-2,04 (2H, m), 3,29-3,30 (2H, m), 3,38-3,41 (1H, m), 4,37 (1H, sa), 4,50 (2H, sa), 7,28-7,29 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,53-8,55 (2H, m).
(Ejemplo de referencia 72)
Síntesis del diclorhidrato de trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexanamina:
Figure imgf000049_0003
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,084 g) utilizando (trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,12 g, 0,38 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 73)
Síntesis de (trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000049_0004
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,14 g) utilizando (trans-4-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,20 g, 0,87 mmol) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (0,20 g, 0,79 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 67).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,07-1,16 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,53-1,57 (1H, m), 1,85-1,87 (2H, m), 2,03-2,05 (2H, m), 3,31 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,39 (1H, sa), 4,38 (1H, sa), 4,50 (2H, s), 7,24 (2H, dd, J = 3,4,2,7 Hz), 8,56 (2H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz).
(Ejemplo de referencia 74)
Síntesis de diclorhidrato de trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexanamina:
Figure imgf000050_0001
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,097 g) utilizando (trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,14 g, 0,44 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 75)
Síntesis de 5-((trans-4-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)nicotinato de metilo:
Figure imgf000050_0002
A una solución de (trans-4-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,10 g, 0,44 mmol), 5-hidroxinicotinato de metilo (0,10 g, 0,65 mmol) y trifenilfosfina (0,17 g, 0,65 mmol) en THF (5 ml), se añadió azodicarboxilato de bis(2-metoxietilo) (0,15 g, 0,65 mmol) con enfriamiento sobre hielo. Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 80:20 ^ 55:45) para obtener el compuesto del título (0,12 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,13-1,24 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,76-1,80 (1H, m), 1,94-1,96 (2H, m), 2,06-2,09 (2H, m), 3,42 (1 H, sa), 3,84 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,95 (3H, s), 4,41 (1 H, sa), 7,73-7,73 (1 H, m), 8,45 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 8,81 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
(Ejemplo de referencia 76)
Síntesis de ácido 5-((trans-4-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)nicotínico:
Figure imgf000050_0003
A una solución de 5-((trans-4-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)nicotinato de metilo (0,092 g, 0,25 mmol) en un disolvente mezcla de THF/metanol (THF:metanol = 1:1, v/v, 2 ml), se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,50 ml). Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,086 g).
(Ejemplo de referencia 77)
Síntesis de (írans-4-(((5-carbamoilpiridin-3-il)oxi)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000051_0001
A una solución de ácido 5-((írans-4-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)nicotínico (0,086 g, 0,25 mmol), cloruro de amonio (0,13 g, 2,5 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (en lo sucesivo referido como HATU) (0,14 g, 0,37 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIPEA (0,48 ml, 3,7 mmol) con enfriamiento en hielo. Después de agitar la solución obtenida durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 99:1 ^ 95:5) para obtener el compuesto del título (0,019 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,14-1,19 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,76-1,80 (1H, m), 1,93-1,96 (2H, m), 2,08-2,11 (2H, m), 3,42 (1 H, sa), 3,86 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,41 (1 H, sa), 7,66 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
(Ejemplo de referencia 78)
Síntesis de diclorhidrato de 5-((írans-4-aminociclohexil)metoxi)nicotinamida:
Figure imgf000051_0002
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,014 g) utilizando (írans-4-(((5-carbamoilpiridin-3-il)oxi)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,019 g, 0,054 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 79)
Síntesis de 3-((írans-4-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)benzoato de metilo:
Figure imgf000051_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,092 g) utilizando 3-hidroxibenzoato de metilo (0,10 g, 0,65 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 5-((írans-4-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)nicotinato de metilo (Ejemplo de referencia 75).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,12-1,20 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,76 (1H, sa), 1,94-1,96 (2H, m), 2,06-2,08 (2H, m), 3,42 (1 H, sa), 3,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,91 (3H, s), 4,40 (1 H, sa), 7,07 (1 H, dt, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,52 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 7,61 (1 H, dt, J = 7,6, 1,2 Hz).
(Ejemplo de referencia 80)
Síntesis de ácido 3-((trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)benzoico:
Figure imgf000052_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,081 g) utilizando 3-((trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)benzoato de metilo (0,092 g, 0,25 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de ácido 5-((trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)nicotínico (Ejemplo de referencia 76). (Ejemplo de referencia 81)
Síntesis de (trans-4-((3-carbamoilfenoxi)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000052_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,081 g) utilizando ácido 3-((trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)benzoico (0,081 g, 0,23 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-(((5-carbamoilpiridin-3-il)oxi)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de referencia 77). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,12-1,22 (4H, m), 1,76 (1H, s), 1,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 2,08 (2H, s), 3,42 (1H, s), 3,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,41 (1H, s), 5,58 (1H, s), 6,02 (1H, s), 7,03-7,06 (1H, m), 7,31-7,34 (3H, m).
(Ejemplo de referencia 82)
Síntesis de clorhidrato de 3-((trans-4-aminociclohexil)metoxi)benzamida:
Figure imgf000052_0003
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,045 g) utilizando ácido 3-((trans-4-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclohexil)metoxi)benzoico (0,081 g, 0,23 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 83)
Síntesis de (trans-4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000052_0004
Se obtuvo el compuesto del título (0,082 g) utilizando 2-cloro-4-nitropiridina (0,10 g, 0,46 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de referencia 67).
MS(ESI) [M H]+: 327.
(Ejemplo de referencia 84)
Síntesis de (írans-4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000053_0001
Se agitó una solución de (írans-4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,10 g, 0,31 mmol) en morfolina (5 ml) durante 30 minutos a 170 °C utilizando el reactor de síntesis de microondas, y posteriormente se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,01 N y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 80:20 ^ 50:50) para obtener el compuesto del título (0,025 g).
MS(ESI) [M H]+: 378.
(Ejemplo de referencia 85)
Síntesis del diclorhidrato de trans-4-((2-morfolinopiridin-4-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000053_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,010 g) utilizando (trans-4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,025 g, 0,066 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
MS(ESI) [M H]+: 278.
(Ejemplo de referencia 86)
Síntesis de clorhidrato de (trans-4-(piridin-4-iloxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000053_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,042 g) utilizando (trans-4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,050 g, 0,15 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20).
MS(ESI) [M H]+: 293.
(Ejemplo de referencia 87)
Síntesis de diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-iloxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000054_0001
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (0,025 g) utilizando (trans-4-(piridin-4-iloxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,040 g, 0,14 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
MS(ESI) [M H]+: 193.
(Ejemplo de referencia 88)
Síntesis de (trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000054_0002
Se agitó una solución de trans-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,063 g, 0,19 mmol), ácido piridin-3-borónico (0,028 g, 0,23 mmol), PdC^(PPh3)2 (0,0067 g, 0,0096 mmol) y carbonato de potasio (0,056 g, 0,40 mmol) en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano/agua (1,4-dioxano: agua = 2:1, v/v) a 105 °C durante ocho horas bajo atmósfera de nitrógeno, y posteriormente se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 60:40) para obtener el compuesto del título (0,047 g). MS(ESI) [M H]+: 371.
(Ejemplo de referencia 89)
Síntesis de (trans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000054_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,05 g) utilizando trans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,07 g, 0,21 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 88).
MS(ESI) [M H]+: 371.
(Ejemplo de referencia 90)
Síntesis de diclorhidrato de írans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000055_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,03 g) utilizando (írans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,05 g, 0,14 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 91)
Síntesis de diclorhidrato de írans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000055_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,03 g) utilizando (írans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,047 g, 0,13 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 92)
Síntesis de (írans-4-((2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000055_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,10 g) utilizando írans-(4-((4-cloropirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,2 g, 0,61 mmol) y ácido piridin-4-borónico (0,09 g, 0,73 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 88). MS(ESI) [M H]+: 371.
(Ejemplo de referencia 93)
Síntesis de diclorhidrato de trans-4-((2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina:
Figure imgf000055_0004
Se obtuvo el compuesto del título (0,059 g) utilizando (trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0,2 g, 0,28 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de clorhidrato de trans-4-((2 cloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 3).
(Ejemplo de referencia 94)
Síntesis de 2-morfolino-5-(trifluorometil)anilina:
Figure imgf000056_0001
Se añadió morfolina (5,0 ml) a 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,4 g, 1,77 mmol), y la solución obtenida se calentó a 100 °C durante cinco horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 0,01 N a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y el producto en bruto obtenido se utilizó de manera similar a la síntesis de 4-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona (Ejemplo de referencia 20) para obtener el compuesto del título. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
MS(ESI) [M H]+: 247.
(Ejemplo de referencia 95)
Síntesis de (2-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000056_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,18 g) utilizando 2-morfolino-5-(trifluorometil)anilina (0,19 g, 0,89 mol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M H]+: 421.
(Ejemplo de referencia 96)
Síntesis de 3-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000056_0003
Se añadió una cantidad catalizadora de ácido p-toluenosulfónico a una solución de ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (1,0 g, 4,25 mmol) en metanol, y la solución obtenida se calentó a reflujo durante 15 horas. El líquido de reacción obtenido se devolvió a temperatura ambiente y posteriormente se concentró a la mitad del volumen original. Se añadió paladio (10 % en peso) sobre carbono (que contenía 50 % de agua en peso, 0,062 g) al líquido de reacción, y la solución obtenida se agitó durante una hora en atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite®, el filtrado se concentró al vacío y se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 60:40) para obtener el compuesto del título (0,85 g).
MS(ESI) [M H]+: 221.
(Ejemplo de referencia 97)
Síntesis de (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)metanol:
Figure imgf000057_0001
A una solución de 3-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,4 g, 1,825 mmol) en THF, se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (0,215 g, 5,66 mmol) enfriando sobre hielo. El baño de hielo se retiró y la solución obtenida se agitó durante toda la noche. Se añadió agua lentamente a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 90:10 ^ 60:40) para obtener el compuesto del título (0,32 g). MS(ESI) [M H]+: 371.
(Ejemplo de referencia 98)
Síntesis de (3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000057_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,13 g) utilizando (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)metanol (0,318 g, 1,5 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M H]+: 367.
(Ejemplo de referencia 99)
Síntesis de 4-amino-6-(trifluorometil)benzoato de metilo:
Figure imgf000057_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,9 g) utilizando 4-nitro-6-(trifluorometil)benzoico (1,0 g, 4,25 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 3-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Ejemplo de referencia 96). MS(ESI) [M H]+: 221.
(Ejemplo de referencia 100)
Síntesis de (4-amino-6-(trifluorometil)fenil)metanol:
Figure imgf000058_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,31 g) utilizando 4-amino-6-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,4 g, 1,825 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)metanol (Ejemplo de referencia 97). MS(ESI) [M H]+: 371.
(Ejemplo de referencia 101)
(4-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
Figure imgf000058_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,16 g) utilizando (4-amino-6-(trifluorometil)fenil)metanol (0,13 g, 0,61 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo de referencia 8).
MS(ESI) [M H]+: 367.
(Ejemplo 4)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000058_0003
Se agitó una solución de (2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,046 g, 0,11 mmol), frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,072 mmol) y DIPEA (0,038 ml, 0,22 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 30 minutos a 150 °C utilizando el reactor de síntesis de microondas, y la solución de reacción se concentró posteriormente al vacío. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 99:1 ^ 96:4) para obtener el compuesto del título (0,032 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,34-1,36 (2H, m), 1,59-1,62 (2H, m), 2,16-2,18 (4H, m), 3,74-3,77 (9H, m), 3,93 (3H, s), 4,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,95 (1H, sa), 5,97 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,76 (1 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,69 (1 H, d, J = 2,7 Hz). MS(ESI) [M H]+: 554.
(Ejemplo de referencia 102)
Síntesis de 1 -(frans-4-hidroxiciclohexil)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)urea:
Figure imgf000059_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,25 g) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,50 g, 1,3 mmol) y frans-4-aminohexanol (0,15 g, 1,3 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4) RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,21-1,42 (4H, m), 1,96-1,99 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,79 (1H, ddd, J = 8,8, 2,9, 0,9 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 2,9, 1,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 349.
(Ejemplo 5)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000059_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,029 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 5) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,033 g, 0,072 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,36-1,38 (2H, m), 1,61-1,63 (2H, m), 1,89 (1H, t, J = 6,1 Hz), 2,17-2,19 (4H, m), 3,74-3,77 (9H, m), 3,84 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,96 (1H, sa), 5,98 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,69 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 2,7 Hz). MS(ESI) [M H]+: 584.
(Ejemplo 6)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000059_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,025 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 6) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,043 g, 0,11 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,36-1,39 (2H, m), 1,61-1,64 (2H, m), 1,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,17-2,19 (4H, m), 3,74-3,76 (9H, m), 3,84 (3H, s), 4,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,77 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,96 (1H, sa), 5,97 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,74 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 526.
(Ejemplo 7)
Síntesis de 1-(írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000060_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,049 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 7) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,044 mg, 0,11 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,36-1,41 (2H, m), 1,59-1,65 (2H, m), 2,17-2,20 (4H, m), 3,75 (9H, s), 4,65-4,78 (3H, m), 4,95-4,98 (1 H, m), 5,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,26-5,32 (1 H, m), 5,98 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,44 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (1 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 2,0 Hz). MS(ESI) [M H]+: 538.
(Ejemplo 8)
Síntesis de 1 -(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-(3-oxopiperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000060_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,027 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 8) utilizando (2-(3-oxopiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,069 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-ilo))oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,38-1,40 (2H, m), 1,55-1,57 (2H, m), 2,16-2,18 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,53 (2H, sa), 3,58 (2H, s), 3,75 (9H, s), 4,96 (1H, sa), 5,97-5,98 (2H, m), 7,46 (1H, s), 8,06-8,07 (2H, m), 8,56 (1 H, s). MS(ESI) [M H]+: 564.
(Ejemplo 9)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000060_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 9) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,078 mmol) y frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,015 g, 0,078 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,36-1,39 (2H, m), 1,71-1,74 (2H, m), 2,17-2,20 (4H, m), 3,78 (1H, sa), 3,87 (3H, s), 4,48 (1H, sa), 4,97 (1H, sa), 6,79 (3H, sa), 6,91 (1H, sa), 8,15 (1H, sa), 8,50 (2H, sa).
MS(ESI) [M H]+: 425.
(Ejemplo 10)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000061_0001
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,040 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 10) utilizando (2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,066 g, 0,16 mmol) y trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,35-1,38 (2H, m), 1,66-1,75 (2H, m), 2,16-2,19 (4H, m), 3,76-3,77 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,47 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,92-4,94 (1 H, m), 6,76 (1 H, s), 6,81 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 6,88 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 7,34 (1 H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,47 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 469.
(Ejemplo 11)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000061_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,032 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 11) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,057 g, 0,16 mmol) y trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,34-1,37 (2H, m), 1,68-1,71 (2H, m), 2,15-2,18 (4H, m), 3,76 (1H, s), 3,89 (3H, s), 4,45 (1H, sa), 4,94 (1H, sa), 6,79 (1H, sa), 6,87-6,88 (2H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 8,46-8,48 (3H, m).
(Ejemplo 12)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000061_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,045 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 12) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,062 g, 0,16 mmol) y trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,35-1,38 (2H, m), 1,68-1,71 (2H, m), 1,92 (1H, sa), 2,16-2,20 (4H, m), 3,74 (1 H, sa), 3,82 (3H, s), 4,58 (1H, sa), 4,74 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,94 (1H, sa), 6,74 (1H, s), 6,88 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,30-7,33 (1 H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,47-8,48 (2H, m).
MS(ESI) [M H]+: 439.
(Ejemplo 13)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000062_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,042 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 13) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,063 g, 0,16 mmol) y frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,41-1,44 (2H, m), 1,71-1,73 (2H, m), 2,21-2,24 (4H, m), 3,80 (1H, s), 4,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,78 (2H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 5,03-5,05 (3H, m), 5,29-5,30 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1H, sa), 6,91 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,50 (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,7 Hz).
(Ejemplo 14)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000062_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,042 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 14) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,072 g, 0,16 mmol) y frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,40-1,42 (2H, m), 1,72-1,75 (2H, m), 2,21-2,23 (4H, m), 4,57 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,76-4,78 (2H, m), 5,03-5,05 (3H, m), 5,30 (1H, sa), 6,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,91 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,50 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,7 Hz).
MS(ESI) [M-H]-: 509.
(Ejemplo 15)
Síntesis de 1 -(2-(3-oxopiperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000062_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,023 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 15) utilizando (2-(3-oxopiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,068 g, 0,16 mmol) y frans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,42-1,45 (2H, m), 1,65-1,69 (2H, m), 2,11-2,21 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,49 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 3,67 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 26,8, 8,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,54 (2H, d, J = 4,9 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 479.
(Ejemplo 16)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-((6-fenilpiridazin-3-il)oxi)cidohexil)urea:
Figure imgf000063_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,017 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 16) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,040 g, 0,10 mmol) y trans-4-(6-fenilpiridazin-3-il)oxi)ciclohexanamina (0,014 g, 0,052 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,41-1,44 (2H, m), 1,65-1,68 (2H, m), 2,17-2,21 (2H, m), 2,33-2,37 (2H, m), 3,82 (1H, sa), 3,87 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,33-5,36 (1H, m), 6,80-6,82 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,47-7,50 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,00-8,02 (2H, m), 8,17 (1 H, s).
MS(ESI) [M-H]-: 501.
(Ejemplo 17)
Síntesis de 1 -(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-((6-fenilpiridazin-3-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000063_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 17) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,041 g, 0,10 mmol) y trans-4-(6-fenilpiridazin-3-il)oxi)ciclohexanamina (0,014 g, 0,052 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,43-1,46 (2H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 2,07-2,10 (2H, m), 2,24-2,27 (2H, m), 3,77-3,79 (4H, m), 4,68 (2H, s), 5,22-5,26 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,47-7,49 (4H, m), 7,92-7,94 (2H, m), 8,01 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,39 (1 H, s).
(Ejemplo 18)
Síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-(piridin-3-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000063_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,012 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 18) utilizando 3-fluoropiridina (0,062 g, 0,63 mmol) y 1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)urea (0,20 g, 0,57 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de (trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (Ejemplo de referencia 67).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,22-1,37 (2H, m), 1,60-1,69 (2H, m), 2,16-2,18 (4H, m), 3,77-3,80 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,22-4,25 (1H, m), 4,70 (1H, sa), 6,78-6,81 (2H, m), 6,89-6,91 (1H, m), 7,20-7,21 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,20 (1 H, dd, J = 3,9, 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 426.
(Ejemplo 19)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000064_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 19) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,042 g, 0,11 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,015 g, 0,073 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,10-1,30 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1 H, m), 3,89 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,79 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,41 (2H, sa), 8,07 (1 H, s), 8,47 (2H, sa).
MS(ESI) [M H]+: 440.
(Ejemplo 20)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000064_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,017 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 20) utilizando (3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,08 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,20-1,30 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,23 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,0, 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 424.
(Ejemplo 21)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000064_0003
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,017 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 21) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,076 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1 H, m), 4,64 (2H, s), 4,72 (2H, s), 7,36 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 8,47 (2H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 454.
(Ejemplo 22)
Síntesis de 1 -(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000065_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 2 2 ) utilizando (3-(trifluorometil)fenil)carbamato de fenilo (0,030 g, 0,076 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidina-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,20-1,40 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,64 (2 H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,43 (3 H, sa), 7,48 (1H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,81 (1H, s), 8,47 (2 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 394.
(Ejemplo 23)
Síntesis de 1-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000065_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 23) utilizando (4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,082 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,10-1,40 (4H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 1,90-1,92 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,57 (4H, sa), 5,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,91 (1H, s), 8,52 (2 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 8,61 (1H, s). MS(ESI) [M H]+: 424.
(Ejemplo 24)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000065_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 24) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,082 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,10-1,30 (2 H, m), 1,40-1,50 (2 H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1 H, m), 3,94 (3H, s), 4,63 (2 H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,47 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 424.
(Ejemplo 25)
Síntesis de 1-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000066_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,016 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 25) utilizando (2 -metil-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,086 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,20-1,35 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,64 (2 H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,13 (1H, s), 8,47 (1 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 408.
(Ejemplo 26)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000066_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,005 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 26) utilizando (2 -metil-5-(pentafluorosulfanil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,071 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,25-1,35 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,95 (3 H, s), 4,63 (2 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,47 (2 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 8,67 (1 H, sa).
MS(ESI) [M H]+: 482.
(Ejemplo 27)
Síntesis de 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000066_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,017 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 27) utilizando (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,085 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,20-1,35 (2 H, m), 1,45-1,55 (2 H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 7,25-7,30 (2 H, m), 7,42 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,46-8,52 (3H, m).
MS(ESI) [M H]+: 412.
(Ejemplo 28)
Síntesis de 1-(2-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000067_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 28) utilizando (2-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,032 g, 0,076 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,016 g, 0,076 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,20-1,35 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 2,80 (4 H, sa), 3,40-3,50 (1 H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,88 (4H, sa), 4,62 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,47 (2H, d, J = 8,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 479.
(Ejemplo 29)
Síntesis de 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000067_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 29) utilizando (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,081 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,15-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,90-2,00 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1 H, m), 4,56 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,53 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,66 (1 H, sa).
MS(ESI) [M H]+: 428.
(Ejemplo 30)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000067_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,013 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 30) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,040 g, 0,098 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,098 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,15-1,25 (2H, m), 1,30-1,40 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,57 (2H, s), 4,61-4,65 (2H, m), 4,95 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,30-5,35 (1H, m), 6,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,24 (1 H, sa), 8,52 (2 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz).
(Ejemplo de referencia 103)
Síntesis de 3-(2-(3-(írans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000068_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,032 g) utilizando 3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,050 g, 0,098 mmol) y diclorhidrato de írans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,098 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
MS(ESI) [M H]+: 565.
(Ejemplo de referencia 104)
Síntesis de 4-(2-(3-(írans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo:
Figure imgf000068_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,025) utilizando 4-(2-(((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,050 g, 0,093 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,019 g, 0,093 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
MS(ESI) [M H]+: 593.
(Ejemplo 31)
Síntesis de 1-(2-(azetidin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 31) utilizando 3-(2-(3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,020 g, 0,035 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,35-1,45 (2 H, m), 1,48-1,58 (2 H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,50-3,75 (2 H, m), 4,35 (2 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 4,57-4,61 (2 H, m), 4,92 (2 H, s), 5,25-5,30 (1 H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,79 (2 H, d, J = 8,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 465.
(Ejemplo 32)
Síntesis de 1-(2-(piperidin-4-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000069_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 32) utilizando 4-(2-(3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,020 g, 0,034 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,19-3,26 (1H, m), 3,50-3,65 (2 H, m), 4,92 (2 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,43 (1H, s), 8,79 (2 H, d, J = 8 , 0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 493.
(Ejemplo 33)
Síntesis de 1 -(2 - ( ( 1 -acetilazetidin-3-il)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000069_0002
Se añadió anhídrido acético (0 , 01 ml) a una solución de 1-(2-(azetidin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea (0,010 g, 0 , 02 2 mmol) y trietilamina (0,01 ml) en THF . Después de agitar la solución obtenida a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener el compuesto del título (0,0080 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 33).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,15-1,25 (2 H, m), 1,35-1,45 (2 H, m), 1,81 (3H, s), 1,95-2,05 (4H, m), 3,31-3,40 (1 H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 4,32-4,36 (1H, m), 4,51 (2 H, s), 4,50-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,3 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,41 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 507.
(Ejemplo 34)
Síntesis de 1 -(2-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000070_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,007 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 34) utilizando 4-(2-(3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,010 g, 0,020 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 33).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,50 (2H, m), 1,69-1,81 (2H, m), 1,98-2,05 (10H, m), 3,31-3,40 (2 H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,83-3,90 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,62 (2 H, s), 4,75-4,80 (1H, m), 7,14-7,22 (2 H, m), 7,42 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 8,45-8,50 (3 H, m).
MS(ESI) [M H]+: 535.
(Ejemplo 35)
Síntesis de 1-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)-3-(2-((fl)-pirrolidin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000070_0002
Se utilizaron (fl)-3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,040 g, 0,077 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,015 g, 0,077 mmol) en un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4) para sintetizar (fl)-3-(2-(3-(trans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo, y el producto obtenido se utilizó en un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51) para obtener el compuesto del título (0,012 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 35).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,20-1,36 (4H, m), 1,80-2,00 (3H, m) 2,80-2,95 (1H, m), 2,98-3,19 (3H, m), 4,57 (2 H, s), 5,00 (1 H, sa), 7,06-7,10 (2 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,52 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 479.
(Ejemplo 36)
Síntesis de 1-(írans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)-3-(2-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000071_0001
Se utilizaron (S)-3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,040 g, 0,077 mmol) y diclorhidrato de írans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,015 g, 0,077 mmol) en un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4) para sintetizar (S)-3-(2-(3-(írans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo, y el producto obtenido se utilizó mediante un procedimiento similar al de la síntesis de írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51) para obtener el compuesto del título (0,014 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 36).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,10-1,40 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,0-2,1 (3H, m), 2,75-2,82 (1H, m), 2,90-3,10 (3 H, m), 4,47 (2 H, s), 4,98 (1H, sa), 7,06-7,10 (2 H, m), 7,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, s), 8,52 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 479.
(Ejemplo 37)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(írans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000071_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 37) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,055 mmol) y diclorhidrato de frans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,015 g, 0,055 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(írans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,40-1,50 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 1,99-2,00 (2 H, m), 2,17-2,20 (2 H, m), 2,75-2,82 (1H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 3,93 (3H, s), 5,25-5,31 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, c, J = 4,0 Hz), 8,18 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,60-8,70 (2 H, m), 8,73 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 9,50 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 488.
(Ejemplo 38)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(írans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000071_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 38) utilizando (2 (oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,049 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,013 g, 0,049 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,40-1,50 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 1,99-2,00 (2 H, m), 2,17-2,20 (2 H, m), 2,75-2,82 (1H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 4,65-4,75 (2 H, m), 4,98 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 5,25-5,31 (1H, m), 5,40-5,45 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-6,95 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, c, J = 4,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,63-8,66 (2 H, m), 8,73 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 9,50 (1H, d, J = 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 530.
(Ejemplo 39)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000072_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,017 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 39) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,052 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,014 g, 0,052 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,40-1,50 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 1,99-2,00 (2 H, m), 2,17-2,20 (2 H, m), 3,56-3,61 (1 H, m), 3,88 (3H, s), 5,25-5,31 (1 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, c, J = 4,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,60-8,70 (2 H, m), 8,73 (1 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 9,50 (1 H, d, J = 4,0 Hz). MS(ESI) [M H]+: 504.
(Ejemplo 40)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000072_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 40) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,055 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexanamina (0,015 g, 0,055 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,35-1,45 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 1,99-2,00 (2 H, m), 2,17-2,20 (2 H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 3,93 (3H, s), 5,05-5,12 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1 H, c, J = 4,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,50-8,55 (2 H, m), 8,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 9,35 (1 H, d, J = 4,0 Hz). MS(ESI) [M H]+: 488.
(Ejemplo 41)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000073_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,016 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 41) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,049 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexanamina (0,013 g, 0,049 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 1,40-1,50 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 1,99-2,00 (2 H, m), 2,17-2,20 (2 H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 4,65-4,70 (2 H, m), 5,00 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 5,10-5,15 (1H, m), 5,40-5,45 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, c, J = 4,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,51 (1H, dt, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 4,0 Hz) 8,71 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 9,35 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 530.
(Ejemplo 42)
Síntesis de 1-(2-(azetidin-3-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000073_0002
Se utilizaron 3-(2-(((2,2,2-tricloroetil)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,098 mmol) y diclorhidrato de 6-((trans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina (0 , 0 22 g, 0,098 mmol) en un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4) para sintetizar 3-(2-(3-(trans-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo, y el producto obtenido se utilizó en un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51) para obtener el compuesto del título (0,021 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 42).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,29-1,37 (2H, m), 1,44-1,55 (2H, m), 1,96-2,10 (4H, m), 2,4 (3H, s), 3,50-3,57 (2 H, m), 3,63 (2 H, t, J = 8 , 0 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 8 , 0 Hz), 4,95 (1H, sa), 5,11 (1 H, t, J = 8 , 0 Hz), 5,65 (1H, s), 6,81 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,10-7,20 (2 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,58 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 481.
(Ejemplo 43)
Síntesis de 1-(trans-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-(piperidin-4-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)urea:
Figure imgf000074_0001
Se utilizaron 4-(2-(((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,093 mmol) y diclorhidrato de 6-((trans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina (0 , 0 2 0 g, 0,093 mmol) en un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4) para sintetizar 4-(2-(3-(trans-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)ureido)-4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, y el producto obtenido se utilizó en un procedimiento similar al de la síntesis de trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia 51) para obtener el compuesto del título (0,012 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 43).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,34-1,45 (2 H, m), 1,51-1,59 (2 H, m), 1,96-2,10 (4H, m), 2,87 (3H, s), 3,50-3,57 (2H, m), 3,06 (2H, sa), 3,86 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,82 (1H, sa), 6,06 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,55 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 509.
(Ejemplo 44)
Síntesis de 1-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)urea:
Figure imgf000074_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 0 2 0 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 44) utilizando (2 -(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,047 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,30-1,40 (2 H, m), 1,45-1,55 (2 H, m), 1,96-2,10 (4H, m), 3,54-3,52 (4H, m), 3,66 (8 H, s), 4,62-4,65 (2 H, m), 4,96 (3H, t, J = 8,0 Hz), 5,31-5,40 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6 , 66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 554.
(Ejemplo 45)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000074_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,014 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 45) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,050 g, 0,050 mmol) y diclorhidrato de frans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,013 g, 0,050 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,39-1,51 (2 H, m), 1,58-1,67 (2 H, m), 1,99-2,02 (2 H, m), 2,17-2,20 (2 H, m), 3,53-3,62 (1 H, m), 3,77 (3H, s), 4,59 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 5,25-5,31 (1 H, m), 5,37 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,57 (1 H, c, J = 4,0 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,53 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 8,60-8,67 (2 H, m), 8,73 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 9,50 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
(Ejemplo 46)
Síntesis de 1-(2-etoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000075_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,026 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 46) utilizando (2-etoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,040 g, 0,11 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,30-1,53 (4H, m), 1,42 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,95-2,08 (4H, m), 3,50-3,53 (1 H, m), 3,66 (s, 8 H), 4,18 (2 H, c, J = 8 , 0 Hz), 4,94-4,99 (1 H, m), 6,06 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 7,96 (1H, s), 8,10 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,0 Hz).
(Ejemplo 47)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-((2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000075_0002
Se obtuvo el compuesto del titulo (0 , 01 0 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 47) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,049 mmol) y diclorhidrato de frans-4-((4-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,013 g, 0,049 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,40-1,66 (4H, m), 1,99-2,05 (2H, m), 2,19-2,21 (2H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 4,65-4,70 (2 H, m), 5,00 (2 H, t, J = 8 , 0 Hz), 5,26-5,32 (1 H, m), 5,40-5,46 (1 H, m), 6,76 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,24 (2 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,78 (2 H, dd, J = 8 ,0 , 4,0 Hz).
(Ejemplo 48)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopiridin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000076_0001
Se obtuvo el compuesto del titulo (0 , 01 0 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 48) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,021 g, 0,054 mmol) y diclorhidrato de frans-4-((2-morfolinopiridin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,010 g, 0,036 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,37-1,50 (2 H, m), 1,50-1,60 (2 H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40 (4H, t, J = 8,0 Hz), 3,60-3,65 (1 H, m), 3,78 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 3,90 (3H, s), 4,40-4,50 (1 H, m), 6,27 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 6,39 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 6,80 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 8,10 (1 H, s).
(Ejemplo 49)
Síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000076_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,041 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 49) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,075 g, 0,20 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-iloxi)ciclohexanamina (0,025 g, 0,13 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il}oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,40-1,50 (2 H, m), 1,60-1,70 (2 H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,40-4,60 (1 H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz), 6,91 -7,00 (3H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
(Ejemplo 50)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000076_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 0 2 2 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 50) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,046 g, 0,11 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,25-1,41 (2 H, m), 1,62-1,65 (2 H, m), 1,92 (1H, sa), 2,16-2,19 (4H, m), 3,74-3,76 (9H, m), 3,80 (3H, s), 4,61 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,73 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 4,96 (1H, sa), 5,98 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,74 (1 H, s), 6,93 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2 , 2 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 5,6 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 542.
(Ejemplo 51)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000077_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,039 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 51) utilizando (3-(hidroximetil)-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,082 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,25-1,41 (2 H, m), 1,62-1,65 (2 H, m), 1,92 (1H, s), 1,20-1,30 (2 H, m), 1,40-1,50 (2 H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,61 (2 H, s), 4,64 (2 H, s), 7,23 (1H, s), 7,43 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J = 8,0, 4,0 Hz).
(Ejemplo 52)
Síntesis de 1-(3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000077_0002
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0 , 011 g, 0,097 mmol) a una solución de 1-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (0,032 g, 0,065 mmol) y diisopropiletilamina (0,017 g, 0,136 mmol) en DMF, y se agitó durante una hora enfriando sobre hielo. Se añadió morfolina (0,017 g, 0,2 mmol) a la misma, y la solución obtenida se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción para detener la reacción y, posteriormente, la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró al vacío, y se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de amino-sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 99:1 ^ 96:4) para obtener el compuesto del título (0,024 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 52).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,36-1,51 (4H, m), 1,91-2,06 (4H, m), 2,36 (s, 4H), 3,48 (s, 2 H), 3,58 (4H, t, J = 4,0 Hz), 3,66 (s, 8 H), 6,07 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,80 (s, 1 H).
(Ejemplo 53)
Síntesis de 1-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000077_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 021 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 53) utilizando (4-(hidroximetil)-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,082 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 (ppm): 1,31-1,53 (4H, m), 1,92-2,08 (4H, m), 3,65 (s, 8 H), 4,56 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 5,31 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,05 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 6,16 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,67 (1 H, s).
(Ejemplo 54)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000078_0001
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,023 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 54) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,038 g, 0,099 mmol) y diclorhidrato de 2-((frans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina (0,017 g, 0,066 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,23-1,38 (2 H, m), 1,65-1,70 (2 H, m), 2,17 (4H, t, J = 14,8 Hz), 2,94 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,49 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 3,73-3,74 (1 H, m), 3,87 (3H, s), 4,49 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,89 (1 H, sa), 5,98 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,78-6,80 (2 H, m), 6,82 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,15 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 456.
(Ejemplo 55)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000078_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,027 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 55) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,038 g, 0,099 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((4-morfolinopirimidin-2 -il)oxi)ciclohexanamina (0 , 021 g, 0,066 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,28-1,35 (2H, m), 1,67-1,72 (2H, m), 2,15-2,18 (4H, m), 3,60-3,61 (4H, m), 3,75-3,76 (5 H, m), 4,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,88-4,90 (1H, m), 6,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,77-6,80 (2 H, m), 6 , 8 8 (1H, s), 8 , 0 2 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 0,7 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 512.
(Ejemplo 56)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000078_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,013 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 56) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,040 g, 0,098 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-4-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,098 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,25-1,38 (2 H, m), 1,40-1,53 (2 H, m), 2,00-2,15 (4H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 3,57-3,64 (1 H, m), 4,61 (2 H, s), 4,75-4,82 (2 H, m), 5,03-5,07 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 5,37-5,42 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,46-8,50 (3H, m).
(Ejemplo 57)
Síntesis de 1-(2-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000079_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 021 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 57) utilizando (2 -morfolino-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,042 g, 0,10 mmol) y trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,019 g, 0,10 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,29-1,41 (2 H, m), 1,51-1,60 (2 H, m), 1,96-2,14 (4H, m), 2,80-2,83 (4H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,79-3,87 (4H, m), 4,91-4,99 (1H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,23-7,25 (1H, m), 7,30-7,32 (2 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,61 (1 H, s).
(Ejemplo 58)
Síntesis de 1 -(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000079_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 0 2 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 58) utilizando (2 -cloro-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,081 mmol) y trans-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanamina (0,016 g, 0,081 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,32-1,41 (2H, m), 1,52-1,62 (2H, m), 1,97-2,12 (4H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,91-4,99 (1H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,24-7,29 (2 H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,60 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 4,0 Hz).
(Ejemplo 59)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000079_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,019 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 59) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,037 g, 0,095 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,064 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,34-1,37 (2 H, m), 1,55-1,61 (2 H, m), 2,13-2,16 (4H, m), 3,54-3,55 (4H, m), 3,76-3,77 (5 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,47 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5 , 0 2 (1H, sa), 5,78 (1H, s), 6,79-6,81 (3 H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1 H, s). MS(ESI) [M H]+: 512.
(Ejemplo 60)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-((6-(metilamino)pirimidin-2-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000080_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,035 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 60) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,067 g, 0,17 mmol) y diclorhidrato de 2-((frans-6-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina (0,030 g, 0 , 1 2 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,36-1,38 (2 H, m), 1,55-1,58 (2 H, m), 2,13-2,17 (4H, m), 2,87 (3 H, d, J = 5,1 Hz), 3,76 (1H, sa), 3,87 (3 H, s), 4,47 (1H, s), 4,85 (1H, sa), 5,01 (1H, s), 5,62 (1H, s), 6,79-6,81 (3 H, m), 8,15 (1H, s), 8 , 21 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 456.
(Ejemplo 61)
Síntesis de 1-(frans-4-((2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000080_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,0079 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 61) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,076 mmol) y diclorhidrato de 2-((4-((frans-4-aminociclohexil)oxi)pirimidin-2-il)amino)etanol (0,020 g, 0,069 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,38-1,44 (2 H, m), 1,57-1,63 (2 H, m), 2,09-2,15 (4H, m), 3,47 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,62-3,71 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,70 (2 H, s), 5,03-5,08 (1 H, m), 5,99 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 2 , 2 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 500.
(Ejemplo 62)
Síntesis de 1-(frans-4-((2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)urea:
Figure imgf000080_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,013 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 62) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,029 g, 0,076 mmol) y diclorhidrato de 2-((4-((fraas-4-aminociclohexil)oxi)pirimidin-2-il)amino)etanol (0,020 g, 0,069 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,30-1,35 (2 H, m), 1,59-1,62 (2 H, m), 2,13-2,15 (4H, m), 3,55-3,57 (2 H, m), 3,74-3,76 (1H, m), 3,82-3,83 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,52-4,54 (1H, m), 4,91-4,94 (1H, m), 5,34 (1H, s), 6,01 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,78-6,82 (2 H, m), 6,83 (1H, s), 7,97 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 486.
(Ejemplo 63)
Síntesis de 1-(fraas-4-((2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000081_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 63) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,031 g, 0,076 mmol) y diclorhidrato de 2-((4-((fraas-4-aminociclohexil)oxi)pirimidin-2-il)amino)etanol (0,020 g, 0,069 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,32-1,55 (4H, m), 2,12 (4H, d, J = 8,5 Hz), 3,57 (2H, dd, J = 10,0, 5,4 Hz), 3,71 -3,75 (1 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 4,78 (2 H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 4,90-4,94 (1 H, m), 5,03 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 5,28 (1 H, dd, J = 10,6, 4,8 Hz), 5,45-5,49 (1 H, m), 6,01 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 6,43 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, s).
MS(ESI) [M H]+: 512.
(Ejemplo 64)
Síntesis de 1-(fraas-4-((2-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-3-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)urea:
Figure imgf000081_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,028 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 64) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,038 g, 0,077 mmol) y diclorhidrato de 4-((fraas-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-2-amina (0,017 g, 0,066 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,41-1,44 (2 H, m), 1,58-1,60 (2 H, m), 2,10-2,17 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,61-3,70 (1 H, m), 4,74-4,77 (2 H, m), 5,02-5,06 (3H, m), 5,38-5,42 (1H, m), 5,97 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6 , 6 8 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,49 (1 H, s).
MS(ESI) [M H]+: 482.
(Ejemplo 65)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-((2-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000081_0003
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,029 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 65) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,031 g, 0,077 mmol) y diclorhidrato de 4-((fraas-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-2-amina (0,017 g, 0,066 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,41 (2 H, t, J = 11 , 6 Hz), 1,59 (2 H, t, J = 10,9 Hz), 2,09-2,16 (4H, m), 2 , 88 (3 H, s), 3,61-3,65 (1H, m), 3,80 (3 H, s), 4,70 (2 H, s), 5,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,36 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
(Ejemplo 6 6 )
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(frans-4-(pirimidin-4-iloxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000082_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,029 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 6 6 ) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo y frans-4-(pirimidin-4-iloxi)ciclohexanamina mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidina-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,29-1,38 (2H, m), 1,52-1,69 (2H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 4,77-4,80 (2 H, m), 5,01-5,08 (2 H, m), 5,10-5,21 (1H, m), 5,38-5,43 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,25 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,70 (1H, s).
(Ejemplo 67)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000082_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,029 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 67) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,033 g, 0,079 mmol) y diclorhidrato de frans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,070 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,20-1,28 (2 H, m), 1,48-1,52 (2 H, m), 2 ,0 0 -2 , 0 2 (1H, m), 2,10-2,12 (4H, m), 3,35 (1 H, sa), 3,69 (1 H, sa), 3,78 (3H, s), 4,57 (2 H, s), 4,60 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,72 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 6,74 (1 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,28-7,30 (2 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,54 (1 H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
(Ejemplo 6 8 )
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(frans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000082_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 02 2 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 6 8 ) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,030 g, 0,079 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,079 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(frans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,19-1,22 (2 H, m), 1,47-1,50 (2 H, m), 2 , 11 (4H, s), 3,36-3,38 (1 H, m), 3,68-3,71 (1 H, m), 3,86 (3H, s), 4,44 (1 H, sa), 4,57 (2 H, s), 6,78-6,80 (3H, m), 7,26-7,31 (1 H, m), 7,70 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,54 (1 H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
(Ejemplo 69)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000083_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 021 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 69) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,029 g, 0,079 mmol) y diclorhidrato de fraas-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,020 g, 0,079 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,21-1,24 (2 H, m), 1,47-1,50 (2 H, m), 2,11-2,13 (4H, m), 3,36 (1 H, sa), 3,71 (1H, sa), 3,91 (3 H, s), 4,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,57 (2 H, s), 6,81 (1H, s), 6 , 8 8 (1H, d, J = 8 , 8 Hz), 7,22-7,24 (1 H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,49 (1H, s), 8,54 (1 H, d, J = 4,6 Hz), 8,58 (1H, s).
(Ejemplo 70)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(fraas-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000083_0002
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,0083 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 70) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,026 g, 0,064 mmol) y diclorhidrato de 6-((fraas-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina (0,015 g, 0,058 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,38-1,43 (2 H, m), 1,56-1,62 (2 H, m), 2,08-2,14 (4H, m), 2,84 (3 H, s), 3,62-3,65 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,86-4,89 (1H, m), 5,71 (1H, s), 6,95 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,08 (1H, s). (Ejemplo 71)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(fraas-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000083_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,0076 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 71) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,025 g, 0,064 mmol) y diclorhidrato de 6-((fraas-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-4-amina (0,015 g, 0,058 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(fraas-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,38-1,44 (3H, m), 1,57-1,62 (2H, m), 2,08-2,14 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,63-3,65 (1H, m), 3,80 (3 H, s), 4,70 (2 H, s), 4,84-4,86 (1H, m), 5,71 (1H, s), 7,36 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 1,7 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 470.
(Ejemplo 72)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexil)urea:
Figure imgf000084_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,018 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 72) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,029 g, 0,075 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexanamina (0,018 g, 0,068 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,11-1,16 (4H, m), 1,55-1,57 (1H, m), 1,87-1,90 (2H, m), 2,08-2,10 (2H, m), 3,32 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,63 (1H, sa), 3,86 (3 H, s), 4,44 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,51 (2 H, s), 6,77-6,79 (3 H, m), 7,27-7,30 (1 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,54 (1 H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 1,5 Hz). MS(ESI) [M H]+: 454.
(Ejemplo 73)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexil)urea:
Figure imgf000084_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,014 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 73) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,028 g, 0,075 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((piridin-3-ilmetoxi)metil)ciclohexanamina (0,018 g, 0,068 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,10-1,26 (4H, m), 1,55-1,57 (1H, m), 1,88-1,90 (2 H, m), 2,05-2,10 (2 H, m), 3,32 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,62 (1 H, sa), 3,91 (3H, s), 4,44 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,51 (2 H, s), 6,79 (1 H, s), 6 , 88 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,29-7,30 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1 H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
(Ejemplo 74)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexil)urea:
Figure imgf000084_0003
Se obtuvo el compuesto del titulo (0,017 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 74) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,029 g, 0,075 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexanamina (0,018 g, 0,068 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,15-1,17 (2 H, m), 1,55-1,57 (1H, m), 1,90-1,93 (2 H, m), 2,10-2,12 (2 H, m), 3,33 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,65 (1H, sa), 3,87 (3H, s), 4,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,51 (2 H, s), 6,78-6,80 (3H, m), 7,25-7,26 (2 H, m), 8,15 (1 H, s), 8,57 (2 H, d, J = 5,9 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 454.
(Ejemplo 75)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexil)urea:
Figure imgf000085_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,013 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 75) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,029 g, 0,075 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((piridin-4-ilmetoxi)metil)ciclohexanamina (0,018 g, 0,068 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,10-1,23 (4H, m), 1,55-1,57 (1 H, m), 1,89-1,92 (2 H, m), 2,10-2,13 (2 H, m), 3,33 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,65 (1H, sa), 3,91 (3 H, s), 4,49-4,51 (3 H, m), 6,81 (1H, s), 6 , 8 8 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,24 (2 H, m), 8,50 (1H, d, J = 2 , 0 Hz), 8,57 (2 H, t, J = 2,9 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 454.
(Ejemplo 76)
Síntesis de 1-(2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000085_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0 , 011 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 76) utilizando (2-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,028 g, 0,069 mmol) y diclorhidrato de trans-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclohexanamina (0,018 g, 0,063 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1 -(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe) 5 (ppm): 1,19-1,28 (2 H, m), 1,46-1,52 (2 H, m), 2,11-2,14 (4H, m), 3,34-3,37 (1 H, m), 3,69-3,71 (1 H, m), 4,57 (2 H, s), 4,73-4,78 (3H, m), 5,01 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 5,25-5,28 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,89-6,91 (1 H, m), 7,15-7,16 (1H, m), 7,29-7,31 (1H, m), 7,69-7,71 (1H, m), 8,53-8,58 (3H, m).
(Ejemplo 77)
Síntesis de 5-((trans-4-(3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)ureido)ciclohexil)metoxi)nicotinamida:
Figure imgf000085_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,013 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 77) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,023 g, 0,060 mmol) y diclorhidrato de 5-((trans-4-aminociclohexil)metoxi)nicotinamida (0,016 g, 0,050 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,24-1,30 (4H, m), 1,81-1,85 (1H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,07-2,10 (2H, m), 3,52-3,55 (1H, m), 3,90 (3 H, s), 3,96 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 6,78-6,81 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,09-8,09 (1H, m), 8,37 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
(Ejemplo 78)
Síntesis de 3-((trans-4-(3-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)ureido)ciclohexil)metoxi)benzamida:
Figure imgf000086_0001
Se obtuvo el compuesto del título (0,016 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 78) utilizando (2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,023 g, 0,060 mmol) y clorhidrato de 3-((trans-4-aminociclohexil)metoxi)benzamida (0,016 g, 0,050 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,20-1,32 (4H, m), 1,79-1,89 (1H, m), 2,00-2,04 (4H, m), 3,53 (1H, sa), 3,86 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,90 (2H, sa), 6,80 (1H, dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08-7,10 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 8 , 2 Hz), 7,41 -7,43 (2 H, m), 8,09 (1 H, d, J = 2,9 Hz).
MS(ESI) [M H]+: 482.
(Ejemplo 79)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000086_0002
Se obtuvo el compuesto del título (0,015 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 79) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,048 mmol) y diclorhidrato de trans-4-((2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexanamina (0,013 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,41-1,51 (2H, m), 1,57-1,67 (2H, m), 1,99-2,02 (2H, m), 2,17-2,20 (2H, m), 3,53-3,62 (1H, m), 3,69 (3 H, s), 4,57 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 5,24-5,38 (1H, m), 5,33 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,90-6,96 (2 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 8 , 0 Hz), 7,57 (1 H, c, J = 4,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,60-8,67 (2 H, m), 8,73 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 9,50 (1H, d, J = 4,0 Hz).
(Ejemplo 80)
Síntesis de 1-(3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trans-4-((2-(metilamino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea:
Figure imgf000086_0003
Se obtuvo el compuesto del título (0,019 g) (denominado en lo sucesivo compuesto del ejemplo 80) utilizando (3-(hidroximetil)-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (0,020 g, 0,048 mmol) y diclorhidrato de 4-((trans-4-aminociclohexil)oxi)-N-metilpirimidin-2-amina (0,014 g, 0,048 mmol) mediante un procedimiento similar al de la síntesis de 1-(2-metoxi-5-(pentafluorosulfanil)fenil)-3-(trans-4-((2-morfolinopirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)urea (Ejemplo 4).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,38-1,61 (4H, m), 2,08-2,16 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,63 (1H, sa), 3,75 (3H, s), 4,66 (2 H, s), 5,07 (1 H, sa), 5,97 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,91 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,9 Hz).
(Ejemplo 81)
Evaluación de la actividad de inhibición de DDR1:
Se evaluó la actividad de inhibición del DDR1 en los compuestos de los Ejemplos 1 a 80 con el kit HTRF® KinEASE-TK (Cisbio Bioassays).
Cada sustancia de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido y posteriormente se utilizó para la evaluación tal como se describe a continuación. Además, cada una de las sustancias y reactivos de prueba se diluyó en el tampón de quinasa (Cisbio Bioassays) preparado mediante la adición de MgCl2 , MnCl2 , DTT y el tampón de Enzima Suplementario (Cisbio Bioassays) a concentraciones de 5 mmol/l, 0,5 mmol/l, 0,25 mmol/l, y 50 nmol/l, respectivamente, y posteriormente se utilizó. Se añadió cada sustancia de ensayo (en DMSO en una concentración final del 1 %), el dominio intracelular de DDR1 (en una concentración final de 5 ng/pl) (Carna Biosciences, Inc.), el donante de fosfato ATP (en una concentración final de 25 pmol/l) (Sigma), y el sustrato TK Sustrato-biotina (en una concentración final de 1000 nmol/l) (Cisbio Bioassays) a una placa negra de 384 pocillos (Corning) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una hora. Una vez completada la reacción, se añadieron a ella el TK Criptato-anticuerpo (Cisbio Bioassays) y la Estreptavidina-XL665 (Cisbio Bioassays) y se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante una hora. Además, se proporcionó a la placa un pocillo al que no se añadió una sustancia de ensayo, y un pocillo al que se añadieron una sustancia de ensayo y el dominio intracelular de DDR1. Se midió la intensidad de fluorescencia en cada pocillo utilizando un contador multimarcador (Envision, PerkinElmer; longitud de onda de excitación: 320 nm, longitud de onda de medición: 665 nm y 620 nm) para calcular una proporción (intensidad de fluorescencia a 665 nm/intensidad de fluorescencia a 620 nm). Se calculó la tasa de inhibición (%) de una sustancia de ensayo en cada concentración sobre la base de la siguiente fórmula.
Tasa de inhibición (%) = ([proporción obtenida del pocillo que no contenía sustancia de ensayo] -[proporción de un pocillo que contenía una sustancia de ensayo])/([proporción obtenida del pocillo que no contenía sustancia de ensayo] -[proporción obtenida del pocillo que no contenía ningún dominio intracelular de DDR1 ni sustancia de ensayo)] x 100
Las tasas de inhibición calculadas se ajustaron a una curva sigmoidal dosis-respuesta mediante análisis de regresión utilizando el Prism 5.04 (GraphPad Software, Inc.) para calcular el valor de CI50 de la sustancia de ensayo. El valor de CI50 de cada sustancia de ensayo se muestra en la tabla 2. Tal como se observa a partir de los resultados en las tablas 2-1, 2-2 y 2-3, se evidencia que los derivados de urea (I) de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tenían una elevada actividad de inhibición de DDR1.
[Tabla 2-1]
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
[Tabla 2-2]
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0002
Tabla 2-3]
Figure imgf000089_0001
Aplicabilidad industrial
Los derivados de urea (I), según la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una elevada actividad de inhibición de DDR1 y, por lo tanto, se pueden utilizar como inhibidores de DDR1.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de urea representado por la fórmula (I):
    Figure imgf000090_0001
    en la que,
    R1 es trifluorometilo, trifluorometoxi o pentafluorosulfanilo;
    cada R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o metilo que está, opcionalmente, sustituido con un hidroxilo o un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo;
    R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C3 , un heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo y que, opcionalmente, tiene un grupo oxo, o R5O-;
    R4 es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando dichos fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente, sustituidos con un R6;
    m y n son independientemente 0 o 1 ;
    R5 es alquilo C1-C3 o heterociclilo saturado que tiene de cuatro a seis átomos formadores de anillo (siempre que si se incluye un átomo de nitrógeno en los átomos formadores de anillo de R5, dicho átomo de nitrógeno está, opcionalmente, sustituido con acetilo);
    R6 es carbamoílo, fenilo, heteroarilo que tiene cinco o seis átomos formadores de anillo, heterociclilo saturado que tiene cuatro a seis átomos formadores de anillo, o (R7)R8N-; y
    cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-C3 que está, opcionalmente, sustituido por hidroxilo (excluyendo los casos en que m y n son 0 y R4 es fenilo o piridilo, y dichos fenilo o piridilo están sustituidos por carbamoílo)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. Derivado de urea, según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o hidroximetilo;
    R3 es un átomo de hidrógeno, morfolinilo, 2 -oxopiperazinilo o R5O-;
    R4 es piridilo o pirimidinilo, dichos piridilo o pirimidinilo están, opcionalmente, sustituidos con un R6;
    R5 es alquilo C1-C3 , 3-oxetanilo, o 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, o 4-piperidinilo, teniendo dichos 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, o 4-piperidinilo, opcionalmente, un átomo de nitrógeno sustituido por acetilo; y
    R6 es carbamoílo, piridilo, morfolinilo o (R7)R8N-.
    3.4 Derivado de urea, según la reivindicación 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es un grupo representado por una fórmula seleccionada entre las fórmulas (Ila) a (Ilc), y
    m y n son 0.
    Figure imgf000090_0002
    (en las que R9 es carbamoílo, piridilo, morfolinilo, o (R7)R8N-; y la línea ondulada representa el punto al que se une la fórmula (I)).
    4.4 Derivado de urea, según la reivindicación 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es un grupo representado por la Fórmula (lld) o (lle), y
    uno de m y n es 0 y el otro es 1.
    Figure imgf000090_0003
    (en las que R10 es un átomo de hidrógeno o carbamoílo; y la línea ondulada representa el punto al que se une la fórmula (I)).
    5. Derivado de urea, según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando dichos piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente, sustituidos con un R6.
    6. Derivado de urea, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en la inhibición del receptor de dominio de discoidina 1.
    7. Derivado de urea, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que un grupo hidroxilo del derivado de urea representado por la fórmula (I) está sustituido por alquilo, fosfato o borato.
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
    Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
    Documentos de patentes citados en la descripción
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    • EP 2594567 A • EP 2842946 A
    • WO 2013161851 A • WO 2011040509 A
    • EP 2842939 A • EP 2484661 A
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