KR20180041767A - 아밀로이드 결합제 - Google Patents

아밀로이드 결합제 Download PDF

Info

Publication number
KR20180041767A
KR20180041767A KR1020187010217A KR20187010217A KR20180041767A KR 20180041767 A KR20180041767 A KR 20180041767A KR 1020187010217 A KR1020187010217 A KR 1020187010217A KR 20187010217 A KR20187010217 A KR 20187010217A KR 20180041767 A KR20180041767 A KR 20180041767A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
compound
amyloid
Prior art date
Application number
KR1020187010217A
Other languages
English (en)
Inventor
제리 양
엠마뉴엘 에이. 테오도라키스
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Publication of KR20180041767A publication Critical patent/KR20180041767A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

아밀로이드의 검출, 및 알츠하이머병 및 다른 관련 아밀로이드-기반 신경퇴행성 질환을 포함하는 아밀로이드 관련 질병의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제공된다.

Description

아밀로이드 결합제{AMYLOID BINDING AGENTS}
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2009년 12월 10일에 출원된 (Attorney Docket No. 021935-003900US), 미국 출원 제61/285,470호를 우선권으로 수반하는바, 상기의 전체 내용은 본 명세서에서 참조로 통합된다.
연방 스폰서 연구 및 개발 하에 이루어진 발명의 귄리에 대한 성명
본 발명은 내셔날 인스티튜트 오브 헬스 (National Institutes of Health, NIH)에 의해 수여된 계약 1E21RR025358 하에서 정부의 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.
알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD)은 인지 기능의 진행성 손실을 특징으로 하는 것으로, 가장 흔하고 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 유전적 및 임상적 증거는 뇌 내의 아밀로이드 침착물의 축적이 상기 질병의 병리에서 중요한 역할을 한다는 가설을 뒷받침한다. 이 현상은 주변 조직의 생물학적 기능 교란(perturbation)에 관여하여 신경 세포사를 야기함으로써, 질병 과정에 기여한다. 상기 침착물은 주로 원섬유성 β-플리티드 시트형 모티프로 스스로 응집하는 39-43개의 아미노산 염기서열인, 아밀로이드 (Αβ) 펩티드로 구성된다. 응집된 Αβ 펩티드의 정확한 3-차원 구조가 알려져 있지는 않지만, 응집 특성을 뒷받침하는 모델 구조가 제시되어 왔다. 이것은 아밀로이드 침착물의 인 비보(in vivo) 이미지화를 위한 기회를 제공함으로써, 시간 경과에 따른 질병의 진화를 평가할 수 있게 할 뿐만 아니라 시간에 따른 치료의 관찰을 가능하게 한다.
역사적으로, 콩고 레드 (Congo Red, CR) 및 티오플라빈 T (Thioflavin T, ThT)이 아밀로이드 플라그를 가시화하기 위한 출발점으로 제공되고 여전히 사후 역사적 분석에서 흔히 사용되고 있다. 그러나, 그들의 전하로 인하여, 상기 화합물들은 인 비보 적용에 부적합한 것으로 여겨지고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 여러 연구소에서는 비 전하, 친유성 (logP= 0.1-3.5) 및 낮은 분자량 화학 구조 (M.W. 650 미만)를 가짐으로써 용이하게 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 화합물을 개발하였다. 상기 화합물을 방사성-핵종으로 더욱 기능화함으로써, 당해 기술분야에서 공지된 양 전자 방출 단층 촬영술 (positron emission tomography, PET) 및 단일-광자 방출 전산화 단층 촬영술 (single-photon emission computed tomography, SPECT)을 사용하여 이미지화하기 위한 플라그 및 관련 구조를 표적으로 하는 인 비보 진단 시약의 새로운 시대가 도래하였다.
이러한 발전에도 불구하고, 개선된 물리적, 화학적 및 생물학적 특성을 갖는 새로운 아밀로이드-표적 분자의 설계 및 발전에 대한 필요성이 존재한다. 본 명세서는 상기 문제 및 당해 기술분야에서의 다른 요구를 해결하기 위한 방법 및 화합물을 제공하고자 한다.
본 명세서는 그 중에서는 아밀로이드의 검출, 및 알츠하이머병 및 다른 관련 아밀로이드-기반 신경퇴행성 질환을 포함하는 아밀로이드 관련 질병의 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공하고자 한다.
일 측면에서, 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드 (예를 들면, 아밀로이드 펩티드 응집체)에 결합하는 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물을 하기의 화학식 (I)의 구조를 가진다:
Figure pat00001
화학식 I에서, "EDG"는 전자 공여기를 나타낸다. 용어 "πCE"은 파이-컨쥬게이션 인자를 나타낸다. "WSG"은 수용성 기를 나타낸다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
다른 구현예에서, 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드의 검출 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물을 아밀로이드 펩티드와 접촉시킴으로써, 검출가능한 아밀로이드 복합체를 형성하고 상기 검출가능한 아밀로이드 복합체를 검출하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 피검체 내의 아밀로이드의 축적 (예를 들면, 아밀로이드 침착물)을 특징으로 하는 질병의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 요구되는 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
도 1A-D는 PBS 수용액 내의 화합물 8d 및 11 (실선)과 Αβ 펩티드 존재시의 상기 화합물 (점선)의 형광 여기 및 방출 스펙트럼을 나타낸다. 도 1A: 화합물 8d의 형광 여기 스펙트럼. 도 1B: 화합물 8d의 방출 스펙트럼. 도 1C: 화합물 11의 형광 여기 스펙트럼. 도 1D: 화합물 11의 방출 스펙트럼.
도 2는 응집된 Αβ 펩티드의 농도에 따른 화합물 8d 및 11의 겉보기 결합 상수 (Kd)를 나타낸다. 리간드: 화합물 8d (다이아몬드); 화합물 11 (네모).
도 3은 화합물 8d (도 3 상단) 및 화합물 11 (도 3 하단)의 농도에 따른 IgG-Αβ 섬유 상호작용의 억제율을 나타낸다.
도 4는 본 명세서에 기술된, 응집된 Αβ(1-42) 존재시 섬유 화합물 8a, 8b, 8c, 14 및 19의 형광 여기 스펙트럼 (왼쪽 패널) 및 방출 스펙트럼 (오른쪽 패널)을 나타낸다.
도 5는 본 명세서에 기술된, 모노머 Αβ 단량체의 유무에 따른 화합물 8a, 8b, 8c, 8d, 11, 14 및 19의 형광 방출 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 본 명세서에 기술된, 화합물 8a, 8b, 8c, 14 및 19의 형광 최대값 및 농도에 대한 이중 역수 플롯을 나타낸다. 리간드: 화합물 8a (다이아몬드); 화합물 8b (네모); 화합물 8c (세모); 화합물 14 (엑스); 화합물 19 (가로줄무늬 십자가).
도 7A-D는 본 명세서에 기술된 화합물의 농도에 따른 억제 최대값 및 IE50 값을 나타낸다. 도 7A: 화합물 8a; 도 7B: 화합물 8b; 도 7C: 화합물 8c; 도 7D: 화합물 14.
도 8은 본 명세서에 기술된, 세포독성 연구의 결과를 도시한다. 리간드: 세포독성 검정법에서 사용된 화합물의 각각의 농도에 대하여, % 세포 생존율을 막대 그래프를 사용하여 각각 화합물 8a, 8b, 8c, 8d, 11 및 14 (왼쪽에서 오른쪽) 순서로 플롯팅하였다.
도 9A-F는 용액 내의 화합물 27-31 및 33 (실선) 및 Αβ 펩티드의 존재 시의 상기 화합물 (점선)의 형광 여기 및 방출 스펙트럼을 나타낸다.
도 10A-F는 화합물 27-31 및 33 각각에서 응집된 Ab 펩티드의 농도에 따른 형광 강도를 나타낸다.
도 11 A-F는 본 명세서에 기술된 A) 화합물 27, B) 화합물 28, C) 화합물 29, D) 화합물 30, E) 화합물 31, 또는 F) 화합물 33로 염색된 플라그의 이미지를 나타낸다.
I. 정의
본 명세서에서 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 가진다. 본 명세서에 설명된 화학 구조 및 화학식은 화학 기술분야에서 알려진 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성되었다.
치환기가 통상적인 화학식에 따라, 왼쪽에서 오른쪽으로 기재되면서 구체화되는 경우, 그들은 오른쪽에서 왼쪽으로 구조를 기재한 결과와 화학적으로 동일한 치환기를 포함한다. 예를 들면, CH20- 는 -OCH2-와 동일하다.
용어 "전자 공여기 (EDG)"는 화학적 모이어티를 나타내는 것으로, 음 전하를 상기 화학적 모이어티에 제공함으로써 근처 화학적 모이어티에 작용하는 정전력이 바뀐다. 일부 구현예에서, 상기 전자 공여기는 본 명세서에 개시된 화합물의 π-컨쥬게이션 인자에 음전하를 제공한다.
용어 "π-컨쥬게이션 인자", "πCE" 또는 "파이-컨쥬게이션 인자"는 시스템 내의 원자의 p-오비탈에 있는 전자가 비국재화(delocalized) 되도록 단일 및 다중 결합 (예를 들면, 이중 결합)을 교번하는 π-컨쥬게이트된 시스템을 형성하는 2가의 화학적 모이어티를 나타낸다. 일부 구현예에서, π-컨쥬게이트된 인자 내의 다일 및 다중 결합은 편평하거나 실질적으로 편평한 배향 내에 존재할 수 있다.
용어 "수용성 기"는 그것이 부착되는 화합물의 물 용해도를 증가시키는 화학적 모이어티를 나타낸다. 물 용해도의 증가는 당해 기술분야에 존재하는 기술, 예를 들면 부착된 수용성 기를 갖는 화합물 및 상기 기가 없는 화합물의 분배 상수를 확인함으로써, 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 분배 상수는 화합물을 물 및 소수성 용매, 예를 들면 옥탄올과 혼합함으로써 측정될 수 있다. 화합물의 소수성이 증가할수록, 그것의 분배 상수도 높아진다. 화합물의 친수성이 증가할수록, 그것의 분배 상수가 작아진다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 수용성 기는 그것의 분배 계수를 감소시킴으로써 전구체 분자의 물 용해도를 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 까지 (수용성 기의 부착 전에 더 높은 분배 상수를 가지는) 전구체 분자의 분배 상수를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 수용성 기는 전구체 분자의 분배 상수를 1-배, 2-배, 3-배, 4-배 또는 그 이상까지 감소시킬 수 있다.
용어 "아밀로이드"는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미에 따라 본 명세서에서 사용된다. 아밀로이드는 다수의 관련 아밀로이드 펩티드, 예를 들면, 아밀로이드 펩티드의 응집체를 함유한다. 따라서, 일부 구현예에서, 아밀로이드는 일 이상의 아밀로이드 펩티드로 응집된 아밀로이드 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 아밀로이드는 "아밀로이드 플라그", "아밀로이드 침착물", "아밀로이드 응집체" 또는 "아밀로이드 펩티드의 응집체"를 포함한다. 본 명세서에 기술된 상기 화합물들은 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드와 연결 (예를 들면, 결합)될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 상기 화합물들은 소수성 상호작용에 의해 아밀로이드와 연결될 수 있다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있는 직쇄 (즉, 비분지) 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 표시된 탄소 원자의 수를 갖는 (즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미한다) 2가- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 예를 들면 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸의 동족체 및 이성체 등과 같은 기를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 불포화 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 더 고급의 동족체 및 이성체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알콕시는 산소 링커 (-0-)를 통해 분자의 잔여부분(remainder)에 부착된 알킬을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, =CH2CH2CH2CH2=에 의해 예시되나 이에 제한되는 것은 아,닌 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 하기의 "헤테로알킬렌"에서 기술된 기들을 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 상기 기들은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "더 저급의 알킬" 또는 "더 저급의 알킬렌"은 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기로서, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 가진다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 이종원자로 이루어지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 상기 질소 이종원자는 임의로 4급화될 수 있다. 이종원자(들) O, N, P 및 S 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 기가 분자의 잔여부분에 부착되는 위치에 존재할 수도 있다. 예로는 -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 0-CH3, -0-CH-2-CH3, 및 -CN를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, -CH2-NH-OCH3와 같은 2개의 이종원자가 연속될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아닌, 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 이종원자는 또한 사슬 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 차지할 수 있다 (예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더욱 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 어느 연결 기의 배향도 연결 기의 화학식이 쓰여지는 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들면, 화학식 -C(0)2R'-는 -C(0)2R'- 및 -R'C(0)2- 모두를 나타낸다. 상기 기술된 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 헤테로알킬 기는 이종원자를 통해 분자의 잔여부분에 부착되는 기들, 예를 들면, -C(0)R', -C(0)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -S02R'를 포함한다. -NR'R 등과 같이, 특정한 헤테로알킬 기를 언급한 이후에, "헤테로알킬"이 언급되는 경우, 용어 "헤테로알킬" 및 -NR'R"는 불필요하거나 상호 배타적이지 않는 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정한 헤테로알킬 기가 명확성을 부여하기 위하여 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 -NR'R" 등과 같은 특정한 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 본 명세서에서 해석되어서는 안된다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 그들 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 버전을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 이종원자는 헤테로사이클이 분자의 잔여부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르포리닐, 3-모르포리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 사이클로알킬 및 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그들 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로할킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "아실"은 -C(0)R을 의미하는 것으로, 여기서 R은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 축합되거나 (즉, 축합된 고리 아릴) 공유 결합된 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다불포화된, 방향족의 탄화수소 치환기를 의미한다. 축합된 고리 아릴은 함께 축합된 다수의 고리를 나타내는 것으로 적어도 하나의 축합된 고리가 아릴 고리인 것이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 나타낸다. 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 상기 질소 원자(들)은 임의로 4급화된다. 따라서, 상기 용어 "헤테로아릴"은 축합된 고리 헤테로아릴 기 (즉, 적어도 하나의 축합된 고리가 헤테로방향족 고리를 나타내는 함께 축합된 다수의 고리)를 포함한다. 5,6-축합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 5원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리로서, 상기 2개의 고리가 함께 축합된 것을 나타낸다. 마찬가지로, 6,6-축합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리는 6원을 갖고 다른 고리는 6원을 가지며 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리로서, 상기 2개의 고리가 함께 축합된 것을 나타내고, 6,5-축합된 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리는 6원을 갖고 다른 고리는 5원을 가지며 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리로서, 상기 2개의 고리가 함께 축합된 것을 나타낸다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 이종원자를 통해 분자의 잔여부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-제한적 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 하기의 허용가능한 치환기 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
간결하게 말하면, 용어 "아릴"은 다른 용어 (예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합되어 사용되는 경우, 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자 (예를 들면, 메틸렌 기)가 예를 들면, 산소 원자 (예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(l-나프틸옥시)프로필 등)에 의해 치환된 알킬 기를 포함하는, 알킬 기 (예를 들면, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)에 아릴 기가 부착된 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 2중 결합된 산소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬술포닐"은 화학식 -S(02)-R'을 갖는 모이어티를 의미하는 것으로, 상기 식에서 R'는 상기 정의된 알킬 기를 나타낸다. R'는 탄소의 특정 개수를 가질 수도 있다 (예를 들면, "C1-C4 알킬술포닐").
상기 용어들 (예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 표시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 치환기는 하기에 제공되어 있다.
(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 종종 언급되는 기를 포함하는) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+l) 범위의 수의 -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R', -CN 및 -N02로부터 선택되는 하나 이상의 각종 기 일 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 상기 식에서, m'는 라디칼 내의 전체 탄소 원자의 수를 나타낸다. R', R", R'" 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 (예를 들면, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 나타낸다. 본 명세서에서 개시된 화합물이 하나 이상의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들면, 각각의 R 기는 각각 R', R", R'" 및 R""로서 하나 이상의 기가 존재할 때 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 그들은 질소 원자와 조합됨으로써 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르포리닐을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 치환기에 대한 논의로부터, 당업자라면 상기 용어 "알킬"이 할로알킬 (예를 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들면, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 등)과 같은, 수소 기가 아닌 기에 결합되는 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 것으로 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 기재된 치환기와 마찬가지로, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 변경되고 예를 들면, 방향족 고리계에서 열린 원자가의 0 내지 전체 수의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R', -CN 및 -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 상기 식에서 R', R", R'" 및 R""는 바람직하기는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에서 개시된 화합물이 하나 이상의 R기를 포함하는 경우, 예를 들면 각각의 R기는 각각 R', R", R'" 및 R""로서 하나 이상의 기가 존재할 때 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자에 있는 2개의 치환기는 임의로 화학식 -T-C(0)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수도 있는바, 상기 식에서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -0-, -CRR'-, 또는 단일 결합을 나타내고, q는 0 내지 3의 정수를 나타낸다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴의 인접 원자에 있는 2개의 치환기는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 치환될 수도 있는바, 상기 식에서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- 또는 단일 결합을 나타내고, r은 1 내지 4의 정수를 나타낸다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개가 임의로 이중 결합으로 치환될 수도 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자에 있는 2개의 치환기는 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R"')d-의 치환기로 치환될 수 있는바, 상기 식에서 s 및 d은 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, X'는 -0-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, 또는 -S(0)2NR'-를 나타낸다. 상기 치환기 R, R', R" 및 R'"는 바람직하기는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "이종 원자" 또는 "고리 이종 원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P), 및 규소 (Si)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "치환기"는 하기의 모이어티들로부터 선택되는 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, 옥소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된, "크기-제한된 치환" 또는 "크기 제한된 기환기"는 모두 상기 "치환기"에서 기술된 모든 치환기로부터 선택되는 기를 의미하는 것으로, 여기서 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬을 나타나고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 나타내고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C4-C8 사이클로알킬을 나타내고, 그리고 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된, "더 저급 치환" 또는 "더 저급 치환기"는 상기 "치환기"에 기술되어 있는 모든 치환기로부터 선택되는 기를 의미하는 것으로, 여기서 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬을 나타내고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬을 나타내고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C5-C7 사이클로알킬을 나타내고, 그리고 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 개시되는 화합물이 비교적 산성 기능기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 중성 형태를 그대로의 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시킴으로써 염기 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 명세서에서 개시된 화합물이 비교적 염기성 기능기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 중형 형태를 그대로의 또는 적합한 불환성 용매 중에서, 원하는 산의 충분한 양과 접축시킴으로써 산 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노수소탄산, 인산, 모노수소인산, 디수소인산, 황산, 모노수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트와 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (예를 들면, 문헌 [Berge et ah, "Pharmaceutical Salts" ', Journal of 'Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참고). 본 명세서에 개시된 특정한 구체적인 화합물은 화합물을 염기 또는 산 부가 염으로 전환시키는 염기성 및 산성 기능기를 모두 함유한다.
따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염과 같은, 염으로 존재할 수도 있다. 그러한 염의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 메탄설포네이트, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염 (예를 들면, (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙신산염, 벤조산염 및 글루탐산과 같은 아미노산의 염을 포함한다. 이러한 염들은 당업자들에게 알려진 방법에 의해 제조될 수도 있다.
상기 화합물의 중성 형태는 바람직하기는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상의 방법으로 모 화합물을 단리함으로써 재생된다. 상기 화합물의 모 형태는 다양한 염 형태에 따라 극성 용매에서의 용해도와 같은, 특정 물리적인 특성에서 차이가 있다.
염 형태 외에도, 본 명세서에 개시된 화합물은 전구약물(prodrug) 형태일 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 전구 약물은 생리적인 조건 하에서 용이하게 화학적 변경을 거쳐 본 명세서에 개시된 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 전구약물은 생체 외 환경 하에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 명세서에 개시된 화합물로 전화될 수 있다. 전구약물은 적합한 효소 또는 화학물질 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치할 경우, 본 명세서에 개시된 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물들은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 같은 것으로, 본 명세서에 개시된 범위 내에서 포함된다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 다수의 결정형 또는 무수형으로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에 개시된 고려되는 용도와 동일하다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합; 라세미체, 입체이성질체, 호변체 (tautomer), 이하학적 이성체 및 각각의 이성체를 포함한다. 본 명세서에 개시된 상기 화합물들은 너무 불안정하여 합성되거나 및/또는 단리될 수 없는 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다.
본 명세서에 개시된 상기 화합물들은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 이소토프의 비천연적 부분을 함유할 수도 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 예를 들면, 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 이소토프를 사용하여 방사성 표지될 수도 있다. 본 명세서에 개시된 상기 화합물들의 모든 이소토프 변형체들은, 방사성 여부와 관계 없이, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 제공된 화합물의 치환기가 "R-치환된" (예를 들면, R1-치환된) 경우, 그것은 상기 치환기가 적절하게 하나 이상의 명명된 R 기 (예를 들면, R1) 로 치환됨을 의미한다. 몇몇 구현예에서, 상기 치환기는 명명된 R 기 중 하나로만 치환된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 경감; 완치와 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는, 상처, 병리 또는 상태의 치료 또는 개선에서의 성공적인 징후를 나타내는 것으로, 증상을 감소시키거나 상처, 병리 또는 상태에 대해 환자가 용인가능하게 만들거나; 퇴행율을 느리게 하거나 감소시키거나; 퇴행의 최종점을 덜 악화되도록 하거나; 환자의 신체적 또는 정신적 웰-빙을 개선시키는 것을 의미한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경 정신병 검사, 및/또는 정신 의학적 평가의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터를 기반으로 할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 제시된 특정 방법은 암의 발생 정도를 감소시키고, 그것의 성장을 억제하고 및/또는 암의 완치를 유발함으로써 암을 성공적으로 치료한다.
"유효양"은 질병의 증상 또는 증후의 치료, 예방 또는 경감에 기여하거나, 화합물의 부재시 아밀로이드의 효과를 억제하기에 충분한 본 명세서에서 기술된 화합물의 양을 의미한다. 질병 치료와 관련하여 인용되는 경우, "유효양"은 "치료적 유효양"을 의미할 수도 있다. 증상 또는 증후 (및 본 절의 문법적 동의어)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은 피검체에 투여될 때 의도된 예방 효과, 예를 들면 질병의 시작 (또는 재발)을 예방하거나 지연시키거나, 질병 또는 그것의 증상의 시작 (또는 재발)의 가능성을 감소시키는, 약물의 양을 의미한다. 완전 예방 효과는 일 용량의 투여에 의해서는 발생하지 않으나, 일련의 용량의 투여 이후에만 발생할 수도 있다. 따라서, 예방적 유효양은 일 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "활성 감소량"은 길항제의 부재시 효소의 활성을 감소시키기 위하여 요구되는 길항체의 양을 의미한다. 본 명세서에서 사용된, "기능 장애량"은 길항제의 부재시 파골세포 또는 백혈구 기능을 방해하기 위하여 요구되는 길항제의 양을 의미한다.
II. 아밀로이드 결합 화합물
일 측면에서, 아밀로이드 (또는 아밀로이드들) 및/또는 아밀로이드 펩티드 (또는 아밀로이드 펩티드들)과 관련된 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 구조를 가진다:
Figure pat00002
화학식 I에서, "EDG"는 전자 공여기를 나타낸다. "πCE"는 π-컨쥬게이션 인자를 나타낸다. "WSG"는 수용성 기를 나타낸다.
일부 구현예에서, EDG는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -OR2, -NR4C(0)R3, -CONR4R5, -NR4R5, -SR6, 또는 -PR7R8를 나타낸다. 일부 구현예에서, EDG는 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR2, -NR4C(0)R3, -CONR4R5, -NR4R5, -SR6, 또는 -PR7R8를 나타낸다. 일부 구현예에서, EDG는 R1-치환되거나 비치환된 알킬, R1 -치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R1-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R1-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R1-치환되거나 비치환된 아릴, R1-치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -OR2, -NR4C(0)R3 , -CONR4R5, -NR4R5, -SR6, 또는 -PR7R8를 나타낸다. 몇몇 구현예에서, EDG는 R1-치환된 알킬, R1-치환된 사이클로알킬, R1-치환된 헤테로알킬, R1-치환된 헤테로사이클로알킬, R1-치환된 아릴, R1-치환된 헤테로아릴, -OR2, -NR4C(0)R3, -CONR4R5, -NR4R5, -SR6, 또는 -PR7R8를 나타낸다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐, -CN, -OR9, -CONR10R11, -NR10R11, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -COOR9, -NR10COR9, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴를 나타낸다. 일부 구현예에서, R1는 할로겐, -CN, -OR9, -CONR10R11, -NR10R11, -SR9, -SOR9, -S02R9, -COR9, -COOR9, -NR10COR9, R12a-치환되거나 비치환된 알킬, R12a-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R12a-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R12a-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12a-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R12a-치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 일부 구현예에서, R1는 할로겐, -OR9, -NR10R11, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴. 일부 구현예에서, R1은 -OR9, -NR10R11, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴를 나타낸다. 일부 구현예에서, R1이 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴에 부착되는 경우, R1은 적어도 하나의 이종원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 이종원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 -OR9 또는 -NR10R11이다. 일부 구현예에서, R1는 -NR10R11이다.
특정 구현예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 수소, R12-치환되거나 비치환된 알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R12-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 아릴 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 임의로 함께 결합됨으로써 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴를 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 임의로 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. .
일부 구현예에서, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RR9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, R12-치환되거나 비치환된 알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R12-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R10 및 R11는 임의로 함께 결합됨으로써 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 구현예에서, R10 및 R11는 임의로 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
R12 및 R12a는 독립적으로 할로겐, -CN, -SR13, -SOR13, -S02R13, -OR13, -NR14R15, -COR15, -COOR15, CONR14R15, -NR14COR15, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R12 및 R12a는 독립적으로 할로겐,-CN, -SR13, -SOR13, -S02R13, -OR13, -NR14R15, -COR15, -COOR15, CONR14R15, -NR14COR15, R16-치환되거나 비치환된 알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R16-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R16-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R12는 -OR13, -NR14R15, R16-치환되거나 비치환된 알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R16-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R16-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소 R16-치환되거나 비치환된 알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R16-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R16-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬이다.
R16는 할로겐, -NH2, -OH, -SH, -COOH, -COH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R12는 -OR13 또는 -NR14R15이다. 일부 구현예에서, R12a는 -OR13 또는 -NR14R15이다. 일부 구현예에서, R12a가 R1 치환기 (예를 들면, R1이 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 경우)의 일부를 형성하는 경우, R12a는 이종원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R12a이 R1 치환기 (예를 들면, R1이 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 경우)의 일부를 형성하는 경우, R12a는 -OR13 또는 -NR14R15이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 R12-치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, R12-치환되거나 비치환된 C1-C20 (예를 들면, C1-C10) 알킬, 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 임의로 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 상기 R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 R12-치환되거나 비치환된 피페리디닐, R12-치환되거나 비치환된 모르포리닐, R12-치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸란일, R12-치환되거나 비치환된 테트라하이드로티에닐, 또는 R12-치환되거나 비치환된 피페리디닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R12는 R16-치환되거나 비치환된 C1-C20 (예를 들면, C1-C10) 알킬 또는 R16-치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. R16은 비치환된 C4-C8 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴를 형성한다. 상기 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴은 R12-치환되거나 비치환된 푸리닐, R12-치환되거나 비치환된 피리미디닐, R12-치환되거나 비치환된 이미다졸릴, R12-치환되거나 비치환된 피롤로피리디닐 (예를 들면, lH-피롤로[2,3-b]피리디닐), R12-치환되거나 비치환된 피리미디닐, R12-치환되거나 비치환된 인다졸일 (예를 들면, lH-인다졸일), 또는 R12-치환되거나 비치환된 피롤로피리미디닐 (예를 들면, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)일 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5가 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 피롤로피리미디닐, R12-치환되거나 비치환된 인돌릴, R12-치환되거나 비치환된 피라졸릴, R12-치환되거나 비치환된 인다졸일, R12-치환되거나 비치환된 이미다졸릴, R12-치환되거나 비치환된 티아졸릴, R12-치환되거나 비치환된 벤조티아졸릴, R12-치환되거나 비치환된 옥사졸릴, R12-치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸릴, R12-치환되거나 비치환된 벤즈옥사졸릴, R12-치환되거나 비치환된 이속사졸릴, R12-치환되거나 비치환된 벤즈이속사졸릴, R12-치환되거나 비치환된 트리아졸일, R12-치환되거나 비치환된 벤조트리아졸일, R12-치환되거나 비치환된 퀴놀리닐, R12-치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐, R12-치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐, R12-치환되거나 비치환된 피리미디닐, R12-치환되거나 비치환된 피리디닐 N-옥사이드, R12-치환되거나 비치환된 푸란일, R12-치환되거나 비치환된 티오페닐, R12-치환되거나 비치환된 벤조푸란일, R12-치환되거나 비치환된 벤조티오페닐, R12-치환되거나 비치환된 이미다졸피리마지닐 (예를 들면, 이미다조[l,2b]피리다지닐)가 형성된다. 일부 구현예에서, R4 및 R5가 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 6,5 축합된 고리 헤테로아릴, R12-치환되거나 비치환된 5,6 축합된 고리 헤테로아릴, R12-치환되거나 비치환된 5,5 축합된 고리 헤테로아릴, 또는 R12-치환되거나 비치환된 6,6 축합된 고리 헤테로아릴가 형성된다. 다른 구현예에서, R4 및 R5가 함께 결합됨으로써 적어도 2개 (예를 들면, 2 내지 4)의 고리 질소를 갖는 R12-치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이 형성된다.
일부 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자 화학식: -L1-(A1)q-L2-(A2)r-L3- 또는 -L1-(A1)q-L4-A3-L2-(A2)r-L3-를 가진다. L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 하기의 화학식을 갖는 결합 또는 연결 기를 가진다:
Figure pat00003
상기 화학식에서, 기호 x는 1 내지 50의 정수이다. 일부 구현예에서, x는 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 또는 1 내지 40의 정수이다. 일부 구현예에서, x는 1 내지 3의 정수이다. 일부 구현예에서, x은 정수 1이다. R17a 및 R17b는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR18, -CONR19R20, -NR19R20, -SR18, -SOR18, -S02R18,-COR18, -COOR18 , -NR19COR20, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R17a 및 R17b는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR18, -CONR19R20, -NR19R20, -SR18, -SOR18, -S02R18, -COR18, -COOR18, -NR19COR20, R21-치환되거나 비치환된 알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
A1, A2 및 A3는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 R17-치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 R17-치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다. 상기 기호 q 및 r는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 화학식: -L1-(A1)q-L2-(A2)r-L3-를 가진다. 특정 구현예에서, L1 및 L3는 결합되고, L2는 연결 기 (본 명세서에 정의됨)이고, A1 및 A2는 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌, 그리고 q 및 r는 1이다. 특정 구현예에서, L1 및 L3가 결합되고, L2는 연결 기 (본 명세서에 정의됨)이고, A1 및 A2는 R17-치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 R17-치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, 그리고 q 및 r는 1이다. 일부 구현예에서, L1, L2 및 L3가 결합되고, A1 및 A2는 R17-치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 R17-치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, 그리고 q는 1이고 r은 0이다.
일부 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 화학식: -L1-(A1)q-L4-A3-L2-(A2)r-L3-를 가진다. 일부 구현예에서, L1 및 L3이 결합되고, L2 및 L4는 연결 기 (본 명세서에 정의됨)이고, A1, A2 및 A3는 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, 그리고 q 및 r는 1이다. 일부 구현예에서, L1 및 L3이 결합되고, L2 및 L4는 연결 기 (본 명세서에 정의됨)이고, A1, A2 및 A3는 R17-치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 R17-치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고, 그리고 q 및 r는 1이다. 일부 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 R17치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 R17-치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 치환되거나 비치환된 페닐렌 또는 치환되거나 비치환된 나프틸렌이다. 특정 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 R17-치환되거나 비치환된 페닐렌 또는 R17-치환되거나 비치환된 나프틸렌이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 아밀로이드에 결합시 증가된 형광성을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 아밀로이드에 결합시 편평하거나 실질적으로 편평한 배향일 수 있다. 일부 구현예에서, EDG로부터의 음 전하는 본 명세서에서 화합물의 형광 특성을 강화시키거나 아밀로이드 (예를 들면, 아밀로이드 플라그)의 검출을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 연결 기 (L1, L2, L3 및 L4)는 하기의 화학식을 가진다:
Figure pat00004
상기 기호 x는 1 내지 50의 정수를 나타낸다. 일부 구현예에서, x는 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 또는 1 내지 40의 정수를 나타낸다. 일부 구현예에서, x는 1 내지 5, 1 내지 3, 2 또는 1의 정수를 나타낸다. 일부 구현예에서, x는 1 내지 3의 정수를 나타낸다. 일부 구현예에서, x는 정수 1을 나타낸다. 일부 구현예에서, L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합된다.
일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 R17-치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 R17-치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, q 및 r는 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, q는 1이고 r은 0이다. 일부 구현예에서, q는 0이고 r은 1이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 치환되거나 비치환된 페닐렌, 또는 치환되거나 비치환된 나프틸렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 R17-치환되거나 비치환된 페닐렌, 또는 R17-치환되거나 비치환된 나프틸렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 R17-치환되거나 비치환된 페닐렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 치환되거나 비치환된 페닐렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 치환되거나 비치환된 나프틸렌이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3는 독립적으로 R17-치환되거나 비치환된 나프틸렌이다.
일부 구현예에서, R17는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR18, -CONR19R20, -NR19R20, -SR18, -SOR18, -S02R18, -COR18, -COOR18, -NR19COR20, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R17는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR18, -CONR19R20, -NR19R20, -SR18, -SOR18, -S02R18, -COR18, -COOR18, -NR19COR20, R21-치환되거나 비치환된 알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R17는 -OR18, NR19R20, R21-치환되거나 비치환된 알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R17는 R21-치환되거나 비치환된 C1-C20 (예를 들면, C1-C10) 알킬, 또는 R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다.
R18, R19 및 R20는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R18, R19 및 R20는 독립적으로 수소, R21-치환되거나 비치환된 알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21 -치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R21은 할로겐, -OR22, -NR23R24, 할로겐, -CN, -OR22, -CONR23R24, -NR23R24, -SR22, -SOR22, -S02R22, -COR22, -COOR22, -NR23COR24, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R21는 할로겐, -OR22, -NR23R24, 할로겐, -CN, -OR22, -CONR23R24, -NR23R24, -SR22, -SOR22, -S02R22, -COR22, -COOR22, -NR23COR24, R21a-치환되거나 비치환된 알킬, R21a-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21a-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21a-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21a-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21a-치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R21a는 할로겐, -NH2, -OH, -SH, -COOH, -COH, 비치환된 알킬, 비치환된, 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R22, R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현에에서, R22, R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 R25-치환되거나 비치환된 알킬, R25-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R25-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R25-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R25-치환되거나 비치환된 아릴, R25-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 R25-치환된 알킬, R25-치환된 헤테로알킬, R25-치환된 사이클로알킬, R25-치환된 헤테로사이클로알킬, R25-치환된 아릴, R25-치환된 헤테로아릴이다.
R25은 할로겐, -CN, -OR26, -CONR27R28, -NR27R28, -SR26, -SOR26, -S02R26, -COR26, -COOR26, -NR27COR28, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R25는 할로겐, -CN, -OR26, -CONR27R28, -NR27R28, -SR26, -SOR26, -S02R26, -COR26, -COOR26, -NR27COR28, R29-치환되거나 비치환된 알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R29-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R26, R27 및 R28는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R26, R27 및 R28는 독립적으로 수소, R29-치환되거나 비치환된 알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R29-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R27 및 R28는 임의로 함께 결합됨으로써 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 구현예에서, R27 및 R28는 임의로 함께 결합됨으로써 R29-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
R29는 할로겐, -CN, -OR30, -CONR31R32, -NR31R32, -SR30, -SOR30, -SO2R30, -COR30, -COOR30, NR31COR32, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R29는 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 분자의 수용성을 증가시키는 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 이종원자 (예를 들면, 산소)를 함유하는 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 이종원자는 산소 또는 질소일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 하기의 화학식을 가지는 에틸렌 글리콜 모이어티이다:
Figure pat00005
일부 구현예에서, y는 1 내지 50의 정수이다. 일부 구현예에서, y는 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 또는 1 내지 40의 정수이다. 일부 구현예에서, R29는 -OMe이다.
일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 R29-치환되거나 비치환된 C1-C20 (예를 들면, C1-C10) 알킬 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 -OH이다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 기는 -(CH2)b-(CH2OH)-CH2OH일 수 있고 b는 0 내지 20, 또는 0-10의 정수이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00006
화학식 IIa에서, q 및 r는 독립적으로 0 또는 1이고, y는 1 내지 10의 정수이다. L1, L2, L3, A1, A2, R4, R5 및 R29는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00007
화학식 IIb에서, q 및 r는 독립적으로 0 또는 1이고, y는 1 내지 10의 정수이다. L1, L2, L3, L4, A1, A2, A3, R4, R5 및 R29는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00008
화학식 IIIa에서, m는 0 내지 4의 정수이고, z는 0 내지 4의 정수이고, y는 1 내지 10의 정수이다. L1, L2, L3, R4, R5, R17 및 R29는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00009
화학식 IIIb에서, m은 0 내지 6의 정수이고, z는 0 내지 6의 정수이고, y는 정수 1이다. L1, L2, L3, R4, R5, R17 및 R29는 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, z는 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00010
화학식 IVa에서, y는 1 내지 10의 정수이고, z는 0 내지 4의 정수이다. R4, R5, R17 및 R29는 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R29는 -OMe이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00011
화학식 IVb에서, y는 1 내지 10의 정수이고, z는 0 내지 6의 정수이다. R4, R5, R17 및 R29는 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R29는 -OMe이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, z는 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, z는 1이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물을 하기의 구조를 가진다:
Figure pat00012
화학식 IVc에서, m은 0 내지 4의 정수이고, x는 1 내지 10의 정수이고, y는 1 내지 10의 정수이고, z는 0 내지 4의 정수이다. 일부 구현예에서, x는 1이고, m 및 z는 0이다. R4, R5, R17 및 R29는 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R29는 -OMe이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화학식을 갖는 화합물 내의 상기 기술된 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 더 구체적으로, 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화학식을 갖는 화합물을 내의 상기 기술된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 상기 기들의 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 대안적으로, 이러한 기들의 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 더 낮은 치환기로 치환된다.
본 명세서에서 제공된 화학식들을 갖는 화합물들의 다른 구현예에서, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C4-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬렌은 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌은 치환되거나 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌 치환되거나 비치환된 C4-C8 사이클로알킬렌이고, 그리고 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환되거나 비치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이다.
대안적으로, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬렌은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌은 치환되거나 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌 치환되거나 비치환된 C5-C8 사이클로알킬렌이고, 그리고 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화학식들은 하기의 표 1에 설명된 하나 이상의 화합물이다:
표 1. 화합물
Figure pat00013
Figure pat00014
III. 약제학적 조성물
다른 측면에서, 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 (즉, 제형)은 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들면, 담체)와 조합하여 본 명세서에 기술된 화합물을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 본 명세서에서 개시된 억제제의 광학이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염으로서 구연산염을 포함한다. 상기 약제학적 조성물 내에 포함되는 화합물은 상기 기술된, 담체 모이어티에 공유 결합될 수도 있다. 대안적으로, 상기 약제학적 조성물 내에 포함되는 화합물은 담체 모이어티에 공유결합 되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 부형제, 예를 들면, 활성제와 유해하게 작용하지 않는 장관 또는 비경구 적용에 적합한 약제학적으로, 생리학적으로, 허용가능한 유기 또는 무기 담체를 의미한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체로는 물, 염 수용액 (예를 들면, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 락토오스, 아밀로오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리딘을 포함한다. 그러한 제제들은 멸균될 수 있고, 필요한 경우 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 윤활제, 착색제. 및/또는 방향제 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 피검체에 단독으로 투여되거나 병용투여될 수 있다. 병용투여는 개별적이거나 조합된 (일 이상의 화합물) 화합물들의 동시 또는 순차적인 투여를 포함한다. 또한, 상기 제제는 원하는 경우 (예를 들면, 대사 분해를 감소시키기 위한) 다른 활성제와 조합될 수 있다.
A. 제형
상기 화합물들은 제조된 후 다양한 경구, 비경구, 및 국소적 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 (예를 들면 정맥내, 근육내, 피부내, 피하내, 십이지장내, 또는 복막내) 주입에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물들은 흡입, 예를 들면 비강분무에 의해 투여될 수 있다. 부가적으로, 본 명세서에 개시된 화합물들은 경피 내로 투여될 수 있다. 또한, 다양한 투여 경로가 (예를 들면, 근육내, 구강, 경피) 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하기 위하여 사용될 수 있을 것으로 고려된다. 따라서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 본 명세서에 개시된 일 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환, 캡슐, 카세(cachet), 좌약, 및 분산성 입자들을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수도 있는 일 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체화 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 촘촘해진다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 타라가칸트, 메틴셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀롤로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 상기 용어 "제제"는 다른 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸임으로써 그것과 연결되는, 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 마찬가지로, 카세 및 로젠즈가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환, 카세 및 로젠즈는 구강 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위하여, 지방산 글리서라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은, 저융점 왁스가 우선 용융된 후 활성 성분이 상기에서 교반되는 것에 의해 균일하게 분산된다. 상기 용융된 균질 혼합물은 그 다음 간편한 크기의 몰드로 부어지고 냉각됨으로써 고형화된다.
액체 형태의 제제는 용액, 현택액 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입을 위하여, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액에서 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 원하는 경우, 특히 본 명세서에 개시된 화합물에 적합한 혼화제로는 주입가능한, 멸균 용액, 바람직하기는 오일 또는 수용액 뿐만 아니라, 현탁액, 에멀젼 또는 보형물, 예를 들면 좌제이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로스, 살린, 순수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 피넛 오일, 참께 오일, 폴리올시에틸렌-차단 폴리머 등의 수용액을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 용량이다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 리포좀으로 병합됨으로써 경피 펌프 또는 패취를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용하기에 적합한 약제학적 혼화제는 예를 들면, 문헌 [Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)] 및 WO 96/05309에 기술된 것을 포함하는바, 상기의 개시내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다.
구강 사용에 적합한 수용액은 상기 활성 성분을 물에 용해시키고 원하는 경우, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 구강 사용에 적합한 현탁액 수용액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메탈셀룰로오스, 및 다른 공지된 부유제와 같은, 점성 물질을 사용하여, 상기 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용하기 바로 직전에 구강 투여를 위한 액체 형태의 제제로 전환될 수 있는 고체 형태 제제를 포함한다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
상기 약제학적 제제는 바람직하게는 단위 용량 형태로 존재한다. 그러한 형태에서, 상기 제제는 활성 성분의 적정량을 함유하는 단위 용량으로 나눠진다. 상기 단위 용량 형태는 패키지화된 제제일 수 있고, 상기 패키지는 바이알 또는 앰플 내에서 패키지화된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은, 다른 함량을 갖는 제제를 함유한다. 또한, 상기 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 카쉐, 또는 로젠지 그 자체일 수 있으며, 상기의 임의의 적정 수가 패키지화된 형태로 존재할 수 있다.
단위 용량 제제 내의 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 적용 및 효과에 따라 0.1 mg 내지 10000 mg, 더 전형적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로 10 mg 내지 500 mg로 다양하거나 조절될 수도 있다. 상기 조성물은 원하는 경우, 또한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물들은 물에서 제한된 용해도를 가질 수 있으므로, 상기 조성물 내에 계면활성제 또는 다른 적정 공용매가 필요할 수도 있다. 그러한 공용매는: 폴리솔베이트 20, 60, 및 80; 플루로닉 F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 포ㅎ히옥실 35 캐스터 오일을 포함한다. 그러한 공용매는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 사용된다.
제형을 분산시 가변성을 감소시고, 제형의 부유 또는 에멀젼의 성분의 물리적 분리를 감소시키고, 및/또는 그렇지 않으면 제형을 개선시키기 위하여, 단순 수용액 보다 큰 점도를 갖는 것이 바람직할 수도 있다. 그러한 점도 보강제로는 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시옥시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 이들의 염, 하이루론산 및 이들의 염, 및 상기의 조합을 포함한다. 그러한 작용제는 전형적으로 약 0.01 중량% 및 약 2 중량%의 양으로 사용된다.
본 명세서에 개시된 상기 조성물은 일관된 방출 및/또는 편암함을 제공하기 위한 성분들을 추가로 포함할 수도 있다. 그러한 성분들로는 고분자량, 음이온성, 점액의 태성(mucomimetic) 중합체, 겔화 폴리사카라이드, 및 미분된 약물 담체 물질을 포함한다. 이러한 성분들은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 상세히 설명되어 있다. 상기 특허들의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 참조로서 본 명세서에 통합된다.
B. 유효 용량
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효양, 즉 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 특정 적용에 유효한 실제양은 그 중에서도 치료 상태에 의존할 것이다. 예를 들면, 암을 치료하기 위한 방법으로 투여되는 경우, 그러한 조성물은 원하는 결과를 달성하기에 유효한 활성 성분의 양 (예를 들면, 피검체 내의 암 세포의 수를 감소시키기에 유효한 양)을 함유할 것이다.
투여되는 화합물의 용량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)은 여러 인자, 예를들면 투여 경로; 수령자의 키, 연령, 성별, 건강상태, 체중, 신체 비만 지수, 및 식이요법; 치료 받을 질병의 증상의 성질 및 중증도; 다른 질병 또는 다른 건강-관련 문제의 존재; 병행 치료의 종류; 및 임의의 질병 또는 치료 요법에 의한 부작용에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 작용제가 본 명세서에 개시된 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물에서, 치료적 유효량은 당업계에 알려진, 세포 배양 검정법으로부터 우선 측정될 수 있다.
인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수도 있다. 예를 들면, 인간을 위한 용량은 동물 내에서 유효성이 있는 것으로 발견된 농도를 달성하기 위하여 제형화될 수 있다.
용량은 환자의 요구사항 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 환자에게 투여되는 용량은 시간에 따른 환자 내의 유익한 치료적 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부작용의 존재, 성질, 및 범위에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 이하의, 소량으로 개시된다. 그 이후에, 상기 용량은 상황에 따라 최적 효과가 도달할 때까지 조금씩 증가된다. 일 구현예에서, 용량 범위는 0.001% 내지 10% w/v이다. 다른 구현예에서, 상기 용량 범위는 0.1% 내지 5% w/v이다.
용량 및 간격은 개별적으로 조절됨으로써, 투여된 화합물의 수준이 치료될 특정 임상적 징후에 유효하게 제공될 수 있다. 이것은 각각의 질병 상태의 중증도에 따른 치료 요법을 제공할 것이다.
본 명세서에서 제공된 개시내용을 이용하는 것에 의해, 실질적인 독성을 야기하지 않고 특정 환자에 의해 입증된 임상 증후를 치료하기에 전체적으로 유효한 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 이러한 계획은 화합물 효능, 상대적 생이용가능성, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 투여의 바람직한 방법, 선택된 작용제의 독성 프로파일과 같은 인자들을 고려함으로써 활성 화합물의 주의깊은 선택을 포함해야 한다.
C. 독성
특정 화합물에 대한 독성과 치료효과 사이의 비율은 그것의 치료 지표로서, LD50 (집단의 50%에서의 화합물 치사량)와 ED50 (집단의 50%에서 화합물 유효량)의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지표를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정법 및/또는 동물 연구로부터 얻어진 치료 지표 데이터가 인간에서 사용될 용량의 범위를 계산하기 위하여 이용될 수 있다. 그러한 화합물의 용량은 적은 독성 또는 무독성으로 ED50을 포함하는 혈장 농도의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 상기 용량은 사용되는 용량 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수도 있다. 예를 들면, 문헌 [Fingl et al, In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.l, p.l, 1975] 참고. 정확한 제형, 투여 경로, 및 용량이 환자의 상태 및 화합물이 사용되는 특정 방법을 바탕으로 외과의사에 의해 선택될 수 있다.
IV. 사용 방법
일 측면에서, 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드를 검출하기 위한 방법이 제공된다. 상기 검출 방법은 분광분석법 (즉, UV-가시광, 형광 등), 방사선방법, 및 당해 기술분야에 공지된 다른 검출 방법을 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물을 아밀로이드와 접촉시킴으로써 검출가능한 아밀로이드 복합체를 형성하고, 본 명세서에 기술되고 당업계에 공지된, 검출가능한 아밀로이드 복합체를 검출하는 것을 포함한다. "아밀로이드 복합체"는 본 명세서에 기술된 화합물과 적어도 하나의 아밀로이드 펩티드 (예를 들면, 아밀로이드 펩티드의 응집체)의 복합체로서 본 명세서에 언급된다. 본 명세서에 기술된 화합물은 다양한 상호작용, 예를 들면 비-공유 상호작용 (예를 들면, 소수성 상호작용 또는 수소 결합)에 의해 아밀로이드와 복합체를 형성할 수 있다.
본 명세서에 기술된 아밀로이드는 적어도 하나 이상의 아밀로이드 펩티드 분자로 구성될 수 있다. 아밀로이드 펩티드는 다른 펩티드 또는 단백질과 연결된 아밀로이드 또는 상기의 일부를 형성할 수 있는 펩티드 또는 단백질로서 본 명세서에서 언급된다. 본 명세서에 기술된 아밀로이드는 아밀로이드를 형성하기 위하여 알려진 임의의 아밀로이드 펩티드 또는 아밀로이드 단백질로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 아밀로이드는 다수의 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드 펩티드 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 아밀로이드는 하나 이상의 아밀로이드 펩티드 분자와 응집된 아밀로이드 펩티드 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 아밀로이드 펩티드는 Αβ 펩티드, 프리온 단백질, α-시누클레인, 또는 수퍼옥사이드 디스뮤타즈를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 아밀로이드 펩티드는 Αβ 펩티드, 프리온 단백질, α-시누클레인, 또는 수퍼옥사이드 디스뮤타즈의 부분 또는 기능성 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드는 용액에서 용매화될 수 있고 본 명세서에 기술된 일 이상의 화합물에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 아밀로이드는 본 명세서에 기술된 화합물과의 결합을 가능하게 하는 β-시트 내에 정렬되는 아밀로이드 펩티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 소수성 상호작용을 통해 아밀로이드와 결합하여 작용할 때 (유리 용액과 비교할 경우) 증가된 형광을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 명세서에 제공된 방법은 아밀로이드 및/또는 아밀로이드 펩티드와 상기 화합물의 결합을 검출하기 위하여, 본 명세서의 화합물의 분석 방법을 포함한다. 당업계에 공지된 기술 및 본 명세서에 제공된 안내를 사용함으로써, 후보 화합물의 아밀로이드와의 결합력이 용이하게 분석될 수도 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 제공된 화학식 또는 그것의 구현예를 갖는 아미로이드 결합제는 임 비트로 검정법을 사용하여 분석될 수도 있다. 일부 구현예에서, 인 비트로 검정법은 아밀로이드에 결합하지 않은 유리 용액 내에서의 형광에 대한 아밀로이드에 결합할 경우 본 명세서의 화합물의 형광을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 형광의 증가는 아밀로이드에 결합하였음을 나타낸다. 본 명세서에서 화합물의 결합 상수는 또한 당해 기술분야에서 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 경쟁적 결합 연구가 예를 들면 IgG-Αβ 펩티드 상호작용을 억제하기 위한 본 명세서에 기술된 화합물의 유효성을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 세포 검정법이 또한 본 명세서에 제공된 화학식 구조 또는 그들의 구현예를 갖는 후보 아밀로이드 결합제의 결합 특성을 평가하기 위하여 사용될 수도 있다. 세포 검정법은 임의의 적정 원료의 세포, 예를 들면 식물 및 동물 세포 (예를 들면, 포유동물 세포)를 포함한다. 상기 세포 검정법은 또한 인간 세포에서 수행될 수도 있다. 적정 검정법의 선택은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 역량 내에 있다.
화합물이 인 비트로 및/또는 세포에서 아밀로이드와 결합가능한 것으로 확인되면, 상기 화합물은 동물 모델 (예를 들면, 전체 동물, 동물 기관, 또는 동물 조직)에서의 아밀로이드 (예를 들면, 아밀로이드 플라그)에 대한 선택적 결합력이 추가로 검사될 수도 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물은 특정 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드와 관련된 표현형의 검출가능한 변화를 야기하기 위한 그들의 능력을 세포 모델 또는 동물 모델에서 더욱 검사될 수도 있다. 세포 배양 이외에, 동물 모델이 예를 들면, 동물 모델에서 아밀로이드와 관련된 질병을 치료하기 위한 그들의 능력에 대하여 본 명세서에 기술된 화합물을 검사하기 위해 사용될 수도 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 동물 조직 내의 아밀로이드를 이미지화하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 동물 조직은 인간 조직이다.
추가적 측면에서, 그러한 치료가 요구되는 피검체에서 아밀로이드 펩티드 및/또는 아밀로이드와 관련된 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 질병은 피검체 내의 아밀로이드의 축적 (예를 들면, 아밀로이드 플라그)를 특징으로 할 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에서 제공된 화학식 구조 (또는 상기 기술된 그들의 구현예)를 갖는 화합물의 유효량 (예를 들면, 치료적 유효량)을 피검체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "피검체"는 약제학적 조성물 또는 제형이 투여될 포유동물을 나타낸다. 예시적인 피검체로는 인간 뿐만 아니라 말, 돼지, 소, 개, 닭, 토끼, 래트, 마우스 및 수생 포유류와 같은 수의적 및 실험적 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 피검체는 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 질병은 알츠하이머병, 소해면상뇌증 (bovine spongiform encephalopathy, BSE), 파킨슨병, 헌팅턴병, 다운 증후군, 루이 소체 치매, 또는 근위축성 측삭 경화증을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 아밀로이드 펩티드는 Αβ 펩티드이고 상기 질병은 알츠하이머병이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 치료 방법은 알츠하이머병을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 치료 방법은 파킨슨병을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
각각의 특허, 공개 특허 출원, 및 본 명세서에 인용된 참고문헌은 그것의 전체 내용 및 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 통합된다.
V. 실시예
실시예 1
본 명세서 및 실시예 la-lm에 기술된 화합물의 제조를 위한 일반적 과정. 20 ml의 THF 내에 알데하이드 (5.0 mmol) 및 2-(2-(2-메톡시에톡시) 에톡시)에틸 2-시아노아세테이트 (5.5 mmol) 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 피페리딘 0.50 mmol을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 가열하였다. 반응을 TLC로 관찰하고 21 시간 내에 완료하였다. 상기 조혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트).
일반적 주의사항: 모든 시약들은 높은 상업 품질을 갖는 (Aldrich, Acros)로부터 입수하고, 특별히 언급한 경우를 제외하고는 추가 정제 없이 사용하였다. 공기- 및 수분-민감성 액체 및 용액은 주사기 또는 스테인리스 강 캐뉼라를 통해 옮겼다. 유기 용액을 대략적으로 20 mmHg에서 45 ℃ 이하로 회전 증발함으로써 농축하였다. 모든 비수성 반응은 무수 상태 하에서 수행하였다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 크로마토그래피적으로 및 분광학적으로 (1H NMR, 13C NMR) 균일한 물질이 제조된다. 0.25 mm E. Merck 실리카 겔 플레이트 (60F-254) 상에서 수행되는 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응을 관찰하고, UV 빛 존재 하에 가시화하고 및/또는 10% 에탄올성 포스포모리브드산(PMA) 또는 p-아니스알데하이드의 용액에 담근 후 열을 적용함으로써 현상하였다. E. Merck 실리카 겔 플레이트(60, 입자 크기 0.040-0.063 mm)를 플래시 크로마토그래피에 사용하였다 0.25 또는 0.50 mm E. Merck 실리카 겔 플레이트 (60F-254) 상에서 분취용 박막 크로마토그래피 분리를 수행하였다. NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 300 또는 400 MHz 기구에 기록하고 내부 기준으로서 잔여 비중수소화(undeuterated) 용매를 사용하여 칼리브레이트하였다. 다중성(multiplicity)을 설명하기 위하여 하기의 약어들을 사용하였다: s = 일중, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중, b = 넓음. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)을 전자 분무 이온화 (ESI) 또는 전자 충돌 (EI) 상태 하에 VG 7070 HS 질량 분석기상에 기록하였다. 형광 분광 데이터를 25 ℃에서 MD-5020 Photon Technology International Spectrophotometer 상에 기록하였다.
본 명세서에 기술된 화합물의 합성시 1당량의 적정 알데하이드, 예를 들면 (6)을 1.1 당량의 적정 말론산 유도체, 예를 들면, (7)과 크뇌베나겔 축합하는 것이 중요하다, 도식 1 참고. 이 반응을 피페리딘 (10%)에 의해 촉진시키고, 환류 THF 내에서 21 시간 안에 완료하였다. 문헌 [X. H. Chen, Z. J. Zhao, Y. Liu, P. Lu, Y. G. Wang, Chemistry Letters 2008, 37:570-571; M. A. Haidekker, T. P. Brady, D. Lichlyter, E. A. Theodorakis, Journal of the American Chemical Society 2006, 128:398-399] 참고. 실리카 겔 상에서의 표준 크로마토그래피 정제 이후에, 상기 원하는 생성물(8)을 우수한 수율로 단리하였다 (표 2). 도식 1의 시약 및 조건: (a) 1.0 equiv 6, 1.1 equiv 7, 0.1 equiv 피페리딘, THF, 50 ℃, 21h.
도식 1.
Figure pat00015
표 2. 화합물 8a-8d의 구조 및 수율.
Figure pat00016
상업적으로 이용가능한 메톡시 나프트알데히드(9)를 8당량의 리튬화된 피페리딘으로 처리하고 생성된 알데하이드(10)을 시아노 에스테르(7)과 크뇌베나겔 축합시킴으로써, 나프탈렌-기재 화합물(11)을 합성하였다 (도식 2, 29% 결합 수율). 문헌 [H. M. Guo, F. Tanaka, J. Org. Chem. 2009, 74:2417-2424] 참고. 도식 2의 시약 및 조건: (a) 벤젠/HMPA내 8.0 equiv 피페리딘: 1/1, 0 ℃, 8.0 equiv nBuLi, 0 ℃, 15 min, 그 다음 1.0 equiv 9, 25 ℃, 12 h, 35%; (b) 1.0 equiv 10, 1.1 equiv 7, 0.1 equiv 피페리딘, THF, 50 ℃, 21h, 82%. 일부 구현예에서, R4, R5 및 R16는 상기 기술된 R4, R5 및 R16와 동일할 수 있다.
도식 2.
Figure pat00017
알데히드(6a)와 α-시아노 에스테르(12)를 축합 반응한 후, 아세토니드 단위를 산-촉매 탈보호함으로써 화합물 14를 제조하였다 (도식 3, 68%> 결합 수율). 문헌 [M. A. Haidekker, T. P. Brady, S. H. Chalian, W. Akers, D. Lichlyter, E. A. Theodorakis, Bioorg. Chem. 2004, 32:274-289] 참고. 도식 3 시약 및 조건: (a) 1.0 equiv 6a, 1.1 equiv 12, 0.1 equiv 피페리딘, THF, 50 ℃, 21 h, 91%; (b) 1.5 mmol 13, 0.10 g DOWEX-H+, l:l THF/MeOH, 25 ℃, 20 h, 75%.
도식 3.
Figure pat00018
4개의 단계: (a) 벤질 브로마이드(15)를 포스포네이트(16)로 전환하는 단계; (b) (16)을 알데하이드(6a)와 Horner-Emmons 올레핀화하여 (17)을 형성하는 단계; (c) 브로마이드(17)을 리튬화하고 포르밀화하여 알데하이드(18)을 생성하는 단계; 및 (d) 생성된 알데하이드(18)을 시아노 에스테르(7)로 크뇌베나겔 축합반응 하는 단계 (도식 4, 42%> 결합 수율)를 이용하여 스틸벤-기재 화합물(19)을 합성하였다. 문헌 [H. Meier, E. Karpuk, H. C. Hoist, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2609-2617; L. Viau, O. Maury, H. Le Bozec, Tetrahedron Lett. 2004, 45 : 125-128] 참고. 도식 4 시약 및 조건: (a) 1.0 equiv 15, 15 equiv 트리에틸 포스파이트, 90 ℃, 19 h, 98%; (b) 1.0 equiv 16, 1.0 equiv NaOMe, 1.0 equiv 6a, 과량의 DMF, 25 ℃, 24 h, 74%; (c) 1.0 equiv 17, 1.0 equiv n-BuLi, 1.33 equiv DMF, THF, -78 ℃, 60%; (d) 1.0 equiv 18, 1.1 equiv 7, 0.1 equiv 피페리딘, THF, 50 ℃, 21 h, 97%. 도식 4 내의 R1 및 R2는 도식 4에 특이적이고 상기 기술된 R1 및 R2과 동일한 것을 의도하는 것은 아니다.
도식 4.
Figure pat00019
실시예 1a. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸 2- 시아노 -3-(4-(디메틸아미노)페닐)아크릴레이트 (8a). 98% ; 노란 고체;
Figure pat00020
실시예 lb. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸2 - 시아노 -3-(4- (디메틸아미노)-2-메톡시페닐)아크릴레이트 (8b). 98% 수율 ; 노란 고체;
Figure pat00021
실시예 lc. (Z)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸 2- 시아노 -3-(4-( 디에틸아미노 )페닐)아크릴레이트 (8c). 90% 수율; 오렌지 액체;
Figure pat00022
실시예 1d. (Z)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸-2- 시아노 -3-(4-( 디부틸아미노 )페닐)아크릴레이트 (8d). 78% 수율; 노란 액체;
Figure pat00023
실시예 le. 6-(피페리딘-l-일)-2- 나프트알데히드 (10). 벤젠 (3 mL)을 함유하는 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 HMPA (3 mL) 및 피페리딘 (1.65 ml, 16.7 mmol) n-BuLi (헥산 내 1.6 M, 10.4 mL, 16.7 mmol)를 0 ℃에서, 주사기를 통해 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후에, 상기 반응 혼합물을 벤젠: HMPA 1 : 1 (2 ml)내 6-메톡시-2-나프트알데히드 (390 mg, 2.09 mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 12 시간 동안 교반한 후 냉각 수용성 5%> NaCl (30 ml)에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에티르 (3 x 20 mL)로 추출하고, MgS04 상에 건조시킨 후 농축하였다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 내 20% EtOAc)를 통해 정제함으로써, 화합물 9를 생산하였다. 9: 35% 수율, 노란 고체;
Figure pat00024
실시예 If. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸-2- 시아노 -3-(6-(피페리딘-l-일)나프탈렌-2-일)아크릴레이트 (11). 82% 수율; 적색 액체;
Figure pat00025
실시예 lg. (2,2-디메틸- l,3 - 디옥솔란 -4-일) 메틸 2- 시아노아세테이트 (12). 2-시아노아세트산 수용액 (1.02 g, 12 mmol)에, 5ml의 DCM 및 DMAP (61 mg, 0.50 mmol) 내의 아세탈 (2,2-디메틸-l,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (1.32 g, 10 mmol)을 0 ℃에서 적상(dropwise)으로 첨가하였다. 최종적으로, EDC 1.86 g (12 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 15mL의 DCM로 희석하고, 형성된 DCU를 여과하였다. 상기 여과액을 무수의 MgS04 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Hex: EtOAc ; 10: 1)로 정제함으로써, 화합물 12를 생산하였다. 12: 71% 수율; 무색 액체;
Figure pat00026
실시예 lh . (E)-(2,2-디메틸- l,3 - 디옥솔란 -4-일) 메틸2 - 시아노 -3-(4-(디메틸아미노)페닐)아크릴레이트 (13). 20 ml의 THF 내의 알데하이드 6a (0.75 g, 5.0 mmol) 및 화합물 12 (1.2 g, 5.5 mmol) 수용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 0.50 mmol의 피페리딘을 첨가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 가열하였다. 상기 조혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 내의 10-30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제함으로써, 화합물 13을 생산하였다. 13 : 91% 수율; 노란 고체;
Figure pat00027
실시예 li. (E)-2,3- 디하이드록시프로필 2- 시아노 -3-(4-(디메틸아미노)페닐) 아크릴레이트 (14). 화합물 13 (0.5 g, 1.5 mmol)을 THF/ MeOH (1 : 1)의 혼합물에 용해시키고 DOWEX-H+ 수지 (0.10 g)를 첨가한 후 이종 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 상기 DOWEX-H+ 수지를 여과하여 제거하고 트리에틸아민 (50 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 후 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (100% 에테르)에 의해 정제함으로써 화합물 14를 생산하였다. 14: 75% 수율; 밝은 노란 고체;
Figure pat00028
실시예 lj . 디에틸 4- 브로모벤질포스포네이트 (16). l-브로모-4-(브로모메틸) 벤젠 (5.0 g, 20 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (51 mL, 300 mmol)를 둥근 바닥 플라스트 내에서 혼합하고 19 시간 동안 90 ℃에서 환류시켰다. 과량의 트리에틸 포스파이트를 감압 하에 제거하고 생성물을 플래시 크로마토그래피 (1 : 1 헥산/ EtOAc)에 의해 정제함으로써 화합물 16을 생산하였다. 16: 98 % 수율 ; 무색 액체;
Figure pat00029
실시예 lk . (E)-4-(4- 브로모스티릴 )- N,N -디메틸아닐린 (17). DMF (무수) (10.5 mL)를 나트륨 메톡사이드 (176 mg, 3.26 mmol)에 첨가하여 색채를 핑크로 변화시켰다. 상기 용액에 DMF (6.5 ml) 내의 디에틸 4-브로모벤질포스포네이트 (1.0 g, 3.26 mmol)를 2 분 동안 적상으로 첨가한 후 4 (디메틸아미노)벤즈알데하이드 (486 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 탈이온 수 (17 mL)를 첨가하였다. 생성물을 진공 여과를 통해 여과한 후 DCM/헥산으로 재결정함으로써 화합물 17를 생산하였다. 17: 74%. 수율; 황갈색 고체;
Figure pat00030
실시예 11. 4-(4-(디메틸아미노) 스티릴 ) 벤즈알데하이드 (18). 둥근 바닥 플라스크에 화합물 17 (300 mg, 1 mmol) 및 THF (5 mL)을 넣었다. 상기 비균일 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 내 1.6M, 1 mmol)를 5 분 동안 적상으로 첨가한 후 DMF (1.5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 물 (1 mL)로 켄치한 후 상기 혼합물을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 오랜지 추출물을 해수(brine)로 세정하고, MgS04 상에 건조시킨 후 감압 하에 농축시킴으로써 화합물 18을 생산하였다. 18: 60% 수율; 노란 분말;
Figure pat00031
실시예 lm. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸- 시아노 -3-(4-( 4(디메틸아미노)스티릴 )페닐)아크릴레이트 (19). 97% 수율; 적색 고체;
Figure pat00032
실시예 2. 화합물 27-33의 화합물 합성. 본 명세서에 기술된 화합물의 분석 결과를 하기의 실시예 2a-2o에 제공하였다.
일반적 주의사항. 모든 시약들은 높은 상업 품질을 갖는 업체로부터 입수하고, 특별히 언급한 경우를 제외하고는 추가 정제 없이 사용하였다. 공기- 및 수분-민감성 액체 및 용액은 주사기 또는 스테인리스 강 캐뉼라를 통해 옮겼다. 유기 용액을 대략적으로 20 mmHg에서 45 ℃ 이하로 회전 증발함으로써 농축하였다. 모든 비수성 반응은 무수 상태 하에서 수행하였다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 크로마토그래피적으로 및 분광학적으로 (1H NMR, 13C NMR) 균일한 물질이 제조된다. 0.25 mm E. Merck 실리카 겔 플레이트 (60F-254) 상에서 수행되는 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응을 관찰하고, UV 빛 존재 하에 가시화하고 및/또는 10% 에탄올성 포스포모리브드산(PMA) 용액에 담근 후 열을 적용함으로써 현상하였다. Dynamic Adsorbents, Inc. 실리카 겔 플레이트(60, 입자 크기 0.040-0.063 mm)를 플래시 크로마토그래피에 사용하였다. NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 300 또는 400 MHz 및/또는 Unity 500 MHz 기구에 기록하고 내부 기준으로서 잔여 비중수소화(undeuterated) 용매를 사용하여 칼리브레이트하였다. 다중성(multiplicity)을 설명하기 위하여 하기의 약어들을 사용하였다: s = 일중, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중, b = 넓음. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)을 전자 분무 이온화 (ESI) 또는 전자 충돌 (EI) 상태 하에 VG 7070 HS 질량 분석기상에 기록하였다.
화합물 27-33을 포함하는 본 명세서에 기술된 화합물의 합성에서의 일반적 전략을 도식 5에 도시하였다. 상업적으로 이용가능한 메틸 6-브로모 나프탈렌-2-카르복실레이트 (20)를 하기의 2단계를 사용하여 상응하는 나프트알데히드로 전환하였다: a) DIBALH를 사용하여 에스테르를 1차 알코올로 환원시키는 단계 및 b) 상기 알코올을 PCC로 처리한 이후에 알데하이드로 산화시키는 단계. 문헌 [Granzhan, A.; Teulade-Fichou, M.-P., Tetrahedron 2009, 65, (7), 1349-1360]. 상기 브로마이드의 적정 아민으로 전환하는 것은 수율을 향상시키고 상기 방법을 대규모로 적용시키기 위하여 신규한 화합물의 사용을 요구한다. 부흐발트 및 하트위그를 사용하여 팔라듐의 존재 하에 브로마이드 (21)의 처리는 대부분의 경우 우수한 수율로 알데하이드(22-25)를 생산한다. 문헌 [Guram, A. S.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, (12), 1348-1350; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 2000, 65, (4), 1144-1157; Hartwig, J. F., Accounts Chem. Res. 2008, 41, (11), 1534-1544]. 알데하이드 (22-25)와 적정 시아노 에스테르(26)의 크로베나겔 축합은 최종 프로브 (27-33)를 합성시킨다. 문헌 [Sutharsan, J.; Lichlyter, D.; Wright, N. E.; Dakanali, M.; Haidekker, M. A.; Theodorakis, E. A., Tetrahedron 2010, 66, (14), 2582-2588]. 아세트산 수지를 사용한 프로브(32) 내의 아세탈의 탈보호는, 최종 염료 (33)을 생산한다. 표 3은 최종 생성물의 R, X 조합 및 축합 수율을 요약한 것이다.
도식 5. 프로브 27-33의 합성에서의 일반적 전략
Figure pat00033
표 3. Αβ 결합 프로브의 구조 및 수율
Figure pat00034
실시예 2a. 6- 브로모 -2- 나프트알데히드 (21). 0 ℃에서 아르곤 하에 DIBAL-H (헵탄 내의 1.0 M, 34 mL, 34 mmol) 용액에 무수의 THF 내의 20 (3.0 gr, 11 mmol) 용액을 적상으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가열시키고 하룻밤 교반하였다. 완료시, MeOH를 첨가한 후, 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 2개의 상이 분리된 이후에, 오렌지 상을 암모늄 클로라이트 및 해수의 포화용액으로 세정하고, MgSO2 상에 건조시킨 후 감압 하에 농축시킴으로써, 6-브로모-2-(하이드록시메틸)나프탈렌를 생산하였다.
Figure pat00035
무수의 CH2Cl2 (60 mL) 내의 피리디니움 클로로크로메이트 (2.4 gr, 11 mmol) 부유물에 상기 무수 CH2Cl2 내의 알코올 용액을 첨가하고, 반응을 5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 완료시, 상기 반응물을 실온까지 생각시키고 디에틸 에테르에 부었다. 그 다음, 상기 용액을 실리카 패드를 통해 여과하고 감압 하에 눙축시킴으로써 21 (2.4 gr, 95%)를 생산하였다. 백색 고체;
Figure pat00036
6-아미노-치환된 나프트알데히드 (화합물 22- 25)의 합성을 위한 일반적 과정. 건조 및 탈가스 톨루엔 (0.8 mL) 내에, Pd(OAc)2 (0.022 mmol) 및 P(tBu)3 (0.078 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 이후에, 8 (0.207 mmol), 적정 아민 (0.249 mmol) 및 Cs2C03 (0.280 mmol)를 첨가하고 반응을 환류 하에 3 일 동안 교반하였다. 3일 이후에, 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 CH2C12로 희석시키고, 여과하고, 감압 하에 냉각시킨 후 실리카 젤 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-10%)를 통해 정제하였다.
실시예 2b. 6-(피페리딘-l-일)나프탈렌-2- 카르보알데하이드 (22). 70% 수율, 노란 고체;
Figure pat00037
실시예 2c. 6- 몰포리노나프탈렌 -2- 카르보알데하이드 (23). 79% 수율, 노란 고체;
Figure pat00038
실시예 2d. 6-(4- 메틸피페리진 -l-일)나프탈렌-2- 카르보알데하이드 (24). 77% 수율, 노란 고체;
Figure pat00039
실시예 2e. 6-(2- 몰포리노에틸아미노 )나프탈렌-2- 카르보알데하이드 (25). 33% 수율, 노란 고체;
Figure pat00040
2- 시아노아세트산염 ( 26)의 합성을 위한 일반적 과정. 2-시아노아세트산 (2.72 mmol) 용액에, CH2Cl2 (2.5 mL) 및 DMAP (0.013 mmol) 내의 적정 알코올 (2.27 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을0 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 최종적으로, DCC (2.72 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 6 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 반응을 CH2Cl2로 희석시키고 형성된 DCU를 여과시켰다. 상기 여과물을 MgS04 상에 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 2-시아노아세테이트(7)를 생산하였다.
실시예 2f. 2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸-2- 시아노아세테이트 (26a). 86% 수율; 무색 액체;
Figure pat00041
실시예 2g. 2-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸-2- 시아노아세테이트 (26b). 68% 수율; 무색 액체;
Figure pat00042
실시예 2h. (2,2-디메틸- l,3 - 디옥솔란 -4-일) 메틸 2- 시아노아세테이트 (26c). 71% 수율; 무색 액체;
Figure pat00043
형광 프로브 27-33의 합성을 위한 일반적 과정. THF (0.8 mL) 내 알데하이드 (0.21 mmol) 및 적정 2-시아노아세테이트 (0.23 mmol) 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 피페리딘 (0.02 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC에 의해 관찰하고 21 시간 내에 종결하였다. 조혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 10-30% EtOAc)를 통해 정제하였다.
실시예 2i. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸 2- 시아노 -3-(2-(피페리딘-l-일)나프탈렌-6-일)아크릴레이트 (27). 90% 수율; 적색 액체;
Figure pat00044
실시예 2j. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸 2- 시아노 -3-(2-(4- 메틸피페라진 -l-일)나프탈렌-6-일) 아크릴레이트 (28). 85% 수율; 적색 액체;
Figure pat00045
실시예 2k. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸 2- 시아노 -3-(2- 몰포리노나프탈렌 -6-일)아크릴레이트 (29). 83% 수율; 적색 액체;
Figure pat00046
실시예 21. (E)-2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸 3-(2-(2- 몰포리노에틸아미노 ) 나프탈렌-6-일)-2-시아노 아크릴레이트 (30). 87% 수율; 레드 액체;
Figure pat00047
실시예 21m. (E)-2-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸 2- 시아노 -3-(2-(피페리딘-l-일)나프탈렌-6-일) 아크릴레이트 (31). 89% 수율; 적색 액체;
Figure pat00048
실시예 2n. (E)-(2,2-디메틸- l,3 - 디옥솔란 -4-일) 메틸 2- 시아노 -3-(2-(피페리딘-l-일)나프탈렌-6-일) 아크릴레이트 (32). 83% 수율; 적색 액체;
Figure pat00049
실시예 2o. (E)-2,3- 디하이드록시프로필 2- 시아노 -3-(2-(피페리딘-l-일)나프탈렌-6-일)아크릴레이트 (33). 화합물 31 (50 mgr, 0.12 mmol)을 THF/MeOH (1 : 1) 혼합물에 용해시키고 DOWEX-H+ 수지 (15 mgr)를 첨가한 다음 상기 비균일 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과하여 제거하고 트리에틸 아민을 첨가한 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 32를 생산하였다. 32: 38 mgr, 84% 수율; 적색 액체;
Figure pat00050
실시예 3. 검출 및 결합 연구
화합물 8a-8d, 11, 14 및 18에 대한 연구 . 화합물과 응집된 Αβ와의 관련성 여부를 결정하기 위한 초기 연구는 Αβ 응집체와의 혼합 전 후의 형광 스펙트럼을 비교함으로써 수행하였다. 문헌 [E. E. Nesterov, J. Skoch, B. T. Hyman, W. E. Klunk, B. J. Bacskai, T. M. Swager, Angew. Chem. Int. Edit. 2005, 44:5452-5456; Z. P. Zhuang, M. P. Kung, H. F. Kung, J. Med. Chem. 2006, 49:2841-2844; Q. A. Li, J. S. Lee, C. Ha, C. B. Park, G. Yang, W. B. Gan, Y. T. Chang, Angew. Chem. Int. Edit. 2004, 43:6331-6335; H. F. Kung, C. W. Lee, Z. P. Zhuang, M. P. Kung, C. Hou, K. Plossl, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123: 12740-12741] 참고. 전형적으로, 형광 아밀로이드-결합제는 용액 내의 그것의 본래의 형광과 비교하여 Αβ 응집체와의 결합된 이후에 유의적인 형광 강도 증가를 나타내었다. 문헌 [H. LeVine III, Protein Sci. 1993, 2:404-410] 참고. 이와 관련하여, 미리응집된 Αβ(1-42) 펩티드 (5 μΜ, 25 ℃에서 3 일 동안 PBS 완충액 내에서 응집)와의 혼합 전 후의 4 μΜ 농도에서의 각각의 화합물의 형광 특징을 측정하였다.
모든 경우, 1.3-9.4 배 형광 강도 증가가 응집된 Αβ의 존재 하에 관찰되었는바, 이는 상기 화합물들이 펩티드 (표 2)에 결합되었음을 나타낸다. 모든 경우에, 보통의 블루-이동 (6-20 nm)이 결합시 관찰되었다. 나프탈렌-기재 화합물 11에서만 응집된 Αβ와 결합시 관찰되는 유의적인 76 nm의 레드 이동이 나타났다 (도 lc, 1d). 흥미롭게도, 이 결합은 9.3 배의 강도 증가를 동반한다. 유사한 강도 증가가 FDDNP에서 관찰되었으며, 이는나프탈렌 모티프의 그것의 표적물질 결합시의 엑시머의 생성 능력에 의해 설명될 수 있다. 문헌 [E. D. Agdeppa, V. Kepe, J. Liu, S. Flores-Torres, N. Satyamurthy, A. Petric, G. M. Cole, G. W. Small, S. C. Huang, J. R. Barrio, J. Neurosci. 2001, 21 : 1-5; S. Abad, I. Vaya, M. C. Jimenez, U. Pischel, M. A. Miranda, ChemPhysChem 2006, 7:2175-2183; C. Spies, R. Gehrke J. Phys. Chem. A 2002, 106:5348-5352] 참고.
화합물 8a 및 8b도 마찬가지의 형광 특성을 나타내었는바, 이는 페닐 기 상에 메톡시 기의 첨가에 의해 프로브로서의 화합물의 결합 특성이 바뀌지 않음을 나타낸다. 반면, 질소의 알킬 기의 크기 증가는 결합 이후의 형광 강도를 유의적으로 증가시킨다는 것을 주목할 필요가 있다 (표 4, 8a, 8c, 8d). 이것은 Αβ 펩티드의 응집체에 결합시 분자의 감소된 회전 자유로 인한 것이다. 문헌 [W. Schuddeboom, S. A. Jonker, J. M. Warman, U. Leinhos, W. Kuehnle, K. A. Zachariasse, J. Phys. Chem. 1992, 96 : 10809-10819; Y. V. Il'chev, W. Kuehnle, K. A. Zachariasse, J. Phys. Chem. 1998, 102 :5670-5680] 참고. 흥미롭게도, 어떠한 형광 강도의 증가도 단량체 Αβ 펩티드와 상기 화합물의 혼합시 관찰되지 않았다. 이것은 상기 화합물이 Αβ의 응집체에 선택적으로 결합한다는 개념을 뒷받침한다. 8d의 형광 프로파일 (여기 및 방출)을 도 1A 및 도 1B에 나타내었다.
표 4. 형광 프로파일, Kd, IC50 및 응집된 Αβ(1-42) 펩티드와 합성된 화합물과의 상호작용과 관련된 수치.
Figure pat00051
PBS pH 7.4 내에서 Αβ(1-42)를 최종 농도가 100 μΜ이 되도록 용해시킴으로써 응집된 Αβ 펩티드를 제조하였다. 상기 용액을 실온에서 3 일 동안 1200 rpm 하에 자기적으로 교반하였다. PBS 내의 100 μΜ Αβ(1-42) 원액을 분취하고 그것의 성질을 현저히 변화시킴 없이 4 주 동안 -80 ℃에서 응고시켰다. 미리-응집된 Αβ(1-42) 150 μL를 2.85 mL의 화합물에 첨가함으로써 최종 농도 5 μΜ Αβ(1-42) 및 4 μΜ 화합물을 얻었다. 상기 용액을 3 mL 큐벳으로 옮기고 25 ℃에서 형광을 측정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 응집 Αβ와 본 명세서에 기술된 화합물의 관계는 여기 및 방출 스펙트럼 모두에서의 변화를 제공한다. 화합물 8a, 8b, 8c, 14 및 19의 형광 여기 스펙트럼을 각각 도 4에 나타내었다.
본 발명자들은 5.0 μΜ 미리-응집된 Αβ(1-42) 펩티드에 대한 화합물 (10, 5, 2.5 및 1.25 μΜ의 농도)의 겉보기 결합 상수(Kd)를 측정하였다. Kd는 화합물의 형광 최대값 및 농도의 이중 역수로부터 측정될 수 있다. 문헌 [H. LeVine III, Protein Sci. 1993, 2:404-410] 참고. 모든 Kd 값을 1.4 및 5.3 μΜ 사이에서 측정하였다 (표 4). 현저하게, 구조적인 차이에도 불구하고, 상기 화합물들은 유사한 Kd 값을 나타내었는바, 이는 그들이 응집된 Αβ와 비슷한 형태로 결합됨을 나타낸다. 더욱이, 이러한 값은 ThT (2 μΜ)에서 보고된 Kd 값과 유사하였다 [22,]. 문헌 [LeVine, Id.; Lockhart, L. Ye, D. B. Judd, A. T. Merritt, P. N. Lowe, J. L. Morgenstern, G. Z. Hong, A. D. Gee, J. Brown, J. Biol. Chem. 2005, 280:7677-7684; M. Biancalana, K. Makabe, A. Koide, S. Koide, J. Mol. Biol. 2008, 383:205-213; M. Biancalana, K. Makabe, A. Koide, S. Koide, J. Mol. Biol. 2009, 385: 1052-1063] 참고. 화합물 8d 및 11에 대한 형광 강도의 이중 역가 플롯을 도 2에 나타내었다. Kd 는 선형 회귀법의 -l/(x-인터셉트)와 일치한다.
합성된 화합물과 응집된 Αβ 펩티드의 관계를 Yang 및 그의 동료들에 의해 개발된 반-정량적 ELISA 기반 검정법을 사용하여 실험하였다. 문헌 [P. Inbar, J. Yang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16: 1076-1079; P. Inbar, C. Q. Li, S. A. Takayama, M. R. Bautista, J. Yang, ChemBioChem 2006, 7: 1563-1566; P. Inbar, M. R. Bautista, S. A. Takayama, J. Yang, Anal. Chem. 2008, 80:3502-3506] 참고. 상기 검정법은 응집된 Αβ 펩티드와 Αβ의 잔기 1-17에 대해 증가하는 모노클로날 항-Αβ IgG의 상호작용을 나타내는 분자를 스크리닝 하는 것을 기반으로 한다. 표 4는 IgG-Αβ 상호작용의 50% 억제 (IC50)에 해당하는 화합물의 농도 뿐만 아니라 섬유에 결합함으로써 억제되는 IgG의 최대 백분율을 나타낸다. 모든 화합물들은 μΜ 수준에서의 IC50 값을 나타냈으며, 최저 값은 8b (IC50= 1.17 μΜ)에서 측정되었다. 최대 억제율, 화합물에 의한 응집 펩티드의 표면 코팅 범위의 측정은 40-98% 사이에서 측정되었다 (표 4). 문헌 [P. Inbar, J. Yang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16: 1076-1079; P. Inbar, C. Q. Li, S. A. Takayama, M. R. Bautista, J. Yang, ChemBioChem 2006, 7:1563-1566; P. Inbar, M. R. Bautista, S. A. Takayama, J. Yang, Anal. Chem. 2008, 80:3502-3506] 참고. 상기 데이터의 비교는 표면 코팅은 화합물의 크기 또는 π 시스템의 범위가 감소함에 따라 증가함을 나타낸다. 구체적으로, 최대 억제율은 페닐 화합물에서 81-98%이었으나, 그것은 더 긴 나프탈렌 화합물 11에서 58% 감소하였고 더 컨쥬게이트된 스틸벤 19에서 40% 감소하였다. 화합물 8d 및 11를 나타내는 그래프를 도 3에 도시하였다. 화합물 8a, 8b, 8c 및 14를 나타내는 그래프를 각각 도 7A-D에 도시하였다.
모든 화합물에 대한 로그P 값이 1.07 및 4.62 (도 2)가 되도록 계산하였는바, 이는 모든 상기 화합물들이 용해도 기준을 만족하고 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있음을 나타낸다. 문헌 [P. Inbar, J. Yang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16:1076-1079; P. Inbar, C. Q. Li, S. A. Takayama, M. R. Bautista, J. Yang, ChemBioChem 2006, 7: 1563-1566; P. Inbar, M. R. Bautista, S. A. Takayama, J. Yang, Anal. Chem. 2008, 80:3502-3506; C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23:3-25] 참고. 로그P 수치는 Molinspiration Chem-informatics 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
화합물 27- 31에 대한 연구 . PBS pH 7.4에서 Αβ(1-42)를 용해시킴으로써 최종 농도가 100 μΜ가 되도록 응집된 Αβ 펩티드를 제조하였다. 상기 용액을 실온에서 3 일 동안 1200 rpm 하에 자력으로 교반하였다. PBS 내의 100 μΜ Αβ(l-42) 원액을 분취하고 성질을 현저히 변화시킴 없이 4 주 동안 -10 ℃에서 동결시켰다. 미리-응고된 Αβ(1-42) 15 ㎕를 285 ㎕의 프로브 (나노-순수 5% DMSO)에 첨가함으로써 최종 농도 5 μΜ Αβ(1-42) 및 4 μΜ의 프로브를 생산하였다. 상기 용액을 300 mL 큐벳에 옮기고 형광을 측정하였다. 도 9A-F는 화합물 27-31 및 33에 대한 각각의 형광 여기 스펙트럼을 나타낸다.
표 5. 응고된 Αβ(1-42) 펩티드로 합성된 프로브의 형광 프로파일, Kd 및 로그P 수치
Figure pat00052
원래, 아밀로이드-결합 프로브는 용액 내의 것과 비교하여 응집체와 결합시 형광 방출의 유의적 증가를 나타낸다. 문헌 [LeVine III, H., Protein Sci. 1993, 2, (3), 404-410]. 이와 관련하여, 본 발명자들은 응집된 Αβ42 펩티드의 존재 유무에 따른, 수용액 내의 27-31 또는 33의 형광 특성을 비교하였다. 특히, 본 발명자들은 응집된 Αβ42 펩티드와의 혼합 전 후의 (최종 농도 펩티드 = 5 μΜ) 나노 순수 내의 4 μΜ 농도에서 각각의 염료에 대한 형광 특성을 측정하였다. 상기 표 5에서 알 수 있듯이, 모든 경우에, 본 발명자들은 응집된 아밀로이드 펩티드와 연결된 프로브의 방출 스펙트럼의 강도가 유의적으로 증가 (3 내지 9배)하였음을 관찰하였다. 상기 강도의 증가는 또한 약 5-50 nm의 방출 스펙트럼 내의 블루 이동을 동반하였다. 결합 이후에, 모든 화합물은 380-430 nm 사이의 최대 여기값을 가졌으며, 그들의 최대 방출값은 525-545 nm 였는바, 이는 분자의 공여부 또는 수용부 내에서의 작은 변화에 의해 그들의 형광 최대값이 유의적으로 바뀌지 않음을 나타낸다. 그러나, 전자 공여자로서 피페리딘을 포함하는, 화합물 27, 31 및 33은 전자 공여자로서 피페라진, 몰포린, 또는 몰포리노-에탄아민을 함유하는 프로브에 비해 결합 이후의 형광 강도가 더 많이 증가하였다 (각각, (7.7-, 8.3- 및 7.2-배). 도 9C는 화합물 29의 형광 특성의 대표적인 예시를 제공한다. 상기 도면은 Αβ 응집체와의 혼합 전 (실선) 및 (점선) 후의 화합물 29의 형광 방출을 나타낸다.
본 발명자들은 또한 응집된 Αβ42 펩티드에 대한 프로브의 겉보기 결합 상수 (Kd)를 측정하였다. 각각의 프로브의 형광 강도를 나노-순수에서 1.25, 2.5, 5.0 및 10 μΜ의 농도에서 측정한 후 미리-응집된 Αβ42 펩티드 5 μΜ와 혼합하였다. 문헌 [Zhao, X.; Yang, J., ACS Chem. Neurosc. 1, (10), 655-660]. 모든 경우에, 상기 Kd 값은 응집된 Αβ 펩티드에 대한 가장 높은 친화도를 나타내는 화합물 27, 31 및 33에서 μΜ 수준이었다. 본 결합 연구로부터의 데이터는 ANCA 모티프의 수-용성 영역 내부의 작은 화학적 변형은 Αβ 응집체 (화합물 27, 31 및 33)에 대한 프로브의 결합에 유의적으로 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 한편, Kd 값의 감소는 ANCA 스캐폴드의 전자 공여자가 화학적으로 변경될 때 관찰되었다. 표 5에서 알 수 있듯이, 전자 공여자로서 피페리딘을 갖는 화합물은 전자 공여자로서 피페라진, 몰포린 또는 폴포리노-에탄아민을 갖는 것들 (각각, 화합물 28, 29 및 30)에 비해 더 낮은 Kd 값 (1.4-1.6 μΜ)을 가지는 것으로 관찰되었다. 도 10A-F는 용액 내 응집된 Αβ42 펩티드 (5 μΜ)의 존재시 농도에 따른, 화합물 27-31 및 32 각각의 형광 강도에 대한 플롯을 나타낸다 (λ=525 nm). 예로서, 화합물 29에 대한 상기 데이터를 피팅함으로써, 응집된 Αβ42 펩티드에 대한 화합물 29의 관계에서 13.8 μΜ의 Kd를 나타내었다.
최종적으로, 합성된 프로브의 친유성 (logP)를 계산하였다. 모든 화합물들은 2.53 내지 3.81 사이의 로그 값을 가진 것으로 나타났는바, 이는 대부분이 용해도 기준을 만족하고 혈액 뇌 장벽을 잠재적으로 통과할 수 있음을 나타낸다. 문헌 [Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J., Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, (1-3), 3-25].
실시예 6. 본 명세서에 기술된 화합물의 결합 상수 측정:
미리-응집된 Αβ(1-42) (5 μΜ 최종 농도)를 PBS 완충액 (pH 7.4) 내에서 본 명세서에 기술된 화합물의 농도를 달리하면서 (10, 5, 2.5, 1.25 μΜ) 혼합하고, 그들의 형광을 측정하였다. 형광 강도 최대값 및 화합물 농도의 이중 역수에 관한, 선형 회귀의 x-인터셉트의 음의 역수는 Αβ(1-42)에 대한 화합물 결합 상수 (Kd)를 나타낸다.
실시예 7. 형광 방법으로 K d 측정. 응집된 β-아밀로이드 펩티드와 형광 화합물의 결합에서 해리 상수 (Kd's)를 정량화하기 위하여, 본 발명자들은 문헌 [LeVine (H. LeVine III, Protein Sci. 1993, 2, 404-410)]에 기술된 방법을 사용하였다. 이 방법은 문헌 [Benesi-Hildebran (C. Yang, L. Liu, T. W. Mu, Q. X. Guo, Anal. Sci. 2000, 16, 537-539)]에 기술된 방법과 동일하다. 여기서 상기 화합물의 형광을 용액 내 응집된 펩티드의 첨가 유무에 따라 측정하였다. 응집된 β-아밀로이드 펩티드에 결합시 상기 화합물의 상대적 형광 강화는 F (응집된 펩티드의 첨가 이후의 형광)와 Fo (응집된 펩티드의 첨가 이전의 형광) 간의 차이를 이용하여 측정하였다.
형광 연구로부터의 화합물-Αβ 복합체의 결합 상수 (Kd)를 추정하기 위하여, 본 발명자들은 하기를 가정하였다:
1. 모든 화합물들은 완전히 용액 내에 있고 자가-응집과 같은 임의의 중요한 경쟁 결합 과정을 겪지 않는다.
2. 비결합 화합물의 농도는 화합물의 전체 농도와 거의 비슷할 수 있다.
3. 응집된 Αβ 펩티드 내의 결합 부위는 형광 연구에서 사용된 Αβ-결합 화합물의 농도에서 완전히 점유되지 않는다 (즉, 실험은 불-포화 결합 상태 하에 수행된다).
비어-람베르트 법칙 (Beer-Lambert law, 문헌 [J. W. Robinson, "Atomic spectroscopy", 1996 참고)에 따르면, 1) 응집된 펩티드 (Fo)의 첨가 전에 용액 내의 화합물의 측정된 형광, 또는 2) 아밀로이드 펩티드 펩티드 (F)의 존재시 화합물의 측정된 형광으로, 결합 화합물 ([HG]), 유리 화합물 ([G]), 및 유리 아밀로이드 펩티드 ([H])의 농도와 관련된 2개의 표현이 얻어질 수 있다:
Figure pat00053
상기 식에서, [Go] = 전체 화합물 농도 εG = G의 흡수 계수
[G] = 비결합 화합물 농도 εHG = HG의 흡수 계수
[HG] = 화합물- Αβ 복합체 농도 εH = H의 흡수 계수
[Ho] = 응집된 펩티드의 전체 농도 l = 경로 길이
[H] = 비결합 응집된 펩티드 농도.
Figure pat00054
을 공식 1에 대입하면,
Figure pat00055
근사값이 얻어지고, 이를 단순화함으로써 결합 화합물의 상대적 형광 [ΔF]이 도출될 수 있다:
Figure pat00056
상기 식에서,
Figure pat00057
응집된 β-아밀로이드 펩티드 (Kd's)에 대한 화합물의 결합 상수를 갖는 화합물 (ΔF)의 형광 측정시의 변화 간의 관계를 도출하기 위하여, 본 발명자들은 [HG] 및 Kd 간의 관계를 도출하기 위한 결합 등온 표준 공식을 사용하였다:
Figure pat00058
공식 4와 5를 조합함으로써, 본 발명자들은 ΔF와 Kd 간의 관계를 도출하였다:
Figure pat00059
형광에서의 측정된 변화로부터 응집된 Αβ 펩티드에 결합하는 화합물의 Kd를 추정하기 위하여, 본 발명자들은 하기와 같이 공식 6을 역으로 하였다:
Figure pat00060
공식 7은 ΔF 및 [G]의 이중 역수 플롯이 -l/Kd와 동일한 x-인터셉트를 갖는 실선을 만들어냄을 나타낸다. 도 2 및 도 6은 전체 화합물 농도 [Go]에 대한 측정된 형광의 이중 역수 플롯을 제공한다. [G]가 [Go]와 거의 비슷한 근사치를 갖는다고 가정하면 (가정 2), 본 발명자들은 각각의 화합물에 대한 데이타의 선형 적합도의 x-인터셉트로부터 화합물- Αβ 복합체의 Kd's의 추정값을 얻을 수 있다. 본 명세서에 기술된 일부 화합물의 추정 Kd's를 표 3에 나타내었다.
실시예 8. ELISA 검정법: 30 ㎍의 펩티드를 90 μL의 나노 순수 (pH 5-6)에 용해시키고 72 시간 이상 동안 교반함이 없이 37 ℃에서 인큐베이션하여 Αβ(1-42) 펩티드를 합성함으로써 응집된 Αβ 펩티드를 생성하였다. 96-웰 플레이트의 각각의 웰 (웰 부피 0.4 mL; 투명하고, 둥근 바닥 폴리프로필렌)을 25 ℃에서 3 시간 동안 포스페이트-완충된 실란 (PBS, 10 mM NaH2P04/Na2HP04, 138 mM NaCl, 2.7 mM KC1, pH 7.4) 내에 1.3 μΜ의 Αβ 펩티드 수용액 50 μL로 코팅하였다. 과량의 샘플을 제거한 이후에, PBS 완충액 (PBS로 원액을 희석시킴으로써 다양한 농도로 얻었다) 내의 화합물 수용액 50 μL를 12 시간 동안 웰에서 인큐베이션하였다. PBS에서 용해되지 않은 화합물을 DMSO에서 용해시키고 PBS 완충액으로 희석시킴으로써 PBS 완충액 내의 최종 농도 5% DMSO를 제공하였다. 그 다음, 과량의 용액을 제거하고 1% (w/v) 소 혈청 알부민 300 μL을 PBS 완충액에 첨가하는 것에 의해 모든 웰을 30 분 동안 블록킹하였다. 가끔, 추가적 블록킹 단계를 소분자 용액으로 인큐베이션 하기 전에 수행하였다. 블록킹 용액을 버리고, 상기 웰을 PBS 완충액 300 μL로 일회 세정하였다. 웰을 항-IgG (클론 6E10, 모노클로날, 마우스) 1.1 nM 용액 (1% BSA/PBS에서, 1:6000 희석)으로 1시간 인큐베이션 한 이후에 상기 용액을 제거하였다. 상기 웰을 PBS 완충액 300 μL로 2회 세정하고 알칼리성 포스파타아제 (1% BSA/PBS내 6.8 nM, 1 : 1000 희석)와 응집된 2차 IgG (항-마우스 IgG H+L, 폴리클로날, 토끼) 50 μL로 60 분 동안 인큐베이션하였다. 상기 용액을 버리고 상기 웰을 PBS 완충액 300 μL로 2회 세정하였다. p-니트로페닐 포스페이트 용액 (100 mM 디에탄올 아민/0.5 mM 염화 마그네슘, 2.7 mM, pH 9.8) 50 μL를 첨가함으로써 결합된 2차 IgG를 검출하였다. 흡광도는 UV-가시광 분광 플레이트 리더 (Sprectramax 190, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 405 nm에서 측정하였다. 각각의 운행을 5회 수행하여 평균을 내었다. 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. 그래프를 플롯팅하고 시그모이드 곡선 피팅(sigmoid curve fitting)으로 피트하였다.
실시예 9. 모노머 Αβ로 형광 연구. Αβ (Biopeptide, Inc.)를 우선 1 mM 농도에서 헥사플루오로이소프로판올에 용해시키고, 볼텍스하고, 초음파처리한 후 볼텍스하였다. 바이알을 호일로 덮고 교반기 상에서 25 ℃에서 21 시간 동안 인큐베이션하고, 상기 인큐베이션 기간 동안 3회 볼텍스하였다. 상기 용액을 초음파처리하고 다시 볼텍스한 후 냉각 나노 순수 (2:1 H20:HFIP)로 희석하고, 원하는 양을 작은 유리 바이알로 분획하고 바로 C02/아세톤 수조에서 냉각시켰다. 각각의 분획물을 용매 증기가 빠져나갈 수 있는 구멍을 가진 파라 필름으로 덮었다. 분획물을 2 일 동안 동결건조함으로써 모노머 Αβ (91% 단량체, 12% 트리스-비스 PAGE 겔 분석법)를 얻어냈다. 모노머 Αβ(1-42) 중 1.8 μL (8.42 μΜ)를 PBS 완충액 pH 7.4 에서 용해시키는 것에 의해 제조된 4 μΜ의 소분자 3 μL 에 첨가함으로써 최종 농도 5 μΜ의 Αβ(1-42) 및 4 μΜ의 화합을 얻었다. 상기 용액을 3 mL 큐벳으로 옮겨 담고 25 ℃에서 형광을 측정하였다.
실시예 10. SHSY -5Y 인간 신경아 세포종 세포에 대한 독성 활성에서 단단한 회전자의 평가 ( MTT 검정): SHSY-5Y 신경아 세포종 세포, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 세포 증식 키트, 이글 최소 필수 배지 (Eagle's Minimum Essential Medium, EMEM), 햄 F12 영양 혼합물, 및 우태아 혈청 (FBS)을 모두 ATCC (Manassas, VA)로부터 구입하였다. 간단히, SH-SY5Y 세포 (10% FBS로 1 : 1 EMEM: 햄 F-12)를 96-웰 플레이트에 5 x l04 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 플레이트를 하룻밤 인큐베이션함으로써 (37 ℃에서 95% 공기, 5% C02, 습윤 대기) 세포가 웰에 더욱 강하게 부착되도록 하였다 그 다음, 세포를 화합물 8a, 8b, 8c, 8d, 11, 또는 14를 다양한 농도로 처리하고 24 시간 동안 인큐베이션하였다 (37 ℃에서 95% 공기, 5% C02, 습윤 대기). MTT 시약 (20 μL)을 배지에 첨가하고 추가 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 이후에, 세제 100 μL를 첨가하고 플레이트를 알루미늄 호일로 덮은 후 하룻밤 실온에 두었다. 용해된 MTT 포르마잔을 흡광도 570 nm에서 분광 광도법으로 측정하였다 (Spectramax 190, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). MTT 검정법은 수성 배지에서 그것의 열악한 용해도로 인해 화합물 19 상에서는 수행하지 않았다. 모든 데이터는 각각의 농도에서 평균 ± S.D, N= 3 으로 나타냈다. 스튜던트 T-검정(Student's t-test)을 모든 분석에서 사용하였다. <0.05 의 p-값은 대조 세포와 비교하여 통계적으로 유의적인 것으로 간주하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 모든 화합물이 100 μΜ의 농도에서 인간 신경아세포종 세포에 대한 세포독성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않았다. 이러한 특성은 추가의 인 비보 평가에서 유의적인 이점을 나타낸다.
실시예 11. 아밀로이드 결합 화합물을 갖는 인간 조직의 이미지화. 도 11 A-F는 AD로부터 얻은 인간 조직 내의 아밀로이드 플라그의 형광 이미지를 도시한다. 조직을 절단하고 유리 슬라이드에 증착한 이후에, 상기 조직을 30 분 동안 형광 프로브를 함유하는 용액에 노출시켰다. 상기 샘플을 물로 세정함으로써 조직의 비특이적 염색을 제거하고 도립 형광 현미경(inverted epi-fluorescence microscope)을 사용하여 이미지화하였다. 상기 이미지는 A) 화합물 27, B) 화합물 28, C) 화합물 29, D) 화합물 30, E) 화합물 31, 또는 F) 화합물 33으로 염색된 플라그의 위치를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물로,
    Figure pat00061

    상기 식에서,
    EDG는 전자 공여기이고;
    πCE는 파이-컨쥬게이션 인자이고; 그리고
    WSG은 수용성 기인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    여기서 상기 EDG는 R1-치환되거나 비치환된 알킬, R1-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R1-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R1-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R1-치환되거나 비치환된 아릴, R1-치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -OR2, -NR4C(0)R3, -NR4R5, -SR6, 또는 -PR7R8이고,
    여기서 R1은 할로겐, -OR9, -NR10R11, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 수소, R12-치환되거나 비치환된 알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R12-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 아릴 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R4 및 R5 는 임의로 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, R12-치환되거나 비치환된 알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R12-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R12-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R10 및 R11는 임의로 함께 결합됨으로써 R12-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 R -치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R12은 할로겐, -OR13, -NR14R15, R16-치환되거나 비치환된 알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R16-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R16-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬이고; 그리고
    R16은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서 상기 파이-컨쥬게이션 인자는 화학식:
    -L1-(A1)q-L2-(A2)r-L3- 또는 -L1-(A1)q-L4-A3-L2-(A2)r-L3- 를 갖고,
    상기 식에서, q 및 r 는 독립적으로 0 또는 1이고;
    L1, L2, L3 및 L4 는 독립적으로 화학식:
    Figure pat00062
    를 갖는 결합 또는 연결 기이고, 여기서 x는 1 내지 50의 정수이고;
    A1, A2 및 A3는 독립적으로 R17-치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 R17- 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고;
    R17은 할로겐, -OR18, -NR19R20, R21-치환되거나 비치환된 알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, R21-치환되거나 비치환된 알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R21-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R21-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R21은 할로겐, -OR22, -NR23R24, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    R22, R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    여기서 A1, A2 및 A3는 독립적으로 R21-치환되거나 비치환된 나프틸렌, 또는 R21-치환되거나 비치환된 페닐렌인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    여기서 x는 1 내지 10의 정수인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 상기 수용성 기는 R25-치환되거나 비치환된 알킬, R25-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R25-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R25-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R25-치환되거나 비치환된 아릴, R25-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    상기 R25는 할로겐, -OR26, -NR27R28, R29-치환되거나 비치환된 알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R29-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R26, R27 및 R28는 독립적으로 수소, R29-치환되거나 비치환된 알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R29-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R29-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R27 및 R28는 임의로 함께 결합됨으로써 R29-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 R29-치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R29는 할로겐, -OR30, -NR31R32, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬인 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    여기서 상기 수용성 기는 화학식:
    Figure pat00063
    를 갖는 에틸렌 글리콜 모이어티이고, 상기 식에서 y는 1 내지 50의 정수인 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 R29는 -OH인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pat00064

    Figure pat00065
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 아밀로이드 펩티드를 검출하는 방법으로, 상기 방법은:
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 아밀로이드 펩티드와 접촉시킴으로써 검출하능한 아밀로이드 복합체를 형성하고, 그리고
    상기 검출가능한 아밀로이드 복합체를 검출하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    여기서 상기 아밀로이드 펍테아드는 Αβ 펩티드, 프리온 단백질, α-시누클레인, 또는 수퍼옥사이드 디스무타제인 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    여기서 상기 아밀로이드 펩티드는 아밀로이드의 일부를 형성하는 방법.
  14. 피검체에서 아밀로이드의 축적을 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법으로, 상기 방법은:
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 질병은 알츠하이머병, 소해면상뇌증 (bovine spongiform encephalopathy, BSE), 파킨슨병, 헌팅턴병, 다운 증후군, 루이 소체 치매, 또는 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)인 것인 방법.
KR1020187010217A 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제 KR20180041767A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28547009P 2009-12-10 2009-12-10
US61/285,470 2009-12-10
PCT/US2010/059952 WO2011072257A2 (en) 2009-12-10 2010-12-10 Amyloid binding agents

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127017823A Division KR101849680B1 (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197027350A Division KR102079160B1 (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180041767A true KR20180041767A (ko) 2018-04-24

Family

ID=44146211

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187010217A KR20180041767A (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제
KR1020127017823A KR101849680B1 (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제
KR1020197027350A KR102079160B1 (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127017823A KR101849680B1 (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제
KR1020197027350A KR102079160B1 (ko) 2009-12-10 2010-12-10 아밀로이드 결합제

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8940918B2 (ko)
EP (1) EP2509940B1 (ko)
JP (1) JP5591946B2 (ko)
KR (3) KR20180041767A (ko)
CN (2) CN105669597B (ko)
AU (1) AU2010327918B2 (ko)
BR (1) BR112012013810B1 (ko)
CA (1) CA2783466C (ko)
CY (1) CY1116487T1 (ko)
DK (1) DK2509940T3 (ko)
ES (1) ES2546063T3 (ko)
HK (2) HK1177930A1 (ko)
HR (1) HRP20150854T1 (ko)
HU (1) HUE027199T2 (ko)
IN (1) IN2012DN05186A (ko)
ME (1) ME02194B (ko)
MX (1) MX347591B (ko)
NZ (1) NZ600459A (ko)
PL (1) PL2509940T3 (ko)
PT (1) PT2509940E (ko)
RS (1) RS54158B1 (ko)
RU (1) RU2517174C2 (ko)
SG (1) SG181561A1 (ko)
SI (1) SI2509940T1 (ko)
SM (1) SMT201500216B (ko)
WO (1) WO2011072257A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013180815A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for amide-forming reactions
US9588129B2 (en) 2013-03-15 2017-03-07 Amira Medical Technologies Inc. Methods for analyzing blood to detect diseases associated with abnormal protein aggregation
TW201609183A (zh) * 2013-10-31 2016-03-16 康諾普堤克斯公司 眼用調配物之製備方法及其用途
AU2013405234B2 (en) * 2013-11-12 2017-08-10 Cognoptix, Inc. Method for measuring fluorescence in ocular tissue
CN106573880B (zh) * 2014-03-19 2019-07-30 阿米达斯公司 淀粉样蛋白靶向剂及其使用方法
EP3191107A2 (en) * 2014-09-12 2017-07-19 Amydis Diagnostics, Inc. In vitro compositions comprising human sample and amyloid targeting agent
EP3621945A4 (en) * 2017-05-09 2021-03-03 Ambient Photonics, Inc. STYLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF THE CNS AND OTHER DISEASES
JP7381500B2 (ja) * 2018-05-31 2023-11-15 アミディス， インコーポレイテッド 外傷性脳損傷を検出するための組成物および方法
AU2019372432A1 (en) 2018-11-02 2021-06-03 Amydis, Inc. Phosphate compounds for detecting neurological disorders
JP2024509927A (ja) * 2021-03-12 2024-03-05 アミディス， インコーポレイテッド 誤って折りたたまれたかまたは凝集したタンパク質への結合を介して全身性アミロイドーシスを検出する方法
CN115322165A (zh) * 2022-09-30 2022-11-11 镇江百单医疗生物科技有限公司 近红外荧光探针成像肝纤维化中亚铁离子的动态波动

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583614A (en) 1950-05-13 1952-01-29 Eastman Kodak Co Acylated methine dye compounds
US2798090A (en) 1953-03-02 1957-07-02 Eastman Kodak Co Process for preparing benzalaniline-3-sulfonic acid compounds
US3074971A (en) * 1959-01-23 1963-01-22 Gen Aniline & Film Corp alpha-cyanocinnamic acid esters
US3149146A (en) * 1960-03-09 1964-09-15 Gen Aniline & Film Corp Alpha-cyano-2-alkenoxy-1-naphthaleneacrylic acid esters
FR1321641A (fr) * 1962-03-08 1963-03-22 Gen Aniline & Film Corp Nouvelles compositions absorbantes de rayons ultraviolets
BE794010A (fr) * 1972-01-13 1973-05-02 Du Pont Colorants cationiques de couleur jaune-vert
DE2714653C3 (de) 1977-04-01 1980-10-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kationische Styrylfarbstoffe und Verfahren zum Färben mit diesen Farbstoffen
DE2942185A1 (de) * 1979-10-18 1981-04-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Basische farbstoffe
JPS5815912A (ja) * 1981-07-22 1983-01-29 Ss Pharmaceut Co Ltd 消炎鎮痛剤
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JPS63163826A (ja) * 1986-12-26 1988-07-07 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機非線型光学材料
DE3905916A1 (de) * 1989-02-25 1990-08-30 Basf Ag Verwendung von derivaten des n-phenyl-3,4,5,6-tetrahydrophthalimids zur desikkation und abszission von pflanzenorganen
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
DE4430691A1 (de) 1994-08-30 1996-03-07 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen und deren Verwendung
US7563820B2 (en) * 2002-01-18 2009-07-21 The Hospital For Sick Children Compounds for modulating cell proliferation
GB0228410D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
CN1780811A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
WO2005073697A1 (en) 2004-01-20 2005-08-11 The Curators Of The University Of Missouri Local flow and shear stress sensor based on molecular rotors
CA2560584A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Hsc Research And Development Limited Partnership Novel compounds for modulating cell proliferation
US20060167057A1 (en) * 2004-11-16 2006-07-27 Xianqi Kong Compounds for the treatment of CNS and amyloid associated diseases
US7666886B2 (en) 2005-07-15 2010-02-23 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for the diagnosis and treatment of amyloid associated diseases
US8895791B2 (en) 2006-07-31 2014-11-25 Basf Se Method of regenerating ruthenium catalysts suitable for hydrogenation
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
WO2009052837A2 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Tallinn University Of Technology Maldi ms-based high-throughput screening method for substances inhibiting aggregation of alzheimer's amyloid beta peptides

Also Published As

Publication number Publication date
PT2509940E (pt) 2015-09-24
DK2509940T3 (en) 2015-07-20
BR112012013810B1 (pt) 2022-01-11
HUE027199T2 (en) 2016-08-29
EP2509940A2 (en) 2012-10-17
US20170315137A1 (en) 2017-11-02
CY1116487T1 (el) 2017-03-15
EP2509940B1 (en) 2015-06-10
US20150177262A1 (en) 2015-06-25
WO2011072257A3 (en) 2011-10-20
HK1177930A1 (en) 2013-08-30
RS54158B1 (en) 2015-12-31
US9551722B2 (en) 2017-01-24
MX347591B (es) 2017-05-03
RU2012128798A (ru) 2014-01-20
BR112012013810A2 (pt) 2020-08-25
CN103201258B (zh) 2016-01-27
US8940918B2 (en) 2015-01-27
ES2546063T3 (es) 2015-09-18
CA2783466A1 (en) 2011-06-16
SMT201500216B (it) 2015-10-30
RU2517174C2 (ru) 2014-05-27
KR101849680B1 (ko) 2018-04-17
EP2509940A4 (en) 2013-04-17
KR20120104306A (ko) 2012-09-20
KR20190109594A (ko) 2019-09-25
NZ600459A (en) 2014-01-31
ME02194B (me) 2016-02-20
SG181561A1 (en) 2012-07-30
KR102079160B1 (ko) 2020-02-19
AU2010327918A1 (en) 2012-06-21
US20120302603A1 (en) 2012-11-29
JP5591946B2 (ja) 2014-09-17
JP2013513619A (ja) 2013-04-22
WO2011072257A2 (en) 2011-06-16
CN103201258A (zh) 2013-07-10
HRP20150854T1 (hr) 2015-09-25
PL2509940T3 (pl) 2015-11-30
CA2783466C (en) 2019-09-24
MX2012006552A (es) 2012-08-23
AU2010327918B2 (en) 2014-01-16
HK1225729A1 (zh) 2017-09-15
IN2012DN05186A (ko) 2015-10-23
CN105669597A (zh) 2016-06-15
CN105669597B (zh) 2019-05-07
SI2509940T1 (sl) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101849680B1 (ko) 아밀로이드 결합제
JP2020143086A (ja) アミロイド標的剤及びその使用方法
CN104974024B (zh) 检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物
Kniess et al. Radiosynthesis of a 18F-labeled 2, 3-diarylsubstituted indole via McMurry coupling for functional characterization of cyclooxygenase-2 (COX-2) in vitro and in vivo
EP3298015B1 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives
KR20100121530A (ko) 관류 영상화를 포함하는 용도를 위한 조영제
Jadala et al. Synthesis and in vitro cytotoxicity evaluation of β-carboline-combretastatin carboxamides as apoptosis inducing agents: DNA intercalation and topoisomerase-II inhibition
JP7437495B2 (ja) ヒトインテグリンα４β７の阻害
Sozmen et al. Designing BODIPY-based probes for fluorescence imaging of β-amyloid plaques
JP2008519822A (ja) アミロイド関連疾患を治療するための方法およびフッ素化組成物
Houlihan et al. Antitumor Activity of 5-Aryl-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-a] isoquinolines
US11813338B2 (en) Diagnosing and treating cancer
KR101282885B1 (ko) 스티릴피리다진온 유도체를 이용한 아밀로이드 단백질 응집물의 검출 방법
WO2024015730A2 (en) Amphiphilic compounds for attenuating neurotoxicity of amyloid-beta oligomers and diagnostic methods
CN107176914B (zh) 新型gvs系列化合物及其用途
JP2023502794A (ja) α－シヌクレインの凝集に関連する疾患の診断、治療および予防のための新規な化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
A107 Divisional application of patent