KR20180038753A - 피부 충진용 필러 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법에 관한 것으로, 피부 충진용 코팅실은 PDO(polydioxanone, 폴리디옥신)에 히알루론산(HA), CMC 성분이 코팅되는 특징이 있으며, 피부 충진용 코팅실의 코팅방법은 a) 용해단계, b) 제1 혼합단계, c) 제2 혼합단계, d) 가교단계, e) 세척단계를 거쳐 상기 피부 충진용 코팅실을 수득하는 특징이 있고, 이러한 코팅실 및 코팅방법을 통하여 피부 시술의 안전성 및 체내 유지기간의 장기화와 더불어 피부 볼륨감을 향상시키는 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법을 제공하고자 한다.

Description

피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법{Coated Thread For Dermal Filling And Its Coating Method}

본 발명은 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 녹는 실의 일종으로 PDO(polydioxanone) 표면에 CMC(carboxy methyl cellulose)에 포함된 PCL(polycaprolactone) 성분과 함께 히알루론산(hyaluronic acid) 성분을 코팅화시켜 피부 체내에서의 유지 기간 확장 및 볼륨의 향상과 아울러, 체내 이상 증후 현상을 방지하여 안전성까지 보장받을 수 있는 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법에 관한 것이다.

현대 사회에서 의학의 발달로 인간의 수명은 과거에 비해 기대 이상으로 늘어나는 추세이며, 100세 시대라는 신조어까지 등장하고 있다. 이러한 시대적인 상황에 맞게 사람들은 나이가 들면서 더욱 미용이나 미모에 관심을 가지게 되며, 이를 반증하는 이유로서 피부 처짐이나 주름 현상을 개선하는 리프팅 시술이 각광받고 있다.

리프팅 시술에 이용되는 필러(일례로서 자입실)는 나이가 들면서 자연적으로 생기는 피부의 처짐이나 주름 부위에 자입되는 방식으로 시술되어 피부의 해당 처짐 부위나 주름 부위에 볼륨감을 제공하여 줌에 따라 피부 처짐 및 주름 현상을 현저하게 개선시켜주는 효과를 발휘하고 있다.

하지만, 필러의 리프팅 시술 과정에서 시술의 비용이 과다히 발생되는 문제와 아울러, 시술받은 부위의 부작용 발생이 심각하다.

필러 시술에 있어서 리프팅에 이용되는 필러(자입실)는 체내 봉합사로 사용되는 폴리디옥사논(polydioxanone, PDO) 물질로 이루어지거나 폴리디옥사논 물질과 혼합된 히알루론산((hyaluronic acid, HA) 성분의 필러를 활용하였다.

특히, 히알루론산 필러는 피부 주위 물 분자를 당겨 시술 부위를 볼록하게 유지하지만 유지기간이 6개월 정도밖에 되지 않기 때문에 반복적인 시술이 필요하며, 즉각적이고 일시적인 볼륨 효과가 있을 뿐 근본적인 노화의 해결책이 될 수 없다.

또한, PDO 물질은 체내에서 녹는 관계로 부작용을 최소화하고 안전성을 입증받았지만 리프팅의 유지 기간에 있어 히알루론산(HA) 필러와 같이 짧은 관계로 유지 기간을 늘리는데에 한계성을 띄고 있다.

이러한 볼륨의 지속 기간 만회를 위한 방안으로서 대략 18개월 정도의 지속력을 유지할 수 있는 PLLA(poly-L-Lactic-acid) 물질로 이루어진 필러가 거론되기도 하였으나, 폴리디옥사논(PDO) 물질에 비해 물성이 딱딱하고 이물감이 강해 특히 안면(얼굴) 라인을 따라 시술하기에는 역부족일 수밖에 없었다.

한편, 하기 선행기술문헌으로서 개시된 특허문헌은 피부 리프팅에 사용되는 생체 소재 관련 기술임을 참고할 수 있다.

공개특허 제10-2015-0027777호 공개특허 제10-2014-0049967호

전술된 문제점들을 해소하기 위한 본 발명은, 피부의 처짐 부위나 주름 부위에 자입되는 필러 물질로서 피부 내에서의 이상 반응을 줄여 안전성을 제고함과 더불어 피부의 볼륨감 유지 기간을 늘리며, 특히 피부의 안면 자입에 최적화된 물성을 갖는 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법을 제공하고자 함에 그 목적을 두고 있다.

전술된 목적을 달성하기 위한 본 발명은 PDO(polydioxanone)에 CMC(carboxy methyl cellulose) 및 히알루론산(hyauluronic acid) 성분이 코팅된 피부 충진용 코팅실에 일 특징이 있다.

상기 PDO(polydioxanone)에는 PCL(polycaprolactone) 물질이 더 포함되는 피부 충진용 코팅실에 일 특징이 있다.

상기 PDO(polydioxanone)에는 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA), tetramethylethylenediamine(TEMED), ammonium persulfate(APS)의 물질이 더 포함되는 피부 충진용 코팅실에 일 특징이 있다.

한편, 본 발명은 a) 수조에 담긴 물에 히알루론산(hyauluronic acid) 및 CMC(caboxy methyl cellulose)를 각각 용해시키는 용해단계, b) 수조에 담긴 CMC(caboxy methyl cellulose) 용액에 PDO(polydioxanone) 또는 PLLA(poly-L-Lactic-acid)을 투입하여 제1 혼합용액을 제조하는 제1 혼합단계, c) 수조에 담긴 히알루론산(Hyauluronic acid) 용액에 상기 제1 혼합용액을 투입하여 제2 혼합용액을 제조하는 제2 혼합단계, d) 상기 제2 혼합용액에 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA), tetramethylethylenediamine(TEMED), ammonium persulfate(APS)의 물질을 투입하여 상기 제2 혼합용액을 가교하여 PDO 기반의 젤을 제조하는 가교단계, 및 e) 가교 결합된 상기 PDO 기반의 젤을 phosphate buffered saline(PBS) 완충용액을 이용하여 세척하여 코팅실을 수득하는 세척단계를 포함하는 피부 충진용 코팅실의 코팅방법에 다른 일 특징이 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법은, 시술받은 부위에 대한 안전성을 높이면서도 유지 기간을 늘릴 수 있으며 피부 볼륨감을 더욱 향상시킬 수 있는 효과가 있다.

또한, 본 발명에 의한 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법은, 기존의 PDO 및 PLLA 필러에 비해 인장 강도가 매우 높아 시술 과정에서 끊어짐(단락)의 우려가 적으며, 실이 매우 유연하면서도 부드러워 특히 안면 피부 내 자입 시 이물감을 현저히 줄여줄 수 있는 효과가 있다.

본 발명에 있어 후술되는 실시 예는 본 발명의 권리범위를 한정하는 것이 아니라, 본 발명의 청구범위에 제시된 구성요소의 예시적 사항에 불과하며, 다른 여러 형태로 변형 실시되는 점까지 감안한 명세서 전반에 걸친 기술적 사상을 토대로 해석되어야만 한다.

또한, 본 발명에 있어서 도면 첨부는 본 발명의 기술적 사상을 극히 제한할 수 있는 개연성이 있는 관계로, 본 발명의 기술적 사상을 포괄적으로 이해하기 위해 미첨부되었음을 밝혀둔다.

본 발명에 따른 피부 충진용 코팅실 및 이의 코팅방법은 피부의 처짐이나 주름 부위 체내에서의 볼륨감 유지 기간을 늘리면서 체내에서의 이상 증상과 같은 발병이 없는 안전성(이상 반응 줄임) 확보와 더불어 이물감을 현저히 줄여줄 수 있는 점에 그 주된 특징을 갖는다.

기존 히알루론산 필러는 인체에 주입되면 분해 효소에 의해 쉽게 분해되고 이로 인한 필러 효과가 오래 지속될 수 없는 문제로 장기간의 지속성 유지를 위해, 본 발명에서는 PDO(polydioxanone)에 히알루론산과 아울러 CMC(carboxy methyl cellulose) 성분이 투입되어 PDO 물질 기반의 코팅층을 형성함으로써, 분해 효소의 침투를 어렵게 하며, 상기 CMC 성분에 포함된 PCL(polycaprolactone) 물질로 인한 피부 체내에서의 지속력과 함께 히알루론산의 고밀도로 인한 피부 체내에서의 이상 증후가 없는 안전성까지 담보하는 코팅실을 제공하게 된다.

상기 CMC 성분 속에 PCL 고분자 물질이 혼합되어 있으며, PCL 고분자 물질은 의료용고분자(medical polymer)로도 사용 가능한 물질인바, 이러한 CMC 성분은 약간 쫀득쫀득한 젤리 같은 물질로 피부에 주입됨으로써 초반에 볼륨감이 생긴 뒤 자연스럽게 체내에 흡수되고, 그 물질 안에 있던 PCL 물질이 체내 콜라겐을 촉진시켜 볼륨감을 형성하게 된다.

PCL 성분은 즉각적인 볼륨 효과는 물론 콜라겐 재생을 촉진한다는 면에서 보다 자연스러운 볼륨감을 오랫동안 유지할 수 있는 장점이 있으며, 1년 이내로 체내에서의 짧은 유지기간을 갖는 히알루론산 필러와 달리 2년 이상의 지속기간을 가져, 히알루론산 필러의 단점을 보완할 수 있다. PCL 성분은 기존 히알루론산 필러에 비해 지속기간이 4배 이상 길 뿐 아니라, 체내에서 자체적으로 콜라겐을 생성하도록 하여 볼륨을 가져오기 때문에 이물감이 적고 자연스럽다는 장점도 있다.

즉, PCL 성분은 PDO, PLLA처럼 안전성이 높으면서도 유지 기간이 24개월 이상으로 늘어난다. 게다가 PDO, PLLA에 비해 인장강도가 매우 높아(PDO의 2배, PLLA의 3배) 시술 중 끊어질 우려가 적고 실이 매우 유연하며 부드러워 피부 내 삽입 시 이물감이 현저히 적다.

따라서 히알루론산 필러와 같이 이물질을 주입하는 것을 꺼리는 환자나 자연스러운 볼륨을 추구하고, 지속기간이 오래가기 바라는 환자를 만족시킬 수 있는 필러 제품의 성분으로 활용될 수 있다.

한편, 상기 코팅실 내에 히알루론산 성분이 많이 함유되어 있을수록 빽빽한(조밀한) 필러 형태가 갖추어져 분해 효소의 영향을 적게 받아 필러 고유의 모양을 오래 유지할 수 있게 된다.

그러나 단순히 히알루론산 성분이 많다고 긴 유지기간을 보장받을 수 있는 것은 아니다. 즉, 원래의 히알루론산 성분은 물과 왕성한 결합력을 갖는 특징이 있는데, 이는 자연 상태(가공되지 않은)의 히알루론산 성분 1g이 무려 6L의 물 분자와 결합할 수 있기 때문이다. 이러한 이유로 히알루론산이 인체 내에 주입되면 필러 성분이 모두 대사되어 사라져 버릴 수 있고, 이는 기존 필러의 문제점으로 지적되어 온 사안이다. 따라서, PDO에 혼합된 히알루론산과 아울러 CMC(carboxy methyl cellulose) 성분의 투입에 따른 일정한 가공과 공정을 거쳐야만 필러로서 사용이 가능하다.

코팅실(필러)의 지속 기간을 결정하는 요인으로는 가교제의 종류, 가교율, 히알루론산 겔 입자의 크기 등이 제시될 수 있으나, 가장 주된 요인은 CMC(carboxy methyl cellulose) 성분과 함께 히알루론산의 함량에 있다.

코팅실(필러)의 인체 유지기간이 장기화되기 위해서는 히알루론산 성분을 일정한 과정을 거쳐 안정화시켜야 한다. 즉 가교 결합이 요구되는바, 이는 히알루론산 성분들을 서로 연결시켜 체내에서의 분해 속도를 늦출 수 있다.

가교 결합에 요구되는 가교제는 가교제로서 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA) 물질과 아울러, 반응활성화제로 사용되는 tetramethylethylethylenediamine(TEMED) 물질, 및 개시제로 사용되는 ammonium persulfate(APS) 물질의 사용이 바람직하며, tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA) 물질은 인전성이 규명된 인체 무해한 물질이다.

상기 가교제가 이용시에는 일례로서 히알루론산이 25mg/ml 이하의 함량을 유지하여야 하며 이에 맞는 가교율을 사용하여야 한다. 이는 실제 히알루론산 성분 속에는 결합된 가교제도 있지만, 그렇지 않은 불완전한 가교제, 미반응 가교제도 함께 섞여 있기 때문에, 안전성이 확실히 보장받기 어렵다.

즉, 히알루론산 함유량이 높아서 그만큼 히알루론산 성분끼리의 밀도가 높으면, 이는 분자들끼리 더욱 촘촘히 엉겨붙어 있기 때문에, 이러한 분자 간의 패킹(Packing) 현상으로 인해 물리적 가교까지 가능하게 된다. 따라서, 최소한의 화학적 가교만 사용해도 지속 기간을 확대할 수 있다.

한편, 이하에서는 본 발명에 의한 피부 충진용 코팅실의 코팅방법에 대하여 상세히 후술하고자 한다.

본 발명에서의 피부 충진용 코팅실은, 후술되는 a) 용해단계, b) 제1 혼합단계, c) 제2 혼합단계 d) 가교단계, e) 세척단계의 코팅 공정을 거쳐 수득된다.

a) 용해단계

용해단계에서는 PDO(polydioxanone), 자유 히알루론산(Free HA)을 용해시켜 물과의 혼합을 이루는 단계로서, 자유 히알루론산(Free HA)이 물에 용해되면 그 흐름성을 조절할 수 있다.

물론, 이때 자유 히알루론산(Free HA)의 흐름은 양의 조절에 따라 조절될 수 있는바, 후술되는 제2 혼합단계에서 PDO(polydioxanone)에서 자유 히알루론산(Free HA) 용액의 혼합 진행 상태를 원활하게 할 수 있다.

한편, 용해단계에서는 물과 함께 용해되는 CMC(carboxy methyl cellulose) 용액이 담긴 별도의 다른 수조도 준비된다.

c) 제1 혼합단계

제1 혼합단계에서는, 상기 CMC 용액에 상기 PDO 용액을 투입하여 혼합하는 제1 혼합용액을 제조하는 단계이다.

물론, 이때 CMC(carboxy methyl cellulose) 용액에는 PCL(polycaprolactone) 성분을 포함하고 있다.

이처럼, 제1 혼합단계의 수행은 PDO 용액과 CMC 용액 간의 융합을 도모하기 위함이다.

d) 제2 혼합단계

제2 혼합단계에서는 상기 제1 혼합용액을 상기의 수조에 용해된 자유 히알루론산(Free HA) 용액에 투입하는 단계로서, 상기 제1 혼합용액이 자유 히알루론산(Free HA) 용액에 투입되면 제1 혼합용액 속으로 자유 히알루론산(Free HA) 용액이 유입되면서 혼합되어 제2 혼합용액을 제조하게 된다.

이러한 제2 혼합단계의 수행은 제1 혼합용액에 자유 히알루론산(Free HA) 용액 간의 융합을 도모하기 위함이다.

d) 가교단계

제1 혼합용액에 자유 히알루론산(Free HA) 혼합이 제대로 이루어진 제2 혼합용액이 만들어진 상태에서, 인체 무해성의 점성 및 가교제 역할을 하는 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA) 물질, 반응활성화제로 사용되는 tetramethylethylenediamine(TEMED) 물질, 개시제로 사용되는 ammonium persulfate(APS) 물질을 투입하게 된다.

상기 가교단계에서는 상기 제2 혼합용액, 상기 가교제, 반응활성화제, 개시제를 합성 몰드에 투입하게 되고, 이때 제2 혼합용액에서의 자유 히알루론산 용액에 대한 합성을 위해 상기 개시제 첨가 시 프레스의 가압 시간이 빨라야 한다.

이는 개시제 첨가 후부터 제2 혼합용액의 가교화 반응속도가 빠른 관계로, 합성 후의 균일한 PDO 기반 젤을 얻기 위함이다.

f) 세척단계

세척단계는, 가교 공정이 완료된 상태에서 PDO 기반 젤의 일정 수분 함수율 유지와 잔류 단량체 제거를 위해 phosphate buffered saline(PBS) 완충용액을 이용한 세척을 수행하는 단계로서, 가교를 거쳤다 하더라도, 가교된 성분 속에 불완전한 가교제나 미반응 가교제도 함께 섞여 있기 때문에, 체내에서의 안전성(이상반응)을 보장받기 어렵다. 따라서, 이러한 불완전한 가교제나 미반응 가교제를 비롯하여 이상반응을 촉발할 수 있는 위험성 인자의 물질을 완전히 제거하기 위함이다.

이와 같은 코팅방법으로 수득되는 PDO 기반의 코팅실 필러는 피부자극시험(Skin Irritation Test)에 있어서, 건강한 수컷동물 3마리를 이용하여 각 동물의 배부에 약 2.5 cm×2.5cm 정도의 크기로 척추를 중심으로 좌우 각각 2개소를 설정하여, 상부의 2개소는 본 발명의 PDO 기반 젤 시험물질을 적용하는 처치구획으로, 하부의 2개소는 대조구획으로 설정하여 시험하였다.

공급된 검체를 처치구획에 맞게 재단(2.5×2.5 cm)하여 적용하였다. 시험물질의 적용은 24시간 전에 제모를 실시하여 다음과 같이 처치구획 및 대조구획으로 구분하였다. 시험물질은 시험동물 당 상부의 2개소에는 PDO 기반 젤을 적용하는 처치구획으로 하였으며, 하부의 2개소에는 멸균 거즈를 적용하는 대조구획으로 하였다. 적용 후 처치구획과 대조구획은 비자극성 테이프로 잘 고정하여 4시간 동안 노출시켰다. 시험물질 적용 후 미온수를 이용해 적용부위를 부드럽게 세정해 주었다.

한편, 피내반응시험(Intracutaneous Reactivity Test)에 있어서, 건강한 수컷토끼 2마리의 경배부에 척추를 기준으로 한 측 5개소에는 시험물질(PDO 기반 젤)을 반대측에는 대조물질을 피내주사하였다. 본 시험물질이 물을 90% 함유하고 있으므로 함수량 (0.9)×시료무게 4 g당 20 mL의 비율로 온도 70±2.0 ℃에서 24±2시간 동안 극성용매제(생리식염수)와 비극성용매제(면실유)로 용출시킨 후, 이를 시험물질로 사용하였다. 따로 생리식염수와 면실유만을 이용하여 같은 조건하에서 반응시켜 음성대조물질로 사용하였다.

주사 1일전에 체중 2.0 kg 이상의 건강한 수컷 토끼 2마리를 선정하여 각각의 등 부분에 적당한 넓이로 털을 깎았다. 다음날 1 mL용 주사기를 이용하여 토끼의 척추를 기준으로 한 측 5개소에 추출 완료 후 24시간 이내의 극성용매제 추출액을 0.2 mL씩 피내 주사하였으며, 반대측에는 비극성용매 추출액을 0.2mL을 피내 주사하였다. 또한, 음성 대조로써 동일선 하부 5개소에 각각의 대조물질을 각각 0.2 mL씩 피내 주사하였다.

한편, 세포독성 시험(Cytotoxicity)에 있어서 본 시험물질(PDO 기반 젤) 4.0 g 당 20 mL의 MEM 배지를 첨가하여 37 ℃에서 24시간 동안 추출하고, 추출 즉시 0.45 μm의 여과필터로 용출액을 여과한 후 검액으로 사용하였다. 시험은 추출 완료 후 24시간 이내에 실시하였다. L-929(ATCC cell line ccL 1, NCTC clone929) 세포를 10% Fetal Bovine Serum이 첨가된 MEM 배양액으로 105cell/mL 농도가 되도록 36.5±0.5 ℃, 상대습도 80% 조건으로 5% CO2 배양기에서 24시간 이상 전배양 하였다. 새로운 배양 접시에 전 배양액 2 mL를 접종하고, 위의 조건으로 다시 단층 배양시켰다. 각각의 배양 접시에서 배양액을 조심스럽게 제거한 후 FBS가 첨가된 시료 검액, 시약대조액, 음성대조액 그리고 양성대조액을 다시 채워 동일 조건에서 48시간 배양한 후 현미경을 이용하여 세포의 상태를 관찰하였다.

상기 시험들에 대한 결과로서, 피부자극시험은 일반증상 및 사망률은 처치동물에 있어서 관찰되지 않았으며 체중측정 결과 모든 동물에서 시험기간 중 정상적인 체중증가가 인정되었다. 또한, 적용부의 관찰은 시험물질 노출종료 후 1, 24, 48 및 72시간째에 적용부를 관찰한 결과, 시험물질 처치부위와 대조 부위에 홍반(erythema), 가피(crust) 및 부종(edema) 등의 어떠한 피부자극성도 관찰되지 않아 피부자극지수는 “0”로 산출되었다.

피내반응시험은 피내반응에 대한 분류체계표에 의하여 주사 직후와 주사 후 24, 48 및 72시간 경과 후 주사 부위를 관찰한 결과 국소에 홍반 및 부종 등이 관찰되지 않았으므로 극성 및 비극성 용출물에 대한 일차자극지표는 “0”으로 각각 산출되었다. 이상의 결과를 통하여 수컷 토끼에 있어서 본 시험물질의 용출물을 피내 주사 시 홍반 및 부종 등의 피부반응을 유발하지 않으며 본 시험물질의 용출물은 피내반응을 유발하지 않는 물질로 평가되었다.

세포독성시험에서 본 시험물질은 시험조건 하에서 대부분의 세포가 용해되어, 세포독성 범위는 Grade 0(non-cytotoxic)으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 코팅 방법으로 수득된 코팅실은 상기의 시험 결과에서도 알 수 있듯이, PDO 기반 젤에 있어 코팅 물질로 사용되는 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA) 물질, tetramethylethylenediamine(TEMED), ammonium persulfate(APS) 물질들이 인체에 무해한 물질로 작용되고 있음을 충분히 인지할 수 있다.

Claims (4)

1. PDO(polydioxanone)에 CMC(Caboxy Methyl Cellulose) 및 히알루론산(Hyauluronic acid) 성분이 코팅된 피부 충진용 코팅실.
2. 제1항에 있어서,
   상기 PDO(polydioxanone)에는 PCL(poly-caprolactone) 물질이 더 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 충진용 코팅실.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 PDO(polydioxanone)에는 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA), ethylenediamine(TEMED), ammonium persulfat(APS)의 물질이 더 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 충진용 코팅실.
4. a) 수조에 담긴 물에 히알루론산(Hyauluronic acid) 및 CMC(Caboxy Methyl Cellulose)를 각각 용해시키는 용해단계;
   b) 수조에 담긴 CMC(Caboxy Methyl Cellulose) 용액에 PDO(polydioxanone) 또는 PLLA(Poly-L-Lactic-Acid)을 투입하여 제1 혼합용액을 제조하는 제1 혼합단계;
   c) 수조에 담긴 히알루론산(Hyauluronic acid) 용액에 상기 제1 혼합용액을 투입하여 제2 혼합용액을 제조하는 제2 혼합단계;
   d) 상기 제2 혼합용액에 tetraethylene glycol dimethacrylate(TEGDMA), ethylenediamine(TEMED), ammonium persulfat(APS)의 물질을 투입하여 상기 제2 혼합용액을 가교하여 PDO 기반의 젤을 제조하는 가교단계; 및
   e) 가교 결합된 상기 PDO 기반의 젤을 phosphate buffered saline(PBS) 완충용액을 이용하여 세척하여 코팅실을 수득하는 세척단계;
   를 포함하는 피부 충진용 코팅실의 코팅방법.