KR20180035154A - 신장암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정용 성별 특이적 마커 - Google Patents
신장암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정용 성별 특이적 마커 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이 또는 예후 진단용 마커에 관한 것으로, 신장암 환자에서, 본 발명의 유전자의 돌연변이와 특정 성별의 신장암의 생존율 또는 재발율이 각각 연관성이 있으므로, 성별에 기초하여 신장암의 치료 효과의 차이 또는 신장암 환자의 예후를 예측하는데 본 발명의 돌연변이된 유전자를 마커로서 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신장암 환자의 예후 진단용 마커, 이를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단용 키트, 및 신장암 환자의 예후 진단용 마커를 이용하여 신장암의 예후 진단 및 치료 전략 결정을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
신장은 혈액을 여과하여 뇨를 생성함으로써 생체 내의 노폐물을 체외로 배설하는 역할을 갖는 중요한 비뇨기계 기관이다. 또한 동시에 혈압을 컨트롤하는 안지오텐신, 적혈구 조혈 인자인 에리트로포이에틴 등의 호르몬을 생산하는 중요한 내분비 기관이기도 하다.
신장에 발생하는 종양에는, 성인에게 발생하는 신장 세포암과 소아에게 발생하는 윌름(Wilms') 종양, 드문 종양으로서 육종이 있지만, 이후 가장 발생률이 높은 악성 종양인 신세포암을 신장암이라 한다. 일본에서의 신장암의 발생 빈도는 인구 10만명당 2.5명 정도이고, 남녀비는 2 내지 3:1로 남성에게 많은 경향이 있다. 비뇨기과계 악성 종양 중에서는 전립선암, 방광암에 이어서 많은 종양이다. 신장암은 대부분 신장의 실질(신장에서 소변을 만드는 세포들이 모여 있는 부분으로 수질과 피질로 구성됨)에서 발생하는 신장 세포 암을 말한다.
신장암의 위험 인자로는 유전학적 요인도 알려져 있지만, 일반적으로는 흡연, 과도한 지방 섭취 등을 들 수 있다. 또한 장기간 투석을 받고 있는 환자에게서 상기 종양의 발생률이 높은 것도 알려져 있다.
신장암에서는 종양의 최대 직경이 5cm 이하인 경우에 어떠한 자각 증상이 있는 경우는 드물고, 검진시 CT 스캔 등에 의해서 발견되는 경우가 많다. 크기가 큰 종양으로는 혈뇨, 복부 종양, 동통 등이 보여진다. 또한 전신적 증상으로서 발열, 체중 감소, 빈혈 등을 초래하는 경우가 있고, 드물게 내분비 인자에 의해서 적혈구 증다증이나 고혈압, 고칼슘혈증 등이 발생되는 경우가 있다. 한편, 신장암의 하대정맥 내에의 진전에 의해서 복부 체표의 정맥의 노장(怒張)이나 정소정맥류가 발생하는 경우가 있다. 신장암의 약 2할은 폐나 뼈 전이로부터 발견된다. 신장암에서는 정맥 중에 종양이 퍼지는 경향이 강하여, 다른 장기로의 전이를 일으키기 쉽다.
신장암은 종양의 크기가 작을 때는 증상이 거의 없으며, 종양이 어느 정도 커져서 장기를 밀어낼 정도가 되어야 비로소 증상이 나타난다. 따라서 진단이 늦어지는 경우가 많아 처음 진단될 때 환자의 30% 정도는 이미 전이된 상태로 나타나게 된다. 가장 흔한 증상은 혈뇨(hematuria)이지만 이것도 환자의 60%에서만 나타난다. 오히려 전이된 부위에 따라 호흡 곤란, 기침, 두통 등의 증상이 나타나 이러한 전이 증상 때문에 신장암을 진단하게 되는 경우도 전체 환자의 30%에 이른다. 신장암은 특별히 암세포가 생산하는 특정 호르몬 때문에 고혈압, 고칼슘혈증, 간기능 이상 등을 일으킬 수 있기 때문에 이런 다른 증상을 검사하던 중 종양이 발견되는 경우도 있다. 그러나 최근에는 아무 증상 없이 건강진단을 받던 중 우연히 영상 검사상에서 발견되는 경우가 많은데, 이런 경우는 주로 초기에 발견되기 때문에 치료 결과가 비교적 좋다. 따라서 상기와 같은 신장암은 조기 진단이 매우 중요하다고 할 것이다.
신장암은 미국에서는 성인암의 약 3%를 차지하여, 연간 약 32,000명 정도의 새로운 환자가 발생하고 있다. 또한 약 12,000명 정도가 신장암으로 인해 사망하는 것으로 추정되고 있으며 전 세계적으로 매년 그 발생 빈도가 증가하고 있다. 우리나라에서는 이보다는 발생 빈도가 낮아 2002년 중앙 암 등록 자료에 따르면 1,578명의 환자가 새로 등록되어 전체 암 발생의 1.6%를 차지하고 있다. 신장암은 40대~60대에서 흔히 발생하여, 성별 발생 현황(2002년 중앙 암 등록 자료)을 보면 60대가 가장 흔하며(479명, 30.2%), 50대(412명, 26.0%), 40대(268명, 16.9%)의 순으로 발생한다. 신장암은 발병 후 종양 제거 시술로 인한 생존률은 높으나, 명확한 증상이 없어 초기에 진단이 어렵다. 이러한 이유로 조기 진단과 암 발병 후 남은 수명을 체크할 수 있는 마커의 개발이 필요하다.
인간 신장암의 검출 또는 진단에 사용되는 마커로서, 트란스글루타미나제2(특허문헌 1)가 개시되어 있다. 신장암을 비롯한 암을 진단하기 위한 마커가 개발되고 있으나, 신장암 환자의 예후까지 측정할 수 있는 마커, 특히 신장암 환자의 성별과 특정 유전자의 돌연변이의 연관성에 대해서는 아직까지 연구가 이루어지지 않은 실정이다.
본 발명자는 신장암을 진단하거나, 신장암 환자에 대한 치료제를 발굴하여 치료 전략을 결정하기 위해서, 신장암 환자의 예후를 진단할 수 있는 마커의 개발의 필요성에 착안하여 신장암 환자에서 발견되는 유전자 변이와 환자의 성별과의 연관성에 대해서 연구하였다.
신장암 환자에 대한 적합한 치료적 전략을 적용하기 위해서는, 신장암 환자의 예후를 예측하고 및 치료 전략 결정을 도와주는 마커의 개발이 필요하다. 본 발명은 신장암 환자의 성별에 기반하여, 신장암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정에 도움을 주는 마커를 제공하는 것을 과제로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 예측 또는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 성별을 알고 있는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 상기 증폭 결과로부터 대상 환자의 성별군에 특이적인 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계; 성별 특이적 마커가 확인된 신장암 환자에 임의의 신장암 치료 후보 물질을 처리하거나, 임의의 방법으로 치료하는 단계; 및 임의의 신장암 치료 후보 물질 또는 임의의 치료 방법이 신장암을 치료할 경우 성별 특이적 마커가 확인된 신장암 환자의 성별군에 적합한 치료 후보 물질 또는 치료 방법으로 채택하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이를 판정하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및 상기 증폭 결과로부터 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 발굴한 유전자 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이와 신장암 환자의 성별이 연관성이 있으므로, 상기 유전자의 돌연변이 여부를 확인함으로써 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이 및 생존률 차이를 예측할 수 있다.
아울러, 본 발명에서 발굴한 유전자 ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 구성된 유전자 군에서 선택되는 하나의 유전자의 돌연변이와, 특정 성별의 신장암 환자의 생존율, 또는 상기 유전자의 변이와 신장암의 재발율이 각각 연관성이 있으므로, 신장암 환자의 예후를 예측하는데 본 발명의 유전자들의 돌연변이를 마커로서 사용할 수 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 후보 유전자 중에서 성별로 구분된 신장암 환자를 각각 비교하였을 때, 특이적으로 나타난 성별 특이적 돌연변이 유전자를 나타낸다. 숫자는 돌연변이된 유전자가 확인된 신장암 환자의 수를 나타낸다.
도 2 내지 도 10은 ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449, 및 SCRN1 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 또는 무병 생존율에 관한 그래프이다.
도 2 내지 도 10은 ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449, 및 SCRN1 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 또는 무병 생존율에 관한 그래프이다.
본 명세서에 있어서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 신장암 환자에서 성별 특이적 돌연변이 유전자, 및 이들 돌연변이 유전자를 검출할 수 있는 프라이머 세트
본 발명의 일 측면은 ACSS3(Gene bank accession number: NM_024560.3), ADAM21(Gene bank accession number: NM_003813.3), AFF2(Gene bank accession number: NM_002025.3), ALG13(Gene bank accession number: NM_001099922.2), ARSF(Gene bank accession number: NM_001201538.1), BAP1(Gene bank accession number: NM_004656.3), BRWD3(Gene bank accession number: NM_153252.4), CFP(Gene bank accession number: NM_001145252.1), COL4A5(Gene bank accession number: NM_000495.4), CPEB1(Gene bank accession number: NM_030594.4), ERBB2(Gene bank accession number: NM_004448.3), FAM47A(Gene bank accession number: NM_203408.3), HSP90AA1(Gene bank accession number: NM_001017963.2), IRAK1(Gene bank accession number: NM_001569.3), KDM5C(Gene bank accession number: NM_004187.3), KDM6A(Gene bank accession number: NM_021140.3), LRP12(Gene bank accession number: NM_013437.4), NCOA6(Gene bank accession number: NM_001242539.2), NHS(Gene bank accession number: NM_198270.3), PHF16(JADE3)(Gene bank accession number: NM_001077445.2), RGAG1(Gene bank accession number: NM_020769.2), SCAF1(Gene bank accession number: NM_021228.2), SCRN1(Gene bank accession number: NM_001145514.1), SH3TC1(Gene bank accession number: NM_018986.4), TBC1D8B(Gene bank accession number: NM_017752.2), TET2(Gene bank accession number: NM_001127208.2), TEX13A(Gene bank accession number: NM_001291277.1), ULK3(Gene bank accession number: NM_001099436.3), WNK3(Gene bank accession number: NM_001002838.3), ZNF449(Gene bank accession number: NM_152695.5)로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이인 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료의 효과 차이의 예측 또는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 키트를 제공한다.
상기 유전자들의 약어의 전체 명칭은 각각 ACSS3(Homo sapiens acyl-CoA synthetase short chain family member 3), ADAM21(Homo sapiens ADAM metallopeptidase domain 21), AFF2(Homo sapiens AF4/FMR2 family member 2), ALG13(UDP-N-acetylglucosaminyltransferase subunit), BAP1(BRCA1 associated protein 1), BRWD3(bromodomain and WD repeat domain containing 3), COL4A5(collagen type IV alpha 5 chain), CPEB1(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1), ERBB2(erb-b2 receptor tyrosine kinase 2), HSP90AA1(heat shock protein 90 alpha family class A member 1), IRAK1(interleukin 1 receptor associated kinase 1), KDM5C(lysine demethylase 5C), KDM6A(lysine demethylase 6A), LRP12(LDL receptor related protein 12), NCOA6(nuclear receptor coactivator 6), NHS(NHS actin remodeling regulator), RGAG1(retrotransposon Gag like 9), SCAF1(SR-related CTD associated factor 1), SH3TC1(SH3 domain and tetratricopeptide repeats 1), TBC1D8B(TBC1 domain family member 8B), TET2(tet methylcytosine dioxygenase 2), TEX13A(testis expressed 13A), ULK3(unc-51 like kinase 3), WNK3(WNK lysine deficient protein kinase 3), ARSF(arylsulfatase F), CFP(complement factor properdin), FAM47A(family with sequence similarity 47 member A), PHF16(jade family PHD finger 3), ZNF449(zinc finger protein 449) 및 SCRN1(secernin 1)일 수 있다.
본 발명의 한 구현 예에서, 하기의 유전자의 돌연변이 중에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료의 효과 차이의 예측 또는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 키트를 제공한다:
ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이.
본 발명에서 용어, '진단'은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것으로서, 본 발명의 목적상, 암 환자의 성별에 따른 암 치료 효과의 차이를 확인하는 것뿐만 아니라 암의 치료 후 해당 개체의 재발, 전이, 약물 반응성, 내성 등과 같은 여부를 판단하는 것을 의미한다. 바람직하게 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하는 경우, 신장암 환자의 시료로부터 돌연변이 여부를 확인함으로써 해당 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이 및 향후 해당 환자의 예후를 알 수 있는 생존률 차이에 대해서도 예측이 가능하다.
본 발명에서 용어 '예후'란 암과 같은 신생물 질환의 예를 들어 재발, 전이성 확산 및 약물 내성을 비롯한 암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 신장암의 예후를 예측하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 신장암 환자의 무병생존율 또는 생존율을 예측하는 것이다.
본 발명에서 용어 '암'은 이상 세포의 조절되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환 부류의 임의의 일원을 포함한다. 상기 용어는, 악성, 양성, 연조직 또는 고형 중 어느 것으로 특징지어지든, 모든 알려진 암 및 신생물 상태, 및 전이 전/후의 암을 포함하는 모든 시기 및 등급의 암을 포함한다.
본 발명에서 용어 '유전자' 및 이의 변형물은 폴리펩티드 사슬 생성에 관여한 DNA 조각을 포함하며; 이는 코딩 부위 이전 및 이후의 부위, 예를 들면 프로모터 및 3'-미번역 부위를 각각 포함할 뿐 아니라, 개별적인 코딩 단편(엑손) 사이의 개입 서열(인트론)을 포함한다.
상기 유전자의 돌연변이는 임의의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 예를 들면, 절단형(truncating) 돌연변이, 미스센스(missense) 돌연변이(또는 과오 돌연변이), 넌센스(nonsense) 돌연변이, 프레임 시프트(frame shift) 돌연변이, 인프레임(in-frame) 돌연변이(또는 해독틀내 돌연변이), 스플라이스 돌연변이 및 스플라이스 사이트(splice_region) 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 프레임 시프트 돌연변이는 프레임 시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이 및 프레임 시프트 결실 돌연변이(frame shift delete, FS del) 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 인-프레임 돌연변이는 인-프레임 삽입(in-frame insertion, IF ins) 돌연변이 및 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이 중 적어도 하나일 수 있다.
폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 "X#Y"는 본 기술 분야에서 자명하게 인식되는 것으로, 여기서 "#"은 폴리펩티드의 아미노산 번호와 관련하여 돌연변이 위치를 나타내고, "X"는 야생형 아미노산 서열의 그 위치에서 발견되는 아미노산을 나타내며, "Y"는 그 위치에서의 돌연변이체 아미노산을 나타낸다. 예를 들어, BAZ2B 폴리펩티드와 관련하여 표기 "G1717V"는 야생형 BAZ2B 서열의 아미노산 번호 1717에는 글리신이 존재하고, 글리신이 돌연변이체 BAZ2B 서열에서 발린으로 대체되었음을 나타낸다. 상기 유전자들의 돌연변이는 하기와 같다:
상기 ACSS3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에서, R634*인 넌센스 돌연변이거나, X152_splice(염색체 81503485 위치에서 T가 C로 치환)인 스플라이스 돌연변이거나, G268D인 미스센스 돌연변이고, 넌센스 돌연변이에서 *는 해당 아미노산 위치에서의 아미노산 합성이 종료된 것을 나타낸다(이하에서는 설명을 생략함);
상기 ADAM21를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 2의 아미노산 서열에서, N265Y, R408C, T589S 및 I161V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이고;
상기 AFF2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 3의 아미노산 서열에서, S770F, P513H, T640N 및 I149K로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 ALG13를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 4의 아미노산 서열에서, P925T 및 V456E 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, L195Pfs*23인 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이고, 프레임 시프트 돌연변이의 표기 방식은, 아미노산 종류(아미노산 위치)아미노산 종류fs*(아미노산 위치에서 하류 방향으로 정지 코돈까지의 뉴클레오티드 개수)이다(프레임 시프트 삽입 돌연변이, 프레임 시프트 결실 돌연변이 모두 동일한 표기 방식이며, 이하에서는 설명을 생략함);
상기 BAP1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 5의 아미노산 서열에서, M1?(염색체 위치 52443894에서 T가 C로 치환, 52443892에서 C가 T로 치환)인 넌스타트 돌연변이거나, G128*, E402*, Q253*, Q267*, S460*, Y627*, S279*, R60*, Q40*, Q156* 및 K626*로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 넌센스 돌연변이거나, E283Gfs*52, V335Efs*56, K711Sfs*25, R700Gfs*36, D74Efs*4 및 D407Vfs*23로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 FS del 돌연변이거나, F170V, F170C, E31A, N78S, L49V, D75G, S10T, N229H, G109V, L17P, A145G 및 A1061T로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X23_splice(염색체 위치 52443729에서 C가 T로 치환), X41_splice(염색체 위치 52443568에서 A가 G로 치환), X41_splice(염색체 위치 52443568에서 A가 T로 치환), X23_splice(염색체 위치 52443623 내지 52443647에서 ACCTGCGATGAGGAAAGGAAAGCAG가 결실), 및 X311_splice(염색체 위치 52439311에서 C가 A로 치환)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스플라이스 돌연변이거나, K659del인 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이고, 인-프레임 삽입 돌연변이의 표기 방식에서 del는 해당 아미노산 서열 위치에서 해당 아미노산이 결실된 것을 나타낸다(이하에서는 설명을 생략함);
상기 BRWD3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 6의 아미노산 서열에서, G287A 및 I1747N 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 COL4A5를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 7의 아미노산 서열에서, P1184L, P756S, P1365S, G1427V 및 A1656T로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X1510_splice(염색체 위치 107935977에서 G가 T로 치환)인 스플라이스 돌연변이고;
상기 CPEB1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 8의 아미노산 서열에서, S393R 및 G136V 중 적어도 하나인 미스센스 돌연변이거나, X499_splice(염색체 위치 83215272에서 C가 A로 치환)인 스플라이스 돌연변이고;
상기 ERBB2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 9의 아미노산 서열에서, E1114G, S649T 및 V219I로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, N388Qfs*14인 프레임 시프트 삽입 돌연변이고;
상기 HSP90AA1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 10의 아미노산 서열에서, D512N, H806R, I325T 및 L167V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 IRAK1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 11의 아미노산 서열에서, Q280*인 넌센스 돌연변이거나, V548M 및 Q584K 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 KDM5C를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 12의 아미노산 서열에서, R681*, Q813*, E284*, E798*, Y639*, S1110*, K459* 및 R215*로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 넌센스 돌연변이거나, E1152K, R1458W, G536W, C730R, E592V, C512W, C730F 및 H733P로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X321_splice(염색체 위치 53244975에서 A가 G로 치환)인 스플라이스 돌연변이거나, T471Vfs*5, Q1427Pfs*50, E122Vfs*14, E1131Sfs*16, H988Tfs*18, P27Lfs*46, F56Cfs*18, D1414Efs*54 및 G845Rfs*2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프레임 시프트 결실 돌연변이고;
상기 KDM6A를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 13의 아미노산 서열에서, A30V인 미스센스 돌연변이거나, A1246Pfs*19인 프레임 시프트 돌연변이거나, V156del 인프레임 결실 돌연변이고;
상기 LRP12를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 14의 아미노산 서열에서, S622L, E639K 및 V671I로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 NCOA6를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 15의 아미노산 서열에서, G164E, N877I, N864Y 및 V1444A로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, H832Sfs*47인 프레임 시프트 삽입 돌연변이고;
상기 NHS를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 16의 아미노산 서열에서, C360R, P1107A 및 D1069H로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 RGAG1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 17의 아미노산 서열에서, A1015G, M858V 및 G1053R로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 SCAF1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 18의 아미노산 서열에서, A219Sfs*11, P211Tfs*19, P211Tfs*19 및 A216Pfs*94로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프레임 시프트 삽입 돌연변이거나, A216Pfs*94인 프레임 시프트 결실 돌연변이고;
상기 SH3TC1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 19의 아미노산 서열에서, A375V 및 L180F 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R238Sfs*38인 프레임 시프트 결실 돌연변이고;
상기 TBC1D8B를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 20의 아미노산 서열에서, G1059V, A614T 및 Y815F로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, S861*인 넌센스 돌연변이고;
상기 TET2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 21의 아미노산 서열에서, Q317K, L757V, V449E, N1714K, D194E, N1390H, R1451Q, M600I 및 P554S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, K326*인 넌센스 돌연변이고;
상기 TEX13A를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 22의 아미노산 서열에서, R393S 및 Y257D 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X199_splice(염색체 위치 104464282에서 C가 결실)인 스플라이스 돌연변이고;
상기 ULK3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 23의 아미노산 서열에서, Q81Sfs*41인 프레임 시프트 결실 돌연변이고, D79H 및 L77V 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 WNK3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 24의 아미노산 서열에서, S865* 및 Y589* 중 적어도 하나의 넌센스 돌연변이고, E537G인 미스센스 돌연변이고;
상기 ARSF를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 25의 아미노산 서열에서, I42F인 미스센스 돌연변이고;
상기 CFP를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 26의 아미노산 서열에서, S27L, R359Q 및 E135K로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, E323Gfs*34인 프레임 시프트 삽입 돌연변이고;
상기 FAM47A를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 27의 아미노산 서열에서, R505H 및 E507Q 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, L235_H246del 및 L235_H246del 중 적어도 하나의 인프레임 결실 돌연변이고;
상기 PHF16를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 28의 아미노산 서열에서, K656Q 및 R207W 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 ZNF449를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 29의 아미노산 서열에서, F183I인 미스센스 돌연변이고;
상기 SCRN1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 30의 아미노산 서열에서, D427Y인 미스센스 돌연변이거나, A257Cfs*34인 프레임 시프트 삽입 돌연변이.
상기 유전자의 돌연변이를 이용하여 신장암의 예후를 진단하기 위한 분석 방법으로 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing, NGS), RT-PCR, 직접 핵산 서열분석 방법, 마이크로 어레이가 사용될 수 있으며, 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하여 돌연변이의 존재를 확인할 수 있는 방법이라면 제한없이 적용할 수 있다. 한 실시 양태에서, 돌연변이의 존재는 엄격한 조건 하에 각 유전자의 돌연변이의 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 항-(각 유전자의 돌연변이) 항체 또는 핵산 프로브를 사용하여 결정된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 핵산 프로브는 검출가능하게 표지된다. 또 다른 실시양태에서, 표지는 면역형광 표지, 화학발광 표지, 인광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 아비딘/비오틴, 콜로이드성 금 입자, 착색 입자 및 자기 입자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이의 존재는 방사성면역 검정, 웨스턴블롯 검정, 면역형광 검정, 효소면역 검정, 면역침전 검정, 화학발광 검정, 면역조직화학 검정, 도트 블롯 검정, 슬롯 블롯 검정 또는 유동 세포측정 검정에 의해 결정된다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이의 존재는 RT-PCR에 의해 결정된다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이의 존재는 핵산 서열분석에 의해 결정된다.
본 발명에서 용어 '폴리뉴클레오티드'는 일반적으로 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 비제한적으로 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 RNA, 단일-가닥 또는 보다 전형적으로는 이중-가닥일 수도 있거나 또는 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함할 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 따라서, 안정성 또는 다른 이유로 인해 변형된 백본을 갖는 DNA 또는 RNA는 본원에서 의도된 용어와 같은 '폴리뉴클레오티드'이다. 또한, 이노신과 같은 비통상적 염기 또는 삼중수소화 염기와 같은 변형된 염기를 포함하는 DNA 또는 RNA가 본원에 정의된 바와 같은 용어 '폴리뉴클레오티드'에 포함된다. 일반적으로, 용어 '폴리뉴클레오티드'는 비변형된 폴리뉴클레오티드의 모든 화학적으로, 효소적으로 및/또는 대사적으로 변형된 형태를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 시험관내 재조합 DNA-매개 기술을 비롯한 다양한 방법에 의해, 그리고 세포 및 유기체 내의 DNA의 발현에 의해 제조될 수 있다.
상기 돌연변이를 검출할 수 있는, 즉 신장암의 예후 진단용 프라이머 세트는 하기와 같다:
ACSS3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 31 및 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34, 및 서열번호 35 및 서열번호 36로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ADAM21의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 37 및 서열번호 38, 서열번호 39 및 서열번호 40, 서열번호 41 및 서열번호 42, 및
서열번호 43 및 서열번호 44로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
AFF2의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 45 및 서열번호 46, 서열번호 47 및 서열번호 48, 서열번호 49 및 서열번호 50, 및 서열번호 51 및 서열번호 52로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ALG13의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 53 및 서열번호 54, 서열번호 55 및 서열번호 56, 및 서열번호 57 및 서열번호 58로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
BAP1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 59 및 서열번호 60, 서열번호 61 및 서열번호 62, 서열번호 63 및 서열번호 64, 서열번호 65 및 서열번호 66, 서열번호 67 및 서열번호 68, 서열번호 69 및 서열번호 70, 서열번호 71 및 서열번호 72, 서열번호 73 및 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76, 서열번호 77 및 서열번호 78, 서열번호 79 및 서열번호 80, 서열번호 81 및 서열번호 82, 서열번호 83 및 서열번호 84, 서열번호 85 및 서열번호 86, 서열번호 87 및 서열번호 88, 서열번호 89 및 서열번호 90, 서열번호 91 및 서열번호 92, 및 서열번호 93 및 서열번호 94로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
BRWD3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 95 및 서열번호 96, 및 서열번호 97 및 서열번호 98로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
COL4A5의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 99 및 서열번호 100, 서열번호 101 및 서열번호 102, 서열번호 103 및 서열번호 104, 서열번호 105 및 서열번호 106, 서열번호 107 및 서열번호 108, 및 서열번호 109 및 서열번호 110로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
CPEB1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 111 및 서열번호 112, 서열번호 113 및 서열번호 114, 및 서열번호 115 및 서열번호 116로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ERBB2의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 117 및 서열번호 118, 서열번호 119 및 서열번호 120, 및 서열번호 121 및 서열번호 122로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
HSP90AA1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 123 및 서열번호 124, 서열번호 125 및 서열번호 126, 서열번호 127 및 서열번호 128, 및
서열번호 129 및 서열번호 130로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
IRAK1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 131 및 서열번호 132, 및 서열번호 133 및 서열번호 134로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
KDM5C의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 135 및 서열번호 136, 서열번호 137 및 서열번호 138, 서열번호 139 및 서열번호 140, 서열번호 141 및 서열번호 142, 서열번호 143 및 서열번호 144, 서열번호 145 및 서열번호 146, 서열번호 147 및 서열번호 148,
서열번호 149 및 서열번호 150, 서열번호 151 및 서열번호 152, 서열번호 153 및 서열번호 154, 서열번호 155 및 서열번호 156, 서열번호 157 및 서열번호 158, 서열번호 159 및 서열번호 160, 서열번호 161 및 서열번호 162, 서열번호 163 및 서열번호 164, 서열번호 165 및 서열번호 166, 서열번호 167 및 서열번호 168, 서열번호 169 및 서열번호 170,
서열번호 171 및 서열번호 172, 서열번호 173 및 서열번호 174, 및 서열번호 175 및 서열번호 176로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
KDM6A의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 177 및 서열번호 178, 및 서열번호 179 및 서열번호 180로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
LRP12의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 181 및 서열번호 182, 및 서열번호 183 및 서열번호 184로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
NCOA6의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 185 및 서열번호 186, 서열번호 187 및 서열번호 188, 서열번호 189 및 서열번호 190, 및 서열번호 191 및 서열번호 192로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
NHS의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 193 및 서열번호 194, 서열번호 195 및 서열번호 196, 및 서열번호 197 및 서열번호 198로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
RGAG1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 199 및 서열번호 200, 서열번호 201 및 서열번호 202, 및 서열번호 203 및 서열번호 204로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
SCAF1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 205 및 서열번호 206, 서열번호 207 및 서열번호 208, 서열번호 209 및 서열번호 210, 서열번호 211 및 서열번호 212, 및 서열번호 213 및 서열번호 214로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
SH3TC1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 215 및 서열번호 216, 서열번호 217 및 서열번호 218, 및 서열번호 219 및 서열번호 220로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
TBC1D8B의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 221 및 서열번호 222, 서열번호 223 및 서열번호 224, 서열번호 225 및 서열번호 226, 및 서열번호 227 및 서열번호 228로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
TET2의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 229 및 서열번호 230, 서열번호 231 및 서열번호 232, 서열번호 233 및 서열번호 234,
서열번호 235 및 서열번호 236, 서열번호 237 및 서열번호 238, 서열번호 239 및 서열번호 240,
서열번호 241 및 서열번호 242, 서열번호 243 및 서열번호 244, 및 서열번호 245 및 서열번호 246로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
TEX13A의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 247 및 서열번호 248, 서열번호 249 및 서열번호 250, 및 서열번호 251 및 서열번호 252로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ULK3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 253 및 서열번호 254로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
WNK3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 255 및 서열번호 256, 서열번호 257 및 서열번호 258, 및 서열번호 259 및 서열번호 260로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ARSF의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 261 및 서열번호 262로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
CFP의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 263 및 서열번호 264, 서열번호 265 및 서열번호 266, 서열번호 267 및 서열번호 268, 및 서열번호 269 및 서열번호 270로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
FAM47A의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 271 및 서열번호 272로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
PHF16의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 273 및 서열번호 274, 및 서열번호 275 및 서열번호 276로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ZNF449의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 277 및 서열번호 278로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
SCRN1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 279 및 서열번호 280, 및 서열번호 281 및 서열번호 282로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트.
상기와 같이 제작된 본 발명의 키트는 기존의 일반적인 유전자의 돌연변이 검색 방법에 비하여 시간과 비용이 절감되어 매우 경제적이다. SSCP(Single Strand Conformational Polymorphism), PTT(Protein Truncation Test), 클로닝(cloning), 직접 염기서열 분석(direct sequencing) 등과 같은 기존의 유전자 돌연변이 검색 방법을 이용하여 한 유전자를 모두 검사하려면 평균적으로 수 일 내지 수개월이 소요된다. 또한, 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing: NGS)을 통해서도 빠르고 간단하게 유전자 돌연변이를 정밀하게 검사할 수 있다. 돌연변이를 SSCP, 클로닝, 직접 염기 서열 분석, RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) 등의 기존 분석방법에 의해 검사하는 경우 검사 완료까지 약 한달 가량이 소요되는 반면, 본 발명의 키트를 이용하면 시료 DNA가 준비되어 있을 경우 약 10 내지 11시간 내에 결과를 얻을 수 있고, 칩 하나에 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머 세트가 함께 집적되어 있기 때문에 기존의 방법에 비해 시간뿐만 아니라 비용까지 절감할 수 있다. 기존의 방법에 비해 매 실험 당 평균 절반 이하의 시약비가 소모되므로 연구자의 인건비까지 감안하였을 때 더욱 큰 비용의 절감 효과를 기대할 수 있게 된다.
2. 생존 특이적 돌연변이 유전자를 이용한 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법
본 발명의 다른 측면은 성별을 알고 있는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및 상기 증폭 결과로부터 대상 환자의 성별군에 특이적인 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계; 성별 특이적 마커가 확인된 신장암 환자에 임의의 신장암 치료 후보 물질을 처리하거나, 임의의 방법으로 치료하는 단계; 및 임의의 신장암 치료 후보 물질 또는 임의의 치료 방법이 신장암을 치료할 경우 성별 특이적 마커가 확인된 신장암 환자의 성별군에 적합한 치료 후보 물질 또는 치료 방법으로 채택하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이를 판정하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및 상기 증폭 결과로부터 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기'신장암의 예후 진단용 키트'에 대한 설명은 ' 1. 신장암 환자에서 성별 특이적 돌연변이 유전자 및 이들 돌연변이 유전자를 검출할 수 있는 프라이머 세트 '에 기재한 바와 동일하므로 구체적인 설명을 생략한다.
상기 임의의 치료 후보 물질은 신장암 치료를 위해서 통상적으로 쓰이는 치료제 또는 신장암에 대한 치료 효과가 알려지지 않은 신규 물질일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 임의의 치료 후보 물질을 성별 특이적 마커를 가지는 신장암 환자에 처리한 후 치료 효과를 확인함으로써, 치료 후보 물질이 특정 환자군에 효과가 있는지 여부를 알 수 있다. 만약 신장암 치료 효과가 있다면 동일한 성별 특이적 마커를 가지는 환자군에 적용할 때에 치료 효과가 높다고 예측할 수 있으므로 치료 전략을 결정하는데 유용한 정보를 제공할 수 있다. 또한, 만약 임의의 치료 후보 물질을 사용시에 치료 효과가 나타나지 않을 경우에는 동일한 성별 특이적 마커를 가지는 환자군에는 더 이상 치료를 진행하지 않음으로써 불필요한 치료를 실시하지 않아도 되므로 치료 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.
상기 임의의 치료 후보 물질 대신에 임의의 신장암 치료 방법 역시 적용가능하며, 특정 성별 특이적 마커를 가지는 환자군에서 치료 효과를 확인함으로써 동일한 성별 특이적 마커를 가지는 환자군에 적용할지 여부를 결정할 수 있다. 성별 특이적 마커를 가지는 환자군에서 치료 효과를 확인시에는 임의의 치료 후보 물질과 임의의 신장암 치료 방법이 병행될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 '샘플'은 환자로부터 수득한 임의의 생물학적 표본을 포함한다. 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 적혈구, 백혈구(예를 들어 말초 혈액 단핵구), 유관액, 복수, 늑막 유출물(pleural efflux), 수유관액(nipple aspirate), 림프액(예를 들어 림프절의 파종성 종양 세포), 골수 흡인물, 타액, 소변, 대변(즉, 배설물), 가래, 기관지 세척액, 눈물, 미세 바늘 흡인물(예를 들어 무작위 유선 미세 바늘 흡인에 의해 수확된), 임의의 기타 체액, 조직 샘플(예를 들어 종양 조직) 예컨대 종양 생검(예를 들어 천자 생검) 또는 림프절(예를 들어 감시 (sentinel) 림프절 생검), 조직 샘플(예를 들어 종양 조직), 예를 들면 종양의 수술적 절제, 및 이의 세포 추출물을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 전혈 또는 이의 일부 성분, 예를 들면 혈장, 혈청 또는 세포 펠렛이다. 다른 구현예에서, 샘플은 당업계에 공지된 임의의 기법을 사용하여 전혈 또는 이의 세포 분획물로부터 고형 종양의 순환 세포를 단리함으로써 수득된다. 다른 구현예에서, 샘플은 예를 들어 대장암과 같은 고형 종양으로부터의 포르말린 고정된 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 샘플이다.
특정 구현예에서, 샘플은 대장암을 갖는 대상으로부터 수득한 동결 조직으로부터 제조된 종양 용해물 또는 추출물이다.
용어 '환자'는 통상 인간을 포함할 뿐 아니라 다른 동물, 예를 들어 다른 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지 등을 포함할 수 있다.
용어 '개체'는 신장암으로 판정되거나, 의심되는 인간을 제외한 대상을 포함한다.
상기 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다.
본 발명에서 용어 '총 생존율(overall survival)'은 질환, 예컨대 암으로 진단되거나 그에 대해 치료된 후 한정된 시간 동안 살아 있는 환자를 기재하는 임상적 종점을 포함하며, 암의 재발 여부에 관계없이 생존하는 가능성을 의미한다.
본 발명에서 용어 '무병생존율(disease-free survival, DFS)'는 특정 질환(예를 들어 암)에 대한 치료 후 암의 재발 없이 환자가 생존하는 기간을 포함한다.
본 발명은 신장암 환자의 샘플에서 본 발명의 유전자의 돌연변이의 존재를 분석함으로써 대상 시료를 가진 개체가 암에 대해 어떤 예후를 가지는지를 확인할 수 있다. 또한 이러한 방법은 예후가 좋다고 알려진 돌연변이가 존재하지 않는 대조군의 개체의 총 생존율 또는 무병 생존율을 비교함으로써 달성될 수 있다. 본 발명에서 예후가 좋다고 알려진 개체란 암이 발병한 후에 전이, 재발, 사망 등의 이력이 없는 개체를 의미한다.
암이 의심되는 개체의 샘플이란 암 또는 종양이 이미 발생하였거나 발생할 것으로 예상되는 개체 또는 조직의 시료로써, 그 예후를 진단하고자 하는 대상 시료를 의미한다.
상기 성별 특이적 마커는 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이일 수 있다.
상기 성별 특이적 마커는 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 방법.
신장암 환자 중 여성에 성별 특이적인 마커는 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이일 수 있다.
신장암 환자 중 남성에 성별 특이적인 마커는 TET2를 암호화하는 유전자의 돌연변이일 수 있다.
상기 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되고, 신장암 환자가 여성일 경우, 상기 신장암 환자의 생존율이 양호하지 않거나, 상기 신장암 환자의 신장암의 재발율이 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암 환자의 성별이 여성이고, ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, 및 ZNF449로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되는 경우, 상기 신장암 환자의 신장암의 생존율이 양호하지 않는 것으로 판단하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암 환자의 성별이 여성이고, ACSS3, ARSF, CFP, FAM47A, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되는 경우, 상기 신장암 환자의 신장암의 재발율이 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 유전자의 돌연변이인 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 이용하여 암, 특히 신장암의 발병 성별에 따라 유전자 변이에 차이가 있다는 내용에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다. 아울러, ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 이용하여 특정 성별에서 암, 특히 신장암에 대한 예후를 진단가능하다는 내용에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다. 또한, 각 유전자에서 총 생존율 또는 무병 생존율이 상이할 수 있는 점에 대해서도 보고된 바 없다. 본 발명자들은 상기 유전자들의 돌연변이를 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이를 예측하거나, 신장암 환자의 예후를 진단할 수 있는 진단 표지자로 사용할 수 있는 점을 최초로 규명하였다.
본 발명의 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 성별에 기반하여 신장암의 유전자 변이를 진단하거나, 신장암 환자의 생존율을 높이거나, 또는 재발율을 낮추는데 사용될 수 있다. 본 발명의 신장암의 예후 진단에 대한 방법을 통해, 신장암의 발병 성별에 따라 다르게 나타나는 유전자의 돌연변이 정보를 이용해 신장암의 치료 효과를 예측하거나, 신장암 환자의 생존율 또는 재발율을 예측할 수 있으므로, 각 환자에 적합한 치료제 발굴뿐만 아니라, 치료법 선택에 있어 정보를 제공할 수 있어, 신장암에 관한 치료적 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
유전 정보 및 임상 정보의 확보
본 발명의 유전자들(ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449, SCRN1)을 성별에 따른 신장암 마커로서 활용할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여, TCGA(The Cancer Genome Atlas)로부터 유전 정보와 임상 정보가 모두 확보되어 있는 투명 신장암 환자 417명의 재발, 전이, 사망, 관측 시간에 관한 데이터를 입수하여 분석에 이용하였다. 하기 표 1에 투명신장암 환자의 재발, 전이, 사망에 관한 데이터를 나타낸다.
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성별 | 합계 | ||
남성 | 여성 | 환자 수(명) | 비율(%) | ||
재발 |
0 | 148(54.6%) | 81(55.5%) | 229 | 55.2% |
1 | 77(28.4%) | 32(21.9%) | 109 | 26.1% | |
관찰 안 됨 | 46(17.0%) | 33(22.6%) | 79 | 18.7% | |
전이 |
0 | 224(82.7%) | 127(87.0%) | 351 | 84.2% |
1 | 47(17.3%) | 19(13.0%) | 66 | 15.8% | |
사망 |
0 | 181(66.8%) | 89(61.0%) | 270 | 65.0% |
1 | 90(33.2%) | 57(39.0%) | 147 | 35.0% | |
총 환자 수 | 271 | 146 | 417 명 |
성별 특이적 마커로서 활용성 확인
417 명의 환자를 성별로 2개의 그룹으로 분류하여 실시예 1의 후보 유전자들의 돌연변이와 성별과의 상관 관계를 3가지 Feature Selection(Information Gain, Chi-Square, MR)으로 확인하였다. 상기 유전자들의 돌연변이된 위치를 하기 표 2 내지 표 6에 나타낸다.
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
ACSS3 | NM_024560.3 | R634* | Nonsense | Diploid | 4 | chr12 | 81647354 | 81647354 | C | T | |
X152_splice | Splice | Gain | chr12 | 81503485 | 81503485 | T | C | ||||
G268D | Missense | Gain | 1 | Low | chr12 | 81536908 | 81536908 | G | A | ||
ADAM21 | NM_003813.3 | N265Y | Missense | ShallowDel | 2 | Medium | chr14 | 70925009 | 70925009 | A | T |
R408C | Missense | Diploid | 3 | Medium | chr14 | 70925438 | 70925438 | C | T | ||
T589S | Missense | Diploid | 1 | Low | chr14 | 70925981 | 70925981 | A | T | ||
I161V | Missense | Diploid | 3 | Low | chr14 | 70924697 | 70924697 | A | G | ||
AFF2 | NM_002025.3 | S770F | Missense | DeepDel | 1 | Low | chr23 | 148037884 | 148037884 | C | T |
P513H | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 148035250 | 148035250 | C | A | ||
T640N | Missense | Gain | 1 | Low | chr23 | 148037494 | 148037494 | C | A | ||
I149K | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 147743694 | 147743694 | T | A | ||
I149K | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 147743694 | 147743694 | T | A | ||
I149K | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 147743694 | 147743694 | T | A | ||
ALG13 | NM_001099922.2 | P925T | Missense | Diploid | Low | chr23 | 110987973 | 110987973 | C | A | |
L195Pfs*23 | FS del | Diploid | chr23 | 110951455 | 110951455 | T | - | ||||
V456E | Missense | Diploid | Medium | chr23 | 110964871 | 110964871 | T | A | |||
BAP1 | NM_004656.3 | M1? | Nonstart | ShallowDel | 6 | chr3 | 52443894 | 52443894 | T | C | |
G128* | Nonsense | ShallowDel | 2 | chr3 | 52441470 | 52441470 | C | A | |||
E402* | Nonsense | ShallowDel | chr3 | 52438515 | 52438515 | C | A | ||||
E283Gfs*52 | FS del | ShallowDel | 1 | chr3 | 52439864 | 52439864 | T | - | |||
V335Efs*56 | FS del | ShallowDel | 1 | chr3 | 52439219 | 52439238 | GCTGCCTG GAGGCTTCACCA |
- | |||
Q253* | Nonsense | ShallowDel | 2 | chr3 | 52440295 | 52440295 | G | A | |||
Q267* | Nonsense | ShallowDel | 1 | chr3 | 52439913 | 52439913 | G | A |
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
BAP1 | NM_004656.3 | S460* | Nonsense | ShallowDel | 3 | chr3 | 52437782 | 52437782 | G | C | |
F170V | Missense | ShallowDel | 4 | High | chr3 | 52441262 | 52441262 | A | C | ||
K711Sfs*25 | FS del | ShallowDel | 1 | chr3 | 52436362 | 52436362 | T | - | |||
Y627* | Nonsense | ShallowDel | 1 | chr3 | 52437163 | 52437163 | G | C | |||
R717Gfs*19 | FS del | ShallowDel | 1 | chr3 | 52436345 | 52436345 | G | - | |||
X23_splice | Splice | ShallowDel | chr3 | 52443729 | 52443729 | C | T | ||||
S279* | Nonsense | ShallowDel | 1 | chr3 | 52439876 | 52439876 | G | T | |||
BAP1 | NM_004656.3 | R60* | Nonsense | DeepDel | 4 | chr3 | 52442567 | 52442567 | G | A | |
M1? | Nonstart | ShallowDel | 6 | chr3 | 52443892 | 52443892 | C | T | |||
M1? | Nonstart | ShallowDel | 6 | chr3 | 52443892 | 52443892 | C | T | |||
R700Gfs*36 | FS del | ShallowDel | 1 | chr3 | 52436397 | 52436397 | C | - | |||
X41_splice | Splice | ShallowDel | chr3 | 52443568 | 52443568 | A | G | ||||
Q40* | Nonsense | ShallowDel | 2 | chr3 | 52443574 | 52443574 | G | A | |||
Q156* | Nonsense | ShallowDel | 1 | chr3 | 52441304 | 52441304 | G | A | |||
K626* | Nonsense | ShallowDel | 1 | chr3 | 52437168 | 52437168 | T | A | |||
D74Efs*4 | FS del | ShallowDel | 1 | chr3 | 52442523 | 52442523 | A | - | |||
X41_splice | Splice | ShallowDel | chr3 | 52443568 | 52443568 | A | T | ||||
D407Vfs*23 | FS del | ShallowDel | 2 | chr3 | 52438499 | 52438499 | T | - | |||
F170C | Missense | ShallowDel | 4 | High | chr3 | 52441261 | 52441261 | A | C | ||
X23_splice | Splice | ShallowDel | chr3 | 52443623 | 52443647 | ACCTGCG ATGAGGAAAGGAAAGCAG |
- | ||||
X311_splice | Splice | ShallowDel | chr3 | 52439311 | 52439311 | C | A | ||||
E31A | Missense | ShallowDel | 5 | High | chr3 | 52443600 | 52443600 | T | G | ||
N78S | Missense | ShallowDel | 2 | Neutral | chr3 | 52442512 | 52442512 | T | C | ||
N78S | Missense | ShallowDel | 2 | Neutral | chr3 | 52442512 | 52442512 | T | C | ||
L49V | Missense | ShallowDel | 2 | High | chr3 | 52442600 | 52442600 | G | C | ||
D75G | Missense | ShallowDel | 1 | Neutral | chr3 | 52442521 | 52442521 | T | C | ||
S10T | Missense | ShallowDel | 4 | High | chr3 | 52443866 | 52443866 | C | G | ||
N229H | Missense | ShallowDel | 1 | Medium | chr3 | 52440367 | 52440367 | T | G | ||
G109V | Missense | ShallowDel | 1 | High | chr3 | 52442023 | 52442023 | C | A | ||
L17P | Missense | ShallowDel | 1 | Medium | chr3 | 52443747 | 52443747 | A | G | ||
A145G | Missense | ShallowDel | 1 | Medium | chr3 | 52441418 | 52441418 | G | C | ||
K659del | IF del | DeepDel | chr3 | 52436801 | 52436803 | CTT | - | ||||
A1061T | Missense | Diploid | 2 | Medium | chr23 | 79948521 | 79948521 | C | T |
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
BRWD3 | NM_153252.4 | G287A | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 79991541 | 79991541 | C | G |
I1747N | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 79932277 | 79932277 | A | T | ||
COL4A5 | NM_000495.4 | P1184L | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 107909822 | 107909822 | C | T |
P756S | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 107849993 | 107849993 | C | T | ||
P1365S | Missense | Diploid | Medium | chr23 | 107924995 | 107924995 | C | T | |||
G1427V | Missense | Diploid | High | chr23 | 107929324 | 107929324 | G | T | |||
X1510_splice | Splice | Diploid | chr23 | 107935977 | 107935977 | G | T | ||||
A1656T | Missense | Diploid | Neutral | chr23 | 107938641 | 107938641 | G | A | |||
CPEB1 | NM_030594.4 | S393R | Missense | Diploid | Medium | chr15 | 83221251 | 83221251 | G | C | |
G136V | Missense | Diploid | Neutral | chr15 | 83226709 | 83226709 | C | A | |||
X499_splice | Splice | Diploid | chr15 | 83215272 | 83215272 | C | A | ||||
ERBB2 | NM_004448.3 | E1114G | Missense | Diploid | 1 | Low | chr17 | 37883729 | 37883729 | A | G |
S649T | Missense | Diploid | 1 | Low | chr17 | 37876087 | 37876087 | G | C | ||
V219I | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr17 | 37866350 | 37866350 | G | A | ||
N388Qfs*14 | FS ins | Diploid | chr17 | 37871549 | 37871550 | - | C | ||||
HSP90AA1 | NM_001017963.2 | D512N | Missense | ShallowDel | 2 | High | chr14 | 102550300 | 102550300 | C | T |
H806R | Missense | Diploid | 1 | High | chr14 | 102548486 | 102548486 | T | C | ||
I325T | Missense | ShallowDel | 1 | High | chr14 | 102551690 | 102551690 | A | G | ||
L167V | Missense | ShallowDel | 1 | Medium | chr14 | 102552583 | 102552583 | G | C |
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
IRAK1 | NM_001569.3 | Q280* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 153283528 | 153283528 | G | A | |
V548M | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 153278782 | 153278782 | C | T | ||
Q584K | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 153278674 | 153278674 | G | T | ||
KDM5C | NM_004187.3 | R681* | Nonsense | Diploid | 3 | chr23 | 53230752 | 53230752 | G | A | |
Q813* | Nonsense | Diploid | 2 | chr23 | 53227751 | 53227751 | G | A | |||
E1152K | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 53223905 | 53223905 | C | T | ||
X321_splice | Splice | Diploid | chr23 | 53244975 | 53244975 | A | G | ||||
T471Vfs*5 | FS del | Diploid | chr23 | 53240028 | 53240031 | GGTA | - | ||||
R1458W | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 53222460 | 53222460 | G | A | ||
G536W | Missense | Diploid | 1 | High | chr23 | 53239736 | 53239736 | C | A | ||
E284* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 53245090 | 53245090 | C | A | |||
Q1427Pfs*50 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53222653 | 53222656 | GGCT | - | |||
C730R | Missense | Diploid | 2 | Medium | chr23 | 53228214 | 53228214 | A | G | ||
E592V | Missense | Diploid | 1 | High | chr23 | 53231127 | 53231127 | T | A | ||
E798* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 53227796 | 53227796 | C | A | |||
C512W | Missense | Diploid | 1 | High | chr23 | 53239905 | 53239905 | G | C | ||
Y639* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 53230876 | 53230877 | - | T | |||
S1110* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 53224222 | 53224222 | G | C | |||
E122Vfs*14 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53247129 | 53247135 | CCACCTT | - | |||
K459* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 53240705 | 53240705 | T | A | |||
E1131Sfs*16 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53224160 | 53224160 | C | - | |||
C730F | Missense | Diploid | 2 | Medium | chr23 | 53228213 | 53228213 | C | A | ||
H988Tfs*18 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53225887 | 53225887 | G | - | |||
H733P | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 53228204 | 53228204 | T | G | ||
P27Lfs*46 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53253992 | 53253992 | G | - | |||
F56Cfs*18 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53250081 | 53250082 | AA | - | |||
D1414Efs*54 | FS del | Diploid | 1 | chr23 | 53222684 | 53222694 | TGTGGTTCTCA | - | |||
R215* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 53246339 | 53246339 | T | A | |||
G845Rfs*2 | FS del | ShallowDel | chr23 | 53227036 | 53227042 | GTAGACC | - |
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
KDM6A | NM_021140.3 | A30V | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 44732886 | 44732886 | C | T |
A1246Pfs*19 | FS del | Diploid | chr23 | 44949174 | 44949174 | A | - | ||||
V156del | IF del | ShallowDel | chr23 | 44879876 | 44879878 | GGT | - | ||||
LRP12 | NM_013437.4 | S622L | Missense | Diploid | 1 | Low | chr8 | 105503616 | 105503616 | G | A |
E639K | Missense | Diploid | 2 | Neutral | chr8 | 105503566 | 105503566 | C | T | ||
V671I | Missense | Gain | 1 | Neutral | chr8 | 105503470 | 105503470 | C | T | ||
NCOA6 | NM_001242539.2 | G164E | Missense | Diploid | 1 | Low | chr20 | 33356290 | 33356290 | C | T |
N877I | Missense | Gain | 1 | Low | chr20 | 33337368 | 33337368 | T | A | ||
N864Y | Missense | Gain | 1 | Neutral | chr20 | 33337408 | 33337408 | T | A | ||
V1444A | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr20 | 33329729 | 33329729 | A | G | ||
H832Sfs*47 | FS ins | Gain | chr20 | 33337505 | 33337506 | - | G | ||||
NHS | NM_198270.3 | C360R | Missense | Diploid | Low | chr23 | 17742451 | 17742451 | T | C | |
P1107A | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 17745608 | 17745608 | C | G | ||
D1069H | Missense | Diploid | 2 | Medium | chr23 | 17745494 | 17745494 | G | C | ||
RGAG1 | NM_020769.2 | A1015G | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 109696889 | 109696889 | C | G |
M858V | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr23 | 109696417 | 109696417 | A | G | ||
G1053R | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 109697002 | 109697002 | G | C | ||
SCAF1 | NM_021228.2 | A219Sfs*11 | FS ins | ShallowDel | chr19 | 50154294 | 50154295 | - | C | ||
P211Tfs*19 | FS ins | Diploid | chr19 | 50154270 | 50154271 | - | C | ||||
P211Tfs*19 | FS ins | Diploid | chr19 | 50154270 | 50154271 | - | C | ||||
A216Pfs*94 | FS del | Diploid | chr19 | 50154291 | 50154294 | TGCA | - |
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
SH3TC1 | NM_018986.4 | A375V | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr4 | 8224578 | 8224578 | C | T |
R238Sfs*38 | FS del | Diploid | chr4 | 8218768 | 8218768 | G | - | ||||
L180F | Missense | Diploid | 1 | Neutral | chr4 | 8217896 | 8217896 | G | T | ||
TBC1D8B | NM_017752.2 | G1059V | Missense | Diploid | 2 | Neutral | chr23 | 106117008 | 106117008 | G | T |
A614T | Missense | ShallowDel | 1 | Medium | chr23 | 106093257 | 106093257 | G | A | ||
S861* | Nonsense | Gain | 1 | chr23 | 106109183 | 106109183 | C | G | |||
Y815F | Missense | Diploid | 3 | Medium | chr23 | 106109045 | 106109045 | A | T | ||
Y815F | Missense | Diploid | 3 | Medium | chr23 | 106109045 | 106109045 | A | T | ||
Y815F | Missense | ShallowDel | 3 | Medium | chr23 | 106109045 | 106109045 | A | T | ||
TET2 | NM_001127208.2 | Q317K | Missense | ShallowDel | 1 | Low | chr4 | 106156048 | 106156048 | C | A |
K326* | Nonsense | Diploid | 1 | chr4 | 106156075 | 106156075 | A | T | |||
L757V | Missense | Diploid | Neutral | chr4 | 106157368 | 106157368 | C | G | |||
V449E | Missense | Diploid | Low | chr4 | 106156445 | 106156445 | T | A | |||
N1714K | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr4 | 106196809 | 106196809 | T | G | ||
D194E | Missense | Diploid | 1 | Low | chr4 | 106155681 | 106155681 | C | A | ||
N1390H | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr4 | 106190890 | 106190890 | A | C | ||
R1451Q | Missense | Diploid | 2 | Medium | chr4 | 106193890 | 106193890 | G | A | ||
M600I | Missense | ShallowDel | 1 | Neutral | chr4 | 106156899 | 106156899 | G | A | ||
P554S | Missense | ShallowDel | 1 | Neutral | chr4 | 106156759 | 106156759 | C | T | ||
TEX13A | NM_001291277.1 | R393S | Missense | Diploid | Medium | chr23 | 104463697 | 104463697 | C | A | |
X199_splice | Splice | Diploid | 2 | chr23 | 104464282 | 104464282 | C | - | |||
X199_splice | Splice | Diploid | 2 | chr23 | 104464282 | 104464282 | C | - | |||
Y257D | Missense | Diploid | Low | chr23 | 104464107 | 104464107 | A | C | |||
ULK3 | NM_001099436.3 | Q81Sfs*41 | FS del | Diploid | chr15 | 75134624 | 75134624 | A | - | ||
D79H | Missense | Diploid | Medium | chr15 | 75134629 | 75134629 | C | G | |||
L77V | Missense | Diploid | Low | chr15 | 75134635 | 75134635 | G | C | |||
WNK3 | NM_001002838.3 | S865* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 54276546 | 54276546 | G | T | |
E537G | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 54321069 | 54321069 | T | C | ||
Y589* | Nonsense | Diploid | 1 | chr23 | 54319687 | 54319687 | A | T |
성별 그룹 각각에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 신장암 환자의 성별과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 하기 표 8 및 표 11에 관련된 후보 유전자들의 정보를 나타낸다(M0: 원격 전이 없음, M1: 원격 전이 있음).
|
성별 |
유전자의돌연변이가확인된총환자수 |
Fisher's | 돌연변이 | 돌연변이 유형 |
사이토밴드 |
전이 |
전이(%) |
|||||
exact | (%) | ||||||||||||
M | F | (P-value) | 절단 | 미스센스(P) | 미스센스(D) | 인프레임 | M0 | M1 | |||||
ACSS3 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 2 | 1 | 0 | 0 | 12q21.31 | 1 | 2 | 66.70% |
ADAM21 | 0 | 4 | 4 | 0.015 | 0.96% | 0 | 4 | 0 | 0 | 14q24.1 | 4 | 0 | 0.00% |
AFF2 | 1 | 5 | 6 | 0.022 | 1.44% | 0 | 6 | 0 | 0 | Xq28 | 5 | 1 | 16.70% |
ALG13 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | Xq23 | 3 | 0 | 0.00% |
AOC2 | 2 | 2 | 4 | 0.614 | 0.96% | 3 | 1 | 0 | 0 | 17q21 | 4 | 0 | 0.00% |
AR | 0 | 1 | 1 | 0.35 | 0.24% | 0 | 1 | 0 | 0 | Xq12 | 1 | 0 | 0.00% |
ARSF | 0 | 1 | 1 | 0.35 | 0.24% | 0 | 1 | 0 | 0 | Xp22.3 | 1 | 0 | 0.00% |
ASUN | 1 | 2 | 3 | 0.281 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | 12p11.23 | 2 | 1 | 33.30% |
ASXL2 | 2 | 4 | 6 | 0.19 | 1.44% | 4 | 1 | 0 | 1 | 2p24.1 | 4 | 2 | 33.30% |
ASXL3 | 7 | 0 | 7 | 0.102 | 1.68% | 0 | 7 | 0 | 0 | 18q12.1 | 4 | 3 | 42.90% |
AVPR2 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xq28 | 2 | 0 | 0.00% |
BAP1 | 12 | 25 | 37 | < 0.001 | 8.87% | 25 | 8 | 3 | 1 | 3p21.1 | 26 | 11 | 29.70% |
BCOR | 2 | 0 | 2 | 0.544 | 0.48% | 1 | 1 | 0 | 0 | Xq25-q26.1 | 1 | 1 | 50.00% |
BHLHB9 | 3 | 0 | 3 | 0.555 | 0.72% | 0 | 3 | 0 | 0 | Xq23 | 3 | 0 | 0.00% |
BRWD3 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 0 | 3 | 0 | 0 | Xq21.1 | 3 | 0 | 0.00% |
CDCA7 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | 2q31.1 | 2 | 0 | 0.00% |
CELSR1 | 7 | 0 | 7 | 0.102 | 1.68% | 3 | 4 | 0 | 0 | 22q13.31 | 5 | 2 | 28.60% |
CFP | 1 | 3 | 4 | 0.126 | 0.96% | 1 | 3 | 0 | 0 | Xp11.4 | 3 | 1 | 25.00% |
CLN8 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | 8p23 | 2 | 0 | 0.00% |
|
성별 |
유전자의돌연변이가확인된총환자수 |
Fisher's | 돌연변이 | 돌연변이유형 |
사이토밴드 |
전이 |
전이(%) |
|||||
exact | (%) | ||||||||||||
M | F | (P-value) | 절단 | 미스센스(P) | 미스센스(D) | 인프레임 | M0 | M1 | |||||
COL4A5 | 1 | 5 | 6 | 0.022 | 1.44% | 1 | 5 | 0 | 0 | Xq22 | 5 | 1 | 16.70% |
CPEB1 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | 15q25.2 | 2 | 1 | 33.30% |
CYLC1 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xq21.1 | 2 | 0 | 0.00% |
DYSF | 2 | 4 | 6 | 0.19 | 1.44% | 2 | 3 | 0 | 1 | 2p13.2 | 4 | 2 | 33.30% |
ERBB2 | 0 | 4 | 4 | 0.015 | 0.96% | 1 | 3 | 0 | 0 | 17q12 | 4 | 0 | 0.00% |
FAM47A | 1 | 3 | 4 | 0.126 | 0.96% | 0 | 2 | 0 | 2 | Xp21.1 | 3 | 1 | 25.00% |
FRMD7 | 4 | 0 | 4 | 0.302 | 0.96% | 2 | 2 | 0 | 0 | Xp22.2 | 3 | 1 | 25.00% |
FRMPD4 | 4 | 0 | 4 | 0.302 | 0.96% | 3 | 1 | 0 | 0 | Xp22.2 | 4 | 0 | 0.00% |
GABRQ | 2 | 4 | 6 | 0.19 | 1.44% | 2 | 4 | 0 | 0 | Xq28 | 5 | 1 | 16.70% |
GPR45 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | 2q12.1 | 2 | 1 | 33.30% |
HAUS7 | 2 | 0 | 2 | 0.544 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xq28 | 1 | 1 | 50.00% |
HSP90AA1 | 0 | 4 | 4 | 0.015 | 0.96% | 0 | 4 | 0 | 0 | 14q32.31 | 4 | 0 | 0.00% |
IRAK1 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | Xq28 | 3 | 0 | 0.00% |
ITIH6 | 0 | 1 | 1 | 0.35 | 0.24% | 0 | 1 | 0 | 0 | Xp11.22-p11.21 | 1 | 0 | 0.00% |
KDM5C | 3 | 23 | 26 | < 0.001 | 6.24% | 18 | 8 | 0 | 0 | Xp11.22-p11.21 | 22 | 4 | 15.40% |
KDM6A | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 1 | 0 | 1 | Xp11.2 | 3 | 0 | 0.00% |
LPAR4 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 1 | 1 | 0 | 0 | Xq21.1 | 2 | 0 | 0.00% |
LRP12 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 0 | 3 | 0 | 0 | 8q22.2 | 3 | 0 | 0.00% |
MAGEB10 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xp21.1 | 2 | 0 | 0.00% |
|
성별 |
유전자의돌연변이가확인된총환자수 |
Fisher's | 돌연변이 | 돌연변이유형 |
사이토밴드 |
전이 |
전이(%) |
|||||
exact | (%) | ||||||||||||
M | F | (P-value) | 절단 | 미스센스(P) | 미스센스(D) | 인프레임 | M0 | M1 | |||||
MAGEB16 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xp21.1 | 2 | 0 | 0.00% |
MAGED1 | 2 | 0 | 2 | 0.544 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xp11.23 | 2 | 0 | 0.00% |
MAP3K15 | 1 | 3 | 4 | 0.126 | 0.96% | 2 | 2 | 0 | 0 | Xp22.12 | 3 | 1 | 25.00% |
MED14 | 4 | 1 | 5 | 0.661 | 1.20% | 1 | 4 | 0 | 0 | Xp11.4 | 5 | 0 | 0.00% |
NBPF10 | 4 | 4 | 8 | 0.459 | 1.92% | 2 | 6 | 0 | 0 | 1q21.1 | 6 | 2 | 25.00% |
NCOA6 | 0 | 4 | 4 | 0.015 | 0.96% | 1 | 3 | 0 | 0 | 20q11.22 | 4 | 0 | 0.00% |
NCOR1P1 | null | 20p11.1 | null | ||||||||||
NHS | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 0 | 3 | 0 | 0 | Xp22.13 | 3 | 0 | 0.00% |
NOX1 | 2 | 2 | 4 | 0.614 | 0.96% | 2 | 2 | 0 | 0 | Xq22 | 4 | 0 | 0.00% |
PABPC3 | 9 | 1 | 10 | 0.176 | 2.40% | 1 | 9 | 0 | 0 | 13q12-q13 | 10 | 0 | 0.00% |
PHF16(JADE3) |
0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xp11.23 | 2 | 0 | 0.00% |
POTEH-AS1 | null | 22q11.1 | null | ||||||||||
PRRG3 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xq28 | 2 | 0 | 0.00% |
RGAG1 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 0 | 3 | 0 | 0 | Xq23 | 3 | 0 | 0.00% |
SCAF1 | 0 | 4 | 4 | 0.015 | 0.96% | 4 | 0 | 0 | 0 | 19q13.33 | 3 | 1 | 25.00% |
SCRN1 | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 1 | 1 | 0 | 0 | 7p14.3 | 1 | 1 | 50.00% |
SH3TC1 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | 4p16.1 | 3 | 0 | 0.00% |
SMC1A | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 1 | 1 | 0 | 0 | Xp11.22-p11.21 | 2 | 0 | 0.00% |
SYTL4 | 0 | 1 | 1 | 0.35 | 0.24% | 0 | 1 | 0 | 0 | Xq21.33 | 1 | 0 | 0.00% |
|
성별 |
유전자의돌연변이가확인된총환자수 |
Fisher's | 돌연변이 (%) |
돌연변이유형 |
사이토밴드 |
전이 |
전이(%) |
|||||
exact | |||||||||||||
M | F | (P-value) | 절단 | 미스센스(P) | 미스센스(D) | 인프레임 | M0 | M1 | |||||
TBC1D8B | 1 | 5 | 6 | 0.022 | 1.44% | 1 | 5 | 0 | 0 | Xq22.3 | 6 | 0 | 0.00% |
TET2 | 9 | 0 | 9 | 0.03 | 2.16% | 1 | 8 | 0 | 0 | 4q24 | 3 | 6 | 66.70% |
TEX13A | 0 | 4 | 4 | 0.015 | 0.96% | 2 | 2 | 0 | 0 | Xq22.3 | 4 | 0 | 0.00% |
TFDP3 | 1 | 2 | 3 | 0.281 | 0.72% | 0 | 3 | 0 | 0 | Xq26.2 | 3 | 0 | 0.00% |
TRO | 0 | 2 | 2 | 0.122 | 0.48% | 1 | 1 | 0 | 0 | Xp11.22-p11.21 | 2 | 0 | 0.00% |
ULK3 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 1 | 2 | 0 | 0 | 15q24.1 | 3 | 0 | 0.00% |
USP51 | 1 | 4 | 5 | 0.53 | 1.20% | 1 | 4 | 0 | 0 | Xp11.21 | 3 | 2 | 40.00% |
WNK3 | 0 | 3 | 3 | 0.042 | 0.72% | 2 | 1 | 0 | 0 | Xp11.22 | 2 | 1 | 33.30% |
ZMYM3 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0.48% | 0 | 2 | 0 | 0 | Xq13.1 | 2 | 0 | 0.00% |
ZNF318 | 2 | 5 | 7 | 0.054 | 1.68% | 2 | 5 | 0 | 0 | 6p21.1 | 6 | 1 | 14.30% |
ZNF449 | 0 | 1 | 1 | 0.35 | 0.24% | 0 | 1 | 0 | 0 | Xq26.3 | 1 | 0 | 0.00% |
분석 결과, 각 성별 그룹에서 돌연변이가 있는 유전자이더라도 다른 그룹과 비교하였을 때 P-value가 0.05 이상으로 나타난 유전자가 있는 한편, 돌연변이가 있으면서, P-value가 0.05 미만으로 나타난 유전자가 확인되었다. 다른 그룹과 비교하였을 때 P-value가 0.05 미만인 돌연변이 유전자들은 다른 그룹에 비해서 특정 성별 그룹과 상호 관련성이 있는 것이므로 성별 특이적 유전자로 정하였다. 예를 들면, AOC2, AR, ARSF는 돌연변이된 총 환자 수가 많았지만 P-value는 0.05 이상으로 높아, 이들 유전자의 돌연변이와 성별은 상관 관계가 없음을 알 수 있었다. 반면에, 그룹간 비교하였을 때 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3는 P-value가 0.05 미만으로 이들 유전자의 돌연변이 발생과 성별이 상관 관계가 있는 것으로 확인되었다.
도 1에 유전자의 돌연변이와 성별의 연관성을 분석한 결과를 나타낸다. 도 1에서 알 수 있듯이 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TEX13A, ULK3, WNK3는 남성 그룹보다 여성 그룹에서 돌연변이된 유전자를 가지는 환자의 수가 많고, TET2는 여성 그룹보다 남성 그룹에서 돌연변이된 유전자를 가지는 환자의 수가 많은 것으로 확인되었다.
상기 결과로부터, ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TEX13A, ULK3, WNK3의 돌연변이를 여성 그룹에 특이적인 마커로 사용할 수 있는 것을 알 수 있고, TET2의 돌연변이를 남성 그룹에 특이적인 마커로 사용할 수 있는 것을 알 수 있었다.
성별에 따른 생존 특이적 마커로서의 활용 가능성 확인
후보 유전자들 중에서 성별에 따라 생존 특이적인 돌연변이 유전자가 있는지 확인하였다. 실시예 2와 동일하게 분석하였다. 각 유전자의 돌연변이된 위치를 표 12에 나타낸다.
Gene | Accession No. | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Mutation Assessor |
Chr | Start Pos | End Pos | Ref | Var |
ACSS3 | NM_024560.3 | R634* | Nonsense | Diploid | 4 | chr12 | 81647354 | 81647354 | C | T | |
X152_splice | Splice | Gain | chr12 | 81503485 | 81503485 | T | C | ||||
G268D | Missense | Gain | 1 | Low | chr12 | 81536908 | 81536908 | G | A | ||
ALG13 | NM_001099922.2 | P925T | Missense | Diploid | Low | chr23 | 110987973 | 110987973 | C | A | |
L195Pfs*23 | FS del | Diploid | chr23 | 110951455 | 110951455 | T | - | ||||
V456E | Missense | Diploid | Medium | chr23 | 110964871 | 110964871 | T | A | |||
ARSF | NM_001201538.1 | I42F | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 2990179 | 2990179 | A | T |
CFP | NM_001145252.1 | S27L | Missense | Diploid | 2 | Medium | chr23 | 47489070 | 47489070 | G | A |
R359Q | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 47485783 | 47485783 | C | T | ||
E135K | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 47487501 | 47487501 | C | T | ||
E323Gfs*34 | FS ins | Gain | 1 | chr23 | 47485891 | 47485892 | - | C | |||
FAM47A | NM_203408.3 | R505H | Missense | ShallowDel | 3 | Neutral | chr23 | 34148882 | 34148882 | C | T |
E507Q | Missense | ShallowDel | 6 | Low | chr23 | 34148877 | 34148877 | C | G | ||
L235_H246del | IF del | Diploid | chr23 | 34149658 | 34149693 | ATGGGACA CTCCAGTCTCTGGAGGCTCCGGGCGGAG |
- | ||||
L235_H246del | IF del | Diploid | chr23 | 34149658 | 34149693 | ATGGGACA CTCCAGTCTCTGGAGGCTCCGGGCGGAG |
- | ||||
KDM6A | NM_021140.3 | A30V | Missense | Diploid | 1 | Medium | chr23 | 44732886 | 44732886 | C | T |
A1246Pfs*19 | FS del | Diploid | chr23 | 44949174 | 44949174 | A | - | ||||
V156del | IF del | ShallowDel | chr23 | 44879876 | 44879878 | GGT | - | ||||
PHF16 (JADE3) |
NM_001077445.2 | K656Q | Missense | Diploid | Low | chr23 | 46917973 | 46917973 | A | C | |
R207W | Missense | ShallowDel | Medium | chr23 | 46887437 | 46887437 | C | T | |||
ZNF449 | NM_152695.5 | F183I | Missense | Diploid | 1 | Low | chr23 | 134483227 | 134483227 | T | A |
SCRN1 | NM_001145514.1 | D427Y | Missense | Gain | Medium | chr7 | 29963599 | 29963599 | C | A | |
A257Cfs*34 | FS ins | Diploid | chr7 | 29980329 | 29980330 | - | C |
총 생존 기간(overall survival kaplan-meier estimate) 및 무병 생존 기간(disease free survival kaplan-meier estimate)은 카플란 마이어 생존 분석법(Spss 21)으로 구하였다. 상기 실시예 1에서 확보된 417명의 대상 환자를 생존 환자(270명)과 사망 환자(147명)으로 분류하고, 비교 분석을 실시하였다. 실시예 1에서 확보한 임상 정보(사건(사망 또는 재발) 여부, 관측 시간)를 토대로 카플란 마이어 생존 분석법으로 총 생존 기간 또는 무병 생존 기간을 계산하였다. 총 생존 기간에서는 사건을 사망으로 정하고, 무병 생존 기간에서는 사건을 신장암의 재발로 정하였다. 상기 유전자들 각각에서의 돌연변이 발생이 신장암에 의한 사망 또는 신장암의 재발과 상호 관련성이 있는지 여부를 확인하기 위하여, 카플란 마이어 생존 분석법에서 얻어진 각 군의 사건 시간(event time)을 토대로 돌연변이 발생과 총 생존 기간의 연관성, 및 돌연변이 발생과 무병 생존 기간의 연관성을 로그순위 검정(log rank test)에 의해 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 실험군은 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 있는 경우(case with alterations in query gene)로 하였고, 대조군으로는 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 없는 경우(case without alterations in query gene)로 하였다. 생존 기간 중앙값(median months survival)은 해당 군의 환자들의 생존 기간을 나열하였을 때 중앙에 위치하는 값을 의미한다. 카플란 마이어 생존 분석법에 의한 생존 곡선에서의 경사도는 생존 기간에 의해 결정된다.
후보 유전자들 각각에서의 돌연변이 발생이 특정 성별의 신장암 환자의 생존율과 연관성이 있는지 여부(귀무가설)를 확인하기 위하여, 실시예 1에서 확보된 417명의 신장암 환자의 유전 정보를 분석하였다. ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449, SCRN1 유전자의 돌연변이가 확인된 환자의 성별을 표 13에 나타낸다.
|
성별 그룹 | 유전자의 돌연변이가 확인된 총 환자수 |
|
M | F | ||
ACSS3 | 0 | 3 | 3 |
ALG13 | 0 | 3 | 3 |
ARSF | 0 | 1 | 1 |
CFP | 1 | 3 | 4 |
FAM47A | 1 | 3 | 4 |
KDM6A | 0 | 3 | 3 |
PHF16 | 0 | 2 | 2 |
ZNF449 | 0 | 1 | 1 |
SCRN1 | 0 | 2 | 2 |
도 2 내지 도 10에 나타낸 바와 같이, 각 그룹간 비교시에, ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449, SCRN1 유전자의 돌연변이 발생이 신장암 환자 중 여성의 생존율과 연관성이 있다는 귀무가설이 맞을 확률이 99.5% 이상으로, 즉 귀무가설이 틀릴 확률이 0.5% 미만으로 나타나므로, ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449, SCRN1 유전자들의 돌연변이 발생과 신장암 환자 중 여성인 환자의 생존율과 연관성이 있는 것을 알 수 있다(표 13의 성별 정보와 유전자의 돌연변이가 확인된 총 환자 수 정보 참고).
상기 실시예 1에서 돌연변이 발생과 성별과의 연관성만을 확인하였을 때는 P-value가 0.05 이상으로 나타나 유의성이 없다고 판정된 일부 돌연변이 유전자들이, 돌연변이 발생과 특정 성별의 신장암 환자의 생존율의 연관성을 확인하였을 때는 P-value가 0.05 미만으로 유의성 있는 것으로 확인되었다. 예를 들면, ARSF의 경우 실시예 1에서 돌연변이 발생과 성별과의 연관성만을 확인할 때에는 유의성이 없는 것으로 확인되었지만, 본 실시예에서 ARSF의 돌연변이와 생존율의 연관성을 성별 그룹에 따라 비교하였을 때는 유의성이 있는 것으로 나타났다(표 13의 성별 정보와, 도 2 내지 도 15의 P-value 참조).
상기 돌연변이 유전자를 가지는 신장암 환자들의 생존 분석 결과를 도 2 내지 도 15에 나타낸다.
분석 결과, ACSS3는 도 2의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ACSS3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 ACSS3 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 2의 (B)에 따르면 ACSS3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ACSS3 유전자에 돌연변이가 있으면 40개월이 못되어서 신장암 환자의 50% 이상에서 신장암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ACSS3 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 ACSS3 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ALG13은 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ALG13 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 ALG13 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, ALG13 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 ALG13 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ARSF는 도 4의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ARSF 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 ARSF 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 4의 (B)에 따르면 ARSF 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ARSF 유전자에 돌연변이가 있으면 20개월이 못되어서 신장암 환자의 50% 이상에서 신장암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ARSF 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 ARSF 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CFP는 도 5의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CFP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 CFP 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 5의 (B)에 따르면 CFP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CFP 유전자에 돌연변이가 있으면 40개월이 못되어서 신장암 환자의 50% 이상에서 신장암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CFP 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CFP 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
FAM47A은 도 6의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 FAM47A 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 FAM47A 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 6의 (B)에 따르면 FAM47A 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), FAM47A 유전자에 돌연변이가 있으면 40개월이 못되어서 신장암 환자의 50% 이상에서 신장암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, FAM47A 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 FAM47A 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
KDM6A은 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 KDM6A 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 KDM6A 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, KDM6A 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 KDM6A 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PHF16은 도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PHF16 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 PHF16 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 40개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, PHF16 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 PHF16 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SCRN1은 도 9에 따르면 SCRN1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SCRN1 유전자에 돌연변이가 있으면 20개월이 못되어서 신장암 환자의 50% 이상에서 신장암이 재발하였다(적색). 따라서, SCRN1 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 SCRN1 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ZNF449은 도 10의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ZNF449 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 ZNF449 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 신장암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 10의 (B)에 따르면 ZNF449 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ZNF449 유전자에 돌연변이가 있으면 20개월이 못되어서 신장암 환자의 50% 이상에서 신장암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ZNF449 유전자에 돌연변이가 있고, 신장암 환자의 성별이 여성일 경우 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 ZNF449 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
위 결과를 통해서, RACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에 돌연변이가 있는 경우 특정 성별의 신장암 환자의 생존율이 현저히 낮아지거나, 재발율이 증가하는 것을 알 수 있으므로, 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 있는지 여부를 환자의 성별에 대조하여 신장암의 예후, 특히 생존 여부 또는 재발 여부를 예측할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 2, 3의 유전자의 돌연변이를 검출가능한 칩의 제작
실시예 2, 3의 유전자의 돌연변이 검색을 위한 프라이머 세트는 https://tools.thermofisher.com/content/sfs/manuals/MAN0006735_AmpliSeq_DNA_RNA_LibPrep_UG.pdf를 참고하여 Thermo fisher의 Ion AmpliSeq™ Custom and Community Panels로 제작하였다. 돌연변이를 용이하게 검출하기 위해서, chip 종류를 선택하고 Depth를 높였다. 구체적으로 Ampliseq.com에 제작하고자 하는 패널 정보를 입력하고, 입력된 정보에 대해서 피드백을 받은 후, 관련 사항에 대해서 논의하여 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머 세트가 탑재된 패널을 제작하였다. 표 14 내지 표 21에 본 발명의 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머 세트를 나타낸다.
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
ACSS3 | chr12 | 31 | GGGATAAGATTGCTATCATCTATGACAGT | 32 | GAAGGCTCTACAATGAGAATGTATGCTAT | 81503404 | 81503433 | 81503537 | 81503566 |
ACSS3 | chr12 | 33 | TTCAGTCAGATGCTCAGACTTAAATAGATT | 34 | ACAGTCATGTGACTGGGCTTTT | 81536787 | 81536817 | 81536938 | 81536960 |
ACSS3 | chr12 | 35 | CTCTAGATATAAATGCAACAGAGGAGCAA | 36 | CCATTGACAATGGCAGATAAAGCTG | 81647268 | 81647297 | 81647411 | 81647436 |
ADAM21 | chr14 | 37 | GGGCTTTCGAGGAGTATTAAAAATAAGT | 38 | TGCTACTTCCTTCTCTGTTAAGCC | 70924606 | 70924634 | 70924735 | 70924759 |
ADAM21 | chr14 | 39 | GTATTTCTTGTTGTCAACATAGTGGATTCC | 40 | ATGCTGTAGCTGGGAAAGACTG | 70924919 | 70924949 | 70925070 | 70925092 |
ADAM21 | chr14 | 41 | CTTAAACCAGGGATCATGTCTGCAT | 42 | GTCTTGTTCACACTGCTGTACG | 70925377 | 70925402 | 70925487 | 70925509 |
ADAM21 | chr14 | 43 | GATGTCTTTTGTGGGAGAGTTCAATG | 44 | GGCCACACACAGTACCATCTTT | 70925885 | 70925911 | 70926037 | 70926059 |
AFF2 | chrX | 45 | TCACCAGGATAATACCCATCCTTCA | 46 | AGTCTGCATCTTGTTTGGCTGA | 147743623 | 147743648 | 147743775 | 147743797 |
AFF2 | chrX | 47 | TCGGAGAGCAGCTCTGAGT | 48 | CTGTGGGACAGGCAGATCAT | 148035180 | 148035199 | 148035296 | 148035316 |
AFF2 | chrX | 49 | GGCTTTGAAGCATAAGTTGTCAACA | 50 | GGGTCATGAAGCTCCACACTTT | 148037399 | 148037424 | 148037550 | 148037572 |
AFF2 | chrX | 51 | GCCAAATCCAAGGAAATCTGTGGT | 52 | AGAGGTTTTTCAGGTTCTCATGATCTC | 148037805 | 148037829 | 148037952 | 148037979 |
ALG13 | chrX | 53 | TCCGGATACCTGCATAAGCAAG | 54 | CATCCATTGATGCCTCATTCAAAGAC | 110951367 | 110951389 | 110951515 | 110951541 |
ALG13 | chrX | 55 | GAAGACTAAGGATTGTGAGTTTGTAGCA | 56 | TCCTGTTGATATTTCTTTACCTTTTCTGCT | 110964785 | 110964813 | 110964929 | 110964959 |
ALG13 | chrX | 57 | TCTTTGTTAGTGATTGCCTCACCAT | 58 | AGTCTCTCCCACATCAAGAGCA | 110987886 | 110987911 | 110988034 | 110988056 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
BAP1 | chr3 | 59 | GTAGGAGAGAAGAAGACTGAGAGCACT | 60 | GTGGAGGCTGAGATTGCAAACTA | 52436693 | 52436720 | 52436840 | 52436863 |
BAP1 | chr3 | 61 | TTCCAATCAAGAACTTGGCACCT | 62 | GTCGTGGAAGCCACGGACA | 52437065 | 52437088 | 52437218 | 52437237 |
BAP1 | chr3 | 63 | GCCGTGTCTGTACTCTCATTGC | 64 | CCATCAACGTCTTGGCTGAGAA | 52437674 | 52437696 | 52437808 | 52437830 |
BAP1 | chr3 | 65 | AACCTGGTAGCCTTAGAAAGCTG | 66 | TTGTCCCAGGAGGAAGAAGACCT | 52438439 | 52438462 | 52438588 | 52438611 |
BAP1 | chr3 | 67 | GGGACTTGGCATAATTGTGATTGT | 68 | ATCCCACAGCCCTCCCAACAAA | 52439134 | 52439158 | 52439248 | 52439270 |
BAP1 | chr3 | 69 | GCTTCACCACTAGCTTGGGTTT | 70 | GGGAGACTGTGAGCTTTTCTTGG | 52439230 | 52439252 | 52439353 | 52439376 |
BAP1 | chr3 | 71 | GGACTTGTTGCTGGCTGACTT | 72 | GGGTCTACCCTTTCTCCTCTGA | 52439836 | 52439857 | 52439948 | 52439970 |
BAP1 | chr3 | 73 | GTATGTTCACGAATCAGAGACAAATGC | 74 | CGACCGCAGGATCAAGTATGAG | 52440173 | 52440200 | 52440325 | 52440347 |
BAP1 | chr3 | 75 | CAGCCTGGCCTCATACTTGATC | 76 | CAGGATATCTGCCTCAACCTGATG | 52440317 | 52440339 | 52440440 | 52440464 |
BAP1 | chr3 | 77 | CATGGTGCCTACCATGGTCAAT | 78 | CCTGAGAAGCAGAATGGCCTTA | 52441178 | 52441200 | 52441291 | 52441313 |
BAP1 | chr3 | 79 | CGCACTGCACTAAGGCCATT | 80 | GCCAAGGCCCATAATAGCCATG | 52441282 | 52441302 | 52441418 | 52441440 |
BAP1 | chr3 | 81 | CACACACCTGGCATGGCTATTA | 82 | CCCATAGTCCTACCTGAGGAGAAA | 52441408 | 52441430 | 52441510 | 52441534 |
BAP1 | chr3 | 83 | CTGAAACCCTTGGTGAAGTCCT | 84 | TTGGTTTCACAGCTGATACCCAA | 52441981 | 52442003 | 52442082 | 52442105 |
BAP1 | chr3 | 85 | ATCCCACCCTCCAAACAAAGCA | 86 | CCCAGCCCTGTATATGGATTTATCTT | 52442453 | 52442475 | 52442601 | 52442627 |
BAP1 | chr3 | 87 | GCTGCTGCTTTCTGTGAGATTTT | 88 | GGGTGCAAGTGGAGGAGATCTA | 52443443 | 52443466 | 52443593 | 52443615 |
BAP1 | chr3 | 89 | CCCTGACATTTGCTCTGAAGGT | 90 | TCGGTAAGAGCCTTTTCTCCCT | 52443570 | 52443592 | 52443710 | 52443732 |
BAP1 | chr3 | 91 | TCTTACCGAAATCTTCCACGAGC | 92 | AAGATGAATAAGGGCTGGCTGG | 52443724 | 52443747 | 52443875 | 52443897 |
BAP1 | chrX | 93 | CTTACTGAACACTGTAACACTGGAAAGA | 94 | GTGGGAACAGAGCTAATATTCTCAAGAG | 79948434 | 79948462 | 79948580 | 79948608 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
BRWD3 | chrX | 95 | AGAGGATCCTCAGTGGACACAA | 96 | CTAGAGGAGCTACCAGAGCCAAAC | 79932193 | 79932215 | 79932343 | 79932367 |
BRWD3 | chrX | 97 | ATTGTTTTTACATGCCATTGCCAGAA | 98 | TTGATGTTAGGCTGAACATGAAAACTTTTT | 79991496 | 79991522 | 79991615 | 79991645 |
COL4A5 | chrX | 99 | ATTAAATTCTCTGTGGCAAACAATAAGGAC | 100 | TGGGAAACCACGATCACCTTTT | 107849893 | 107849923 | 107850045 | 107850067 |
COL4A5 | chrX | 101 | CAGCTGGACAGAAGGGTGAA | 102 | GTGTGTGGTAGCTTAGTAAGAAAGAAGAT | 107909801 | 107909821 | 107909910 | 107909939 |
COL4A5 | chrX | 103 | CAAAAACTGGTTTCTCTCACACCAAT | 104 | TGGAGGACCAGCATCTCCTTTA | 107924880 | 107924906 | 107925032 | 107925054 |
COL4A5 | chrX | 105 | CCTCATTCTTTTCCTGTAGGTCCAA | 106 | TCTCTCAGACTCAAAGACTTTCCCT | 107929242 | 107929267 | 107929388 | 107929413 |
COL4A5 | chrX | 107 | CCTTGAAAGGCTGTTTGCTATTGT | 108 | TCTTGAAGCAAAGTTGCAAACATTATTGA | 107935889 | 107935913 | 107936034 | 107936063 |
COL4A5 | chrX | 109 | CTGCTTGGAAGAGTTTCGTTCAG | 110 | CCCTAGCATCTCTGAAGGAAGCT | 107938550 | 107938573 | 107938701 | 107938724 |
CPEB1 | chr15 | 111 | CCCACCTGATCTCGACAGAAGA | 112 | TGGCCAATAATGTGCCCTTCTT | 83215186 | 83215208 | 83215335 | 83215357 |
CPEB1 | chr15 | 113 | CACAAGAAAATCCAGTGCCTCAA | 114 | AAGTCTGTCCGATCCTTGCTTC | 83221163 | 83221186 | 83221315 | 83221337 |
CPEB1 | chr15 | 115 | CTAACTGAGGGTGCTGGAAACT | 116 | GCTGTTGGCTGCAAAGAAAACTA | 83226619 | 83226641 | 83226770 | 83226793 |
ERBB2 | chr17 | 117 | GTTTGAGTGAAGGCATTCATGGT | 118 | GATCTCTTCCAGAGTCTCAAACACTT | 37871434 | 37871457 | 37871582 | 37871608 |
ERBB2 | chr17 | 119 | CAAGAGGGTGGTTCCCAGAATT | 120 | GAGTGAAGGGCAATGAAGGGTA | 37875993 | 37876015 | 37876108 | 37876130 |
ERBB2 | chr17 | 121 | GGCTGGCTCCGATGTATTTGAT | 122 | CAACGTAGCCATCAGTCTCAGA | 37883628 | 37883650 | 37883751 | 37883773 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
HSP90AA1 | chr14 | 123 | ATTACATAGTATAAGGCTTACCCAGACCA | 124 | CGACAAGTCTGTGAAGGATCTGG | 102548427 | 102548456 | 102548549 | 102548572 |
HSP90AA1 | chr14 | 125 | CCTGATAACTTTCAAAATTTTGCTTTGTTGC | 126 | GTCCTTGGAATGACTCAGTGCAT | 102550229 | 102550260 | 102550340 | 102550363 |
HSP90AA1 | chr14 | 127 | CAGACAGAAATTCACTCTGCAATTACATAAAA | 128 | CAGGTGAACCTATGGGTCGT | 102551597 | 102551629 | 102551751 | 102551771 |
HSP90AA1 | chr14 | 129 | CCCAAGAAGTTCACACTGAAACC | 130 | TGAGACGTTCGCCTTTCAGG | 102552499 | 102552522 | 102552645 | 102552665 |
IRAK1 | chrX | 131 | CGCCTAGGCTCTCGTCACT | 132 | CCCGCAGGAGAACTCCTAC | 153278644 | 153278663 | 153278782 | 153278801 |
IRAK1 | chrX | 133 | CCAGGTGTCAGGAGTGCTTT | 134 | ACAGGTTTCGTCACCCAAACA | 153283401 | 153283421 | 153283554 | 153283575 |
KDM5C | chrX | 135 | TCCGTACCCTCTTTGGCTCTAG | 136 | TGTCTTTCTGCCTGTCTGTAATCAC | 53222382 | 53222404 | 53222516 | 53222541 |
KDM5C | chrX | 137 | CCAGAAGTGTGCGGATCCTC | 138 | AGTTGACTGGCCCTGTGTTG | 53222621 | 53222641 | 53222768 | 53222788 |
KDM5C | chrX | 139 | CCCACACACACAGATAGAGGTTG | 140 | CTGTCCTGGGTATGGCAGATC | 53223786 | 53223809 | 53223917 | 53223938 |
KDM5C | chrX | 141 | CCATCTGTGTCGAAGCTCCTT | 142 | GTTCTCTGCCCATGTGCAGAT | 53224090 | 53224111 | 53224229 | 53224250 |
KDM5C | chrX | 143 | CTCTTCTGGGTCTCCACTCAAC | 144 | CCTAGCCCTGCTGTGGATAAAG | 53225798 | 53225820 | 53225943 | 53225965 |
KDM5C | chrX | 145 | CAGGTTGTTCATCTGGTCCAGAA | 146 | AGTCTTAGCATAGACATGGAGGGAA | 53226986 | 53227009 | 53227102 | 53227127 |
KDM5C | chrX | 147 | GCCTCACTCAGGCAGTTCTTTA | 148 | CCTCTGCCTCTATTCAATACTGCCTA | 53227723 | 53227745 | 53227847 | 53227873 |
KDM5C | chrX | 149 | CTACTGGAGCACTTGCAGAGAT | 150 | GATGATGAGCGCCAGTGTATCA | 53228174 | 53228196 | 53228276 | 53228298 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
KDM5C | chrX | 151 | CCCGAACTTCCACCAGAATAGG | 152 | CCAGAGAAGCTAGACCTGAACCT | 53230683 | 53230705 | 53230807 | 53230830 |
KDM5C | chrX | 153 | CCATCTTGCAGATAAGCTCCTCA | 154 | GAAGCAGGAGGGTTGTAGAGAAG | 53230839 | 53230862 | 53230981 | 53231004 |
KDM5C | chrX | 155 | GCAAAGTTGTAGCCTTGGTTGA | 156 | CAGGAAAATCTCTATCTCAACAGCCAT | 53231067 | 53231089 | 53231174 | 53231201 |
KDM5C | chrX | 157 | GAGGTCAGGCTGGCTATCAAAT | 158 | CCTGCATGACCAAGGTGTGATT | 53239653 | 53239675 | 53239789 | 53239811 |
KDM5C | chrX | 159 | GGAGCCCACACTGACTTGATTC | 160 | GTACTGTGCCACATCAATGCAG | 53239811 | 53239833 | 53239963 | 53239985 |
KDM5C | chrX | 161 | ATGCCAGAGATATCTGCATTGATGT | 162 | GTTCCCTAGGCTAAAGAAAATGACTTAAGA | 53239951 | 53239976 | 53240094 | 53240124 |
KDM5C | chrX | 163 | AGATACTAAATGATTTGCCTAAGCTCACA | 164 | TAGCATTGAGGAAGATGTGACTGTTG | 53240617 | 53240646 | 53240764 | 53240790 |
KDM5C | chrX | 165 | GGGAATGCTTATTGAAGGGACAAGA | 166 | CCTAAGACCTTCCTGGAGAGCAA | 53244917 | 53244942 | 53245055 | 53245078 |
KDM5C | chrX | 167 | GTAGCCTCATGGTCATCTTGGT | 168 | CCATTTTTCTCTCTCCCAGATAAGGA | 53245003 | 53245025 | 53245151 | 53245177 |
KDM5C | chrX | 169 | TCCCTCCACCTCAAAGCTCTAA | 170 | TAATGAGGAGAAGGACAAGGAATACAAACC | 53246280 | 53246302 | 53246406 | 53246436 |
KDM5C | chrX | 171 | GCAAGGAGCCAATATTTTTGCCT | 172 | CTACAGGCCTACTCCCTCACATA | 53247043 | 53247066 | 53247194 | 53247217 |
KDM5C | chrX | 173 | ACCACCAGCTCCTAGTCTTCTC | 174 | CTTTTGGTGACTTCCGGTCTTACA | 53249997 | 53250019 | 53250144 | 53250168 |
KDM5C | chrX | 175 | CGATGGGCCTGATTTTCGC | 176 | GCGCCATGAGTCCTTAAGG | 53253960 | 53253979 | 53254115 | 53254134 |
KDM6A | chrX | 177 | CCAAGCAAGAATTCATGCACGT | 178 | AGACTCATAGTCTGTGTTCACTTTGAAC | 44879794 | 44879816 | 44879938 | 44879966 |
KDM6A | chrX | 179 | CACTGTTCATTGGGTTCAGGCTA | 180 | AAAAAGGAACAGTCCTATTGGATATAATCC | 44949108 | 44949131 | 44949215 | 44949245 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
LRP12 | chr8 | 181 | ACCTCGGGTACTCTGAGTTGAG | 182 | AAGTTTGTTTTCCGTGGAGTCTGA | 105503375 | 105503397 | 105503522 | 105503546 |
LRP12 | chr8 | 183 | TCCACGGAAAACAAACTTCTGTGA | 184 | TTCCTATGGCAGGCAGATCAAG | 105503529 | 105503553 | 105503681 | 105503703 |
NCOA6 | chr20 | 185 | CTGGGAAGTTTGTTAGGATCCGAA | 186 | CAAGGAGAGCTTGAATGTGCCT | 33329645 | 33329669 | 33329793 | 33329815 |
NCOA6 | chr20 | 187 | CCCAAAATGGCCTGCAGATATG | 188 | GGCCATGGGATGTCTTTCAATG | 33337295 | 33337317 | 33337434 | 33337456 |
NCOA6 | chr20 | 189 | CTCCACTGAAAGGTGCATTGAAA | 190 | GGTGATCCTGCTACTACAGCAAATAA | 33337420 | 33337443 | 33337568 | 33337594 |
NCOA6 | chr20 | 191 | GCAGGGCTCAAATGATCAAATAAGC | 192 | TTGGCTCAGAACCGAAGCCAAGA | 33356193 | 33356218 | 33356343 | 33356366 |
NHS | chrX | 193 | TCCAAGTAAATGAAAATTTGTTTGCCATTT | 194 | GGGATACCCGAGATGGTTTTCC | 17742356 | 17742386 | 17742505 | 17742527 |
NHS | chrX | 195 | ACAGCAACCCTCTTTAAAAGATGGAA | 196 | TCTCCTACTGTGTTCTGCTTATTATGAGTA | 17745415 | 17745441 | 17745558 | 17745588 |
NHS | chrX | 197 | ACCGTCATCCACTGCATGTTTT | 198 | CTTAACTTCTTCAGACTTGTTGATGGAC | 17745537 | 17745559 | 17745657 | 17745685 |
RGAG1 | chrX | 199 | GAATGATGTCATCCATGCCACAA | 200 | AGTGTGCACATGTCTCCAGAAG | 109696331 | 109696354 | 109696483 | 109696505 |
RGAG1 | chrX | 201 | GTCCACATTGCAAACCAGTGTT | 202 | CATGGGCATCGATCCAGAAACT | 109696809 | 109696831 | 109696949 | 109696971 |
RGAG1 | chrX | 203 | CCACATCATTTATGAGAGCCTCAGTT | 204 | TGTGGTGTGGACATTGTTCCAG | 109696928 | 109696954 | 109697080 | 109697102 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
SCAF1 | chr19 | 205 | CCATGTGTCCCATTGGCTTCT | 206 | GGGTTCGTGAGCAAAGGAGG | 50145305 | 50145326 | 50145424 | 50145444 |
SCAF1 | chr19 | 207 | CGCTTTAGCTCCGCCTCTC | 208 | ACTAGCGACCCAACTCCGC | 50145405 | 50145424 | 50145555 | 50145574 |
SCAF1 | chr19 | 209 | GGGACCTCCACTCCAAACTCT | 210 | CTCACCAGGATAAAGGCAGAAGGA | 50148240 | 50148261 | 50148372 | 50148396 |
SCAF1 | chr19 | 211 | ATGGTCCGCCAGACAGAGA | 212 | GTGCTTCAAGGGAGCCAAGAGT | 50148342 | 50148361 | 50148484 | 50148506 |
SCAF1 | chr19 | 213 | GCACTTGAGTCTAGCTGTCAGT | 214 | CCGCCATACCTTTATCATTGGG | 50148503 | 50148525 | 50148655 | 50148677 |
SH3TC1 | chr4 | 215 | CCACAGGCTTCACTCATCACTG | 216 | CAACGCTCACCTTCTTGGATGA | 8217832 | 8217854 | 8217972 | 8217994 |
SH3TC1 | chr4 | 217 | CAGTGACCACCTCCATCCTTTT | 218 | GGCGGTGAAGAGTCTGTTTCC | 8218658 | 8218680 | 8218804 | 8218825 |
SH3TC1 | chr4 | 219 | TCTGTCTGTCAAATCAAGGAATGGAAA | 220 | CCTGGCATCCTCCTCAGAAAAG | 8224473 | 8224500 | 8224623 | 8224645 |
TBC1D8B | chrX | 221 | ATGAGATACATCAGCATGCTAATAGAAGTG | 222 | CATATCAGTCATGTGTTCTGTCAGCT | 106093160 | 106093190 | 106093308 | 106093334 |
TBC1D8B | chrX | 223 | AGCAGACATGGTTTTTAAAATCTTCCAAA | 224 | CAGTCAATCTGATACTGTTCCAAATATGG | 106108946 | 106108975 | 106109091 | 106109120 |
TBC1D8B | chrX | 225 | CCATATTTGGAACAGTATCAGATTGACTG | 226 | TACCAATTGCAGAGGAGAATTCTTTGAA | 106109092 | 106109121 | 106109238 | 106109266 |
TBC1D8B | chrX | 227 | TGGAAGGAAACTACATAGCCCTACA | 228 | CAACAGCGATGCAAGAATCTGTT | 106116919 | 106116944 | 106117070 | 106117093 |
TET2 | chr4 | 229 | TAACTGCAGTGGGCCTGAAAAT | 230 | AGTTCACCATGTGTGTGTTCCA | 106155606 | 106155628 | 106155751 | 106155773 |
TET2 | chr4 | 231 | CCTGTGATGCTGATGATGCTGATA | 232 | AATTCTTCACCAGACGCTAGCTT | 106155983 | 106156007 | 106156131 | 106156154 |
TET2 | chr4 | 233 | GGAAAAAGCACTCTGAATGGTGGA | 234 | GCCTTTCAGAAAGCATCGGAGAA | 106156363 | 106156387 | 106156514 | 106156537 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
TET2 | chr4 | 235 | AACTGCCAGCAGTTGATGAGAA | 236 | TTACGTTTTAGATGGGATTCCGCTT | 106156681 | 106156703 | 106156819 | 106156844 |
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TET2 | chr4 | 239 | AAACACAACCATCCCAGAGTTCA | 240 | CCATGAAAACATTCTTCCACTTTAGTCTG | 106157285 | 106157308 | 106157430 | 106157459 |
TET2 | chr4 | 241 | GGGTCACTGCATGTTTGGACTT | 242 | GCAGTGTGAGAACAGACTCAACAG | 106190831 | 106190853 | 106190932 | 106190956 |
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TEX13A | chrX | 247 | TCGAGATATACATGCTTCGGTTCTATTTTG | 248 | CTCATCAGCAAAGACCTCCAGTA | 104463605 | 104463635 | 104463756 | 104463779 |
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TEX13A | chrX | 251 | TCTCTCCAGCTTCTCTGTGGT | 252 | CTGCTGGAGGAAAAGGAGCAGA | 104464147 | 104464168 | 104464296 | 104464318 |
ULK3 | chr15 | 253 | GCCTGAAGAGAGTGTCCCTTCT | 254 | CCAAGAAAAGTCTGAACAAGGCAT | 75134560 | 75134582 | 75134700 | 75134724 |
WNK3 | chrX | 255 | GCTGAAGAGAAGGAGGAGACTGA | 256 | CCTGGCTTCTTCAGTCAATAAGGTAAATAA | 54276466 | 54276489 | 54276610 | 54276640 |
WNK3 | chrX | 257 | GAAACTTGCTGGTAATGTCCTACTAGT | 258 | GGCAGGAGCTGCATCAGTTATA | 54319571 | 54319598 | 54319722 | 54319744 |
WNK3 | chrX | 259 | GTGCTGCTGTGGTTTTCTTTGTA | 260 | GGGATTCTCAGTGCAAGTCTATGG | 54321002 | 54321025 | 54321135 | 54321159 |
Lineitem_Name | Chr | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Fwd_Primer* | 서열번호 | Ion_AmpliSeq_Rev_Primer* | Amplicon_Start | Insert_Start | Insert_Stop | Amplicon_Stop |
ARSF | chrX | 261 | GTGCATGACGACAAGCCTAATATTG | 262 | ACGACTGACGAACGTATGACTG | 2990128 | 2990153 | 2990234 | 2990256 |
CFP | chrX | 263 | GCTGTAGCAGTGCCGGATAT | 264 | ACATGAAGTCCATCAGCTGTCAAG | 47485743 | 47485763 | 47485843 | 47485867 |
CFP | chrX | 265 | CCGGGATTTCTTGACAGCTGAT | 266 | TGATTCCCTGCTTTGGTCCAATC | 47485835 | 47485857 | 47485940 | 47485963 |
CFP | chrX | 267 | CCCACTCTGAGGACCTCTGTA | 268 | GAATGGGCAGTGCTCTGGAA | 47487417 | 47487438 | 47487563 | 47487583 |
CFP | chrX | 269 | GGCAAAGGCAGTGTTGAGAC | 270 | GTGTCCAGGCCCACCACAT | 47488961 | 47488981 | 47489116 | 47489135 |
FAM47A | chrX | 271 | ACTGGATCTCCGACGAGTGAT | 272 | GAGACTGGAGTGTCCCATCTAAG | 34149619 | 34149640 | 34149760 | 34149783 |
JADE3 | chrX | 273 | ACGCCATTGCCATGAAAATATGAAC | 274 | TCCACTCTCACTAACCTGATGCA | 46887346 | 46887371 | 46887497 | 46887520 |
JADE3 | chrX | 275 | CCATTCTAGGAGTGAAGCAAAGGA | 276 | GCCATTGGATTTGGCAAACTTG | 46917837 | 46917861 | 46917989 | 46918011 |
ZNF449 | chrX | 277 | GGAGCTGAACTATGGTGCTACT | 278 | CATTGAGTAATTGGTGTTTCTAACCCAAC | 134483190 | 134483212 | 134483307 | 134483336 |
SCRN1 | chr7 | 279 | TTTTGCTGGTAATTTAGTAAGGTGGGAA | 280 | CCTGGAAGCCATGGAAGAAATCC | 29963511 | 29963539 | 29963658 | 29963681 |
SCRN1 | chr7 | 281 | AGGGTATGAGAAGGAGAATCGTGA | 282 | GAACTCAGGAGTTACGCTCAGA | 29980257 | 29980281 | 29980408 | 29980430 |
제작된 프라이머 세트로 돌연변이 검출이 가능한지 확인하기 위해서, 실시예 2에서 확인된 유전자 돌연변이들과, 야생형 신장암 세포에서 유래한 시료를 대상으로 하여, 유전자 돌연변이 각각을 시료로 하고, 각 시료에 해당하는 프라이머 세트로 증폭시킨 후, 반응이 완료된 칩을 스캐너와 응용 프로그램을 이용하여 스캔하였고, 정량 분석 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 실시예 4에서 제작한 프라이머 세트로 실시예 2, 3의 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있었다. 반면에, 대조군인 신장암 세포에서 유래한 시료에서는 돌연변이가 검출되지 않았다. 이와 같이 표 14 내지 표 22의 프라이머 쌍을 이용하여 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 구성된 유전자 군에서 선택되는 유전자의 변이를 각각 검출가능하므로, 상기 유전자들의 변이가 나타난 신장암 환자의 총생존 기간, 무병 생존 기간을 예측할 수 있고, 이에 따라 치료 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.
<110> THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRYACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
<120> Gender-specific markers for diagnosing prognosis and determining
treatment strategies of patient of clear cell renal cell
carcinoma
<130> 2017-DPA-2211
<160> 282
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 686
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Pro Ser Trp Leu Gln Cys Arg Lys Val Thr Ser Ala Gly Gly
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Leu Pro Gly Ser Ser Pro Ala Arg Gly Ala Gly Ala
20 25 30
Ala Leu Arg Ala Leu Val Val Pro Gly Pro Arg Gly Gly Leu Gly Gly
35 40 45
Arg Gly Cys Arg Ala Leu Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Tyr Lys Thr
50 55 60
His Phe Ala Ala Ser Val Thr Asp Pro Glu Arg Phe Trp Gly Lys Ala
65 70 75 80
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Ile Ala Ile Ile Tyr Asp Ser Pro Val Thr Asn Thr Lys Ala Thr Phe
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Thr Tyr Lys Glu Val Leu Glu Gln Val Ser Lys Leu Ala Gly Val Leu
145 150 155 160
Val Lys His Gly Ile Lys Lys Gly Asp Thr Val Val Ile Tyr Met Pro
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Met Ile Pro Gln Ala Met Tyr Thr Met Leu Ala Cys Ala Arg Ile Gly
180 185 190
Ala Ile His Ser Leu Ile Phe Gly Gly Phe Ala Ser Lys Glu Leu Ser
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Gly Ile Glu Pro Gly Arg Arg Val Glu Tyr Val Pro Leu Val Glu Glu
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Ala Leu Lys Ile Gly Gln His Lys Pro Asp Lys Ile Leu Ile Tyr Asn
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Trp Asp Glu Glu Met Ala Lys Ala Gln Ser His Asp Cys Val Pro Val
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Leu Ser Glu His Pro Leu Tyr Ile Leu Tyr Thr Ser Gly Thr Thr Gly
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Leu Pro Lys Gly Val Ile Arg Pro Thr Gly Gly Tyr Ala Val Met Leu
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Trp Ala Ala Ser Asp Leu Gly Trp Val Val Gly His Ser Tyr Ile Cys
340 345 350
Tyr Gly Pro Leu Leu His Gly Asn Thr Thr Val Leu Tyr Glu Gly Lys
355 360 365
Pro Val Gly Thr Pro Asp Ala Gly Ala Tyr Phe Arg Val Leu Ala Glu
370 375 380
His Gly Val Ala Ala Leu Phe Thr Ala Pro Thr Ala Ile Arg Ala Ile
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Leu Glu Trp Ser Lys Asn Val Phe Arg Val Pro Val Leu Asp His Trp
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450 455 460
Gly Asn Ser Lys Thr Pro Pro Pro Gly Gln Ala Gly Lys Ser Val Pro
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Val Ala Gly His Arg Ile Ser Ala Gly Ala Ile Glu Glu Ser Ile Leu
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Pro Ser Ile Phe Gly His Val Glu Glu Met Leu Lys Gln Ala
675 680 685
<210> 2
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ala Val Asp Gly Thr Leu Val Tyr Ile Arg Val Thr Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Trp Leu Gly Val Phe Leu Ser Ile Ser Gly Tyr Cys Gln Ala Gly
20 25 30
Pro Ser Gln His Phe Thr Ser Pro Glu Val Val Ile Pro Leu Lys Val
35 40 45
Ile Ser Arg Gly Arg Ser Ala Lys Ala Pro Gly Trp Leu Ser Tyr Ser
50 55 60
Leu Arg Phe Gly Gly Gln Lys His Val Val His Met Arg Val Lys Lys
65 70 75 80
Leu Leu Val Ser Arg His Leu Pro Val Phe Thr Tyr Thr Asp Asp Arg
85 90 95
Ala Leu Leu Glu Asp Gln Leu Phe Ile Pro Asp Asp Cys Tyr Tyr His
100 105 110
Gly Tyr Val Glu Ala Ala Pro Glu Ser Leu Val Val Phe Ser Ala Cys
115 120 125
Phe Gly Gly Phe Arg Gly Val Leu Lys Ile Ser Gly Leu Thr Tyr Glu
130 135 140
Ile Glu Pro Ile Arg His Ser Ala Thr Phe Glu His Leu Val Tyr Lys
145 150 155 160
Ile Asn Ser Asn Glu Thr Gln Phe Pro Ala Met Arg Cys Gly Leu Thr
165 170 175
Glu Lys Glu Val Ala Arg Gln Gln Leu Glu Phe Glu Glu Ala Glu Asn
180 185 190
Ser Ala Leu Glu Pro Lys Ser Ala Gly Asp Trp Trp Thr His Ala Trp
195 200 205
Phe Leu Glu Leu Val Val Val Val Asn His Asp Phe Phe Ile Tyr Ser
210 215 220
Gln Ser Asn Ile Ser Lys Val Gln Glu Asp Val Phe Leu Val Val Asn
225 230 235 240
Ile Val Asp Ser Met Tyr Lys Gln Leu Gly Thr Tyr Ile Ile Leu Ile
245 250 255
Gly Ile Glu Ile Trp Asn Gln Gly Asn Val Phe Pro Met Thr Ser Ile
260 265 270
Glu Gln Val Leu Asn Asp Phe Ser Gln Trp Lys Gln Ile Ser Leu Ser
275 280 285
Gln Leu Gln His Asp Ala Ala His Met Phe Ile Lys Asn Ser Leu Ile
290 295 300
Ser Ile Leu Gly Leu Ala Tyr Val Ala Gly Ile Cys Arg Pro Pro Ile
305 310 315 320
Asp Cys Gly Val Asp Asn Phe Gln Gly Asp Thr Trp Ser Leu Phe Ala
325 330 335
Asn Thr Val Ala His Glu Leu Gly His Thr Leu Gly Met Gln His Asp
340 345 350
Glu Glu Phe Cys Phe Cys Gly Glu Arg Gly Cys Ile Met Asn Thr Phe
355 360 365
Arg Val Pro Ala Glu Lys Phe Thr Asn Cys Ser Tyr Ala Asp Phe Met
370 375 380
Lys Thr Thr Leu Asn Gln Gly Ser Cys Leu His Asn Pro Pro Arg Leu
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Gly Glu Ile Phe Met Leu Lys Arg Cys Gly Asn Gly Val Val Glu Arg
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Cys Cys Leu Leu Asn Cys Thr Leu Arg Pro Gly Ala Ala Cys Ala Phe
435 440 445
Gly Leu Cys Cys Lys Asp Cys Lys Phe Met Pro Ser Gly Glu Leu Cys
450 455 460
Arg Gln Glu Val Asn Glu Cys Asp Leu Pro Glu Trp Cys Asn Gly Thr
465 470 475 480
Ser His Gln Cys Pro Glu Asp Arg Tyr Val Gln Asp Gly Ile Pro Cys
485 490 495
Ser Asp Ser Ala Tyr Cys Tyr Gln Lys Arg Cys Asn Asn His Asp Gln
500 505 510
His Cys Arg Glu Ile Phe Gly Lys Asp Ala Lys Ser Ala Ser Gln Asn
515 520 525
Cys Tyr Lys Glu Ile Asn Ser Gln Gly Asn Arg Phe Gly His Cys Gly
530 535 540
Ile Asn Gly Thr Thr Tyr Leu Lys Cys His Ile Ser Asp Val Phe Cys
545 550 555 560
Gly Arg Val Gln Cys Glu Asn Val Arg Asp Ile Pro Leu Leu Gln Asp
565 570 575
His Phe Thr Leu Gln His Thr His Ile Asn Gly Val Thr Cys Trp Gly
580 585 590
Ile Asp Tyr His Leu Arg Met Asn Ile Ser Asp Ile Gly Glu Val Lys
595 600 605
Asp Gly Thr Val Cys Gly Pro Gly Lys Ile Cys Ile His Lys Lys Cys
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Val Ser Leu Ser Val Leu Ser His Val Cys Leu Pro Glu Thr Cys Asn
625 630 635 640
Met Lys Gly Ile Cys Asn Asn Lys His His Cys His Cys Gly Tyr Gly
645 650 655
Trp Ser Pro Pro Tyr Cys Gln His Arg Gly Tyr Gly Gly Ser Ile Asp
660 665 670
Ser Gly Pro Ala Ser Ala Lys Arg Gly Val Phe Leu Pro Leu Ile Val
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Ile Pro Ser Leu Ser Val Leu Thr Phe Leu Phe Thr Val Gly Leu Leu
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Met Tyr Leu Arg Gln Cys Ser Gly Pro Lys Glu Thr Lys Ala His Ser
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Ser Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
His Tyr Glu Gln Asp Arg Ser Ala Leu Lys Lys Arg Glu Trp Glu Arg
20 25 30
Arg Asn Gln Glu Val Gln Gln Glu Asp Asp Leu Phe Ser Ser Gly Phe
35 40 45
Asp Leu Phe Gly Glu Pro Tyr Lys Val Ala Glu Tyr Thr Asn Lys Gly
50 55 60
Asp Ala Leu Ala Asn Arg Val Gln Asn Thr Leu Gly Asn Tyr Asp Glu
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Met Lys Asn Leu Leu Thr Asn His Ser Asn Gln Asn His Leu Val Gly
85 90 95
Ile Pro Lys Asn Ser Val Pro Gln Asn Pro Asn Asn Lys Asn Glu Pro
100 105 110
Ser Phe Phe Pro Glu Gln Lys Asn Arg Ile Ile Pro Pro His Gln Asp
115 120 125
Asn Thr His Pro Ser Ala Pro Met Pro Pro Pro Ser Val Val Ile Leu
130 135 140
Asn Ser Thr Leu Ile His Ser Asn Arg Lys Ser Lys Pro Glu Trp Ser
145 150 155 160
Arg Asp Ser His Asn Pro Ser Thr Val Leu Ala Ser Gln Ala Ser Gly
165 170 175
Gln Pro Asn Lys Met Gln Thr Leu Thr Gln Asp Gln Ser Gln Ala Lys
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Val Glu Glu Ser Asn Pro Ser Ala Lys Glu Asp Ser Asn Pro Asn Ser
210 215 220
Ser Gly Glu Asp Ala Phe Lys Glu Ile Phe Gln Ser Asn Ser Pro Glu
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Glu Ser Glu Phe Ala Val Gln Ala Pro Gly Ser Pro Leu Val Ala Ser
245 250 255
Ser Leu Leu Ala Pro Ser Ser Gly Leu Ser Val Gln Asn Phe Pro Pro
260 265 270
Gly Leu Tyr Cys Lys Thr Ser Met Gly Gln Gln Lys Pro Thr Ala Tyr
275 280 285
Val Arg Pro Met Asp Gly Gln Asp Gln Ala Pro Asp Ile Ser Pro Thr
290 295 300
Leu Lys Pro Ser Ile Glu Phe Glu Asn Ser Phe Gly Asn Leu Ser Phe
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Gly Thr Leu Leu Asp Gly Lys Pro Ser Ala Ala Ser Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Leu Pro Lys Phe Thr Ile Leu Gln Thr Ser Glu Val Ser Leu Pro Ser
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355 360 365
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Thr Phe Ser Ile Pro Gly Gln Glu Ser Gln His Leu Thr Pro Gly Phe
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Thr Leu Gln Lys Trp Asn Asp Pro Thr Thr Arg Ala Ser Thr Lys Ser
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Val Ser Phe Lys Ser Met Leu Glu Asp Asp Leu Lys Leu Ser Ser Asp
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435 440 445
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545 550 555 560
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580 585 590
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<210> 7
<211> 1685
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Lys Leu Arg Gly Val Ser Leu Ala Ala Gly Leu Phe Leu Leu Ala
1 5 10 15
Leu Ser Leu Trp Gly Gln Pro Ala Glu Ala Ala Ala Cys Tyr Gly Cys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Lys Cys Asp Cys Ser Gly Ile Lys Gly Glu Lys Gly
35 40 45
Glu Arg Gly Phe Pro Gly Leu Glu Gly His Pro Gly Leu Pro Gly Phe
50 55 60
Pro Gly Pro Glu Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Gln Lys Gly Asp Asp
65 70 75 80
Gly Ile Pro Gly Pro Pro Gly Pro Lys Gly Ile Arg Gly Pro Pro Gly
85 90 95
Leu Pro Gly Phe Pro Gly Thr Pro Gly Leu Pro Gly Met Pro Gly His
100 105 110
Asp Gly Ala Pro Gly Pro Gln Gly Ile Pro Gly Cys Asn Gly Thr Lys
115 120 125
Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Ser Pro Gly Phe Pro Gly Leu Gln Gly
130 135 140
Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ile Pro Gly Met Lys Gly Glu Pro Gly Ser
145 150 155 160
Ile Ile Met Ser Ser Leu Pro Gly Pro Lys Gly Asn Pro Gly Tyr Pro
165 170 175
Gly Pro Pro Gly Ile Gln Gly Leu Pro Gly Pro Thr Gly Ile Pro Gly
180 185 190
Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Leu Met Gly Pro Pro Gly Pro
195 200 205
Pro Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Asn Met Gly Leu Asn Phe Gln Gly
210 215 220
Pro Lys Gly Glu Lys Gly Glu Gln Gly Leu Gln Gly Pro Pro Gly Pro
225 230 235 240
Pro Gly Gln Ile Ser Glu Gln Lys Arg Pro Ile Asp Val Glu Phe Gln
245 250 255
Lys Gly Asp Gln Gly Leu Pro Gly Asp Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro
260 265 270
Gly Ile Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Gly Glu Lys Gly Glu Lys
275 280 285
Gly Glu Gln Gly Glu Pro Gly Lys Arg Gly Lys Pro Gly Lys Asp Gly
290 295 300
Glu Asn Gly Gln Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Asp Pro Gly Tyr
305 310 315 320
Pro Gly Glu Pro Gly Arg Asp Gly Glu Lys Gly Gln Lys Gly Asp Thr
325 330 335
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Leu Val Ile Pro Arg Pro Gly Thr Gly
340 345 350
Ile Thr Ile Gly Glu Lys Gly Asn Ile Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly
355 360 365
Glu Lys Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Ile Gln Gly Pro Pro Gly Leu
370 375 380
Pro Gly Pro Pro Gly Ala Ala Val Met Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
385 390 395 400
Phe Pro Gly Glu Arg Gly Gln Lys Gly Asp Glu Gly Pro Pro Gly Ile
405 410 415
Ser Ile Pro Gly Pro Pro Gly Leu Asp Gly Gln Pro Gly Ala Pro Gly
420 425 430
Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Pro His Ile Pro Pro Ser Asp
435 440 445
Glu Ile Cys Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Pro Gly Asp
450 455 460
Lys Gly Leu Gln Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly Asp Lys Gly Asp Thr
465 470 475 480
Cys Phe Asn Cys Ile Gly Thr Gly Ile Ser Gly Pro Pro Gly Gln Pro
485 490 495
Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Ser Leu Gly Phe Pro Gly
500 505 510
Gln Lys Gly Glu Lys Gly Gln Ala Gly Ala Thr Gly Pro Lys Gly Leu
515 520 525
Pro Gly Ile Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Phe Pro Gly Ser Lys
530 535 540
Gly Glu Pro Gly Asp Ile Leu Thr Phe Pro Gly Met Lys Gly Asp Lys
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Gly Glu Leu Gly Ser Pro Gly Ala Pro Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly
565 570 575
Thr Pro Gly Gln Asp Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Glu
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595 600 605
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645 650 655
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675 680 685
Pro Gly Leu Pro Gly Ile Pro Gly Ser Lys Gly Glu Pro Gly Ile Pro
690 695 700
Gly Ile Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Lys Gly Phe Pro Gly Ile
705 710 715 720
Pro Gly Pro Pro Gly Ala Pro Gly Thr Pro Gly Arg Ile Gly Leu Glu
725 730 735
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Phe Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly
740 745 750
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755 760 765
Gly Ala Leu Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Phe Pro Gly Pro Pro Gly
770 775 780
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850 855 860
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Gly Leu Pro Gly Lys Ala Gly Ala Ser Gly Phe Pro Gly Thr Lys Gly
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1685
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
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1 5 10 15
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Phe Ser Ile Glu Arg Glu Ala Arg Leu His Arg Gln Ala Ala Ala Val
275 280 285
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Lys Lys Val Gln Ile Asp Pro Tyr Leu Glu Asp Ser Leu Cys His Ile
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Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
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Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
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Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
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Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
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His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu
290 295 300
Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln
305 310 315 320
Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
325 330 335
Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu
340 345 350
Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys
355 360 365
Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp
370 375 380
Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe
385 390 395 400
Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro
405 410 415
Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg
420 425 430
Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu
435 440 445
Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly
450 455 460
Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val
465 470 475 480
Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr
485 490 495
Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His
500 505 510
Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys
515 520 525
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580 585 590
Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu
595 600 605
Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln
610 615 620
Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys
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Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser
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Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly
660 665 670
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675 680 685
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly
690 695 700
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Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile
740 745 750
Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu
755 760 765
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770 775 780
Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu
785 790 795 800
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885 890 895
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Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
1250 1255
<210> 10
<211> 854
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Pro Pro Cys Ser Gly Gly Asp Gly Ser Thr Pro Pro Gly Pro Ser
1 5 10 15
Leu Arg Asp Arg Asp Cys Pro Ala Gln Ser Ala Glu Tyr Pro Arg Asp
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50 55 60
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Leu Trp Lys Gln Pro Phe His Val Ser Ala Phe Pro Val Thr Ala Ser
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Leu Ala Phe Arg Gln Ser Gln Gly Ala Gly Gln His Leu Tyr Lys Asp
100 105 110
Leu Gln Pro Phe Ile Leu Leu Arg Leu Leu Met Pro Glu Glu Thr Gln
115 120 125
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130 135 140
Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr
145 150 155 160
Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp
165 170 175
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180 185 190
Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Leu Ile Pro Asn Lys Gln Asp
195 200 205
Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp
210 215 220
Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe
225 230 235 240
Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe
245 250 255
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260 265 270
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305 310 315 320
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325 330 335
Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val
340 345 350
Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu
355 360 365
Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly
370 375 380
Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys
385 390 395 400
Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys
405 410 415
Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly
420 425 430
Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val
435 440 445
Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe
450 455 460
Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys
465 470 475 480
Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys
485 490 495
Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp
500 505 510
Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser
515 520 525
Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu Val Lys Lys Cys Leu Glu
530 535 540
Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr
545 550 555 560
Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln
565 570 575
Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser
580 585 590
Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu
595 600 605
Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val
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Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val
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Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys
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Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr
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Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu
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Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu
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Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr Ala Asp Asp Thr Ser Ala
820 825 830
Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser
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850
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Ala Gly Gly Pro Gly Pro Gly Glu Pro Ala Ala Pro Gly Ala Gln
1 5 10 15
His Phe Leu Tyr Glu Val Pro Pro Trp Val Met Cys Arg Phe Tyr Lys
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Val Met Asp Ala Leu Glu Pro Ala Asp Trp Cys Gln Phe Ala Ala Leu
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100 105 110
Thr Thr Ala Pro Arg Pro Ser Ser Ile Pro Ala Pro Ala Glu Ala Glu
115 120 125
Ala Trp Ser Pro Arg Lys Leu Pro Ser Ser Ala Ser Thr Phe Leu Ser
130 135 140
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145 150 155 160
Val Pro Ser Pro Ala Ser Leu Trp Pro Pro Pro Pro Ser Pro Ala Pro
165 170 175
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180 185 190
Ala Arg Pro Phe Pro Phe Cys Trp Pro Leu Cys Glu Ile Ser Arg Gly
195 200 205
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260 265 270
Asp Phe Ala Gly Tyr Cys Ala Gln Asn Gly Phe Tyr Cys Leu Val Tyr
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Gly Thr Ala Arg Ala Ile Gln Phe Leu His Gln Asp Ser Pro Ser Leu
325 330 335
Ile His Gly Asp Ile Lys Ser Ser Asn Val Leu Leu Asp Glu Arg Leu
340 345 350
Thr Pro Lys Leu Gly Asp Phe Gly Leu Ala Arg Phe Ser Arg Phe Ala
355 360 365
Gly Ser Ser Pro Ser Gln Ser Ser Met Val Ala Arg Thr Gln Thr Val
370 375 380
Arg Gly Thr Leu Ala Tyr Leu Pro Glu Glu Tyr Ile Lys Thr Gly Arg
385 390 395 400
Leu Ala Val Asp Thr Asp Thr Phe Ser Phe Gly Val Val Val Leu Glu
405 410 415
Thr Leu Ala Gly Gln Arg Ala Val Lys Thr His Gly Ala Arg Thr Lys
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Tyr Leu Lys Asp Leu Val Glu Glu Glu Ala Glu Glu Ala Gly Val Ala
435 440 445
Leu Arg Ser Thr Gln Ser Thr Leu Gln Ala Gly Leu Ala Ala Asp Ala
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Ala Cys Cys Cys Leu His Arg Arg Ala Lys Arg Arg Pro Pro Met Thr
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<213> Homo sapiens
<400> 12
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<213> Homo sapiens
<400> 13
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645 650 655
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675 680 685
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Lys Leu Pro Ala Phe Val Arg Val Val Ser Ala Gly Asn Leu Leu Ser
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Lys Val Pro Gly Ser Arg Thr Pro Gly His Gln Glu Asn Asn Asn Phe
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Cys Ser Val Asn Ile Asn Ile Gly Pro Gly Asp Cys Glu Trp Phe Val
1155 1160 1165
Val Pro Glu Gly Tyr Trp Gly Val Leu Asn Asp Phe Cys Glu Lys Asn
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Ile Lys Val Ser Asp Pro Lys Leu Phe Glu Met Ile Lys Tyr Cys Leu
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Ala Gly Lys Glu Ile Ile Trp His Gly Arg Thr Lys Glu Glu Pro Ala
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340 345 350
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Asp Pro Asn Leu Gly Leu Glu Leu Phe Glu Ala Ala Gly Asp Ile Phe
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Arg Ala Leu Pro Leu Ala Val Thr Thr Gly Asn Arg Lys Ala Glu Leu
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Arg Leu Cys Asn Lys Leu Val Ala Leu Leu Ala Thr Leu Glu Glu Pro
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Leu Gly Asp Arg Leu Asn Glu Arg Val Ala Tyr His Arg Leu Ala Ala
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Leu Gln His Arg Leu Gly His Gly Glu Leu Ala Glu His Phe Tyr Leu
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<210> 20
<211> 1120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
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Cys Ser Val Ile Ile Pro Leu Arg Glu Val Leu Ala Ile Asp Lys Thr
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<400> 21
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<210> 23
<211> 472
<212> PRT
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<400> 23
Met Ala Gly Pro Gly Trp Gly Pro Pro Arg Leu Asp Gly Phe Ile Leu
1 5 10 15
Thr Glu Arg Leu Gly Ser Gly Thr Tyr Ala Thr Val Tyr Lys Ala Tyr
20 25 30
Ala Lys Lys Asp Thr Arg Glu Val Val Ala Ile Lys Cys Val Ala Lys
35 40 45
Lys Ser Leu Asn Lys Ala Ser Val Glu Asn Leu Leu Thr Glu Ile Glu
50 55 60
Ile Leu Lys Gly Ile Arg His Pro His Ile Val Gln Leu Lys Asp Phe
65 70 75 80
Gln Trp Asp Ser Asp Asn Ile Tyr Leu Ile Met Glu Phe Cys Ala Gly
85 90 95
Gly Asp Leu Ser Arg Phe Ile His Thr Arg Arg Ile Leu Pro Glu Lys
100 105 110
Val Ala Arg Val Phe Met Gln Gln Leu Ala Ser Ala Leu Gln Phe Leu
115 120 125
His Glu Arg Asn Ile Ser His Leu Asp Leu Lys Pro Gln Asn Ile Leu
130 135 140
Leu Ser Ser Leu Glu Lys Pro His Leu Lys Leu Ala Asp Phe Gly Phe
145 150 155 160
Ala Gln His Met Ser Pro Trp Asp Glu Lys His Val Leu Arg Gly Ser
165 170 175
Pro Leu Tyr Met Ala Pro Glu Met Val Cys Gln Arg Gln Tyr Asp Ala
180 185 190
Arg Val Asp Leu Trp Ser Met Gly Val Ile Leu Tyr Glu Ala Leu Phe
195 200 205
Gly Gln Pro Pro Phe Ala Ser Arg Ser Phe Ser Glu Leu Glu Glu Lys
210 215 220
Ile Arg Ser Asn Arg Val Ile Glu Leu Pro Leu Arg Pro Leu Leu Ser
225 230 235 240
Arg Asp Cys Arg Asp Leu Leu Gln Arg Leu Leu Glu Arg Asp Pro Ser
245 250 255
Arg Arg Ile Ser Phe Gln Asp Phe Phe Ala His Pro Trp Val Asp Leu
260 265 270
Glu His Met Pro Ser Gly Glu Ser Leu Gly Arg Ala Thr Ala Leu Val
275 280 285
Val Gln Ala Val Lys Lys Asp Gln Glu Gly Asp Ser Ala Ala Ala Leu
290 295 300
Ser Leu Tyr Cys Lys Ala Leu Asp Phe Phe Val Pro Ala Leu His Tyr
305 310 315 320
Glu Val Asp Ala Gln Arg Lys Glu Ala Ile Lys Ala Lys Val Gly Gln
325 330 335
Tyr Val Ser Arg Ala Glu Glu Leu Lys Ala Ile Val Ser Ser Ser Asn
340 345 350
Gln Ala Leu Leu Arg Gln Gly Thr Ser Ala Arg Asp Leu Leu Arg Glu
355 360 365
Met Ala Arg Asp Lys Pro Arg Leu Leu Ala Ala Leu Glu Val Ala Ser
370 375 380
Ala Ala Met Ala Lys Glu Glu Ala Ala Gly Gly Glu Gln Asp Ala Leu
385 390 395 400
Asp Leu Tyr Gln His Ser Leu Gly Glu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala
405 410 415
Glu Pro Pro Gly Arg Arg Arg Glu Leu Leu His Thr Glu Val Gln Asn
420 425 430
Leu Met Ala Arg Ala Glu Tyr Leu Lys Glu Gln Val Lys Met Arg Glu
435 440 445
Ser Arg Trp Glu Ala Asp Thr Leu Asp Lys Glu Gly Leu Ser Glu Ser
450 455 460
Val Arg Ser Ser Cys Thr Leu Gln
465 470
<210> 24
<211> 1743
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Ala Thr Asp Ser Gly Asp Pro Ala Ser Thr Glu Asp Ser Glu Lys
1 5 10 15
Pro Asp Gly Ile Ser Phe Glu Asn Arg Val Pro Gln Val Ala Ala Thr
20 25 30
Leu Thr Val Glu Ala Arg Leu Lys Glu Lys Asn Ser Thr Phe Ser Ala
35 40 45
Ser Gly Glu Thr Val Glu Arg Lys Arg Phe Phe Arg Lys Ser Val Glu
50 55 60
Met Thr Glu Asp Asp Lys Val Ala Glu Ser Ser Pro Lys Asp Glu Arg
65 70 75 80
Ile Lys Ala Ala Met Asn Ile Pro Arg Val Asp Lys Leu Pro Ser Asn
85 90 95
Val Leu Arg Gly Gly Gln Glu Val Lys Tyr Glu Gln Cys Ser Lys Ser
100 105 110
Thr Ser Glu Ile Ser Lys Asp Cys Phe Lys Glu Lys Asn Glu Lys Glu
115 120 125
Met Glu Glu Glu Ala Glu Met Lys Ala Val Ala Thr Ser Pro Ser Gly
130 135 140
Arg Phe Leu Lys Phe Asp Ile Glu Leu Gly Arg Gly Ala Phe Lys Thr
145 150 155 160
Val Tyr Lys Gly Leu Asp Thr Glu Thr Trp Val Glu Val Ala Trp Cys
165 170 175
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180 185 190
Glu Glu Ala Glu Met Leu Lys Gly Leu Gln His Pro Asn Ile Val Arg
195 200 205
Phe Tyr Asp Ser Trp Glu Ser Ile Leu Lys Gly Lys Lys Cys Ile Val
210 215 220
Leu Val Thr Glu Leu Met Thr Ser Gly Thr Leu Lys Thr Tyr Leu Lys
225 230 235 240
Arg Phe Lys Val Met Lys Pro Lys Val Leu Arg Ser Trp Cys Arg Gln
245 250 255
Ile Leu Lys Gly Leu Gln Phe Leu His Thr Arg Thr Pro Pro Ile Ile
260 265 270
His Arg Asp Leu Lys Cys Asp Asn Ile Phe Ile Thr Gly Pro Thr Gly
275 280 285
Ser Val Lys Ile Gly Asp Leu Gly Leu Ala Thr Leu Met Arg Thr Ser
290 295 300
Phe Ala Lys Ser Val Ile Gly Thr Pro Glu Phe Met Ala Pro Glu Met
305 310 315 320
Tyr Glu Glu His Tyr Asp Glu Ser Val Asp Val Tyr Ala Phe Gly Met
325 330 335
Cys Met Leu Glu Met Ala Thr Ser Glu Tyr Pro Tyr Ser Glu Cys Gln
340 345 350
Asn Ala Ala Gln Ile Tyr Arg Lys Val Thr Ser Gly Ile Lys Pro Ala
355 360 365
Ser Phe Asn Lys Val Thr Asp Pro Glu Val Lys Glu Ile Ile Glu Gly
370 375 380
Cys Ile Arg Gln Asn Lys Ser Glu Arg Leu Ser Ile Arg Asp Leu Leu
385 390 395 400
Asn His Ala Phe Phe Ala Glu Asp Thr Gly Leu Arg Val Glu Leu Ala
405 410 415
Glu Glu Asp Asp Cys Ser Asn Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Trp Val
420 425 430
Glu Asp Pro Lys Lys Leu Lys Gly Lys His Lys Asp Asn Glu Ala Ile
435 440 445
Glu Phe Ser Phe Asn Leu Glu Thr Asp Thr Pro Glu Glu Val Ala Tyr
450 455 460
Glu Met Val Lys Ser Gly Phe Phe His Glu Ser Asp Ser Lys Ala Val
465 470 475 480
Ala Lys Ser Ile Arg Asp Arg Val Thr Pro Ile Lys Lys Thr Arg Glu
485 490 495
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515 520 525
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610 615 620
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625 630 635 640
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660 665 670
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675 680 685
Gln Gln Ala Ala Leu Leu Lys Pro Asp Leu Val Arg Ser Leu Asn Gln
690 695 700
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725 730 735
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755 760 765
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Leu Tyr Gln Glu His Ser Ile Ser Ser Ile Tyr Pro Glu Ser Gln Lys
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Pro Ala Ala Val Ser Ser Gly Gly Ala Ile His Leu Gln Thr Gly Val
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1380 1385 1390
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Leu Leu Lys Glu Arg Glu Ile Leu Thr Ala Gly Lys Gln Pro Ser Ser
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Gln Thr Gln Gln Asn Lys Glu Leu Gln Glu Leu Tyr Glu Arg Leu Arg
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Ala Ser Pro Arg Arg Pro Arg Ser Phe Lys Ser Lys Leu Arg Ser Arg
1540 1545 1550
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Leu Cys Val Glu Ser Asn Ala Ala Ser Cys Gln Gln Ser Pro Ala Ser
1570 1575 1580
Lys Lys Gly Met Phe Thr Asp Asp Leu His Lys Leu Val Asp Asp Trp
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Thr Lys Glu Ala Val Gly Asn Ser Leu Ile Lys Pro Ser Leu Asn Gln
1605 1610 1615
Leu Lys Gln Ser Gln His Lys Leu Glu Thr Glu Asn Trp Asn Lys Val
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1635 1640 1645
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1650 1655 1660
Leu Ser Leu Pro Ser Phe Pro Gly Pro Leu Ser Ser Tyr Gly Met Pro
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1685 1690 1695
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1730 1735 1740
<210> 25
<211> 590
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
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1 5 10 15
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Gly Asn Asp Thr Met Arg Thr Pro His Ile Asp Arg Leu Ala Arg Glu
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Gly Val Arg Leu Thr Gln His Ile Ser Ala Ala Ser Leu Cys Ser Pro
65 70 75 80
Ser Arg Ser Ala Phe Leu Thr Gly Arg Tyr Pro Ile Arg Ser Gly Met
85 90 95
Val Ser Ser Gly Asn Arg Arg Val Ile Gln Asn Leu Ala Val Pro Ala
100 105 110
Gly Leu Pro Leu Asn Glu Thr Thr Leu Ala Ala Leu Leu Lys Lys Gln
115 120 125
Gly Tyr Ser Thr Gly Leu Ile Gly Lys Trp His Gln Gly Leu Asn Cys
130 135 140
Asp Ser Arg Ser Asp Gln Cys His His Pro Tyr Asn Tyr Gly Phe Asp
145 150 155 160
Tyr Tyr Tyr Gly Met Pro Phe Thr Leu Val Asp Ser Cys Trp Pro Asp
165 170 175
Pro Ser Arg Asn Thr Glu Leu Ala Phe Glu Ser Gln Leu Trp Leu Cys
180 185 190
Val Gln Leu Val Ala Ile Ala Ile Leu Thr Leu Thr Phe Gly Lys Leu
195 200 205
Ser Gly Trp Val Ser Val Pro Trp Leu Leu Ile Phe Ser Met Ile Leu
210 215 220
Phe Ile Phe Leu Leu Gly Tyr Ala Trp Phe Ser Ser His Thr Ser Pro
225 230 235 240
Leu Tyr Trp Asp Cys Leu Leu Met Arg Gly His Glu Ile Thr Glu Gln
245 250 255
Pro Met Lys Ala Glu Arg Ala Gly Ser Ile Met Val Lys Glu Ala Ile
260 265 270
Ser Phe Leu Glu Arg His Ser Lys Glu Thr Phe Leu Leu Phe Phe Ser
275 280 285
Phe Leu His Val His Thr Pro Leu Pro Thr Thr Asp Asp Phe Thr Gly
290 295 300
Thr Ser Lys His Gly Leu Tyr Gly Asp Asn Val Glu Glu Met Asp Ser
305 310 315 320
Met Val Gly Lys Ile Leu Asp Ala Ile Asp Asp Phe Gly Leu Arg Asn
325 330 335
Asn Thr Leu Val Tyr Phe Thr Ser Asp His Gly Gly His Leu Glu Ala
340 345 350
Arg Arg Gly His Ala Gln Leu Gly Gly Trp Asn Gly Ile Tyr Lys Gly
355 360 365
Gly Lys Gly Met Gly Gly Trp Glu Gly Gly Ile Arg Val Pro Gly Ile
370 375 380
Val Arg Trp Pro Gly Lys Val Pro Ala Gly Arg Leu Ile Lys Glu Pro
385 390 395 400
Thr Ser Leu Met Asp Ile Leu Pro Thr Val Ala Ser Val Ser Gly Gly
405 410 415
Ser Leu Pro Gln Asp Arg Val Ile Asp Gly Arg Asp Leu Met Pro Leu
420 425 430
Leu Gln Gly Asn Val Arg His Ser Glu His Glu Phe Leu Phe His Tyr
435 440 445
Cys Gly Ser Tyr Leu His Ala Val Arg Trp Ile Pro Lys Asp Asp Ser
450 455 460
Gly Ser Val Trp Lys Ala His Tyr Val Thr Pro Val Phe Gln Pro Pro
465 470 475 480
Ala Ser Gly Gly Cys Tyr Val Thr Ser Leu Cys Arg Cys Phe Gly Glu
485 490 495
Gln Val Thr Tyr His Asn Pro Pro Leu Leu Phe Asp Leu Ser Arg Asp
500 505 510
Pro Ser Glu Ser Thr Pro Leu Thr Pro Ala Thr Glu Pro Leu His Asp
515 520 525
Phe Val Ile Lys Lys Val Ala Asn Ala Leu Lys Glu His Gln Glu Thr
530 535 540
Ile Val Pro Val Thr Tyr Gln Leu Ser Glu Leu Asn Gln Gly Arg Thr
545 550 555 560
Trp Leu Lys Pro Cys Cys Gly Val Phe Pro Phe Cys Leu Cys Asp Lys
565 570 575
Glu Glu Glu Val Ser Gln Pro Arg Gly Pro Asn Glu Lys Arg
580 585 590
<210> 26
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
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1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gly Ser Asp Pro Val Leu Cys
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50 55 60
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Ser Leu Trp Ser Thr Trp Ala Pro Cys Ser Val Thr Cys Ser Glu Gly
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Ser Gln Leu Arg Tyr Arg Arg Cys Val Gly Trp Asn Gly Gln Cys Ser
100 105 110
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130 135 140
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Ser Ala Pro Glu Pro Ser Gln Lys Pro Pro Gly Lys Pro Cys Pro Gly
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Leu Ala Tyr Glu Gln Arg Arg Cys Thr Gly Leu Pro Pro Cys Pro Val
245 250 255
Ala Gly Gly Trp Gly Pro Trp Gly Pro Val Ser Pro Cys Pro Val Thr
260 265 270
Cys Gly Leu Gly Gln Thr Met Glu Gln Arg Thr Cys Asn His Pro Val
275 280 285
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Cys Gln Glu Ile Pro Gly Gln Gln Ser Arg Gly Arg Thr Cys Arg Gly
340 345 350
Arg Lys Phe Asp Gly His Arg Cys Ala Gly Gln Gln Gln Asp Ile Arg
355 360 365
His Cys Tyr Ser Ile Gln His Cys Pro Leu Lys Gly Ser Trp Ser Glu
370 375 380
Trp Ser Thr Trp Gly Leu Cys Met Pro Pro Cys Gly Pro Asn Pro Thr
385 390 395 400
Arg Ala Arg Gln Arg Leu Cys Thr Pro Leu Leu Pro Lys Tyr Pro Pro
405 410 415
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Gly Arg Pro Leu Pro Arg Cys Glu Glu Leu Gln Gly Gln Lys Leu Val
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Glu Glu Glu Glu Leu
465
<210> 27
<211> 791
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Gly Asp Gln Arg Leu Gln Asp Trp Leu Arg Ser Pro Gly Met Asp
1 5 10 15
Ser Lys Pro Trp Tyr Cys Asn Lys Arg Pro Ser Lys Cys Phe Ala Lys
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Cys Lys His Arg Arg Leu Arg Phe Pro Pro Met Asp Thr Gln Asn Trp
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ile Ser Leu Arg Gly Pro Gln Ala Asp Pro Lys Ser Gly Gln Lys Lys
85 90 95
Leu Leu Lys Lys Ala Ala Leu Phe Ser Lys Leu Ser Pro Ala Gln Leu
100 105 110
Ala Arg Lys Ala Phe Val Glu Gln Val Glu Ala Gln Leu Met Ala Lys
115 120 125
His Pro Leu Ala Met Tyr Pro Asn Leu Gly Glu Asp Met Pro Pro Asp
130 135 140
Leu Leu Leu Gln Val Leu Lys His Leu Asp Pro Glu Arg Glu Leu Glu
145 150 155 160
Asp Ala Trp Ala Cys Cys Glu Thr Gln Glu Lys Thr Thr Glu Val Pro
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ser His Leu Ser Pro Glu Pro Pro Lys Thr Pro Val Ser Ser Leu Arg
210 215 220
Pro Glu Pro Pro Glu Thr Gly Val Ser His Leu Arg Pro Glu Pro Pro
225 230 235 240
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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580 585 590
Glu Cys Val Ser Asp Ser Leu Gln Tyr Arg Tyr Thr Ser Glu Lys Leu
595 600 605
Arg Glu Phe Phe Lys Trp Ala Gly Asp Leu Gly Ala Asp Glu Glu Ser
610 615 620
Ile Arg Asn Leu Phe Asp Phe Thr Pro Lys Tyr Arg Ala Thr His Glu
625 630 635 640
Asp Gln Lys Phe Lys Lys Val Lys Glu Cys Ser Ser Glu Leu Lys Tyr
645 650 655
Ser Met Glu Leu Asp Glu Lys Asp Glu Asp Lys Phe Phe Ser Gln Glu
660 665 670
Lys Tyr Trp Gly Arg Lys Phe His Thr Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Ala
675 680 685
Gln Arg Val Lys Met Lys Tyr Gly Ala Trp Tyr Leu Lys Pro Lys Leu
690 695 700
Trp Lys Lys Leu Arg Ser Asp Glu Pro Leu Ile Asp Pro Lys Leu Leu
705 710 715 720
Leu Lys Lys Pro Asp Glu Pro Asp Val Leu Asp Asp Leu Tyr Gly Pro
725 730 735
Ile Ala Phe Lys Asp Phe Ile Leu Ser Lys Gly Tyr Glu Met Pro Gly
740 745 750
Ile Ile Gln Arg Leu Phe Ala Arg Arg Gly Trp Thr Tyr Asp Ser Val
755 760 765
Lys Thr Pro Ile Gln Arg Ala Met Ile Phe Tyr Lys Tyr Lys Glu Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Lys Arg His Arg Pro Val Ser Ser Ser Asp Ser Ser Asp Glu Ser
1 5 10 15
Pro Ser Thr Ser Phe Thr Ser Gly Ser Met Tyr Arg Ile Lys Ser Lys
20 25 30
Ile Pro Asn Glu His Lys Lys Pro Ala Glu Val Phe Arg Lys Asp Leu
35 40 45
Ile Ser Ala Met Lys Leu Pro Asp Ser His His Ile Asn Pro Asp Ser
50 55 60
Tyr Tyr Leu Phe Ala Asp Thr Trp Lys Glu Glu Trp Glu Lys Gly Val
65 70 75 80
Gln Val Pro Ala Ser Pro Asp Thr Val Pro Gln Pro Ser Leu Arg Ile
85 90 95
Ile Ala Glu Lys Val Lys Asp Val Leu Phe Ile Arg Pro Arg Lys Tyr
100 105 110
Ile His Cys Ser Ser Pro Asp Thr Thr Glu Pro Gly Tyr Ile Asn Ile
115 120 125
Met Glu Leu Ala Ala Ser Val Cys Arg Tyr Asp Leu Asp Asp Met Asp
130 135 140
Ile Phe Trp Leu Gln Glu Leu Asn Glu Asp Leu Ala Glu Met Gly Cys
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Gly Pro Val Asp Glu Asn Leu Met Glu Lys Thr Val Glu Val Leu Glu
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Leu Gly Ile Glu Tyr Asp Glu Asp Val Ile Cys Asp Val Cys Arg Ser
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Pro Asp Ser Glu Glu Gly Asn Asp Met Val Phe Cys Asp Lys Cys Asn
210 215 220
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Ser Trp Leu Cys Arg Ser Cys Val Leu Gly Ile Tyr Pro Gln Cys Val
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Leu Cys Pro Lys Lys Gly Gly Ala Leu Lys Thr Thr Lys Thr Gly Thr
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Lys Trp Ala His Val Ser Cys Ala Leu Trp Ile Pro Glu Val Ser Ile
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290 295 300
Pro Ser Arg Trp Ala Leu Val Cys Asn Leu Cys Lys Leu Lys Thr Gly
305 310 315 320
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325 330 335
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Gly Asp Glu Val Lys Phe Lys Ser Tyr Cys Leu Lys His Ser Gln Asn
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420 425 430
Tyr Trp Lys Leu Lys Arg Lys Ser Asn Phe Asn Lys Pro Leu Phe Pro
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580 585 590
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595 600 605
Leu Ser His Ser Arg Ser Glu Ala Lys Glu Ser Ser Pro Ala Trp Arg
610 615 620
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625 630 635 640
Val Leu Gln Ala Ala Leu His Gly Gln Ser Ser Ile Gly Asn Gly Lys
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660 665 670
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675 680 685
Asp Gln Glu Pro Val Phe Ser Pro His Leu Val Ser Gln Gly Ser Phe
690 695 700
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Arg Arg Ser Ala Gly Arg Ala Pro Tyr Gln Glu Asn Asp Gly Tyr Cys
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770 775 780
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Asn Arg Ser Ser Pro Cys Ile His Tyr Phe Thr Gly Thr Pro Asp Pro
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<220>
<223> BAP1
<400> 81
cacacacctg gcatggctat ta 22
<210> 82
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 82
cccatagtcc tacctgagga gaaa 24
<210> 83
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 83
ctgaaaccct tggtgaagtc ct 22
<210> 84
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 84
ttggtttcac agctgatacc caa 23
<210> 85
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 85
atcccaccct ccaaacaaag ca 22
<210> 86
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 86
cccagccctg tatatggatt tatctt 26
<210> 87
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 87
gctgctgctt tctgtgagat ttt 23
<210> 88
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 88
gggtgcaagt ggaggagatc ta 22
<210> 89
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 89
ccctgacatt tgctctgaag gt 22
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 90
tcggtaagag ccttttctcc ct 22
<210> 91
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 91
tcttaccgaa atcttccacg agc 23
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 92
aagatgaata agggctggct gg 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 93
cttactgaac actgtaacac tggaaaga 28
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<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BAP1
<400> 94
gtgggaacag agctaatatt ctcaagag 28
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> BRWD3
<400> 95
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BRWD3
<400> 96
ctagaggagc taccagagcc aaac 24
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BRWD3
<400> 97
attgttttta catgccattg ccagaa 26
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BRWD3
<400> 98
ttgatgttag gctgaacatg aaaacttttt 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 99
attaaattct ctgtggcaaa caataaggac 30
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 100
tgggaaacca cgatcacctt tt 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 101
cagctggaca gaagggtgaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 102
gtgtgtggta gcttagtaag aaagaagat 29
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 103
caaaaactgg tttctctcac accaat 26
<210> 104
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 104
tggaggacca gcatctcctt ta 22
<210> 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 105
cctcattctt ttcctgtagg tccaa 25
<210> 106
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 106
tctctcagac tcaaagactt tccct 25
<210> 107
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 107
ccttgaaagg ctgtttgcta ttgt 24
<210> 108
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 108
tcttgaagca aagttgcaaa cattattga 29
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 109
ctgcttggaa gagtttcgtt cag 23
<210> 110
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> COL4A5
<400> 110
ccctagcatc tctgaaggaa gct 23
<210> 111
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CPEB1
<400> 112
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CPEB1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CPEB1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CPEB1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CPEB1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ERBB2
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> ERBB2
<400> 118
gatctcttcc agagtctcaa acactt 26
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ERBB2
<400> 119
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<210> 120
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ERBB2
<400> 120
gagtgaaggg caatgaaggg ta 22
<210> 121
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ERBB2
<400> 121
ggctggctcc gatgtatttg at 22
<210> 122
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ERBB2
<400> 122
caacgtagcc atcagtctca ga 22
<210> 123
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 123
attacatagt ataaggctta cccagacca 29
<210> 124
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 124
cgacaagtct gtgaaggatc tgg 23
<210> 125
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 125
cctgataact ttcaaaattt tgctttgttg c 31
<210> 126
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 126
gtccttggaa tgactcagtg cat 23
<210> 127
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 127
cagacagaaa ttcactctgc aattacataa aa 32
<210> 128
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 128
caggtgaacc tatgggtcgt 20
<210> 129
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 129
cccaagaagt tcacactgaa acc 23
<210> 130
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSP90AA1
<400> 130
tgagacgttc gcctttcagg 20
<210> 131
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IRAK1
<400> 131
cgcctaggct ctcgtcact 19
<210> 132
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IRAK1
<400> 132
cccgcaggag aactcctac 19
<210> 133
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IRAK1
<400> 133
ccaggtgtca ggagtgcttt 20
<210> 134
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IRAK1
<400> 134
acaggtttcg tcacccaaac a 21
<210> 135
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 135
tccgtaccct ctttggctct ag 22
<210> 136
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 136
tgtctttctg cctgtctgta atcac 25
<210> 137
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 137
ccagaagtgt gcggatcctc 20
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 138
agttgactgg ccctgtgttg 20
<210> 139
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 139
cccacacaca cagatagagg ttg 23
<210> 140
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 140
ctgtcctggg tatggcagat c 21
<210> 141
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 141
ccatctgtgt cgaagctcct t 21
<210> 142
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 142
gttctctgcc catgtgcaga t 21
<210> 143
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 143
ctcttctggg tctccactca ac 22
<210> 144
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 144
cctagccctg ctgtggataa ag 22
<210> 145
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 145
caggttgttc atctggtcca gaa 23
<210> 146
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 146
agtcttagca tagacatgga gggaa 25
<210> 147
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 147
gcctcactca ggcagttctt ta 22
<210> 148
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 148
cctctgcctc tattcaatac tgccta 26
<210> 149
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 149
ctactggagc acttgcagag at 22
<210> 150
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 150
gatgatgagc gccagtgtat ca 22
<210> 151
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 151
cccgaacttc caccagaata gg 22
<210> 152
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 152
ccagagaagc tagacctgaa cct 23
<210> 153
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 153
ccatcttgca gataagctcc tca 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 154
gaagcaggag ggttgtagag aag 23
<210> 155
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 155
gcaaagttgt agccttggtt ga 22
<210> 156
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 156
caggaaaatc tctatctcaa cagccat 27
<210> 157
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 157
gaggtcaggc tggctatcaa at 22
<210> 158
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 158
cctgcatgac caaggtgtga tt 22
<210> 159
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 159
ggagcccaca ctgacttgat tc 22
<210> 160
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 160
gtactgtgcc acatcaatgc ag 22
<210> 161
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 161
atgccagaga tatctgcatt gatgt 25
<210> 162
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 162
gttccctagg ctaaagaaaa tgacttaaga 30
<210> 163
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 163
agatactaaa tgatttgcct aagctcaca 29
<210> 164
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 164
tagcattgag gaagatgtga ctgttg 26
<210> 165
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 165
gggaatgctt attgaaggga caaga 25
<210> 166
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 166
cctaagacct tcctggagag caa 23
<210> 167
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 167
gtagcctcat ggtcatcttg gt 22
<210> 168
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 168
ccatttttct ctctcccaga taagga 26
<210> 169
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 169
tccctccacc tcaaagctct aa 22
<210> 170
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 170
taatgaggag aaggacaagg aatacaaacc 30
<210> 171
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 171
gcaaggagcc aatatttttg cct 23
<210> 172
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 172
ctacaggcct actccctcac ata 23
<210> 173
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 173
accaccagct cctagtcttc tc 22
<210> 174
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 174
cttttggtga cttccggtct taca 24
<210> 175
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 175
cgatgggcct gattttcgc 19
<210> 176
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM5C
<400> 176
gcgccatgag tccttaagg 19
<210> 177
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM6A
<400> 177
ccaagcaaga attcatgcac gt 22
<210> 178
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM6A
<400> 178
agactcatag tctgtgttca ctttgaac 28
<210> 179
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM6A
<400> 179
cactgttcat tgggttcagg cta 23
<210> 180
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KDM6A
<400> 180
aaaaaggaac agtcctattg gatataatcc 30
<210> 181
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LRP12
<400> 181
acctcgggta ctctgagttg ag 22
<210> 182
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LRP12
<400> 182
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<210> 183
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LRP12
<400> 183
tccacggaaa acaaacttct gtga 24
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LRP12
<400> 184
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> NCOA6
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCOA6
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> NCOA6
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCOA6
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> NCOA6
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCOA6
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHS
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHS
<400> 194
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<210> 195
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHS
<400> 195
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<210> 196
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHS
<400> 196
tctcctactg tgttctgctt attatgagta 30
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHS
<400> 197
accgtcatcc actgcatgtt tt 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHS
<400> 198
cttaacttct tcagacttgt tgatggac 28
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> RGAG1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> RGAG1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RGAG1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> RGAG1
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catgggcatc gatccagaaa ct 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RGAG1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RGAG1
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
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<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> SCAF1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
<400> 210
ctcaccagga taaaggcaga agga 24
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<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCAF1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3TC1
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3TC1
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cagtgaccac ctccatcctt tt 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3TC1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3TC1
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<210> 220
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3TC1
<400> 220
cctggcatcc tcctcagaaa ag 22
<210> 221
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 221
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<210> 222
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 222
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 223
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<210> 224
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 224
cagtcaatct gatactgttc caaatatgg 29
<210> 225
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 225
ccatatttgg aacagtatca gattgactg 29
<210> 226
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 226
taccaattgc agaggagaat tctttgaa 28
<210> 227
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 227
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBC1D8B
<400> 228
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<210> 229
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 229
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 230
agttcaccat gtgtgtgttc ca 22
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 231
cctgtgatgc tgatgatgct gata 24
<210> 232
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 232
aattcttcac cagacgctag ctt 23
<210> 233
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 233
ggaaaaagca ctctgaatgg tgga 24
<210> 234
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 234
gcctttcaga aagcatcgga gaa 23
<210> 235
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 235
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 237
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 240
ccatgaaaac attcttccac tttagtctg 29
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 241
gggtcactgc atgtttggac tt 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 242
gcagtgtgag aacagactca acag 24
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 243
aagtctctga cgtggatgag tttg 24
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 244
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 245
aggtttggaa atagccagag ttttaca 27
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TET2
<400> 246
atctagaggt ggctcccatg aa 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TEX13A
<400> 247
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TEX13A
<400> 248
ctcatcagca aagacctcca gta 23
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TEX13A
<400> 249
gggttcgtgg ttccagagaa at 22
<210> 250
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TEX13A
<400> 250
cctccatgga gaccacagag aa 22
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TEX13A
<400> 251
tctctccagc ttctctgtgg t 21
<210> 252
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TEX13A
<400> 252
ctgctggagg aaaaggagca ga 22
<210> 253
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ULK3
<400> 253
gcctgaagag agtgtccctt ct 22
<210> 254
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ULK3
<400> 254
ccaagaaaag tctgaacaag gcat 24
<210> 255
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WNK3
<400> 255
gctgaagaga aggaggagac tga 23
<210> 256
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WNK3
<400> 256
cctggcttct tcagtcaata aggtaaataa 30
<210> 257
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WNK3
<400> 257
gaaacttgct ggtaatgtcc tactagt 27
<210> 258
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WNK3
<400> 258
ggcaggagct gcatcagtta ta 22
<210> 259
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WNK3
<400> 259
gtgctgctgt ggttttcttt gta 23
<210> 260
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WNK3
<400> 260
gggattctca gtgcaagtct atgg 24
<210> 261
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ARSF
<400> 261
gtgcatgacg acaagcctaa tattg 25
<210> 262
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ARSF
<400> 262
acgactgacg aacgtatgac tg 22
<210> 263
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 263
gctgtagcag tgccggatat 20
<210> 264
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 264
acatgaagtc catcagctgt caag 24
<210> 265
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 265
ccgggatttc ttgacagctg at 22
<210> 266
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 266
tgattccctg ctttggtcca atc 23
<210> 267
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 267
cccactctga ggacctctgt a 21
<210> 268
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 268
gaatgggcag tgctctggaa 20
<210> 269
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 269
ggcaaaggca gtgttgagac 20
<210> 270
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CFP
<400> 270
gtgtccaggc ccaccacat 19
<210> 271
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FAM47A
<400> 271
actggatctc cgacgagtga t 21
<210> 272
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FAM47A
<400> 272
gagactggag tgtcccatct aag 23
<210> 273
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PHF16(JADE3)
<400> 273
acgccattgc catgaaaata tgaac 25
<210> 274
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PHF16(JADE3)
<400> 274
tccactctca ctaacctgat gca 23
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PHF16(JADE3)
<400> 275
ccattctagg agtgaagcaa agga 24
<210> 276
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PHF16(JADE3)
<400> 276
gccattggat ttggcaaact tg 22
<210> 277
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ZNF449
<400> 277
ggagctgaac tatggtgcta ct 22
<210> 278
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ZNF449
<400> 278
cattgagtaa ttggtgtttc taacccaac 29
<210> 279
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCRN1
<400> 279
ttttgctggt aatttagtaa ggtgggaa 28
<210> 280
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCRN1
<400> 280
cctggaagcc atggaagaaa tcc 23
<210> 281
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCRN1
<400> 281
agggtatgag aaggagaatc gtga 24
<210> 282
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SCRN1
<400> 282
gaactcagga gttacgctca ga 22
Claims (12)
- ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료의 효과 차이의 예측 또는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 키트.
- 청구항 1에 있어서,
상기 ACSS3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에서, R634*인 넌센스 돌연변이거나, X152_splice(염색체 81503485 위치에서 T가 C로 치환)인 스플라이스 돌연변이거나, G268D인 미스센스 돌연변이고;
상기 ADAM21를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 2의 아미노산 서열에서, N265Y, R408C, T589S 및 I161V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이고;
상기 AFF2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 3의 아미노산 서열에서, S770F, P513H, T640N 및 I149K로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 ALG13를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 4의 아미노산 서열에서, P925T 및 V456E 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, L195Pfs*23인 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이고;
상기 BAP1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 5의 아미노산 서열에서, M1?(염색체 위치 52443894에서 T가 C로 치환, 52443892에서 C가 T로 치환)인 넌스타트 돌연변이거나, G128*, E402*, Q253*, Q267*, S460*, Y627*, S279*, R60*, Q40*, Q156* 및 K626*로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 넌센스 돌연변이거나, E283Gfs*52, V335Efs*56, K711Sfs*25, R700Gfs*36, D74Efs*4 및 D407Vfs*23로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 FS del 돌연변이거나, F170V, F170C, E31A, N78S, L49V, D75G, S10T, N229H, G109V, L17P, A145G 및 A1061T로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X23_splice(염색체 위치 52443729에서 C가 T로 치환), X41_splice(염색체 위치 52443568에서 A가 G로 치환), X41_splice(염색체 위치 52443568에서 A가 T로 치환), X23_splice(염색체 위치 52443623 내지 52443647에서 ACCTGCGATGAGGAAAGGAAAGCAG가 결실), 및 X311_splice(염색체 위치 52439311에서 C가 A로 치환)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스플라이스 돌연변이거나, K659del인 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이고;
상기 BRWD3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 6의 아미노산 서열에서, G287A 및 I1747N 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 COL4A5를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 7의 아미노산 서열에서, P1184L, P756S, P1365S, G1427V 및 A1656T로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X1510_splice(염색체 위치 107935977에서 G가 T로 치환)인 스플라이스 돌연변이고;
상기 CPEB1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 8의 아미노산 서열에서, S393R 및 G136V 중 적어도 하나인 미스센스 돌연변이거나, X499_splice(염색체 위치 83215272에서 C가 A로 치환)인 스플라이스 돌연변이고;
상기 ERBB2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 9의 아미노산 서열에서, E1114G, S649T 및 V219I로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, N388Qfs*14인 프레임 시프트 삽입 돌연변이고;
상기 HSP90AA1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 10의 아미노산 서열에서, D512N, H806R, I325T 및 L167V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 IRAK1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 11의 아미노산 서열에서, Q280*인 넌센스 돌연변이거나, V548M 및 Q584K 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 KDM5C를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 12의 아미노산 서열에서, R681*, Q813*, E284*, E798*, Y639*, S1110*, K459* 및 R215*로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 넌센스 돌연변이거나, E1152K, R1458W, G536W, C730R, E592V, C512W, C730F 및 H733P로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X321_splice(염색체 위치 53244975에서 A가 G로 치환)인 스플라이스 돌연변이거나, T471Vfs*5, Q1427Pfs*50, E122Vfs*14, E1131Sfs*16, H988Tfs*18, P27Lfs*46, F56Cfs*18, D1414Efs*54 및 G845Rfs*2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프레임 시프트 결실 돌연변이고;
상기 KDM6A를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 13의 아미노산 서열에서, A30V인 미스센스 돌연변이거나, A1246Pfs*19인 프레임 시프트 돌연변이거나, V156del 인프레임 결실 돌연변이고;
상기 LRP12를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 14의 아미노산 서열에서, S622L, E639K 및 V671I로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 NCOA6를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 15의 아미노산 서열에서, G164E, N877I, N864Y 및 V1444A로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, H832Sfs*47인 프레임 시프트 삽입 돌연변이고;
상기 NHS를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 16의 아미노산 서열에서, C360R, P1107A 및 D1069H로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 RGAG1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 17의 아미노산 서열에서, A1015G, M858V 및 G1053R로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 SCAF1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 18의 아미노산 서열에서, A219Sfs*11, P211Tfs*19, P211Tfs*19 및 A216Pfs*94로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프레임 시프트 삽입 돌연변이거나, A216Pfs*94인 프레임 시프트 결실 돌연변이고;
상기 SH3TC1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 19의 아미노산 서열에서, A375V 및 L180F 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R238Sfs*38인 프레임 시프트 결실 돌연변이고;
상기 TBC1D8B를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 20의 아미노산 서열에서, G1059V, A614T 및 Y815F로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, S861*인 넌센스 돌연변이고;
상기 TET2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 21의 아미노산 서열에서, Q317K, L757V, V449E, N1714K, D194E, N1390H, R1451Q, M600I 및 P554S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, K326*인 넌센스 돌연변이고;
상기 TEX13A를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 22의 아미노산 서열에서, R393S 및 Y257D 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, X199_splice(염색체 위치 104464282에서 C가 결실)인 스플라이스 돌연변이고;
상기 ULK3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 23의 아미노산 서열에서, Q81Sfs*41인 프레임 시프트 결실 돌연변이고, D79H 및 L77V 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 WNK3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 24의 아미노산 서열에서, S865* 및 Y589* 중 적어도 하나의 넌센스 돌연변이고, E537G인 미스센스 돌연변이고;
상기 ARSF를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 25의 아미노산 서열에서, I42F인 미스센스 돌연변이고;
상기 CFP를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 26의 아미노산 서열에서, S27L, R359Q 및 E135K로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, E323Gfs*34인 프레임 시프트 삽입 돌연변이고;
상기 FAM47A를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 27의 아미노산 서열에서, R505H 및 E507Q 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, L235_H246del 및 L235_H246del 중 적어도 하나의 인프레임 결실 돌연변이고;
상기 PHF16를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 28의 아미노산 서열에서, K656Q 및 R207W 중 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
상기 ZNF449를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 29의 아미노산 서열에서, F183I인 미스센스 돌연변이고;
상기 SCRN1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 30의 아미노산 서열에서, D427Y인 미스센스 돌연변이거나, A257Cfs*34인 프레임 시프트 삽입 돌연변이;인 키트.
- 청구항 1에 있어서,
ACSS3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 31 및 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34, 및 서열번호 35 및 서열번호 36로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ADAM21의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 37 및 서열번호 38, 서열번호 39 및 서열번호 40, 서열번호 41 및 서열번호 42, 및 서열번호 43 및 서열번호 44로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
AFF2의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 45 및 서열번호 46, 서열번호 47 및 서열번호 48, 서열번호 49 및 서열번호 50, 및 서열번호 51 및 서열번호 52로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ALG13의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 53 및 서열번호 54, 서열번호 55 및 서열번호 56, 및 서열번호 57 및 서열번호 58로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
BAP1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 59 및 서열번호 60, 서열번호 61 및 서열번호 62, 서열번호 63 및 서열번호 64, 서열번호 65 및 서열번호 66, 서열번호 67 및 서열번호 68, 서열번호 69 및 서열번호 70, 서열번호 71 및 서열번호 72, 서열번호 73 및 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76, 서열번호 77 및 서열번호 78, 서열번호 79 및 서열번호 80, 서열번호 81 및 서열번호 82, 서열번호 83 및 서열번호 84, 서열번호 85 및 서열번호 86, 서열번호 87 및 서열번호 88, 서열번호 89 및 서열번호 90, 서열번호 91 및 서열번호 92, 및 서열번호 93 및 서열번호 94로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
BRWD3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 95 및 서열번호 96, 및 서열번호 97 및 서열번호 98로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
COL4A5의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 99 및 서열번호 100, 서열번호 101 및 서열번호 102, 서열번호 103 및 서열번호 104, 서열번호 105 및 서열번호 106, 서열번호 107 및 서열번호 108, 및 서열번호 109 및 서열번호 110로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
CPEB1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 111 및 서열번호 112, 서열번호 113 및 서열번호 114, 및 서열번호 115 및 서열번호 116로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ERBB2의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 117 및 서열번호 118, 서열번호 119 및 서열번호 120, 및 서열번호 121 및 서열번호 122로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
HSP90AA1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 123 및 서열번호 124, 서열번호 125 및 서열번호 126, 서열번호 127 및 서열번호 128, 및 서열번호 129 및 서열번호 130로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
IRAK1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 131 및 서열번호 132, 및 서열번호 133 및 서열번호 134로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
KDM5C의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 135 및 서열번호 136, 서열번호 137 및 서열번호 138, 서열번호 139 및 서열번호 140, 서열번호 141 및 서열번호 142, 서열번호 143 및 서열번호 144, 서열번호 145 및 서열번호 146, 서열번호 147 및 서열번호 148, 서열번호 149 및 서열번호 150, 서열번호 151 및 서열번호 152, 서열번호 153 및 서열번호 154, 서열번호 155 및 서열번호 156, 서열번호 157 및 서열번호 158, 서열번호 159 및 서열번호 160, 서열번호 161 및 서열번호 162, 서열번호 163 및 서열번호 164, 서열번호 165 및 서열번호 166, 서열번호 167 및 서열번호 168, 서열번호 169 및 서열번호 170, 서열번호 171 및 서열번호 172, 서열번호 173 및 서열번호 174, 및 서열번호 175 및 서열번호 176로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
KDM6A의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 177 및 서열번호 178, 및 서열번호 179 및 서열번호 180로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
LRP12의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 181 및 서열번호 182, 및 서열번호 183 및 서열번호 184로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;
NCOA6의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 185 및 서열번호 186, 서열번호 187 및 서열번호 188, 서열번호 189 및 서열번호 190, 및 서열번호 191 및 서열번호 192로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
NHS의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 193 및 서열번호 194, 서열번호 195 및 서열번호 196, 및 서열번호 197 및 서열번호 198로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
RGAG1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 199 및 서열번호 200, 서열번호 201 및 서열번호 202, 및 서열번호 203 및 서열번호 204로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
SCAF1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 205 및 서열번호 206, 서열번호 207 및 서열번호 208, 서열번호 209 및 서열번호 210, 서열번호 211 및 서열번호 212, 및 서열번호 213 및 서열번호 214로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
SH3TC1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 215 및 서열번호 216, 서열번호 217 및 서열번호 218, 및 서열번호 219 및 서열번호 220로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
TBC1D8B의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 221 및 서열번호 222, 서열번호 223 및 서열번호 224, 서열번호 225 및 서열번호 226, 및 서열번호 227 및 서열번호 228로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
TET2의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 229 및 서열번호 230, 서열번호 231 및 서열번호 232, 서열번호 233 및 서열번호 234, 서열번호 235 및 서열번호 236, 서열번호 237 및 서열번호 238, 서열번호 239 및 서열번호 240, 서열번호 241 및 서열번호 242, 서열번호 243 및 서열번호 244, 및 서열번호 245 및 서열번호 246로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
TEX13A의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 247 및 서열번호 248, 서열번호 249 및 서열번호 250, 및 서열번호 251 및 서열번호 252로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ULK3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 253 및 서열번호 254로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
WNK3의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 255 및 서열번호 256, 서열번호 257 및 서열번호 258, 및 서열번호 259 및 서열번호 260로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ARSF의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 261 및 서열번호 262로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
CFP의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 263 및 서열번호 264, 서열번호 265 및 서열번호 266, 서열번호 267 및 서열번호 268, 및 서열번호 269 및 서열번호 270로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
FAM47A의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 271 및 서열번호 272로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
PHF16의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 273 및 서열번호 274, 및 서열번호 275 및 서열번호 276로 나타내는 염기서열 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프라이머 세트;
ZNF449의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 277 및 서열번호 278로 나타내는 염기서열 쌍인 프라이머 세트;
SCRN1의 돌연변이 검출을 위한 서열번호 279 및 서열번호 280, 및 서열번호 281 및 서열번호 282로 나타내는 염기서열 쌍 중 적어도 하나의 프라이머 세트;로 선택되는 적어도 하나의 프라이머 세트를 포함하는 키트.
- 성별을 알고 있는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;
상기 시료 DNA를 청구항 1의 키트를 이용하여 증폭하는 단계;
상기 증폭 결과로부터 대상 환자의 성별군에 특이적인 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;
성별 특이적 마커가 확인된 신장암 환자에 임의의 신장암 치료 후보 물질을 처리하거나, 임의의 방법으로 치료하는 단계; 및
임의의 신장암 치료 후보 물질 또는 임의의 치료 방법이 신장암을 치료할 경우 성별 특이적 마커가 확인된 신장암 환자의 성별군에 적합한 치료 후보 물질 또는 치료 방법으로 채택하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암 치료 효과의 차이를 판정하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 4에 있어서,
상기 성별 특이적 마커는 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TET2, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 방법.
- 청구항 5에 있어서,
신장암 환자 중 여성에 성별 특이적인 마커는 ACSS3, ADAM21, AFF2, ALG13, BAP1, BRWD3, COL4A5, CPEB1, ERBB2, HSP90AA1, IRAK1, KDM5C, KDM6A, LRP12, NCOA6, NHS, RGAG1, SCAF1, SH3TC1, TBC1D8B, TEX13A, ULK3, WNK3, ARSF, CFP, FAM47A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 방법.
- 청구항 5에 있어서,
신장암 환자 중 남성에 성별 특이적인 마커는 TET2를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 방법.
- 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;
상기 시료 DNA를 청구항 1의 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및
상기 증폭 결과로부터 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 8에 있어서,
상기 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측하는 방법.
- 청구항 9에 있어서,
상기 ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되고, 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 신장암 환자의 생존율이 양호하지 않거나, 상기 신장암 환자의 신장암의 재발율이 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
- 청구항 10에 있어서,
상기 ACSS3, ALG13, ARSF, CFP, FAM47A, KDM6A, PHF16, 및 ZNF449로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되고, 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 신장암 환자의 생존율이 양호하지 않은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
- 청구항 10에 있어서,
상기 ACSS3, ARSF, CFP, FAM47A, ZNF449 및 SCRN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되고, 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 신장암 환자의 신장암의 재발율이 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
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