KR20210113137A - 신장암의 예후 진단용 조성물 및 이를 포함하는 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신장암의 예후 진단용 조성물, 이를 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트 및 이를 이용하여 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다. 본 발명의 신장암의 예후 진단용 조성물 및 이를 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 이용하여, 신장암 환자의 치료 후 재발 가능성 또는 예후 등을 진단 및 예측함으로써 신장암 환자의 치료 전략을 수립하는데 도움을 줄 수 있다.
Description
본 발명은 신장암의 예후 진단용 조성물, 이를 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트 및 이를 이용하여 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
신장은 혈액을 여과하여 뇨를 생성함으로써 생체 내의 노폐물을 체외로 배설하는 역할을 갖는 중요한 비뇨기계 기관이다. 또한 동시에 혈압을 조절하는 안지오텐신, 적혈구 조혈 인자인 에리트로포이에틴 등의 호르몬을 생산하는 중요한 내분비 기관이기도 하다.
신장에 발생하는 종양에는, 성인에게 발생하는 신장 세포암(renal cell carcinoma, RCC)과 소아에게 발생하는 윌름스(Wilms) 종양, 드문 종양으로서 육종이 있다. 신장암은 대부분 신장의 실질(신장에서 소변을 만드는 세포들이 모여 있는 부분으로 수질과 피질로 구성됨)에서 발생하는 신장 세포암을 말한다. 신장암의 위험 인자로는 유전학적 요인도 알려져 있지만, 일반적으로는 흡연, 과도한 지방 섭취 등을 들 수 있다. 또한 장기간 투석을 받고 있는 환자에게서 종양의 발생률이 높다고 알려져 있다.
신세포암은 투명세포형 신세포암(clear cell RCC), 유두형 신세포암(papillary RCC), 혐색소형 신세포암(chromophobe RCC), 수질형 신세포암(medullary RCC), 분류불능 신세포암(unclassified RCC) 등으로 구분되며, 이 중에서 유두형 신세포암은 두번째로 흔한 유형으로 전체 신세포암에서 약 15~20%를 차지한다.
신장암은 종양의 크기가 작을 때는 증상이 거의 없으며, 종양이 어느 정도 커져서 장기를 밀어낼 정도가 되어야 비로소 증상이 나타난다. 따라서 진단이 늦어지는 경우가 많아 처음 진단될 때 환자의 30% 정도는 이미 전이된 상태로 나타나게 된다. 가장 흔한 증상은 혈뇨(hematuria)이지만 이것도 환자의 60%에서만 나타난다. 오히려 전이된 부위에 따라 호흡 곤란, 기침, 두통 등의 증상이 나타나 이러한 전이 증상 때문에 신장암을 진단하게 되는 경우도 전체 환자의 30%에 이른다. 신장암은 암세포가 생산하는 특정 호르몬 때문에 고혈압, 고칼슘혈증, 간기능 이상 등을 일으킬 수 있기 때문에 이런 다른 증상을 검사하던 중 종양이 발견되는 경우도 있다. 최근에는 아무 증상 없이 건강진단을 받던 중 우연히 영상 검사상에서 발견되는 경우가 많으며, 이런 경우에는 주로 초기에 발견되기 때문에 치료 결과가 비교적 좋다.
신장암은 발병 후 종양 제거 시술로 인한 생존률은 높으나, 명확한 증상이 없어 초기에 진단이 어렵다. 이러한 이유로 신장암의 조기 진단과 암 발병 후 남은 수명을 체크할 수 있는 마커의 개발이 필요하다.
특허문헌 1에는 인간 신장암의 검출 또는 진단에 사용되는 마커로서, 트란스글루타미나제2가 개시되어 있다. 신장암을 비롯한 암을 진단하기 위한 마커가 개발되고 있으나, 신장암 환자의 재발, 또는 재발성 신장암 환자의 생존률과 특정 유전자의 돌연변이의 연관성에 대해서는 아직까지 연구가 이루어지지 않은 실정이다.
본 발명자는 신장암의 재발 여부를 진단할 수 있는 마커, 또는 재발성 신장암 환자에 대한 치료제를 발굴하여 치료 전략을 결정하기 위해 재발성 신장암 환자의 예후를 진단할 수 있는 마커의 개발의 필요성에 착안하여, 유두형 신장암 환자에서 발견되는 유전자 돌연변이와 생존 여부 또는 신장암 재발 여부의 연관성, 및 재발성 신장암 환자에서 발견되는 유전자 돌연변이와 생존 기간의 연관성에 대해서 연구하였다.
신장암 환자에 적합한 치료적 전략을 적용하기 위해서는, 신장암 환자의 예후를 예측하고 및 치료 전략을 결정하는데 정보를 제공해 줄 수 있는 마커의 개발이 필요하다. 본 발명은 환자의 신장암 재발 여부 또는 예후 진단, 및 신장암 환자의 치료 전략 결정에 도움을 주는 마커를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명의 일 양태는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, TSPOAP1 유전자의 돌연변이, TMEM266 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, COL5A1 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, DNAAF2 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, ESRP2 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA4 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OGFR 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCBP4 유전자의 돌연변이, PCGF2 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RRP36 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이, THUMPD2 유전자의 돌연변이 및 VPS13D 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, TSPOAP1 유전자의 돌연변이, TMEM266 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, COL5A1 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, DNAAF2 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, ESRP2 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA4 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OGFR 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCBP4 유전자의 돌연변이, PCGF2 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RRP36 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이, THUMPD2 유전자의 돌연변이 및 VPS13D 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 상기 신장암의 예후 진단용 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및 상기 증폭 결과로부터 생존 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 신장암의 예후 진단용 조성물 및 이를 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 이용하여, 신장암 환자의 치료 후 재발 가능성 또는 예후 등을 진단 및 예측할 수 있다. 이로써 신장암 환자의 치료 전략을 수립하는데 도움을 줄 수 있다.
도 1 내지 도 40은 ACTR1B, BPNT1, BRD4, TSPOAP1, TMEM266, C16orf72, CD1C, CEP128, CIITA, COL5A1, CYP51A1, DNAAF2, EPHB1, ESRP2, FBXW9, ITGA3, ITGA4, ITGA8, KIF5C, KPRP, MAOB, MUC17, MYH10, OGFR, OR1S1, PCBP4, PCGF2, PCSK2, PLEKHB2, PPM1F, RAB40B, RRP36, RTL1, RYR1, SMARCA1, SNX7, SSX2IP, TAS1R2, THUMPD2, VPS13D 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 무병 생존율의 그래프를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서 용어 '유전자' 및 이의 변형물은 폴리펩티드 사슬 생성에 관여한 DNA 조각을 포함하며; 이는 코딩 부위 이전 및 이후의 부위, 예를 들면 프로모터 및 3'-미번역 부위를 각각 포함할 뿐 아니라, 개별적인 코딩 단편(엑손) 사이의 개입 서열(인트론)을 포함한다.
본 발명에서 용어 '암'은 이상 세포의 조절되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환 부류의 임의의 일원을 포함한다. 상기 용어는, 악성, 양성, 연조직 또는 고형 중 어느 것으로 특징지어지든, 모든 알려진 암 및 신생물 상태, 및 전이 전/후의 암을 포함하는 모든 시기 및 등급의 암을 포함한다.
본 발명에서 용어 '예후'란 암과 같은 신생물 질환의 예를 들어 재발, 전이성 확산 및 약물 내성을 비롯한 암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 신장암의 예후를 예측하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 신장암 환자의 무병생존율 또는 생존율을 예측하는 것이다.
본 발명에서 용어 '진단'은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것으로서, 본 발명의 목적상, 암의 발병 여부를 확인하는 것뿐만 아니라 암의 치료 후 해당 개체의 재발, 전이, 약물 반응성, 내성 등과 같은 여부를 판단하는 것을 의미한다. 바람직하게 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하는 경우, 개체의 시료로부터 돌연변이 여부를 확인함으로써 해당 개체의 암의 발병 여부뿐만 아니라, 향후 해당 개체의 예후가 좋을 것인지 여부에 대해서까지 예측이 가능하다.
본 발명에서 용어 '생존 특이적 마커'는 신장암 환자의 치료 후 해당 개체에서 신장암의 예후를 예측하는 지표가 될 수 있는 유전자의 돌연변이 또는 유전자의 돌연변이들을 의미할 수 있다. 또한, 본 발명에서 '마커 유전자'는 상기 생존 특이적 마커에 포함되는 각각의 유전자 돌연변이를 지칭하는 의미로 사용될 수 있다.
1. 신장암의 예후 진단용 조성물 및 이를 포함하는 키트
본 발명의 일 양태는 신장암 환자의 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 신장암의 예후 진단용 조성물의 생존 특이적 마커는 신장암 환자의 치료 후 해당 개체에서 신장암의 예후를 예측하는 지표가 될 수 있다.
예를 들어, 상기 생존 특이적 마커가 확인되는 경우 생존율이 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람의 생존율보다 낮다고 판단할 수 있거나, 상기 생존 특이적 마커가 확인되는 경우 신장암의 재발율이 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 높다고 판단할 수 있다.
구체적으로, 상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자(Gene bank accession number: NM_005735.4)의 돌연변이, BPNT1 유전자(Gene bank accession number: NM_006085.6)의 돌연변이, BRD4 유전자(Gene bank accession number: NM_058243.2)의 돌연변이, TSPOAP1 유전자(Gene bank accession number: NM_004758.4)의 돌연변이, TMEM266 유전자(Gene bank accession number: NM_152335.3)의 돌연변이, C16orf72 유전자(Gene bank accession number: NM_014117.3)의 돌연변이, CD1C 유전자(Gene bank accession number: NM_001765.3)의 돌연변이, CEP128 유전자(Gene bank accession number: NM_152446.5)의 돌연변이, CIITA 유전자(Gene bank accession number: NM_001286402.1)의 돌연변이, COL5A1 유전자(Gene bank accession number: NM_000093.4)의 돌연변이, CYP51A1 유전자(Gene bank accession number: NM_000786.4)의 돌연변이, DNAAF2 유전자(Gene bank accession number: NM_018139.2)의 돌연변이, EPHB1 유전자(Gene bank accession number: NM_004441.5)의 돌연변이, ESRP2 유전자(Gene bank accession number: NM_024939.3)의 돌연변이, FBXW9 유전자(Gene bank accession number: NM_032301.3)의 돌연변이, ITGA3 유전자(Gene bank accession number: NM_002204.4)의 돌연변이, ITGA4 유전자(Gene bank accession number: NM_000885.6)의 돌연변이, ITGA8 유전자(Gene bank accession number: NM_003638.3)의 돌연변이, KIF5C 유전자(Gene bank accession number: NM_004522.3)의 돌연변이, KPRP 유전자(Gene bank accession number: NM_001025231.2)의 돌연변이, MAOB 유전자(Gene bank accession number: NM_000898.5)의 돌연변이, MUC17 유전자(Gene bank accession number: NM_001040105.2)의 돌연변이, MYH10 유전자(Gene bank accession number: NM_005964.4)의 돌연변이, OGFR 유전자(Gene bank accession number: NM_007346.4)의 돌연변이, OR1S1 유전자(Gene bank accession number: NM_001004458.1)의 돌연변이, PCBP4 유전자(Gene bank accession number: NM_001174100.2)의 돌연변이, PCGF2 유전자(Gene bank accession number: NM_007144.3)의 돌연변이, PCSK2 유전자(Gene bank accession number: NM_002594.5)의 돌연변이, PLEKHB2 유전자(Gene bank accession number: NM_001100623.1)의 돌연변이, PPM1F 유전자(Gene bank accession number: NM_014634.4)의 돌연변이, RAB40B 유전자(Gene bank accession number: NM_006822.3)의 돌연변이, RRP36 유전자(Gene bank accession number: NM_033112.4)의 돌연변이, RTL1 유전자(Gene bank accession number: NM_001134888.2)의 돌연변이, RYR1 유전자(Gene bank accession number: NM_000540.2)의 돌연변이, SMARCA1 유전자(Gene bank accession number: NM_003069.5)의 돌연변이, SNX7 유전자(Gene bank accession number: NM_015976.5)의 돌연변이, SSX2IP 유전자(Gene bank accession number: NM_001166293.2)의 돌연변이, TAS1R2 유전자(Gene bank accession number: NM_152232.2)의 돌연변이, THUMPD2 유전자(Gene bank accession number: NM_025264.5)의 돌연변이 및 VPS13D 유전자(Gene bank accession number: NM_015378.4)의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이 및 THUMPD2 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 예를 들어, 상기 생존 특이적 마커 중 적어도 하나가 검출되는 경우, 해당 개체는 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮다고 판단하거나 재발율이 높다고 판단할 수 있다.
상기 유전자들의 약어의 전체 명칭은 각각 ACTR1B(actin related protein 1B), BPNT1(3'(2'), 5'-bisphosphate nucleotidase 1), BRD4(bromodomain containing 4), TSPOAP1(TSPO associated protein 1), TMEM266(transmembrane protein 266), C16orf72(chromosome 16 open reading frame 72), CD1C(CD1c molecule), CEP128(centrosomal protein 128), CIITA(class II major histocompatibility complex transactivator), COL5A1(collagen type V alpha 1 chain), CYP51A1(cytochrome P450 family 51 subfamily A member 1), DNAAF2(dynein axonemal assembly factor 2), EPHB1(EPH receptor B1), ESRP2(epithelial splicing regulatory protein 2), FBXW9(F-box and WD repeat domain containing 9), ITGA3(integrin subunit alpha 3), ITGA4(integrin subunit alpha 4), ITGA8(integrin subunit alpha 8), KIF5C(kinesin family member 5C), KPRP(keratinocyte proline rich protein), MAOB(monoamine oxidase B), MUC17(mucin 17, cell surface associated), MYH10(myosin heavy chain 10), OGFR(opioid growth factor receptor), OR1S1(olfactory receptor family 1 subfamily S member 1 (gene/pseudogene)), PCBP4(poly(rC) binding protein 4), PCGF2(polycomb group ring finger 2), PCSK2(proprotein convertase subtilisin/kexin type 2), PLEKHB2(pleckstrin homology domain containing B2), PPM1F(protein phosphatase, Mg2+/Mn2+ dependent 1F), RAB40B(RAB40B, member RAS oncogene family), RRP36(ribosomal RNA processing 36), RTL1(retrotransposon Gag like 1), RYR1(ryanodine receptor 1), SMARCA1(SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 1), SNX7(sorting nexin 7), SSX2IP(SSX family member 2 interacting protein), TAS1R2(taste 1 receptor member 2), THUMPD2(THUMP domain containing 2), VPS13D(vacuolar protein sorting 13 homolog D)일 수 있다.
본 발명에서, 상기 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약은 상기 생존 특이적 마커에 대한 프라이머, 프로브, 항체 및 앱타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 프라이머, 프로브, 항체 또는 앱타머는 공지된 기술을 이용하여 제작가능하며, 본 발명의 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 항체 또는 앱타머는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서, 용어 '프라이머'는 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 주형(template)과 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충 용액 및 온도에서 중합 반응(즉, DNA 중합효소 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. 본 발명에서는 상기 돌연변이 유전자의 정방향 및 역방향 프라이머를 이용하여 PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 여부를 통해 해당 유전자 마커의 존재 유무를 판단하고 이를 진단에 활용할 수 있다. 예를 들면, 정방향 프라이머의 경우에 결손, 치환 또는 삽입이 일어난 돌연변이체에 해당하는 프라이머를 디자인하고, 역방향 프라이머는 돌연변이가 일어나지 않는 위치에 해당하는 프라이머를 디자인하여 PCR하면, 본 발명의 유전자의 돌연변이체인 경우에는 PCR에 의해 증폭 산물이 생성될 것이나, 본 발명의 유전자의 돌연변이체가 아닌 경우에는 증폭 산물이 생성되지 않을 것이다. PCR 조건, 정방향 및 역방향 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명에서, 용어 '프로브'란 DNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며, 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기로 이루어진다. 프로브는 라벨링되어 있어서 특정 DNA의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 본 발명에서는 유전자의 돌연변이와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 여부를 통해 신장암의 재발 여부를 진단할 수 있다. 예를 들면, 결손, 치환 또는 삽입이 일어난 돌연변이체에 해당하는 프로브를 합성하고, 신장암 환자의 게놈 DNA와 상기 프로브를 혼성화하면, 본 발명의 유전자의 돌연변이체인 경우에는 혼성화가 일어날 것이나, 본 발명의 유전자의 돌연변이체가 아닌 경우에는 혼성화가 일어나지 않을 것이다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명에서, 용어 '항체'는 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명에서 상기 항체는 각 마커 유전자에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미할 수 있다. 이러한 항체는 각 마커 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함되며, 본 발명의 부분 펩티드로는, 최소한 7개 아미노산, 바람직하게는 9개 아미노산, 더욱 바람직하게는 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 다클론 항체, 단일클론 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함된다. 나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다. 본 발명의 마커 유전자의 검출에 사용되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며 Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 명세서에서 용어, '앱타머'는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)을 의미한다. 앱타머는 공지된 화학적 방법으로 합성할 수 있으며, 예를 들어 SELEX(Systematic Evolution of Ligands of Exponential enrichment)라는 방법으로 원하는 다양한 목적 물질 (단백질, 당, 염색물질, DNA, 금속이온, 세포 등)에 대한 앱타머를 개발할 수 있다.
상기 유전자의 돌연변이는 임의의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 예를 들면, 절단형(truncating) 돌연변이, 미스센스(missense) 돌연변이(또는 과오 돌연변이), 넌센스(nonsense) 돌연변이, 프레임시프트(frame shift) 돌연변이, 인프레임(in-frame) 돌연변이(또는 해독틀내 돌연변이), 스플라이스 돌연변이 및 스플라이스 사이트(splice_region) 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 프레임시프트 돌연변이는 프레임시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이 및 프레임시프트 결실 돌연변이(frame shift delete, FS del) 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 인-프레임 돌연변이는 인-프레임 삽입(in-frame insertion, IF ins) 돌연변이 및 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이 중 적어도 하나일 수 있다.
폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 "X#Y"는 본 기술 분야에서 자명하게 인식되는 것으로, 여기서 "#"은 폴리펩티드의 아미노산 번호와 관련하여 돌연변이 위치를 나타내고, "X"는 야생형 아미노산 서열의 그 위치에서 발견되는 아미노산을 나타내며, "Y"는 그 위치에서의 돌연변이체 아미노산을 나타낸다. 예를 들어, ACTR1B 폴리펩티드와 관련하여 표기 "G67R"는 야생형 ACTR1B 서열의 아미노산 번호 67에는 글리신이 존재하고, 글리신이 돌연변이체 ACTR1B 서열에서 아르기닌으로 대체되었음을 나타낸다. 상기 유전자들의 돌연변이는 하기와 같다:
상기 ACTR1B 유전자의 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에서, H178Pfs*140인 프레임시프트 결실 돌연변이, G67R인 미스센스 돌연변이 또는 G40W인 미스센스 돌연변이일 수 있다. 프레임시프트 돌연변이의 표기 방식은, 아미노산 종류(아미노산 위치)아미노산 종류fs*(아미노산 위치에서 하류 방향으로 정지 코돈까지의 뉴클레오티드 개수)이다(프레임시프트 삽입 돌연변이, 프레임시프트 결실 돌연변이 모두 동일한 표기 방식이며, 이하에서는 설명을 생략함).
상기 BPNT1 유전자의 돌연변이는 서열번호 2의 아미노산 서열에서, Y293C인 미스센스 돌연변이, X260_splice(1번 염색체의 220232335 위치에 C에서 G로 뉴클레오타이드의 치환) 스플라이스 사이트 돌연변이 또는 S296Mfs*30인 프레임시프트 삽입 돌연변이일 수 있다.
상기 BRD4 유전자의 돌연변이는 서열번호 3의 아미노산 서열에서, Q1318*인 넌센스 돌연변이 또는 E1061K인 미스센스 돌연변이일 수 있다. 넌센스 돌연변이에서 *는 해당 아미노산 위치에서의 아미노산 합성이 종료된 것을 나타낸다(이하에서는 설명을 생략함).
상기 TSPOAP1 유전자의 돌연변이는 서열번호 4의 아미노산 서열에서, L1443M인 미스센스 돌연변이 또는 R56G인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 TMEM266 유전자의 돌연변이는 서열번호 5의 아미노산 서열에서, E258K인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 C16orf72 유전자의 돌연변이는 서열번호 6의 아미노산 서열에서, R110Q인 미스센스 돌연변이 또는 L100H인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 CD1C 유전자의 돌연변이는 서열번호 7의 아미노산 서열에서, G125E인 미스센스 돌연변이 또는 N179Kfs*4인 프레임시프트 삽입 돌연변이일 수 있다.
상기 CEP128 유전자의 돌연변이는 서열번호 8의 아미노산 서열에서, S400*인 넌센스 돌연변이 또는 F722Lfs*14인 프레임시프트 결실 돌연변이일 수 있다.
상기 CIITA 유전자의 돌연변이는 서열번호 9의 아미노산 서열에서, M132T인 미스센스 돌연변이 또는 Q143K인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 COL5A1 유전자의 돌연변이는 서열번호 10의 아미노산 서열에서, K174Rfs*6인 프레임시프트 결실 돌연변이, E1013*인 넌센스 돌연변이, P1445S인 미스센스 돌연변이 또는 X1791_splice(9번 염색체의 137734002 위치에 G에서 C로 뉴클레오타이드의 치환) 스플라이스 사이트 돌연변이일 수 있다.
상기 CYP51A1 유전자의 돌연변이는 서열번호 11의 아미노산 서열에서, A80D인 미스센스 돌연변이 또는 F256L인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 DNAAF2 유전자의 돌연변이는 서열번호 12의 아미노산 서열에서, V615Efs*12인 프레임시프트 결실 돌연변이 또는 F826L인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 EPHB1 유전자의 돌연변이는 서열번호 13의 아미노산 서열에서, F146Y인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 ESRP2 유전자의 돌연변이는 서열번호 14의 아미노산 서열에서, K147Rfs*41인 프레임시프트 결실 돌연변이 또는 K423R인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 FBXW9 유전자의 돌연변이는 서열번호 15의 아미노산 서열에서, P4H인 미스센스 돌연변이, L199M인 미스센스 돌연변이 또는 H369Y인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 ITGA3 유전자의 돌연변이는 서열번호 16의 아미노산 서열에서, Y237C인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 ITGA4 유전자의 돌연변이는 서열번호 17의 아미노산 서열에서, I981T인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 ITGA8 유전자의 돌연변이는 서열번호 18의 아미노산 서열에서, D399G인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 KIF5C 유전자의 돌연변이는 서열번호 19의 아미노산 서열에서, Q452*인 넌센스 돌연변이 또는 Q683K인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 KPRP 유전자의 돌연변이는 서열번호 20의 아미노산 서열에서, R260Q인 미스센스 돌연변이 또는 G544D인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 MAOB 유전자의 돌연변이는 서열번호 21의 아미노산 서열에서, X47_splice(23번 염색체의 43702915 위치에 C에서 G로 뉴클레오타이드의 치환) 스플라이스 사이트 돌연변이, G213R인 미스센스 돌연변이 또는 R228L인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 MUC17 유전자의 돌연변이는 서열번호 22의 아미노산 서열에서, I3060S인 미스센스 돌연변이, T1508M인 미스센스 돌연변이, T2279N인 미스센스 돌연변이, S2868C인 미스센스 돌연변이, E704G인 미스센스 돌연변이, T3421I인 미스센스 돌연변이, S30C인 미스센스 돌연변이, S30Rfs*2인 프레임시프트 결실 돌연변이, S30del 인-프레임 결실 돌연변이 또는 E1765K인 미스센스 돌연변이일 수 있다. 인-프레임 결실 돌연변이의 표기 방식에서 del는 해당 아미노산 서열 위치에서 해당 아미노산이 결실된 것을 나타낸다(이하에서는 설명을 생략함).
상기 MYH10 유전자의 돌연변이는 서열번호 23의 아미노산 서열에서, E1353Q인 미스센스 돌연변이, K1216T인 미스센스 돌연변이, D324Ifs*12인 프레임시프트 결실 돌연변이 또는 F463L인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 OGFR 유전자의 돌연변이는 서열번호 24의 아미노산 서열에서, A50P인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 OR1S1 유전자의 돌연변이는 서열번호 25의 아미노산 서열에서, G54R인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 PCBP4 유전자의 돌연변이는 서열번호 26의 아미노산 서열에서, G34W인 미스센스 돌연변이 또는 G114S인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 PCGF2 유전자의 돌연변이는 서열번호 27의 아미노산 서열에서, E257G인 미스센스 돌연변이 또는 T344Rfs*43인 프레임시프트 결실 돌연변이일 수 있다.
상기 PCSK2 유전자의 돌연변이는 서열번호 28의 아미노산 서열에서, L284F인 미스센스 돌연변이 또는 G4dup 인-프레임 삽입 돌연변이일 수 있다.
상기 PLEKHB2 유전자의 돌연변이는 서열번호 29의 아미노산 서열에서, V159L인 미스센스 돌연변이, L203V인 미스센스 돌연변이 또는 A202Dfs*14인 프레임시프트 결실 돌연변이일 수 있다.
상기 PPM1F 유전자의 돌연변이는 서열번호 30의 아미노산 서열에서, I278Ffs*9인 프레임시프트 결실 돌연변이 또는 F194S인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 RAB40B 유전자의 돌연변이는 서열번호 31의 아미노산 서열에서, G37R인 미스센스 돌연변이 또는 D95V인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 RRP36 유전자의 돌연변이는 서열번호 32의 아미노산 서열에서, E190D인 미스센스 돌연변이 또는 R17*인 넌센스 돌연변이일 수 있다.
상기 RTL1 유전자의 돌연변이는 서열번호 33의 아미노산 서열에서, K923Rfs*24인 프레임시프트 결실 돌연변이, N331_E332del 인-프레임 결실 돌연변이, L330Sfs*18인 프레임시프트 결실 돌연변이 또는 L330Gfs*102인 프레임시프트 결실 돌연변이일 수 있다.
상기 RYR1 유전자의 돌연변이는 서열번호 34의 아미노산 서열에서, S1770L인 미스센스 돌연변이, V742G인 미스센스 돌연변이, D618Y인 미스센스 돌연변이, Q4203H인 미스센스 돌연변이, Y694*인 넌센스 돌연변이, M3652L인 미스센스 돌연변이 또는 R2415Q인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 SMARCA1 유전자의 돌연변이는 서열번호 35의 아미노산 서열에서, L805P인 미스센스 돌연변이, K1039N인 미스센스 돌연변이 또는 Q65*인 넌센스 돌연변이일 수 있다.
상기 SNX7 유전자의 돌연변이는 서열번호 36의 아미노산 서열에서, S8Ifs*81인 프레임시프트 삽입 돌연변이 또는 A62D인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 SSX2IP 유전자의 돌연변이는 서열번호 37의 아미노산 서열에서, S544L인 미스센스 돌연변이 또는 L432F인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 TAS1R2 유전자의 돌연변이는 서열번호 38의 아미노산 서열에서, N428K인 미스센스 돌연변이 또는 M45K인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 THUMPD2 유전자의 돌연변이는 서열번호 39의 아미노산 서열에서, I312Nfs*7인 프레임시프트 삽입 돌연변이, X396_splice(2번 염색체의 39964200 위치의 C에서 G로 뉴클레오타이드가 치환) 스플라이스 사이트 돌연변이 또는 R396Sfs*13인 프레임시프트 결실 돌연변이일 수 있다.
상기 VPS13D 유전자의 돌연변이는 서열번호 40의 아미노산 서열에서, Y4304C인 미스센스 돌연변이 또는 E317V인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 유전자의 돌연변이를 이용하여 신장암의 예후를 진단하기 위한 분석 방법으로 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing, NGS), RT-PCR, 직접 핵산 서열분석 방법, 마이크로 어레이가 사용될 수 있으며, 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하여 돌연변이의 존재를 확인할 수 있는 방법이라면 제한없이 적용할 수 있다. 일 구현예에서, 돌연변이의 존재는 엄격한 조건 하에 각 유전자의 돌연변이의 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 항-(각 유전자의 돌연변이) 항체 또는 핵산 프로브를 사용하여 결정된다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 핵산 프로브는 검출가능하게 표지된다. 또 다른 구현예에서, 표지는 면역형광 표지, 화학발광 표지, 인광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 아비딘/비오틴, 콜로이드성 금 입자, 착색 입자 및 자기 입자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이의 존재는 방사성면역 검정, 웨스턴블롯 검정, 면역형광 검정, 효소면역 검정, 면역침전 검정, 화학발광 검정, 면역조직화학 검정, 도트 블롯 검정, 슬롯 블롯 검정 또는 유동 세포측정 검정에 의해 결정된다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이의 존재는 RT-PCR에 의해 결정된다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이의 존재는 핵산 서열분석에 의해 결정된다.
본 발명에서 용어 '폴리뉴클레오티드'는 일반적으로 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 비제한적으로 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 RNA, 단일-가닥 또는 보다 전형적으로는 이중-가닥일 수도 있거나 또는 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함할 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 따라서, 안정성 또는 다른 이유로 인해 변형된 백본을 갖는 DNA 또는 RNA는 본원에서 의도된 용어와 같은 '폴리뉴클레오티드'이다. 또한, 이노신과 같은 비통상적 염기 또는 삼중수소화 염기와 같은 변형된 염기를 포함하는 DNA 또는 RNA가 본원에 정의된 바와 같은 용어 '폴리뉴클레오티드'에 포함된다. 일반적으로, 용어 '폴리뉴클레오티드'는 비변형된 폴리뉴클레오티드의 모든 화학적으로, 효소적으로 및/또는 대사적으로 변형된 형태를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 시험관내 재조합 DNA-매개 기술을 비롯한 다양한 방법에 의해, 그리고 세포 및 유기체 내의 DNA의 발현에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, TSPOAP1 유전자의 돌연변이, TMEM266 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, COL5A1 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, DNAAF2 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, ESRP2 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA4 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OGFR 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCBP4 유전자의 돌연변이, PCGF2 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RRP36 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이, THUMPD2 유전자의 돌연변이 및 VPS13D 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 제공한다.
상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이 및 THUMPD2 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
예를 들어, 상기 생존 특이적 마커 중 적어도 하나가 검출되는 경우, 해당 개체는 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮다고 판단하거나 재발율이 높다고 판단할 수 있다.
상기 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약은 프라이머, 프로브, 항체 및 앱타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 구체적인 내용은 상술한 바와 같으므로 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질 칩 키트일 수 있다. 일 예로서, 본 발명의 상기 마커 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 RT-PCR 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. 상기 RT-PCR 키트는, 상기 마커 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조구로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 본 발명의 DNA 칩 키트는 DNA 칩 분석법을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. 상기 DNA 칩 키트는, 마커 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.
또다른 예로서, 본 발명의 키트는 상기 마커 유전자로부터 발현되는 단백질의 수준을 측정하기 위한 단백질 칩 키트로서, 상기 키트는 특별히 이에 제한되지 않으나, 항체의 면역학적 검출을 위하여 기재, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기 기재는 특별히 이에 제한되지 않으나 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 특별히 이에 제한되지 않으나 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(Alkaline Phosphatase)가 사용될 수 있으며, 형광물질은 특별히 이에 제한되지 않으나 FITC, RITC 등이 될 수 있고, 발색 기질액은 특별히 이에 제한되지 않으나 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 될 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는 시약으로서 버퍼, 지시약, 또는 그 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 신장암의 예후 진단용 키트는 기존의 일반적인 유전자의 돌연변이 검색 방법에 비하여 시간과 비용이 절감되어 매우 경제적이다. SSCP(Single Strand Conformational Polymorphism), PTT(Protein Truncation Test), 클로닝(cloning), 직접 염기서열 분석(direct sequencing) 등과 같은 기존의 유전자 돌연변이 검색 방법을 이용하여 한 유전자를 모두 검사하려면 평균적으로 수 일 내지 수개월이 소요된다. 또한, 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing: NGS)을 통해서도 빠르고 간단하게 유전자 돌연변이를 정밀하게 검사할 수 있다. 돌연변이를 SSCP, 클로닝, 직접 염기 서열 분석, RFLP(Restriction Fragment Length Polymorphism) 등의 기존 분석방법에 의해 검사하는 경우 검사 완료까지 약 한달 가량이 소요되는 반면, 본 발명의 키트를 이용하면 시료 DNA가 준비되어 있을 경우 약 10 내지 11시간 내에 결과를 얻을 수 있고, 칩 하나에 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머 세트가 함께 집적되어 있기 때문에 기존의 방법에 비해 시간뿐만 아니라 비용까지 절감할 수 있다. 기존의 방법에 비해 매 실험 당 평균 절반 이하의 시약비가 소모되므로 연구자의 인건비까지 감안하였을 때 더욱 큰 비용의 절감 효과를 기대할 수 있게 된다.
2. 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법
본 발명의 또다른 양태는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA에 대해 상기 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 키트를 이용하여 생존 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 상기 신장암 환자의 샘플로부터 준비한 시료 DNA를 상기 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 키트를 이용하여 증폭하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 '신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트'에 대한 설명은 ' 1.신장암의 예후 진단용 조성물 및 이를 포함하는 키트 '에 기재한 바와 동일하므로 구체적인 설명을 생략한다.
용어 '환자'는 통상 인간을 포함할 뿐 아니라 다른 동물, 예를 들어 다른 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지 등을 포함할 수 있다.
용어 '샘플'은 암 또는 종양이 이미 발생하였거나 발생할 것으로 예상되는 개체 또는 조직의 시료로써, 그 예후를 진단하고자 하는 대상 시료를 의미한다. 구체적으로, 신장암을 갖는 환자로부터 수득한 동결 조직으로부터 제조된 종양 용해물 또는 추출물을 의미할 수 있다.
용어 '개체'는 신장암으로 판정되거나 의심되는 대상을 포함한다.
상기 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다.
본 발명에서 용어 '총 생존율(overall survival, OS)'은 질환, 예컨대 암으로 진단되거나 그에 대해 치료된 후 한정된 시간 동안 살아 있는 환자를 기재하는 임상적 종점을 포함하며, 암의 재발 여부에 관계없이 생존하는 가능성을 의미한다.
본 발명에서 용어 '무병 생존율(disease-free survival, DFS)'은 특정 질환(예를 들어 암)에 대한 치료 후 암의 재발 없이 환자가 생존하는 기간을 포함한다.
본 발명은 신장암 환자의 샘플에서 본 발명의 유전자의 돌연변이의 존재를 확인함으로써 대상 시료를 가진 개체가 암에 대해 어떤 예후를 가지는지 예측할 수 있다. 또한 이러한 방법은 예후가 좋다고 알려진 돌연변이가 존재하지 않는 대조군의 개체의 총 생존율 또는 무병 생존율을 비교함으로써 달성될 수 있다. 본 발명에서 예후가 좋다고 알려진 개체란 암이 발병한 후에 전이, 재발, 사망 등의 이력이 없는 개체를 의미한다.
상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, TSPOAP1 유전자의 돌연변이, TMEM266 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, COL5A1 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, DNAAF2 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, ESRP2 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA4 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OGFR 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCBP4 유전자의 돌연변이, PCGF2 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RRP36 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이, THUMPD2 유전자의 돌연변이 및 VPS13D 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이 및 THUMPD2 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 상기 생존 특이적 마커가 확인되는 경우, 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람의 생존율보다 낮다고 판단하는 단계;를 포함할 수 있다. 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
또한, 상기 방법은 상기 생존 특이적 마커가 확인되는 경우, 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 신장암의 재발율이 높다고 판단하는 단계;를 포함할 수 있다. 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
이와 같이, 본 발명의 유전자의 돌연변이인 ACTR1B, BPNT1, BRD4, TSPOAP1, TMEM266, C16orf72, CD1C, CEP128, CIITA, CYP51A1, EPHB1, FBXW9, ITGA3, ITGA8, KIF5C, KPRP, MAOB, MUC17, MYH10, OR1S1, PCSK2, PLEKHB2, PPM1F, RAB40B, RTL1, RYR1, SMARCA1, SNX7, SSX2IP, TAS1R2 및 THUMPD2로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 이용하여 신장암에 대한 재발 또는 예후를 진단가능하다는 내용에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다. 또한, 각 유전자에서 총 생존율 또는 무병 생존율이 상이할 수 있는 점에 대해서도 보고된 바 없다. 본 발명자들은 상기 유전자들의 돌연변이를 신장암 환자의 치료 효과의 차이를 예측하거나, 신장암 환자의 예후를 진단할 수 있는 진단 표지자로 사용할 수 있는 점을 최초로 규명하였다.
본 발명의 신장암 환자의 치료 효과의 차이를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암의 유전자 돌연변이를 진단하거나, 신장암 환자의 생존율을 높이거나, 또는 재발율을 낮추는데 사용될 수 있다. 본 발명의 신장암의 예후 진단에 대한 방법을 통해, 신장암의 유전자의 돌연변이 발생 정보를 이용해 신장암의 치료 효과를 예측하거나, 신장암 환자의 생존율 또는 재발율을 예측할 수 있으므로, 각 환자에 적합한 치료제 발굴뿐만 아니라, 치료법 선택에 있어 정보를 제공할 수 있어, 신장암에 관한 치료적 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
유전 정보 및 임상 정보의 확보
신장암의 예후를 진단할 수 있는 생존 특이적 마커를 도출하기 위하여, TCGA(The Cancer Genome Atlas)로부터 유전 정보와 임상 정보가 모두 확보되어 있는 유두형 신장암 환자 291명의 재발, 전이, 사망, 관측 시간 등에 관한 데이터를 입수하여 분석에 이용하였다. 하기 표 1에 유두형 신장암 환자의 성별 및 생존 여부에 관한 데이터를 나타낸다.
환자수 | 비율(%) | ||
성별 | 남 | 214 | 73.5 |
여 | 77 | 26.5 | |
생존 | O | 247 | 84.9 |
X | 44 | 15.1 | |
합계 | 291 | 100 |
생존과 관련성이 있는 유전자의 선별
상기 291명의 데이터에 대하여, 생존 유무에 따라 생존군(S0)/사망군(S1)의 두 그룹으로 나누고, 3가지 Feature Selection (Information Gain, Chi-Square, MR) 방법으로 기계학습을 시행하여, 생존여부와 관련성이 있는(survival-related) 다음의 47개의 유전자를 도출하였다:
ABCB1, ACTR1B, ATP6V0A1, BPNT1, BRD4, TSPOAP1, TMEM266, C16orf72, CD1C, CEP128, CIITA, COL5A1, CPEB3, CYP51A1, DNAAF2, EPHB1, ESRP2, FBXW9, ITGA3, ITGA4, ITGA8, KIF5C, KPRP, MAOB, MUC17, MYH10, OGFR, OR1S1, PCBP4, PCGF2, PCSK2, PLEKHB2, PPM1F, RAB40B, RBP5, RRP36, RTL1, RYR1, SLC36A3, SMARCA1, SNX7, SSX2IP, TAS1R2, THOC1, THUMPD2, USP3, VPS13D.
예후 예측용 생존 특이적 마커의 선별 및 검토
본 발명자들은 상기 생존 여부와 관련성이 있는(survival-related) 47개의 유전자에 대해 생존 특이적 마커로서 활용가능성을 확인하기 위하여, 상기 291명의 대상 환자 데이터에 대해 비교 분석을 실시하였으며, 결측값, 특이값 등은 제외되었다.
상기 환자들의 임상 정보(사건(사망 또는 재발) 여부, 관측 시간)을 토대로 SPSS를 이용한 카플란 마이어 생존 분석법으로 총 생존 기간(Overall Survival) 또는 무병 생존 기간(Disease-free Survival)을 계산하였다. 총 생존 기간에서는 사건을 사망으로 정하고, 무병 생존 기간에서는 사건을 신장암의 재발로 정하였다. 상기 유전자들 각각에서의 돌연변이 발생이 신장암에 의한 사망 또는 신장암의 재발과 상호 관련성이 있는지 여부를 확인하기 위하여, 카플란 마이어 생존 분석법에서 얻어진 각 군의 사건 시간(event time)을 토대로 돌연변이 발생과 총 생존 기간의 연관성, 및 돌연변이 발생과 무병 생존 기간의 연관성을 로그순위 검정(log rank test)에 의해 확인하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험군은 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 있는 경우(case with alterations in query gene)로 하였고, 대조군으로는 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 없는 경우(case without alterations in query gene)로 하였다. 생존 기간 중앙값(median months survival)은 해당 군의 환자들의 생존 기간을 나열하였을 때 중앙에 위치하는 값을 의미한다. 카플란 마이어 생존 분석법에 의한 생존 곡선에서의 경사도는 생존 기간에 의해 결정된다. 상기 분석 결과의 p값을 하기 표 2에 구체적으로 나타낸다.
돌연변이수 | 돌연변이(%) | 사이토밴드 | 돌연변이 유형 | 총 생존여부(p값) | 무병 생존여부(p값) | |||
절단 | 미스센스 | 인프레임 | ||||||
ABCB1 | 2 | 0.72 | 7q21.12 | 0 | 2 | 0 | 0.0716 | null |
ACTR1B | 3 | 1.08 | 2q11.2 | 1 | 2 | 0 | 0.00359 | 0.00343 |
ATP6V0A1 | 2 | 0.72 | 17q21.2 | 1 | 1 | 0 | 0.0753 | null |
BPNT1 | 2 | 0.72 | 1q41 | 2 | 0 | 0 | 0.0118 | 0 |
BRD4 | 2 | 0.72 | 19p13.12 | 1 | 1 | 0 | 0.0218 | 0.0156 |
TSPOAP1 | 2 | 0.72 | 17q22 | 0 | 2 | 0 | 0.00337 | null |
TMEM266 | 1 | 0.36 | 15q24.2 | 0 | 1 | 0 | 0.0195 | null |
C16orf72 | 2 | 0.72 | 16p13.2 | 0 | 2 | 0 | 0.00184 | 5.22E-15 |
CD1C | 2 | 0.72 | 1q23.1 | 1 | 1 | 0 | 0.0185 | 0.00191 |
CEP128 | 2 | 0.72 | 14q31.1 | 2 | 0 | 0 | 0.019 | 3.21E-10 |
CIITA | 2 | 0.72 | 16p13.13 | 0 | 2 | 0 | 2.18E-06 | 0.000102 |
COL5A1 | 4 | 1.44 | 9q34.3 | 3 | 1 | 0 | 0.000778 | 0.712 |
CPEB3 | 1 | 0.36 | 10q23.32 | 0 | 1 | 0 | 0.152 | null |
CYP51A1 | 2 | 0.72 | 7q21.2 | 0 | 2 | 0 | 0.00163 | 0 |
DNAAF2 | 2 | 0.72 | 14q21.3 | 1 | 1 | 0 | 0.00143 | null |
EPHB1 | 1 | 0.36 | 3q22.2 | 0 | 1 | 0 | 0.005 | 0.00468 |
ESRP2 | 2 | 0.72 | 16q22.1 | 1 | 1 | 0 | 0.0175 | null |
FBXW9 | 3 | 1.08 | 19p13.13 | 0 | 3 | 0 | 0.0000685 | 0.0000333 |
ITGA3 | 1 | 0.36 | 17q21.33 | 0 | 1 | 0 | 4.42E-07 | 5.08E-07 |
ITGA4 | 1 | 0.36 | 2q31.3 | 0 | 1 | 0 | 6.45E-06 | null |
ITGA8 | 1 | 0.36 | 10p13 | 0 | 1 | 0 | 4.42E-07 | 5.08E-07 |
KIF5C | 2 | 0.72 | 2q23.1-q23.2 | 1 | 1 | 0 | 0.000146 | 0.000195 |
KPRP | 2 | 0.72 | 1q21.3 | 0 | 2 | 0 | 3.62E-08 | 1.12E-09 |
MAOB | 2 | 0.72 | Xp11.3 | 1 | 1 | 0 | 0.0000594 | 0.000642 |
MUC17 | 9 | 3.24 | 7q22.1 | 1 | 8 | 0 | 1.83E-06 | 0.000195 |
MYH10 | 4 | 0.72 | 17p13.1 | 1 | 3 | 0 | 0.0000734 | 3.02E-06 |
OGFR | 1 | 0.36 | 20q13.33 | 0 | 1 | 0 | 0.000614 | null |
OR1S1 | 1 | 0.36 | 11q12.1 | 0 | 1 | 0 | 0.0000177 | 0.00133 |
PCBP4 | 2 | 0.72 | 3p21.2 | 0 | 2 | 0 | 0.0275 | null |
PCGF2 | 2 | 0.72 | 17q12 | 1 | 1 | 0 | 0.0457 | 0.14 |
PCSK2 | 2 | 0.72 | 20p12.1 | 0 | 1 | 1 | 0.0111 | 0.00191 |
PLEKHB2 | 2 | 0.72 | 2q21.1 | 1 | 1 | 0 | 0.00174 | 2.21E-06 |
PPM1F | 2 | 0.72 | 22q11.22 | 1 | 1 | 0 | 0.000179 | 7.47E-06 |
RAB40B | 2 | 0.72 | 17q25.3 | 0 | 2 | 0 | 0.000166 | 0 |
RBP5 | 2 | 0.72 | 12p13.31 | 1 | 1 | 0 | 0.0775 | null |
RRP36 | 2 | 0.72 | 6p21.1 | 1 | 1 | 0 | 0.00633 | 0.0529 |
RTL1 | 2 | 0.72 | 14q32.2 | 2 | 0 | 0 | 7.48E-08 | 0.00468 |
RYR1 | 7 | 2.52 | 19q13.2 | 1 | 6 | 0 | 0.00065 | 0.0346 |
SLC36A3 | 1 | 0.36 | 5q33.1 | 1 | 0 | 0 | 0.13 | null |
SMARCA1 | 3 | 1.08 | Xq25-q26.1 | 1 | 2 | 0 | 4.25E-09 | 1.97E-12 |
SNX7 | 2 | 0.72 | 1p21.3 | 1 | 1 | 0 | 0.000412 | 0.000102 |
SSX2IP | 2 | 0.72 | 1p22.3 | 0 | 2 | 0 | 4.80E-10 | 0 |
TAS1R2 | 2 | 0.72 | 1p36.13 | 0 | 2 | 0 | 3.95E-12 | 0.000342 |
THOC1 | 2 | 0.72 | 18p11.32 | 1 | 1 | 0 | 0.0625 | null |
THUMPD2 | 2 | 0.72 | 2p22.1; 2p22-p21 | 2 | 0 | 0 | 0.0000227 | 3.59E-14 |
USP3 | 2 | 0.72 | 15q22.31 | 0 | 2 | 0 | 0.13 | null |
VPS13D | 2 | 0.72 | 1p36.22-p36.21 | 0 | 2 | 0 | 0.0457 | 0.14 |
상기 표 2의 유전자 중에서 다음의 7개의 유전자는 총 생존여부(Overall Survival) 및 무병 생존여부(Disease Free Survival)의 p값이 0.05 이상이거나 null값으로서, 총 생존여부 또는 재발여부와의 연관성이 낮다고 판단된다:
ABCB1, ATP6V0A1, CPEB3, RBP5, SLC36A3, THOC1, USP3.
또한, 다음의 40개의 유전자(후보 유전자 제1군)는 총 생존여부 또는 무병 생존여부의 p값이 0.05 미만으로서 생존율 또는 재발율과 연관성이 높은 유전자로 여겨지며, 구체적으로 해당 유전자의 돌연변이가 있는 경우 생존율이 낮거나 재발율이 높다고 판단된다.
후보 유전자 제1군: ACTR1B, BPNT1, BRD4, TSPOAP1, TMEM266, C16orf72, CD1C, CEP128, CIITA, COL5A1, CYP51A1, DNAAF2, EPHB1, ESRP2, FBXW9, ITGA3, ITGA4, ITGA8, KIF5C, KPRP, MAOB, MUC17, MYH10, OGFR, OR1S1, PCBP4, PCGF2, PCSK2, PLEKHB2, PPM1F, RAB40B, RRP36, RTL1, RYR1, SMARCA1, SNX7, SSX2IP, TAS1R2, THUMPD2, VPS13D.
또한 상기 후보 유전자 제1군 중에서도, 다음의 29개의 유전자(후보 유전자 제2군)에 돌연변이가 있는 경우, 생존율이 낮을 뿐 아니라, 신장암 재발율이 높거나 무병 생존 기간이 짧았다.
후보 유전자 제2군: ACTR1B, BPNT1, BRD4, C16orf72, CD1C, CEP128, CIITA, CYP51A1, EPHB1, FBXW9, ITGA3, ITGA8, KIF5C, KPRP, MAOB, MUC17, MYH10, OR1S1, PCSK2, PLEKHB2, PPM1F, RAB40B, RTL1, RYR1, SMARCA1, SNX7, SSX2IP, TAS1R2, THUMPD2.
도 1 내지 도 40은 상기 후보 유전자 제1군의 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 무병 생존율의 그래프를 나타낸다.
도 1 내지 도 40의 데이터에 대해 구체적으로 살펴보면 다음과 같다:
ACTR1B는 도 1의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ACTR1B 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 ACTR1B 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 1의 (B)에 따르면 ACTR1B 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ACTR1B 유전자에 돌연변이가 있으면 20개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ACTR1B 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 ACTR1B 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
BPNT1은 도 2의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 BPNT1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 BPNT1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 2의 (B)에 따르면 BPNT1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), BPNT1 유전자에 돌연변이가 있으면 1개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, BPNT1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 BPNT1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
BRD4는 도 3의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 BRD4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 BRD4 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 3의 (B)에 따르면 BRD4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), BRD4 유전자에 돌연변이가 있으면 24개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, BRD4 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 BRD4 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
TSPOAP1은 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 TSPOAP1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 TSPOAP1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 TSPOAP1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
TMEM266은 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 TMEM266 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 85%가 생존한데 반해(청색), 상기 TMEM266 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 TMEM266 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
C16orf72는 도 6의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 C16orf72 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 C16orf72 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 6의 (B)에 따르면 C16orf72 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), C16orf72 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, C16orf72 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 C16orf72 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CD1C는 도 7의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CD1C 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 CD1C 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 7의 (B)에 따르면 CD1C 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CD1C 유전자에 돌연변이가 있으면 10개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CD1C 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CD1C 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CEP128은 도 8의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CEP128 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 CEP128 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 8의 (B)에 따르면 CEP128 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CEP128 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CEP128 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CEP128 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CIITA는 도 9의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CIITA 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 CIITA 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 9의 (B)에 따르면 CIITA 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CIITA 유전자에 돌연변이가 있으면 7개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CIITA 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CIITA 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
COL5A1은 도 10에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 COL5A1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 COL5A1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 75%가 36개월이 안되어 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 COL5A1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CYP51A1은 도 11의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CYP51A1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 CYP51A1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 11의 (B)에 따르면 CYP51A1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CYP51A1 유전자에 돌연변이가 있으면 1개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CYP51A1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CYP51A1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
DNAAF2는 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 DNAAF2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 DNAAF2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 DNAAF2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
EPHB1은 도 13의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 EPHB1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 EPHB1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 13의 (B)에 따르면 EPHB1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), EPHB1 유전자에 돌연변이가 있으면 12개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, EPHB1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 EPHB1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ESRP2는 도 14에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ESRP2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 ESRP2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 ESRP2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
FBXW9는 도 15의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 FBXW9 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 FBXW9 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 15의 (B)에 따르면 FBXW9 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), FBXW9 유전자에 돌연변이가 있으면 17개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, FBXW9 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 FBXW9 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ITGA3은 도 16의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ITGA3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 ITGA3 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 16의 (B)에 따르면 ITGA3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ITGA3 유전자에 돌연변이가 있으면 4개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ITGA3 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 ITGA3 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ITGA4는 도 17에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ITGA4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 ITGA4 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 ITGA4 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ITGA8은 도 18의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ITGA8 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 ITGA8 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 18의 (B)에 따르면 ITGA8 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ITGA8 유전자에 돌연변이가 있으면 4개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ITGA8 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 ITGA8 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
KIF5C는 도 19의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 KIF5C 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 KIF5C 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 19의 (B)에 따르면 KIF5C 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), KIF5C 유전자에 돌연변이가 있으면 7개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, KIF5C 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 KIF5C 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
KPRP는 도 20의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 KPRP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 KPRP 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 20의 (B)에 따르면 KPRP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), KPRP 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, KPRP 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 KPRP 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
MAOB는 도 21의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 MAOB 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 MAOB 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 21의 (B)에 따르면 MAOB 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), MAOB 유전자에 돌연변이가 있으면 5개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, MAOB 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 MAOB 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
MUC17은 도 22의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 MUC17 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 MUC17 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50% 이상 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 22의 (B)에 따르면 MUC17 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 83%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), MUC17 유전자에 돌연변이가 있으면 26개월이 못되어서 50% 이상 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, MUC17 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 MUC17 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
MYH10은 도 23의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 MYH10 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 MYH10 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 75%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 23의 (B)에 따르면 MYH10 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), MYH10 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 75% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, MYH10 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 MYH10 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
OGFR은 도 24에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 OGFR 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 OGFR 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, 상기 OGFR 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
OR1S1은 도 25의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 OR1S1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 OR1S1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 25의 (B)에 따르면 OR1S1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), OR1S1 유전자에 돌연변이가 있으면 10개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, OR1S1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 OR1S1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PCBP4는 도 26에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PCBP4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 PCBP4 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 상기 PCBP4 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PCGF2는 도 27에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PCGF2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 PCGF2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 상기 PCGF2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PCSK2는 도 28의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PCSK2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 PCSK2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 28의 (B)에 따르면 PCSK2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), PCSK2 유전자에 돌연변이가 있으면 10개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, PCSK2 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 PCSK2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PLEKHB2는 도 29의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PLEKHB2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 PLEKHB2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 29의 (B)에 따르면 PLEKHB2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), PLEKHB2 유전자에 돌연변이가 있으면 4개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, PLEKHB2 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 PLEKHB2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PPM1F는 도 30의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PPM1F 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 PPM1F 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 30의 (B)에 따르면 PPM1F 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), PPM1F 유전자에 돌연변이가 있으면 5개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, PPM1F 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 PPM1F 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
RAB40B는 도 31의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 RAB40B 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 RAB40B 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 31의 (B)에 따르면 RAB40B 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), RAB40B 유전자에 돌연변이가 있으면 1개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, RAB40B 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 RAB40B 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
RRP36은 도 32에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 RRP36 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 RRP36 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 상기 RRP36 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
RTL1은 도 33의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 RTL1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 RTL1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 33의 (B)에 따르면 RTL1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), RTL1 유전자에 돌연변이가 있으면 12개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, RTL1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 RTL1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
RYR1은 도 34의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 RYR1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 RYR1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50% 이상 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 34의 (B)에 따르면 RYR1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), RYR1 유전자에 돌연변이가 있으면 52개월이 못되어서 50% 이상 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, RYR1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 RYR1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SMARCA1은 도 35의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SMARCA1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 SMARCA1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 35의 (B)에 따르면 SMARCA1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SMARCA1 유전자에 돌연변이가 있으면 1개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, SMARCA1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 SMARCA1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SNX7은 도 36의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SNX7 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 SNX7 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 36의 (B)에 따르면 SNX7 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SNX7 유전자에 돌연변이가 있으면 7개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, SNX7 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 SNX7 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SSX2IP는 도 37의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SSX2IP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 SSX2IP 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 37의 (B)에 따르면 SSX2IP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SSX2IP 유전자에 돌연변이가 있으면 1개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, SSX2IP 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 SSX2IP 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
TAS1R2는 도 38의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 TAS1R2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 TAS1R2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 38의 (B)에 따르면 TAS1R2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), TAS1R2 유전자에 돌연변이가 있으면 8개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, TAS1R2 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 TAS1R2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
THUMPD2는 도 39의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 THUMPD2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 THUMPD2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 39의 (B)에 따르면 THUMPD2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 82%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), THUMPD2 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 100% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, THUMPD2 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 THUMPD2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
VPS13D는 도 40에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 VPS13D 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 86%가 생존한데 반해(청색), 상기 VPS13D 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 100%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 상기 VPS13D 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
돌연변이 위치 정보를 이용한 마커 유전자의 검출
상기 후보 유전자 제1군의 유전자들의 돌연변이된 위치 정보를 하기 표 3에 나타낸다.
Gene | AA change | Type | Copy # | COSMIC | Chr | Start Pos | End Pos | HGVSc |
ACTR1B | H178Pfs*140 | Frame_Shift_Del | diploid | chr2 | 98275011 | 98275014 | ENST00000289228.5:c.533_536delACTC | |
G67R | Missense | diploid | 1 | chr2 | 98275931 | 98275931 | ENST00000289228.5:c.199G>A | |
G40W | Missense | gain | chr2 | 98277105 | 98277105 | ENST00000289228.5:c.118G>T | ||
BPNT1 | Y293C | Missense | diploid | chr1 | 220232235 | 220232235 | ENST00000322067.7:c.878A>G | |
X260_splice | Splice_Site | diploid | chr1 | 220232335 | 220232335 | ENST00000322067.7:c.779-1G>C | ||
S296Mfs*30 | Frame_Shift_Ins | diploid | chr1 | 220232228 | 220232229 | ENST00000322067.7:c.880_884dupTATGC | ||
BRD4 | Q1318* | Nonsense | diploid | chr19 | 15349622 | 15349622 | ENST00000263377.2:c.3952C>T | |
E1061K | Missense | shallowdel | chr19 | 15350822 | 15350822 | ENST00000263377.2:c.3181G>A | ||
TSPOAP1 | L1443M | Missense | gain | chr17 | 56386306 | 56386306 | ENST00000343736.4:c.4327C>A | |
R56G | Missense | gain | chr17 | 56405116 | 56405116 | ENST00000343736.4:c.166A>G | ||
TMEM266 | E258K | Missense | diploid | chr15 | 76484312 | 76484312 | ENST00000388942.3:c.772G>A | |
C16orf72 | R110Q | Missense | gain | chr16 | 9196862 | 9196862 | ENST00000327827.7:c.329G>A | |
L100H | Missense | diploid | chr16 | 9186850 | 9186850 | ENST00000327827.7:c.299T>A | ||
CD1C | G125E | Missense | gain | 1 | chr1 | 158261919 | 158261919 | ENST00000368170.3:c.374G>A |
N179Kfs*4 | Frame_Shift_Ins | diploid | chr1 | 158262079 | 158262080 | ENST00000368170.3:c.535_536dupAA | ||
CEP128 | S400* | Nonsense | diploid | chr14 | 81297497 | 81297497 | ENST00000281129.3:c.1199C>A | |
F722Lfs*14 | Frame_Shift_Del | shallowdel | chr14 | 81251281 | 81251284 | ENST00000281129.3:c.2166_2169delTAAG | ||
CIITA | M132T | Missense | gain | chr16 | 10992818 | 10992818 | ENST00000324288.8:c.395T>C | |
Q143K | Missense | amp | chr16 | 10992850 | 10992850 | ENST00000324288.8:c.427C>A | ||
COL5A1 | K174Rfs*6 | Frame_Shift_Del | diploid | chr9 | 137593045 | 137593045 | ENST00000371817.3:c.521delA | |
E1013* | Nonsense | diploid | chr9 | 137694764 | 137694764 | ENST00000371817.3:c.3037G>T | ||
P1445S | Missense | diploid | chr9 | 137710604 | 137710604 | ENST00000371817.3:c.4333C>T | ||
X1791_splice | Splice_Site | diploid | chr9 | 137734002 | 137734002 | ENST00000371817.3:c.5371-1G>C | ||
CYP51A1 | A80D | Missense | gain | chr7 | 91761140 | 91761140 | ENST00000003100.8:c.239C>A | |
F256L | Missense | diploid | chr7 | 91755569 | 91755569 | ENST00000003100.8:c.768C>A | ||
DNAAF2 | V615Efs*12 | Frame_Shift_Del | diploid | chr14 | 50100020 | 50100024 | ENST00000298292.8:c.1844_1848delTAAAC | |
F826L | Missense | shallowdel | chr14 | 50092296 | 50092296 | ENST00000298292.8:c.2478C>A | ||
EPHB1 | F146Y | Missense | shallowdel | 1 | chr3 | 134670526 | 134670526 | ENST00000398015.3:c.437T>A |
ESRP2 | K147Rfs*41 | Frame_Shift_Del | gain | chr16 | 68267898 | 68267898 | ENST00000565858.1:c.440delA | |
K423R | Missense | diploid | chr16 | 68265766 | 68265766 | ENST00000565858.1:c.1268A>G | ||
FBXW9 | P4H | Missense | diploid | chr19 | 12807385 | 12807385 | ENST00000393261.3:c.11C>A | |
L199M | Missense | diploid | chr19 | 12805491 | 12805491 | ENST00000393261.3:c.595T>A | ||
H369Y | Missense | diploid | chr19 | 12800616 | 12800616 | ENST00000393261.3:c.1105C>T | ||
ITGA3 | Y237C | Missense | diploid | 1 | chr17 | 48148253 | 48148253 | ENST00000320031.8:c.710A>G |
ITGA4 | I981T | Missense | diploid | 1 | chr2 | 182399601 | 182399601 | ENST00000397033.2:c.2942T>C |
ITGA8 | D399G | Missense | diploid | 1 | chr10 | 15688856 | 15688856 | ENST00000378076.3:c.1196A>G |
KIF5C | Q452* | Nonsense | gain | chr2 | 149835496 | 149835496 | ENST00000435030.1:c.1354C>T | |
Q683K | Missense | diploid | chr2 | 149853801 | 149853801 | ENST00000435030.1:c.2047C>A | ||
KPRP | R260Q | Missense | diploid | chr1 | 152732843 | 152732843 | ENST00000606109.1:c.779G>A | |
G544D | Missense | diploid | 1 | chr1 | 152733695 | 152733695 | ENST00000606109.1:c.1631G>A | |
MAOB | X47_splice | Splice_Site | diploid | chrX | 43702915 | 43702915 | ENST00000378069.4:c.141+1G>C | |
G213R | Missense | shallowdel | 1 | chrX | 43655117 | 43655117 | ENST00000378069.4:c.637G>A | |
R228L | Missense | gain | chrX | 43655071 | 43655071 | ENST00000378069.4:c.683G>T | ||
MUC17 | I3060S | Missense | gain | 1 | chr7 | 100683876 | 100683876 | ENST00000306151.4:c.9179T>G |
I3060S | Missense | gain | 1 | chr7 | 100683876 | 100683876 | ENST00000306151.4:c.9179T>G | |
T1508M | Missense | diploid | chr7 | 100679220 | 100679220 | ENST00000306151.4:c.4523C>T | ||
T2279N | Missense | gain | chr7 | 100681533 | 100681533 | ENST00000306151.4:c.6836C>A | ||
S2868C | Missense | gain | chr7 | 100683299 | 100683299 | ENST00000306151.4:c.8602A>T | ||
E704G | Missense | gain | 1 | chr7 | 100676808 | 100676808 | ENST00000306151.4:c.2111A>G | |
T3421I | Missense | diploid | chr7 | 100684959 | 100684959 | ENST00000306151.4:c.10262C>T | ||
S30C | Missense | gain | chr7 | 100674406 | 100674406 | ENST00000306151.4:c.88A>T | ||
S30Rfs*2 | Frame_Shift_Del | gain | chr7 | 100674408 | 100674408 | ENST00000306151.4:c.90delT | ||
S30del | In_Frame_Del | gain | chr7 | 100674406 | 100674408 | ENST00000306151.4:c.88_90delAGT | ||
E1765K | Missense | 1 | chr7 | 100679990 | 100679990 | ENST00000306151.4:c.5293G>A | ||
MYH10 | E1353Q | Missense | gain | 5 | chr17 | 8397110 | 8397110 | ENST00000269243.4:c.4057G>C |
K1216T | Missense | diploid | chr17 | 8404148 | 8404148 | ENST00000269243.4:c.3647A>C | ||
D324Ifs*12 | Frame_Shift_Del | diploid | chr17 | 8452026 | 8452026 | ENST00000269243.4:c.969delA | ||
F463L | Missense | diploid | chr17 | 8448780 | 8448780 | ENST00000269243.4:c.1387T>C | ||
OGFR | A50P | Missense | gain | chr20 | 61436359 | 61436359 | ENST00000290291.6:c.148G>C | |
OR1S1 | G54R | Missense | diploid | 1 | chr11 | 57982376 | 57982376 | ENST00000309433.6:c.160G>A |
PCBP4 | G34W | Missense | gain | chr3 | 51995031 | 51995031 | ENST00000322099.7:c.100G>T | |
G114S | Missense | diploid | chr3 | 51994252 | 51994252 | ENST00000322099.7:c.340G>A | ||
PCGF2 | E257G | Missense | diploid | chr17 | 36891741 | 36891741 | ENST00000580830.1:c.770A>G | |
T344Rfs*43 | Frame_Shift_Del | gain | chr17 | 36891478 | 36891482 | ENST00000580830.1:c.1029_1033delAACTT | ||
PCSK2 | L284F | Missense | gain | 1 | chr20 | 17417493 | 17417493 | ENST00000262545.2:c.850C>T |
G4dup | In_Frame_Ins | gain | chr20 | 17207956 | 17207957 | ENST00000262545.2:c.10_12dupGGT | ||
PLEKHB2 | V159L | Missense | diploid | chr2 | 131897791 | 131897791 | ENST00000409279.1:c.475G>C | |
L203V | Missense | diploid | chr2 | 131904284 | 131904284 | ENST00000409279.1:c.607C>G | ||
A202Dfs*14 | Frame_Shift_Del | diploid | chr2 | 131904282 | 131904282 | ENST00000409279.1:c.605delC | ||
PPM1F | I278Ffs*9 | Frame_Shift_Del | shallowdel | chr22 | 22285579 | 22285579 | ENST00000263212.5:c.832delA | |
F194S | Missense | diploid | 1 | chr22 | 22287929 | 22287929 | ENST00000263212.5:c.581T>C | |
RAB40B | G37R | Missense | gain | chr17 | 80656364 | 80656364 | ENST00000571995.1:c.109G>C | |
D95V | Missense | diploid | chr17 | 80617514 | 80617514 | ENST00000571995.1:c.284A>T | ||
RRP36 | E190D | Missense | diploid | chr6 | 42995142 | 42995142 | ENST00000244496.5:c.570G>C | |
R17* | Nonsense | diploid | chr6 | 42989441 | 42989441 | ENST00000244496.5:c.49C>T | ||
RTL1 | K923Rfs*24 | Frame_Shift_Del | diploid | chr14 | 101348358 | 101348358 | ENST00000534062.1:c.2768delA | |
N331_E332del | In_Frame_Del | diploid | chr14 | 101350131 | 101350136 | ENST00000534062.1:c.990_995delCAACGA | ||
L330Sfs*18 | Frame_Shift_Del | diploid | chr14 | 101350138 | 101350138 | ENST00000534062.1:c.988delC | ||
L330Gfs*102 | Frame_Shift_Del | diploid | chr14 | 101350131 | 101350138 | ENST00000534062.1:c.988_995delCTCAACGA | ||
RYR1 | S1770L | Missense | diploid | 2 | chr19 | 38976604 | 38976604 | ENST00000359596.3:c.5309C>T |
V742G | Missense | diploid | chr19 | 38949843 | 38949843 | ENST00000359596.3:c.2225T>G | ||
D618Y | Missense | diploid | 2 | chr19 | 38948197 | 38948197 | ENST00000359596.3:c.1852G>T | |
Q4203H | Missense | diploid | chr19 | 39052079 | 39052079 | ENST00000359596.3:c.12609G>C | ||
Y694* | Nonsense | diploid | 1 | chr19 | 38948847 | 38948847 | ENST00000359596.3:c.2082C>G | |
M3652L | Missense | diploid | 1 | chr19 | 39019255 | 39019255 | ENST00000359596.3:c.10954A>T | |
R2415Q | Missense | diploid | 1 | chr19 | 38990577 | 38990577 | ENST00000359596.3:c.7244G>A | |
SMARCA1 | L805P | Missense | gain | chrX | 128614706 | 128614706 | ENST00000371122.4:c.2414T>C | |
K1039N | Missense | shallowdel | chrX | 128582334 | 128582334 | ENST00000371122.4:c.3117G>C | ||
Q65* | Nonsense | shallowdel | chrX | 128652406 | 128652406 | ENST00000371122.4:c.193C>T | ||
SNX7 | S8Ifs*81 | Frame_Shift_Ins | shallowdel | chr1 | 99127306 | 99127307 | ENST00000306121.3:c.20dupC | |
A62D | Missense | diploid | chr1 | 99150445 | 99150445 | ENST00000306121.3:c.185C>A | ||
SSX2IP | S544L | Missense | diploid | 1 | chr1 | 85116084 | 85116084 | ENST00000342203.3:c.1631C>T |
L432F | Missense | diploid | 1 | chr1 | 85121610 | 85121610 | ENST00000342203.3:c.1294C>T | |
TAS1R2 | N428K | Missense | shallowdel | 1 | chr1 | 19176018 | 19176018 | ENST00000375371.3:c.1284C>A |
M45K | Missense | diploid | 1 | chr1 | 19186021 | 19186021 | ENST00000375371.3:c.134T>A | |
THUMPD2 | I312Nfs*7 | Frame_Shift_Ins | diploid | chr2 | 39983057 | 39983058 | ENST00000505747.1:c.934dupA | |
X396_splice | Splice_Site | gain | chr2 | 39964200 | 39964200 | ENST00000505747.1:c.1188-1G>C | ||
R396Sfs*13 | Frame_Shift_Del | gain | chr2 | 39964198 | 39964199 | ENST00000505747.1:c.1188_1189delAG | ||
VPS13D | Y4304C | Missense | diploid | chr1 | 12567023 | 12567023 | ENST00000358136.3:c.12911A>G | |
E317V | Missense | shallowdel | chr1 | 12318000 | 12318000 | ENST00000358136.3:c.950A>T |
상기 돌연변이 위치 정보를 토대로, 상기 마커 유전자를 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 항체 또는 앱타머를 이용한 마이크로 칩의 제작이 가능하며, 구체적인 방법은 통상의 기술에 따를 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.
<110> THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
<120> Composition for Diagnosing Prognosis of Kidney Cancer and Kit
Comprising Thereof
<130> 2021-DPA-4411D
<150> KR 10-2020-0010277
<151> 2020-01-29
<160> 40
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 376
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Ser Tyr Asp Ile Ile Ala Asn Gln Pro Val Val Ile Asp Asn
1 5 10 15
Gly Ser Gly Val Ile Lys Ala Gly Phe Ala Gly Asp Gln Ile Pro Lys
20 25 30
Tyr Cys Phe Pro Asn Tyr Val Gly Arg Pro Lys His Met Arg Val Met
35 40 45
Ala Gly Ala Leu Glu Gly Asp Leu Phe Ile Gly Pro Lys Ala Glu Glu
50 55 60
His Arg Gly Leu Leu Thr Ile Arg Tyr Pro Met Glu His Gly Val Val
65 70 75 80
Arg Asp Trp Asn Asp Met Glu Arg Ile Trp Gln Tyr Val Tyr Ser Lys
85 90 95
Asp Gln Leu Gln Thr Phe Ser Glu Glu His Pro Val Leu Leu Thr Glu
100 105 110
Ala Pro Leu Asn Pro Ser Lys Asn Arg Glu Lys Ala Ala Glu Val Phe
115 120 125
Phe Glu Thr Phe Asn Val Pro Ala Leu Phe Ile Ser Met Gln Ala Val
130 135 140
Leu Ser Leu Tyr Ala Thr Gly Arg Thr Thr Gly Val Val Leu Asp Ser
145 150 155 160
Gly Asp Gly Val Thr His Ala Val Pro Ile Tyr Glu Gly Phe Ala Met
165 170 175
Pro His Ser Ile Met Arg Val Asp Ile Ala Gly Arg Asp Val Ser Arg
180 185 190
Tyr Leu Arg Leu Leu Leu Arg Lys Glu Gly Val Asp Phe His Thr Ser
195 200 205
Ala Glu Phe Glu Val Val Arg Thr Ile Lys Glu Arg Ala Cys Tyr Leu
210 215 220
Ser Ile Asn Pro Gln Lys Asp Glu Ala Leu Glu Thr Glu Lys Val Gln
225 230 235 240
Tyr Thr Leu Pro Asp Gly Ser Thr Leu Asp Val Gly Pro Ala Arg Phe
245 250 255
Arg Ala Pro Glu Leu Leu Phe Gln Pro Asp Leu Val Gly Asp Glu Ser
260 265 270
Glu Gly Leu His Glu Val Val Ala Phe Ala Ile His Lys Ser Asp Met
275 280 285
Asp Leu Arg Arg Thr Leu Phe Ala Asn Ile Val Leu Ser Gly Gly Ser
290 295 300
Thr Leu Phe Lys Gly Phe Gly Asp Arg Leu Leu Ser Glu Val Lys Lys
305 310 315 320
Leu Ala Pro Lys Asp Ile Lys Ile Lys Ile Ser Ala Pro Gln Glu Arg
325 330 335
Leu Tyr Ser Thr Trp Ile Gly Gly Ser Ile Leu Ala Ser Leu Asp Thr
340 345 350
Phe Lys Lys Met Trp Val Ser Lys Lys Glu Tyr Glu Glu Asp Gly Ser
355 360 365
Arg Ala Ile His Arg Lys Thr Phe
370 375
<210> 2
<211> 308
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ala Ser Ser Asn Thr Val Leu Met Arg Leu Val Ala Ser Ala Tyr
1 5 10 15
Ser Ile Ala Gln Lys Ala Gly Met Ile Val Arg Arg Val Ile Ala Glu
20 25 30
Gly Asp Leu Gly Ile Val Glu Lys Thr Cys Ala Thr Asp Leu Gln Thr
35 40 45
Lys Ala Asp Arg Leu Ala Gln Met Ser Ile Cys Ser Ser Leu Ala Arg
50 55 60
Lys Phe Pro Lys Leu Thr Ile Ile Gly Glu Glu Asp Leu Pro Ser Glu
65 70 75 80
Glu Val Asp Gln Glu Leu Ile Glu Asp Ser Gln Trp Glu Glu Ile Leu
85 90 95
Lys Gln Pro Cys Pro Ser Gln Tyr Ser Ala Ile Lys Glu Glu Asp Leu
100 105 110
Val Val Trp Val Asp Pro Leu Asp Gly Thr Lys Glu Tyr Thr Glu Gly
115 120 125
Leu Leu Asp Asn Val Thr Val Leu Ile Gly Ile Ala Tyr Glu Gly Lys
130 135 140
Ala Ile Ala Gly Val Ile Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Tyr Glu Ala Gly
145 150 155 160
Pro Asp Ala Val Leu Gly Arg Thr Ile Trp Gly Val Leu Gly Leu Gly
165 170 175
Ala Phe Gly Phe Gln Leu Lys Glu Val Pro Ala Gly Lys His Ile Ile
180 185 190
Thr Thr Thr Arg Ser His Ser Asn Lys Leu Val Thr Asp Cys Val Ala
195 200 205
Ala Met Asn Pro Asp Ala Val Leu Arg Val Gly Gly Ala Gly Asn Lys
210 215 220
Ile Ile Gln Leu Ile Glu Gly Lys Ala Ser Ala Tyr Val Phe Ala Ser
225 230 235 240
Pro Gly Cys Lys Lys Trp Asp Thr Cys Ala Pro Glu Val Ile Leu His
245 250 255
Ala Val Gly Gly Lys Leu Thr Asp Ile His Gly Asn Val Leu Gln Tyr
260 265 270
His Lys Asp Val Lys His Met Asn Ser Ala Gly Val Leu Ala Thr Leu
275 280 285
Arg Asn Tyr Asp Tyr Tyr Ala Ser Arg Val Pro Glu Ser Ile Lys Asn
290 295 300
Ala Leu Val Pro
305
<210> 3
<211> 1362
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ser Ala Glu Ser Gly Pro Gly Thr Arg Leu Arg Asn Leu Pro Val
1 5 10 15
Met Gly Asp Gly Leu Glu Thr Ser Gln Met Ser Thr Thr Gln Ala Gln
20 25 30
Ala Gln Pro Gln Pro Ala Asn Ala Ala Ser Thr Asn Pro Pro Pro Pro
35 40 45
Glu Thr Ser Asn Pro Asn Lys Pro Lys Arg Gln Thr Asn Gln Leu Gln
50 55 60
Tyr Leu Leu Arg Val Val Leu Lys Thr Leu Trp Lys His Gln Phe Ala
65 70 75 80
Trp Pro Phe Gln Gln Pro Val Asp Ala Val Lys Leu Asn Leu Pro Asp
85 90 95
Tyr Tyr Lys Ile Ile Lys Thr Pro Met Asp Met Gly Thr Ile Lys Lys
100 105 110
Arg Leu Glu Asn Asn Tyr Tyr Trp Asn Ala Gln Glu Cys Ile Gln Asp
115 120 125
Phe Asn Thr Met Phe Thr Asn Cys Tyr Ile Tyr Asn Lys Pro Gly Asp
130 135 140
Asp Ile Val Leu Met Ala Glu Ala Leu Glu Lys Leu Phe Leu Gln Lys
145 150 155 160
Ile Asn Glu Leu Pro Thr Glu Glu Thr Glu Ile Met Ile Val Gln Ala
165 170 175
Lys Gly Arg Gly Arg Gly Arg Lys Glu Thr Gly Thr Ala Lys Pro Gly
180 185 190
Val Ser Thr Val Pro Asn Thr Thr Gln Ala Ser Thr Pro Pro Gln Thr
195 200 205
Gln Thr Pro Gln Pro Asn Pro Pro Pro Val Gln Ala Thr Pro His Pro
210 215 220
Phe Pro Ala Val Thr Pro Asp Leu Ile Val Gln Thr Pro Val Met Thr
225 230 235 240
Val Val Pro Pro Gln Pro Leu Gln Thr Pro Pro Pro Val Pro Pro Gln
245 250 255
Pro Gln Pro Pro Pro Ala Pro Ala Pro Gln Pro Val Gln Ser His Pro
260 265 270
Pro Ile Ile Ala Ala Thr Pro Gln Pro Val Lys Thr Lys Lys Gly Val
275 280 285
Lys Arg Lys Ala Asp Thr Thr Thr Pro Thr Thr Ile Asp Pro Ile His
290 295 300
Glu Pro Pro Ser Leu Pro Pro Glu Pro Lys Thr Thr Lys Leu Gly Gln
305 310 315 320
Arg Arg Glu Ser Ser Arg Pro Val Lys Pro Pro Lys Lys Asp Val Pro
325 330 335
Asp Ser Gln Gln His Pro Ala Pro Glu Lys Ser Ser Lys Val Ser Glu
340 345 350
Gln Leu Lys Cys Cys Ser Gly Ile Leu Lys Glu Met Phe Ala Lys Lys
355 360 365
His Ala Ala Tyr Ala Trp Pro Phe Tyr Lys Pro Val Asp Val Glu Ala
370 375 380
Leu Gly Leu His Asp Tyr Cys Asp Ile Ile Lys His Pro Met Asp Met
385 390 395 400
Ser Thr Ile Lys Ser Lys Leu Glu Ala Arg Glu Tyr Arg Asp Ala Gln
405 410 415
Glu Phe Gly Ala Asp Val Arg Leu Met Phe Ser Asn Cys Tyr Lys Tyr
420 425 430
Asn Pro Pro Asp His Glu Val Val Ala Met Ala Arg Lys Leu Gln Asp
435 440 445
Val Phe Glu Met Arg Phe Ala Lys Met Pro Asp Glu Pro Glu Glu Pro
450 455 460
Val Val Ala Val Ser Ser Pro Ala Val Pro Pro Pro Thr Lys Val Val
465 470 475 480
Ala Pro Pro Ser Ser Ser Asp Ser Ser Ser Asp Ser Ser Ser Asp Ser
485 490 495
Asp Ser Ser Thr Asp Asp Ser Glu Glu Glu Arg Ala Gln Arg Leu Ala
500 505 510
Glu Leu Gln Glu Gln Leu Lys Ala Val His Glu Gln Leu Ala Ala Leu
515 520 525
Ser Gln Pro Gln Gln Asn Lys Pro Lys Lys Lys Glu Lys Asp Lys Lys
530 535 540
Glu Lys Lys Lys Glu Lys His Lys Arg Lys Glu Glu Val Glu Glu Asn
545 550 555 560
Lys Lys Ser Lys Ala Lys Glu Pro Pro Pro Lys Lys Thr Lys Lys Asn
565 570 575
Asn Ser Ser Asn Ser Asn Val Ser Lys Lys Glu Pro Ala Pro Met Lys
580 585 590
Ser Lys Pro Pro Pro Thr Tyr Glu Ser Glu Glu Glu Asp Lys Cys Lys
595 600 605
Pro Met Ser Tyr Glu Glu Lys Arg Gln Leu Ser Leu Asp Ile Asn Lys
610 615 620
Leu Pro Gly Glu Lys Leu Gly Arg Val Val His Ile Ile Gln Ser Arg
625 630 635 640
Glu Pro Ser Leu Lys Asn Ser Asn Pro Asp Glu Ile Glu Ile Asp Phe
645 650 655
Glu Thr Leu Lys Pro Ser Thr Leu Arg Glu Leu Glu Arg Tyr Val Thr
660 665 670
Ser Cys Leu Arg Lys Lys Arg Lys Pro Gln Ala Glu Lys Val Asp Val
675 680 685
Ile Ala Gly Ser Ser Lys Met Lys Gly Phe Ser Ser Ser Glu Ser Glu
690 695 700
Ser Ser Ser Glu Ser Ser Ser Ser Asp Ser Glu Asp Ser Glu Thr Glu
705 710 715 720
Met Ala Pro Lys Ser Lys Lys Lys Gly His Pro Gly Arg Glu Gln Lys
725 730 735
Lys His His His His His His Gln Gln Met Gln Gln Ala Pro Ala Pro
740 745 750
Val Pro Gln Gln Pro Pro Pro Pro Pro Gln Gln Pro Pro Pro Pro Pro
755 760 765
Pro Pro Gln Gln Gln Gln Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser
770 775 780
Met Pro Gln Gln Ala Ala Pro Ala Met Lys Ser Ser Pro Pro Pro Phe
785 790 795 800
Ile Ala Thr Gln Val Pro Val Leu Glu Pro Gln Leu Pro Gly Ser Val
805 810 815
Phe Asp Pro Ile Gly His Phe Thr Gln Pro Ile Leu His Leu Pro Gln
820 825 830
Pro Glu Leu Pro Pro His Leu Pro Gln Pro Pro Glu His Ser Thr Pro
835 840 845
Pro His Leu Asn Gln His Ala Val Val Ser Pro Pro Ala Leu His Asn
850 855 860
Ala Leu Pro Gln Gln Pro Ser Arg Pro Ser Asn Arg Ala Ala Ala Leu
865 870 875 880
Pro Pro Lys Pro Ala Arg Pro Pro Ala Val Ser Pro Ala Leu Thr Gln
885 890 895
Thr Pro Leu Leu Pro Gln Pro Pro Met Ala Gln Pro Pro Gln Val Leu
900 905 910
Leu Glu Asp Glu Glu Pro Pro Ala Pro Pro Leu Thr Ser Met Gln Met
915 920 925
Gln Leu Tyr Leu Gln Gln Leu Gln Lys Val Gln Pro Pro Thr Pro Leu
930 935 940
Leu Pro Ser Val Lys Val Gln Ser Gln Pro Pro Pro Pro Leu Pro Pro
945 950 955 960
Pro Pro His Pro Ser Val Gln Gln Gln Leu Gln Gln Gln Pro Pro Pro
965 970 975
Pro Pro Pro Pro Gln Pro Gln Pro Pro Pro Gln Gln Gln His Gln Pro
980 985 990
Pro Pro Arg Pro Val His Leu Gln Pro Met Gln Phe Ser Thr His Ile
995 1000 1005
Gln Gln Pro Pro Pro Pro Gln Gly Gln Gln Pro Pro His Pro Pro Pro
1010 1015 1020
Gly Gln Gln Pro Pro Pro Pro Gln Pro Ala Lys Pro Gln Gln Val Ile
1025 1030 1035 1040
Gln His His His Ser Pro Arg His His Lys Ser Asp Pro Tyr Ser Thr
1045 1050 1055
Gly His Leu Arg Glu Ala Pro Ser Pro Leu Met Ile His Ser Pro Gln
1060 1065 1070
Met Ser Gln Phe Gln Ser Leu Thr His Gln Ser Pro Pro Gln Gln Asn
1075 1080 1085
Val Gln Pro Lys Lys Gln Glu Leu Arg Ala Ala Ser Val Val Gln Pro
1090 1095 1100
Gln Pro Leu Val Val Val Lys Glu Glu Lys Ile His Ser Pro Ile Ile
1105 1110 1115 1120
Arg Ser Glu Pro Phe Ser Pro Ser Leu Arg Pro Glu Pro Pro Lys His
1125 1130 1135
Pro Glu Ser Ile Lys Ala Pro Val His Leu Pro Gln Arg Pro Glu Met
1140 1145 1150
Lys Pro Val Asp Val Gly Arg Pro Val Ile Arg Pro Pro Glu Gln Asn
1155 1160 1165
Ala Pro Pro Pro Gly Ala Pro Asp Lys Asp Lys Gln Lys Gln Glu Pro
1170 1175 1180
Lys Thr Pro Val Ala Pro Lys Lys Asp Leu Lys Ile Lys Asn Met Gly
1185 1190 1195 1200
Ser Trp Ala Ser Leu Val Gln Lys His Pro Thr Thr Pro Ser Ser Thr
1205 1210 1215
Ala Lys Ser Ser Ser Asp Ser Phe Glu Gln Phe Arg Arg Ala Ala Arg
1220 1225 1230
Glu Lys Glu Glu Arg Glu Lys Ala Leu Lys Ala Gln Ala Glu His Ala
1235 1240 1245
Glu Lys Glu Lys Glu Arg Leu Arg Gln Glu Arg Met Arg Ser Arg Glu
1250 1255 1260
Asp Glu Asp Ala Leu Glu Gln Ala Arg Arg Ala His Glu Glu Ala Arg
1265 1270 1275 1280
Arg Arg Gln Glu Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Glu Gln Gln Gln Gln
1285 1290 1295
Gln Gln Gln Gln Ala Ala Ala Val Ala Ala Ala Ala Thr Pro Gln Ala
1300 1305 1310
Gln Ser Ser Gln Pro Gln Ser Met Leu Asp Gln Gln Arg Glu Leu Ala
1315 1320 1325
Arg Lys Arg Glu Gln Glu Arg Arg Arg Arg Glu Ala Met Ala Ala Thr
1330 1335 1340
Ile Asp Met Asn Phe Gln Ser Asp Leu Leu Ser Ile Phe Glu Glu Asn
1345 1350 1355 1360
Leu Phe
<210> 4
<211> 1857
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Gln Leu Thr Thr Leu Pro Arg Pro Gly Asp Pro Gly Ala Met
14 18 23 28
Glu Pro Trp Ala Leu Pro Thr Trp His Ser Trp Thr Pro Gly Arg Gly
33 38 43
Gly Glu Pro Ser Ser Ala Ala Pro Ser Ile Ala Asp Thr Pro Pro Ala
48 53 58
Ala Leu Gln Leu Gln Glu Leu Arg Ser Glu Glu Ser Ser Lys Pro Lys
63 68 73
Gly Asp Gly Ser Ser Arg Pro Val Gly Gly Thr Asp Pro Glu Gly Ala
78 83 88 93
Glu Ala Cys Leu Pro Ser Leu Gly Gln Gln Ala Ser Ser Ser Gly Pro
98 103 108
Ala Cys Gln Arg Pro Glu Asp Glu Glu Val Glu Ala Phe Leu Lys Ala
113 118 123
Lys Leu Asn Met Ser Phe Gly Asp Arg Pro Asn Leu Glu Leu Leu Arg
128 133 138
Ala Leu Gly Glu Leu Arg Gln Arg Cys Ala Ile Leu Lys Glu Glu Asn
143 148 153
Gln Met Leu Arg Lys Ser Ser Phe Pro Glu Thr Glu Glu Lys Val Arg
158 163 168 173
Arg Leu Lys Arg Lys Asn Ala Glu Leu Ala Val Ile Ala Lys Arg Leu
178 183 188
Glu Glu Arg Ala Arg Lys Leu Gln Glu Thr Asn Leu Arg Val Val Ser
193 198 203
Ala Pro Leu Pro Arg Pro Gly Thr Ser Leu Glu Leu Cys Arg Lys Ala
208 213 218
Leu Ala Arg Gln Arg Ala Arg Asp Leu Ser Glu Thr Ala Ser Ala Leu
223 228 233
Leu Ala Lys Asp Lys Gln Ile Ala Ala Leu Gln Arg Glu Cys Arg Glu
238 243 248 253
Leu Gln Ala Arg Leu Thr Leu Val Gly Lys Glu Gly Pro Gln Trp Leu
258 263 268
His Val Arg Asp Phe Asp Arg Leu Leu Arg Glu Ser Gln Arg Glu Val
273 278 283
Leu Arg Leu Gln Arg Gln Ile Ala Leu Arg Asn Gln Arg Glu Thr Leu
288 293 298
Pro Leu Pro Pro Ser Trp Pro Pro Gly Pro Ala Leu Gln Ala Arg Ala
303 308 313
Gly Ala Pro Ala Pro Gly Ala Pro Gly Glu Ala Thr Pro Gln Glu Asp
318 323 328 333
Ala Asp Asn Leu Pro Val Ile Leu Gly Glu Pro Glu Lys Glu Gln Arg
338 343 348
Val Gln Gln Leu Glu Ser Glu Leu Ser Lys Lys Arg Lys Lys Cys Glu
353 358 363
Ser Leu Glu Gln Glu Ala Arg Lys Lys Gln Arg Arg Cys Glu Glu Leu
368 373 378
Glu Leu Gln Leu Arg Gln Ala Gln Asn Glu Asn Ala Arg Leu Val Glu
383 388 393
Glu Asn Ser Arg Leu Ser Gly Arg Ala Thr Glu Lys Glu Gln Val Glu
398 403 408 413
Trp Glu Asn Ala Glu Leu Arg Gly Gln Leu Leu Gly Val Thr Gln Glu
418 423 428
Arg Asp Ser Ala Leu Arg Lys Ser Gln Gly Leu Gln Ser Lys Leu Glu
433 438 443
Ser Leu Glu Gln Val Leu Lys His Met Arg Glu Val Ala Gln Arg Arg
448 453 458
Gln Gln Leu Glu Val Glu His Glu Gln Ala Arg Leu Ser Leu Arg Glu
463 468 473
Lys Gln Glu Glu Val Arg Arg Leu Gln Gln Ala Gln Ala Glu Ala Gln
478 483 488 493
Arg Glu His Glu Gly Ala Val Gln Leu Leu Glu Ser Thr Leu Asp Ser
498 503 508
Met Gln Ala Arg Val Arg Glu Leu Glu Glu Gln Cys Arg Ser Gln Thr
513 518 523
Glu Gln Phe Ser Leu Leu Ala Gln Glu Leu Gln Ala Phe Arg Leu His
528 533 538
Pro Gly Pro Leu Asp Leu Leu Thr Ser Ala Leu Asp Cys Gly Ser Leu
543 548 553
Gly Asp Cys Pro Pro Pro Pro Cys Cys Cys Ser Ile Pro Gln Pro Cys
558 563 568 573
Arg Gly Ser Gly Pro Lys Asp Leu Asp Leu Pro Pro Gly Ser Pro Gly
578 583 588
Arg Cys Thr Pro Lys Ser Ser Glu Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Gly
593 598 603
Val Pro Arg Arg Thr Ala Lys Lys Ala Glu Ser Leu Ser Asn Ser Ser
608 613 618
His Ser Glu Ser Ile His Asn Ser Pro Lys Ser Cys Pro Thr Pro Glu
623 628 633
Val Asp Thr Ala Ser Glu Val Glu Glu Leu Glu Ala Asp Ser Val Ser
638 643 648 653
Leu Leu Pro Ala Ala Pro Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ala Arg Ile Gln
658 663 668
Val Phe Leu Ala Arg Tyr Ser Tyr Asn Pro Phe Glu Gly Pro Asn Glu
673 678 683
Asn Pro Glu Ala Glu Leu Pro Leu Thr Ala Gly Glu Tyr Ile Tyr Ile
688 693 698
Tyr Gly Asn Met Asp Glu Asp Gly Phe Phe Glu Gly Glu Leu Met Asp
703 708 713
Gly Arg Arg Gly Leu Val Pro Ser Asn Phe Val Glu Arg Val Ser Asp
718 723 728 733
Asp Asp Leu Leu Thr Ser Leu Pro Pro Glu Leu Ala Asp Leu Ser His
738 743 748
Ser Ser Gly Pro Glu Leu Ser Phe Leu Ser Val Gly Gly Gly Gly Ser
753 758 763
Ser Ser Gly Gly Gln Ser Ser Val Gly Arg Ser Gln Pro Arg Pro Glu
768 773 778
Glu Glu Asp Ala Gly Asp Glu Leu Ser Leu Ser Pro Ser Pro Glu Gly
783 788 793
Leu Gly Glu Pro Pro Ala Val Pro Tyr Pro Arg Arg Leu Val Val Leu
798 803 808 813
Lys Gln Leu Ala His Ser Val Val Leu Ala Trp Glu Pro Pro Pro Glu
818 823 828
Gln Val Glu Leu His Gly Phe His Ile Cys Val Asn Gly Glu Leu Arg
833 838 843
Gln Ala Leu Gly Pro Gly Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Glu Asn Leu
848 853 858
Asp Leu Trp Ala Gly Pro Leu His Ile Ser Val Gln Ala Leu Thr Ser
863 868 873
Arg Gly Ser Ser Asp Pro Leu Arg Cys Cys Leu Ala Val Gly Ala Arg
878 883 888 893
Ala Gly Val Val Pro Ser Gln Leu Arg Val His Arg Leu Thr Ala Thr
898 903 908
Ser Ala Glu Ile Thr Trp Val Pro Gly Asn Ser Asn Leu Ala His Ala
913 918 923
Ile Tyr Leu Asn Gly Glu Glu Cys Pro Pro Ala Ser Pro Ser Thr Tyr
928 933 938
Trp Ala Thr Phe Cys His Leu Arg Pro Gly Thr Pro Tyr Gln Ala Gln
943 948 953
Val Glu Ala Gln Leu Pro Pro Gln Gly Pro Trp Glu Pro Gly Trp Glu
958 963 968 973
Arg Leu Glu Gln Arg Ala Ala Thr Leu Gln Phe Thr Thr Leu Pro Ala
978 983 988
Gly Pro Pro Asp Ala Pro Leu Asp Val Gln Ile Glu Pro Gly Pro Ser
993 998 1003
Pro Gly Ile Leu Ile Ile Ser Trp Leu Pro Val Thr Ile Asp Ala Ala
1008 1013 1018
Gly Thr Ser Asn Gly Val Arg Val Thr Gly Tyr Ala Ile Tyr Ala Asp
1023 1028 1033
Gly Gln Lys Ile Met Glu Val Ala Ser Pro Thr Ala Gly Ser Val Leu
1038 1043 1048 1053
Val Glu Leu Ser Gln Leu Gln Leu Leu Gln Val Cys Arg Glu Val Val
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Val Arg Thr Met Ser Pro His Gly Glu Ser Ala Asp Ser Ile Pro Ala
1073 1078 1083
Pro Ile Thr Pro Ala Leu Ala Pro Ala Ser Leu Pro Ala Arg Val Ser
1088 1093 1098
Cys Pro Ser Pro His Pro Ser Pro Glu Ala Arg Ala Pro Leu Ala Ser
1103 1108 1113
Ala Ser Pro Gly Pro Gly Asp Pro Ser Ser Pro Leu Gln His Pro Ala
1118 1123 1128 1133
Pro Leu Gly Thr Gln Glu Pro Pro Gly Ala Pro Pro Ala Ser Pro Ser
1138 1143 1148
Arg Glu Met Ala Lys Gly Ser His Glu Asp Pro Pro Ala Pro Cys Ser
1153 1158 1163
Gln Glu Glu Ala Gly Ala Ala Val Leu Gly Thr Ser Glu Glu Arg Thr
1168 1173 1178
Ala Ser Thr Ser Thr Leu Gly Glu Lys Asp Pro Gly Pro Ala Ala Pro
1183 1188 1193
Ser Leu Ala Lys Gln Glu Ala Glu Trp Thr Ala Gly Glu Ala Cys Pro
1198 1203 1208 1213
Ala Ser Ser Ser Thr Gln Gly Ala Arg Ala Gln Gln Ala Pro Asn Thr
1218 1223 1228
Glu Met Cys Gln Gly Gly Asp Pro Gly Ser Gly Leu Arg Pro Arg Ala
1233 1238 1243
Glu Lys Glu Asp Thr Ala Glu Leu Gly Val His Leu Val Asn Ser Leu
1248 1253 1258
Val Asp His Gly Arg Asn Ser Asp Leu Ser Asp Ile Gln Glu Glu Glu
1263 1268 1273
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Leu Gly Ser Arg Thr Cys
1278 1283 1288 1293
Ser Phe Gln Lys Gln Val Ala Gly Asn Ser Ile Arg Glu Asn Gly Ala
1298 1303 1308
Lys Ser Gln Pro Asp Pro Phe Cys Glu Thr Asp Ser Asp Glu Glu Ile
1313 1318 1323
Leu Glu Gln Ile Leu Glu Leu Pro Leu Gln Gln Phe Cys Ser Lys Lys
1328 1333 1338
Leu Phe Ser Ile Pro Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu
1343 1348 1353
Glu Glu Lys Ser Gly Ala Gly Cys Ser Ser Arg Asp Pro Gly Pro Pro
1358 1363 1368 1373
Glu Pro Ala Leu Leu Gly Leu Gly Cys Asp Ser Gly Gln Pro Arg Arg
1378 1383 1388
Pro Gly Gln Cys Pro Leu Ser Pro Glu Ser Ser Arg Ala Gly Asp Cys
1393 1398 1403
Leu Glu Asp Met Pro Gly Leu Val Gly Gly Ser Ser Arg Arg Arg Gly
1408 1413 1418
Gly Gly Ser Pro Glu Lys Pro Pro Ser Arg Arg Arg Pro Pro Asp Pro
1423 1428 1433
Arg Glu His Cys Ser Arg Leu Leu Ser Asn Asn Gly Pro Gln Ala Ser
1438 1443 1448 1453
Gly Arg Leu Gly Pro Thr Arg Glu Arg Gly Gly Leu Pro Val Ile Glu
1458 1463 1468
Gly Pro Arg Thr Gly Leu Glu Ala Ser Gly Arg Gly Arg Leu Gly Pro
1473 1478 1483
Ser Arg Arg Cys Ser Arg Gly Arg Ala Leu Glu Pro Gly Leu Ala Ser
1488 1493 1498
Cys Leu Ser Pro Lys Cys Leu Glu Ile Ser Ile Glu Tyr Asp Ser Glu
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Asp Glu Gln Glu Ala Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ile Thr Ser Ser Cys
1518 1523 1528 1533
Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Ala Trp Gly Thr Ala Thr Val Gly Arg Pro
1538 1543 1548
Arg Gly Pro Pro Lys Ala Asn Ser Gly Pro Lys Pro Tyr Pro Arg Leu
1553 1558 1563
Pro Ala Trp Glu Lys Gly Glu Pro Glu Arg Arg Gly Arg Ser Ala Thr
1568 1573 1578
Gly Arg Ala Lys Glu Pro Leu Ser Arg Ala Thr Glu Thr Gly Glu Ala
1583 1588 1593
Arg Gly Gln Asp Gly Ser Gly Arg Arg Gly Pro Gln Lys Arg Gly Val
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Arg Val Leu Arg Pro Ser Thr Ala Glu Leu Val Pro Ala Arg Ser Pro
1618 1623 1628
Ser Glu Thr Leu Ala Tyr Gln His Leu Pro Val Arg Ile Phe Val Ala
1633 1638 1643
Leu Phe Asp Tyr Asp Pro Val Ser Met Ser Pro Asn Pro Asp Ala Gly
1648 1653 1658
Glu Glu Glu Leu Pro Phe Arg Glu Gly Gln Ile Leu Lys Val Phe Gly
1663 1668 1673
Asp Lys Asp Ala Asp Gly Phe Tyr Gln Gly Glu Gly Gly Gly Arg Thr
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Gly Tyr Ile Pro Cys Asn Met Val Ala Glu Val Ala Val Asp Ser Pro
1698 1703 1708
Ala Gly Arg Gln Gln Leu Leu Gln Arg Gly Tyr Leu Ser Pro Asp Ile
1713 1718 1723
Leu Leu Glu Gly Ser Gly Asn Gly Pro Phe Val Tyr Ser Thr Ala His
1728 1733 1738
Thr Thr Gly Pro Pro Pro Lys Pro Arg Arg Ser Lys Lys Ala Glu Ser
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Glu Gly Pro Ala Gln Pro Cys Pro Gly Pro Pro Lys Leu Val Pro Ser
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Ala Asp Leu Lys Ala Pro His Ser Met Val Ala Ala Phe Asp Tyr Asn
1778 1783 1788
Pro Gln Glu Ser Ser Pro Asn Met Asp Val Glu Ala Glu Leu Pro Phe
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Arg Ala Gly Asp Val Ile Thr Val Phe Gly Gly Met Asp Asp Asp Gly
1808 1813 1818
Phe Tyr Tyr Gly Glu Leu Asn Gly Gln Arg Gly Leu Val Pro Ser Asn
1823 1828 1833
Phe Leu Glu Gly Pro Gly Pro Glu Ala Gly Gly Leu Asp Arg Glu Pro
1838 1843 1848 1853
Arg Thr Pro Gln Ala Glu Ser Gln Arg Thr Arg Arg Arg Arg Val Gln
1858 1863 1868
Cys
<210> 5
<211> 531
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Ala Val Ala Pro Ser Phe Asn Met Thr Asn Pro Gln Pro Ala Ile
1 5 10 15
Glu Gly Gly Ile Ser Glu Val Glu Ile Ile Ser Gln Gln Val Asp Glu
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Glu Thr Lys Ser Ile Ala Pro Val Gln Leu Val Asn Phe Ala Tyr Arg
35 40 45
Asp Leu Pro Leu Ala Ala Val Asp Leu Ser Thr Ala Gly Ser Gln Leu
50 55 60
Leu Ser Asn Leu Asp Glu Asp Tyr Gln Arg Glu Gly Ser Asn Trp Leu
65 70 75 80
Lys Pro Cys Cys Gly Lys Arg Ala Ala Val Trp Gln Val Phe Leu Leu
85 90 95
Ser Ala Ser Leu Asn Ser Phe Leu Val Ala Cys Val Ile Leu Val Val
100 105 110
Ile Leu Leu Thr Leu Glu Leu Leu Ile Asp Ile Lys Leu Leu Gln Phe
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Ser Ser Ala Phe Gln Phe Ala Gly Val Ile His Trp Ile Ser Leu Val
130 135 140
Ile Leu Ser Val Phe Phe Ser Glu Thr Val Leu Arg Ile Val Val Leu
145 150 155 160
Gly Ile Trp Asp Tyr Ile Glu Asn Lys Ile Glu Val Phe Asp Gly Ala
165 170 175
Val Ile Ile Leu Ser Leu Ala Pro Met Val Ala Ser Thr Val Ala Asn
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Gly Pro Arg Ser Pro Trp Asp Ala Ile Ser Leu Ile Ile Met Leu Arg
195 200 205
Ile Trp Arg Val Lys Arg Val Ile Asp Ala Tyr Val Leu Pro Val Lys
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Leu Glu Met Glu Met Val Ile Gln Gln Tyr Glu Lys Ala Lys Val Ile
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Gln Asp Glu Gln Leu Glu Arg Leu Thr Gln Ile Cys Gln Glu Gln Gly
245 250 255
Phe Glu Ile Arg Gln Leu Arg Ala His Leu Ala Gln Gln Asp Leu Asp
260 265 270
Leu Ala Ala Glu Arg Glu Ala Ala Leu Gln Ala Pro His Val Leu Ser
275 280 285
Gln Pro Arg Ser Arg Phe Lys Val Leu Glu Ala Gly Thr Trp Asp Glu
290 295 300
Glu Thr Ala Ala Glu Ser Val Val Glu Glu Leu Gln Pro Ser Gln Glu
305 310 315 320
Ala Thr Met Lys Asp Asp Met Asn Ser Tyr Ile Ser Gln Tyr Tyr Asn
325 330 335
Gly Pro Ser Ser Asp Ser Gly Val Pro Glu Pro Ala Val Cys Met Val
340 345 350
Thr Thr Ala Ala Ile Asp Ile His Gln Pro Asn Ile Ser Ser Asp Leu
355 360 365
Phe Ser Leu Asp Met Pro Leu Lys Leu Gly Gly Asn Gly Thr Ser Ala
370 375 380
Thr Ser Glu Ser Ala Ser Arg Ser Ser Val Thr Arg Ala Gln Ser Asp
385 390 395 400
Ser Ser Gln Thr Leu Gly Ser Ser Met Asp Cys Ser Thr Ala Arg Glu
405 410 415
Glu Pro Ser Ser Glu Pro Gly Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Ser Gln
420 425 430
Gln Gln Val Glu Glu Ala Thr Val Gln Asp Leu Leu Ser Ser Leu Ser
435 440 445
Glu Asp Pro Cys Pro Ser Gln Lys Ala Leu Asp Pro Ala Pro Leu Ala
450 455 460
Arg Pro Ser Pro Ala Gly Ser Ala Gln Thr Ser Pro Glu Leu Glu His
465 470 475 480
Arg Val Ser Leu Phe Asn Gln Lys Asn Gln Glu Gly Phe Thr Val Phe
485 490 495
Gln Ile Arg Pro Val Ile His Phe Gln Pro Thr Val Pro Met Leu Glu
500 505 510
Asp Lys Phe Arg Ser Leu Glu Ser Lys Glu Gln Lys Leu His Arg Val
515 520 525
Pro Glu Ala
530
<210> 6
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
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1 5 10 15
Pro Glu His Trp Phe Ser Lys Trp Glu Arg Gln Cys Leu Ala Glu Ala
20 25 30
Glu Gln Asp Glu Gln Leu Pro Pro Glu Leu Gln Glu Glu Ala Ala Ala
35 40 45
Ala Ala Gln Pro Glu His Lys Gln Gln Lys Leu Trp His Leu Phe Gln
50 55 60
Asn Ser Ala Thr Ala Val Ala Gln Leu Tyr Lys Asp Arg Val Cys Gln
65 70 75 80
Gln Pro Gly Leu Ser Leu Trp Val Pro Phe Gln Asn Ala Ala Thr Ala
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Val Thr Asn Leu Tyr Lys Glu Ser Val Asp Thr His Gln Arg Ser Phe
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Ala Trp Val Lys Lys Arg Arg Arg Thr Ile Arg Arg Glu Asp Leu Ile
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Ser Phe Leu Cys Gly Lys Val Pro Pro Pro Arg Asn Ser Arg Ala Pro
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Ser Ser Ser Val Glu Thr Asp Leu Gln Pro Phe Arg Glu Ala Ile Ala
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Leu His Gly Leu Ser Gly Ala Met Ala Ser Ile Ser Val Arg Ser Ser
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Thr Pro Gly Ser Pro Thr His Val Ser Ser Gly Ser Asn Ala Ser Arg
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Arg Arg Asn Gly Leu His Asp Val Asp Leu Asn Thr Phe Ile Ser Glu
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Glu Met Ala Leu His Leu Asp Asn Gly Gly Thr Arg Lys Arg Thr Ser
245 250 255
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260 265 270
Arg Met Ile
275
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Leu Phe Leu Gln Phe Leu Leu Leu Ala Leu Leu Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Asp Asn Ala Asp Ala Ser Gln Glu His Val Ser Phe His Val Ile Gln
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Ile Phe Ser Phe Val Asn Gln Ser Trp Ala Arg Gly Gln Gly Ser Gly
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50 55 60
Ile Ile Phe Leu His Asn Trp Ser Lys Gly Asn Phe Ser Asn Glu Glu
65 70 75 80
Leu Ser Asp Leu Glu Leu Leu Phe Arg Phe Tyr Leu Phe Gly Leu Thr
85 90 95
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100 105 110
Glu Val Gln Val Lys Ala Gly Cys Glu Leu His Ser Gly Lys Ser Pro
115 120 125
Glu Gly Phe Phe Gln Val Ala Phe Asn Gly Leu Asp Leu Leu Ser Phe
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Val Cys His Leu Leu Asn His Gln Tyr Glu Gly Val Thr Glu Thr
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Leu Asp Ala Gly Lys Met Tyr Val His Arg Gln Val Arg Pro Glu Ala
195 200 205
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210 215 220
Cys His Ala Ser Gly Phe Tyr Pro Lys Pro Val Trp Val Thr Trp Met
225 230 235 240
Arg Asn Glu Gln Glu Gln Leu Gly Thr Lys His Gly Asp Ile Leu Pro
245 250 255
Asn Ala Asp Gly Thr Trp Tyr Leu Gln Val Ile Leu Glu Val Ala Ser
260 265 270
Glu Glu Pro Ala Gly Leu Ser Cys Arg Val Arg His Ser Ser Leu Gly
275 280 285
Gly Gln Asp Ile Ile Leu Tyr Trp Gly His His Phe Ser Met Asn Trp
290 295 300
Ile Ala Leu Val Val Ile Val Pro Leu Val Ile Leu Ile Val Leu Val
305 310 315 320
Leu Trp Phe Lys Lys His Cys Ser Tyr Gln Asp Ile Leu
325 330
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
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Leu Ser Pro Trp Ala Ala Arg Ser Thr His Arg Gly Thr Arg Ser Leu
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Arg Asn Ser Gly Gly Arg Ser Ile Ser Val Thr Ser Leu Ser Ala Ser
100 105 110
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Leu His Gly Phe His Gln Ser Leu Arg Asp Leu Ser Ser Glu Gln Ile
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Lys Lys Gln Glu Ala Lys Ala Asp Glu His Glu Gly Ala Ile Lys Asn
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Lys Leu Arg Gln Thr Glu Thr Glu Lys Asn Gln Leu Glu Gln Glu Leu
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Leu Leu His Gln Val Glu Glu Leu Arg Thr Gln Leu Thr Lys Ala Glu
305 310 315 320
Gly Asp Arg Lys Gly Leu Gln His Gln Val Ser Gln Ile Ser Lys Gln
325 330 335
Gln Ser Asn Tyr Gln Asp Glu Gln Gly Glu Asp Trp Arg Phe Arg Arg
340 345 350
Gly Val Glu Arg Glu Lys Gln Asp Leu Glu Lys Gln Met Ser Asp Leu
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Arg Val Gln Leu Asn Phe Ser Ala Met Ala Ser Glu Leu Glu Glu Val
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Lys Arg Cys Met Glu Arg Lys Asp Lys Glu Lys Ala His Leu Ala Ser
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435 440 445
Arg His Ala Glu Asp Ala Thr Lys Gln Ala Glu Arg Tyr Leu Ser Glu
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Leu Gln Gln Ser Glu Ala Leu Lys Glu Glu Ala Glu Lys Arg Arg Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
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Glu Pro Ala Gly Pro Asp Gly Ile Leu Val Glu Val Asp Leu Val Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 10
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Leu Gln Val Thr Asp Asn Lys Ile Gln Ile Asn Ala Lys Leu Gln Glu
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Glu Ser His Leu Thr Glu Lys Glu Tyr Ile Glu His Cys Asn Thr Pro
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Gln Met Ile Leu Gly Lys Ser Gln Gln Pro Glu Ser Lys Met Gln Ser
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Glu Phe Ile Lys Glu Lys Ser Ala Thr Cys Ser Asn Glu Glu Lys Asp
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Asn Leu Asn Glu Ser Val Ile Thr Glu Glu Lys Glu Thr Asp Gly Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
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1 5 10 15
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<400> 16
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485 490 495
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595 600 605
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865 870 875 880
Gly Gly Gln Gly Pro Pro Pro Val Thr Leu Ala Ala Ala Lys Lys Ala
885 890 895
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
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275 280 285
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325 330 335
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500 505 510
Ile Val Leu Phe Tyr Asn Met Ser Leu Asp Val Asn Arg Lys Ala Glu
515 520 525
Ser Pro Pro Arg Phe Tyr Phe Ser Ser Asn Gly Thr Ser Asp Val Ile
530 535 540
Thr Gly Ser Ile Gln Val Ser Ser Arg Glu Ala Asn Cys Arg Thr His
545 550 555 560
Gln Ala Phe Met Arg Lys Asp Val Arg Asp Ile Leu Thr Pro Ile Gln
565 570 575
Ile Glu Ala Ala Tyr His Leu Gly Pro His Val Ile Ser Lys Arg Ser
580 585 590
Thr Glu Glu Phe Pro Pro Leu Gln Pro Ile Leu Gln Gln Lys Lys Glu
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Lys Asp Ile Met Lys Lys Thr Ile Asn Phe Ala Arg Phe Cys Ala His
610 615 620
Glu Asn Cys Ser Ala Asp Leu Gln Val Ser Ala Lys Ile Gly Phe Leu
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Lys Pro His Glu Asn Lys Thr Tyr Leu Ala Val Gly Ser Met Lys Thr
645 650 655
Leu Met Leu Asn Val Ser Leu Phe Asn Ala Gly Asp Asp Ala Tyr Glu
660 665 670
Thr Thr Leu His Val Lys Leu Pro Val Gly Leu Tyr Phe Ile Lys Ile
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Leu Glu Leu Glu Glu Lys Gln Ile Asn Cys Glu Val Thr Asp Asn Ser
690 695 700
Gly Val Val Gln Leu Asp Cys Ser Ile Gly Tyr Ile Tyr Val Asp His
705 710 715 720
Leu Ser Arg Ile Asp Ile Ser Phe Leu Leu Asp Val Ser Ser Leu Ser
725 730 735
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740 745 750
Glu Glu Glu Met Asp Asn Leu Lys His Ser Arg Val Thr Val Ala Ile
755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
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835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
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885 890 895
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900 905 910
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
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1 5 10 15
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Gln Gly Gln Val Ile Thr Ala Ser Val Ala Asp Ile Ile Ala Asn Tyr
225 230 235 240
Ser Phe Lys Asp Ile Leu Arg Lys Leu Ala Gly Glu Lys Gln Thr Glu
245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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485 490 495
Pro Met Ile Ile Asn Leu Glu Asn Lys Thr Cys Gln Val Pro Asp Ser
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<400> 19
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580 585 590
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595 600 605
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<213> Homo sapiens
<400> 20
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<210> 21
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
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195 200 205
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275 280 285
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325 330 335
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355 360 365
Ala Lys Val Leu Gly Ser Leu Glu Ala Leu Glu Pro Val His Tyr Glu
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385 390 395 400
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<210> 22
<211> 4493
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Pro Arg Pro Gly Thr Met Ala Leu Cys Leu Leu Thr Leu Val Leu
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180 185 190
Gln Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Pro Glu Ser Thr Thr Ile Pro Lys
195 200 205
Ser Thr Asn Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Ala Ser
210 215 220
Thr Met Lys Val Ala Ser Ser Glu Ala Ile Thr Leu Leu Thr Thr Pro
225 230 235 240
Val Glu Ile Ser Thr Pro Val Thr Ile Ser Ala Gln Ala Ser Ser Ser
245 250 255
Pro Thr Thr Ala Glu Gly Pro Ser Leu Ser Asn Ser Ala Pro Ser Gly
260 265 270
Gly Ser Thr Pro Leu Thr Arg Met Pro Leu Ser Val Met Leu Val Val
275 280 285
Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Ala Ala Thr Asn Ile
290 295 300
Pro Val Ile Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu
305 310 315 320
Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser Thr Tyr Thr Glu Gly Ser Thr Pro Leu
325 330 335
Thr Ser Thr Pro Ala Ser Thr Met Pro Val Ala Thr Ser Glu Met Ser
340 345 350
Thr Leu Ser Ile Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Leu Val Thr Thr Ser
355 360 365
Thr Glu Pro Ser Ser Leu Pro Thr Thr Ala Glu Ala Thr Ser Met Leu
370 375 380
Thr Ser Thr Leu Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Asn Met Pro Val
385 390 395 400
Ser Thr Ile Leu Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Thr Ser Thr Ile
405 410 415
Pro Val Asp Ser Lys Thr Phe Val Thr Thr Ala Ser Glu Ala Ser Ser
420 425 430
Ser Pro Thr Thr Ala Glu Asp Thr Ser Ile Ala Thr Ser Thr Pro Ser
435 440 445
Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Ser Thr Thr Pro Val
450 455 460
Ala Ser Ser Glu Ala Ser Asn Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Lys
465 470 475 480
Thr Gln Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Pro Thr Ala
485 490 495
Glu Val Asn Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro
500 505 510
Leu Thr Ser Met Ser Val Ser Thr Met Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala
515 520 525
Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr
530 535 540
Ser Ser Glu Ala Ser Ser Ser Ser Thr Thr Pro Glu Gly Thr Ser Ile
545 550 555 560
Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Asn Met Pro
565 570 575
Val Ser Thr Arg Leu Val Val Ser Ser Glu Ala Ser Thr Thr Ser Thr
580 585 590
Thr Pro Ala Asp Ser Asn Thr Phe Val Thr Thr Ser Ser Glu Ala Ser
595 600 605
Ser Ser Ser Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr
610 615 620
Ser Glu Arg Gly Thr Thr Ile Thr Ser Met Ser Val Ser Thr Thr Leu
625 630 635 640
Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser
645 650 655
Asn Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Thr Ser Ser Ser Thr Thr
660 665 670
Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Thr Glu Gly Ser Thr
675 680 685
Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Asn Thr Thr Leu Val Ala Ser Ser Glu
690 695 700
Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr
705 710 715 720
Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Asp Gly Ala Ser
725 730 735
Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met
740 745 750
Pro Val Ser Lys Thr Leu Leu Thr Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser
755 760 765
Thr Thr Pro Leu Asp Thr Ser Thr His Ile Thr Thr Ser Thr Glu Ala
770 775 780
Ser Cys Ser Pro Thr Thr Thr Glu Gly Thr Ser Met Pro Ile Ser Thr
785 790 795 800
Pro Ser Glu Gly Ser Pro Leu Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Ile Thr
805 810 815
Pro Val Thr Ser Pro Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp
820 825 830
Ser Asn Ser Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Val Ser Ser Ser Pro Thr
835 840 845
Pro Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Arg
850 855 860
Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Ser Thr Thr Leu Val Ala Thr Ser
865 870 875 880
Ala Ile Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val
885 890 895
Thr Asn Ser Thr Glu Ala Arg Ser Ser Pro Thr Thr Ser Glu Gly Thr
900 905 910
Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Gly Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser
915 920 925
Met Pro Asp Ser Thr Thr Pro Val Val Ser Ser Glu Ala Arg Thr Leu
930 935 940
Ser Ala Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu
945 950 955 960
Ala Thr Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser
965 970 975
Thr Pro Ser Glu Gly Thr Thr Pro Leu Thr Ser Thr Pro Val Ser His
980 985 990
Thr Leu Val Ala Asn Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val
995 1000 1005
Asp Ser Asn Thr Pro Leu Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Pro Pro
1010 1015 1020
Pro Thr Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly
1025 1030 1035 1040
Ser Thr Pro Leu Thr Arg Met Pro Val Ser Thr Thr Met Val Ala Ser
1045 1050 1055
Ser Glu Thr Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Ala Asp Thr Ser Thr Pro
1060 1065 1070
Val Thr Thr Tyr Ser Gln Ala Ser Ser Ser Ser Thr Thr Ala Asp Gly
1075 1080 1085
Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr
1090 1095 1100
Ser Val Pro Val Ser Thr Arg Leu Val Val Ser Ser Glu Ala Ser Thr
1105 1110 1115 1120
Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Ile Pro Val Thr Thr Ser Thr
1125 1130 1135
Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr
1140 1145 1150
Ser Pro Pro Ser Glu Gly Thr Thr Pro Leu Ala Ser Met Pro Val Ser
1155 1160 1165
Thr Thr Leu Val Val Ser Ser Glu Ala Asn Thr Leu Ser Thr Thr Pro
1170 1175 1180
Val Asp Ser Lys Thr Gln Val Ala Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Pro
1185 1190 1195 1200
Pro Pro Thr Ala Glu Val Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Gly Glu
1205 1210 1215
Arg Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Arg His Thr Pro Val Ala
1220 1225 1230
Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Ser Pro Val Asp Thr Ser Thr
1235 1240 1245
Pro Val Thr Thr Ser Ala Glu Thr Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu
1250 1255 1260
Gly Thr Ser Leu Pro Thr Ser Thr Thr Ser Glu Gly Ser Thr Leu Leu
1265 1270 1275 1280
Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr Leu Val Thr Ser Pro Glu Ala Ser
1285 1290 1295
Thr Leu Leu Thr Thr Pro Val Asp Thr Lys Gly Pro Val Val Thr Ser
1300 1305 1310
Asn Glu Val Ser Ser Ser Pro Thr Pro Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro
1315 1320 1325
Thr Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Arg Thr Pro Leu Thr Ser Ile Pro Val
1330 1335 1340
Asn Thr Thr Leu Val Ala Ser Ser Ala Ile Ser Ile Leu Ser Thr Thr
1345 1350 1355 1360
Pro Val Asp Asn Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Cys Ser
1365 1370 1375
Ser Pro Thr Thr Ser Glu Gly Thr Ser Met Pro Asn Ser Asn Pro Ser
1380 1385 1390
Glu Gly Thr Thr Pro Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr Pro Val
1395 1400 1405
Val Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Ala Thr Pro Val Asp Thr Ser
1410 1415 1420
Thr Pro Gly Thr Thr Ser Ala Glu Ala Thr Ser Ser Pro Thr Thr Ala
1425 1430 1435 1440
Glu Gly Ile Ser Ile Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Lys Thr Pro
1445 1450 1455
Leu Lys Ser Ile Pro Val Ser Asn Thr Pro Val Ala Asn Ser Glu Ala
1460 1465 1470
Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Asn Ser Pro Val Val Thr
1475 1480 1485
Ser Thr Ala Val Ser Ser Ser Pro Thr Pro Ala Glu Gly Thr Ser Ile
1490 1495 1500
Ala Ile Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Ala Leu Thr Ser Ile Pro
1505 1510 1515 1520
Val Ser Thr Thr Thr Val Ala Ser Ser Glu Ile Asn Ser Leu Ser Thr
1525 1530 1535
Thr Pro Ala Val Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Tyr Ser Gln Ala Ser
1540 1545 1550
Ser Ser Pro Thr Thr Ala Asp Gly Thr Ser Met Gln Thr Ser Thr Tyr
1555 1560 1565
Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Leu Pro Val Ser Thr Met Leu
1570 1575 1580
Val Val Ser Ser Glu Ala Asn Thr Leu Ser Thr Thr Pro Ile Asp Ser
1585 1590 1595 1600
Lys Thr Gln Val Thr Ala Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Thr Thr Ala
1605 1610 1615
Glu Gly Ser Ser Met Thr Ile Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Pro Leu
1620 1625 1630
Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr Pro Val Ala Ser Pro Glu Ala
1635 1640 1645
Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Asn Ser Pro Val Ile Thr
1650 1655 1660
Ser Thr Glu Val Ser Ser Ser Pro Thr Pro Ala Glu Gly Thr Ser Met
1665 1670 1675 1680
Pro Thr Ser Thr Tyr Thr Glu Gly Arg Thr Pro Leu Thr Ser Ile Thr
1685 1690 1695
Val Arg Thr Thr Pro Val Ala Ser Ser Ala Ile Ser Thr Leu Ser Thr
1700 1705 1710
Thr Pro Val Asp Asn Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Arg
1715 1720 1725
Ser Ser Pro Thr Thr Ser Glu Gly Thr Ser Met Pro Asn Ser Thr Pro
1730 1735 1740
Ser Glu Gly Thr Thr Pro Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr Pro
1745 1750 1755 1760
Val Leu Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Ala Thr Pro Ile Asp Thr
1765 1770 1775
Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Thr Ser Ser Pro Thr Thr
1780 1785 1790
Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser Thr Leu Ser Glu Gly Met Thr
1795 1800 1805
Pro Leu Thr Ser Thr Pro Val Ser His Thr Leu Val Ala Asn Ser Glu
1810 1815 1820
Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Asn Ser Pro Val Val
1825 1830 1835 1840
Thr Ser Thr Ala Val Ser Ser Ser Pro Thr Pro Ala Glu Gly Thr Ser
1845 1850 1855
Ile Ala Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Ala Leu Thr Ser Ile
1860 1865 1870
Pro Val Ser Thr Thr Thr Val Ala Ser Ser Glu Thr Asn Thr Leu Ser
1875 1880 1885
Thr Thr Pro Ala Val Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Tyr Ala Gln Val
1890 1895 1900
Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Asp Gly Ser Ser Met Pro Thr Ser Thr
1905 1910 1915 1920
Pro Arg Glu Gly Arg Pro Pro Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr
1925 1930 1935
Thr Val Ala Ser Ser Glu Ile Asn Thr Leu Ser Thr Thr Leu Ala Asp
1940 1945 1950
Thr Arg Thr Pro Val Thr Thr Tyr Ser Gln Ala Ser Ser Ser Pro Thr
1955 1960 1965
Thr Ala Asp Gly Thr Ser Met Pro Thr Pro Ala Tyr Ser Glu Gly Ser
1970 1975 1980
Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Leu Ser Thr Thr Leu Val Val Ser Ser
1985 1990 1995 2000
Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Ala
2005 2010 2015
Thr Thr Ser Thr Glu Gly Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Gly Gly Thr
2020 2025 2030
Ser Ile Gln Thr Ser Thr Pro Ser Glu Arg Thr Thr Pro Leu Ala Gly
2035 2040 2045
Met Pro Val Ser Thr Thr Leu Val Val Ser Ser Glu Gly Asn Thr Leu
2050 2055 2060
Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Lys Thr Gln Val Thr Asn Ser Thr Glu
2065 2070 2075 2080
Ala Ser Ser Ser Ala Thr Ala Glu Gly Ser Ser Met Thr Ile Ser Ala
2085 2090 2095
Pro Ser Glu Gly Ser Pro Leu Leu Thr Ser Ile Pro Leu Ser Thr Thr
2100 2105 2110
Pro Val Ala Ser Pro Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp
2115 2120 2125
Ser Asn Ser Pro Val Ile Thr Ser Thr Glu Val Ser Ser Ser Pro Ile
2130 2135 2140
Pro Thr Glu Gly Thr Ser Met Gln Thr Ser Thr Tyr Ser Asp Arg Arg
2145 2150 2155 2160
Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Ser Thr Thr Val Val Ala Ser Ser
2165 2170 2175
Ala Ile Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val
2180 2185 2190
Thr Asn Ser Thr Glu Ala Arg Ser Ser Pro Thr Thr Ser Glu Gly Thr
2195 2200 2205
Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Phe Thr Ser
2210 2215 2220
Met Pro Val Ser Thr Met Pro Val Val Thr Ser Glu Ala Ser Thr Leu
2225 2230 2235 2240
Ser Ala Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu
2245 2250 2255
Ala Thr Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser
2260 2265 2270
Thr Leu Ser Glu Gly Thr Thr Pro Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser His
2275 2280 2285
Thr Leu Val Ala Asn Ser Glu Val Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val
2290 2295 2300
Asp Ser Asn Thr Pro Phe Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Pro Pro
2305 2310 2315 2320
Pro Thr Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Ser Ser Glu Gly
2325 2330 2335
Asn Thr Pro Leu Thr Arg Met Pro Val Ser Thr Thr Met Val Ala Ser
2340 2345 2350
Phe Glu Thr Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Ala Asp Thr Ser Thr Pro
2355 2360 2365
Val Thr Thr Tyr Ser Gln Ala Gly Ser Ser Pro Thr Thr Ala Asp Asp
2370 2375 2380
Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr
2385 2390 2395 2400
Ser Val Pro Val Ser Thr Met Pro Val Val Ser Ser Glu Ala Ser Thr
2405 2410 2415
His Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr
2420 2425 2430
Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr
2435 2440 2445
Ser Pro Pro Ser Glu Gly Thr Thr Pro Leu Ala Ser Met Pro Val Ser
2450 2455 2460
Thr Thr Pro Val Val Ser Ser Glu Ala Gly Thr Leu Ser Thr Thr Pro
2465 2470 2475 2480
Val Asp Thr Ser Thr Pro Met Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser
2485 2490 2495
Pro Thr Thr Ala Glu Asp Ile Val Val Pro Ile Ser Thr Ala Ser Glu
2500 2505 2510
Gly Ser Thr Leu Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr Pro Val Ala
2515 2520 2525
Ser Pro Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Asn Ser
2530 2535 2540
Pro Val Val Thr Ser Thr Glu Ile Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ala Glu
2545 2550 2555 2560
Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu
2565 2570 2575
Arg Ser Met Pro Val Ser Thr Lys Pro Leu Ala Ser Ser Glu Ala Ser
2580 2585 2590
Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Ile Pro Val Thr Thr Ser
2595 2600 2605
Thr Glu Thr Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Lys Asp Thr Ser Met Pro
2610 2615 2620
Ile Ser Thr Pro Ser Glu Val Ser Thr Ser Leu Thr Ser Ile Leu Val
2625 2630 2635 2640
Ser Thr Met Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr
2645 2650 2655
Pro Val Asp Thr Arg Thr Leu Val Thr Thr Ser Thr Gly Thr Ser Ser
2660 2665 2670
Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Ser Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Gly
2675 2680 2685
Glu Arg Ser Thr Pro Leu Thr Asn Ile Leu Val Ser Thr Thr Leu Leu
2690 2695 2700
Ala Asn Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser
2705 2710 2715 2720
Thr Pro Val Thr Thr Ser Ala Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala
2725 2730 2735
Glu Gly Thr Ser Met Arg Ile Ser Thr Pro Ser Asp Gly Ser Thr Pro
2740 2745 2750
Leu Thr Ser Ile Leu Val Ser Thr Leu Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala
2755 2760 2765
Ser Thr Val Ser Thr Thr Ala Val Asp Thr Ser Ile Pro Val Thr Thr
2770 2775 2780
Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Val Thr Ser Met
2785 2790 2795 2800
Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro
2805 2810 2815
Val Asn His Thr Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala Gly Thr Leu Ser Thr
2820 2825 2830
Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Lys Ala Ser
2835 2840 2845
Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Ile Val Val Pro Ile Ser Thr Ala
2850 2855 2860
Ser Glu Gly Ser Thr Leu Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr Pro
2865 2870 2875 2880
Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr
2885 2890 2895
Ser Ile Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Gly Ser Ser Ser Pro Thr Thr
2900 2905 2910
Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Ile Ser Thr Pro Ser Glu Val Ser Thr
2915 2920 2925
Pro Leu Thr Ser Ile Leu Val Ser Thr Val Pro Val Ala Gly Ser Glu
2930 2935 2940
Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Arg Thr Pro Val Thr
2945 2950 2955 2960
Thr Ser Ala Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser
2965 2970 2975
Met Pro Ile Ser Thr Pro Gly Glu Arg Arg Thr Pro Leu Thr Ser Met
2980 2985 2990
Ser Val Ser Thr Met Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser
2995 3000 3005
Arg Thr Pro Ala Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala
3010 3015 3020
Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Gly Ile Pro Ile Ser Thr
3025 3030 3035 3040
Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Ile Pro Val Ser Thr Thr
3045 3050 3055
Pro Val Ala Ile Pro Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp
3060 3065 3070
Ser Asn Ser Pro Val Val Thr Ser Thr Glu Val Ser Ser Ser Pro Thr
3075 3080 3085
Pro Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Ile Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Ser
3090 3095 3100
Thr Pro Leu Thr Gly Val Pro Val Ser Thr Thr Pro Val Thr Ser Ser
3105 3110 3115 3120
Ala Ile Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val
3125 3130 3135
Thr Thr Ser Thr Glu Ala His Ser Ser Pro Thr Thr Ser Glu Gly Thr
3140 3145 3150
Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Tyr
3155 3160 3165
Met Pro Val Ser Thr Met Leu Val Val Ser Ser Glu Asp Ser Thr Leu
3170 3175 3180
Ser Ala Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu
3185 3190 3195 3200
Ala Thr Ser Ser Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser Thr
3205 3210 3215
Pro Ser Glu Gly Met Thr Pro Leu Thr Ser Val Pro Val Ser Asn Thr
3220 3225 3230
Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Ile Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp
3235 3240 3245
Ser Asn Thr Pro Leu Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Pro
3250 3255 3260
Thr Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser
3265 3270 3275 3280
Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Ser Thr Thr Thr Val Ala Ser Ser
3285 3290 3295
Glu Thr Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Ala Asp Thr Ser Thr Pro Val
3300 3305 3310
Thr Thr Tyr Ser Gln Ala Ser Ser Ser Pro Pro Ile Ala Asp Gly Thr
3315 3320 3325
Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Asn
3330 3335 3340
Met Ser Phe Ser Thr Thr Pro Val Val Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu
3345 3350 3355 3360
Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu
3365 3370 3375
Ala Ser Leu Ser Pro Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser
3380 3385 3390
Ser Pro Ser Glu Gly Thr Thr Pro Leu Ala Ser Met Pro Val Ser Thr
3395 3400 3405
Thr Pro Val Val Ser Ser Glu Val Asn Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val
3410 3415 3420
Asp Ser Asn Thr Leu Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro
3425 3430 3435 3440
Thr Ile Ala Glu Gly Thr Ser Leu Pro Thr Ser Thr Thr Ser Glu Gly
3445 3450 3455
Ser Thr Pro Leu Ser Ile Met Pro Leu Ser Thr Thr Pro Val Ala Ser
3460 3465 3470
Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro
3475 3480 3485
Val Thr Thr Ser Ser Pro Thr Asn Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu Val
3490 3495 3500
Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Ala Gly Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr
3505 3510 3515 3520
Asn Met Pro Val Ser Thr Thr Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr
3525 3530 3535
Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Asn Thr Phe Val Thr Ser Ser Ser
3540 3545 3550
Gln Ala Ser Ser Ser Pro Ala Thr Leu Gln Val Thr Thr Met Arg Met
3555 3560 3565
Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Ser Ser Leu Thr Thr Met Leu Leu Ser
3570 3575 3580
Ser Thr Tyr Val Thr Ser Ser Glu Ala Ser Thr Pro Ser Thr Pro Ser
3585 3590 3595 3600
Val Asp Arg Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Gln Ser Asn Ser Thr
3605 3610 3615
Pro Thr Pro Pro Glu Val Ile Thr Leu Pro Met Ser Thr Pro Ser Glu
3620 3625 3630
Val Ser Thr Pro Leu Thr Ile Met Pro Val Ser Thr Thr Ser Val Thr
3635 3640 3645
Ile Ser Glu Ala Gly Thr Ala Ser Thr Leu Pro Val Asp Thr Ser Thr
3650 3655 3660
Pro Val Ile Thr Ser Thr Gln Val Ser Ser Ser Pro Val Thr Pro Glu
3665 3670 3675 3680
Gly Thr Thr Met Pro Ile Trp Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu
3685 3690 3695
Thr Thr Met Pro Val Ser Thr Thr Arg Val Thr Ser Ser Glu Gly Ser
3700 3705 3710
Thr Leu Ser Thr Pro Ser Val Val Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr Ser
3715 3720 3725
Thr Glu Ala Ile Ser Ser Ser Ala Thr Leu Asp Ser Thr Thr Met Ser
3730 3735 3740
Val Ser Met Pro Met Glu Ile Ser Thr Leu Gly Thr Thr Ile Leu Val
3745 3750 3755 3760
Ser Thr Thr Pro Val Thr Arg Phe Pro Glu Ser Ser Thr Pro Ser Ile
3765 3770 3775
Pro Ser Val Tyr Thr Ser Met Ser Met Thr Thr Ala Ser Glu Gly Ser
3780 3785 3790
Ser Ser Pro Thr Thr Leu Glu Gly Thr Thr Thr Met Pro Met Ser Thr
3795 3800 3805
Thr Ser Glu Arg Ser Thr Leu Leu Thr Thr Val Leu Ile Ser Pro Ile
3810 3815 3820
Ser Val Met Ser Pro Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Pro Pro Gly
3825 3830 3835 3840
Asp Thr Ser Thr Pro Leu Leu Thr Ser Thr Lys Ala Gly Ser Phe Ser
3845 3850 3855
Ile Pro Ala Glu Val Thr Thr Ile Arg Ile Ser Ile Thr Ser Glu Arg
3860 3865 3870
Ser Thr Pro Leu Thr Thr Leu Leu Val Ser Thr Thr Leu Pro Thr Ser
3875 3880 3885
Phe Pro Gly Ala Ser Ile Ala Ser Thr Pro Pro Leu Asp Thr Ser Thr
3890 3895 3900
Thr Phe Thr Pro Ser Thr Asp Thr Ala Ser Thr Pro Thr Ile Pro Val
3905 3910 3915 3920
Ala Thr Thr Ile Ser Val Ser Val Ile Thr Glu Gly Ser Thr Pro Gly
3925 3930 3935
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Val Phe Pro Ala Thr Thr Gly Ala Val Ser Thr Pro Val Ile Thr Ser
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<210> 23
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
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<210> 24
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<213> Homo sapiens
<400> 24
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675
<210> 25
<211> 325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
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<211> 403
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
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225 230 235 240
Thr Ser Ser Gln Glu Phe Leu Val Pro Asn Asp Leu Ile Gly Cys Val
245 250 255
Ile Gly Arg Gln Gly Ser Lys Ile Ser Glu Ile Arg Gln Met Ser Gly
260 265 270
Ala His Ile Lys Ile Gly Asn Gln Ala Glu Gly Ala Gly Glu Arg His
275 280 285
Val Thr Ile Thr Gly Ser Pro Val Ser Ile Ala Leu Ala Gln Tyr Leu
290 295 300
Ile Thr Ala Cys Leu Glu Thr Ala Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Pro
305 310 315 320
Ser Ser Ala Pro Ala Asp Leu Pro Ala Pro Phe Ser Pro Pro Leu Thr
325 330 335
Ala Leu Pro Thr Ala Pro Pro Gly Leu Leu Gly Thr Pro Tyr Ala Ile
340 345 350
Ser Leu Ser Asn Phe Ile Gly Leu Lys Pro Met Pro Phe Leu Ala Leu
355 360 365
Pro Pro Ala Ser Pro Gly Pro Pro Pro Gly Leu Ala Ala Tyr Thr Ala
370 375 380
Lys Met Ala Ala Ala Asn Gly Ser Lys Lys Ala Glu Arg Gln Lys Phe
385 390 395 400
Ser Pro Tyr
<210> 27
<211> 344
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met His Arg Thr Thr Arg Ile Lys Ile Thr Glu Leu Asn Pro His Leu
1 5 10 15
Met Cys Ala Leu Cys Gly Gly Tyr Phe Ile Asp Ala Thr Thr Ile Val
20 25 30
Glu Cys Leu His Ser Phe Cys Lys Thr Cys Ile Val Arg Tyr Leu Glu
35 40 45
Thr Asn Lys Tyr Cys Pro Met Cys Asp Val Gln Val His Lys Thr Arg
50 55 60
Pro Leu Leu Ser Ile Arg Ser Asp Lys Thr Leu Gln Asp Ile Val Tyr
65 70 75 80
Lys Leu Val Pro Gly Leu Phe Lys Asp Glu Met Lys Arg Arg Arg Asp
85 90 95
Phe Tyr Ala Ala Tyr Pro Leu Thr Glu Val Pro Asn Gly Ser Asn Glu
100 105 110
Asp Arg Gly Glu Val Leu Glu Gln Glu Lys Gly Ala Leu Ser Asp Asp
115 120 125
Glu Ile Val Ser Leu Ser Ile Glu Phe Tyr Glu Gly Ala Arg Asp Arg
130 135 140
Asp Glu Lys Lys Gly Pro Leu Glu Asn Gly Asp Gly Asp Lys Glu Lys
145 150 155 160
Thr Gly Val Arg Phe Leu Arg Cys Pro Ala Ala Met Thr Val Met His
165 170 175
Leu Ala Lys Phe Leu Arg Asn Lys Met Asp Val Pro Ser Lys Tyr Lys
180 185 190
Val Glu Val Leu Tyr Glu Asp Glu Pro Leu Lys Glu Tyr Tyr Thr Leu
195 200 205
Met Asp Ile Ala Tyr Ile Tyr Pro Trp Arg Arg Asn Gly Pro Leu Pro
210 215 220
Leu Lys Tyr Arg Val Gln Pro Ala Cys Lys Arg Leu Thr Leu Ala Thr
225 230 235 240
Val Pro Thr Pro Ser Glu Gly Thr Asn Thr Ser Gly Ala Ser Glu Cys
245 250 255
Glu Ser Val Ser Asp Lys Ala Pro Ser Pro Ala Thr Leu Pro Ala Thr
260 265 270
Ser Ser Ser Leu Pro Ser Pro Ala Thr Pro Ser His Gly Ser Pro Ser
275 280 285
Ser His Gly Pro Pro Ala Thr His Pro Thr Ser Pro Thr Pro Pro Ser
290 295 300
Thr Ala Ser Gly Ala Thr Thr Ala Ala Asn Gly Gly Ser Leu Asn Cys
305 310 315 320
Leu Gln Thr Pro Ser Ser Thr Ser Arg Gly Arg Lys Met Thr Val Asn
325 330 335
Gly Ala Pro Val Pro Pro Leu Thr
340
<210> 28
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Lys Gly Gly Cys Val Ser Gln Trp Lys Ala Ala Ala Gly Phe Leu
1 5 10 15
Phe Cys Val Met Val Phe Ala Ser Ala Glu Arg Pro Val Phe Thr Asn
20 25 30
His Phe Leu Val Glu Leu His Lys Gly Gly Glu Asp Lys Ala Arg Gln
35 40 45
Val Ala Ala Glu His Gly Phe Gly Val Arg Lys Leu Pro Phe Ala Glu
50 55 60
Gly Leu Tyr His Phe Tyr His Asn Gly Leu Ala Lys Ala Lys Arg Arg
65 70 75 80
Arg Ser Leu His His Lys Gln Gln Leu Glu Arg Asp Pro Arg Val Lys
85 90 95
Met Ala Leu Gln Gln Glu Gly Phe Asp Arg Lys Lys Arg Gly Tyr Arg
100 105 110
Asp Ile Asn Glu Ile Asp Ile Asn Met Asn Asp Pro Leu Phe Thr Lys
115 120 125
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130 135 140
Asp Leu Asn Val Ala Glu Ala Trp Glu Leu Gly Tyr Thr Gly Lys Gly
145 150 155 160
Val Thr Ile Gly Ile Met Asp Asp Gly Ile Asp Tyr Leu His Pro Asp
165 170 175
Leu Ala Ser Asn Tyr Asn Ala Glu Ala Ser Tyr Asp Phe Ser Ser Asn
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195 200 205
Gly Thr Arg Cys Ala Gly Glu Val Ser Ala Ala Ala Asn Asn Asn Ile
210 215 220
Cys Gly Val Gly Val Ala Tyr Asn Ser Lys Val Ala Gly Ile Arg Met
225 230 235 240
Leu Asp Gln Pro Phe Met Thr Asp Ile Ile Glu Ala Ser Ser Ile Ser
245 250 255
His Met Pro Gln Leu Ile Asp Ile Tyr Ser Ala Ser Trp Gly Pro Thr
260 265 270
Asp Asn Gly Lys Thr Val Asp Gly Pro Arg Glu Leu Thr Leu Gln Ala
275 280 285
Met Ala Asp Gly Val Asn Lys Gly Arg Gly Gly Lys Gly Ser Ile Tyr
290 295 300
Val Trp Ala Ser Gly Asp Gly Gly Ser Tyr Asp Asp Cys Asn Cys Asp
305 310 315 320
Gly Tyr Ala Ser Ser Met Trp Thr Ile Ser Ile Asn Ser Ala Ile Asn
325 330 335
Asp Gly Arg Thr Ala Leu Tyr Asp Glu Ser Cys Ser Ser Thr Leu Ala
340 345 350
Ser Thr Phe Ser Asn Gly Arg Lys Arg Asn Pro Glu Ala Gly Val Ala
355 360 365
Thr Thr Asp Leu Tyr Gly Asn Cys Thr Leu Arg His Ser Gly Thr Ser
370 375 380
Ala Ala Ala Pro Glu Ala Ala Gly Val Phe Ala Leu Ala Leu Glu Ala
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Gly Val Gly Leu Glu Phe Asn His Leu Phe Gly Tyr Gly Val Leu Asp
435 440 445
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450 455 460
Arg Phe His Cys Val Gly Gly Ser Val Gln Asp Pro Glu Lys Ile Pro
465 470 475 480
Ser Thr Gly Lys Leu Val Leu Thr Leu Thr Thr Asp Ala Cys Glu Gly
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
Met Gly Thr Lys Ser Ile Leu Leu Ser Arg Arg Pro Arg Asp Asp Asp
530 535 540
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545 550 555 560
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625 630 635
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Ala Phe Val Lys Ser Gly Trp Leu Leu Arg Gln Ser Thr Ile Leu
1 5 10 15
Lys Arg Trp Lys Lys Asn Trp Phe Asp Leu Trp Ser Asp Gly His Leu
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Ile Tyr Tyr Asp Asp Gln Thr Arg Gln Asn Ile Glu Asp Lys Val His
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Met Pro Met Asp Cys Ile Asn Ile Arg Thr Gly Gln Glu Cys Arg Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Cys Arg Asp Gly Lys Thr Ile Ser Leu Cys Ala Glu Ser Thr Asp Asp
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Cys Leu Ala Trp Lys Phe Thr Leu Gln Asp Ser Arg Thr Asn Thr Ala
100 105 110
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195 200 205
Ala Ala Thr Gly Met Ala Leu Gly Ser Leu Phe Trp Val Phe
210 215 220
<210> 30
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Ser Ser Gly Ala Pro Gln Lys Ser Ser Pro Met Ala Ser Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Leu Asn Pro Glu Asp Pro Leu Pro Trp Lys Ala Pro Gly Thr Val
35 40 45
Leu Ser Gln Glu Glu Val Glu Gly Glu Leu Ala Glu Leu Ala Met Gly
50 55 60
Phe Leu Gly Ser Arg Lys Ala Pro Pro Pro Leu Ala Ala Ala Leu Ala
65 70 75 80
His Glu Ala Val Ser Gln Leu Leu Gln Thr Asp Leu Ser Glu Phe Arg
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100 105 110
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115 120 125
Phe Phe Asn Arg Leu Trp Glu Val Ala Gly Gln Trp Gln Lys Gln Val
130 135 140
Pro Leu Ala Ala Arg Ala Ser Gln Arg Gln Trp Leu Val Ser Ile His
145 150 155 160
Ala Ile Arg Asn Thr Arg Arg Lys Met Glu Asp Arg His Val Ser Leu
165 170 175
Pro Ser Phe Asn Gln Leu Phe Gly Leu Ser Asp Pro Val Asn Arg Ala
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195 200 205
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Thr Asp Pro Glu Gly Ala Leu Arg Glu Ala Phe Arg Arg Thr Asp Gln
225 230 235 240
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245 250 255
Gly Val Cys Ala Leu Ile Ala Gly Ala Thr Leu His Val Ala Trp Leu
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Gly Asp Ser Gln Val Ile Leu Val Gln Gln Gly Gln Val Val Lys Leu
275 280 285
Met Glu Pro His Arg Pro Glu Arg Gln Asp Glu Lys Ala Arg Ile Glu
290 295 300
Ala Leu Gly Gly Phe Val Ser His Met Asp Cys Trp Arg Val Asn Gly
305 310 315 320
Thr Leu Ala Val Ser Arg Ala Ile Gly Asp Val Phe Gln Lys Pro Tyr
325 330 335
Val Ser Gly Glu Ala Asp Ala Ala Ser Arg Ala Leu Thr Gly Ser Glu
340 345 350
Asp Tyr Leu Leu Leu Ala Cys Asp Gly Phe Phe Asp Val Val Pro His
355 360 365
Gln Glu Val Val Gly Leu Val Gln Ser His Leu Thr Arg Gln Gln Gly
370 375 380
Ser Gly Leu Arg Val Ala Glu Glu Leu Val Ala Ala Ala Arg Glu Arg
385 390 395 400
Gly Ser His Asp Asn Ile Thr Val Met Val Val Phe Leu Arg Asp Pro
405 410 415
Gln Glu Leu Leu Glu Gly Gly Asn Gln Gly Glu Gly Asp Pro Gln Ala
420 425 430
Glu Gly Arg Arg Gln Asp Leu Pro Ser Ser Leu Pro Glu Pro Glu Thr
435 440 445
Gln Ala Pro Pro Arg Ser
450
<210> 31
<211> 278
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Ser Ala Leu Gly Ser Pro Val Arg Ala Tyr Asp Phe Leu Leu Lys
1 5 10 15
Phe Leu Leu Val Gly Asp Ser Asp Val Gly Lys Gly Glu Ile Leu Ala
20 25 30
Ser Leu Gln Asp Gly Ala Ala Glu Ser Pro Tyr Gly His Pro Ala Gly
35 40 45
Ile Asp Tyr Lys Thr Thr Thr Ile Leu Leu Asp Gly Arg Arg Val Lys
50 55 60
Leu Gln Leu Trp Asp Thr Ser Gly Gln Gly Arg Phe Cys Thr Ile Phe
65 70 75 80
Arg Ser Tyr Ser Arg Gly Ala Gln Gly Val Ile Leu Val Tyr Asp Ile
85 90 95
Ala Asn Arg Trp Ser Phe Asp Gly Ile Asp Arg Trp Ile Lys Glu Ile
100 105 110
Asp Glu His Ala Pro Gly Val Pro Lys Ile Leu Val Gly Asn Arg Leu
115 120 125
His Leu Ala Phe Lys Arg Gln Val Pro Thr Glu Gln Ala Gln Ala Tyr
130 135 140
Ala Glu Arg Leu Gly Val Thr Phe Phe Glu Val Ser Pro Leu Cys Asn
145 150 155 160
Phe Asn Ile Thr Glu Ser Phe Thr Glu Leu Ala Arg Ile Val Leu Leu
165 170 175
Arg His Gly Met Asp Arg Leu Trp Arg Pro Ser Lys Val Leu Ser Leu
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Gln Asp Leu Cys Cys Arg Ala Val Val Ser Cys Thr Pro Val His Leu
195 200 205
Val Asp Lys Leu Pro Leu Pro Ile Ala Leu Arg Ser His Leu Lys Ser
210 215 220
Phe Ser Met Ala Asn Gly Leu Asn Ala Arg Met Met His Gly Gly Ser
225 230 235 240
Tyr Ser Leu Thr Thr Ser Ser Thr His Lys Arg Ser Ser Leu Arg Lys
245 250 255
Val Lys Leu Val Arg Pro Pro Gln Ser Pro Pro Lys Asn Cys Thr Arg
260 265 270
Asn Ser Cys Lys Ile Ser
275
<210> 32
<211> 259
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Pro Gly Ala Asn Tyr Arg Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5 10 15
Arg Arg Pro Arg Gly Ala Arg Asp Arg Glu Glu Asp Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Glu Pro Ala Ala Val Ala Arg Asp Leu Leu Arg Gly Thr Ser Asn Met
35 40 45
Ser Phe Glu Glu Leu Leu Glu Leu Gln Ser Gln Val Gly Thr Lys Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Pro Ile Gln Asn Ala Cys Val Ala Asp Lys His Arg Pro Leu Glu
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Met Ser Ala Lys Ile Arg Val Pro Phe Leu Arg Gln Val Val Pro Ile
100 105 110
Ser Lys Lys Val Ala Arg Asp Pro Arg Phe Asp Asp Leu Ser Gly Glu
115 120 125
Tyr Asn Pro Glu Val Phe Asp Lys Thr Tyr Gln Phe Leu Asn Asp Ile
130 135 140
Arg Ala Lys Glu Lys Glu Leu Val Lys Lys Gln Leu Lys Lys His Leu
145 150 155 160
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165 170 175
Gln Gln Glu Met Ala Gln Gln Glu Arg Lys Gln Gln Gln Glu Leu His
180 185 190
Leu Ala Leu Lys Gln Glu Arg Arg Ala Gln Ala Gln Gln Gly His Arg
195 200 205
Pro Tyr Phe Leu Lys Lys Ser Glu Gln Arg Gln Leu Ala Leu Ala Glu
210 215 220
Lys Phe Lys Glu Leu Lys Arg Ser Lys Lys Leu Glu Asn Phe Leu Ser
225 230 235 240
Arg Lys Arg Arg Arg Asn Ala Gly Lys Asp Arg Arg His Leu Pro Leu
245 250 255
Ser Lys Glu
<210> 33
<211> 1358
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
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1 5 10 15
Asn Pro Ser Ser Lys Gln Met Glu Ser Ser Glu Gly Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Thr Glu Ala Thr Ser Gly Ser Gly Val Arg Gly Glu Ala Gly Pro Ala
35 40 45
Ser Gly Pro Ala Gln Glu Lys Lys Glu Pro Pro Ser Gly Pro Leu Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Ser Gly Pro Arg Lys Glu Ile Glu Asp Pro Pro Asn Asp Leu Leu
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Ala Arg Glu Glu Gln Glu Ala His Thr Asp Leu Lys Glu Ser
130 135 140
Gly Arg Glu Glu Thr Pro Gln Glu Gln Asn Gln Thr Glu His Ser Thr
145 150 155 160
Ala Glu Leu Met Ala Met Val Arg Ser Ile Ile Ser Leu Tyr Phe Arg
165 170 175
Met Gln Asp Leu Lys Glu Gln Gln Arg Val Ala Glu Glu Ile Leu Ile
180 185 190
Lys Gly Ile Asn Ala Gly Gln Leu Pro Ala Pro Lys His Phe Ser Gly
195 200 205
Asp Arg Arg Glu Phe His Glu Phe Ile Val Leu Cys Gln Leu Thr Leu
210 215 220
Gln Ser Tyr Pro Arg Met Phe Tyr Asn Asp Arg Leu Arg Val Gly Tyr
225 230 235 240
Val Ile Asn His Leu Ser Gly Leu Ala Leu Glu Trp Ala Lys Ala Leu
245 250 255
Leu Gln Glu Asn Ser Pro Leu Ile Gly Asp Phe Pro Ala Phe Leu Glu
260 265 270
Ala Met Ser Glu Val Phe Glu Tyr Arg Gln Ala Leu Arg Val Ala Glu
275 280 285
Glu Ala Met Phe Thr Ile Arg Gln Gly Gly Arg Ser Ala Thr Glu Tyr
290 295 300
Ile Asp Glu Phe Gln Ser Leu Val Pro Ile Leu Gly Trp Pro Asp Glu
305 310 315 320
Val Leu Gln Ala His Leu Cys Gln Gly Leu Asn Glu Glu Ile Arg His
325 330 335
Tyr Leu Phe Arg Val Pro Gln Pro Asp Ser Leu Asp Ser Leu Ile Val
340 345 350
Leu Ile Leu Gln Ile Glu Glu Lys Leu Ala Glu Arg Arg Ala Met Leu
355 360 365
Arg Leu Pro Pro Glu Ala Arg Pro Arg Asn Leu Thr Trp Ile Asp Ser
370 375 380
Pro Ala Pro Glu Arg Trp Met Val Ser Ser Trp Leu Pro Ser Glu Val
385 390 395 400
His Pro Asp Ile Asn Arg Ala His Leu Phe Leu Leu Leu Met Val Arg
405 410 415
Val Asn Pro Tyr His Ser Val Ala Val Gln Ala Leu Val Asp Ser Gly
420 425 430
Ala Asp Gly Asn Phe Met Asp Glu Lys Phe Ala Gln Glu His Tyr Val
435 440 445
Glu Leu Tyr Glu Lys Pro Tyr Pro Gln Pro Val Gln Ser Val Asp Gly
450 455 460
Ser Leu Ile Gly Asn Glu Pro Val Trp Leu Tyr Thr Glu Pro Leu Val
465 470 475 480
Cys Ile His Gln Asn His Gln Glu Ser Ile Glu Phe Asp Ile Val Pro
485 490 495
Ser Pro Asn Phe Ser Val Val Leu Gly Ile Arg Trp Leu Arg Val His
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515 520 525
Tyr Cys Leu Lys Asn Cys Phe Arg Pro Pro Pro Pro Cys Ile Ala Leu
530 535 540
Glu Arg His Gly Met Ser Leu Leu Pro Gly Leu Pro His Pro Tyr Ser
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Ser Glu Leu Gln Gln Ala Gly Asp Ser Asp His Ser Glu Thr Phe Tyr
595 600 605
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675 680 685
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945 950 955 960
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965 970 975
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1010 1015 1020
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Thr Leu Ala Leu Ala Ala Ile Leu Val Leu Leu Arg Val Arg Gln Cys
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1330 1335 1340
Leu Glu Glu Leu Pro Asp Glu Asp Glu Asp Ala Asn Leu Asp
1345 1350 1355
<210> 34
<211> 5038
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Gly Asp Ala Glu Gly Glu Asp Glu Val Gln Phe Leu Arg Thr Asp
1 5 10 15
Asp Glu Val Val Leu Gln Cys Ser Ala Thr Val Leu Lys Glu Gln Leu
20 25 30
Lys Leu Cys Leu Ala Ala Glu Gly Phe Gly Asn Arg Leu Cys Phe Leu
35 40 45
Glu Pro Thr Ser Asn Ala Gln Asn Val Pro Pro Asp Leu Ala Ile Cys
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
His Arg Thr Leu Leu Tyr Gly His Ala Ile Leu Leu Arg His Ala His
100 105 110
Ser Arg Met Tyr Leu Ser Cys Leu Thr Thr Ser Arg Ser Met Thr Asp
115 120 125
Lys Leu Ala Phe Asp Val Gly Leu Gln Glu Asp Ala Thr Gly Glu Ala
130 135 140
Cys Trp Trp Thr Met His Pro Ala Ser Lys Gln Arg Ser Glu Gly Glu
145 150 155 160
Lys Val Arg Val Gly Asp Asp Ile Ile Leu Val Ser Val Ser Ser Glu
165 170 175
Arg Tyr Leu His Leu Ser Thr Ala Ser Gly Glu Leu Gln Val Asp Ala
180 185 190
Ser Phe Met Gln Thr Leu Trp Asn Met Asn Pro Ile Cys Ser Arg Cys
195 200 205
Glu Glu Gly Phe Val Thr Gly Gly His Val Leu Arg Leu Phe His Gly
210 215 220
His Met Asp Glu Cys Leu Thr Ile Ser Pro Ala Asp Ser Asp Asp Gln
225 230 235 240
Arg Arg Leu Val Tyr Tyr Glu Gly Gly Ala Val Cys Thr His Ala Arg
245 250 255
Ser Leu Trp Arg Leu Glu Pro Leu Arg Ile Ser Trp Ser Gly Ser His
260 265 270
Leu Arg Trp Gly Gln Pro Leu Arg Val Arg His Val Thr Thr Gly Gln
275 280 285
Tyr Leu Ala Leu Thr Glu Asp Gln Gly Leu Val Val Val Asp Ala Ser
290 295 300
Lys Ala His Thr Lys Ala Thr Ser Phe Cys Phe Arg Ile Ser Lys Glu
305 310 315 320
Lys Leu Asp Val Ala Pro Lys Arg Asp Val Glu Gly Met Gly Pro Pro
325 330 335
Glu Ile Lys Tyr Gly Glu Ser Leu Cys Phe Val Gln His Val Ala Ser
340 345 350
Gly Leu Trp Leu Thr Tyr Ala Ala Pro Asp Pro Lys Ala Leu Arg Leu
355 360 365
Gly Val Leu Lys Lys Lys Ala Met Leu His Gln Glu Gly His Met Asp
370 375 380
Asp Ala Leu Ser Leu Thr Arg Cys Gln Gln Glu Glu Ser Gln Ala Ala
385 390 395 400
Arg Met Ile His Ser Thr Asn Gly Leu Tyr Asn Gln Phe Ile Lys Ser
405 410 415
Leu Asp Ser Phe Ser Gly Lys Pro Arg Gly Ser Gly Pro Pro Ala Gly
420 425 430
Thr Ala Leu Pro Ile Glu Gly Val Ile Leu Ser Leu Gln Asp Leu Ile
435 440 445
Ile Tyr Phe Glu Pro Pro Ser Glu Asp Leu Gln His Glu Glu Lys Gln
450 455 460
Ser Lys Leu Arg Ser Leu Arg Asn Arg Gln Ser Leu Phe Gln Glu Glu
465 470 475 480
Gly Met Leu Ser Met Val Leu Asn Cys Ile Asp Arg Leu Asn Val Tyr
485 490 495
Thr Thr Ala Ala His Phe Ala Glu Phe Ala Gly Glu Glu Ala Ala Glu
500 505 510
Ser Trp Lys Glu Ile Val Asn Leu Leu Tyr Glu Leu Leu Ala Ser Leu
515 520 525
Ile Arg Gly Asn Arg Ser Asn Cys Ala Leu Phe Ser Thr Asn Leu Asp
530 535 540
Trp Leu Val Ser Lys Leu Asp Arg Leu Glu Ala Ser Ser Gly Ile Leu
545 550 555 560
Glu Val Leu Tyr Cys Val Leu Ile Glu Ser Pro Glu Val Leu Asn Ile
565 570 575
Ile Gln Glu Asn His Ile Lys Ser Ile Ile Ser Leu Leu Asp Lys His
580 585 590
Gly Arg Asn His Lys Val Leu Asp Val Leu Cys Ser Leu Cys Val Cys
595 600 605
Asn Gly Val Ala Val Arg Ser Asn Gln Asp Leu Ile Thr Glu Asn Leu
610 615 620
Leu Pro Gly Arg Glu Leu Leu Leu Gln Thr Asn Leu Ile Asn Tyr Val
625 630 635 640
Thr Ser Ile Arg Pro Asn Ile Phe Val Gly Arg Ala Glu Gly Thr Thr
645 650 655
Gln Tyr Ser Lys Trp Tyr Phe Glu Val Met Val Asp Glu Val Thr Pro
660 665 670
Phe Leu Thr Ala Gln Ala Thr His Leu Arg Val Gly Trp Ala Leu Thr
675 680 685
Glu Gly Tyr Thr Pro Tyr Pro Gly Ala Gly Glu Gly Trp Gly Gly Asn
690 695 700
Gly Val Gly Asp Asp Leu Tyr Ser Tyr Gly Phe Asp Gly Leu His Leu
705 710 715 720
Trp Thr Gly His Val Ala Arg Pro Val Thr Ser Pro Gly Gln His Leu
725 730 735
Leu Ala Pro Glu Asp Val Ile Ser Cys Cys Leu Asp Leu Ser Val Pro
740 745 750
Ser Ile Ser Phe Arg Ile Asn Gly Cys Pro Val Gln Gly Val Phe Glu
755 760 765
Ser Phe Asn Leu Asp Gly Leu Phe Phe Pro Val Val Ser Phe Ser Ala
770 775 780
Gly Val Lys Val Arg Phe Leu Leu Gly Gly Arg His Gly Glu Phe Lys
785 790 795 800
Phe Leu Pro Pro Pro Gly Tyr Ala Pro Cys His Glu Ala Val Leu Pro
805 810 815
Arg Glu Arg Leu His Leu Glu Pro Ile Lys Glu Tyr Arg Arg Glu Gly
820 825 830
Pro Arg Gly Pro His Leu Val Gly Pro Ser Arg Cys Leu Ser His Thr
835 840 845
Asp Phe Val Pro Cys Pro Val Asp Thr Val Gln Ile Val Leu Pro Pro
850 855 860
His Leu Glu Arg Ile Arg Glu Lys Leu Ala Glu Asn Ile His Glu Leu
865 870 875 880
Trp Ala Leu Thr Arg Ile Glu Gln Gly Trp Thr Tyr Gly Pro Val Arg
885 890 895
Asp Asp Asn Lys Arg Leu His Pro Cys Leu Val Asp Phe His Ser Leu
900 905 910
Pro Glu Pro Glu Arg Asn Tyr Asn Leu Gln Met Ser Gly Glu Thr Leu
915 920 925
Lys Thr Leu Leu Ala Leu Gly Cys His Val Gly Met Ala Asp Glu Lys
930 935 940
Ala Glu Asp Asn Leu Lys Lys Thr Lys Leu Pro Lys Thr Tyr Met Met
945 950 955 960
Ser Asn Gly Tyr Lys Pro Ala Pro Leu Asp Leu Ser His Val Arg Leu
965 970 975
Thr Pro Ala Gln Thr Thr Leu Val Asp Arg Leu Ala Glu Asn Gly His
980 985 990
Asn Val Trp Ala Arg Asp Arg Val Gly Gln Gly Trp Ser Tyr Ser Ala
995 1000 1005
Val Gln Asp Ile Pro Ala Arg Arg Asn Pro Arg Leu Val Pro Tyr Arg
1010 1015 1020
Leu Leu Asp Glu Ala Thr Lys Arg Ser Asn Arg Asp Ser Leu Cys Gln
1025 1030 1035 1040
Ala Val Arg Thr Leu Leu Gly Tyr Gly Tyr Asn Ile Glu Pro Pro Asp
1045 1050 1055
Gln Glu Pro Ser Gln Val Glu Asn Gln Ser Arg Cys Asp Arg Val Arg
1060 1065 1070
Ile Phe Arg Ala Glu Lys Ser Tyr Thr Val Gln Ser Gly Arg Trp Tyr
1075 1080 1085
Phe Glu Phe Glu Ala Val Thr Thr Gly Glu Met Arg Val Gly Trp Ala
1090 1095 1100
Arg Pro Glu Leu Arg Pro Asp Val Glu Leu Gly Ala Asp Glu Leu Ala
1105 1110 1115 1120
Tyr Val Phe Asn Gly His Arg Gly Gln Arg Trp His Leu Gly Ser Glu
1125 1130 1135
Pro Phe Gly Arg Pro Trp Gln Pro Gly Asp Val Val Gly Cys Met Ile
1140 1145 1150
Asp Leu Thr Glu Asn Thr Ile Ile Phe Thr Leu Asn Gly Glu Val Leu
1155 1160 1165
Met Ser Asp Ser Gly Ser Glu Thr Ala Phe Arg Glu Ile Glu Ile Gly
1170 1175 1180
Asp Gly Phe Leu Pro Val Cys Ser Leu Gly Pro Gly Gln Val Gly His
1185 1190 1195 1200
Leu Asn Leu Gly Gln Asp Val Ser Ser Leu Arg Phe Phe Ala Ile Cys
1205 1210 1215
Gly Leu Gln Glu Gly Phe Glu Pro Phe Ala Ile Asn Met Gln Arg Pro
1220 1225 1230
Val Thr Thr Trp Phe Ser Lys Gly Leu Pro Gln Phe Glu Pro Val Pro
1235 1240 1245
Leu Glu His Pro His Tyr Glu Val Ser Arg Val Asp Gly Thr Val Asp
1250 1255 1260
Thr Pro Pro Cys Leu Arg Leu Thr His Arg Thr Trp Gly Ser Gln Asn
1265 1270 1275 1280
Ser Leu Val Glu Met Leu Phe Leu Arg Leu Ser Leu Pro Val Gln Phe
1285 1290 1295
His Gln His Phe Arg Cys Thr Ala Gly Ala Thr Pro Leu Ala Pro Pro
1300 1305 1310
Gly Leu Gln Pro Pro Ala Glu Asp Glu Ala Arg Ala Ala Glu Pro Asp
1315 1320 1325
Pro Asp Tyr Glu Asn Leu Arg Arg Ser Ala Gly Gly Trp Ser Glu Ala
1330 1335 1340
Glu Asn Gly Lys Glu Gly Thr Ala Lys Glu Gly Ala Pro Gly Gly Thr
1345 1350 1355 1360
Pro Gln Ala Gly Gly Glu Ala Gln Pro Ala Arg Ala Glu Asn Glu Lys
1365 1370 1375
Asp Ala Thr Thr Glu Lys Asn Lys Lys Arg Gly Phe Leu Phe Lys Ala
1380 1385 1390
Lys Lys Val Ala Met Met Thr Gln Pro Pro Ala Thr Pro Thr Leu Pro
1395 1400 1405
Arg Leu Pro His Asp Val Val Pro Ala Asp Asn Arg Asp Asp Pro Glu
1410 1415 1420
Ile Ile Leu Asn Thr Thr Thr Tyr Tyr Tyr Ser Val Arg Val Phe Ala
1425 1430 1435 1440
Gly Gln Glu Pro Ser Cys Val Trp Ala Gly Trp Val Thr Pro Asp Tyr
1445 1450 1455
His Gln His Asp Met Ser Phe Asp Leu Ser Lys Val Arg Val Val Thr
1460 1465 1470
Val Thr Met Gly Asp Glu Gln Gly Asn Val His Ser Ser Leu Lys Cys
1475 1480 1485
Ser Asn Cys Tyr Met Val Trp Gly Gly Asp Phe Val Ser Pro Gly Gln
1490 1495 1500
Gln Gly Arg Ile Ser His Thr Asp Leu Val Ile Gly Cys Leu Val Asp
1505 1510 1515 1520
Leu Ala Thr Gly Leu Met Thr Phe Thr Ala Asn Gly Lys Glu Ser Asn
1525 1530 1535
Thr Phe Phe Gln Val Glu Pro Asn Thr Lys Leu Phe Pro Ala Val Phe
1540 1545 1550
Val Leu Pro Thr His Gln Asn Val Ile Gln Phe Glu Leu Gly Lys Gln
1555 1560 1565
Lys Asn Ile Met Pro Leu Ser Ala Ala Met Phe Gln Ser Glu Arg Lys
1570 1575 1580
Asn Pro Ala Pro Gln Cys Pro Pro Arg Leu Glu Met Gln Met Leu Met
1585 1590 1595 1600
Pro Val Ser Trp Ser Arg Met Pro Asn His Phe Leu Gln Val Glu Thr
1605 1610 1615
Arg Arg Ala Gly Glu Arg Leu Gly Trp Ala Val Gln Cys Gln Glu Pro
1620 1625 1630
Leu Thr Met Met Ala Leu His Ile Pro Glu Glu Asn Arg Cys Met Asp
1635 1640 1645
Ile Leu Glu Leu Ser Glu Arg Leu Asp Leu Gln Arg Phe His Ser His
1650 1655 1660
Thr Leu Arg Leu Tyr Arg Ala Val Cys Ala Leu Gly Asn Asn Arg Val
1665 1670 1675 1680
Ala His Ala Leu Cys Ser His Val Asp Gln Ala Gln Leu Leu His Ala
1685 1690 1695
Leu Glu Asp Ala His Leu Pro Gly Pro Leu Arg Ala Gly Tyr Tyr Asp
1700 1705 1710
Leu Leu Ile Ser Ile His Leu Glu Ser Ala Cys Arg Ser Arg Arg Ser
1715 1720 1725
Met Leu Ser Glu Tyr Ile Val Pro Leu Thr Pro Glu Thr Arg Ala Ile
1730 1735 1740
Thr Leu Phe Pro Pro Gly Arg Ser Thr Glu Asn Gly His Pro Arg His
1745 1750 1755 1760
Gly Leu Pro Gly Val Gly Val Thr Thr Ser Leu Arg Pro Pro His His
1765 1770 1775
Phe Ser Pro Pro Cys Phe Val Ala Ala Leu Pro Ala Ala Gly Ala Ala
1780 1785 1790
Glu Ala Pro Ala Arg Leu Ser Pro Ala Ile Pro Leu Glu Ala Leu Arg
1795 1800 1805
Asp Lys Ala Leu Arg Met Leu Gly Glu Ala Val Arg Asp Gly Gly Gln
1810 1815 1820
His Ala Arg Asp Pro Val Gly Gly Ser Val Glu Phe Gln Phe Val Pro
1825 1830 1835 1840
Val Leu Lys Leu Val Ser Thr Leu Leu Val Met Gly Ile Phe Gly Asp
1845 1850 1855
Glu Asp Val Lys Gln Ile Leu Lys Met Ile Glu Pro Glu Val Phe Thr
1860 1865 1870
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Gly Glu Glu Glu Asp
1875 1880 1885
Glu Glu Glu Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Thr Ala Gln Glu Lys Glu
1890 1895 1900
Asp Glu Glu Lys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Glu Gly Glu Lys Glu Glu
1905 1910 1915 1920
Gly Leu Glu Glu Gly Leu Leu Gln Met Lys Leu Pro Glu Ser Val Lys
1925 1930 1935
Leu Gln Met Cys His Leu Leu Glu Tyr Phe Cys Asp Gln Glu Leu Gln
1940 1945 1950
His Arg Val Glu Ser Leu Ala Ala Phe Ala Glu Arg Tyr Val Asp Lys
1955 1960 1965
Leu Gln Ala Asn Gln Arg Ser Arg Tyr Gly Leu Leu Ile Lys Ala Phe
1970 1975 1980
Ser Met Thr Ala Ala Glu Thr Ala Arg Arg Thr Arg Glu Phe Arg Ser
1985 1990 1995 2000
Pro Pro Gln Glu Gln Ile Asn Met Leu Leu Gln Phe Lys Asp Gly Thr
2005 2010 2015
Asp Glu Glu Asp Cys Pro Leu Pro Glu Glu Ile Arg Gln Asp Leu Leu
2020 2025 2030
Asp Phe His Gln Asp Leu Leu Ala His Cys Gly Ile Gln Leu Asp Gly
2035 2040 2045
Glu Glu Glu Glu Pro Glu Glu Glu Thr Thr Leu Gly Ser Arg Leu Met
2050 2055 2060
Ser Leu Leu Glu Lys Val Arg Leu Val Lys Lys Lys Glu Glu Lys Pro
2065 2070 2075 2080
Glu Glu Glu Arg Ser Ala Glu Glu Ser Lys Pro Arg Ser Leu Gln Glu
2085 2090 2095
Leu Val Ser His Met Val Val Arg Trp Ala Gln Glu Asp Phe Val Gln
2100 2105 2110
Ser Pro Glu Leu Val Arg Ala Met Phe Ser Leu Leu His Arg Gln Tyr
2115 2120 2125
Asp Gly Leu Gly Glu Leu Leu Arg Ala Leu Pro Arg Ala Tyr Thr Ile
2130 2135 2140
Ser Pro Ser Ser Val Glu Asp Thr Met Ser Leu Leu Glu Cys Leu Gly
2145 2150 2155 2160
Gln Ile Arg Ser Leu Leu Ile Val Gln Met Gly Pro Gln Glu Glu Asn
2165 2170 2175
Leu Met Ile Gln Ser Ile Gly Asn Ile Met Asn Asn Lys Val Phe Tyr
2180 2185 2190
Gln His Pro Asn Leu Met Arg Ala Leu Gly Met His Glu Thr Val Met
2195 2200 2205
Glu Val Met Val Asn Val Leu Gly Gly Gly Glu Ser Lys Glu Ile Arg
2210 2215 2220
Phe Pro Lys Met Val Thr Ser Cys Cys Arg Phe Leu Cys Tyr Phe Cys
2225 2230 2235 2240
Arg Ile Ser Arg Gln Asn Gln Arg Ser Met Phe Asp His Leu Ser Tyr
2245 2250 2255
Leu Leu Glu Asn Ser Gly Ile Gly Leu Gly Met Gln Gly Ser Thr Pro
2260 2265 2270
Leu Asp Val Ala Ala Ala Ser Val Ile Asp Asn Asn Glu Leu Ala Leu
2275 2280 2285
Ala Leu Gln Glu Gln Asp Leu Glu Lys Val Val Ser Tyr Leu Ala Gly
2290 2295 2300
Cys Gly Leu Gln Ser Cys Pro Met Leu Val Ala Lys Gly Tyr Pro Asp
2305 2310 2315 2320
Ile Gly Trp Asn Pro Cys Gly Gly Glu Arg Tyr Leu Asp Phe Leu Arg
2325 2330 2335
Phe Ala Val Phe Val Asn Gly Glu Ser Val Glu Glu Asn Ala Asn Val
2340 2345 2350
Val Val Arg Leu Leu Ile Arg Lys Pro Glu Cys Phe Gly Pro Ala Leu
2355 2360 2365
Arg Gly Glu Gly Gly Ser Gly Leu Leu Ala Ala Ile Glu Glu Ala Ile
2370 2375 2380
Arg Ile Ser Glu Asp Pro Ala Arg Asp Gly Pro Gly Ile Arg Arg Asp
2385 2390 2395 2400
Arg Arg Arg Glu His Phe Gly Glu Glu Pro Pro Glu Glu Asn Arg Val
2405 2410 2415
His Leu Gly His Ala Ile Met Ser Phe Tyr Ala Ala Leu Ile Asp Leu
2420 2425 2430
Leu Gly Arg Cys Ala Pro Glu Met His Leu Ile Gln Ala Gly Lys Gly
2435 2440 2445
Glu Ala Leu Arg Ile Arg Ala Ile Leu Arg Ser Leu Val Pro Leu Glu
2450 2455 2460
Asp Leu Val Gly Ile Ile Ser Leu Pro Leu Gln Ile Pro Thr Leu Gly
2465 2470 2475 2480
Lys Asp Gly Ala Leu Val Gln Pro Lys Met Ser Ala Ser Phe Val Pro
2485 2490 2495
Asp His Lys Ala Ser Met Val Leu Phe Leu Asp Arg Val Tyr Gly Ile
2500 2505 2510
Glu Asn Gln Asp Phe Leu Leu His Val Leu Asp Val Gly Phe Leu Pro
2515 2520 2525
Asp Met Arg Ala Ala Ala Ser Leu Asp Thr Ala Thr Phe Ser Thr Thr
2530 2535 2540
Glu Met Ala Leu Ala Leu Asn Arg Tyr Leu Cys Leu Ala Val Leu Pro
2545 2550 2555 2560
Leu Ile Thr Lys Cys Ala Pro Leu Phe Ala Gly Thr Glu His Arg Ala
2565 2570 2575
Ile Met Val Asp Ser Met Leu His Thr Val Tyr Arg Leu Ser Arg Gly
2580 2585 2590
Arg Ser Leu Thr Lys Ala Gln Arg Asp Val Ile Glu Asp Cys Leu Met
2595 2600 2605
Ser Leu Cys Arg Tyr Ile Arg Pro Ser Met Leu Gln His Leu Leu Arg
2610 2615 2620
Arg Leu Val Phe Asp Val Pro Ile Leu Asn Glu Phe Ala Lys Met Pro
2625 2630 2635 2640
Leu Lys Leu Leu Thr Asn His Tyr Glu Arg Cys Trp Lys Tyr Tyr Cys
2645 2650 2655
Leu Pro Thr Gly Trp Ala Asn Phe Gly Val Thr Ser Glu Glu Glu Leu
2660 2665 2670
His Leu Thr Arg Lys Leu Phe Trp Gly Ile Phe Asp Ser Leu Ala His
2675 2680 2685
Lys Lys Tyr Asp Pro Glu Leu Tyr Arg Met Ala Met Pro Cys Leu Cys
2690 2695 2700
Ala Ile Ala Gly Ala Leu Pro Pro Asp Tyr Val Asp Ala Ser Tyr Ser
2705 2710 2715 2720
Ser Lys Ala Glu Lys Lys Ala Thr Val Asp Ala Glu Gly Asn Phe Asp
2725 2730 2735
Pro Arg Pro Val Glu Thr Leu Asn Val Ile Ile Pro Glu Lys Leu Asp
2740 2745 2750
Ser Phe Ile Asn Lys Phe Ala Glu Tyr Thr His Glu Lys Trp Ala Phe
2755 2760 2765
Asp Lys Ile Gln Asn Asn Trp Ser Tyr Gly Glu Asn Ile Asp Glu Glu
2770 2775 2780
Leu Lys Thr His Pro Met Leu Arg Pro Tyr Lys Thr Phe Ser Glu Lys
2785 2790 2795 2800
Asp Lys Glu Ile Tyr Arg Trp Pro Ile Lys Glu Ser Leu Lys Ala Met
2805 2810 2815
Ile Ala Trp Glu Trp Thr Ile Glu Lys Ala Arg Glu Gly Glu Glu Glu
2820 2825 2830
Lys Thr Glu Lys Lys Lys Thr Arg Lys Ile Ser Gln Ser Ala Gln Thr
2835 2840 2845
Tyr Asp Pro Arg Glu Gly Tyr Asn Pro Gln Pro Pro Asp Leu Ser Ala
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Val Thr Leu Ser Arg Glu Leu Gln Ala Met Ala Glu Gln Leu Ala Glu
2865 2870 2875 2880
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2885 2890 2895
Lys Gly Gly Gly Thr His Pro Leu Leu Val Pro Tyr Asp Thr Leu Thr
2900 2905 2910
Ala Lys Glu Lys Ala Arg Asp Arg Glu Lys Ala Gln Glu Leu Leu Lys
2915 2920 2925
Phe Leu Gln Met Asn Gly Tyr Ala Val Thr Arg Gly Leu Lys Asp Met
2930 2935 2940
Glu Leu Asp Ser Ser Ser Ile Glu Lys Arg Phe Ala Phe Gly Phe Leu
2945 2950 2955 2960
Gln Gln Leu Leu Arg Trp Met Asp Ile Ser Gln Glu Phe Ile Ala His
2965 2970 2975
Leu Glu Ala Val Val Ser Ser Gly Arg Val Glu Lys Ser Pro His Glu
2980 2985 2990
Gln Glu Ile Lys Phe Phe Ala Lys Ile Leu Leu Pro Leu Ile Asn Gln
2995 3000 3005
Tyr Phe Thr Asn His Cys Leu Tyr Phe Leu Ser Thr Pro Ala Lys Val
3010 3015 3020
Leu Gly Ser Gly Gly His Ala Ser Asn Lys Glu Lys Glu Met Ile Thr
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Ser Leu Phe Cys Lys Leu Ala Ala Leu Val Arg His Arg Val Ser Leu
3045 3050 3055
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3060 3065 3070
Arg Ser Leu Asp Ala Arg Thr Val Met Lys Ser Gly Pro Glu Ile Val
3075 3080 3085
Lys Ala Gly Leu Arg Ser Phe Phe Glu Ser Ala Ser Glu Asp Ile Glu
3090 3095 3100
Lys Met Val Glu Asn Leu Arg Leu Gly Lys Val Ser Gln Ala Arg Thr
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Gln Val Lys Gly Val Gly Gln Asn Leu Thr Tyr Thr Thr Val Ala Leu
3125 3130 3135
Leu Pro Val Leu Thr Thr Leu Phe Gln His Ile Ala Gln His Gln Phe
3140 3145 3150
Gly Asp Asp Val Ile Leu Asp Asp Val Gln Val Ser Cys Tyr Arg Thr
3155 3160 3165
Leu Cys Ser Ile Tyr Ser Leu Gly Thr Thr Lys Asn Thr Tyr Val Glu
3170 3175 3180
Lys Leu Arg Pro Ala Leu Gly Glu Cys Leu Ala Arg Leu Ala Ala Ala
3185 3190 3195 3200
Met Pro Val Ala Phe Leu Glu Pro Gln Leu Asn Glu Tyr Asn Ala Cys
3205 3210 3215
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3220 3225 3230
Pro Asn Ser Val Glu Glu Met Cys Pro Asp Ile Pro Val Leu Glu Arg
3235 3240 3245
Leu Met Ala Asp Ile Gly Gly Leu Ala Glu Ser Gly Ala Arg Tyr Thr
3250 3255 3260
Glu Met Pro His Val Ile Glu Ile Thr Leu Pro Met Leu Cys Ser Tyr
3265 3270 3275 3280
Leu Pro Arg Trp Trp Glu Arg Gly Pro Glu Ala Pro Pro Ser Ala Leu
3285 3290 3295
Pro Ala Gly Ala Pro Pro Pro Cys Thr Ala Val Thr Ser Asp His Leu
3300 3305 3310
Asn Ser Leu Leu Gly Asn Ile Leu Arg Ile Ile Val Asn Asn Leu Gly
3315 3320 3325
Ile Asp Glu Ala Ser Trp Met Lys Arg Leu Ala Val Phe Ala Gln Pro
3330 3335 3340
Ile Val Ser Arg Ala Arg Pro Glu Leu Leu Gln Ser His Phe Ile Pro
3345 3350 3355 3360
Thr Ile Gly Arg Leu Arg Lys Arg Ala Gly Lys Val Val Ser Glu Glu
3365 3370 3375
Glu Gln Leu Arg Leu Glu Ala Lys Ala Glu Ala Gln Glu Gly Glu Leu
3380 3385 3390
Leu Val Arg Asp Glu Phe Ser Val Leu Cys Arg Asp Leu Tyr Ala Leu
3395 3400 3405
Tyr Pro Leu Leu Ile Arg Tyr Val Asp Asn Asn Arg Ala Gln Trp Leu
3410 3415 3420
Thr Glu Pro Asn Pro Ser Ala Glu Glu Leu Phe Arg Met Val Gly Glu
3425 3430 3435 3440
Ile Phe Ile Tyr Trp Ser Lys Ser His Asn Phe Lys Arg Glu Glu Gln
3445 3450 3455
Asn Phe Val Val Gln Asn Glu Ile Asn Asn Met Ser Phe Leu Thr Ala
3460 3465 3470
Asp Asn Lys Ser Lys Met Ala Lys Ala Gly Asp Ile Gln Ser Gly Gly
3475 3480 3485
Ser Asp Gln Glu Arg Thr Lys Lys Lys Arg Arg Gly Asp Arg Tyr Ser
3490 3495 3500
Val Gln Thr Ser Leu Ile Val Ala Thr Leu Lys Lys Met Leu Pro Ile
3505 3510 3515 3520
Gly Leu Asn Met Cys Ala Pro Thr Asp Gln Asp Leu Ile Thr Leu Ala
3525 3530 3535
Lys Thr Arg Tyr Ala Leu Lys Asp Thr Asp Glu Glu Val Arg Glu Phe
3540 3545 3550
Leu His Asn Asn Leu His Leu Gln Gly Lys Val Glu Gly Ser Pro Ser
3555 3560 3565
Leu Arg Trp Gln Met Ala Leu Tyr Arg Gly Val Pro Gly Arg Glu Glu
3570 3575 3580
Asp Ala Asp Asp Pro Glu Lys Ile Val Arg Arg Val Gln Glu Val Ser
3585 3590 3595 3600
Ala Val Leu Tyr Tyr Leu Asp Gln Thr Glu His Pro Tyr Lys Ser Lys
3605 3610 3615
Lys Ala Val Trp His Lys Leu Leu Ser Lys Gln Arg Arg Arg Ala Val
3620 3625 3630
Val Ala Cys Phe Arg Met Thr Pro Leu Tyr Asn Leu Pro Thr His Arg
3635 3640 3645
Ala Cys Asn Met Phe Leu Glu Ser Tyr Lys Ala Ala Trp Ile Leu Thr
3650 3655 3660
Glu Asp His Ser Phe Glu Asp Arg Met Ile Asp Asp Leu Ser Lys Ala
3665 3670 3675 3680
Gly Glu Gln Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Glu Lys Lys Pro Asp
3685 3690 3695
Pro Leu His Gln Leu Val Leu His Phe Ser Arg Thr Ala Leu Thr Glu
3700 3705 3710
Lys Ser Lys Leu Asp Glu Asp Tyr Leu Tyr Met Ala Tyr Ala Asp Ile
3715 3720 3725
Met Ala Lys Ser Cys His Leu Glu Glu Gly Gly Glu Asn Gly Glu Ala
3730 3735 3740
Glu Glu Glu Val Glu Val Ser Phe Glu Glu Lys Gln Met Glu Lys Gln
3745 3750 3755 3760
Arg Leu Leu Tyr Gln Gln Ala Arg Leu His Thr Arg Gly Ala Ala Glu
3765 3770 3775
Met Val Leu Gln Met Ile Ser Ala Cys Lys Gly Glu Thr Gly Ala Met
3780 3785 3790
Val Ser Ser Thr Leu Lys Leu Gly Ile Ser Ile Leu Asn Gly Gly Asn
3795 3800 3805
Ala Glu Val Gln Gln Lys Met Leu Asp Tyr Leu Lys Asp Lys Lys Glu
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Val Gly Phe Phe Gln Ser Ile Gln Ala Leu Met Gln Thr Cys Ser Val
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Leu Asp Leu Asn Ala Phe Glu Arg Gln Asn Lys Ala Glu Gly Leu Gly
3845 3850 3855
Met Val Asn Glu Asp Gly Thr Val Ile Asn Arg Gln Asn Gly Glu Lys
3860 3865 3870
Val Met Ala Asp Asp Glu Phe Thr Gln Asp Leu Phe Arg Phe Leu Gln
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Leu Leu Cys Glu Gly His Asn Asn Asp Phe Gln Asn Tyr Leu Arg Thr
3890 3895 3900
Gln Thr Gly Asn Thr Thr Thr Ile Asn Ile Ile Ile Cys Thr Val Asp
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Tyr Leu Leu Arg Leu Gln Glu Ser Ile Ser Asp Phe Tyr Trp Tyr Tyr
3925 3930 3935
Ser Gly Lys Asp Val Ile Glu Glu Gln Gly Lys Arg Asn Phe Ser Lys
3940 3945 3950
Ala Met Ser Val Ala Lys Gln Val Phe Asn Ser Leu Thr Glu Tyr Ile
3955 3960 3965
Gln Gly Pro Cys Thr Gly Asn Gln Gln Ser Leu Ala His Ser Arg Leu
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Trp Asp Ala Val Val Gly Phe Leu His Val Phe Ala His Met Met Met
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Lys Leu Ala Gln Asp Ser Ser Gln Ile Glu Leu Leu Lys Glu Leu Leu
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Asp Leu Gln Lys Asp Met Val Val Met Leu Leu Ser Leu Leu Glu Gly
4020 4025 4030
Asn Val Val Asn Gly Met Ile Ala Arg Gln Met Val Asp Met Leu Val
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Glu Ser Ser Ser Asn Val Glu Met Ile Leu Lys Phe Phe Asp Met Phe
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Leu Lys Leu Lys Asp Ile Val Gly Ser Glu Ala Phe Gln Asp Tyr Val
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Thr Asp Pro Arg Gly Leu Ile Ser Lys Lys Asp Phe Gln Lys Ala Met
4085 4090 4095
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Gly Ala Leu Gly Leu Leu Trp Gly Ser Leu Phe Gly Gly Gly Leu Val
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Glu Gly Ala Gly Asp Glu Glu Glu Ala Val His Glu Ala Gly Pro Gly
4420 4425 4430
Gly Ala Asp Gly Ala Val Ala Val Thr Asp Gly Gly Pro Phe Arg Pro
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5025 5030 5035
<210> 35
<211> 1054
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
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Met Ile Asn Gln Ile Lys Phe Glu Asp Glu Pro Asp Leu Lys Asp Leu
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Arg Gly Val Lys Asn Arg Pro Glu Glu Phe Met Glu Met Asn Asn Phe
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Arg Ile Tyr Lys Glu Glu Arg Glu Tyr Phe Asp Glu Met Lys Glu Tyr
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Gly Pro Ile His Ile Leu Trp Ser Ala Ser Glu Glu Asp Leu Val Asp
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<212> PRT
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
Cys Met Ser Lys Leu Thr Lys Ser Leu Pro Ala Ser Pro Ser Thr Ser
530 535 540
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610
<210> 38
<211> 839
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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Glu Ile Val Gln Trp Gln Trp Asp Arg Ser Gln Asn Pro Phe Gln Ser
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Val Ala Ser Tyr Tyr Pro Leu Gln Arg Gln Leu Lys Asn Ile Gln Asp
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Ile Ser Trp His Thr Ile Asn Asn Thr Ile Pro Met Ser Met Cys Ser
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Lys Arg Cys Gln Ser Gly Gln Lys Lys Lys Pro Val Gly Ile His Val
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Lys Met Val Ile Val Val Ile Gly Met Leu Ala Thr Gly Leu Ser Pro
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Leu Thr Asn Leu Glu His Gln Ile Tyr Ala Arg Ala Glu Val Lys Thr
2865 2870 2875 2880
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Gly Cys Thr Leu Trp Phe Ala Thr Leu Thr Thr Thr Pro Thr Arg Ala
2900 2905 2910
Ala Leu Ser His Ser Gly Ser Pro Gly Val Val Pro Glu Gly Asn Gly
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Thr Phe Leu Asp Asp Thr His Asn Val Ser Glu Trp Arg Glu Val Leu
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Thr Gly Glu Glu Ile Pro Phe Glu Phe Glu Ala Arg Gly Lys Leu Arg
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His Arg His Thr His Asp Leu Arg Ile His Gln Leu Gln Val Arg Val
2965 2970 2975
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Phe Phe Arg Tyr Ala Ala Pro Asp Lys Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ile
2995 3000 3005
Gly Ser Pro Ser Ser Arg Thr Asn Ile Ile His Pro Gln Val Tyr Phe
3010 3015 3020
Ser Ser Leu Pro Pro Val Arg Val Val Phe Ala Val Thr Met Glu Gly
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Ser Ala Arg Lys Val Ile Thr Val Arg Ser Ala Leu Ile Val Arg Asn
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Ser Ser His Lys Leu Ala Phe Ala Gln Arg Glu Phe Ala Arg Gly Gln
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4385
Claims (10)
- ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, TSPOAP1 유전자의 돌연변이, TMEM266 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, COL5A1 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, DNAAF2 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, ESRP2 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA4 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OGFR 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCBP4 유전자의 돌연변이, PCGF2 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RRP36 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이, THUMPD2 유전자의 돌연변이 및 VPS13D 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 시약은 프라이머, 프로브, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이 및 THUMPD2 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 조성물. - ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, TSPOAP1 유전자의 돌연변이, TMEM266 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, COL5A1 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, DNAAF2 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, ESRP2 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA4 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OGFR 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCBP4 유전자의 돌연변이, PCGF2 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RRP36 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이, THUMPD2 유전자의 돌연변이 및 VPS13D 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 생존 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트.
- 청구항 4에 있어서,
상기 시약은 프라이머, 프로브, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 키트. - 청구항 4에 있어서,
상기 생존 특이적 마커는 ACTR1B 유전자의 돌연변이, BPNT1 유전자의 돌연변이, BRD4 유전자의 돌연변이, C16orf72 유전자의 돌연변이, CD1C 유전자의 돌연변이, CEP128 유전자의 돌연변이, CIITA 유전자의 돌연변이, CYP51A1 유전자의 돌연변이, EPHB1 유전자의 돌연변이, FBXW9 유전자의 돌연변이, ITGA3 유전자의 돌연변이, ITGA8 유전자의 돌연변이, KIF5C 유전자의 돌연변이, KPRP 유전자의 돌연변이, MAOB 유전자의 돌연변이, MUC17 유전자의 돌연변이, MYH10 유전자의 돌연변이, OR1S1 유전자의 돌연변이, PCSK2 유전자의 돌연변이, PLEKHB2 유전자의 돌연변이, PPM1F 유전자의 돌연변이, RAB40B 유전자의 돌연변이, RTL1 유전자의 돌연변이, RYR1 유전자의 돌연변이, SMARCA1 유전자의 돌연변이, SNX7 유전자의 돌연변이, SSX2IP 유전자의 돌연변이, TAS1R2 유전자의 돌연변이 및 THUMPD2 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 키트. - 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;
상기 시료 DNA에 대해 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항의 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 신장암의 예후 진단용 키트를 이용하여 생존 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 신장암 환자의 샘플로부터 준비한 시료 DNA를 증폭하는 단계를 더 포함하는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 생존 특이적 마커가 확인되는 신장암 환자는 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮다고 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 생존 특이적 마커가 확인되는 신장암 환자는 상기 생존 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 신장암의 재발율이 높다고 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
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Citations (1)
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KR101267580B1 (ko) | 2010-07-15 | 2013-05-28 | 국립암센터 | 신장암 진단 마커로서의 트란스글루타미나제2 및 이를 이용한 신장암 진단 용도 |
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---|---|---|---|---|
KR20230080281A (ko) | 2021-11-29 | 2023-06-07 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 전이성 신장암 예후 예측용 신규 바이오마커 및 이의 용도 |
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