KR20210113139A - 성별에 따른 신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트 - Google Patents

성별에 따른 신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신장암 환자의 성별에 따른 예후 진단용 조성물, 신장암의 예후 진단용 키트 및 이를 이용하여 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다. 본 발명의 신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트를 이용하여, 신장암 환자의 성별에 따라 치료 후 생존 가능성 또는 재발 가능성 등의 예후를 진단 및 예측함으로써 신장암 환자의 치료 전략을 수립하는데 도움을 줄 수 있다.

Description

성별에 따른 신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트{Composition And Kit For Diagnosing Prognosis Of Kidney Cancer According To Gender}
본 발명은 신장암 환자의 성별에 따른 신장암의 예후 진단용 조성물, 신장암의 예후 진단용 키트 및 이를 이용하여 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
신장은 혈액을 여과하여 뇨를 생성함으로써 생체 내의 노폐물을 체외로 배설하는 역할을 갖는 중요한 비뇨기계 기관이다. 또한 동시에 혈압을 조절하는 안지오텐신, 적혈구 조혈 인자인 에리트로포이에틴 등의 호르몬을 생산하는 중요한 내분비 기관이기도 하다.
신장에 발생하는 종양에는, 성인에게 발생하는 신장 세포암(renal cell carcinoma, RCC)과 소아에게 발생하는 윌름스(Wilms) 종양, 드문 종양으로서 육종이 있다. 신장암은 대부분 신장의 실질(신장에서 소변을 만드는 세포들이 모여 있는 부분으로 수질과 피질로 구성됨)에서 발생하는 신장 세포암을 말한다. 신장암의 위험 인자로는 유전학적 요인도 알려져 있지만, 일반적으로는 흡연, 과도한 지방 섭취 등을 들 수 있다. 또한 장기간 투석을 받고 있는 환자에게서 종양의 발생률이 높다고 알려져 있다.
신세포암은 투명세포형 신세포암(clear cell RCC), 유두형 신세포암(papillary RCC), 혐색소형 신세포암(chromophobe RCC), 수질형 신세포암(medullary RCC), 분류불능 신세포암(unclassified RCC) 등으로 구분되며, 이 중에서 유두형 신세포암은 두번째로 흔한 유형으로 전체 신세포암에서 약 15~20%를 차지한다.
신장암은 종양의 크기가 작을 때는 증상이 거의 없으며, 종양이 어느 정도 커져서 장기를 밀어낼 정도가 되어야 비로소 증상이 나타난다. 따라서 진단이 늦어지는 경우가 많아 처음 진단될 때 환자의 30% 정도는 이미 전이된 상태로 나타나게 된다. 가장 흔한 증상은 혈뇨(hematuria)이지만 이것도 환자의 60%에서만 나타난다. 오히려 전이된 부위에 따라 호흡 곤란, 기침, 두통 등의 증상이 나타나 이러한 전이 증상 때문에 신장암을 진단하게 되는 경우도 전체 환자의 30%에 이른다. 신장암은 암세포가 생산하는 특정 호르몬 때문에 고혈압, 고칼슘혈증, 간기능 이상 등을 일으킬 수 있기 때문에 이런 다른 증상을 검사하던 중 종양이 발견되는 경우도 있다. 최근에는 아무 증상 없이 건강진단을 받던 중 우연히 영상 검사상에서 발견되는 경우가 많으며, 이런 경우에는 주로 초기에 발견되기 때문에 치료 결과가 비교적 좋다.
신장암은 발병 후 종양 제거 시술로 인한 생존율은 높으나, 명확한 증상이 없어 초기에 진단이 어렵다. 이러한 이유로 신장암의 조기 진단과 암 발병 후 남은 수명을 체크할 수 있는 마커의 개발이 필요하다.
특허문헌 1에는 인간 신장암의 검출 또는 진단에 사용되는 마커로서, 트란스글루타미나제2가 개시되어 있다. 신장암을 비롯한 암을 진단하기 위한 마커가 개발되고 있으나, 신장암 환자의 예후까지 측정할 수 있는 마커, 특히 신장암 환자의 성별과 특정 유전자의 돌연변이의 연관성에 대해서는 아직까지 연구가 이루어지지 않은 실정이다.
본 발명자는 신장암을 진단하거나, 신장암 환자에 대한 치료제를 발굴하여 치료 전략을 결정하기 위해서, 신장암 환자의 예후를 진단할 수 있는 마커의 개발의 필요성에 착안하여 유두형 신장암 환자에서 발견되는 유전자 변이와 환자의 성별과의 연관성에 대해서 연구하였다.
한국 등록특허공보 제1267580호
신장암 환자에 적합한 치료적 전략을 적용하기 위해서는, 신장암 환자의 예후를 예측하고 및 치료 전략을 결정하는데 정보를 제공해 줄 수 있는 마커의 개발이 필요하다. 본 발명은 신장암 환자의 성별에 기반하여, 신장암 환자의 예후 진단 및 신장암 환자의 치료 전략 결정에 도움을 주는 마커를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명의 일 양태는 CDH8 유전자의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자의 돌연변이, FOCAD 유전자의 돌연변이, GLCE 유전자의 돌연변이, PRRC2B 유전자의 돌연변이 및 SESTD1 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 CDH8 유전자의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자의 돌연변이, FOCAD 유전자의 돌연변이, GLCE 유전자의 돌연변이, PRRC2B 유전자의 돌연변이 및 SESTD1 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및 상기 증폭 결과로부터 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 신장암의 예후 진단용 조성물 및 이를 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 이용하여, 신장암 환자의 성별에 기반하여 치료 후 생존 가능성 또는 재발 가능성 등의 예후를 진단 및 예측할 수 있다. 이로써 신장암 환자의 치료 전략을 수립하는데 도움을 줄 수 있다.
도 1 내지 도 6은 본 발명의 일 구현예로서, 후보 유전자 제1군&제2군의 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율, 및 각각의 성별(여성/남성)에 따른 총 생존율의 그래프를 나타낸다.
도 7은 후보 유전자 제1군의 유전자 중 CPNE6 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율, 및 각각의 성별(여성/남성)에 따른 총 생존율의 그래프를 나타낸다.
도 8 내지 도 13은 본 발명의 일 구현예로서, 후보 유전자 제1군&제2군의 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 무병 생존율의 그래프를 나타낸다.
도 14 내지 도 22는 본 발명의 일 구현예로서, 후보 유전자 제3군의 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 무병 생존율의 그래프를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서 용어 '유전자' 및 이의 변형물은 폴리펩티드 사슬 생성에 관여한 DNA 조각을 포함하며; 이는 코딩 부위 이전 및 이후의 부위, 예를 들면 프로모터 및 3'-미번역 부위를 각각 포함할 뿐 아니라, 개별적인 코딩 단편(엑손) 사이의 개입 서열(인트론)을 포함한다.
본 발명에서 용어 '암'은 이상 세포의 조절되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환 부류의 임의의 일원을 포함한다. 상기 용어는, 악성, 양성, 연조직 또는 고형 중 어느 것으로 특징지어지든, 모든 알려진 암 및 신생물 상태, 및 전이 전/후의 암을 포함하는 모든 시기 및 등급의 암을 포함한다.
본 발명에서 용어 '예후'란 암과 같은 신생물 질환의 예를 들어 재발, 전이성 확산 및 약물 내성을 비롯한 암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 신장암의 예후를 예측하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 신장암 환자의 무병 생존율 또는 생존율을 예측하는 것이다.
본 발명에서 용어 '진단'은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것으로서, 본 발명의 목적상, 암의 발병 여부를 확인하는 것뿐만 아니라 암의 치료 후 해당 개체의 재발, 전이, 약물 반응성, 내성 등과 같은 여부를 판단하는 것을 의미한다. 바람직하게 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하는 경우, 개체의 시료로부터 돌연변이 여부를 확인함으로써 해당 개체의 암의 발병 여부뿐만 아니라, 향후 해당 개체의 예후가 좋을 것인지 여부에 대해서까지 예측이 가능하다.
본 발명에서 용어 '성별 특이적 마커'는 신장암 환자의 성별에 기반하여 치료 후 해당 개체에서 신장암의 예후를 예측하는 지표가 될 수 있는 유전자의 돌연변이 또는 유전자의 돌연변이들을 의미할 수 있다. 또한, 본 발명에서 '마커 유전자'는 상기 성별 특이적 마커에 포함되는 각각의 유전자 돌연변이를 지칭하는 의미로 사용될 수 있다.
1. 신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트
본 발명의 일 양태는 신장암 환자의 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 신장암의 예후 진단용 조성물의 성별 특이적 마커는 신장암 환자의 성별에 따라, 치료 후 해당 개체에서 신장암의 예후를 예측하는 지표가 될 수 있다.
예를 들어, 상기 성별 특이적 마커가 확인되고 신장암 환자가 여성인 경우 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 해당 개체의 생존율이 낮거나 재발율이 높다고 판단할 수 있다.
구체적으로, 상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자(Gene bank accession number: NM_001796.5)의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자(Gene bank accession number: NM_018249.6)의 돌연변이, FOCAD 유전자(Gene bank accession number: NM_017794.4)의 돌연변이, GLCE 유전자(Gene bank accession number: NM_015554.3)의 돌연변이, PRRC2B 유전자(Gene bank accession number: NM_013318.3)의 돌연변이, SESTD1 유전자(Gene bank accession number: NM_178123.5)의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
또한, 상기 성별 특이적 마커는 CPNE6 유전자(Gene bank accession number: NM_006032.4)의 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 성별 특이적 마커는 CAPZA3 유전자(Gene bank accession number: NM_033328.3)의 돌연변이, CDC5L 유전자(Gene bank accession number: NM_001253.4)의 돌연변이, EYA4 유전자(Gene bank accession number: NM_004100.5)의 돌연변이, MAEA 유전자(Gene bank accession number: NM_001017405.3)의 돌연변이, PCDHGA1 유전자(Gene bank accession number: NM_018912.2)의 돌연변이, RALBP1 유전자(Gene bank accession number: NM_006788.4)의 돌연변이, SEPTIN6 유전자(Gene bank accession number: NM_145802.4)의 돌연변이, SLITRK2 유전자(Gene bank accession number: NM_001144003.3)의 돌연변이 및 ZNF404 유전자(Gene bank accession number: NM_001033719.3)의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, 상기 성별 특이적 마커로서 CDH8 유전자의 돌연변이가 검출되고 신장암 환자가 여성인 경우, 해당 개체는 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮고 재발율이 높다고 판단할 수 있다.
상기 유전자들의 약어의 전체 명칭은 각각 CDH8(cadherin 8), CDK5RAP2(CDK5 regulatory subunit associated protein 2), FOCAD(focadhesin), GLCE(glucuronic acid epimerase), PRRC2B(proline rich coiled-coil 2B), SESTD1(SEC14 and spectrin domain containing 1), CPNE6(copine 6), CAPZA3(capping actin protein of muscle Z-line subunit alpha 3), CDC5L(cell division cycle 5 like), EYA4(EYA transcriptional coactivator and phosphatase 4), MAEA(macrophage erythroblast attacher), PCDHGA1(protocadherin gamma subfamily A, 1), RALBP1(ralA binding protein 1), SEPTIN6(septin 6), SLITRK2(SLIT and NTRK like family member 2), ZNF404(zinc finger protein 404)일 수 있다.
본 발명에서, 상기 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약은 상기 성별 특이적 마커에 대한 프라이머, 프로브, 항체 및 앱타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 프라이머, 프로브, 항체 또는 앱타머는 공지된 기술을 이용하여 제작가능하며, 본 발명의 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 항체 또는 앱타머는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서, 용어 '프라이머'는 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 주형(template)과 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충 용액 및 온도에서 중합 반응(즉, DNA 중합효소 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. 본 발명에서는 상기 돌연변이 유전자의 정방향 및 역방향 프라이머를 이용하여 PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 여부를 통해 해당 유전자 마커의 존재 유무를 판단하고 이를 진단에 활용할 수 있다. 예를 들면, 정방향 프라이머의 경우에 결손, 치환 또는 삽입이 일어난 돌연변이체에 해당하는 프라이머를 디자인하고, 역방향 프라이머는 돌연변이가 일어나지 않는 위치에 해당하는 프라이머를 디자인하여 PCR하면, 본 발명의 유전자의 돌연변이체인 경우에는 PCR에 의해 증폭 산물이 생성될 것이나, 본 발명의 유전자의 돌연변이체가 아닌 경우에는 증폭 산물이 생성되지 않을 것이다. PCR 조건, 정방향 및 역방향 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명에서, 용어 '프로브'란 DNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며, 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기로 이루어진다. 프로브는 라벨링되어 있어서 특정 DNA의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 본 발명에서는 유전자의 돌연변이와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 여부를 통해 신장암의 재발 여부를 진단할 수 있다. 예를 들면, 결손, 치환 또는 삽입이 일어난 돌연변이체에 해당하는 프로브를 합성하고, 신장암 환자의 게놈 DNA와 상기 프로브를 혼성화하면, 본 발명의 유전자의 돌연변이체인 경우에는 혼성화가 일어날 것이나, 본 발명의 유전자의 돌연변이체가 아닌 경우에는 혼성화가 일어나지 않을 것이다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명에서, 용어 '항체'는 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명에서 상기 항체는 각 마커 유전자에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미할 수 있다. 이러한 항체는 각 마커 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함되며, 본 발명의 부분 펩티드로는, 최소한 7개 아미노산, 바람직하게는 9개 아미노산, 더욱 바람직하게는 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 다클론 항체, 단일클론 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함된다. 나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다. 본 발명의 마커 유전자의 검출에 사용되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며 Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 명세서에서 용어, '앱타머'는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)을 의미한다. 앱타머는 공지된 화학적 방법으로 합성할 수 있으며, 예를 들어 SELEX(Systematic Evolution of Ligands of Exponential enrichment)라는 방법으로 원하는 다양한 목적 물질 (단백질, 당, 염색물질, DNA, 금속이온, 세포 등)에 대한 앱타머를 개발할 수 있다.
상기 유전자의 돌연변이는 임의의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 예를 들면, 절단형(truncating) 돌연변이, 미스센스(missense) 돌연변이(또는 과오 돌연변이), 넌센스(nonsense) 돌연변이, 프레임시프트(frame shift) 돌연변이, 인프레임(in-frame) 돌연변이(또는 해독틀내 돌연변이), 스플라이스 돌연변이 및 스플라이스 사이트(splice_region) 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 프레임시프트 돌연변이는 프레임시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이 및 프레임시프트 결실 돌연변이(frame shift delete, FS del) 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 인-프레임 돌연변이는 인-프레임 삽입(in-frame insertion, IF ins) 돌연변이 및 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이 중 적어도 하나일 수 있다.
폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 "X#Y"는 본 기술 분야에서 자명하게 인식되는 것으로, 여기서 "#"은 폴리펩티드의 아미노산 번호와 관련하여 돌연변이 위치를 나타내고, "X"는 야생형 아미노산 서열의 그 위치에서 발견되는 아미노산을 나타내며, "Y"는 그 위치에서의 돌연변이체 아미노산을 나타낸다. 예를 들어, CDH8 폴리펩티드와 관련하여 표기 "I653S"는 야생형 CDH8 서열의 아미노산 번호 653에는 이소류신이 존재하고, 이소류신이 돌연변이체 CDH8 서열에서 세린으로 대체되었음을 나타낸다. 상기 유전자들의 돌연변이는 하기와 같다:
상기 CDH8 유전자의 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에서, I653S인 미스센스 돌연변이, P220H인 미스센스 돌연변이, I466M인 미스센스 돌연변이 또는 E650*인 넌센스 돌연변이일 수 있다. 넌센스 돌연변이에서 *는 해당 아미노산 위치에서의 아미노산 합성이 종료된 것을 나타낸다(이하에서는 설명을 생략함).
상기 CDK5RAP2 유전자의 돌연변이는 서열번호 2의 아미노산 서열에서, R800Q인 미스센스 돌연변이, E73G인 미스센스 돌연변이 또는 A347V인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 FOCAD 유전자의 돌연변이는 서열번호 3의 아미노산 서열에서, V1637I인 미스센스 돌연변이, I105S인 미스센스 돌연변이 또는 F1677L인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 GLCE 유전자의 돌연변이는 서열번호 4의 아미노산 서열에서, D243Qfs*5인 프레임시프트 결실 돌연변이, V184A인 미스센스 돌연변이 또는 G51E인 미스센스 돌연변이일 수 있다. 프레임시프트 돌연변이의 표기 방식은, 아미노산 종류(아미노산 위치)아미노산 종류fs*(아미노산 위치에서 하류 방향으로 정지 코돈까지의 뉴클레오티드 개수)이다(프레임시프트 삽입 돌연변이, 프레임시프트 결실 돌연변이 모두 동일한 표기 방식이며, 이하에서는 설명을 생략함).
상기 PRRC2B 유전자의 돌연변이는 서열번호 5의 아미노산 서열에서, V190I인 미스센스 돌연변이, D25E인 미스센스 돌연변이 또는 G967R인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 SESTD1 유전자의 돌연변이는 서열번호 6의 아미노산 서열에서, Q322P인 미스센스 돌연변이, T133S인 미스센스 돌연변이 또는 S450F인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 CPNE6 유전자의 돌연변이는 서열번호 7의 아미노산 서열에서, P382L인 미스센스 돌연변이, T253K인 미스센스 돌연변이 또는 P553H인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 CAPZA3 유전자의 돌연변이는 서열번호 8의 아미노산 서열에서, Y128S인 미스센스 돌연변이 또는 L278Q인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 CDC5L 유전자의 돌연변이는 서열번호 9의 아미노산 서열에서, K487R인 미스센스 돌연변이 또는 R3*인 넌센스 돌연변이일 수 있다.
상기 EYA4 유전자의 돌연변이는 서열번호 10의 아미노산 서열에서, A633S인 미스센스 돌연변이 또는 L628P인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 MAEA 유전자의 돌연변이는 서열번호 11의 아미노산 서열에서, V80L인 미스센스 돌연변이 또는 S311N인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 PCDHGA1 유전자의 돌연변이는 서열번호 12의 아미노산 서열에서, E483K인 미스센스 돌연변이 또는 X807_splice(5번 염색체의 140712677 위치에 A에서 G로 뉴클레오타이드의 치환) 스플라이스 사이트 돌연변이일 수 있다.
상기 RALBP1 유전자의 돌연변이는 서열번호 13의 아미노산 서열에서, A396V인 미스센스 돌연변이 또는 I584M인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 SEPTIN6 유전자의 돌연변이는 서열번호 14의 아미노산 서열에서, N34D인 미스센스 돌연변이 또는 N64I인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 SLITRK2 유전자의 돌연변이는 서열번호 15의 아미노산 서열에서, W230C인 미스센스 돌연변이 또는 Q99*인 넌센스 돌연변이일 수 있다.
상기 ZNF404 유전자의 돌연변이는 서열번호 16의 아미노산 서열에서, V104A인 미스센스 돌연변이 또는 Q206H인 미스센스 돌연변이일 수 있다.
상기 유전자의 돌연변이를 이용하여 신장암의 예후를 진단하기 위한 분석 방법으로 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing, NGS), RT-PCR, 직접 핵산 서열분석 방법, 마이크로 어레이가 사용될 수 있으며, 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하여 돌연변이의 존재를 확인할 수 있는 방법이라면 제한없이 적용할 수 있다. 일 구현예에서, 돌연변이의 존재는 엄격한 조건 하에 각 유전자의 돌연변이의 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 항-(각 유전자의 돌연변이) 항체 또는 핵산 프로브를 사용하여 결정된다. 또 다른 구현예에서, 항체 또는 핵산 프로브는 검출가능하게 표지된다. 또 다른 구현예에서, 표지는 면역형광 표지, 화학발광 표지, 인광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 아비딘/비오틴, 콜로이드성 금 입자, 착색 입자 및 자기 입자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이의 존재는 방사성면역 검정, 웨스턴블롯 검정, 면역형광 검정, 효소면역 검정, 면역침전 검정, 화학발광 검정, 면역조직화학 검정, 도트 블롯 검정, 슬롯 블롯 검정 또는 유동 세포측정 검정에 의해 결정된다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이의 존재는 RT-PCR에 의해 결정된다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이의 존재는 핵산 서열분석에 의해 결정된다.
본 발명에서 용어 '폴리뉴클레오티드'는 일반적으로 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 비제한적으로 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 RNA, 단일-가닥 또는 보다 전형적으로는 이중-가닥일 수도 있거나 또는 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함할 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 따라서, 안정성 또는 다른 이유로 인해 변형된 백본을 갖는 DNA 또는 RNA는 본원에서 의도된 용어와 같은 '폴리뉴클레오티드'이다. 또한, 이노신과 같은 비통상적 염기 또는 삼중수소화 염기와 같은 변형된 염기를 포함하는 DNA 또는 RNA가 본원에 정의된 바와 같은 용어 '폴리뉴클레오티드'에 포함된다. 일반적으로, 용어 '폴리뉴클레오티드'는 비변형된 폴리뉴클레오티드의 모든 화학적으로, 효소적으로 및/또는 대사적으로 변형된 형태를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 시험관내 재조합 DNA-매개 기술을 비롯한 다양한 방법에 의해, 그리고 세포 및 유기체 내의 DNA의 발현에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 CDH8 유전자의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자의 돌연변이, FOCAD 유전자의 돌연변이, GLCE 유전자의 돌연변이, PRRC2B 유전자의 돌연변이 및 SESTD1 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 신장암의 예후 진단용 키트를 제공한다.
또한, 상기 성별 특이적 마커는 CPNE6 유전자의 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 성별 특이적 마커는 CAPZA3 유전자의 돌연변이, CDC5L 유전자의 돌연변이, EYA4 유전자의 돌연변이, MAEA 유전자의 돌연변이, PCDHGA1 유전자의 돌연변이, RALBP1 유전자의 돌연변이, SEPTIN6 유전자의 돌연변이, SLITRK2 유전자의 돌연변이 및 ZNF404 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, 상기 성별 특이적 마커로서 CDH8 유전자의 돌연변이가 검출되고 신장암 환자가 여성인 경우, 해당 개체는 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮고 재발율이 높다고 판단할 수 있다.
상기 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약은 프라이머, 프로브, 항체 및 앱타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 구체적인 내용은 상술한 바와 같으므로 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질 칩 키트일 수 있다. 일 예로서, 본 발명의 상기 마커 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 RT-PCR 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. 상기 RT-PCR 키트는, 상기 마커 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조구로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 본 발명의 DNA 칩 키트는 DNA 칩 분석법을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. 상기 DNA 칩 키트는, 마커 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.
또다른 예로서, 본 발명의 키트는 상기 마커 유전자로부터 발현되는 단백질의 수준을 측정하기 위한 단백질 칩 키트로서, 상기 키트는 특별히 이에 제한되지 않으나, 항체의 면역학적 검출을 위하여 기재, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기 기재는 특별히 이에 제한되지 않으나 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 특별히 이에 제한되지 않으나 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(Alkaline Phosphatase)가 사용될 수 있으며, 형광물질은 특별히 이에 제한되지 않으나 FITC, RITC 등이 될 수 있고, 발색 기질액은 특별히 이에 제한되지 않으나 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 될 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는 시약으로서 버퍼, 지시약, 또는 그 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 신장암의 예후 진단용 키트는 기존의 일반적인 유전자의 돌연변이 검색 방법에 비하여 시간과 비용이 절감되어 매우 경제적이다. SSCP(Single Strand Conformational Polymorphism), PTT(Protein Truncation Test), 클로닝(cloning), 직접 염기서열 분석(direct sequencing) 등과 같은 기존의 유전자 돌연변이 검색 방법을 이용하여 한 유전자를 모두 검사하려면 평균적으로 수 일 내지 수개월이 소요된다. 또한, 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing: NGS)을 통해서도 빠르고 간단하게 유전자 돌연변이를 정밀하게 검사할 수 있다. 돌연변이를 SSCP, 클로닝, 직접 염기 서열 분석, RFLP(Restriction Fragment Length Polymorphism) 등의 기존 분석방법에 의해 검사하는 경우 검사 완료까지 약 한달 가량이 소요되는 반면, 본 발명의 키트를 이용하면 시료 DNA가 준비되어 있을 경우 약 10 내지 11시간 내에 결과를 얻을 수 있고, 칩 하나에 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머 세트가 함께 집적되어 있기 때문에 기존의 방법에 비해 시간뿐만 아니라 비용까지 절감할 수 있다. 기존의 방법에 비해 매 실험 당 평균 절반 이하의 시약비가 소모되므로 연구자의 인건비까지 감안하였을 때 더욱 큰 비용의 절감 효과를 기대할 수 있게 된다.
2. 신장암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법
본 발명의 또다른 양태는 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA에 대해 상기 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 키트를 이용하여 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 상기 신장암 환자의 샘플로부터 준비한 시료 DNA를 상기 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 키트를 이용하여 증폭하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 '신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트'에 대한 설명은 ' 1. 신장암의 예후 진단용 조성물 및 키트 '에 기재한 바와 동일하므로 구체적인 설명을 생략한다.
용어 '환자'는 통상 인간을 포함할 뿐 아니라 다른 동물, 예를 들어 다른 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지 등을 포함할 수 있다.
용어 '샘플'은 암 또는 종양이 이미 발생하였거나 발생할 것으로 예상되는 개체 또는 조직의 시료로써, 그 예후를 진단하고자 하는 대상 시료를 의미한다. 구체적으로, 신장암을 갖는 환자로부터 수득한 동결 조직으로부터 제조된 종양 용해물 또는 추출물을 의미할 수 있다.
용어 '개체'는 신장암으로 판정되거나 의심되는 대상을 포함한다.
상기 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다.
본 발명에서 용어 '총 생존율(overall survival, OS)'은 질환, 예컨대 암으로 진단되거나 그에 대해 치료된 후 한정된 시간 동안 살아 있는 환자를 기재하는 임상적 종점을 포함하며, 암의 재발 여부에 관계없이 생존하는 가능성을 의미한다.
본 발명에서 용어 '무병 생존율(disease-free survival, DFS)'은 특정 질환(예를 들어 암)에 대한 치료 후 암의 재발 없이 환자가 생존하는 기간을 포함한다.
본 발명은 신장암 환자의 샘플에서 본 발명의 유전자의 돌연변이의 존재를 확인함으로써 대상 시료를 가진 개체가 암에 대해 어떤 예후를 가지는지 예측할 수 있다. 또한 이러한 방법은 예후가 좋다고 알려진 돌연변이가 존재하지 않는 대조군의 개체의 총 생존율 또는 무병 생존율을 비교함으로써 달성될 수 있다. 본 발명에서 예후가 좋다고 알려진 개체란 암이 발병한 후에 전이, 재발, 사망 등의 이력이 없는 개체를 의미한다.
상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자의 돌연변이, FOCAD 유전자의 돌연변이, GLCE 유전자의 돌연변이, PRRC2B 유전자의 돌연변이 및 SESTD1 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
또한, 상기 성별 특이적 마커는 CPNE6 유전자의 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 성별 특이적 마커는 CAPZA3 유전자의 돌연변이, CDC5L 유전자의 돌연변이, EYA4 유전자의 돌연변이, MAEA 유전자의 돌연변이, PCDHGA1 유전자의 돌연변이, RALBP1 유전자의 돌연변이, SEPTIN6 유전자의 돌연변이, SLITRK2 유전자의 돌연변이 및 ZNF404 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
상기 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 상기 성별 특이적 마커가 확인되고 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮다고 판단하는 단계;를 포함할 수 있다. 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
또한, 상기 방법은 상기 성별 특이적 마커가 확인되고 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 신장암의 재발율이 높다고 판단하는 단계;를 포함할 수 있다. 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
구체적으로, 상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, 상기 성별 특이적 마커로서 CDH8 유전자의 돌연변이가 검출되고 신장암 환자가 여성인 경우, 해당 개체는 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮고 재발율이 높다고 판단할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 유전자의 돌연변이인 CDH8, CDK5RAP2, FOCAD, GLCE, PRRC2B 및 SESTD1로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 이용하여 신장암 환자의 성별에 따라 신장암의 생존 가능성 또는 재발 가능성 등의 예후를 진단할 수 있다는 내용에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다. 또한, 각 유전자에서 총 생존율 또는 무병 생존율이 상이할 수 있는 점에 대해서도 보고된 바 없다. 본 발명자들은 상기 유전자들의 돌연변이를 신장암 환자의 성별에 따라 치료 효과의 차이를 예측하거나, 신장암 환자의 예후를 진단할 수 있는 진단 표지자로 사용할 수 있는 점을 최초로 규명하였다.
본 발명의 신장암 환자의 치료 효과의 차이를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 신장암의 유전자 돌연변이를 진단하거나, 신장암 환자의 생존율을 높이거나, 또는 재발율을 낮추는데 사용될 수 있다. 본 발명의 신장암 환자의 예후 진단에 대한 방법을 통해, 신장암의 유전자의 돌연변이 발생 정보를 이용해 신장암의 환자의 성별에 따라 치료 효과를 예측하거나, 신장암 환자의 생존율 또는 재발율을 예측할 수 있으므로, 각 환자에 적합한 치료제 발굴뿐만 아니라, 치료법 선택에 있어 정보를 제공할 수 있어, 신장암에 관한 치료적 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
유전 정보 및 임상 정보의 확보
신장암 환자의 성별에 따라, 환자의 치료 후 예후를 진단할 수 있는 성별 특이적 마커를 도출하기 위하여, TCGA(The Cancer Genome Atlas)로부터 유전 정보와 임상 정보가 모두 확보되어 있는 유두형 신장암 환자 291명의 재발, 전이, 사망, 관측 시간 등에 관한 데이터를 입수하여 분석에 이용하였다.
환자수 비율(%)
성별 남성 214 73.5
여성 77 26.5
생존여부 O 247 84.9
X 44 15.1
합계 291 100
성별과 연관성 있는 유전자의 선별
상기 데이터에서 성별을 확인할 수 있는 291개 데이터에 대하여 성별에 따라, 남성(M0)/여성(M1)의 두 그룹으로 나누고, 3가지 Feature Selection (Information Gain, Chi-Square, MR) 방법으로 기계학습을 시행하여, 성별과 관련성이 있는(gender related) 다음의 56개의 유전자를 도출하였다:
ACLY, ADH6, ANK3, ARHGEF19, BPIFB3, CAPZA3, CCBL1, CD163, CDC5L, CDH8, CDK5RAP2, CNTNAP3, CPNE6, DDN, DDX3X, DHX38, DNAJA3, EEF1G, ELP4, EYA4, FOCAD, GLCE, KRAS, MAEA, MMP11, MPP6, MRC2, NEK7, NFKB2, NSUN2, NUP98, OTOL1, PCDHGA1, PDCD6, PON2, PPP1R10, PPP1R13B, PRDM15, PRRC2B, PSMD2, RALBP1, RRP12, SEPTIN6, SESTD1, SLITRK2, STEAP4, TEX11, TMEM2, ZBTB11, ZMIZ2, ZNF142, ZNF175, ZNF404, ZNF532, ZNF564 및 ZNF804A.
상기 분석결과 p값을 하기 표 2에 구체적으로 나타내며, 데이터 해석시 편의를 위하여, 후술하는 실시예 2에서 수행된 카플란 마이어 생존 분석법에 따른 총 생존여부(Overall Survival) 및 무병 생존여부(Disease Free Survival)의 p값을 함께 나타낸다.
돌연변이수 돌연변이(%) 사이토밴드 돌연변이 유형 성별 피셔 검정(p값) 총 생존여부(p값) 무병 생존여부(p값)
절단 미스센스 인프레임 M F M/F 비율
ACLY 4 1.37% 17q21.2 1 3 0 1 3 0.33 0.058 0.405 0.342
ADH6 2 0.68% 4q23 0 2 0 0 2 0 0.069 0.704 0.604
ANK3 9 3.08% 10q21.2 3 6 0 1 8 0.13 0 0.252 0.646
ARHGEF19 2 0.68% 1p36.13 2 0 0 0 2 0 0.069 0.564 0.526
BPIFB3 2 0.68% 20q11.21 0 2 0 0 2 0 0.069 0.762 0.678
CAPZA3 2 0.68% 12p12.3 0 2 0 0 2 0 0.069 0.0269 0.0252
CCBL1 2 0.68% 9q34.11 0 2 0 0 2 0 0.069 0.716 0.127
CD163 2 0.68% 12p13.31 0 2 0 0 2 0 0.069 0.493 0.0826
CDC5L 2 0.68% 6p21.1 1 1 0 0 2 0 0.069 0.776 0.0178
CDH8 4 1.37% 16q21 1 3 0 0 4 0 0.005 0.0226 0.0447
CDK5RAP2 3 1.03% 9q33.2 0 3 0 0 3 0 0.018 0.0138 0.713
CNTNAP3 2 0.68% 9p12 1 1 0 0 2 0 0.069 0.496 0.453
CPNE6 3 1.03% 14q11.2 0 3 0 0 3 0 0.018 0.604 0.445
DDN 2 0.68% 12q13.12 0 2 0 0 2 0 0.069 0.732 0.12
DDX3X 2 0.68% Xp11.4 0 2 0 0 2 0 0.069 0.6 0.493
DHX38 3 1.03% 16q22.2 0 3 0 0 3 0 0.018 0.73 0.183
DNAJA3 2 0.68% 16p13.3 2 0 0 0 2 0 0.069 0.563 0.495
EEF1G 2 0.68% 11q12.3 0 2 0 0 2 0 0.069 0.404 0.383
ELP4 2 0.68% 11p13 0 2 0 0 2 0 0.069 0.593 0.119
EYA4 2 0.68% 6q23.2 0 2 0 0 2 0 0.069 0.00901 0.0433
FOCAD 3 1.03% 9p21.3 0 3 0 0 3 0 0.018 0.533 0.0459
GLCE 3 1.03% 15q23 1 2 0 0 3 0 0.018 0.0307 0.185
KRAS 5 1.71% 12p12.1 0 5 0 1 4 0.25 0.018 0.476 0.353
MAEA 2 0.68% 4p16.3 0 2 0 0 2 0 0.069 0 2.18E-05
MMP11 2 0.68% 22q11.23 0 2 0 0 2 0 0.069 0.625 0.522
MPP6 2 0.68% 7p15.3 1 1 0 0 2 0 0.069 0.652 0.252
MRC2 2 0.68% 17q23.2 2 0 0 0 2 0 0.069 0.68 0.573
NEK7 2 0.68% 1q31.3 0 2 0 0 2 0 0.069 0.448 0.514
NFKB2 2 0.68% 10q24.32 0 2 0 0 2 0 0.069 0.559 0.269
NSUN2 3 1.03% 5p15.31 0 3 0 0 3 0 0.018 0.722 0.615
NUP98 2 0.68% 11p15.4 1 1 0 0 2 0 0.069 0.667 0.57
OTOL1 2 0.68% 3q26.1 0 2 0 0 2 0 0.069 0.559 0.524
PCDHGA1 2 0.68% 5q31.3 1 1 0 0 2 0 0.069 3.59E-08 0.00274
PDCD6 2 0.68% 5p15.33 0 2 0 0 2 0 0.069 0.82 0.74
PON2 2 0.68% 7q21.3 0 1 1 0 2 0 0.069 0.637 0.303
PPP1R10 2 0.68% 6p21.33 0 2 0 0 2 0 0.069 0.648 0.543
PPP1R13B 2 0.68% 21q22.3 0 2 0 0 2 0 0.069 0.49 0.496
PRDM15 2 0.68% 21q22.3 0 2 0 0 2 0 0.069 0.652 0.288
PRRC2B 3 1.03% 9q34.13 0 3 0 0 3 0 0.018 7.40E-12 0.869
PSMD2 3 1.03% 3q27.1 0 3 0 0 3 0 0.018 0.464 0.329
RALBP1 2 0.68% 18p11.22 0 2 0 0 2 0 0.069 0.7 8.25E-06
RRP12 4 1.37% 10q24.1 1 3 0 0 4 0 0.058 0.445 0.531
SEPTIN6 2 0.68% Xq24 0 2 0 0 2 0 0.069 0.82 1.94E-07
SESTD1 3 1.03% 2q31.2 0 3 0 0 3 0 0.018 0.43 9.75E-04
SLITRK2 2 0.68% Xq27.3 1 1 0 0 2 0 0.069 3.02E-06 0.0135
STEAP4 3 1.03% 7q21.12 1 1 1 0 3 0 0.018 0.512 0.44
TEX11 3 1.03% Xq13.1 0 3 0 0 3 0 0.018 0.489 0.41
TMEM2 3 1.03% 9q21.13 0 3 0 0 3 0 0.018 0.71 0.459
ZBTB11 5 1.71% 3q12.3 0 5 0 1 4 0.25 0.018 0.857 0.839
ZMIZ2 2 0.68% 7p13 1 1 0 0 2 0 0.069 0.697 0.141
ZNF142 2 0.68% 2q35 0 2 0 0 2 0 0.069 0.752 0.65
ZNF175 2 0.68% 19q13.41 0 2 0 0 2 0 0.069 0.0574 0.182
ZNF404 2 0.68% 19q13.31 0 2 0 0 2 0 0.069 0.162 3.23E-05
ZNF532 2 0.68% 18q21.32 0 2 0 0 2 0 0.069 0.529 0.479
ZNF564 2 0.68% 19p13.2 1 1 0 0 2 0 0.069 0.762 0.658
ZNF804A 2 0.68% 2q32.1 0 2 0 0 2 0 0.069 0.583 0.543
상기 표 2의 56개 유전자 중에서 피셔의 정확 검정(Fisher's exact test)의 p값이 0.05 이상인 31개의 유전자는 성별과 관련성은 있으나 연관성은 낮다고 판단된다. 또한, p값이 0.05 미만인 다음의 16개의 유전자(후보 유전자 제1군)는 성별 연관성이 높은 유전자로 여겨지고, 구체적으로 해당 유전자의 돌연변이가 있는 경우 여성이라고 판단될 수 있다.
후보 유전자 제1군: ANK3, CDH8, CDK5RAP2, CPNE6, DHX38, FOCAD, GLCE, KRAS, NSUN2, PRRC2B, PSMD2, SESTD1, STEAP4, TEX11, TMEM2, ZBTB11.
예후 예측용 성별 특이적 마커의 선별 및 검토
예후 예측용 성별 특이적 마커로서 활용 가능성을 확인하기 위하여, 이들 유전자에 대해 상기 291명의 대상 환자 데이터에 대해 비교 분석을 실시하였으며, 결측값, 특이값 등은 제외되었다.
상기 환자들의 임상 정보(사건(사망 또는 재발) 여부, 관측 시간)을 토대로 SPSS를 이용한 카플란 마이어 생존 분석법으로 총 생존 기간(Overall Survival) 또는 무병 생존 기간(Disease-free Survival)을 계산하였다. 총 생존 기간에서는 사건을 사망으로 정하고, 무병 생존 기간에서는 사건을 신장암의 재발로 정하였다. 상기 유전자들 각각에서의 돌연변이 발생이 신장암에 의한 사망 또는 신장암의 재발과 상호 관련성이 있는지 여부를 확인하기 위하여, 카플란 마이어 생존 분석법에서 얻어진 각 군의 사건 시간(event time)을 토대로 돌연변이 발생과 총 생존 기간의 연관성, 및 돌연변이 발생과 무병 생존 기간의 연관성을 로그순위 검정(log rank test)에 의해 확인하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험군은 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 있는 경우(case with alterations in query gene)로 하였고, 대조군으로는 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 없는 경우(case without alterations in query gene)로 하였다. 생존 기간 중앙값(median months survival)은 해당 군의 환자들의 생존 기간을 나열하였을 때 중앙에 위치하는 값을 의미한다. 카플란 마이어 생존 분석법에 의한 생존 곡선에서의 경사도는 생존 기간에 의해 결정된다.
상기 분석 결과, 총 생존여부 또는 무병 생존여부의 p값이 0.05 미만인 다음의 15개의 유전자(후보 유전자 제2군)는 생존율 또는 재발율과 연관성이 높은 유전자로 여겨지며, 구체적으로 해당 유전자의 돌연변이가 있는 경우 생존율이 낮거나 재발율이 높다고 판단된다.
후보 유전자 제2군: CAPZA3, CDC5L, CDH8, CDK5RAP2, EYA4, FOCAD, GLCE, MAEA, PCDHGA1, PRRC2B, RALBP1, SEPTIN6, SESTD1, SLITRK2, ZNF404.
특히, 상기 후보 유전자 제1군과 상기 후보 유전자 제2군에 중복적으로 포함되는 다음의 6개의 유전자(후보 유전자 제1군&제2군)의 경우, 해당 유전자에 돌연변이가 있고 대상체가 여성이면, 생존율이 낮거나 재발율이 높다고 판단될 수 있다. 따라서, 해당되는 여섯 개의 유전자의 경우 예후를 예측할 수 있는 성별 특이적 마커로서 활용 가능성이 높다고 생각된다.
후보 유전자 제1군&제2군: CDH8, CDK5RAP2, FOCAD, GLCE, PRRC2B, SESTD1.
한편, 상기 후보 유전자 제2군 중에서도, 다음의 9개의 유전자는 성별과 관련성이 있으면서(gender related), 해당 유전자에 돌연변이가 있는 경우 신장암 재발율이 높거나 무병 생존 기간이 짧았다. 이들을 후보 유전자 제3군으로 정한다.
후보 유전자 제3군: CAPZA3, CDC5L, EYA4, MAEA, PCDHGA1, RALBP1, SEPTIN6, SLITRK2, ZNF404
또한, 상기 후보 유전자 제2군 중에서 다음의 6개의 유전자에 돌연변이가 있는 경우, 생존율이 낮을 뿐 아니라 신장암 재발율이 높거나 무병 생존 기간이 짧았다. 이들을 후보 유전자 제4군으로 정한다.
후보 유전자 제4군: CAPZA3, CDH8, EYA4, MAEA, PCDHGA1, SLITRK2.
먼저, 도 1 내지 도 6은 상기 후보 유전자 제1군&제2군의 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 각각의 성별(여성/남성)에 따른 총 생존율의 그래프를 나타낸다.
도 1 내지 도 6의 데이터에 대해 구체적으로 살펴보면 다음과 같다:
CDH8은 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 총 생존율의 p값이 0.0226으로서 0.05 미만이므로, 생존율과 연관성이 있는 유전자로 판단된다. 따라서, CDH8은 성별과 연관성이 높으면서, 동시에 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CDK5RAP2는 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 총 생존율의 p값이 0.0138로서 0.05 미만이므로, 생존율과 연관성이 있는 유전자로 판단된다. 따라서, CDK5RAP2는 성별과 연관성이 높으면서, 동시에 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
FOCAD는 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 총 생존율 및 각각의 성별(여성/남성)에 따른 총 생존율에 있어서, p값이 0.05 이상으로서 생존 특이성이 낮은 것으로 나타난다. 다만, 추후 서술할 바와 같이 무병 생존율을 검증한 결과(도 10) p값이 0.05 미만이므로, 신장암의 재발 예측 마커로서 유의하다고 판단된다. 따라서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 경우 질병이 재발할 가능성이 높다고 판단될 수 있다.
GLCE는 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 총 생존율에 있어서, p값이 0.0307로서 0.05 미만이므로, 생존율과 연관성이 있는 유전자로 판단된다. 따라서, GLCE는 성별과 연관성이 높으면서, 동시에 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PRRC2B는 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 총 생존율 및 여성의 생존율의 p값이 모두 0.05 미만이므로, 생존율과 연관성이 있는 유전자로 판단된다. 따라서, PRRC2B는 성별과 연관성이 높으면서, 동시에 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SESTD1은 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 총 생존율 및 각각의 성별(여성/남성)에 따른 총 생존율에 있어서, p값이 0.05 이상으로서 생존 특이성이 낮다고 보여진다. 다만, 추후 서술할 바와 같이 무병 생존율을 검증한 결과(도 13) p값이 0.05 미만이므로, 신장암의 재발 예측 마커로서 유의하다고 판단된다. 따라서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 경우 질병이 재발할 가능성이 높다고 판단될 수 있다.
한편, 도 7은 후보 유전자 제1군 중 CPNE6 유전자에 대한 분석 결과로서, 총 생존율 및 여성의 생존율의 경우 p값이 0.05 이상으로서 생존 특이성이 낮은 것으로 나타난다. 다만, 남성의 생존율의 경우에는 p값이 0.00844로 0.05 미만이므로, 남성의 경우 해당 유전자에 돌연변이가 있는 경우 생존율이 낮다고 판단될 가능성이 있다고 여겨진다.
다음으로, 상기 후보 유전자 제1군&제2군과 관련하여, 도 8 내지 도 13은 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 무병 생존율의 그래프를 나타낸다.
도 8 내지 도 13의 데이터에 대해 구체적으로 살펴보면 다음과 같다:
CDH8은 도 8의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CDH8 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 CDH8 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 8의 (B)에 따르면 CDH8 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CDH8 유전자에 돌연변이가 있으면 4개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CDH8 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CDH8 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CDK5RAP2는 도 9의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CDK5RAP2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 CDK5RAP2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 대략 33%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, CDK5RAP2 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 CDK5RAP2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
FOCAD는 도 10의 (B)에서 알 수 있는 바와 같이, FOCAD 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), FOCAD 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 대략 33%가 재발하는 것으로 나타났다(적색). 예를 들어, FOCAD 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 FOCAD 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
GLCE는 도 11의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 GLCE 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 GLCE 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 대략 33%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, GLCE 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 GLCE 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PRRC2B는 도 12의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PRRC2B 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 PRRC2B 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 대략 67%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 따라서, PRRC2B 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 PRRC2B 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SESTD1은 도 13의 (B)에서 알 수 있는 바와 같이, SESTD1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SESTD1 유전자에 돌연변이가 있으면 30개월이 못되어서 대략 67%가 재발하는 것으로 나타났다(적색). 예를 들어, SESTD1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 SESTD1 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
또한, 도 14 내지 도 22는 상기 후보 유전자 제3군의 각각의 유전자에 대해서, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 신장암 환자(적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 신장암 환자(청색)의 총 생존율 및/또는 무병 생존율의 그래프를 나타낸다:
도 14 내지 도 22의 데이터에 대해 구체적으로 살펴보면 다음과 같다:
CAPZA3은 도 14의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CAPZA3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 CAPZA3 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 14의 (B)에 따르면 CAPZA3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CAPZA3 유전자에 돌연변이가 있으면 4개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CAPZA3 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 CAPZA3 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
CDC5L은 도 15의 (B)에서 알 수 있는 바와 같이, CDC5L 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), CDC5L 유전자에 돌연변이가 있으면 15개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, CDC5L 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 CDC5L 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
EYA4는 도 16의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 EYA4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 EYA4 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 16의 (B)에 따르면 EYA4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), EYA4 유전자에 돌연변이가 있으면 4개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, EYA4 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 EYA4 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
MAEA는 도 17의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 MAEA 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 MAEA 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 17의 (B)에 따르면 MAEA 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), MAEA 유전자에 돌연변이가 있으면 2개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, MAEA 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 MAEA 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
PCDHGA1은 도 18의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PCDHGA1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 PCDHGA1 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 18의 (B)에 따르면 PCDHGA1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), PCDHGA1 유전자에 돌연변이가 있으면 8개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, PCDHGA1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 PCDHGA1 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
RALBP1은 도 19의 (B)에서 알 수 있는 바와 같이, RALBP1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), RALBP1 유전자에 돌연변이가 있으면 5개월이 못되어서 100%가 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, RALBP1 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 RALBP1 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SEPTIN6은 도 20의 (B)에서 알 수 있는 바와 같이, SEPTIN6 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SEPTIN6 유전자에 돌연변이가 있으면 1개월도 안되어서 50%가 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, SEPTIN6 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 SEPTIN6 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
SLITRK2는 도 21의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SLITRK2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 87%가 생존한데 반해(청색), 상기 SLITRK2 유전자에 돌연변이가 발생한 신장암 환자는 50%가 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 21의 (B)에 따르면 SLITRK2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), SLITRK2 유전자에 돌연변이가 있으면 8개월이 못되어서 50% 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, SLITRK2 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 SLITRK2 유전자의 돌연변이가 신장암 환자의 생존율 또는 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
ZNF404는 도 22의 (B)에서 알 수 있는 바와 같이, ZNF404 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 신장암 환자의 경우 대략 84%가 100개월 이상 재발이 없었으나(청색), ZNF404 유전자에 돌연변이가 있으면 5개월이 못되어서 100%가 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, ZNF404 유전자에 돌연변이가 있을 때에 신장암에 의한 재발 확률이 높아지므로 상기 ZNF404 유전자의 돌연변이가 신장암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.
돌연변이 위치 정보를 이용한 마커 유전자의 검출
상기 후보 유전자 제1군&제2군의 유전자, CPNE6 유전자 및 제3군의 유전자의 돌연변이 위치 정보를 하기에 나타낸다.
Gene AA change Type Copy # COSMIC Chr Start Pos End Pos HGVSc
CDH8 I653S Missense diploid 1 chr16 61687954 61687954 ENST00000577390.1:c.1958T>G
P220H Missense diploid chr16 61891031 61891031 ENST00000577390.1:c.659C>A
I466M Missense gain 2 chr16 61823266 61823266 ENST00000577390.1:c.1398C>G
E650* Nonsense diploid chr16 61687964 61687964 ENST00000577390.1:c.1948G>T
CDK5RAP2 R800Q Missense diploid chr9 123216128 123216128 ENST00000349780.4:c.2399G>A
E73G Missense diploid chr9 123313158 123313158 ENST00000349780.4:c.218A>G
A347V Missense chr9 123287316 123287316 ENST00000349780.4:c.1040C>T
FOCAD V1637I Missense diploid chr9 20988333 20988333 ENST00000338382.6:c.4909G>A
I105S Missense diploid chr9 20740261 20740261 ENST00000338382.6:c.314T>G
F1677L Missense diploid chr9 20990148 20990148 ENST00000338382.6:c.5031T>A
GLCE D243Qfs*5 Frame_Shift_Del shallowdel chr15 69553563 69553564 ENST00000261858.2:c.727_728delGA
V184A Missense diploid chr15 69548696 69548696 ENST00000261858.2:c.551T>C
G51E Missense chr15 69548297 69548297 ENST00000261858.2:c.152G>A
PRRC2B V190I Missense diploid 2 chr9 134319670 134319670 ENST00000357304.4:c.568G>A
D25E Missense diploid chr9 134305606 134305606 ENST00000357304.4:c.75T>A
G967R Missense shallowdel 1 chr9 134350415 134350415 ENST00000357304.4:c.2899G>C
SESTD1 Q322P Missense diploid chr2 179997038 179997038 ENST00000428443.3:c.965A>C
T133S Missense gain 1 chr2 180016091 180016091 ENST00000428443.3:c.397A>T
S450F Missense gain 1 chr2 179986590 179986590 ENST00000428443.3:c.1349C>T
CPNE6 P382L Missense diploid chr14 24545746 24545746 ENST00000397016.2:c.1145C>T
T253K Missense diploid chr14 24544466 24544466 ENST00000397016.2:c.758C>A
P553H Missense diploid chr14 24546923 24546923 ENST00000397016.2:c.1658C>A
CAPZA3 Y128S Missense gain chr12 18891585 18891585 ENST00000317658.3:c.383A>C
L278Q Missense diploid 1 chr12 18892035 18892035 ENST00000317658.3:c.833T>A
CDC5L K487R Missense diploid chr6 44392211 44392211 ENST00000371477.3:c.1460A>G
R3* Nonsense diploid chr6 44355567 44355567 ENST00000371477.3:c.7C>T
EYA4 A633S Missense diploid 1 chr6 133849920 133849920 ENST00000367895.5:c.1897G>T
L628P Missense diploid 1 chr6 133849906 133849906 ENST00000367895.5:c.1883T>C
MAEA V80L Missense diploid chr4 1305935 1305935 ENST00000303400.4:c.238G>C
S311N Missense shallowdel 1 chr4 1332242 1332242 ENST00000303400.4:c.932G>A
PCDHGA1 E483K Missense gain 2 chr5 140711698 140711698 ENST00000517417.1:c.1447G>A
X807_splice Splice_Region diploid chr5 140712677 140712677 ENST00000517417.1:c.2421+5A>G
RALBP1 A396V Missense shallowdel 1 chr18 9524725 9524725 ENST00000019317.4:c.1187C>T
I584M Missense diploid 1 chr18 9535719 9535719 ENST00000019317.4:c.1752C>G
SEPTIN6 N34D Missense diploid chrX 118809562 118809562 ENST00000343984.5:c.100A>G
N64I Missense diploid 1 chrX 118797595 118797595 ENST00000343984.5:c.191A>T
SLITRK2 W230C Missense diploid 1 chrX 144904633 144904633 ENST00000370490.1:c.690G>C
Q99* Nonsense shallowdel 1 chrX 144904238 144904238 ENST00000370490.1:c.295C>T
ZNF404 V104A Missense diploid chr19 44378055 44378055 ENST00000587539.1:c.311T>C
Q206H Missense diploid chr19 44377748 44377748 ENST00000587539.1:c.618G>C
상기 돌연변이 위치 정보를 토대로, 상기 마커 유전자를 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 항체 또는 앱타머를 이용한 마이크로 칩의 제작이 가능하며, 구체적인 방법은 통상의 기술에 따를 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.
<110> THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION <120> Composition And Kit For Diagnosing Prognosis Of Kidney Cancer According To Gender <130> 2021-DPA-4413D <150> KR 10-2020-0010279 <151> 2020-01-29 <160> 16 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 799 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Pro Glu Arg Leu Ala Glu Met Leu Leu Asp Leu Trp Thr Pro Leu 1 5 10 15 Ile Ile Leu Trp Ile Thr Leu Pro Pro Cys Ile Tyr Met Ala Pro Met 20 25 30 Asn Gln Ser Gln Val Leu Met Ser Gly Ser Pro Leu Glu Leu Asn Ser 35 40 45 Leu Gly Glu Glu Gln Arg Ile Leu Asn Arg Ser Lys Arg Gly Trp Val 50 55 60 Trp Asn Gln Met Phe Val Leu Glu Glu Phe Ser Gly Pro Glu Pro Ile 65 70 75 80 Leu Val Gly Arg Leu His Thr Asp Leu Asp Pro Gly Ser Lys Lys Ile 85 90 95 Lys Tyr Ile Leu Ser Gly Asp Gly Ala Gly Thr Ile Phe Gln Ile Asn 100 105 110 Asp Val Thr Gly Asp Ile His Ala Ile Lys Arg Leu Asp Arg Glu Glu 115 120 125 Lys Ala Glu Tyr Thr Leu Thr Ala Gln Ala Val Asp Trp Glu Thr Ser 130 135 140 Lys Pro Leu 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Pro 245 250 255 Leu Gly Thr Gln Leu Leu Met Val Asn Ala Thr Asp Pro Asp Glu Gly 260 265 270 Ala Asn Gly Glu Val Thr Tyr Ser Phe His Asn Val Asp His Arg Val 275 280 285 Ala Gln Ile Phe Arg Leu Asp Ser Tyr Thr Gly Glu Ile Ser Asn Lys 290 295 300 Glu Pro Leu Asp Phe Glu Glu Tyr Lys Met Tyr Ser Met Glu Val Gln 305 310 315 320 Ala Gln Asp Gly Ala Gly Leu Met Ala Lys Val Lys Val Leu Ile Lys 325 330 335 Val Leu Asp Val Asn Asp Asn Ala Pro Glu Val Thr Ile Thr Ser Val 340 345 350 Thr Thr Ala Val Pro Glu Asn Phe Pro Pro Gly Thr Ile Ile Ala Leu 355 360 365 Ile Ser Val His Asp Gln Asp Ser Gly Asp Asn Gly Tyr Thr Thr Cys 370 375 380 Phe Ile Pro Gly Asn Leu Pro Phe Lys Leu Glu Lys Leu Val Asp Asn 385 390 395 400 Tyr Tyr Arg Leu Val Thr Glu Arg Thr Leu Asp Arg Glu Leu Ile Ser 405 410 415 Gly Tyr Asn Ile Thr Ile Thr Ala Ile Asp Gln Gly Thr Pro Ala Leu 420 425 430 Ser Thr Glu Thr His Ile Ser Leu Leu Val Thr Asp Ile Asn Asp Asn 435 440 445 Ser Pro Val Phe His Gln Asp Ser Tyr Ser Ala Tyr Ile Pro Glu Asn 450 455 460 Asn Pro Arg Gly Ala Ser Ile Phe Ser Val Arg Ala His Asp Leu Asp 465 470 475 480 Ser Asn Glu Asn Ala Gln Ile Thr Tyr Ser Leu Ile Glu Asp Thr Ile 485 490 495 Gln Gly Ala Pro Leu Ser Ala Tyr Leu Ser Ile Asn Ser Asp Thr Gly 500 505 510 Val Leu Tyr Ala Leu Arg Ser Phe Asp Tyr Glu Gln Phe Arg Asp Met 515 520 525 Gln Leu Lys Val Met Ala Arg Asp Ser Gly Asp Pro Pro Leu Ser Ser 530 535 540 Asn Val Ser Leu Ser Leu Phe Leu Leu Asp Gln Asn Asp Asn Ala Pro 545 550 555 560 Glu Ile Leu Tyr Pro Ala Leu Pro Thr Asp Gly Ser Thr Gly Val Glu 565 570 575 Leu Ala Pro Leu Ser Ala Glu Pro Gly Tyr Leu Val Thr Lys Val Val 580 585 590 Ala Val Asp Arg Asp Ser Gly Gln Asn Ala Trp Leu Ser Tyr Arg Leu 595 600 605 Leu Lys Ala Ser Glu Pro Gly Leu Phe Ser Val Gly Leu His Thr Gly 610 615 620 Glu Val Arg Thr Ala Arg Ala Leu Leu Asp Arg Asp Ala Leu Lys Gln 625 630 635 640 Ser Leu Val Val Ala Val Gln Asp His Gly Gln Pro Pro Leu Ser Ala 645 650 655 Thr Val Thr Leu Thr Val Ala Val Ala Asp Arg Ile Ser Asp Ile Leu 660 665 670 Ala Asp Leu Gly Ser Leu Glu Pro Ser Ala Lys Pro Asn Asp Ser Asp 675 680 685 Leu Thr Leu Tyr Leu Val Val Ala Ala Ala Ala Val Ser Cys Val Phe 690 695 700 Leu Ala Phe Val Ile Val Leu Leu Ala His Arg Leu Arg Arg Trp His 705 710 715 720 Lys Ser Arg Leu Leu Gln Ala Ser Gly Gly Gly Leu Ala Ser Met Pro 725 730 735 Gly Ser His Phe Val Gly Val Asp Gly Val Arg Ala Phe Leu Gln Thr 740 745 750 Tyr Ser His Glu Val Ser Leu Thr Ala Asp Ser Arg Lys Ser His Leu 755 760 765 Ile Phe Pro Gln Pro Asn Tyr Ala Asp Thr Leu Ile Ser Gln Glu Ser 770 775 780 Cys Glu Lys Lys Gly Phe Leu Ser Ala Pro Gln Ser Leu Leu Glu Asp 785 790 795 800 Lys Lys Glu Pro Phe Ser Gln Gln Ala Pro Pro Asn Thr Asp Trp Arg 805 810 815 Phe Ser Gln Ala Gln Arg Pro Gly Thr Ser Gly Ser Gln Asn Gly Asp 820 825 830 Asp Thr Gly Thr Trp Pro Asn Asn Gln Phe Asp Thr Glu Met Leu Gln 835 840 845 Ala Met Ile Leu Ala Ser Ala Ser Glu Ala Ala Asp Gly Ser Ser Thr 850 855 860 Leu Gly Gly Gly Ala Gly Thr Met Gly Leu Ser Ala Arg Tyr Gly Pro 865 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Lys Lys Ser Lys Asp Leu Thr Ala Ala Asp Val Val 145 150 155 160 Lys Gln Trp Lys Glu Lys Lys Lys Lys Lys Lys Pro Ile Gln Glu Pro 165 170 175 Glu Val Pro Gln Ile Asp Val Pro Asn Leu Lys Pro Ile Phe Gly Ile 180 185 190 Pro Leu Ala Asp Ala Val Glu Arg Thr Met Met Tyr Asp Gly Ile Arg 195 200 205 Leu Pro Ala Val Phe Arg Glu Cys Ile Asp Tyr Val Glu Lys Tyr Gly 210 215 220 Met Lys Cys Glu Gly Ile Tyr Arg Val Ser Gly Ile Lys Ser Lys Val 225 230 235 240 Asp Glu Leu Lys Ala Ala Tyr Asp Arg Glu Glu Ser Thr Asn Leu Glu 245 250 255 Asp Tyr Glu Pro Asn Thr Val Ala Ser Leu Leu Lys Gln Tyr Leu Arg 260 265 270 Asp Leu Pro Glu Asn Leu Leu Thr Lys Glu Leu Met Pro Arg Phe Glu 275 280 285 Glu Ala Cys Gly Arg Thr Thr Glu Thr Glu Lys Val Gln Glu Phe Gln 290 295 300 Arg Leu Leu Lys Glu Leu Pro Glu Cys Asn Tyr Leu Leu Ile Ser Trp 305 310 315 320 Leu Ile Val His Met Asp His Val Ile Ala Lys Glu Leu Glu Thr Lys 325 330 335 Met Asn Ile Gln Asn Ile Ser Ile Val Leu Ser Pro Thr Val Gln Ile 340 345 350 Ser Asn Arg Val Leu Tyr Val Phe Phe Thr His Val Gln Glu Leu Phe 355 360 365 Gly Asn Val Val Leu Lys Gln Val Met Lys Pro Leu Arg Trp Ser Asn 370 375 380 Met Ala Thr Met Pro Thr Leu Pro Glu Thr Gln Ala Gly Ile Lys Glu 385 390 395 400 Glu Ile Arg Arg Gln Glu Phe Leu Leu Asn Cys Leu His Arg Asp Leu 405 410 415 Gln Gly Gly Ile Lys Asp Leu Ser Lys Glu Glu Arg Leu Trp Glu Val 420 425 430 Gln Arg Ile Leu Thr Ala Leu Lys Arg Lys Leu Arg Glu Ala Lys Arg 435 440 445 Gln Glu Cys Glu Thr Lys Ile Ala Gln Glu Ile Ala Ser Leu Ser Lys 450 455 460 Glu Asp Val Ser Lys Glu Glu Met Asn Glu Asn Glu Glu Val Ile Asn 465 470 475 480 Ile Leu Leu Ala Gln Glu Asn Glu Ile Leu Thr Glu Gln Glu Glu Leu 485 490 495 Leu Ala Met Glu Gln Phe Leu Arg Arg Gln Ile Ala Ser Glu Lys Glu 500 505 510 Glu Ile Glu Arg Leu Arg Ala Glu Ile Ala Glu Ile Gln Ser Arg Gln 515 520 525 Gln His Gly Arg Ser Glu Thr Glu Glu Tyr Ser Ser Glu Ser Glu Ser 530 535 540 Glu Ser Glu Asp Glu Glu Glu Leu Gln Ile Ile Leu Glu Asp Leu Gln 545 550 555 560 Arg Gln Asn Glu Glu Leu Glu Ile Lys Asn Asn His Leu Asn Gln Ala 565 570 575 Ile His Glu Glu Arg Glu Ala Ile Ile Glu Leu Arg Val Gln Leu Arg 580 585 590 Leu Leu Gln Met Gln Arg Ala Lys Ala Glu Gln Gln Ala Gln Glu Asp 595 600 605 Glu Glu Pro Glu Trp Arg Gly Gly Ala Val Gln Pro Pro Arg Asp Gly 610 615 620 Val Leu Glu Pro Lys Ala Ala Lys Glu Gln Pro Lys Ala Gly Lys Glu 625 630 635 640 Pro Ala Lys Pro Ser Pro Ser Arg Asp Arg Lys Glu Thr Ser Ile 645 650 655 <210> 14 <211> 429 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Ala Ala Thr Asp Ile Ala Arg Gln Val Gly Glu Gly Cys Arg Thr 1 5 10 15 Val Pro Leu Ala Gly His Val Gly Phe Asp Ser Leu Pro Asp Gln Leu 20 25 30 Val Asn Lys Ser Val Ser Gln Gly Phe Cys Phe Asn Ile Leu Cys Val 35 40 45 Gly Glu Thr Gly Leu Gly Lys Ser Thr Leu Met Asp Thr Leu Phe Asn 50 55 60 Thr Lys Phe Glu Gly Glu Pro Ala Thr His Thr Gln Pro Gly Val Gln 65 70 75 80 Leu Gln Ser Asn Thr Tyr Asp Leu Gln Glu Ser Asn Val Arg Leu Lys 85 90 95 Leu Thr Ile Val Ser Thr Val Gly Phe Gly Asp Gln Ile Asn Lys Glu 100 105 110 Asp Ser Tyr Lys Pro Ile Val Glu Phe Ile Asp Ala Gln Phe Glu Ala 115 120 125 Tyr Leu Gln Glu Glu Leu Lys Ile Arg Arg Val Leu His Thr Tyr His 130 135 140 Asp Ser Arg Ile His Val Cys Leu Tyr Phe Ile Ala Pro Thr Gly His 145 150 155 160 Ser Leu Lys Ser Leu Asp Leu Val Thr Met Lys Lys Leu Asp Ser Lys 165 170 175 Val Asn Ile Ile Pro Ile Ile Ala Lys Ala Asp Ala Ile Ser Lys Ser 180 185 190 Glu Leu Thr Lys Phe Lys Ile Lys Ile Thr Ser Glu Leu Val Ser Asn 195 200 205 Gly Val Gln Ile Tyr Gln Phe Pro Thr Asp Asp Glu Ser Val Ala Glu 210 215 220 Ile Asn Gly Thr Met Asn Ala His Leu Pro Phe Ala Val Ile Gly Ser 225 230 235 240 Thr Glu Glu Leu Lys Ile Gly Asn Lys Met Met Arg Ala Arg Gln Tyr 245 250 255 Pro Trp Gly Thr Val Gln Val Glu Asn Glu Ala His Cys Asp Phe Val 260 265 270 Lys Leu Arg Glu Met Leu Ile Arg Val Asn Met Glu Asp Leu Arg Glu 275 280 285 Gln Thr His Thr Arg His Tyr Glu Leu Tyr Arg Arg Cys Lys Leu Glu 290 295 300 Glu Met Gly Phe Lys Asp Thr Asp Pro Asp Ser Lys Pro Phe Ser Leu 305 310 315 320 Gln Glu Thr Tyr Glu Ala Lys Arg Asn Glu Phe Leu Gly Glu Leu Gln 325 330 335 Lys Lys Glu Glu Glu Met Arg Gln Met Phe Val Gln Arg Val Lys Glu 340 345 350 Lys Glu Ala Glu Leu Lys Glu Ala Glu Lys Glu Leu His Glu Lys Phe 355 360 365 Asp Arg Leu Lys Lys Leu His Gln Asp Glu Lys Lys Lys Leu Glu Asp 370 375 380 Lys Lys Lys Ser Leu Asp Asp Glu Val Asn Ala Phe Lys Gln Arg Lys 385 390 395 400 Thr Ala Ala Glu Leu Leu Gln Ser Gln Gly Ser Gln Ala Gly Gly Ser 405 410 415 Gln Thr Leu Lys Arg Asp Lys Glu Lys Lys Asn Phe Phe 420 425 <210> 15 <211> 845 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Met Leu Ser Gly Val Trp Phe Leu Ser Val Leu Thr Val Ala Gly Ile 1 5 10 15 Leu Gln Thr Glu Ser Arg Lys Thr Ala Lys Asp Ile Cys Lys Ile Arg 20 25 30 Cys Leu Cys Glu Glu Lys Glu Asn Val Leu Asn Ile Asn Cys Glu Asn 35 40 45 Lys Gly Phe Thr Thr Val Ser Leu Leu Gln Pro Pro Gln Tyr Arg Ile 50 55 60 Tyr Gln Leu Phe Leu Asn Gly Asn Leu Leu Thr Arg Leu Tyr Pro Asn 65 70 75 80 Glu Phe Val Asn Tyr Ser Asn Ala Val Thr Leu His Leu Gly Asn Asn 85 90 95 Gly Leu Gln Glu Ile Arg Thr Gly Ala Phe Ser Gly Leu Lys Thr Leu 100 105 110 Lys Arg Leu His Leu Asn Asn Asn Lys Leu Glu Ile Leu Arg Glu Asp 115 120 125 Thr Phe Leu Gly Leu Glu Ser Leu Glu Tyr Leu Gln Ala Asp Tyr Asn 130 135 140 Tyr Ile Ser Ala Ile Glu Ala Gly Ala Phe Ser Lys Leu Asn Lys Leu 145 150 155 160 Lys Val Leu Ile Leu Asn Asp Asn Leu Leu Leu Ser Leu Pro Ser Asn 165 170 175 Val Phe Arg Phe Val Leu Leu Thr His Leu Asp Leu Arg Gly Asn Arg 180 185 190 Leu Lys Val Met Pro Phe Ala Gly Val Leu Glu His Ile Gly Gly Ile 195 200 205 Met Glu Ile Gln Leu Glu Glu Asn Pro Trp Asn Cys Thr Cys Asp Leu 210 215 220 Leu Pro Leu Lys Ala Trp Leu Asp Thr Ile Thr Val Phe Val Gly Glu 225 230 235 240 Ile Val Cys Glu Thr Pro Phe Arg Leu His Gly Lys Asp Val Thr Gln 245 250 255 Leu Thr Arg Gln Asp Leu Cys Pro Arg Lys Ser Ala Ser Asp Ser Ser 260 265 270 Gln Arg Gly Ser His Ala Asp Thr His Val Gln Arg Leu Ser Pro Thr 275 280 285 Met Asn Pro Ala Leu Asn Pro Thr Arg Ala Pro Lys Ala Ser Arg Pro 290 295 300 Pro Lys Met Arg Asn Arg Pro Thr Pro Arg Val Thr Val Ser Lys Asp 305 310 315 320 Arg Gln Ser Phe Gly Pro Ile Met Val Tyr Gln Thr Lys Ser Pro Val 325 330 335 Pro Leu Thr Cys Pro Ser Ser Cys Val Cys Thr Ser Gln Ser Ser Asp 340 345 350 Asn Gly Leu Asn Val Asn Cys Gln Glu Arg Lys Phe Thr Asn Ile Ser 355 360 365 Asp Leu Gln Pro Lys Pro Thr Ser Pro Lys Lys Leu Tyr Leu Thr Gly 370 375 380 Asn Tyr Leu Gln Thr Val Tyr Lys Asn Asp Leu Leu Glu Tyr Ser Ser 385 390 395 400 Leu Asp Leu Leu His Leu Gly Asn Asn Arg Ile Ala Val Ile Gln Glu 405 410 415 Gly Ala Phe Thr Asn Leu Thr Ser Leu Arg Arg Leu Tyr Leu Asn Gly 420 425 430 Asn Tyr Leu Glu Val Leu Tyr Pro Ser Met Phe Asp Gly Leu Gln Ser 435 440 445 Leu Gln Tyr Leu Tyr Leu Glu Tyr Asn Val Ile Lys Glu Ile Lys Pro 450 455 460 Leu Thr Phe Asp Ala Leu Ile Asn Leu Gln Leu Leu Phe Leu Asn Asn 465 470 475 480 Asn Leu Leu Arg Ser Leu Pro Asp Asn Ile Phe Gly Gly Thr Ala Leu 485 490 495 Thr Arg Leu Asn Leu Arg Asn Asn His Phe Ser His Leu Pro Val Lys 500 505 510 Gly Val Leu Asp Gln Leu Pro Ala Phe Ile Gln Ile Asp Leu Gln Glu 515 520 525 Asn Pro Trp Asp Cys Thr Cys Asp Ile Met Gly Leu Lys Asp Trp Thr 530 535 540 Glu His Ala Asn Ser Pro Val Ile Ile Asn Glu Val Thr Cys Glu Ser 545 550 555 560 Pro Ala Lys His Ala Gly Glu Ile Leu Lys Phe Leu Gly Arg Glu Ala 565 570 575 Ile Cys Pro Asp Ser Pro Asn Leu Ser Asp Gly Thr Val Leu Ser Met 580 585 590 Asn His Asn Thr Asp Thr Pro Arg Ser Leu Ser Val Ser Pro Ser Ser 595 600 605 Tyr Pro Glu Leu His Thr Glu Val Pro Leu Ser Val Leu Ile Leu Gly 610 615 620 Leu Leu Val Val Phe Ile Leu Ser Val Cys Phe Gly Ala Gly Leu Phe 625 630 635 640 Val Phe Val Leu Lys Arg Arg Lys Gly Val Pro Ser Val Pro Arg Asn 645 650 655 Thr Asn Asn Leu Asp Val Ser Ser Phe Gln Leu Gln Tyr Gly Ser Tyr 660 665 670 Asn Thr Glu Thr His Asp Lys Thr Asp Gly His Val Tyr Asn Tyr Ile 675 680 685 Pro Pro Pro Val Gly Gln Met Cys Gln Asn Pro Ile Tyr Met Gln Lys 690 695 700 Glu Gly Asp Pro Val Ala Tyr Tyr Arg Asn Leu Gln Glu Phe Ser Tyr 705 710 715 720 Ser Asn Leu Glu Glu Lys Lys Glu Glu Pro Ala Thr Pro Ala Tyr Thr 725 730 735 Ile Ser Ala Thr Glu Leu Leu Glu Lys Gln Ala Thr Pro Arg Glu Pro 740 745 750 Glu Leu Leu Tyr Gln Asn Ile Ala Glu Arg Val Lys Glu Leu Pro Ser 755 760 765 Ala Gly Leu Val His Tyr Asn Phe Cys Thr Leu Pro Lys Arg Gln Phe 770 775 780 Ala Pro Ser Tyr Glu Ser Arg Arg Gln Asn Gln Asp Arg Ile Asn Lys 785 790 795 800 Thr Val Leu Tyr Gly Thr Pro Arg Lys Cys Phe Val Gly Gln Ser Lys 805 810 815 Pro Asn His Pro Leu Leu Gln Ala Lys Pro Gln Ser Glu Pro Asp Tyr 820 825 830 Leu Glu Val Leu Glu Lys Gln Thr Ala Ile Ser Gln Leu 835 840 845 <210> 16 <211> 552 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Met Ala Arg Val Pro Leu Thr Phe Ser Asp Val Ala Ile Asp Phe Ser 1 5 10 15 Gln Glu Glu Trp Glu Tyr Leu Asn Ser Asp Gln Arg Asp Leu Tyr Arg 20 25 30 Asp Val Met Leu Glu Asn Tyr Thr Asn Leu Val Ser Leu Asp Phe Asn 35 40 45 Phe Thr Thr Glu Ser Asn Lys Leu Ser Ser Glu Lys Arg Asn Tyr Glu 50 55 60 Val Asn Ala Tyr His Gln Glu Thr Trp Lys Arg Asn Lys Thr Phe Asn 65 70 75 80 Leu Met Arg Phe Ile Phe Arg Thr Asp Pro Gln Tyr Thr Ile Glu Phe 85 90 95 Gly Arg Gln Gln Arg Pro Lys Val Gly Cys Phe Ser Gln Met Ile Phe 100 105 110 Lys Lys His Lys Ser Leu Pro Leu His Lys Arg Asn Asn Thr Arg Glu 115 120 125 Lys Ser Tyr Glu Cys Lys Glu Tyr Lys Lys Gly Phe Arg Lys Tyr Leu 130 135 140 His Leu Thr Glu His Leu Arg Asp His Thr Gly Val Ile Pro Tyr Glu 145 150 155 160 Cys Asn Glu Cys Gly Lys Ala Phe Val Val Phe Gln His Phe Ile Arg 165 170 175 His Arg Lys Ile His Thr Asp Leu Lys Pro Tyr Glu Cys Asn Gly Cys 180 185 190 Glu Lys Ala Phe Arg Phe Tyr Ser Gln Leu Ile Gln His Gln Ile Ile 195 200 205 His Thr Gly Met Lys Pro Tyr Glu Cys Lys Gln Cys Gly Lys Ala Phe 210 215 220 Arg Arg His Ser His Leu Thr Glu His Gln Lys Ile His Val Gly Leu 225 230 235 240 Lys Pro Phe Glu Cys Lys Glu Cys Gly Glu Thr Phe Arg Leu Tyr Arg 245 250 255 His Met Cys Leu His Gln Lys Ile His His Gly Val Lys Pro Tyr Lys 260 265 270 Cys Lys Glu Cys Gly Lys Ala Phe Gly His Arg Ser Ser Leu Tyr Gln 275 280 285 His Lys Lys Ile His Ser Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Glu Gln Cys 290 295 300 Glu Lys Ala Phe Val Arg Ser Tyr Leu Leu Val Glu His Gln Arg Ser 305 310 315 320 His Thr Gly Glu Lys Pro His Glu Cys Met Glu Cys Gly Lys Ala Phe 325 330 335 Gly Lys Gly Ser Ser Leu Leu Lys His Lys Arg Ile His Ser Ser Glu 340 345 350 Lys Leu Tyr Asp Cys Lys Asp Cys Gly Lys Ala Phe Cys Arg Gly Ser 355 360 365 Gln Leu Thr Gln His Gln Arg Ile His Thr Gly Glu Lys Pro His Glu 370 375 380 Cys Lys Glu Cys Gly Lys Thr Phe Lys Leu His Ser Tyr Leu Ile Gln 385 390 395 400 His Gln Ile Ile His Thr Asp Leu Lys Pro Tyr Glu Cys Lys Gln Cys 405 410 415 Gly Lys Ala Phe Ser Arg Val Gly Asp Leu Lys Thr His Gln Ser Ile 420 425 430 His Ala Gly Glu Lys Pro Tyr Glu Cys Lys Glu Cys Gly Lys Thr Phe 435 440 445 Arg Leu Asn Ser Gln Leu Ile Tyr His Gln Thr Ile His Thr Gly Leu 450 455 460 Lys Pro Tyr Val Cys Lys Glu Cys Lys Lys Ala Phe Arg Ser Ile Ser 465 470 475 480 Gly Leu Ser Gln His Lys Arg Ile His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Glu 485 490 495 Cys Lys Glu Cys Asp Lys Ala Phe Asn Arg Ser Asp Arg Leu Thr Gln 500 505 510 His Glu Thr Ile His Thr Gly Val Lys Pro Gln Lys Cys Lys Glu Cys 515 520 525 Gly Lys Ala Phe Ser His Cys Tyr Gln Leu Ser Gln His Gln Arg Phe 530 535 540 His His Gly Glu Arg Leu Leu Met 545 550

Claims (11)

  1. CDH8 유전자의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자의 돌연변이, FOCAD 유전자의 돌연변이, GLCE 유전자의 돌연변이, PRRC2B 유전자의 돌연변이 및 SESTD1 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 성별에 따른 신장암의 예후 진단용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 시약은 프라이머, 프로브, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이인 조성물.
  4. CDH8 유전자의 돌연변이, CDK5RAP2 유전자의 돌연변이, FOCAD 유전자의 돌연변이, GLCE 유전자의 돌연변이, PRRC2B 유전자의 돌연변이 및 SESTD1 유전자의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장암 환자의 성별 특이적 마커를 검출할 수 있는 시약을 포함하는 성별에 따른 신장암의 예후 진단용 키트.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 시약은 프라이머, 프로브, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 키트.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이인 키트.
  7. 신장암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;
    상기 시료 DNA에 대해 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항의 신장암의 예후 진단용 조성물 또는 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 신장암의 예후 진단용 키트를 이용하여 성별 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 신장암 환자의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 신장암 환자의 샘플로부터 준비한 시료 DNA를 증폭하는 단계를 더 포함하는 방법.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 성별 특이적 마커가 확인되고 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮거나 재발율이 높다고 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
  10. 청구항 7에 있어서,
    상기 성별 특이적 마커는 CDH8 유전자의 돌연변이인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 성별 특이적 마커로서 CDH8 유전자의 돌연변이가 확인되고 신장암 환자가 여성인 경우, 상기 성별 특이적 마커가 확인되지 않은 사람보다 생존율이 낮고 재발율이 높다고 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101267580B1 (ko) 2010-07-15 2013-05-28 국립암센터 신장암 진단 마커로서의 트란스글루타미나제2 및 이를 이용한 신장암 진단 용도

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KR101267580B1 (ko) 2010-07-15 2013-05-28 국립암센터 신장암 진단 마커로서의 트란스글루타미나제2 및 이를 이용한 신장암 진단 용도

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