KR20180030166A - 2-아미노-1,3,4-티아디아진 및 2-아미노-1,3,4-옥사디아진 기반 항진균제 - Google Patents

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KR20180030166A
KR20180030166A KR1020187004510A KR20187004510A KR20180030166A KR 20180030166 A KR20180030166 A KR 20180030166A KR 1020187004510 A KR1020187004510 A KR 1020187004510A KR 20187004510 A KR20187004510 A KR 20187004510A KR 20180030166 A KR20180030166 A KR 20180030166A
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Abstract

본 발명은 항진균제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00152

(I)
(상기 식에서,
X, N', C′', A 및 E는 본원에 정의된 바와 같다)
본 발명은 또한 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

Description

2-아미노-1,3,4-티아디아진 및 2-아미노-1,3,4-옥사디아진 기반 항진균제
본 발명은 화학식 (I)의 디아진 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 동물 또는 인간의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 진균 감염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
침습성 진균 감염은 면역력이 약화된 숙주의 질환으로서 잘 알려져 있다. 최근 20년 동안, 기록된 진균 감염의 발생 건수는 유의적으로 증가하여 왔다 (Groll et al., 1996. J Infect 33, 23-32). 부분적으로, 이는 진균 감염에 대한 인식이 증가하고, 진단이 개선되었기 때문이다. 그러나, 발생 증가의 1차적인 원인은 감염되기 쉬운 개체 수의 큰 증가에 있다. 이는 신규의 공격적인 면역억제 요법, 집중 치료에 대한 증가된 생존, 증가된 이식 절차의 수 및 전 세계적인 항생제 사용의 증가를 비롯한 다수의 요인 때문이다.
특정 환자군에서, 진균 감염은 높은 빈도로 발생하며; 폐 이식 수용자는 20％ 이하의 콜로니화 및 진균 유기체의 감염 빈도를 나타내고, 동종이형 혈액형성 줄기 세포 이식 수용자에서의 진균 감염은 15％ 정도로 높다 (Ribaud et al., 1999, Clin Infect Dis . 28:322-30).
진균 감염의 통상적인 치료는 하기의 4가지 유형의 항진균 약물: 폴리엔 (예를 들면, 암포테리신 B), 아졸 (예를 들면, 케토코나졸 또는 이트라코나졸), 에키노칸딘 (예를 들면, 카스포펀진) 및 플루시토신에 의존한다. 상기 폴리엔은 1950년대에 처음 소개된 가장 오래된 유형의 항진균제이다. 정확한 작용 방식은 아직 명확하지 않지만, 폴리엔은 외막에 스테롤을 함유하는 유기체에 대해서만 유효하다. 암포테리신 B가 막 스테롤과 상호작용하여 구멍을 생성하고, 이로 인해 세포질 성분이 누출되어 세포가 사멸하도록 한다고 제안되어 왔다. 아졸은 시토크롬 P450-의존성 메커니즘을 통한 14-α-데메틸라제의 억제에 작용한다. 이는 막 스테롤 에르고스테롤의 고갈 및 스테롤 전구체의 축적을 유발하여, 원형질막의 유동성 및 구조를 변경시킨다. 에키노칸딘은 세포 벽 합성 효소 β-글루칸 신타제의 억제에 작용한다. 이는 비정상적 세포 벽 형성, 삼투압 감수성 및 세포 용해를 유발한다. 플루시토신은 세포 피리미딘 대사뿐만 아니라 DNA, RNA 및 단백질 합성을 방해하는 피리미딘 유사체이다. 그러나, 플루시토신에 대한 광범위한 내성은 그의 치료적 용도를 제한한다.
통상적인 항진균제는 주로 오직 2가지 세포 표적인 막 스테롤 (폴리엔 및 아졸) 및 β-글루칸 신타제 (에키노칸딘)에 대해서만 작용한다는 것을 알 수 있다. 그러나, 아졸뿐만 아니라 폴리엔에 대한 내성은 광범위하게 보고되어 왔으며, 그 결과 최근 소개된 에키노칸딘 만이 침습성 진균 감염 퇴치용으로 남아있다. 에키노칸딘 사용의 증가로 인해, 진균에 대한 내성은 불가피하게 발생할 것이다. 따라서, 새로운 항진균제에 대한 끊임없는 요구가 존재한다.
본 발명자들은 항진균제로서 활성을 갖는 화학식 (I)의 디아진 화합물을 발견하였다. 특히, 상기 화합물은 아스퍼질러스와 같은 인간 병원성 균주의 성장을 억제하며, 이에 따라, 진균 감염 및 질병의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 '치료가 어려운' 감염과 관련된 곰팡이 및 효모에 대한 넓은 스펙트럼 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 항진균제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
(상기 식에서,
- X는 O 또는 S를 나타내고;
- 모이어티
Figure pct00002
는 -N(D)-C(A)=C(E)- 또는 -N=C(A)-C(R1)(E)-를 나타내고;
- D는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고, 상기 D의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고; 상기 D의 알킬기는 연속적이거나(uninterrupted), -O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고(interrupted);
- R1는 H 또는 C1-C2알킬이고;
- A 및 E 중 하나의 기는 Q1기를 나타내고, A 및 E 중 다른 하나의 기는 Q2를 나타내고;
- Q1은
(i) H 또는 C1-C8알킬을 나타내고, 상기 Q1의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고; 상기 Q1의 알킬기는 연속적이거나, O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고;
또는
(ii) Q2기의 원자에 결합되어 C5-C6카보사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하는 알킬렌기을 나타내고, 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 포화되거나 부분적으로 불포화되어 있고; 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 비치환 C1-C4알킬 및 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬로 치환되어 있고;
- Q2는 -L-T 또는 -T기를 나타내고,
상기 L은 C1-C12알킬렌 및 C2-C12알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 L의 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되어 있고; 상기 L의 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-,-NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로 선택되는 헤테로모이어티로 중단되거나 및/또는 비연속적이고;
Q2가 -L-T인 경우, T는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, Q2가 -T인 경우, T는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 T의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 기의 V로 치환되어 있고;
- 각 기의 V는 C1-C6알콕시, 비치환된 C1-C10알킬, 할로겐 및 C1-C3알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C6알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C6알킬), -CN, NO2, -(C1-C6알킬)-C(O)O(C1-C6알킬) 및 -C(O)O(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
- R2는 H 또는 C1-C2알킬이다)
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서 X, N′, C′, A 및 E는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같이, C1-C12알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기이다. 때때로, C1-C12알킬기는 C4-C12알킬기 또는 C5-C12알킬기이다. 종종, C1-C12알킬기는 C1-C10알킬기이다. C1-C10알킬기는 종종 C1-C8알킬기 또는 C1-C6알킬기이다. C1-C6알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. C1-C6알킬기는 종종 C1-C4알킬기이다. C1-C4알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. C1-C4알킬기는 종종 C1-C3알킬기 예를 들면 C1-C2알킬기이다. C1-C2알킬기는 메틸 또는 에틸이고, 전형적으로는 메틸이다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 알킬기가 존재하는 경우, 상기 알킬기는 동일하거나 다를 수도 있다.
본원에 정의된 바와 같이, C1-C12알킬렌기는 본원에 정의된 C1-C12알킬기에서 2개의 수소 원자를 제거하면 얻어지는 비치환되거나, 치환된 바이덴테이트 모이어티이다. 상기 2개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자에서 제거될 수 있다. 때때로, C1-C12알킬렌기는 C4-C12알킬렌기 또는 C5-C12알킬렌기이다. C1-C12알킬렌기의 예는 C3-C7 및 C4-C6알킬렌기와 같은 C1-C10알킬렌기를 포함한다. C1-C10알킬렌기의 예는 또한 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌과 같은 C1-C6알킬렌기를 포함한다. C1-C6알킬렌은 종종 C1-C4알킬렌기이다. C1-C4알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, iso-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌 및 tert-부틸렌을 포함한다. C1-C4알킬렌기는 종종 C1-C2알킬렌기와 같은 C1-C3알킬렌기이다. C1-C2알킬기는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 전형적으로 메틸렌이다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 알킬렌기가 존재하는 경우, 상기 알킬렌기는 동일하거나 다를 수도 있다.
본원에 정의된 바와 같이, C2-C12알케닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상, 예를 들면 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알케닐기이다. 때때로, C2-C12알케닐기는 C4-C12알케닐기 또는 C5-C12알케닐기이다. 종종, C2-C12알케닐기는 C2-C10알케닐기이다. C2-C10알케닐기는 종종 C2-C8알케닐기 또는 C2-C6알케닐기이다. C2-C6알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. C2-C6알케닐기는 종종 C2-C4알케닐기이다. C2-C4알케닐기의 예는 에테닐, n-프로페닐, iso-프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 및 tert-부테닐을 포함한다. C2-C4알케닐기는 종종 에테닐과 같은 C2-C3 알케닐기이다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 알케닐기가 2개 존재하는 경우, 상기 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, C2-C6알키닐기 또는 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있으나, 선형인 것이 바람직하다. 그것은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 바람직하기는 C2-C4알키닐기이고, 더욱 바람직하기는 C2-C3알키닐기이다. 적합한 알키닐기 및 모이어티는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 또는 그것의 이성질체를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같이, C2-C12알케닐렌기는 C2-C12알케닐기에서 2개의 수소 원자를 제거하면 얻어지는 비치환되거나, 치환된 바이덴테이트 모이어티이다. 상기 2개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자에서 제거될 수 있다. 때때로, C2-C12알케닐렌기는 C4-C12알케닐렌기 또는 C5-C12알케닐렌기이다. C2-C12알케닐렌기의 예는 C3-C7 및 C4-C6알케닐렌기와 같은 C2-C10알케닐렌기를 포함한다. C2-C10알케닐렌기의 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌과 같은 C2-C6알킬렌기를 포함한다. C2-C6알케닐렌기는 종종 C2-C4알케닐렌기이다. C2-C4알케닐렌기의 예는 에테닐렌, n-프로페닐렌, iso-프로페닐렌, n-부테닐렌, sec-부테닐렌 및 tert-부테닐렌을 포함한다. C2-C4알케닐렌기는 종종 에테닐렌과 같은 C2-C3알케닐렌기이다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 알케닐렌기가 존재하는 경우, 상기 알케닐렌기는 동일하거나 다를 수도 있다.
알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 또는 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수도 있다. 치환된 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌 또는 알콕시기는 전형적으로 1개 이상, 예를 들면 1, 2 또는 3개, 예를 들면 1 또는 2개, 예를 들면 할로겐, OH, 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 1개의 치환체를 보유한다. 치환된 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌 또는 알콕시기의 치환체는 전형적으로 그 자체는 비치환된다.
본원에 정의된 바와 같이, 할로겐은 전형적으로 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하기는 염소, 브롬 또는 불소, 예를 들면 염소 또는 불소이다. 불소가 바람직하다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 할로겐 원자가 존재하는 경우, 상기 할로겐 원자는 동일하거나 다를 수도 있다.
본원에 정의된 바와 같이, C3-C6시클로알킬기는 3 내지 6개, 예를 들면, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 고리형 탄화수소이다. 별다른 언급이 없으면, 시클로알킬기는 전형적으로 C3-C6시클로알킬기이다. C3-C6시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 포함한다. 본 발명의 일 측면에서, C3-C6시클로알킬기는 C3-C4시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필 또는 시클로부틸, 특히 시클로프로필이다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 시클로알킬기가 존재하는 경우, 상기 시클로알킬기는 동일하거나 다를 수도 있다. 시클로알킬기의 바람직한 예는 시클로헥실이다. 다른 바람직한 예는 시클로프로필이다.
본원에 정의된 바와 같이, 카보사이클릴 모이어티는 단일 고리 또는 접합 고리 탄화수소이다. 카보사이클릴 모이어티는 포화되어 O 이중 결합을 함유할 수 있고, 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 전형적으로, 카보사이클릴 모이어티는 포화된다. 일 측면에서, 카보사이클릴 모이어티는 5- 또는 6-원 카보사이클릴 모이어티이다. 종종, 카보사이클릴 모이어티는 본원에 정의된 바와 같이 디아진 고리 및/또는 T기(T가 고리인 경우)와 같은 다른 고리와 접합된다. 카보사이클릴 모이어티의 예는 시클로헥실 및 시클로헥세네일 모이어티를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같이, 헤테로사이클릴기는 단일고리 또는 적어도 1개의 헤테로원자, 전형적으로 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 접합 고리기이다. 헤테로원자 또는 헤테로원자들은 전형적으로 O, N, 및 S로부터 선택된다. 일 측면에서, 헤테로사이클릴기는 전형적으로 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴기이다. 선택적으로, 헤테로사이클릴기는 8- 내지 10-원 헤테로사이클릴기, 예를 들면 페닐 고리에 접합된 5-6-원 헤테로사이클릴 모이어티를 갖는 접합 고리일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 본원에 정의된 바와 같이 고리, 예를 들면 이소인돌린-1,3-디온에 결합된 1개 이상, 예를 들면 1 또는 2개의 =0를 갖는 기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 포화되어 O 이중 결합을 함유할 수 있고, 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 전형적으로, 헤테로사이클릴기는 포화된다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 헤테로사이클릴기가 존재하는 경우, 상기 헤테로사이클릴기는 동일하거나 다를 수도 있다. 8- 내지 10원 헤테로사이클릴기의 바람직한 예는 이소인돌린-1,3-디온이다. 일 측면에서, 헤테로사이클릴기는 1개의 결합에 의해 분자의 잔기에 결합된다. 다른 측면에서, 헤테로사이클릴기는 2개 이상, 예를 들면 2개의 결합에 의해 분자의 잔기에 결합하거나, 또는 분자의 잔기에 접합되는 헤테로사이클릴 모이어티이다.
5- 및 6-원 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴기의 예는 티올아닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-디옥소라닐, 1,3-디옥소라닐, 1,2-디티올아닐, 1,3-디티올아닐, 피러라지닐, 모르포리닐, 티오모르포리닐, 디옥사닐, 및 디티아닐, 예를 들면, 피레리디닐, 피레라지닐, 모르포리닐 및 티오모르포리닐을 포함한다. 바람직한 예는 피페리디닐이다.
5- 및 6-원 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴기의 예는 디히드로피롤릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로티오피라닐, 디히드로디아지닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로티아지닐, 디히드로디옥시닐, 및 디히드로디티이닐, 예를 들면 디히드로피롤릴, 디히드로푸라닐 및 디히드로티오페닐을 포함한다.
시클로알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개, 전형적으로 1 또는 2개, 예들 들면 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 시클로알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기의 알킬 치환체는 그들 스스로 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 시클로알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기의 치환체는 전형적으로 비치환된다. 언급되는 경우, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 기의 V로 치환되어 있고, 상기 V기는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같이, 아릴기는 치환되거나 비치환된, 단일 고리 또는 접합 다중고리 방향족기이다. 아릴기의 예는 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 C6-C10아릴기를 포함한다. 예로는 페닐 (예를 들면, 단일 고리), 나프틸, 인데닐 및 인다닐 (예를 들면, 접합 이중 고리) 기를 포함한다. 페닐 및 나프틸, 특히 페닐이 바람직하다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 아릴기가 존재하는 경우, 상기 아릴기는 동일하거나 다를 수도 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환된 방향족 기이다. 헤테로아릴기는 전형적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 예로는 고리 부분에 5 또는 6개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 포함한다. 선택적으로, 헤테로아릴기는 8- 내지 10-원 헤테로아릴기, 예를 들면 페닐 고리에 접합된 5- 6-원 헤테로아릴 모이어티를 갖는 접합 고리 구조일 수 있다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 헤테로아릴 모이어티가 존재하는 경우, 상기 헤테로아릴 모이어티는 동일하거나 다를 수도 있다.
5- 및 6-원 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥소졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 티오피라닐, 디아지닐, 옥사지닐, 티아니질, 티옥시닐, 및 티니이닐을 포함한다. 바람직한 예는 피리딜, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 벤조푸라닐은 8- 내지 10-원 헤테로아릴기의 예이다. 벤조티아졸은 8- 내지 10-원 헤테로아릴기의 추가 예이다.
아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나, 1, 2 또는 3개, 전형적으로 1 또는 2개, 예를 들면, 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 치환체는 예를 들면, 할로겐, OH, 및 C1-C4알콕시를 포함한다. 언급된 경우, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 V기로 치환되고, 상기 V기는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같이, 아릴옥시기는 전형적으로 상기 아릴기에 산소 원자가 부착된 것이다. 전형적으로, 아릴옥시기는 페녹시(-O-Ph) 또는 나프틸옥시(-O-나프틸)와 같은 C6-C10아릴옥시기이다. 페녹시가 바람직하다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 2개의 아릴옥시 모이어티가 존재하는 경우, 상기 아릴옥시 모이어티는 동일하거나 다를 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 염은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본원에 사용된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 염기의 성질을 갖는 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기산을 갖는 광범위한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 예를 들면 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이고, 말레산, 옥살산, 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 이황산, 인산, 산 인산, 이소니코티네이트, 아세트산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 타르타르산, 올레산, 탄산, 글루카론산, 사카레이트, 포름산, 벤조인산, 글루탐산, 메탄술폰산, 데탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 파모에이트 (예를 들면, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산 성질인 본 발명에 포함되는 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염, 예를 들면 나트륨 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 또한 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수있다. 개시된 화합물은 산성뿐만 아니라 염기성 기, 예를 들면 하나의 아미노 및 하나의 카복실산기를 함유할 수 있다. 그러한 경우, 상기 화합물은 산 부가염, 쯔위터이온, 또는 염기 염으로 존재할 수 있다.
화학식 (I)에서, 입체화학은 제한되지 않는다. 특히, 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분이성질체 순수 형태 또는 이성질체 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 의심의 소지를 없애기 위하여, 본원에 기술된 화합물은 임의의 호변이성질체 형태로 사용될 수 있다. 전형적으로, 본원에 기술된 제제 또는 물질은 거울상이성질체 또는 부분이성질체 순수 상태인 화학식 (I)에 따른 화합물의 적어도 50%, 바람직하기는 적어도 60, 75%, 90% 또는 95%를 함유한다.
화학식 (I)의 화합물에서, X는 전형적으로 S를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, 모이어티
Figure pct00003
는 -N(D)-C(A)=C(E)- 또는 -N=C(A)-C(R1)(E)-를 나타낸다 (의심의 소지를 없애기 위하여, C는 탄소이고, N은 질소이다). 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)[상기 모이어티가 -N=C(A)-C(R1)(E)-인 경우] 또는 화학식 (Ib)[상기 모이어티가 -N(D)-C(A)=C(E)-인 경우]을 갖는다.
Figure pct00004
Figure pct00005
화학식 (Ia) 화학식 (Ib)
전형적으로, 상기 화합물은 화학식 (Ia)을 갖는다. R1은 전형적으로 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고; 더 전형적으로 R1은 H 또는 메틸을 나타내고, 대부분 R1은 H이다. 따라서, 대부분, 상기 화합물은 화학식 (Ic)을 갖는다.
Figure pct00006
화학식 (Ic)
존재하는 경우, D는 전형적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 종종, D의 알킬기는 비치환되거나, C1-C4알킬기로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고, 가장 전형적으로 D의 알킬기는 비치환된다. 따라서, D는 H 또는 비치환되거나 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-C4알킬기이고, 흔히 D는 H 또는 비치환된 메틸이다. 대부분, D는 H이다.
화학식 (I)에서, A 및 E 중 하나의 기는 Q1기를 나타내고, A 및 E 중 다른 하나의 기는 Q2를 나타낸다.
Q1은
(i) H 또는 C1-C8알킬을 나타내고, 상기 Q1의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고;상기 Q1의 알킬기는 연속적이거나, -O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고; 또는
(ii) Q2기의 원자에 결합되어 C5-C6카보사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하는 알킬렌기을 나타내고, 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 포화되거나 부분적으로 불포화되어 있고; 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 비치환 C1-C4알킬 및 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬로 치환되어 있다.
Q1이 선택(i)인 경우, Q1은 종종 H, 또는 비치환되거나, 할로겐 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-C6알킬이고, 상기 Q1의 알킬기는 연속적이거나 -0-에 의해 비연속적이다. 흔히, Q1이 선택(i)인 경우, Q1은 종종 H, 또는 비치환되고 -0-에 의해 비연속적이지 않거나 비연속적인 C2-C6알킬이고; 예를 들면, Q1은 흔히 H 또는 -O-에 의해 비연속적인 비치환된 C6알킬이다. 흔히, Q1이 선택(i)인 경우, Q1은 H이다.
Q1이 선택(ii)인 경우, Q1은 일반적으로 그들이 결합된 디아진 고리 원자와 함께, C5-C6카보사이클릴 모이어티를 형성하기 위하여 A기의 원자에 결합된 C1-C3알킬렌기이다. 흔히, Q1이 선택(ii)인 경우, Q1은 C1-C2알킬렌기, 예를 들면 메틸렌 또는 에틸렌이다. 전형적으로, Q1은 Q1의 알킬렌 사슬의 종결 원자에 위치한 A에 결합된다. Q1은 임의의 이용가능한 A의 원자에 결합되어, A의 종결 원자 또는 A기의 내부에 있는 원자에 존재할 수 있다.
Q1의 알킬렌기는 Q2의 환형기의 원자에 결합되어 형성된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 바람직하기는 카보사이클릴 모이어티가 Q2의 환형기에 접합될 수 있다. 종종, 형성된 카보사이클릴 모이어티는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시 및 비치환된 C1-C4알킬, 예를 들면 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체, 예를 들면 C1-C2 또는 C3-C4알콕시, 예를 들면 C4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
그들이 부착되는 디아진 고리 원자와 함께 Q1 및 Q2에 의해 형성되는 카보사이크릴 모이어티의 예는 화학식 (II)에 따른 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다.
Figure pct00007
및
Figure pct00008
[화학식 (II)]
따라서, Q1의 선택(ii)에 따라 형성되는 모이어티의 예는 화학식 (IIa)에 나타낸 모이어티를 포함한다.
Figure pct00009
및
Figure pct00010
[화학식 (IIa)]
화학식 (IIa)에서, R3는 예를 들면 H 및 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
대부분, Q1는 선택(i)에 따른 것이다.
화학식 (I)에서, Q2는 -L-T 또는 -T기를 나타낸다. 일 구현예에서, Q2는 L-T를 나타낸다. 다른 구현예에서, Q2는 T를 나타낸다.
L는 전형적으로 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택된다. L는 종종 C4-C6알킬렌과 같은 C3-C7알킬렌, 예를 들면 C5알킬렌이다. L은 C6-C8알킬렌, 예를 들면 C7알킬렌일 수 있다. L는 때때로 C4-C6알킬렌과 같은 C3-C7알케닐렌, 예를 들면 C5알킬렌이다. 경우에 따라, L은 C6-C8알케닐렌, 예를 들면 C7알케닐렌이다. 따라서, 종종, L은 C3-C7알킬렌 및 C3-C7알케닐렌으로부터 선택되고; 더욱 전형적으로 L은 C4-C6알킬렌 및 C4-C6알케닐렌으로부터 선택되거나 L은 C6- 8알킬렌 및 C6-C8알케닐렌으로부터 선택된다. L 전형적으로 알킬렌이다. 따라서, 바람직하기는 L 은 C-C6알킬렌과 같은 C1-C10알킬렌, 예를 들면 C5알킬렌이다.
L은 전형적으로 비치환되거나, 할로겐 및 C1-C4알콕시, 예를 들면 염소, 브롬 또는 불소, 또는 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다. 가장 전형적으로, L은 비치환된다.
L은 전형적으로 연속적이거나, -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-, -NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2로부터 선택되는 헤테로모이어티; 더욱 종종 -O- 또는 -C(O)O-와 같은 -O-,-S-, 및 -C(O)O-, 예를 들면 -O로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 기술된 상기 헤테로모이어티의 왼쪽 말단은 화학식 (I)의 디아진 고리에 가장 밀접한 말단이다.
L은 -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-, -NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티; 더욱 종종 O-, -S-, -C(O)O-, -NR2-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티; 더욱더 종종 -O- 또는 -C(O)O-와 같은 O-,-S-, 및 -C(O)O-, 예를 들면 -O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결될 수 있다. R2 전형적으로 H 또는 메틸이고, 가장 전형적으로 R2는 H이다. 전형적으로, T가 H인 경우, L는 헤테로모이어티 내에서 종결되지 않는다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 기술된 헤테로모이어티의 왼쪽 말단은 화학식 (I)의 디아진 고리에 가장 밀접한 말단이다.
L는 헤테로모이어티에 의해 비연속적일 수 있고 및/또는 본원에 기술된 헤테로모이어티에서 종결될 수 있다. 더욱 종종, L은 본원에 기술된 헤테로모이어티에 의해 비연속적이다.
전형적으로, Q2가 -L-T인 경우, T는 H이거나 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 더욱 종종, T는 H이거나 아릴을 나타낸다. Q2가 -T인 경우, T는 종종 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱 종종 아릴이다. T가 헤테로아릴인 경우, T는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들면, T는 6-원 헤테로아릴기, 또는 9-원 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들면, T는 벤조푸라닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. T가 아릴인 경우, T는 종종 6- 내지 10-원 아릴기일 수 있다. 예를 들면, T는 페닐과 같은 6-원 아릴기 및 나프틸과 같은 10-원 아릴기일 수 있다. 대부분, T는 페닐이다. T가 헤테로사이클릴인 경우, 그것은 이소인돌린-1,3-디원일 수 있다. T가 시클로알킬인 경우, 그것은 시클로헥실과 같은 C5-또는 C6-시클로알킬일 수 있다.
일 구현예에서, T는 벤조푸란, 나프토푸란 또는 2H-크롬엔-2-원일 수 없다. 예를 들면, Q2가 -T인 경우, T가 벤조푸란, 나프토푸란 또는 2H-크롬엔-2-원이 아니라는 조건하에, T는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가 예로서, T가 헤테로아릴인 경우, T는 종종 벤조푸란 또는 2H-크롬엔-2-원 이외에 5- 내지 10-원 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들면, T는 벤조푸란 이외에 5-원 헤테로아릴기, 6-원 헤테로아릴기, 또는 a 9-원 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들면, T는 피리딜, 티에닐, 테트라히드로푸란 또는 벤조티아졸일 수 있다. 바람직하기는, T는 5-원 헤테로아릴기 또는 6-원 헤테로아릴기이다. 예를 들면, T는 피리딜, 티에닐 또는 테트라히드로푸란일 수 있다.
T는 종종 비치환되거나, 1 또는 2개의 V기로 치환된다. 더욱 종종, T는 비치환되거나 1개의 V기로 치환된다. 다른 측면에서, T는 1 또는 2개의 V기로 치환된다. 대부분, T는 1개의 V기로 치환된다.
일 구현예에서, 각각의 C기는 C1-C6알콕시, 비치환된 C1-C10알킬, 할로겐 및 C1-C3알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C10알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C6알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C6알킬),-CN, 및 -C(O)O(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
일반적으로, 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 할로겐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C4알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C6알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C6알킬),-CN, NO2, -(C1-C4알킬)-C(O)O(C1-C4알킬) 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
전형적으로, 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN, 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 대부분 각각의 V는 비치환된 C1-C3알킬, 할로겐,-C(O)O(C1-C3알킬), (C1-C3알킬)-아릴 및 아릴옥시로부터 선택된다. 일반적으로, V가 아릴 모이어티를 포함하는 경우, 상기 아릴 모이어티는 페닐이다.
일반적으로, A는 Q2를 나타내고 E는 Q1을 나타낸다. 따라서, 종종, 항진균제로 사용하기 위한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
- X는 O 또는 S를 나타내고;
- 상기 모이어티
Figure pct00011
는 -N(D)-C(A)=C(E)- 또는 -N=C(A)-C(R1)(E)-를 나타내고;
- D는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고, 상기 D의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 상기 D의 알킬기는 연속적이거나, -O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고;
- R1는 H 또는 C1-C2알킬이고;
- E는
(i) H 또는 C1-C8알킬을 나타내고, 상기 E의 알킬기는 본원의 Q1에 정의된 바와 같고; 또는
(ii) 본원의 Q1에 정의된 바와 같이 A기의 원자에 결합하여 C5-C6카보사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴모이어를 형성하는 알킬렌이고; 그리고
- A는 -L-T기 또는 -T기를 나타내고, 상기 L 및 T는 본원의 Q2에서 정의된 바와 같다.
따라서, 예를 들면, 일 구현예에서, 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고,
Figure pct00012
상기 식에서,
X는 S를 나타내고;
R1는 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
E는:
(i) H 또는, 비치환되거나 할로겐, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고; 상기 E의 알킬기는 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적이고; 또는
(ii) A기의 원자에 결합하여 비치환되거나 할로겐, C1-C4알콕시 및 비치환된 C1-C4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C5-C6카보사이클릴 모이어티를 형성하는 C1-C6알킬렌기를 나타내고;
- A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
- L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환된되거나, 할로겐, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나, -O-, -S-, -C(O)O-, -NR2-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 R2는 H 또는 메틸을 나타내고;
- A가 -L-T인 경우, T는 H이거나 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 또는 6- 내지 10-원 아릴기를 나타내고, A가 -T인 경우, T는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 또는 6- 내지 10-원 아릴기를 나타내고; 상기 T의 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나, 1 또는 2개의 V기로 치환되고;
- 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN, 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 예에서, 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고:
Figure pct00013
상기 식에서:
- X는 S를 나타내고;
- R1는 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
- E는:
(i) H 또는 비치환되거나, 할로겐으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-C6알킬, 및 C1-C2알콕시를 나타내고; 상기 E의 알킬기는 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적이고; 또는
(ii) A기의 원자와 결합하여 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시 및 비치환된 C1-C4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C5-C6카보카보사이클릴 모이어티를 형성하기 위한 C1-C6알킬렌기를 나타내고;
- A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
- L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환된되거나, 할로겐, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O-, -S-, -C(O)O-, -NR2-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-,-NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되고, 상기 R2는 H 또는 메틸을 나타내고;
- A가 -L-T인 경우, T는 H이거나 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 또는 6- 내지 10-원 아릴기를 나타내고, A가 -T인 경우, T는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 또는 6- 내지 10-원 아릴기를 나타내고, 상기 T의 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 1 또는 2개의 V기로 치환되고;
- 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN, NO2, -(C1-C4알킬)-C(O)O(C1-C4알킬), 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 구현예에서, 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고:
Figure pct00014
상기 식에서,
- X는 S를 나타내고;
- R1는 H 또는 메틸을 나타내고;
- E는:
(i) H 또는 비치환되고 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적인 C4-C6알킬을 나타내고; 또는
(ii) E는 A기의 원자에 결합하여 비치환되거나 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C6카보사이클릴렌기를 형성하기 위한 C1-C4알킬렌기이고;
- A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
- L는 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되거나, 할로겐 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 기로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O-, -S-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되고;
- A가 -L-T인 경우, T는 H이거나 또는 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 피리딜, 이소인돌린-1,3-디원, 벤조티아졸, 테트라히드로푸란, 티에닐 또는 시클로헥실을 나타내고, A가 -T인 경우, T는 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 피리딜, 이소인돌린-1,3-디원, 벤조티아졸, 테트라히드로푸란, 티에닐 또는 시클로헥실을 나타내고; 상기 T는 비치환되거나 1개의 V기로 치환되고;
- 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN,NO2, -(C1-C4알킬)-C(O)O(C1-C4알킬), 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고, 상기 식에서:
- X는 S를 나타내고;
- R1는 H 또는 메틸을 나타내고;
- E는:
(i) H 또는 비치환되고 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적인 C4-C6알킬을 나타내고;
(ii) E는 A기의 원자에 결합하여 비치환되거나 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되는 C6카보사이클릴렌기를 형성하기 위한 C1-C4알킬렌기이고;
- A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
- L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 기로 치환되고; 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O-, -S-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되고;
- A가 L-T인 경우, T는 H이거나 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 피리딜, 이소인돌린-1,3-디원 또는 시클로헥실을 나타내고, A가 T인 경우, T는 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 피리딜, 이소인돌린-1,3-디원 또는 시클로헥실을 나타내고; 상기 T는 비치환되거나 1개의 V기로 치환되고;
- 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN, 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
더 바람직한 구현예에서, 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고, 상기 식에서:
- X는 S를 나타내고;
- R1은 H를 나타내고;
- E는 H 또는 비치환되고 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적인 C4-C6알킬을 나타내고;
- A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
- L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O- 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-에서 종결되고;
- A가 L-T인 경우, T는 H이거나 페닐을 나타내고, A가 T인 경우, T는 페닐을 나타내고, 상기 페닐기는 비치환되거나 1개의 V기로 치환되고;
- 각각의 V는 비치환된 C1-C3알킬, 할로겐, -C(O)O(C1-C3알킬), (C1-C3알킬)-아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된다.
항진균제로 사용하기 위한 화합물은:
5-(5-펜톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[3-(2-페닐에톡시)프로필]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(4-에틸페녹시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜옥시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-페녹시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-시클로프로필페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-부틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로페닐)메틸술파닐]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(2-페닐에톡시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)부틸 아세테이트; 5-[4-[(3-에틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-(2-페닐에틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-페닐페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-페녹시페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-시클로프로필페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(m-톨릴메톡시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-부틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(4-부틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[(4-부틸페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(4-에틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-메톡시부톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 부틸 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-[5-(3-에틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-부톡시페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-벤질옥시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(벤조푸란-2-일)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-4-메틸-1,3,4-티아진-5-일)벤조니트릴; 에틸 4-(2-아미노-4-메틸-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 4-메틸-5-(p-톨릴)-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-펜톡시페닐)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-벤질옥시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(벤조푸란-2-일)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-4-메틸-3~{H}-1,3,4-티아진-2-이민; 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 2-[5-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)펜틸]이소인돌린-1,3-디원; 5-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[(~{E})-헵트-1-에닐]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(5-메톡시펜틸)-5-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(~{N}-메틸아닐리노)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-메톡시헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(7-페녹시헵트일)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(7-메톡시헵트일)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-메톡시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 6-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)헥사노인산; 에틸 6-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)헥사노에이트; 5-(메톡시메틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-페녹시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-페닐페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-메틸페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(페녹시메틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-페녹시프로필)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-페녹시헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-페닐헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)-~{N}-페닐-펜탄아미드; 5-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-프로폭시페닐)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-[2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)에톡시메틸]벤조니트릴; 5-[2-(1-메틸부톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(p-톨릴메톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[(4-페닐페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-헥스옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-페녹시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-나프틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(1-나프틸)-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-부톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-부톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3,4-디클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 3-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(5-메톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-메톡시프로필)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3,5-디메틸페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 4-(2-아미노-4~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-헵트일-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 이소프로필 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5,6-디하이드로-4~{a}~{H}-벤조[h][4,1,2]벤조티아진-3-아민; 5,6,7,8-테트라하이드로-1~{H}-4,1,2-벤조티아진-3-아민; 5-(5-페녹시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-페닐부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 6-부톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4~{a}~{H}-4,1,2-벤조티아진-3-아민; 5-(4-시클로헥실페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-프로필페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-이소프로필페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 부틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5-(2-벤질옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(시클로헥스옥시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-부톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-이소프로폭시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-피리딜)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조니트릴; 5-(4-메톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; (2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)메틸 프로파노에이트; 메틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 벤질 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5-(3-메톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(p-톨릴)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(m-톨릴)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-메톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-페닐-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 6-(2-부톡시에틸)-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-브로모페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-비닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-알릴페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 4-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴; 3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴; 5-[6-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)헥실]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,3-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-니트로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디메틸페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-클로로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(5-메틸-2-티에닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]페닐]프로파노에이트; 2-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴; 및 그것의 호변이성질체 및 그것의 염, 특히 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은:
5-(5-펜톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[3-(2-페닐에톡시)프로필]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(4-에틸페녹시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜옥시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-페녹시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-시클로프로필페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-부틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로페닐)메틸술파닐]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(2-페닐에톡시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)부틸 아세테이트; 5-[4-[(3-에틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-(2-페닐에틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-페닐페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-페녹시페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-시클로프로필페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(m-톨릴메톡시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-부틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(4-부틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[(4-부틸페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(4-에틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-메톡시부톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 부틸 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-[5-(3-에틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-부톡시페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-벤질옥시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(벤조푸란-2-일)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-4-메틸-1,3,4-티아진-5-일)벤조니트릴; 에틸 4-(2-아미노-4-메틸-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 4-메틸-5-(p-톨릴)-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-펜톡시페닐)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-벤질옥시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(벤조푸란-2-일)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-4-메틸-3~{H}-1,3,4-티아진-2-이민; 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 2-[5-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)펜틸]이소인돌린-1,3-디원; 5-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[(~{E})-헵트-1-에닐]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(5-메톡시펜틸)-5-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(~{N}-메틸아닐리노)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-메톡시헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(7-페녹시헵트일)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(7-메톡시헵트일)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-메톡시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 6-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)헥사노인산; 에틸 6-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)헥사노에이트; 5-(메톡시메틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-페녹시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-페닐페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-메틸페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(페녹시메틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-페녹시프로필)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-페녹시헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-페닐헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)-~{N}-페닐-펜탄아미드; 5-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-프로폭시페닐)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-[2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)에톡시메틸]벤조니트릴; 5-[2-(1-메틸부톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(p-톨릴메톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[(4-페닐페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-헥스옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-페녹시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-나프틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(1-나프틸)-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-부톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-부톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3,4-디클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 3-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(5-메톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-메톡시프로필)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3,5-디메틸페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 4-(2-아미노-4~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-헵트일-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 이소프로필 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5,6-디하이드로-4~{a}~{H}-벤조[h][4,1,2]벤조티아진-3-아민; 5,6,7,8-테트라하이드로-1~{H}-4,1,2-벤조티아진-3-아민; 5-(5-페녹시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-페닐부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 6-부톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4~{a}~{H}-4,1,2-벤조티아진-3-아민; 5-(4-시클로헥실페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-프로필페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-이소프로필페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 부틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5-(2-벤질옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(시클로헥스옥시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-부톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-이소프로폭시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-피리딜)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조니트릴; 5-(4-메톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; (2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)메틸 프로파노에이트; 메틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 벤질 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5-(3-메톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(p-톨릴)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(m-톨릴)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-메톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-페닐-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 6-(2-부톡시에틸)-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 및 그것의 호변이성질체 및 그것의 염, 특히 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
바람직하기는 항진균제로서 사용하기 위한 화합물은:
5-[4-(4-에틸페녹시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜옥시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-페녹시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-벤질옥시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-벤질옥시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-4-메틸-3~{H}-1,3,4-티아진-2-이민; 5-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-헥스옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 4-(2-아미노-4~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(5-페녹시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민 및 5-(2-부톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민, 그것의 호변이성질체 및 그것의 염, 특히 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 기술된 바와 같거나 호변이성질체 형태일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 호변이성질체 형태는 화학식 (Ix)에 나타낸 바와 같다:
Figure pct00015
[화학식 (IX)]
다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 바람직한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, 또한 A는 -L-T이고, L 및 T는 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제공한다. 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, 또한 A는 T이고, T는 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제공한다. 더욱 바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, 또한 A는 L-T이고, L은 본원에 기술된 바와 같고, T는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 바람직하기는 아릴이고, T는 본원에 기술된 바와 같이 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 기의 V로 치환되어 있는 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, A가 T인 경우, T가 벤조푸란, 나프토푸란 또는 2H-크롬엔-2-원이 아니라는 가정하에, T는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′ 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, A는 -L-T이고, T는 본원에 기술된 바와 같고, 또한 L은 5 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하기는 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 알킬렌 또는 알케닐렌 모이어티이고, 상기 L은 본원에 기술된 바와 같이 비치환되거나 치환되고 상기 L은 선택적으로 본원에 기술된 바와 같이 헤테로모이어티에 의해 종결되거나 및/또는 비연속적인 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, A는 -L-T이고, 상기 T는 본원에 기술된 바와 같고, 또한 L은 C5-C12알킬렌 또는 C5-C12알케닐렌 모이어티, 바람직하기는 C5-C8알킬렌 또는 C5-C8알케닐렌 모이어티이고; 상기 L은 본원에 기술된 바와 같이 비치환되거나 치환되고, 상기 L은 본원에 기술된 바와 같이 헤테로모이어티에 의해 종결되거나 및/또는 비연속적인 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, A는 -L-T이고, 상기 T는 본원에 기술된 바와 같고, 또한 상기 L은 C5-C12알킬렌 모이어티이고, 상기 L은 비치환되고 상기 L은 헤테로모이어티 -O-에서 종결되거나 및/또는 헤테로모이어티 -O-에 의해 비연속적인 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, A는 -L-T이고, 상기 L은 선형의 C5-C12알킬렌 또는 C5-C12알케닐렌 모이어티, 바람직하기는 C5-C8알킬렌 또는 C5-C8알케닐렌 모이어티이고; 상기 L은 본원에 기술된 바와 같이 비치환되거나 치환되고, 상기 L은 본원에 기술된 바와 같이 헤테로모이어티에서 종결되거나 및/또는 비연속적이고; 상기 T는 본원에 기술된 바와 같이 비치환된 아릴 또는 1, 2 또는 3개의 V기로 치환된 아릴인 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, A는 -L-T이고, 상기 L은 C5-C12알킬렌 모이어티이고, 상기 L은 비치환되고, 상기 L은 헤테로모이어티 -O-에서 종결되고 및/또는 헤테로모이어티 -O-에 의해 비연속적이고; 상기 T는 본원에 기술된 바와 같이 비치환된 아릴 또는 1, 2 또는 3개의 V기로 치환된 아릴인 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서, X, N′, C′, 및 E는 본원에 기술된 바와 같고, A는 -T이고, 상기 T는 본원에 기술된 바와 같이 1, 2 또는 3개의 V기로 치환된 아릴이고, 또한 적어도 하나의 V기는 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
바람직하기는 상기 화합물은 2-(2-(2-아미노-2H-1,3,4-티아진-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디원; 2-(1-(2-아미노-2H-1,3,4-티아진-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디원; 또는 5-벤질-6H-1,3,4-티아진-2-아민은 아니다.
일 구현예에서, 상기 화합물은: 2-(2-(2-아미노-2H-1,3,4-티아진-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디원; 2-(1-(2-아미노-2H-1,3,4-티아진-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디원; 5-벤질-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 2-아미노-5-벤질-1,3,4-티아디아진; 5-(3-니트로벤질)-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-메틸펜탄-3-일)-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 또는 5-[2-(5-니트로-2-푸라닐)에테닐]-6H-1,3,4-티아진-2-아민은 아니다.
본원에 기술된 바와 같이 상기 화합물은 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 생성하기에 적합한 많은 합성 도식은 당업자에게 자명한다. 예를 들면, 디아진-2-일아민 헤테로 환형 중심의 일반적인 합성은 꽤 용이하게 달성될 수 있다:
Figure pct00016
예를 들면, 상업적으로 이용가능한 티오세미카르바지를 적절한 α-브로모케톤과 반응시켜 원하는 아미노티아디아진을 우수한 수율로 고체로서 수득할 수 있다.
Figure pct00017
상기의 일반화된 반응 도식에서, 출발물질은 공지된 기술로 합성되거나 상업적으로 얻을 수도 있다. 필요한 경우, 약제학적으로 허용가능한 염은 표준 반응을 통해 본원에 기술된 화합물로부터 용이하게 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함게 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 전형적으로, 상기 조성물은 본원에 기술된 화합물을 85 wt% 까지 함유한다. 더욱 전형적으로, 그것은 본원에 기술된 화합물을 50 wt% 까지 함유한다. 바람직한 약제학적 조성물은 멸균되거나 발열 인자 프리이다. 또한, 본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물은 전형적으로 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 화합물을 함유한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 본원에 기술된 화합물의 유사체로서 인비보(in vivo)에서 원하는 활성 화합물로 전환된다. 적합한 전구약물의 예는 카복실산기를 형성하기 위한 카보실산기, 또는 에스테르 또는 카르바메이트를 형성하기 위한 히드록실기에서 변형된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 그 밖의 적합한 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 적합한 전구약물은 화학식 (I)의 화합물의 질소 원자가 에스테르 또는 알킬 에스테르기의 첨가로 인해 4가화된 것을 포함한다. 예를 들면, 상기 아민기의 질소 원자, 예를 들면 화학식 (I)의 디아진 고리에 결합된 아민기는 -CH2-O-COR기의 첨가로 인해 4가화될 수 있고, 상기 식에서 R은 전형적으로 메틸 또는 tert-부틸이다.
상기 조성물은 또한 본원에 기술된 화합물을 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 조합하여 제공하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 활성제를 액체의 담체 또는 미세하게 균등된 고체의 담체 또는 상기 둘 다와 함께 균일하고 친밀하게 조합하고, 그 다음 필요한 경우 생성물을 모형화하여 제조된다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체와 결합 또는 조합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법까지 확장된다.
상기 부형제, 희석제 및/또는 담체, 또는 하나 이상이 존재하는 경우, 각각의 부형제, 희석제 및/또는 담체는 소위 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 수혜자에게 유해하지 않아야 한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 조성물 및 제2의 항진균제를 포함하는 생성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 조성물과 제2의 항진균제의 조합은 예를 들면 단독의 제제보다 더욱 유효할 수 있다.
제2의 항진균제는 전형적으로 폴리엔, 아졸, 에키노칸딘 및 플루시토신로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 제2의 항진균제는 암포테리신 B, 칸디시딘 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스탄틴, 히모시딘, 비폰아졸, 부토콘아졸, 클로트림아졸, 에콘아졸, 펜티콘아졸, 이소콘아졸, 케토콘아졸, 루리콘아졸, 미콘아졸, 오모콘아졸, 옥시콘아졸, 설타콘아졸, 술콘아졸, 티오콘아졸, 알바콘아졸, 에피나콘아졸, 에폭시콘아졸, 플루콘아졸, 이사부콘아졸, 이트라콘아졸, 포사콘아졸, 프로피콘아졸, 라부콘아졸, 테르콘아졸, 보리콘아졸, 아바푸진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라푼진, 카스포펀진, 및 미카푼진으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명은 (i) 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 조성물 및 (ii) 제2의 항진균제를 포함하는 생성물을 제공한다. 상기 화합물 또는 조성물 및 제2의 항진균제는 단일의 제형으로 제공될 수 있고, 또는 분리되어 제형화될 수 있다. 함께 제형화되는 경우, 상기 2개의 활성 제제는 (i) 본원에 기술된 화합물 및 (ii) 제2의 항진균 화합물; 및 (iii) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 각각 제형화되는 경우, 상기 2개의 제제는 동시 또는 별개로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 상기 화합물, 조성물 또는 생성물은 키트의 형태로, 선택적으로 상기 키트가 본원에 기술된 방법으로 사용될 수 있게 하는 지시서 또는 상기 방법을 사용한 개체를 위한 상세설명과 함께 제공될 수 있다. 상기 키트는 (i) 본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물 및 (ii) 본원에 기술된 제2의 항진균제를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 화합물/조성물 및 상기 항진균제는 동시에 또는 다른 시간에 다른 하나의 투여 이후에 바로 별개로 투여될 수 있다. 상기 키트는 상기 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 상기 화합물, 조성물 또는 생성물은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여를 위한 조성물로서 제형화된다.
상기 제형은 경구, 흡입, 직장, 비강, 국소 (예를 들면, 점안약, 구강 및 설하), 질 또는 비경구 (피하, 근육, 정맥 및 피 내) 투여에 적합한 것을 포함하고, 약학 분야의 당업자에게 자명한 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
투여 경로는 치료 조건에 따라 달라질 것이나, 조성물은 경구, 비경구, 흡입 또는 국소 투여, 특히 경구 또는 비경구 투여, 더욱 특히 비경구 투여, 특별히 정맥 투여용으로 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 경구 투여를 위한 제형은 소정의 활성 수용액 도는 제제를 각각 함유하는 캡슐, 사체(sachet) 또는 정제; 분말 또는 과립; 수용성 액체 또는 소수성 액체; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼; 또는 볼루스 등과 같은 별개의 단위로 존재할 수 있다.
경구 투를 위한 제형 (예를 들면, 정제 및 캡슐), 상기 용어 "허용가능한 담체"는 통상의 부형제와 같은 운반체, 예를 들면 결합제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카복시 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스 및 전분; 충진제 및 담체, 예를 들면 욱수수 전분, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 미세결정 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 인산 이칼슘, 염화나트륨 및 알진산; 윤활제, 예를 들면 아그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 그밖의 금속 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 스테아린산, 실리콘 용액, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이달 실리카를 포함한다. 페러민트, 윈터그린 오일, 체리 풍미 등과 같은 풍미제가 또한 사용될 수 있다. 투여 형태가 용이하게 식별되도록 착색제를 추가하는 것이 바람직할 수 있다. 정제는 또한 당업게예 자명한 방법으로 코팅될 수 있다.
정제는 임의적으로 1개 이상의 부속 성분으로 압축 또는 몰딩하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유롭게 유동하는 형태로 상기 활성 제제를 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성의 액체 희석제로 적셔진 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의적으로 코팅되거나 점수가 기록될 수 있고, 활성 제제의 느리고 조절된 방출을 제공하기 위하여 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 제형은 풍미 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠즈; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스인 활성 제제를 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 제제를 포함하는 구강청결제를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 분산제는 시럽, 에멀젼 및 현탁제일 수 있다. 상기 시럽은 담체, 예를 들면 사카로오스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨이 첨가된 사카로오스로 함유될 수 있다.
현탁제 및 에멀젼은 담체, 예를 들면 천연검, 아가, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알콜로 함유될 수 있다. 근육내 주입 또는 흡입을 위한 현탁제 또는 액체는 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 멸균수, 올리브오일, 에틸 올레이트, 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 및 원하는 경우, 리도카인 히드로클로라이드의 적합한 양을 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물은 용액 또는 현탁제로서 흡입(에어로졸) 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 생성물은 흡입기(MDI) 또는 전기 또는 제트 네불라이저와 같은 네불라이저로 투여될 수 있다. 선택적으로, 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물은 분말 약물로서 흡입 투여를 위해 제형화될 수 있고, 이에 따라 상기 제형은 건조 분말 흡입기(DPI)로 투여될 수 있다. 흡입 투여를 위해 제형화되는 경우, 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물은 1 내지 100 μm, 바람직하기는 1 내지 50 μm, 더욱 바람직하기는 1 내지 20 μm, 예를 들면 3 내지 10 μm, 예를 들면 4 내지 6 μm의 공기역학질량평균입경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 입자 형태로 전달될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물이 분무 에어로졸로 전달되는 경우, 입자 직경에 대한 레퍼런스는 에어로졸의 점적에 대한 MMAD로 정의된다. 상기 MMAD는 레이저 회절과 같은 임의의 적합한 기술로 측정될 수 있다.
피부에 국소 적용의 경우, 상기 화합물은 크림, 오일, 젤리, 용액 또는 현탁제 등으로 제조될 수 있다. 약물에 사용될 수 있는 크림 또는 오일 제형 당업계에 자명한, 예를 들면 British Pharmacopoeia과 같은 표준 약학 서적에 기술된 바와 같은 통상적인 제형이다.
흡입, 주입 또는 투입에 적합한 용액은 담체, 예를 들면 멸균수를 함유할 수 있고, 바람직하기는 멸균, 약체, 등장성의 식염수 형태일 수 있다. 무바늘 주입, 예를 들면 경피로 전달하기에 적합한 약제학적 조성물이 사용될 수 있다. 비경구 제형은 일반적으로 멸균 형태일 것이다.
의심의 소지를 없애기 위하여, 본원에 기술된 사용을 위한 화합물은 용매화물 형태로 사용되거나 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 조성물 및 생성물은 치료학적으로 유용하다. 따라서, 본 발명은 의약 형태로 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물을 제공한다. 본 발명은 또한 인체 또는 동물체의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물을 제공한다. 특히, 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 생성물은 진균 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물을 제공한다.
상기 화합물은 본원에 기술된 제2의 항진균제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제2의 항진균제와 조합된 진균 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 인체 또는 동물체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 진균 감염의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 용도를 제공하고, 상기 방법은 추가로 제2의 항진균제의 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물을 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 인체 또는 동물체의 치료 방법을 제공한다. 또한, 진균 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 진균 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 추가로 제2의 항진균제의 투여를 포함한다.
상기 진균 감염은 전형적으로 병원성 곰팡이, 예를 들면 칸디다(Candida), 아스퍼질러스(Aspergillus) (예를 들면, 아스퍼질러스 푸미가투스 및 아스퍼질러스 플라부스), 크리프토코커스(Cryptococcus) (예를 들면, 크리프토코커스 네오폴만스, 크리프토코커스 라우렌티, 크리프토코커스 알비더스, 크리프토코커스 가티이), 히스토플라스마(Histoplasma) (예를 들면, 히스토플라스마 캡술라텀), 뉴모시스티스(Pneumocystis) (예를 들면, 뉴모시스티스 지로베시 및 뉴모시스티스 카리니), 스타치보트리스(Stachybotrys) (예를 들면, 스타치보트리스 차르타럼), 트리초피톤(Tichophyton) (예를 들면, T. 루브룸, T. 멘타그로피테스, 트리초피톤 콘센트리쿰, T. 인텔디지탈레), 아브시디아(Absidia) (예를 들면, 아브시디아 코에루레아, 아브시디아 코림비페라, 아브시디아 시린드로스포라, 아브시디아 글라우카, 아브시디아 스피노사), 리조푸스(Rhizopus) (예를 들면, 리조푸스 오리재), 푸사리움(Fusarium) (예를 들면, 푸사리움 그라미나룸, 푸사리움 옥시스포룸, 푸사리움 베르티실리오이데스, 푸사리움 프로리페라툼, 푸사니 솔라니), 및 체도스포리움( Scedosporium) (예를 들면, 체도스포리움 프로리피칸스)로부터 선택되는 곰팡이로부터 야기되는 것이다.
예를 들면, 상기 진균 감염은 병원성 곰팡이, 예를 들면 칸디다(Candida), 아스퍼질러스(Aspergillus) (예를 들면, 아스퍼질러스 푸미가투스 및 아스퍼질러스 플라부스), 크리프토코커스(Cryptococcus) (예를 들면, 크리프토코커스 네오폴만스, 크리프토코커스 라우렌티, 크리프토코커스 알비더스, 크리프토코커스 가티이), 히스토플라스마(Histoplasma) (예를 들면, 히스토플라스마 캡술라텀), 뉴모시스티스(Pneumocystis) (예를 들면, 뉴모시스티스 지로베시 및 뉴모시스티스 카리니), 스타치보트리스(Stachybotrys) (예를 들면, 스타치보트리스 차르타럼), 트리초피톤(Tichophyton) (예를 들면, T. 루브룸, T. 멘타그로피테스, 트리초피톤 콘센트리쿰, T. 인텔디지탈레), 아브시디아(Absidia) (예를 들면, 아브시디아 코에루레아, 아브시디아 코림비페라, 아브시디아 시린드로스포라, 아브시디아 글라우카, 아브시디아 스피노사), 리조푸스(Rhizopus) (예를 들면, 리조푸스 오리재), 푸사리움(Fusarium) (예를 들면, 푸사리움 옥시스포룸, 푸사리움 프로리페라툼, 푸사니 솔라니), 및 체도스포리움( Scedosporium) (예를 들면, 체도스포리움 프로리피칸스)로부터 선택되는 곰팡이로부터 야기되는 것이다. 바람직하기는, 상기 진균 감염은 아스퍼질러스 eh는 칸디다, 특히 C. 알비칸스 , C. 파라프실로시스 , C. 트로피칼리스, C. 글라브라타 , C. 크루세이 , A. 나이거 , A. 푸미가투스 , A. 테레우스 , A. 플라부스, A. 테레우스 49, 또는 A. 푸미가투스 210, 예를 들면, 킨디다 예를 들면, C. 알비칸스 , C. 파라프실로시스 , C. 트로피칼리스 , C. 갈라브라타 또는 C. 크 루세이부터 선택되는 곰팡이로부터 야기되는 것이다.
바람직하기는, 본원에 기술된 상기 화합물은 2개 이상, 예를 들면 2, 3 또는 4개의 다른 곰팡이, 예를 들면 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4)의 상기 기술된 곰팡이에 대하여 활성이다. 따라서, 본 발명의 치료는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4)의 다른 곰팡이에 의해 야기되는 진균 감염의 예방 또는 치료일 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물의 치료학적 또는 예방학적 유효량이 개체에 투여된다. 일 측면에서, 상기 개체는 포유류, 예를 들면 인간이다. 그러나, 그것은 비-인간일 수도 있다. 바람직한 비-인간 동물은 영장류, 예를 들면 마모셋 또는 원숭이, 상업적 농장의 동물, 예를 들면 말, 소, 양 및 돼지, 및 애완동물 예를 들면 강아지, 고양이, 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼, 게르빌루스쥐 또는 햄스터를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 개체는 곰팡이에 의해 감염될 수 있는 임의의 동물일 수 있다.
개체에 투여하기 위한 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 생성물(“제제”)의 투여량은 다양한 파라미터, 특히 사용되는 화합물에 따라:나이, 몸무게 및 치료된 환자의 상태; 투여 경로; 및 필요한 처치방법에 따라 결정될 수 있다. 의사는 임의의 특정 개체에 요구되는 투여 경로 및 투여량을 결정할 수 있다. 전형적인 일일 투여량은 치료될 개체의 특이적 작용제에 대한 활성, 나이, 체중 및 상태, 질병의 종류 및 중증도, 투여의 빈도 및 경로에 따라 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하기는 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들면, 체중의 약 1 내지 10 mg/kg이다. 바람직하기는, 일일 투여 수준은 5mg 내지 2g이다. 치료적으로 유효한 제제의 정확한 양 및 치료적 투여를 위한 가장 효과적인 경로는 제제의 혈액 수치를 치료적으로 유효하기 위한 농도와 비교하여 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
본 발명의 추가적 측면에서, 약제학적 또는 수의학적 조성물의 제조 방법에 제공되고, 상기 방법은 본원에 기술된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및 임의적으로 제2의 항젱제와 혼합하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 또한 식물체의 곰팡이 질병을 제어하는 방법에서 사용될 수 있고, 상기 방법은 식물의 위치에 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 농약학적으로 허용가능한 염, 및 임의적으로 제2의 항진균제를 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 생성물은 예를 들면 식물체의 종자, 식물이 성장하는 매체(예를 들면, 흙 또는 물) 또는 식물의 나뭇잎에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 생성물은 바람직하기는 곰팡이 질병의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명의 화합물을 사용하여 제어될 수 있는 식물의 곰팡이 질병의 예는 하기의 식물 병원균에 의해 야기되는 곰팡이 질병을 포함한다: 블루메리아 그라미니스(Blumeria graminis); 콜레토트시치움 트리폴리(Colletotrichium trifolii); 푸사리움 그라미나리움(Fusarium graminearium); 푸사리움 솔라니(Fusarium solani); 푸사리움 스포로트리초이데스(Fusarium sporotrichoides); 레프토스패리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum); 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea); 미코스패렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola); 뉴로스포라 크라싸(Neurospora crassa); 피토프토라 캅시시(Phytophthora capsici); 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans); 플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola); 푸시니아 코로나타(Puccinia coronata); 푸시니아 그라미니스(Puccinia graminis); 피리쿠라리아 오리재(Pyricularia oryzae); 피티움 울티멈(Pythium ultimum); 리조크토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 트리초피톤 루브룸(Trichophyton rubrum); 및 우스틸라고 마이디스( Ustilago maydis)
본 발명은 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 농약학적으로 허용가능한 염, 및 농약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 제2의 항진균제를 추가로 포함한다. 상기 농약학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물을 85 wt%까지 함유한다. 더욱 전형적으로, 본 발명의 화합물을 50 wt%까지 함유한다. 농약학적 조성물로 사용되는 경우, 당업자는 용이하게 적합한 투여 수준을 결정할 수 있을 것이다. 예로서, 상기 항진균제(들)은 헥타르 당 5g 내지 10kg, 예를 들면 헥타르당 10g 내지 5kg, 예를 들면 헥타르 당 100g t내지 2kg의 수준으로 사용될 수 있다.
적합한 농약학적으로 허용가능한 염은 농약학적으로 허용가능한 산, 예를 들면 황산, 인산, 이인산, 수소화브롬산 질산과 같은 무기산뿐만 아니라 시트르산, 푸마르산, 말렌산, 말린산, 아스코르브산, 술신산, 타르타르산, 벤조인산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 갖는 염을 포함한다. 염은 또한 농약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들면 알킬 아민, 아르알킬 아민 또는 헤테로환형 아민 형태일 수 있다.
본원에 기술된 상기 화합물 및 선택적으로 제2의 항진균제는 액상 스프레이, 과립 및 더스트 제형으로서, 당업계의 확립된 실행방법에 따라 비활성 담체 또는 희석제와 조합하여 적용될 수 있다. 액상 스프레이는 일반적으로 분산액을 형성하기 위하여 상대적으로 많은 양의 물과 함께 본 발명의 화합물의 수화제 또는 에멀화가능한 농축 제형을 혼합하여 제조된다.
수화제는 본 발명의 화합물, 비활성 고체 담체 및 표면 활성제의 친밀하고, 미세하게 분배된 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 비활성 고체 담체는 일반적으로 애터펄자이트 점토, 카올린 점토, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 미세하게 분배된 실리카 및 순수 실리케이트 중에서 선택된다. 습윤력, 침투력 및 분산력을 갖는 효과적인 계면활성제는 일반적으로 중량 당 0.5 내지 10 퍼센트의 비율로 수화제 제형으로 존재한다. 표면 활성제 중에서, 술폰산 리지닌, 나프탈렌술포네이트 및 응축된 나프탈렌술포네이트, 알킬벤젠술포네이트, 알킬 설페이트 및 비-이온성 계면활성제, 예를 들면 에틸렌 산화물과 알킬페놀의 축합 생성물이 본 목적을 위해 통상적으로 사용된다.
에멀화가능한 농축제는 에멀젼화를 포함하는 물-비혼합 용매 및 계면활성제의 혼합물인 액체 담체에서 본 발명의 화합물의 용액을 포함한다. 유용한 용매는 방향성 탄화수소 용매, 예를 들면 자일렌, 알킬나프탈렌, 페트로리움 디스틸라이트, 테르펜 용매, 에테르-알콜 및 유기 에스테르 용매를 포함한다. 적합한 에멀화제, 분산제 및 습윤제는 수화제의 제형에 사용되는 생성물과 동일한 분류로부터 선택될 수 있다.
살진균제 제형은 바람직하기는 본 발명의 화합물의 중량 당, 또는 항진균제와 조합된 경우 항진균제의 전체 중량 당 0.1 퍼센트 내지 95 퍼센트, 및 비활성 담체 또는 계면활성제의 0.1 내지 75 퍼센트를 함유한다. 심기 이전에 식물에 직접 적용은 예를 들면 종자의 중량을 기초로, 매우 얇고 중량 당 1 또는 2 퍼센트의 매우 적은 실질적으로 단일한 코팅을 얻기 위하여 본 발명의 분말 고체 화합물 또는 더스트 제형을 종자와 혼합하여 달성될 수 있다. 일부 예에서, 그러나, 메탄올과 같은 비-식물독성 용매는 담체로 편리하게 사용되어 종자의 표면에 본 발명의 화합물의 균일한 분배를 용이하게 한다.
본원에 기술된 화합물, 또는 항진균제의 조합에서 사용된 항진균제 중 하나가 발아 전 보호를 위해 토양에 적용되는 경우, 과립 제형 또는 더스트가 종종 스프레이 보다 더욱 편리하다. 전형적인 과립 제형은 굵게 분쇄된 점토, 또는 분말 물질의 롤링 베드를 과립화 드럼에서 소량의 액체로 처리하여 과립으로 전환된 점토와 같은 비활성 담체에 분산된 본 발명의 화합물을 포함한다. 과립 제형을 제조하기 위한 일반적인 공정에서, 활성 화합물의 용액은 과립이 연속 교반 동안 공기의 흐름으로 건조된 이후에, 적합한 혼합 장치에서 교반되는 동안 과립에 분산된다. 더스트 제형은 관례상 수화제와 같은 비활성 희석제 및 과립을 사용하나, 분말 형태로 잘 혼합되고 일반적으로 유화제는 함유하지 않는다. 더스트는 일부 표면 활성제를 함유하여 제형 내의 활성 성분의 균일한 분산을 용이하게 하고 종자와 식물의 더스트 코팅의 균일도 및 부착력을 증가시킬 수 있다. 공기에서 더스트 제형 내의 콜로이드 분산이 일반적으로 제형 내의 소량의 오일 또는 왁스 물질의 결합에 의해 방지되므로, 콜로이드 크기 입자의 응집이 야기된다. 이러한 방식으로, 더스트는 공기-오염 에어로졸의 발생 없이 종자 또는 식물에 적용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 그것은 본 발명의 범위 제한을 의도하는 것은 아니다. 이러한 관점에서, 실시예 부분에서 사용된 특정 검사 방법은 생물학적 활성의 지표를 제공하기 위해서만 설계된 것으로 이해되어야 한다. 생물학적 활성을 측정할 수 있는 다양한 검사 방법에 존재하므로, 일부 검사법에서의 부정적인 결과에 한정되지 않는다.
실시예
일반적 방법
제조용 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 또는 Carlo Erba 실리카 겔 60A (40-63 μm)에서 수행하였다. 제조용 HPLC는 하기의 기술된 실험 방법에 따라 UV 검출기가 장착된 Gilson 시스템으로 수행하였다. 이동상으로 산 (0.1% TFA / 메탄올) 또는 염기 (50 mM 중탄산 암모늄/암모니아 (aq) / 메탄올)를 사용하였다. 컬럼으로 XBridge C18, 5 μm, OBDTM19x50mm를 사용하였다. 초순수 분획을 수거하고, 농축시켜 진공 하에 건조하였다. 분석 HPLC/MS로는 전기스프레이 인터페이스 및 UV 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent 1100 Series Liquid Chromatograph/Mass Selective Detector (MSD) (Single Quadrupole)를 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트라는 1H의 경우 400MH 및 13C의 경우 101MHz의 25℃에서 Varian Mercury 플러스로 기록하였다. 데이터는 하기를 제시한다: chemical shift (ppm), multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, br = broad, app = apparent), coupling constant (Hz), integration. 용매 잔류 피크를 내부 기준 (CD3OD 1H: 3.31 ppm, 13C:49 ppm; DMSO-d 6 1H: 2.50 ppm 및 CDCl3 1H: 7.26 ppm)으로 사용하였다. 제조된 화합물은 소프트웨어 Accelrys draw 4.2 및 Dotmatics에 의해 IUPAC 명명을 따랐다. 또한, 많은 상업적으로 이용가능한 출발물질 및 시약의 경우 상업적 또는 사소한 명칭을 사용하였다. 수율은 제목에 명확히 나타낸 경우를 제외하고는 아미노산 티아디아진 화합물이 프리 염기로서 단리된다는 가정하에 계산하였다. 그러나, 단리된 화합물은 전체적으로 또는 부분적으로 HBr (또는 HCl) 염일 수 있다.
실시예 1. 5-(2- 메톡시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00018
A) 1- 클로로 -4- 메톡시 -부탄-2-원의 제조
3-클로로-2-에톡시메톡시-프로펜의 CH2Cl2 용액 (5.0 g, 36.6 mmol)을 0℃에서 50 mL의 건조 CH2Cl2 내 무수 AlCl3 (4.87 g, 36.6 mmol) 용액에 적상(dropwise) 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완료 후 혼합물을 200mL의 얼음-냉수에서 급랭시키고, 표준 에테르에 적용하여 갈색 액체로서 원하는 생성물을 4 g (80%)의 수율로 수득하고, 이를 다음 단계에서 조 물질(crude)로 사용하였다.
B) 5-(2- 메톡시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민의 제조
티오세미카르바지드 (2.67 g, 29.3 mmol)를 RT에서 40 mL의 아세토니트릴 내 1-클로로-4-메톡시 부탄-2-원 (4.0 g, 29.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 환류하고 8시간 동안 환류 온도에서 유지시켰다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후 원료 반응 혼합물을 THF에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 상기 용매를 증발시키고 메탄올-CH2Cl2 (9:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 1.1 g (22%)의 5-(2-메톡시-에틸)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민을 수득하였다.
실시예 2. 5-m- 톨릴 -6H-[1,3, 4]티아진 -2-일 아민 하이드로브로마이드
Figure pct00019
티오세미카르바지드 (400 mg, 4.3 mmol)를 0℃에서 에탄올 (20 mL) 내 3-메틸펜아실브로마이드 (1.0 g, 4.3 mmol) 용액에 첨가하고, 첨가 완료 시 상기 혼합물을 RT까지 가열하고 하룻밤 교반하였다. 생성 슬러리를 -20℃까지 냉각시키고 침전물을 여과하여 수거한 후, 냉각 에탄올로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 옅은 노랑 고체를 1 mL의 48% 액상 브롬화 수소산을 함유하는 20 mL의 에탄올에 부유시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 환류까지 가열한 후 RT에서 하룻밤 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 헥산:EtOAc (49:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 950 mg (70%)의 5-m-톨릴-6H-[1,3,4]티아진-2-일 아민 하이드로브로마이드를 수득하였다.
실시예 3. 5-(3- 클로로 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2-일 아민 하이드로브로마이 드
Figure pct00020
A) 2- 브로모 -1-(3- 클로로 -페닐)- 에타논
브롬 (1.66 mL, 32.2 mmol)을 5-10℃에서 클로로포름 (75 mL) 내 1-(3-클로로-페닐)-에타논 (5.0 g, 32.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 천천히 승온시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 완료시 상기 반응 혼합물을 10% Na2S2O3 용액 (100 mL)으로 희석시킨 후, CH2Cl2 (50 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 물 (400 mL)로 세척하고 건조시킨 후 농축시켜 조 생성물로서 2-브로모-1-(3-클로로-페닐)-에타논 7.2 g (96%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5-(3- 클로로 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2-일 아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.0 g, 12.0 mmol)를 0℃에서 에탄올 (40 mL) 내 2-브로모-1-(3-클로로-페닐)-에타논 (4.0 g (조 물질), 17.0 mmol)의 교반 용액에 분배적으로(portionwise) 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 올리고 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완료 후 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 침전물을 여과하여 수거한 후, 냉각 에탄올로 교반하고 진공하에 건조시켰다. 연한 노랑 고체를 다시 20mL의 에탄올 및 1 mL의 48 % HBr 수용액에 부유하였다. 혼합물을 가열하여 30분 동안 환류시킨 후 하룻밤 실온에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 헥산:EtOAc (49:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노랑 고체로서 5-(3-클로로-페닐)-6H-[1,3,4]티아진-2-일 아민 하이드로브로마이드 750 mg (14%)를 수득하였다.
실시예 4. 5-(3- 메톡시 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이 드
Figure pct00021
티오세미카르바지드 (397 mg, 4.4 mmol)를 0℃에서 에탄올 (20 mL) 내 3-메톡시펜아실브로마이드 (1.0 g, 4.4 mmol) 용액에 첨가하고 첨가 완료시 상기 혼합물을 RT까지 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 생성 슬러리를 -20℃까지 냉각시키고 침전물을 여과하여 수거하고, 냉각 에탄올로 세척한 후 진공에서 건조시켰다. 연한 노랑 고체를 1 mL의 48% 브롬화수소산 수용액을 함유하는 에탄올 20 mL에 부유시켰다. 상기 혼합물을 가열하여 30분 동안 환류시키고 RT로 하룻밤 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 헥산:EtOAc (49:1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 오프 화이트 고체로서 395 mg (30%)의 5-(3-메톡시-페닐)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민 하이드로브로마이드를 수득하였다.
실시예 5. (2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)-아세트산 벤질 에스테르
Figure pct00022
수소화 나트륨 (60%; 168 mg, 4.2 mmol)를 0℃에서 건조 THF (10 mL) 내 벤질 알코올 (0.3 mL, 2.8 mmol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (8 mL) 내 (2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일-아세트산 에스테르 (600 mg, 2.8 mmol) 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물을 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물 포화 염화암모늄 (10 ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (10×3ml)로 추출하고, 결합 유기층을 브라인 (15×1mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 상기 조 화합물을 용리액으로서 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트 (20%)를 사용하여 제조 TLC로 정제함으로써 노랑 고체로서 44 mg (6%)의 (2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-아세트산 벤질 에스테르를 수득하였다.
상기 합성을 다른 600 mg의 (2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일-아세트산 에스테르 (600 mg, 2.8 mmol)로 다시 반복하여 61 mg (8.%)의 (2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-아세트산 벤질 에스테르를 분리하였다. 상기 2개의 배치를 조합하고 디클로로메탄으로 용해시키고 증발시킴으로써 노랑 분말로서 103 mg의 2-아미노-6H-[1, 3] 티디아진-5-일-아세트산 벤질 에스테르를 수득하였다 [TLC system: 헥산:에틸 아세테이트 (5:5); Rf value: 0.56].
실시예 6. (2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure pct00023
A) 프로피온산 3- 클로로 -2-옥소-프로필 에스테르의 제조
중탄산나트륨 (3.3 g, 39.3 mmol)를 RT에서 DMF (25 mL) 내 디클로로 아세톤 (5.0 g, 39.3 mmol) 및 프로피온산 (3.0 g, 39.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 교반하고 반응 이후에 혼합물을 물로 급랭시킨 후 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 6.0 g의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) (2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
CH3CN 내 티오세미카르바지드 (2.2 g, 24.0 mmol)를 RT에서 CH3CN (20mL) 내 프로피온산 3-클로로-2-옥소-프로필 에스테르 (4.0 g, 24.0 mmol)에 첨가하고 첨가 이후에 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 이후에 용매를 증발시키고 MeOH:CH2Cl2 (7:93)를 이용하여 실리카 셀 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 900mg (15%)의 (2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 7. 5-(2- 이소프로폭시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2 일아민 하이드로브 로마이드
Figure pct00024
A) 4- 이소프로폭시 -부탄-2-원
농축 H2SO4을 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (10.0 g, 0.14 mol) 및 이소프로필 알코올 (8.41 g, 0.14 mol)의 교반 용액에 2방울 첨가하고, 첨가 이후에 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 이후에 에틸 아세테이트를 첨가한 후 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 무색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기 충분히 순수하였다.
B) 1- 브로모 -4- 이소프로폭시 -부탄-2-원
브롬 (1.5 mL, 28.0 mmol)을 4℃에서 건조 메탄올 (50 mL) 내 4-이소프로폭시-부탄-2-원 (3.64 g, 28.0 mmol) 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음 100 mL 1M K2CO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 200 mL의 디에틸에테르/톨루엔 (1:1)로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 40 mL의 1M K2CO3로 2회 세척하고, 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 200 mL의 THF 및 100 mL의 1M H2SO4에 용해시키고 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 시클로헥산/디에틸에테르 (1:1)로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고, 건조시킨 후 상기 용매를 증발시켜 무색 액체로서 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 조 물질은 반응의 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-(2- 이소프로폭시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (300 mg, 3.3 mmol)를 RT에서 EtOH (10 mL) 내 1-브로모-4-이소프로폭시-부탄-2-원 (700 mg, 3.3 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 증발시킨 후 MeOH:CH2Cl2 (1:4)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑 고체로서 270 mg (29 %)의 5-(2-이소프로폭시-에틸)-6H-[1,3,4]티아진-2 일아민 하이드로브로마이드를 수득하였다.
실시예 8. 5-(2- 부톡시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이 드
Figure pct00025
A) 4- 부톡시 -부탄-2-원
농축 H2SO4 (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (10.0 g, 11.7 ml, 0.14 mol) 및 n-부탄올 (10.5 g, 13.0 ml, 0.14 mol)의 교반 용액에 첨가하고, 첨가 완료 시 상기 반응 온도를 RT까지 승온시킨 후 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에틸 아세테이트를 첨가하고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
B) 1- 브로모 -4- 부톡시 -부탄-2-원
브롬 (5.1 ml, 98.0 mmol)을 4℃에서 건조 메탄올 내 4-부톡시-부탄-2-원 (14.2 g, 98.0 mmol) 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음, K2CO3 수용액 (1M, 170 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 200 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 70 ml의 1M K2CO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 680 ml의 THF 및 170 ml의 1M H2SO4에서 용해시키고, 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고, 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시켜 2.8 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-(2- 부톡시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (2.70 g, 30.0 mmol)를 RT에서 EtOH (40 ml) 내 1-브로모-4-부톡시-부탄-2-원 (6.70 g, 30.0 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응 종료 이후에, 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:4)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑 고체로서 1.0g (16%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 9. 5-(2- 시클로헥실옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00026
A) 4- 시클로헥실옥시 -부탄-2-원
농축 H2SO4 (0.1 mL)를 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (3.5 g, 0.05 mol) 및 시클로헥산올 (5.0 g, 0.05 mol)에 첨가하고 첨가 후에 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후 에틸 아세테이트를 첨가한 다음 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 생성물 (6.65 g)을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
B) 1- 브로모 -4- 시클로헥실옥시 -부탄-2-원
브롬 (1.5 mL, 29.4 mmol)을 4℃에서 건조 메탄올 (20 mL) 내 4-시클로헥실-부탄-2-원 (5.0 g, 29.4 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음, 60 mL 1M K2CO3를 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 200 mL의 디에틸에테르/톨루엔 (1:1)로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 100 mL의 1M K2CO3로 2회 세척하고, 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 120 mL의 THF 및 60 mL의 1M H2SO4에 용해시키고, 상기 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고, 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 3.5 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-(2- 시클로헥실옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (270 mg, 2.96 mmol)을 RT에서 EtOH (7.5 mL) 내 1-브로모-4-시클로헥실옥시-부탄-2-원 (735 mg, 2.95 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 용매를 증발시키고 MeOH:CH2Cl2 (5:95)를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 120 mg 5-(2-시클로헥실옥시-에틸)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민 하이드로브로마이드를 수득하였다.
실시예 10. 5-(2- 벤질옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00027
A) 4- 벤질옥시 -부탄-2-원
농축 H2SO4를 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (10.0 g, 0.14 mmol) 및 벤질 알코올 (15.4 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에 2방울 첨가하였다. 첨가 완료시 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에틸 아세테이트를 첨가한 다음 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
B) 4- 벤질옥시 -1- 브로모 -부탄-2-원
브롬 (1.5 mL, 28.0 mmol)를 4℃에서 건조 메탄올 (50 mL) 내 4-벤질옥시-부탄-2-원 (5.0 g, 28.0 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음, 100 mL 1M K2CO3를 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 200 mL의 디에틸에테르/톨루엔 (1:1)으로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 40 mL의 1M K2CO3으로 2회 세척하고, 건조시킨 후 상기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 200 mL의 THF 및 100 mL의 1M H2SO4에 용해시키고, 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 시클로헥산/디에틸에테르 (1:1)으로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3으로 세척하고, 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시켜 2.8 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-(2- 벤질옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (560 mg, 6.21 mmol)를 RT에서 EtOH (15 mL) 내 4-벤질옥시-1-브로모-부탄-2-원 (1.6 g, 6.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 5-(2-벤질옥시-에틸)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민 하이드로브로마이드 (900 mg)를 수득하였다.
실시예 11. (2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일) 아세트산 부틸 에스테르
Figure pct00028
수소화 나트륨 (60%; 290mg, 7.45mmol)를 0℃에서 10mL의 건조 THF 내 n-부탄올 (0.43mL, 4.97mmol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (8mL) 내 (2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일-아세트산 에스테르 (1.0g, 4.97mmol)의 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적상 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (20×3ml)로 추출하고, 결합 유기층을 브라인 (20×1ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축하여 800mg의 조 화합물을 수득하였다. 상기 물질 400mg을 용리액으로서 석유 에테르 내의 에틸 아세테이트 (20%)를 사용하여 제조 TLC에 의해 2회 정제하여 연한 노랑 고체로서 51mg (9%)의 2-아미노-6H-[1,3] 티디아진-5-일]-아세트산 부틸 에스테르를 얻었다. [TLC system: 헥산:에틸 아세테이트 (1:1); Rf value: 0.56].
실시예 12. 5-(4-프로필-페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00029
A) 2- 브로모 -1-(4-프로필-페닐)- 에타논
CHCl3 (10 mL) 내 브롬 (4.9 g,30.0 mmol)을 0℃에서 CHCl3 (50 mL) 내 4-프로필 아세토페논 (5.0 g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 추가 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 소듐 티오설페이트 용액을 첨가하고 표준 CH2Cl2에 적용하고 액체로서 원하는 생성물 4.7g을 얻기 위하여 헥산:에틸아세테이트 (9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 잔여물을 수득하였다.
B) 5-(4-프로필-페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.5 g, 16.0 mmol)를 RT에서 EtOH (30 mL) 내 2-브로모-1-(4-프로필-페닐)-에타논 (4.0 g, 16.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 용매를 증발시키고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분홍 색의 고체로서 원하는 생성물 (1.40g)를 수득하였다.
실시예 13. 5-(4- 시클로헥실 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00030
A) 2- 브로모 -1-(4- 시클로헥실 -페닐)- 에타논
AlCl3 및 브롬 (2.0 g, 12.8 mmol)의 촉매량을 0℃에서 THF (30 mL) 내 4-시클로헥실 아세토페논 (2.0 g, 9.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 동일한 온도에서 추가 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 소듐 티오설페이트 용액을 첨가하고 표준 CH2Cl2에 적용하여 액체로서 2.1 g의 원하는 생성물을 얻기 위하여 헥산:에틸아세테이트 (95:5)를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 잔여물을 수득하였다.
B) 5 -(4- 시클로헥실 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2 일아민 하이드로브로마이드의 제조
티오세미카르바지드 (650 mg, 13.4 mmol)를 RT에서 EtOH (30 mL) 내 2-브로모-1-(4-시클로헥실-페닐)-에타논 (2.0 g, 7.1 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 용매를 증발시키고 상기 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (5:95)를 이용하여 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지 고체로서 순수 원하는 생성물 (900 mg)를 수득하였다.
실시예 14. 6- 부톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로 - 4aH - 벤조[1,3,4]티아진 -3- 일 아민
Figure pct00031
A) 1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8-올
소듐 보로하이드리드 (370 mg, 9.6 mmol)를 0℃에서 15분에 걸쳐 메탄올 (10 mL) 내 1,4-디옥사-피스로[4.5]데칸-8-원 (1.0 g, 6.4 mmol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 잔여물을 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에 건조시킨 후 증발시켜 갈색 오일로서 0.9 g (90%)의 1,4-디옥사-피스로[4.5]데칸-8-올을 수득하였다. [TLC system: 3:7 에틸 아세테이트/ 석유 에테르; Rf value: 0.15]
B) 8- 부톡시 -1,4- 디옥사 - 피스로[4.5]데케인
수소화 나트륨 (미네랄 오일 내 60%; 1.0 g, 25.0 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 디메틸포름아미드 (15 mL) 내 1,4-디옥사-피스로[4.5]데칸-8-올 (1.0 g, 6.3 mmol) 용액에 분배적으로 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드 (10 mL) 내 요오드화 부틸 ( 첨가2.3 g, 12.6 mmol) 용액을 15분 동안 적상 첨가하였다. 밤 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 잔여물을 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 분배하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축하였다. 조 화합물을 용리액으로서 석유 에테르 내의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 (60-120메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 360 mg (26.7%)의 8-부톡시-1,4-디옥사-피스로[4.5]데케인을 수득하였다. [TLC system: 1:1 에틸 아세테이트/ 석유 에테르; Rf value: 0.6]
C) 4- 부톡시 -시클로헥사논
2N 염산 (10 mL)을 아세톤 (10 mL) 내 8-부톡시-1,4-디옥사-피스로[4.5] 데케인 (1.3 g, 6.1 mmol)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 에세테이트를 이용하여 분배하였다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액, 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축하여 갈색 오일로서 1.0 g (97%)의 4-부톡시-시클로헥사논을 수득하였다. [TLC system: 1.5:8.5 에틸 아세테이트/ 석유 에테르; Rf value: 0.5]
D) 2- 브로모 -4- 부톡시 -시클로헥사논
클로로포름 (5 mL) 내 브롬 (940 mg, 5.9 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 클로로포름 (70 mL) 내 4-부톡시-시클로헥사논 (1.0 g, 5.9 mmol)의 교반 용액에 적상 첨가하였다. 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 유기층을 분리한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공에서 건조하여 진한 갈색 오일로서 800 mg (54.5%)의 2-브로모-4-부톡시-시클로헥사논을 수득하였다. [TLC system: 1.5:8.5 에틸 아세테이트/ 석유 에테르; Rf value: 0.65]
E) 6- 부톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로 - 4aH - 벤조[1,3,4]티아진 -3- 일아민
티오세미카르바지드 (300 mg, 3.2 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 내 2-브로모-4-부톡시-시클로헥사논 (80 mg, 3.2 mmol) 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 지속적으로 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 화합물을 1:3 메탄올/디에틸에테르로 재결정하여 정제하고 흰색 고체로서 150 mg (19.3%)의 6-부톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4aH-벤조[1,3,4]티아진-3-일아민을 수득하였다. [TLC system: 1:9 메탄올/ 클로로포름; Rf value : 0.4]
실시예 15. 5-(4-페닐-부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -3- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00032
A) 2-아세틸-5-페닐- 펜타노인산 에틸 에스테르의 제조
나트륨 (1.6 g, 69.5 mmol)을 에탄올 (36 ml)에 용해시키고, 상기 용액에 에닐 아세토 아세테이트 (2.50 ml, 19.6 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 환류하여 가열하였다. 환류 상태에서 (3-브로모-프로필)-벤젠 (5.0 g, 21.8 mmol)을 3시간 내에 분배적으로 첨가하고 환류를 추가 9시간 동안 유지하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 종료 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 조물질을 수득하고, NMR 및 Mass 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어, 상기 조 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 6-페닐- 헥산 -2-원
5% NaOH (56.5 ml) 용액에서 2-아세틸-5-페닐-펜타노인산 에틸 에스테르 (10.0 g, 40.0 mmol) 용액을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 50 % H2SO4 (pH = 2)로 산화시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 고형물이 반으로 줄어들 때까지 농축시키고 반응 혼합물을 0℃에서 농축시켰다. 상기 혼합물에 포화 K2CO3 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 1- 브로모 -6-페닐- 헥산 -2-원
브롬 (0.87 mL, 17.0 mmol)을 4℃에서 건조 메탄올 (12 mL) 내 6-페닐-헥산-2-원 (3 g, 17.0 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음, 50 mL 1M K2CO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 20 mL의 1M K2CO3로 2회 세척하고 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 100 mL의 THF 및 50 mL의 1M H2SO4에 용해시키고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류하여 가열하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 2M KHCO3로 세척하고 건조시키고 용매를 증발시켜 2.8 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
D) 5-(4-페닐-부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (320 mg, 3.51 mmol)를 RT에서 에탄올 (15 ml) 내 1-브로모-6-페닐-헥산-2-원 (900 mg, 3.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 종료 후 용매를 증류시키고 조 물질 잔여물을 MeOH:CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소량의 불순물과 함께 400mg의 원하는 생성물을 얻고, 제조 HPLC로 추가 정제하여 흰색 고체로서 순수 원하는 생성물 (340mg)을 수득하였다.
실시예 16. 5-(5- 페녹시 - 펜틸 -6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00033
A) (5- 브로모 - 펜틸옥시 )-벤젠
1,5-디브로모 펜탄 (61.0 g, 0.26 mol)을 물 (71 ml)내 페놀 (20.0 g, 0.21 mol)의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 환류하여 가열하고 상기 환류 상태에서 NaOH (21 ml 물 내 9.3 g) 수용액을 첨가하였다. 첨가 이후에 환류를 추가 4.5시간 동안 지속하였다. 상기 반응 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 RT로 냉각시키고, 상부층을 분리하여 버린 후 하부층을 벤젠으로 세척하였다. 결합 벤젠층을 희석 NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 원하는 조 생성물 (61.0 g)을 얻고 헥산을 사용하여 컬롬 크로마토그래피로 정제하고 액체로서 28.0 g의 순수 원하는 생성물을 수득하였다.
B) 6- 페녹시 - 헥산니트릴
KCN 수용액 (9.0 g, 138.0 mmol)을 에탄올 (114 ml) 내 (5-브로모-펜틸옥시)-벤젠 (28.0 g, 115.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 가열하여 28시간 동안 환류하였다. 상기 반응 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 종료 후 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에탄올로 증발하고 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 에틸 아세테이트층을 희석 NaOH 용액으로 세척하고 유기층을 건조시키고 증발시켜 결정 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다 (20.0 g).
C) 6- 페녹시 헥사노인산
NaOH 수용액 (20 ml의 물 내 3.6 g)을 에탄올 (40 ml) 내 6-페녹시-헥산니트릴 (8.6 g, 45.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 이후에 상기 반응 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류하였다. 상기 반응 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 상기 반응 혼합물의 pH를 6N HCl를 첨가하여 4로 조절하고 그 다음 표준 CH2Cl2에 적용하여 흰색 결정 고체로서 9.4g의 원하는 생성물을 수득하였다.
D) 6- 페녹시 - 헥사노일 클로라이드
티오닐 클로라이드 (0.5 ml DMF 내 2.1 ml, 28.8 mmol)를 0℃에서 건조 톨루엔 (50 ml) 내 6-페녹시 헥사노인산 (5.0 g, 24.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후에 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시킨 다음 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 에 용매를 증발시켜 검정색의 액체로서 5.0 g의 원하는 생성물을 수득하고 조 물질로 추가 진행하였다.
E) 1- 브로모 -7- 페녹시 -헵탄-2-원
CH2N2 (88.0 mmol, 니트로소메틸우레아로 제조됨)의 에테르 용액을 -10℃에서 CH2Cl2 내 6-페녹시-헥사노일 클로라이드 (5 g, 22.0 mmol)의 교반 용에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 제거하였다. 조 물질로서 디아조케톤을 CH2Cl2(ml)에서 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고 주의 깊게 관찰하여 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 하였다. 디아조케톤이 소비되는 경우 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고, 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2 스트림을 용액에 통과시켰다. 그 다음 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공하에 제거하였다. 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (2:98)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 결정 고체로서 원하는 생성물 (2.8g)을 수득하였다.
F) 5-(5- 페녹시 - 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (2.80 g, 9.8 mmol)를 RT에서 에탄올 (30 ml)내 1-브로모-7-페녹시-헵탄-2-원 (894 mg, 9.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 종료 후 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소량의 불순물을 갖는 원하는 생성물 400 mg을 얻고 제조 HPLC로 추가 정제하여 회색 고체로서 순수 원하는 (1.2g) 생성물을 수득하였다.
실시예 17. 10,10a- 디하이드로 -9H-1- 티아 -3,4- 디아자 -페난트렌-2- 일아민 하 이드로브로마이드
Figure pct00034
A) 2- 브로모 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-원의 제조
NBS (6.4 g, 0.36 mol) 및 NH4OAc (260 mg, 3.40 mmol)을 0℃에서 건조 에테르 (20 ml) 내 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-원 (5.0 g, 34.0 mmol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 서서히 승온시키고 추가 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 여과물을 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과물을 농축시켜 원하는 조 생성물 5.4 g을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 10,10a- 디하이드로 -9H-1- 티아 -3,4- 디아자 -페난트렌-2- 일아민 하이드로브 로마이드의 제조
티오세미카르바지드 (1.60 g, 17.9 mmol)를 RT에서 에탄올 (50 ml) 내 2-브로모-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-원 (5.4 g, 23.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물을 MeOH:CHCl3 (1:9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 순수 원하는 생성물 (1.2 g)를 수득하였다.
실시예 18. (2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)-아세트산 이소프로필 에스테르
Figure pct00035
A) 5-(2- 클로로 -1- 하이드록시 - 에틸리덴 )-2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -4,6- 디원
피리딘 (8.22 g, 69.44 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 내 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디원(5.0 g, 34.72 mmol) 용액에 첨가한 후 클로로아세틸 클로라이드 (7.84 g, 69.44mmol)를 적상 첨가하였다. 상기 반응 고형물을 실온에서 2½시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 5.2 g (60%)의 5-(2-클로로-1-하이드록시-에틸리덴)-2, 2-디메틸-[1, 3]-디옥산-4, 6-디원 20a을 얻고, 이를 추가 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. [TLC system: 1:9 메탄올 / 클로로포름; Rf value: 0.25]
B) 4- 클로로 -3-옥소-부티르산 이소프로 필 에스테르
이소프로판올 (50 mL)에서 20a (5.1 g, 23.18 mmol) 용액을 3시간 동안 환류하였다. 과량의 이소프로판올을 증발시켜 용리액으로서 석유 에테르 내 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g (27%)의 4-클로로-3-옥소-부티르산 이소프로필 에스테르 20b를 수득하였다. [TLC system: 1.5:8.5 에틸 아세테이트 / 석유 에테르; Rf value: 0.75]
C) (2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)-아세트산 이소프로필 에스테르
20b (0.5 g, 2.80 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 및 티오세미카르바지드 (0.25 g, 2.80 mmol)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물이 형성되고, 상기 고체를 여과하고 아세토니트릴 및 그 다음 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 물에서 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 고체로서 0.25 g (42%)의 (2-아미노-6H-[1, 3, 4]-티아진-5-일)-아세트산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. [TLC system: 1:9 메탄올 / 클로로포름; Rf value: 0.4]
실시예 19. 5- 헵트일 -4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00036
A) 2-아세틸- 옥타노인산 에틸 에스테르
나트륨 (1.2 g, 54.5 mmol)을 에탄올 (27 ml)에 용해시키고 상기 용액에 에틸 아세토 아세테이트 (6.90 ml, 54.5 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류하였다. 상기 환류 상태에서 1-브로모 헥산 (10.0 g, 60.0 mmol)을 3시간 내에 적상 첨가하고 환류를 추가 9시간 동안 유지시켰다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시녀 조 물질 (4.0 g)을 수득하고, NMR 및 Mass 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 노난 -2-원
5% NaOH 수용액 (22.6 ml)에서 2-아세틸-옥타노인산 에틸 에스테르 (4.0 g, 18.6 mmol) 용액을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 50 % H2SO4 (pH = 2)로 산성화하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 고형물이 반으로 줄어들 때까지 농축시키고, 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 포화 K2CO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 표준 에테르에 적용하여 액체로서 1.0g의 원하는 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 1- 브로모 - 노난 -2-원
브롬 (0.90 g, 0.30 ml, 5.6 mmol)을 4℃에서 건조 메탄올 (4 ml) 내 6 노난-2-원 (800 mg, 5.60 mmol) 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음, 50 ml 1M K2CO3을 첨가하고 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 20 ml의 1M K2CO3로 2회 세척하고, 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 100 ml의 THF 및 50 ml의 1M H2SO4에서 용해시키고 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고, 건조시킨 후 상기 용매를 증발시켜 600 mg의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
D) 5- 헵트일 -4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (2.5 g, 11.4 mmol)를 RT에서 에탄올 (25 ml) 내 1-브로모-노난-2-원 (1.0 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물을 MeOH:CHCl3 (5:95)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소량의 불순물을 갖는 230 mg의 원하는 생성물을 얻고, 제조 HPLC로 추가 정제하여 진갈색의 반 고체로서 100 mg의 순수 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 20. 4-(2-아미노-4H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 벤조인산 에틸 에스테르
Figure pct00037
A) 4-(2- 브로모 -아세틸)- 벤조인산 에틸 에스테르
브롬 (15ml CCl4 내 0.75ml, 14.8mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 건조 CCl4 (150ml) 내 4-아세틸-벤조인산 에틸 에스테르 (3.0 g, 15.6 mmol)의 교반 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 이후에 반응 혼합물을 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후에 소듐 티오설페이트 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 표준 CH2Cl2에 적용하여 액체로서 4.40g의 원하는 생성물을 수득하였다.
B) 4-(2-아미노-4H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 벤조인산 에틸 에스테르
티오세미카르바지드 (1.47 g, 16.2 mmol)를 RT에서 에탄올 (200 ml) 내 4-(2-브로모-아세틸)-벤조인산 에틸 에스테르 (4.4 g, 16.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물 (4.0 g)을 MeOH:CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 순수 원하는 생성물 (200mg)을 수득하였다.
실시예 21. 5-(4-페닐-부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00038
A) 1-(3,5-디메틸-페닐)- 에타논
LiCl (1,80 g, 43.00 mmol), Pd(dba)3 (98.6 mg, 0.11 mmol), EtNiPr2 (2.95 ml, 17.23 mmol) 및 무수 아세트산(2.5 ml)을 40 ml 무수 DMF (아르곤으로 탈가스화) 내 1-요오드-3,5-디메틸 벤젠 (2.0 g, 8.61 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 탈가스화시키고 상기 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 냉각시키고 표준 에테르에 적용하여 액체로서 1.4 g의 원하는 생성물을 수득하고, NMR 및 Mass 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 2- 브로모 -1-(3,5-디메틸-페닐)- 에타논
브롬 (10 ml CCl4 내 0.50 ml, 9.4 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 건조 CCl4 (100 ml) 내 1-(3,5-디메틸-페닐)-에타논 (1.40 g, 9.4 mmol)의 교반 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 소듐 티오설페이트 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 표준 CH2Cl2에 적용하여 액체로서 1.0 g의 원하는 생성물을 수득하고, NMR 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 5-(3,5-디메틸-페닐)-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (328 mg, 3.60 mmol)를 RT에서 에탄올 (25 ml) 내 2-브로모-1-(3,5-디메틸-페닐)-에타논 (1.0 g, 3.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물을 MeOH:CHCl3 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 흰색 고체로서 200 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 22. 5-(3- 메톡시 -프로필)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00039
A) 4- 메톡시 -부탄-1-올
1,4-부탄 디올 (25.0, 0.277 mol)을 0℃에서 20분 동안 질소 대기 하에 THF (250 mL) 내 NaH (13.5 g, 50%, 0.14 mol)의 교반 용액에 첨가한 후 MeI를 동일한 온도에서 적상 첨가하였다. 첨가 후에 상기 반응 혼합물을 RT까지 천천히 승온시키고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세트산을 첨가하여 pH를 중성으로 조절하였다. 전체 반응 혼합물을 농축시키고 여과한 후 여과물을 증류하여 연노랑 액체로서 원하는 생성물 (7.50 g)을 수득하였다.
B) 4- 메톡시 -부티르산
Jones 시약 (70 mL)을 아세톤 (200 mL) 내 4-메톡시-부탄-1-올 (14.2 g, 98.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 색상이 녹색으로 될 때까지 이소프로필 알코올로 급랭시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 아세톤을 여과물로부터 증류시켰다. 그 다음, 혼합물을 NaCl 수용액으로 포화시키고 표준 아테르에 적용하여 노랑 액체로서 조 물질 잔여물 (18.1 g)을 수득하였다.
C) 4- 메톡시 - 부티릴 클로라이드
티오닐 클로라이드 (11.3 mL, 0.15 mol)를 0℃에서 톨루엔 (100 mL) 내 4-메톡시-부티르산 (18.0 g, 0.15 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 그 다음 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하여 19.0 g 조 물질을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
D) 1- 브로모 -5- 메톡시 -펜탄-2-원
CH2N2 (0.26 mmol, 니트로소메틸우레아로 제조)의 에테르 용액을 0℃에서 에테르 (30 mL) 내 4-메톡시-부티릴 클로라이드 (9.0 g, 65.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 이후에 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상으로 첨가하면서 과량의 HBr 용액을 첨가하지 않도록 주의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 N2의 스트림을 용매 부피가 원래의 1/3으로 감소할 때까지 상기 용액에 통과시켰다. 용매의 잔여물을 RT에서 진공하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (20:80)을 이용하여 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피하여 갈색 액체로서 원하는 생성물 (4.0 g)을 수득하였다.
E) 5-(3- 메톡시 -프로필)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.70 g, 18.4 mmol)를 RT에서 EtOH (40 ml) 내 1-브로모-5-메톡시-펜탄-2-원 (4.0 g, 20.5 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물 (2.3 g)을 MeOH:CHCl3 (5:95)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑색 고체로서 250 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 23. 5-(5- 메톡시 - 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00040
A) 6- 메톡시 - 헥산 -1-올
수소화 나트륨 (오일 내 50 %, 20.3 g, 0.84 mol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 THF (750 mL) 내 헥산-1,6-디올 (50.0 g, 0.42 mol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 메틸 요오드를 20분에 걸쳐 적상 첨가하고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음 얼음-냉수에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 조 물질을 500 mL의 물에 용해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조 물질 (52.4 g)을 수득하고, GCMS 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 6- 메톡시 - 헥사노인산
Jones 시약 (약 150 mL; 46 mL의 농축 H2SO4 내 53.4 g의 CrO3 용액을 물과 0℃에서 200 mL 부피로 희석하여 제조함)을 아세톤 (500 mL) 내 6-메톡시-헥산-1-올 (52.4 g, 0.39 mol)의 교반 용액에 반응 색상이 적갈색 (Jones 시약의 색상)으로 될 때까지 첨가하였다. 그 다음 이소프로판올을 반응 혼합물의 색상이 녹색으로 변할때까지 첨가하여 과량의 시약을 파괴하고, 용매를 증발시켜 조 물질 잔여물을 얻고, 이를 물에 용해시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 그 다음 결합 유기층을 Na2SO4 상에 건조시켜 조 물질 잔여물 (47.4 g)을 얻었다. 상기 조 물질 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 순수 원하는 생성물 (35.0 g)을 수득하였다.
C) 1- 브로모 -7- 메톡시 -헵탄-2-원
티오닐 클로라이드 (6.1 mL, 82.1 mmol)를 0℃에서 촉매량의 DMF의 존재 하에 건조 톨루엔 (100 mL) 내 6-메톡시-헥사노인산 (10.0 g, 68.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 이후에 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 110℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 조 물질을 건조 에테르 (50 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 CH2N2 (니트로소메틸우레아로 제조)의 에테르 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 이후에 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 건조 CH2Cl2에 용해시키고 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하면서 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -78℃까지 낮추고, N2 스트림을 용매 부피가 처음의 약 1/3으로 줄어들 때까지 용액에 통과시켰다. 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 액체로서 원하는 조 생성물 (4.1 g)을 수득하고 GCMS 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
D) 5-(5- 메톡시 - 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (4.50 g, 48.0 mmol)를 RT에서 EtOH (35 mL) 내 조 물질 1-브로모-7-메톡시-헵탄-2-원 (75 % 순도, 14.3 g, 64.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 얻었다. 본 발명자들은 나중의 2개의 배치를 동일한 스케일로 반복하고 MeOH-CH2Cl2 (MeOH는 약 57%)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 함께 정제하여 오프 흰색 고체로서 원하는 생성물 (7.0 g)를 수득하였다.
실시예 24. 3-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 벤조인산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
Figure pct00041
A) 3-아세틸- 벤조인산 에틸 에스테르
티오닐 클로라이드 (0.55 mL, 7.5 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (50 mL) 내 3-아세틸-벤조인산 (1.0 g, 6.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 에탄올을 0℃에서 적상 첨가하였다. 첨가 이후에 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 48시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 에탄올을 상기 반응 혼합물로부터 제거하고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (900 mg)을 수득하였다.
B) 3-(2- 브로모 -아세틸)- 벤조인산 에틸 에스테르
브롬 (10ml CCl4 내 0.20 mL, 4.20 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 건조 CCl4 (150 ml) 내 3-아세틸-벤조인산 에틸 에스테르 (900 mg, 4.68 mmol)의 교반 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 이후에 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 소듐 티오설페이트 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 표준 CH2Cl2에 적용하여 액체로서 1.0 g의 원하는 생성물을 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 3-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 벤조인산 에틸 에스테르
티오세미카르바지드 (336 mg, 3.68 mmol)를 RT에서 3-(2-브로모-아세틸)-벤조인산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물을 MeOH:CHCl3 (5:95)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로서 원하는 생성물 (250 mg)을 수득하였다.
실시예 25. 5-[3-( 부톡시 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00042
A) 1-(3- 부톡시 -페닐)- 에타논
K2CO3 (6.1 g, 44.0 mmol), [18] 크라운 에테르 (촉매) 및 부틸브로마이드(4.7 mL, 44.0 mmol)를 0℃에서 DMF (50 ml) 내 1-(3-하이드록시-페닐)-에타논 (5.0 ml, 36.7 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후, 물을 첨가하고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 물질 잔여물을 얻고, 이를 헥산:에틸아세테이트 (9:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 원하는 생성물 (7.0 g)을 수득하였다.
B) 2- 브로모 -1-(3- 부톡시 -페닐)- 에타논
브롬 (15 ml CHCl3 내 1.30 mL, 26.0 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 건조 CHCl3 (50 ml) 내 1-(3-부톡시-페닐)-에타논 (5.0 g, 26.0 mmol)의 교반 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 후에 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 소듐 티오설파이트 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 1.0 g의 원하는 생성물을 수득하고 NMR 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 5-[3-( 부톡시 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (820 mg, 8.98 mmol)을 RT에서 에탄올 (25 ml) 내 2-브로모-1-(3-부톡시-페닐)-에타논 (2.4 g, 8.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 증류하고 조 물질로서 잔여물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 노랑색 고체로서 원하는 생성물 (200 mg)을 수득하였다.
실시예 26. 5-(4a, 8a- 디하이드로 -나프탈렌-1-일)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아 민
Figure pct00043
A) 2- 브로모 -1-나프탈렌-1-일- 에타논
브롬 (15 ml CCl4 내 0.9 mL, 17.62 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 건조 CCl4 (200 ml) 내 1-나프탈렌-1-일-에타논 (3.0 g, 17.62 mmol)의 교반 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 소듐 티오설페이트 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 표준 CH2Cl2에 적용하여 원하는 조 생성물 (4.5 g)을 얻고 NMR로 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5-( 4a,8a - 디하이드로 -나프탈렌-1-일)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (1.6 g, 18.06 mmol)를 RT에서 EtOH (40 ml) 내 2-브로모-1-나프탈렌-1-일-에타논 (4.5 g, 18.06 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑색 고체로서 3.0 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 27. 5-나프탈렌-2-일-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00044
A) 2- 브로모 -1-나프탈렌-2-일- 에타논
브롬 (15ml CHCl3 내 1.5 mL, 29.0 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 건조 CHCl3 (50 ml) 내 1-나프탈렌-2-일-에타논 (5.0 g, 29.0 mmol)의 교반 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 이후에 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 소듐 티오설페이트 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 1.0 g의 원하는 생성물을 얻고 5% 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 액체로서 순수 원하는 생성물 (4.6 g)을 수득하였다.
B) 5-나프탈렌-2-일-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.68 g, 18.0 mmol)을 RT에서 EtOH (40 ml) 내 2-브로모-1-나프탈렌-2-일-에타논 (4.60 g, 18.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑색 고체로서 1.6 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 28. 5-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00045
A) 4- 페녹시 -부탄-2-원
메틸 비닐 케톤 (10 mL, 0.12 mol) 및 PMe3 (THF 내 1M, 6mL, 6.0 mmol)을 -78℃에서 CH3CN 내 페놀 (112.8 g, 1.2 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 45℃까지 천천히 승온시키고 20시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 물을 상기 혼합물에 첨가하고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 생성물을 얻고 이를 헥산:에틸아세테이트 (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 원하는 생성물 (1.4 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -4-(4- 브로모 - 페녹시 )-부탄-2-원
브롬 (0.30 mL, 6.0 mmol)을 0℃에서 건조 메탄올 (4 mL) 내 4-페녹시-부탄-2-원 (1.0 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 그 다음 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1.5시간 동안 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음 MeOH를 증류하고 1M KHCO3 (12 mL) 용액에서 잔여물을 용해시키고 에틸아세테이트로 추출하고 농축시켰다. 잔여물을 200 mL의 THF (24 mL)에서 용해시키고 1M H2SO4 (12 mL)를 첨가하고 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 그 다음 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3 용액으로 세척하고 건조시키고 용매를 증발시켜 조 물질로서 브로모 케톤 1.12 g을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (177 mg, 1.9 mmol)를 RT에서 EtOH (4.7 ml) 내 1-브로모-4-(4-브로모-페녹시)-부탄-2-원 (470 mg, 1.90 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물 (640 mg)을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 녹색의 고체로서 원하는 생성물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 29. 5-(2- 페녹시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00046
A) 1- 브로모 -4- 페녹시 -부탄-2-원
티오닐 클로라이드 (3.2 mL, 43.2 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (30 mL) 내 3-페녹시-프로피온산 (6.0 g, 36.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질을 에테르에서 용해시키고 상기 용액에 CH2N2의 에테르 용액(니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 그 다음 CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상으로 첨가하고 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC로 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 N2의 스트림을 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 상기 용액을 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (10:90)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 갈색 액체로서 원하는 생성물 (2.30 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5-(2- 페녹시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (150 mg, 1.65 mmol)를 RT에서 EtOH (8 ml) 내 1-브로모-4-페녹시-부탄-2-원 (400 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (10:90)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 230 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 30. 5-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00047
A) 3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-프로피온산 메틸 에스테르
나트륨 (300 mg)을 0℃에서 메틸 아크릴레이트 (11.0 g, 0.13 mol) 내 2-메톡시 에탄올 (10.0 g, 0.13 mol)의 교반 용액에 첨가하고 질소 대기 하에서 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 에테르 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 액체로서 원하는 생성물 13.0 g을 수득하고, NMR 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-프로피온산
NaOH (100 mL 물 내 3.20 g, 0.08 mol) 수용액을 RT에서 에탄올 (100 mL) 내 3-(2-메톡시-에톡시)-프로피온산 메틸 에스테르 (10.0 g, 0.061 mol)의 교반 용액에 첨가하고 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 에탄올을 증발시키고 반응 혼합물의 pH를 6N HCl를 사용하여 4.5로 조절하였다. 그 다음 상기 반응을 표준 클로로포름에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (8.3 g)을 수득하고 NMR로 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 3-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 프로피오닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 (3.2 mL, 43.2 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (30 mL) 내 3-(2-메톡시-에톡시)-프로피온산 (6.0 g, 36.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 그 다음 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
D) 5-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
CH2N2 에테르 용액 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 에테르 (30 mL) 내 3-(2-메톡시-에톡시)-프로피오닐 클로라이드 (5.0 g, 0.034 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC로 확인), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 조 물질 반응 혼합물을 EtOH (30mL)에 용해시키고 티오세미카르바지드를 상기에 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CHCl3 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색의 끈적이는 고체로서 원하는 생성물 (400 mg)을 수득하였다.
실시예 31. 5-(2- 헥실옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00048
A) 4- 헥실옥시 -부탄-2-원
50 % H2SO4 (1.0 mL)을 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (3.80 g, 4.50 mL, 53.8 mmol) 및 n-헥산올 (5.0 g, 48.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에테르를 첨가하고 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (9.0 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -4- 헥실옥시 -부탄-2-원
브롬 (2.4 mL, 47.0 mmol)을 0℃에서 건조 메탄올 (30 mL) 내 4-헥실옥시-부탄-2-원 (9.0 g, 52.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음 K2CO3 수용액 (1M, 170 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 200 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 70 mL의 1M K2CO3 용액으로 2회 추출하고 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 680 mL의 THF 및 170 mL의 1M H2SO4에서 용해시키고 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고 건조시키고 용매를 증발시켜 조 물질 브로모 케톤 4.40 g을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-(2- 헥실옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.60 g, 17.5 mmol)를 RT에서 EtOH (40 ml) 내 1-브로모-4-헥실옥시-부탄-2-원 (4.4 g, 17.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 고체로서 원하는 생성물 1.2 g을 수득하였다.
실시예 32. 5-[2-(비페닐-4- 일메톡시 )-에틸]-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00049
A) 4-(비페닐-4- 일메톡시 )-부탄-2-원
50 % H2SO4(1.0mL)을 0℃에서 비페닐-4-메탄올 (3.0 g, 16.2 mmol) 및 메틸 비닐 케톤 (1.14 g, 16.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 천천히 RT까지 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에테르를 첨가하고 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (580 mg)을 수득하였다.
B) 4-(비페닐-4- 일메톡시 )-1- 브로모 -부탄-2-원의 제조
브롬 (0.31 mL, 6.2 mmol)를 0℃에서 건조 메탄올 (6 mL) 내 4-(비페닐-4-일메톡시)-부탄-2-원 (1.58 g, 6.2 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음 K2CO3 수용액 (1 M, 18 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 30 mL의 1M K2CO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고 상기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 36 mL의 THF 및 18 mL의 1M H2SO4에서 용해시키고 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 GHKSFBGKUDt다 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고 건조시키고 상기 용매를 증발시켜 1.93 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-[2-(비페닐-4- 일메톡시 )-에틸]-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (710 mg, 7.8 mmol)을 RT에서 EtOH (25 ml) 내 4-(비페닐-4-일메톡시)-1-브로모-부탄-2-원 (2.59 g, 7.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 생성물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예 33. 5-[2-(4- 메틸 - 벤질옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00050
A) 4-(4- 메틸 - 벤질옥시 )-부탄-2-원
50 % H2SO4 (2.0 mL)를 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (5.0 g, 71.0 mmol) 및 p-톨릴 메탄올 (8.7 g, 71.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에테르를 첨가한 다음 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (4.0 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -4-(4- 메틸 - 벤질옥시 )-부탄-2-원
브롬 (2.9 g, 18.0 mmol)을 0℃에서 건조 메탄올 (15 mL) 내 4-(4-메틸-벤질옥시)-부탄-2-원 (3.5 g, 18.0 mmol) 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지게 하였다. K2CO3 수용액 (1M, 170 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 200 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출을 70 mL의 1M K2CO3 용액으로 2회 세척하고 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 680 mL의 THF 및 170 mL의 1M H2SO4에서 용해시키고 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3으로 세척하고 건조시킨 후 용매를 증발시켜 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 6 % 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 원하는 생성물 (2.4 g)을 수득하였다.
C) 5-[2-(4- 메틸 - 벤질옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (800 mg, 8.8 mmol)를 RT에서 EtOH (30 ml) 내 1-브로모-4-(4-메틸-벤질옥시)-부탄-2-원 (2.4 g, 8.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화이트 고체로서 700mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 34. 5-[2-(1- 메틸 - 부톡시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00051
A) 4-(1- 메틸 - 부톡시 )-부탄-2-원
50 % H2SO4 (1.0 mL)에서 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (7.1 g, 8.33 mL, 0.1 mol) 및 펜탄-2-올 (8.12 g, 0.09 mol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에테르를 첨가한 후 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (11.0 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -4-(1- 메틸 - 부톡시 )-부탄-2-원
브롬 (3.53 mL)을 0℃에서 건조 메탄올 (44 mL) 내 4-(1-메톡시-부톡시)-부탄-2-원 (11.0 g, 69.5 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. K2CO3 수용액 (1M, 132 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 150 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 70 mL의 1M K2CO3 용액으로 2회 세척하고 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 680 mL의 THF 및 132 mL의 1M H2SO4에서 용해시키고 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고 건조시키고 용매를 증발시켜 10.7 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 5-[2-(1- 메틸 - 부톡시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (4.12 g, 45.0 mmol)을 RT에서 EtOH (100 ml) 내 1-브로모-4-(1-메틸-부톡시)-부탄-2-원 (10.72 g, 45.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노랑색의 반 고체로서 100 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 35. 4-[2-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 에톡시메틸 ]-벤조니트릴 하이드로브로마이드
Figure pct00052
A) 4-(3-옥소- 부톡시메틸 )-벤조니트릴
50 % H2SO4 (1.0 mL)을 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (1.60 g, 1.87 mL, 22.71 mmol) 및 4-하이드록시메틸-벤조니트릴 (2.5 g, 20.65 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에테르를 첨가한 다음 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (2.3 g)을 수득하였다.
B) 4-(4- 브로모 -3-옥소- 부톡시메틸 )-벤조니트릴
브롬 (0.5 mL, 9.8 mmol)을 0℃에서 건조 메탄올 (10 mL) 내 4-(3-옥소-부톡시메틸)-벤조니트릴 (2.0 g, 9.84 mmol) 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지시켜 브롬의 색상이 사라지도록 하였다. 그 다음 K2CO3 수용액 (1 M, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 20 mL의 1M K2CO3 용액으로 2회 세척하고 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 200 mL의 THF 및 50 mL의 1M H2SO4에 용해시키고 상기 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 2M KHCO3로 세척하고 건조시킨 후 용매를 증발시켜 2.0 g의 조 물질 브로모 케톤을 수득하였다. 상기 조 물질은 반응의 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
C) 4-[2-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 에톡시메틸 ]-벤조니트릴 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (60 mg, 7.09 mmol)를 RT에서 EtOH (20 ml) 내 4-(4-브로모-3-옥소-부톡시메틸)-벤조니트릴 (2.0 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 상기 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 300 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 36. 5-[2-(4- 프로폭시 -페닐)-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00053
A) 4-(4- 프로폭시 -페닐)-부탄-2-원
Cs2CO3 (20.20 g, 62.0 mmol) 및 프로필브로마이드 (5.60 mL, 62.1 mmol)를 RT에서 DMF 내 4-(4-하이드록시-페닐)-부탄-2-원 (10 g, 62.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 2 NHCl에 쏟고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (14.0 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -4-(4- 프로폭시 -페닐)-부탄-2-원
건조 CH2Cl2 (100 mL) 및 메탄올 (50 mL) 내 4-(4-프로폭시-페닐)-부탄-2-원 (2.0 g, 9.71 mmol) 용액을 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (5.15 g, 10.68 mmol) 처리하고 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 증발시키고 화합물을 에틸아세테이트:헥산 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 원하는 생성물 (1.0 g)을 수득하였다.
C) 5-[2-(4- 프로폭시 -페닐)-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (191.8 mg, 2.11 mmol)을 RT에서 EtOH (10 ml) 내 1-브로모-4-(4-프로폭시-페닐)-부탄-2-원 (600 mg, 2.11 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (5:95)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 원하는 생성물 (180 mg)을 수득하였다.
실시예 37. 5-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00054
A) 4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-부탄-2-원
2 mL의 H2SO4 수용액 (50 %)을 질소 대기 하에 0℃에서 메틸 아크릴레이트 (10.0 g, 0.14 mol) 내 (4-메톡시-페닐)-메탄올 (19.70 g, 0.14 mol)의 교반 용액에 첨가하고 3시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 상기 에틸 아세테이트층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 헥산-에틸아세테이트 (1:9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 원하는 생성물 (17.5 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-부탄-2-원
테트라부틸 암모늄 트리브로마이드 (7.65 g, 15.8 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 및 MeOH (50 mL) 내 4-(4-메톡시-벤질옥시)-부탄-2-원 (3.0 g, 14.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 농축시키고 헥산-에틸아세테이트 (92:8)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 원하는 생성물 (50 mg)을 수득하였다.
C) 5-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (140 mg, 1.56 mmol)을 RT에서 EtOH (10 ml) 내 1-브로모-4-(4-메톡시-벤질옥시)-부탄-2-원 (450 mg, 1.56 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (4:96)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회색의 고체로서 110 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 38. 5-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 펜타노인산 페닐아미드 하이드로브로마이드
Figure pct00055
A) 5- 페닐카바모일 - 펜타노인산 메틸 에스테르
메틸 아디포일 클로라이드 (10.0 g, 8.70 mL, 0.056 mol)을 0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 내 아닐린 (6.25 g, 6.1 mL, 0.067 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 헥산:에틸아세테이트 (9:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 13.0 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
B) 5- 페닐카바모일 - 펜타노인산
수산화 리튬(3.8 g, 0.15 mol)을 0℃에서 에탄올 (480 mL) 및 물 (12 mL) 내 5-페닐카바모일-펜타노인산 메틸 에스테르 (12.0 g, 0.051 mol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에탄올을 증발시켰다. 그 다음 물을 잔여물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 희석 HCl를 사용하여 산성으로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 진공 하에 농축시켜 875 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
C) 5- 페닐카바모일 - 펜탄오일 클로라이드
티오닐 클로라이드 (5.6 g, 3.5 mL, 47.4 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (45 mL) 내 5-페닐카바모일-펜타노인산 (8.7 g, 39.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 승온시켰다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 증류하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
D) 7- 브로모 -6-옥소- 헵타노인산페닐 아미드
CH2N2 에테르 용액 (니트로소메틸우레아제로 제조)를 0℃에서 건조 에테르 (50 mL) 내 5-페닐카바모일-펜탄오일 클로라이드 (상기 반응 혼합물의 조 물질)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 상기 조 물질 디아조케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상으로 첨가하고 과량의 HBr 용액에 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 원하는 생성물 (1.30 g)을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
E) 5-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 펜타노인산 페닐아미드 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (413 mg, 4.5 mmol)을 RT에서 EtOH (15 ml) 내 7-브로모-6-옥소-헵타노인산페닐 아미드 (1.35 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 200 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 39. 5-(6-페닐- 헥실 )-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00056
A) 1- 브로모 -8-페닐-옥탄-2-원
티오닐 클로라이드 (0.43 mL, 5.81 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (15 mL) 내 7-페닐-헵타노인산(1.0 g, 4.84 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에 용해시키고 0℃에서 상기 용액에 CH2N2 에테르 용액 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다.조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC로 확인), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (800 mg)을 수득하였다.
B) P5-(6-페닐- 헥실 )-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (260 mg, 2.82 mmol)를 RT에서 EtOH (10 ml) 내 1-브로모-8-페닐-옥탄-2-원 (800 mg, 2.82 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체로서 230 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 40. 5-(6- 페녹시 - 헥실 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00057
A) (6- 브로모 - 헥실옥시 )-벤젠
1,5-디브로모-헥산 (10 g, 0.041 mol)을 물 (100 ml) 내 페놀 (4.8 g, 0.051 mol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 환류 상태에서 NaOH (10 ml 물 내 1.8 g) 수용액을 첨가하였다. 첨가 후 환류를 추가 4.5시간 동안 유지하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 RT가지 냉각시키고 상부층을 분리하여 버린 후 하부층을 벤젠으로 세척하였다. 결합 벤젠 층을 희석 NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 물질을 얻고 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 4.6 g의 순수한 원하는 생성물을 수득하였다.
B) 7- 페녹시 - 헵탄니트릴
KCN 수용액 (1.4 g, 21.46 mmol)을 에탄올 (60 mL) 내 (6-브로모-헥실옥시)-벤젠 (4.6 g, 17.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 가열하여 14시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에탄올을 증발시키고 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 에틸 아세테이트층을 희석 NaOH 용액으로 세척하고 용매를 건조시키고 증발시켜 3.7 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
C) 7- 페녹시 - 헵타노인산
NaOH 수용액 (10 ml 물 내 1.1 g)을 에탄올 (20 ml) 내 7-페녹시-헵탄니트릴 (3.7 g, 18.23 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 상기 반응 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 상기 반응 혼합물의 pH를 6N HCl을 첨가하여 4까지 조절한 후 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 생성물을 얻고 에틸 아세테이트-헥산 (7:3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g의 순수한 원하는 생성물을 수득하였다.
D) 1- 브로모 -8- 페녹시 -옥탄-2-원
티오닐 클로라이드 (1.5 mL, 20.27 mmol)을 0℃에서 톨루엔 (30 mL) 내 7-페녹시-헵타노인산(3.0 g, 13.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에서 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조(15.8 g, 54.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고,과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 액체로서 원하는 생성물 (2.8 g)을 수득하였다.
E) 5-(6- 페녹시 - 헥실 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (682 mg, 7.49 mmol)을 RT에서 EtOH (50 ml) 내 1-브로모-8-페녹시-옥탄-2-원 (2.8 g, 9.36 mmol) 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 흰색의 고체로서 원하는 생성물 (500 mg)을 수득하였다.
실시예 41. 5-(3- 페녹시 -프로필)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00058
A) 1- 브로모 -5- 페녹시 -펜탄-2-원
티오닐 클로라이드 (2.5 mL, 33.0 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (50 mL) 내 4-페녹시-부티르산 (5.0 g, 27.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 상기 용매를 EtOAc-헥산 (3:7)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 원하는 생성물 (2.2 g)을 수득하였다.
B) 5-(3- 페녹시 -프로필)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (780 mg, 8.55 mmol)를 RT에서 EtOH (20 ml) 내 1-브로모-5-페녹시-펜탄-2-원 (2.20 g, 8.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 원하는 생성물 (300 mg)을 수득하였다.
실시예 42. 5- 페녹시메틸 -6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00059
A) 1- 브로모 -3- 페녹시 -프로판-2-원
티오닐 클로라이드 (3.0 mL, 39.4 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (60 mL) 내 페녹시-아세트산 (5.0 g, 32.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 원하는 생성물 (5.5 g)을 수득하였다.
B) 5- 페녹시메틸 -6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.75 g, 19.2 mmol)를 RT에서 EtOH (60 ml) 내 1-브로모-3-페녹시-프로판-2-원 (5.50 g, 24.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 및 상기 고체 고형물을 MeOH:CHCl3 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체로서 120 mg의 순수 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 43. 5-(2- p - 톨릴옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00060
A) 3- p - 톨릴옥시 - 프로피오니트릴
4-메틸 페놀 (2.0 g, 1.9 mL, 0.018 mol), 아크릴로니트릴 (14.4 mL, 0.216 mol) 및 벤질트리메틸 암모늄 히드록사이드 (0.5 mL)를 RBF에 넣고 22시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 2 부피의 클로로포름으로 희석하고, 혼탁이 발생하고 여과하였다. 여과물을 5 % 수산화나트륨 수용액; 희석 염산, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조 용액을 감압하에 증발시켜 액체로서 원하는 생성물 (1.90 g)을 수득하였다.
B) 3- p - 톨릴옥시 -프로피온산
농축 HCl (400 mL) 및 물r (200 mL)을 3-p-톨릴옥시-프로피오니트릴 (10.0 g, 62.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 RT까지 냉각시키고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 3.5 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
C) 3- p - 톨릴옥시 - 프로피오닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 (3.5 mL, 46.6 mmol)를 0℃에서 건조 톨루엔 (70 mL) 내 3-p-톨릴옥시-프로피온산 (7.0 g, 38.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
D) 1- 브로모 -4- p - 톨릴옥시 -부탄-2-원
에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 건조 에테르 (50 mL) 내 3-p-톨릴옥시-프로피오닐 클로라이드 (상기 반응 혼합물의 조 물질)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키코 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 고체로서 원하는 생성물 (2.40 g)을 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
E) 5-(2- p - 톨릴옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (860 mg, 9.4 mmol)를 RT에서 EtOH (24 ml) 내 1-브로모-4-p-톨릴옥시-부탄-2-원 (2.40 g, 9.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 350 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 44. 5-[2-(비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00061
A) 3-(비페닐-4- 일옥시 )- 프로피오니트릴
비페닐-4-올 (2.0 g, 11.0 mmol), 아크릴로니트릴 (1.3 mL, 0.14 mol) 및 벤질트리메틸 암모늄 히드록사이드 (0.2 mL)를 RBF에 넣고 22시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 2부피의 클로로포름으로 희석시키고, 혼탁이 발생하고 여과하였다. 상기 여과물을 5 % 수산화나트륨 수용액, 희석 염산, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조 용액을 감압하에 증발시켜 액체로서 원하는 생성물 (1.30 g)을 수득하였다.
B) 3-(비페닐-4- 일옥시 )-프로피온산
농축 HCl (280 mL) 및 물 (140 mL)을 3-(비페닐-4-일옥시)-프로피오니트릴 (7.0 g)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 RT까지 냉각시키고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 원하는 생성물 (1.1 g)을 수득하였다.
C) 4-(비페닐-4- 일옥시 )-1- 브로모 -부탄-2-원
티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.82 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (30 mL) 내 3-(비페닐-4-일옥시)-프로피온산 (1.1 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에서 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (2.8 g)을 수득하였다.
D) 5-[2-(비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (299 mg, 3.26 mmol)을 RT에서 EtOH (20 ml) 내 4-(비페닐-4-일옥시)-1-브로모-부탄-2-원 (1.30 g, 4.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노랑색의 고체로서 (500 mg) 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 45. 5-(4- 페녹시 -부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00062
A) (4- 브로모 - 부톡시 )-벤젠
1,4-디브로모-부탄 (17.6 mL, 0.146 mol)을 페놀 (10.7 g, 0.117 mol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 가열하여 환류하고 환류 조건에서 NaOH (40 ml 물 내 4.2 g) 수용액을 첨가하였다. 첨가 후 환류를 추가 4.5시간 동안 유지시켰다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 RT까지 냉각시키고 상부층을 분리하여 버리고 하부층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합 에틸 아세테이트층을 희석 NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 조 물질로서 원하는 생성물 (26.1 g)을 얻고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5- 페녹시 - 펜탄니트릴
KCN 수용액 (40 mL 물 내 3.4 g, 52.3 mmol)을 에탄올 (100 mL) 내 (4-브로모-부톡시)-벤젠 (10.0 g, 43.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 가열하여 28시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에탄올을 증발시키고 수용액 층을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 (3.1 g) 원하는 생성물을 수득하였다.
C) 5- 페녹시 - 펜타노인산
농축 HCl (120 mL)을 물 (30 ml) 내 5-페녹시-펜탄니트릴 (3.1 g, 0.017 mol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 고체로서 원하는 생성물 (3.4 g)을 수득하였다.
D) 1- 브로모 -6- 페녹시 - 헥산 -2-원
티오닐 클로라이드 (1.56 mL, 21.0 mmol)을 0℃에서 톨루엔 (35 mL) 내 5-페녹시-펜타노인산 (3.4 g, 17.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에서 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (3:7)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (2.5 g)을 수득하였다.
E) 5-(4- 페녹시 -부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (843 mg, 9.25 mmol)를 RT에서 EtOH (20 ml) 내 1-브로모-6-페녹시-헥산-2-원 (2.50 g, 9.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 170 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 46. 5- 페녹시메틸 -6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00063
A) 1- 브로모 -3- 메톡시 -프로판-2-원
티오닐 클로라이드 (4.5 mL, 61.0 mmol) 및 피리딘 (1 drop)을 0℃에서 건조 벤젠 (80 mL) 내 메톡시 아세트산 (5.0 g, 55.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 30분 동안 80℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하여 조 물질 반응 혼합물을 얻었다. 상기 조 물질 반응 혼합물을 건조 에테르 (50 mL)에서 용해시키고 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2에 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 용매의 잔여물을 RT에서 진공하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc-헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 노랑색 액체로서 원하는 생성물 (4.0 g)을 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5- 페녹시메틸 -6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (1.72 g, 18.8 mmol)을 RT에서 EtOH (40 ml) 내 1-브로모-3-메톡시-프로판-2-원 (3.50 g, 21.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (5:95)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 녹색 고체로서 120 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 47. 6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
Figure pct00064
A) 헵타네디온산 모노에틸 에스테르
디에틸 피말레이트 (10 g, 46.2 mmol)를 50℃에서 절대 알코올 (40 mL) 내 수산화칼륨 (2.6 g, 46.2 mmol) 용액에 첨가하고 첨가 후 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 농축시켜 흰색 고체를 얻었다. 그 다음 상기 고체를 헥산으로 세척하여 흰색 고체로서 원하는 생성물 (9.0 g)을 수득하여 다음 단계에서 사용하였다.
B) 8- 브로모 -7-옥소- 옥타노인산 에틸 에스테르
건조 벤젠 (5 mL) 내 옥살일 클로라이드 (0.83 mL, 9.7 mmol) 용액을 0℃에서 건조 벤젠 (20 mL) 내 헵타네디온산 모노에틸 에스테르 (2.0 g, 8.83 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공 하에 농축시키고 에테르에서 잔여물을 용해시켰다. 여기에 디아조메탄의 에테르 용액을 0℃에서 적상 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 질소 하에 증발시키고 잔여물을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. 그 다음 CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액 (20mL)을 천천히 첨가하고 -78℃까지 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 농축시켜 액체로서 원하는 화합물 (2.1 g)을 수득하고 NMR 및 LCMS 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (4.1 g, 45.2 mmol)를 RT에서 EtOH (60 ml) 내 8-브로모-7-옥소-옥타노인산 에틸 에스테르 (12.0 g, 45.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 순수 원하는 생성물 (2.7 g)을 수득하였다.
실시예 48. 6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 트리플루오로아세트산
Figure pct00065
A) 헵타네디온산 모노에틸 에스테르의 칼륨염
디에틸 피말레이트 (10.0 g, 46.2 mmol)를 50℃에서 절대 알코올 (40 mL) 내 수산화칼륨 (2.6 g, 46.2 mmol) 용액에 천천히 첨가하고 첨가 후 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 농축시켜 흰색 고체를 얻었다. 그 다음 상기 고체를 헥산으로 세척하여 흰색 고체로서 원하는 생성물 (9.0 g)을 수득하여 다음 단계에서 사용하였다.
B) 8- 브로모 -7-옥소- 옥타노인산 에틸 에스테르
건조 벤젠 (5 mL) 내 옥살일 클로라이드 (0.83 mL, 9.7 mmol) 용액을 0℃에서 건조 벤젠 (20 mL) 내 헵타네디온산 모노에틸 에스테르 (2.0 g, 8.83 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔여물을 에테르에서 용해하였다. 그 다음 디아조메탄의 에테르 용액을 0℃에서 적상 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 용매를 질소 하에 증발시키고 잔여물을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액 (20mL)을 천천히 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 농축시켜 액체로서 원하는 화합물 (2.1 g)을 수득하고 NMR 및 LCMS 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
NaHCO3 (720 mg, 8.55 mmol)를 0℃에서 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 내 6-(2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-헥사노인산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.88 mmol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하고 그 다음 동일한 온도에서 Boc2O (1.6 mL, 6.99 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 고체로서 원하는 생성물 (2.1 g)을 수득하였다.
D) 6-(2- tert - 부톡시카보닐아미노 -6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 에틸 에스테르
NaHCO3 (720 mg, 8.55 mmol)를 0℃에서 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 내 6-(2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-헥사노인산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.88 mmol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하고 그 다음 Boc2O (1.6 mL, 6.99 mmol)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 고체로서 원하는 생성물 (2.1 g)을 수득하였다.
E) 6-(2- tert - 부톡시카보닐아미노 -6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산
NaOH 용액 (5 mL 물 내 0.35 g)을 6-(2-tert-부톡시카보닐아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-헥사노인산 에틸 에스테르 (2.1 g, 5.88 mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N HCl으로 pH를 2로 조절한 후 상기 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 갈색 고체로서 원하는 생성물 (600 mg)을 수득하였다.
F) 6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 트리플루오로아세트산
트리플루오로 아세트산 (1 mL)을 0℃에서 6-(2-tert-부톡시카보닐아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-헥사노인산 (200 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시키고 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 진공에서 농축시켜 흰색 고체로서 원하는 생성물 (110 mg)을 수득하였다.
실시예 49. 5-(4- 메톡시 -부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00066
A) 5- 메톡시 -펜탄-1-올
THF (550 mL) 내 1,5-펜탄디올 (25 g, 0.24 mmol)을 건조 THF (250 mL) 내 NaH (5.7 g, 0.24 mol) 얼음 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 동일한 온도에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그 다음, THF 내 MeI (40.8 g, 0.28 mmol)를 동일한 온도에서 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 혼합물을 냉각 온도에서 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시키고 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 원하는 생성물을 수득하였다 (1.0 g).
B) 5- 메톡시 - 펜타노인산
Jones 시약 (약 150 mL; H2SO4 (65 mL)의 냉각 용액에 CrO3 (75 g)을 첨가한 후 물을 0℃에서 천천히 첨가하여 제조함)을 아세톤 (100 mL) 내 5-메톡시-펜탄-1-올 (18.0 g)의 교반 용액에 반응 혼합물이 녹색이 될 때까지 0℃에서 천천히 천가하였다. 그 다음 용매를 진공하에 증발시키고 반응 혼합물을 표준 CH2Cl2에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (6.4 g)을 수득하였다.
C) 1- 브로모 -6- 메톡시 - 헥산 -2-원
티오닐 클로라이드 (4.3 mL, 57.0 mmol)을 0℃에서 건조 톨루엔 (45 mL) 내 5-메톡시-펜타노인산 (6.4 g, 48.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하여 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 건조 에테르 (50 mL)에서 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공하에 제거하였다. 상기 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 연갈색 고체로서 원하는 생성물 (6.90 g)을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
D) 5-(4- 메톡시 -부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (3.02 g, 33.0 mmol)를 RT에서 EtOH (25 ml) 내 1-브로모-6-메톡시-헥산-2-원 (6.90 g, 33.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 275 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
생성물 50. 5-(7- 메톡시 - 헵트일 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00067
A) 8- 메톡시 - 옥타노인산
건조 메탄올 (50 ml) 내 8-브로모 옥타노인산 (5.0 g, 22.4mmole) 및 Na 금속 (1.5 g, 67.23 mmole)의 혼합물을 질소 대기 하에 6시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟고 6N HCl로 산성화하고 표준 에테르에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (4.49 g)을 수득하였다.
B) 1- 브로모 -9- 메톡시 - 노난 -2-원
티오닐 클로라이드 (2.75 mL, 37.8 mmol)을 0℃에서 톨루엔 (100 mL) 내 8-메톡시-옥타노인산 (4.4 g, 25.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하였다. 조 물질 혼합물을 에테르에서 용해시키고 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 에테르에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr 가스의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석),상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 용리 용매로서 EtOAc-헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (4.6 g)을 수득하였다.
C) 5-(7- 메톡시 - 헵트일 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.5 g, 17.5 mmol)를 RT에서 EtOH (150 ml) 내 브로모-9-메톡시-노난-2-원 (4.4 g, 17.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 450 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 51. 5-(7- 페녹시 - 헵트일 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00068
A) (7- 브로모 - 헵트일옥시 )-벤젠
1,7-디브로모-헵탄 (10.8 g, 34.1 mmol)을 페놀 (3.30 mL, 37.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합을 가열하여 환류하고 환류 상태에서 NaOH (30 ml의 물 내 1.5 g) 수용액을 첨가하였다. 첨가 후 환류를 추가 12시간 동안 지속하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 상부층을 분리하여 버리고, 하부층을 헥산으로 추출하였다. 결합 헥산층을 희석 NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 그 다음 유기층을 건조시키고 냉각시켜 조 물질로서 잔여물을 얻고, 이를 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체로서 순수 원하는 생성물 (7.0 g)을 수득하였다.
B) 8- 페녹시 - 옥탄니트릴
KCN 수용액 (7 mL 물 내 0.3 g, 4.5 mmol)을 에탄올 (10 mL) 내 (7-브로모-헵트일옥시)-벤젠 (1.0 g, 3.70 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 가열하여 28시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 그 다음 용매를 증발시키고 액상층을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (900 mg)을 수득하였다.
C) 8- 페녹시 - 옥타노인산
농축 HCl (200 mL)을 물 (40 ml) 내 8-페녹시-옥탄니트릴 (5.1 g, 23.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 고체로서 원하는 생성물 (6.0 g)을 수득하였다.
D) 1- 브로모 -9- 페녹시 - 노난 -2-원
티오닐 클로라이드 (1.4 mL, 19.0 mmol)를 0℃에서 건조 톨루엔 (40 mL) 내 8-페녹시-옥타노인산 (3.75 g, 15.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 조 물질을 건조 에테르 (50 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 연갈색의 점착성 고체로서 원하는 조 물질 (4.1 g)을 수득하였다.
E) 5-(7- 페녹시 - 헵트일 )-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드 .
티오세미카르바지드 (1.0 g, 11.2 mmol)를 RT에서 EtOH (35 mL) 내 1-브로모-9-페녹시-노난-2-원 (3.5 g, 11.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 350 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 52. 5-(6- 메톡시 - 헥실 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00069
A) 1- 브로모 -6- 메톡시 - 헥산
MeOH (50 mL) 내 1,6-디브로모 헥산 (10.0 g, 40.9 mmol)을 메탄올 (200 mL) 내 나트륨 (0.5 g, 21.0 mmol)의 교반 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 메탄올을 증류하고 잔여물을 물에서 용해시킨 후 표준 CH2Cl2에 적용하여 연노란색의 액체로서 원하는 생성물 (8.3 g)을 수득하였다.
B) 7- 메톡시 - 헵탄니트릴
KCN 수용액 (10 mL 물 내 2.6 g, 40.0 mmol)을 에탄올 (100 mL) 내 1-브로모-6-메톡시-헥산 (8.0 g, 41.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 그 다음 용매를 증류하고 액상층을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 노란색 액체로서 원하는 생성물 (5.9 g)을 수득하였다.
C) 7- 메톡시 - 헵타노인산
NaOH (0.85 g, 21.2 mmol)을 에탄올 (20 ml) 내 7-메톡시-헵탄니트릴 (2.0 g, 14.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에탄올을 증발시켰다. 상기 잔여물을 물 (10 mL)에서 용해시키고 pH가 4-5가 될 때까지 6 N HCl을 첨가하였다. 상기 전체 반응 혼합물을 표준 클로로포름에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (1.2 g)을 수득하였다.
D) 1- 브로모 -8- 메톡시 -옥탄-2-원
티오닐 클로라이드 (1.4 mL, 18.4 mmol)을 0℃에서 건조 톨루엔 (25 mL) 내 7-메톡시-헵타노인산 (2.5 g, 15.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 120℃에서 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 조 물질을 건조 에테르 (50 mL)에서 용해하였다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 3.2 g의 원하는 조 물질을 수득하였다.
E) 5-(6- 메톡시 - 헥실 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드 .
티오세미카르바지드 (1.23 g, 13.5 mmol)를 RT에서 EtOH (35 mL) 내 1-브로모-8-메톡시-옥탄-2-원 (3.2 g, 13.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 상기 고체 고형물을 MeOH:CHCl3 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 130 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 53. 5-[5-( 메틸 -페닐-아미노)- 펜틸 ]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00070
A) 6-( 메틸 -페닐-아미노)- 헥사노인산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (60 mL) 내 페닐-메틸 아민 (5.06 mL, 46.0 mmol) 및 6-브로모-헥사노인산 에틸 에스테르 (9.1 mL, 51.0 mmol) 및 2,6-루티딘 (6.2 mL, 53.6 mol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 상기 용매를 증류하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 헥산-에틸아세테이트 (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 순수 원하는 생성물을 수득하였다 (10.6 g).
B) 6-( 메틸 -페닐-아미노)- 헥사노인산
6-(메틸-페닐-아미노)-헥사노인산 에틸 에스테르 (8.0 g, 32.0 mmol)를 메탄올 (25 mL) 및 NaOH 수용액 (25 mL의 물 내 1.4 g, 35.0 mmol)에 용해시켰다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시키고 pH = 3이 될 때까지 희석 HCl로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 물질 잔여물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-헥산 (1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 원하는 생성물 (8.0 g)을 수득하였다.
C) 1- 브로모 -7-( 메틸 -페닐-아미노)-헵탄-2-원
옥살일클로라이드 (3.9 mL, 45.0 mmol)를 0℃에서 건조 CH2Cl2 (40 mL) 내 6-(메틸-페닐-아미노)-헥사노인산 (2.5 g, 11.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 RT까지 승온시키고 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 조 물질을 건조 에테르 (50 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 액체로서 원하는 조 생성물 (2.5 g)을 수득하였다.
D) 5-[5-( 메틸 -페닐-아미노)- 펜틸 ]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (764 mg, 8.38 mmol)을 RT에서 EtOH (60 mL) 내 1-브로모-7-(메틸-페닐-아미노)-헵탄-2-원 (2.5 g, 8.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 파란색의 끈적이는 고체로서 400 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 54. 5-(5-피리딘-2-일- 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00071
A) 2-(5- 브로모 - 펜틸 )-피리딘
n-BuLi (1.2 M, 20.5 mL)를 -78℃에서 THF (10 mL) 내 디이소프로필 아민 (3.0 mL, 24.6 mmol)의 교반 용액에 적상 첨가하고 0℃까지 천천히 승온시켰다. 상기 연노락색의 용액에 HMPA (4.3 mL, 24.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고 전체 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 THF 내 2-피콜린 (2.45 mL, 24.6 mmol)에 0℃에서 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 THF (20 mL) 내 화합물 1,4-디브로모 부탄 (2.95 mL, 24.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH를 10 % HCl 수용액을 이용하여 중성으로 조절하고 2개의 층을 분리하였다. 액상층을 고체 KOH로 염기화시키고 에테르로 추출하였다. 결합 에테르 층을 건조시켜 조 물질을 얻고, 30 % 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 순수 원하는 생성물 (2.9 g)을 수득하였다.
B) 6-피리딘-2-일- 헥산니트릴
KCN 수용액 (35 mL의 물 내 3.0 g, 46.2 mmol)을 에탄올 (90 mL) 내 2-(5-브로모-펜틸)-피리딘 (8.8 g, 38.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 가열하여 28시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 그 다음 용매를 증발시키고 액상층을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 액체로서 원하는 생성물 (3.3 g)을 수득하였다.
C) 6-피리딘-2-일- 헥사노인산
NaOH 수용액 (15 mL 물 내 1.5 g, 37.8 mmol)을 에탄올 (30 ml) 내 6-피리딘-2-일-헥산니트릴 (3.3 g, 18.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 에탄올을 증발시켰다. 잔여물을 물 (10 mL)에 용해시키고 pH 4-5가 될 때까지 6 N HCl을 첨가하였다. 그 다음 전체 반응 혼합물을 표준 클로로포름에 적용하여 갈색 고체로서 원하는 생성물 (2.6 g)을 수득하였다.
D) 1- 브로모 -7-피리딘-2-일-헵탄-2-원
옥살일 클로라이드 (4.64 mL, 54.0 mmol)를 0℃에서 건조 CH2Cl2 (30 mL) 내 6-피리딘-2-일-헥사노인산 (2.6 g, 13.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류하고 조 물질을 건조 에테르 (50 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 그 다음 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 액체로서 원하는 조 생성물 (500 mg)을 수득하였다.
E) 5-(5-피리딘-2-일- 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (160 mg, 1.73 mmol)를 RT에서 EtOH (10 mL) 내 1-브로모-7-피리딘-2-일-헵탄-2-원 (470 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 여과하고 고체 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 순수 원하는 생성물 (60 mg)을 수득하였다.
실시예 55. 4-(5- 메톡시 - 펜틸 )-5- 메틸 -4H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민
Figure pct00072
A) 5- 메톡시 -펜탄-1-올
펜탄-1,5-디올 (250 mL 건조 THF 내 25.0 g, 0.24 mol)을 0℃에서 건조 THF (200 mL) 내 NaH (5.7 g, 0.24 mol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 건조 THF (100 mL) 내 메틸 요오드화물을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 포화 염화 암모늄 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 첨가하여 액체로서 조 물질 잔여물 (23.0 g)을 얻고, GCMS 확인 결과 원하는 생성물과 일치하여 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5- 메톡시 - 펜타날
CH2Cl2 (230 mL) 내 DMSO (30 mL, 0.42 mol) 용액을 -78℃까지 냉각시키고 옥살일 클로라이드 (CH2Cl2 (80mL) 내 18.4 mL, 0.21 mol)를 천천히 첨가하였다. 15분 교반 후 CH2Cl2 (80 mL) 내 5-메톡시-펜탄-1-올 (23.0 g, 0.19 mol)의 용액을 -78℃에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 그 다음, 트리에틸 아민 (136 mL, 0.97 mol)을 5분 동안 첨가하고 반응 혼합물을 RT까지 승온시켰다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 물을 첨가하노 혼합물을 표준 CH2Cl2에 적용하여 액체로서 원하는 조 생성물 (2.5 g)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) ( E )-2-(5- 메톡시펜틸리덴 ) 하이드라진카보티오아미드
촉매량의 Pd/C를 메탄올 (10 mL) 내 5-메톡시-펜타날 (500 mg, 4.30 mmol) 및 티오세미카르바지드 (390 mg, 4.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하여 조 물질 잔여물을 얻고 이를 CH2Cl2 내 2 % MeOH을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 순수 원하는 생성물 (500 mg)을 수득하였다.
D) 2-(5- 메톡시펜틸 )- 하이드라진카보티오아미드의 제조
NaBH4 (220 mg, 3.2 mmol)를 0℃에서 MeOH (10 mL) 내 (E)-2-(5-메톡시펜틸리덴)하이드라진카보티오아미드 (500 mg, 2.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 생성 혼합물을 14시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 TLC의 확인 결과 출발물질이 존재하였고, 반응 혼합물을 가열하고 조 물질을 CH2Cl2 내 2 % MeOH을 사용하여 컬럼 크로마토그래로 정제하여 100 mg의 원하는 생성물을 수득하고 화합물의 나머지를 출발물질 (400 mg)로서 남겨두었다.
E) 4-(5- 메톡시 - 펜틸 )-5- 메틸 -4H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민
1-브로모-프로판-2-원 (850 mg, 6.0 mmol)을 에탄올 (10 mL) 내 2-(5-메톡시펜틸)-하이드라진카보티오아미드 (1.0 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 농축시키고 잔여물을 CHCl3 내 5 % MeOH을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 순수 원하는 생성물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예 56. ((E)-5- 헵트 -1- 에닐 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드 .
Figure pct00073
A) (E)-1- 브로모 -논-3-엔-2-원
80 mL 건조 THF 내 디이소프로필 아민 (10.0 mL, 69.0 mmol)의 교반 용액을 질소 대기 하에 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi (헥산 내 32 mL, 64.6 mL, 2.2 M)을 적상 첨가하였다. THF (50 mL) 내 디브로모메탄 (11.2 g, 64.4 mmol) 용액을 다른 플라스크에서 디에틸에테르/드라이 아이스를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 용액을 교반된 디브로모메틴 용액에 적상 첨가하였다. 5분 후, THF (50 mL) 내 (E)-옥트-2-에노인산 에틸 에스테르 (5.0 g, 29.4 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 적상 첨가하고 추가 10분 후에 n-BuLi (22 mL, 44.04 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 5분 후 상기 반응 혼합물을 카눌라를 통해 -78℃로 냉각된 300 mL 절대 에탄올 내 40 mL의 아세틸 클로라이드의 급속 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 % H2SO4 (300 mLx2), 5 % NaHCO3 (150 mL) 및 브라인 (100 mL) 수용액으로 세척된 1.5 l의 에테르로 희석시키고, Na2SO4 상에 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 잔여물 (7.5 g)을 수득하고, NMR 결과 원하는 생성물과 일치하여 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) (E)-5- 헵트 -1- 에닐 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드 .
티오세미카르바지드 (2.6 g, 28.7 mmol)를 RT에서 에탄올 (50 mL) 내 (E)-1-브로모-논-3-엔-2-원 (6.3 g, 28.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시키고 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비-분리 불순물과 함께 원하는 생성물을 얻고 (500 mg), 제조 HPLC로 다시 정제하여 갈색 반-고체로서 순수 원하는 생성물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예 57. 5-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 펜틸 ]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00074
A) 1-(5- 브로모 - 펜틸옥시 )-4- 플루오로 -벤젠
1,5-디브로모 펜탄 (7.6 mL, 55.0 mmol)을 물 (20 ml) 내 4-플루오로페놀 (5.0 g, 45.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 환류 상태에서 NaOH (20 ml 물 내 1.6 g) 수용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후 환류를 추가 8시간 동안 유지하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 상기 혼합물의 상부층을 분리하여 버리고 하부층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합 에틸 아세테이트층을 희석 NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고 이를 헥산-에틸 아세테이트 (98:2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 액체로서 순수 원하는 생성물 (7.0 g)을 수득하였다.
B) 6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 헥산니트릴
KCN 수용액 (35 mL의 물 내 1.7 g, 26.0 mmol)을 에탄올 (100 ml) 내 1-(5-브로모-펜틸옥시)-4-플루오로-벤젠 (8.5 g, 32.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 가열하여 28시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 RT까지 냉각시키고 증발시킨 후 에탄올 층과 액상 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합 유기층을 NaOH 수용액으로 세척하고 유기층을 건조시킨 후 증발시켜 흰색의 반-고체로서 원하는 생성물을 수득하였다 (6.8 g).
C) 6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 헥사노인산
NaOH 수용액 (15 mL의 물 내 1.1 g)을 에탄올 (50 ml) 내 6-(4-플루오로-페녹시)-헥산니트릴 (3.5 g, 18.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 반응 혼합물의 pH를 희석 HCl를 첨가하여 3으로 조절한 후 표준 CH2Cl2에 적용하여 반-고체로서 3.5 g 원하는 생성물을 수득하였다.
D) 1- 브로모 -7-(4- 플루오로 - 페녹시 )-헵탄-2-원
티오닐 클로라이드 (0.1 ml DMF 내 1.5 ml, 21.1 mmol)를 0℃에서 건조 톨루엔 (50 ml) 내 6-(4-플루오로-페녹시)-헥사노인산 (3.2 g, 14.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시킨 후 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 용매를 증발시키고 CH2Cl2에 용해시켰다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (88.0 mmol, 니트로소메틸우레아제로 제조)를 -10℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조케톤을 CH2Cl2 (ml)에 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 온도를 -75℃까지 낮추고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 진공에서 제거하여 고동색 액체로서 원하는 조 생성물 (3.2 g)을 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
E) 5-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 펜틸 ]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
티오세미카르바지드 (1.0 g, 11.0 mmol)를 RT에서 에탄올 (40 mL) 내 1-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-헵탄-2-원 (3.5 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시키고 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 생성물 (120 mg)을 수득하였다.
실시예 58. 2-[5-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 펜틸 ]- 이소인돌 -1,3- 디 원 하이드로브로마이드
Figure pct00075
A) 6-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 헥사노인산
1,4-디옥산 내 6-아미노-헥사노인산 (880 mg, 6.75 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디원 (1.0 g, 6.75 mmol)을 밀봉 튜브에서 12시간 동안 160℃에서 가열하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시켜 흰색 고체로서 원하는 생성물 (1.2 g)을 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 2-(7- 브로모 -6-옥소- 헵트일 )- 이소인돌 -1,3- 디원
옥살일 클로라이드 (5.2 mL, 61.2 mmol)를 0℃에서 건조 CH2Cl2 (80 mL) 내 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-헥사노인산 (4.0 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증류시키고 조 물질을 건조 에테르 (100 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 갈색 점착성 액체로서 원하는 조 생성물 (5.2 g)을 수득하였다.
C) 2-[5-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 펜틸 ]- 이소인돌 -1,3- 디원 하이드로브로마이드
티오세미카르바지드 (1.40 g, 15.5 mmol)를 RT에서 에탄올 (150 mL) 내 2-(7-브로모-6-옥소-헵트일)-이소인돌-1,3-디원(5.20 g, 15.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 원하는 생성물 (900 mg)을 수득하였다.
실시예 59. 5-(4- 클로로 -페닐)-4- 메틸 -4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
Figure pct00076
A) 5-(4- 클로로 -페닐)-4- 메틸 -4H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민
2-메틸하이드라진카보티오아미드 (100 mg, 0.95 mmol)를 RT에서 에탄올 (5 mL) 내 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에타논 (220 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시키고 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트 고체로서 원하는 생성물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 60. 5-(5- 메톡시 - 펜틸 )-4- 메틸 -4H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민
Figure pct00077
A) 5-(5- 메톡시 - 펜틸 )-4- 메틸 -4H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민
2-메틸히드라진카보티오아미드 (470 mg, 4.4 mmol)를 RT에서 에탄올 (10 mL) 내 1-브로모-프로판-2-원 (1.0 g, 4.4 mmol)의 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 농축시키고 에틸 MeOH-CH2Cl2 (1:9)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색의 끈적이는 고체로서 원하는 생성물 (90 mg)을 수득하였다.
실시예 61. 5-(4-벤조푸란-2-일-부틸)-6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00078
A) 6-벤조푸란-2-일-1- 브로모 - 헥산 -2-원
티오닐 클로라이드 (2.0 g, 17.2 mmol) 및 촉매량의 DMF를 0℃에서 톨루엔 (200 ml) 내 5-벤조푸란-2-일-펜타노인산(2.5 g, 11.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 천천히 승온시키고 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시켰다. 상기 생성된 잔여물에 건조 에테르를 첨가하고 반응 고형물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -78℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 RT에서 진공 하에 제거하여 액체로서 원하는 조 생성물 (2.5 g)을 얻고 GCMS 확인 결과 원하는 화합물이 형성되어 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5-(4-벤조푸란-2-일-부틸)-6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드 .
티오세미카바지드 (620 mg, 6.77 mmol)를 RT에서 EtOH (150 mL) 내 조 6-벤조푸란-2-일-1-브로모-헥산-2-원 (2.5 g, 8.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 여과하고 MeOH-CH2Cl2 (MeOH 비는 5-7% 범위)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 고형물을 얻고 회색의 고체로서 원하는 생성물 (550 mg)을 수득하였다.
실시예 62. 5-(5- 벤질옥시 - 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00079
A) 7- 벤질옥시 -1- 브로모 -헵탄-2-원
티오닐 클로라이드 (6.4 g, 53.8 mmol)를 0℃에서 건조 톨루엔 (100 ml) 내 6-벤질옥시 헥사노인산 (10.0 g, 44.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물의 온도를 RT까지 천천히 승온시키고 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시키고 CH2Cl2에서 용해시켰다. 상기 용액에 에테르 용액 CH2N2 (니트로소메틸우레아제로 제조)을 -10℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 상기 용매를 N2 스트림으로 0℃에서 제거하였다. 조 물질 디아조 케톤을 건조 CH2Cl2에서 용해시키고 상기 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 내 HBr의 포화 용액을 적상 첨가하고, 과량의 HBr 용액이 첨가되지 않도록 유의하였다. 디아조케톤이 소비될 때 (TLC 분석), 상기 반응 혼합물의 온도를 -75℃까지 냉각시키고 상기 용매의 부피가 원래의 약 1/3이 될 때까지 N2의 스트림을 용액에 통과시켰다. 상기 용매의 잔여물을 진공 하에 제거하여 원하는 생성물 (4.2 g)을 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 5-(5- 벤질옥시 - 펜틸 )-6H-[1,3,4]- 티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
티오세미카바지드 (790 mg, 8.65 mmol)를 실온에서 에탄올 (26 mL) 내 7-벤질옥시-1-브로모-헵탄-2-원 (2.6 g, 8.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 용매를 증발시키고 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분홍색 고체로서 원하는 생성물 (900 mg)을 수득하였다.
실시예 63. 5-(4-( 벤질옥시 )부틸)-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민 하이드로브 로마이드
Figure pct00080
A) 6-( 벤질옥시 )-1- 브로모헥산 -2-원
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (7.2 g, 16 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄/메탄올 (2:1, 66 mL) 내 6-(벤질옥시)헥산-2-원 (3.0 g, 14.56 mmoles)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 고형을 물 1 방울로 급랭시키고 진공 하에 농축시켜 조 물질 6-(벤질옥시)-1-브로모헥산-2-원를 얻었다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리겔 100-200 메쉬; 에틸 아세테이트/석유 에테르 10:90)로 정제하여 갈색 반 고체로서 순수한 6-(벤질옥시)-1-브로모헥산-2-원 (1.8 g; 43.5%)을 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트:석유 에테르 (2:8); Rf value: 0.4].
B) 5-(4-( 벤질옥시 )부틸)-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민 하이드로브로마이드
티오세미카바지드 (577 mg, 6.338 mmol)를 실온에서 에탄올 (25 mL) 내 6-(벤질옥시)-1-브로모헥산-2-원 (1.8 g, 6.338 mmoles)에 첨가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 고형물을 24시간 동안 40℃에서 가열하였다. 상기 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료시, 반응 고형물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬; 에틸 아세테이트/석유 에테르 50:50) 그 다음 에틸 아세테이트 / 메탄올 80:20)로 정제하여 오프 화이트 고체로서 순수 5-(4-(벤질옥시)부틸)-6H-1,3,4-티아디아진-2-아민 하이드로브로마이드 (550 mg; 31.3%)을 수득하였다. [TLC system: 메탄올:DCM (2:8); Rf value: 0.2].
실시예 64. 5-(2-(2- 페녹시에톡시 ) 에틸)-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민 하이 드로클로라이드
Figure pct00081
A) 1- 클로로 -4-(2- 페녹시에톡시 )부탄-2-원
테트라하이드로푸란(2.6 mL, 4.44 mmol) 내 1.7 M tert-부틸마그네슘 클로라이드 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 내 메틸 3-(2-페녹시에톡시) 프로파노에이트 (250 mg, 1.11 mmol), 소듐 클로로아세테이트 (194 mg, 1.67 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 두고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 5N 염산으로 산성화시키고 물을 첨가하고 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 유기 생성물을 디클로로메탄 (50 mLx2)으로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (40 mL), 브라인 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 진공에서 농축시켜 고동색의 액체로서 200 mg (74.62%)의 1-클로로-4-(2-페녹시에톡시)부탄-2-원 06-075d를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트:석유-에테르 (3:7); Rf value: 0.5].
B) 5-(2-(2- 페녹시에톡시 )에틸)-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민
티오세미카바지드 (67 mg, 0.74 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 내 1-클로로-4-(2-페녹시에톡시)부탄-2-원 (200 mg, 0.82 mmol) 용액에 첨가하고 2시간 동안 75-80℃에서 가열하고, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 고체를 침전시켜 여과로 수거하고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸에테르, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 오프 화이트 고체로서 80 mg (30.76 %)의 5-(2-(2-페녹시에톡시)에틸)-6H-1,3,4-티아디아진-2-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. [TLC system: 디클로로메탄:메탄올 (0.5:9.5); Rf value: 0.1].
실시예 65. 5-(5-(피리딘-2- 일옥시 ) 펜틸 )-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민 하이 드로 클로라이드
Figure pct00082
A) 에틸 6-(피리딘-2- 일옥시 ) 헥사노에이트
에틸 6-브로모헥사노에이트 (2.34 g, 10.51 mmol)를 실온에서 디메틸술폭사이드 (10 mL) 내 2-하이드록시피리딘 (1.0 g, 10.51 mmol) 및 수산화칼륨 (2.35 g, 42.06 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음 냉수 (50 mL)로 급랭시키고, 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (60 mLx2)로 추출하였다. 결합 유기층을 브라인 수용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 농축시켜 조 화합물을 얻었다. 상기 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체로서 300 mg (12.05 %)의 에틸 6-(피리딘-2-일옥시) 헥사노에이트를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트:석유-에테르 (1:4); Rf value: 0.54].
B) 1- 클로로 -7-(피리딘-2- 일옥시 ) 헵탄-2-원
테트라하이드로푸란 (1.9 mL, 3.21 mmol) 내 1.7 M tert-부틸마그네슘 클로라이드 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 내 에틸 6-(피리딘-2-일옥시) 헥사노에이트 (190 mg, 0.80 mmol), 소듐 클로로아세테이트 (140 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.20 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반하고 실온까지 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 8N 염산으로 산성화시키고, 물 (25 mL)을 첨가한 후 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 유기 생성물을 디클로로메탄 (50 mLx2)으로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (40 mL), 브라인 수용액 (40 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 진공에서 농축시켜 고동색 액체로서 190 mg (98.44%)의 1-클로로-7-(피리딘-2-일옥시) 헵탄-2-원을 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트:석유-에테르 (1:9); Rf value: 0.28].
C) 5-(5-(피리딘-2- 일옥시 ) 펜틸 )-6H-1, 3, 4- 티아디아진 -2- 아민 하이드로 클로라이드
티오세미카바지드 (63 mg, 0.7 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 내 1-클로로-7-(피리딘-2-일옥시) 헵탄-2-원 (185 mg, 0.76 mmol) 용액에 첨가하고 2시간 동안 75-80℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 고체를 침전시키고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸에테르로 세척하였다. 마지막으로 상기 고체를 펜탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 크림색의 고체로서 140 mg (65.72%)의 5-(5-(피리딘-2-일옥시) 펜틸)-6H-1,3,4-티아디아진-2-아민 하이드로 클로라이드를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트:석유-에테르 (1:4); Rf value: 0.1].
실시예 66. 5-(4-(4- 에틸페녹시 )부틸)-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민 하이드로 클로라이드
Figure pct00083
A) 에틸 5-(4- 에틸페녹시 ) 펜타노에이트
에틸 5-브로모펜타노에이트 (2.05 g, 9.83 mmol)를 실온에서 디메틸포름아미드 (10 mL) 내 4-에틸페놀 (1.0 g, 8.196 mmol) 및 탄산칼륨 (1.24 g, 9.01 mmol)의 교반 부유물에 첨가하고 상기 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 급랭시키고 유기층을 에틸 아세테이트 (60 mLx2)로 추출하였다. 결합 유기층을 얼음 냉수 (40 mLx2), 브라인 수용액 (40 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 진공에서 농축시켜 조 화합물을 얻었다. 상기 조 화합물을 용리액으로서 석유 에테르 내 10-12 % 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 노란색 액체로서 900 mg (45.0%)의 에틸 5-(4-에틸페녹시)펜타노에이트를 수득하였다. [TLC system: 에틸아세테이트:석유-에테르 (1:9); Rf value: 0.6].
B) 1- 클로로 -6-(4- 에틸페녹시 ) 헥산 -2-원
테트라하이드로푸란 (5.53 mL, 16.0 mmol) 내 1.7 M tert-부틸마그네슘 클로라이드 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(50 mL) 내 에틸 5-(4-에틸페녹시) 펜타노에이트 (1.0 g, 4.0 mmol), 소듐 클로로아세테이트 (698 mg, 6.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.842 mL, 6.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온에 두고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5N 염산으로 산성화시키고, 물 (30 mL)을 첨가한 후 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 액상 층을 디클로로메탄 (80 mLx2)으로 추출하였다. 상기 결합 유기층을 물 (40 mL), 브라인 수용액 (40 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 진공에서 농축시켜 노란색의 고체로서 600 mg (60.0%)의 1-클로로-6-(4-에틸페녹시)헥산-2-원을 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트:석유-에테르 (1:9); Rf value: 0.5].
C) 5-(4-(4- 에틸페녹시 )부틸)-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민 하이드로클로라이 드의 제조
티오세미카바지드 (193 mg, 2.12 mmol)를 아세토니트릴 (20mL) 내 1-클로로-6-(4-에틸페녹시)헥산-2-원 (600 mg, 2.36 mmol) 용액에 첨가하고 2시간 동안 75-80℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에티르로 세척하였다. 마지막으로, 상기 고체를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 오프 화이트 고체로서 200 mg (25.94%)의 5-(4-(4-에틸페녹시)부틸)-6H-1,3,4-티아디아진-2-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. [TLC system: 디클로로메탄:메탄올 (0.5:9.5); Rf value: 0.1].
실시예 67. 6-(2- 부톡시에틸 )-4H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로 마이드
Figure pct00084
A) 4- 부톡시 -부탄-1-올
NaH (60 %, 10.6 g, 0.44 mol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 건조 DMF (200 mL) 내 부탄-1,4-디올 (20.0 g, 0.22 mol)의 교반 용액에 분배적으로 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 30분 동안 교반하고 부틸 브로마이드를 0℃에서 20분 동안 적상 첨가하고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액에 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 표준 에틸 아세테이트에 적용하여 조 잔여물 (33.0 g)을 얻고, GCMS 확인 결과 원하는 생성물과 일치하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 4- 부톡시 - 부틸알데히드
CH2Cl2 (100 mL) 내 DMSO (14.5 mL, 0.2 mol) 용액을 -78℃까지 냉각시키고 옥살일 클로라이드 (CH2Cl2 (50 mL) 내 13.2 mL, 0.15 mol)를 천천히 첨가하였다. 교반 10분 후 CH2Cl2 (100 mL) 내 4-부톡시-부탄-1-올 (15.0 g, 0.1 mol)을 -78℃에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 그 다음, 트리에틸 아민 (51.6 g, 0.51 mol)을 첨가한 후 물 300 mL를 첨가하고 상기 혼합물을 표준 CH2Cl2에 적용하여 조 잔여물 (11.2 g)을 얻고 GCMS 확인 결과 원하는 생성물과 일치하여 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 2- 브로모 -4- 부톡시 - 부틸알데히드
브롬-디아옥산 복합물 (17.2 g, 0.7 mol)을 건조 에테르 (100 mL) 내 4-부톡시-부틸알데히드 (10.0 g, 0.7 mol)의 교반 냉각 (0℃) 용액에 적상 첨가하고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시킨 후 5 % Na2CO3 수용액 (100 mL), 물로 세척하고 건조시켜 조 물질 (13.2 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
D) 6-(2- 부톡시 -에틸)-4H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드의 제조
티오세미카바지드 (4.32 g, 47.3 mmol)를 RT에서 EtOH (100 mL) 내 2-브로모-4-부톡시-부틸알데히드 (13.2 g, 59.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 여과하고 고체의 고형물을 MeOH:CH2Cl2 (1:9)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 170 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 68. 5-(4- 벤질옥시부틸 )-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민
Figure pct00085
a) 3-( 벤질옥시 )프로판-1-올
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] 수산화칼륨 (6.60 g, 0.100 mol, 85%)을 1,3-프로판디올 (18.1 mL, 0.25 mol)과 혼합하고 모든 수산화칼륨이 용해될 때까지 (온도를 20℃에서 40℃로 증가시킴) 상기 반응을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 온도를 90℃까지 증가시키고 벤질 클로라이드 (11.5 mL, 0.100 mol)를 천천히 첨가하였다. 상기 온도를 추가 15분 동안 90℃에서 유지시켰다. 상기 온도를 그 다음 130℃까지 증가시키고 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 액상을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (2x50 mL)을 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 15.1 g의 조 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 167 [M+H]+. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (본 생성물을 상업적으로 이용가능함, CAS 4799-68-2).
b) 3-( 벤질옥시프로필 ) 메탄술포네이트
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] 3-(벤질옥시)프로판-1-올 (15.1 g, 90.8 mmol)을 피리딘 (36 mL)과 혼합하였다. 그 다음 메탄술포닐 클로라이드 (8.06 mL, 105 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 액상층을 에틸 아세테이트 (4x50 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 4 M HCl (50 mL), 물 (50 mL), 포화 NaHCO3 수용액(50 mL), 및 물 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 24.4 g의 조 생성물을 수득하였다. 일부 피리딘이 존재하였으나 상기 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 3- 요오드프로폭시메틸벤젠
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] 요오드화 나트륨 (17.9 g, 120 mmol)을 실온에서 아세톤 (100 mL)과 혼합하였다. 그 다음 아세톤 (20 mL)에 용해된 3-(벤질옥시프로필) 메탄술포네이트 (9.78 g, 40.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여 형성된 침전물을 용해하였다. 혼합물을 농축시켜 일부 아세톤 (약 80 mL)을 제거하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 포화 Na2S2O3 수용액 (50 mL), 물 (100 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 조 생성물 9.23 g을 수득하였다.
d) 6- 벤질옥시헥산 -2-원
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Biochemistry, 2001, 40(41), 12254-12265] 메틸 아세틸 아세테이트 (3.5 mL, 32 mmol)를 디메톡시에탄 (22 mL)에 용해시켰다. 그 다음 소듐 메톡사이드 (1.75 g, 32.0 mmol)를 첨가하고 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 디메톡시에탄 (5 mL)에 용해된 3-요오드프로폭시메틸벤젠 (5.52 g, 20.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후 2 M 수산화나트륨 수용액 (60 mL)을 첨가하고 가열하여 추가 2시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 50% 황산 (12.5 mL)을 첨가하였다 (pH= 2-3). 상기 반응물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 10% NaHCO3 수용액 (50 mL), 물 (2x50 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 농축하였다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/에틸 아세테이트 80:20) 3.64 g (88%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 207 [M+H]+.
e) 6- 벤질옥시 -1- 브로모 - 헥산 -2-원
6-벤질옥시헥산-2-원 (412 mg, 2.00 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL) 및 메탄올 (6 mL)에서 용해하였다. 그 다음 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (1.06 g, 2.20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물방울로 급랭시키고 용매를 증발시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)을 통해 여과하였다. 생성물을 함유하는 분획을 결합시켜 이성질체의 혼합물로서 502 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 285 [M+H]+.
f) 5-(4- 벤질옥시부틸 )-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민
티오세미카바지드 (46.0 mg, 0.50 mmol)을 에탄올 (2 mL)과 혼합하고 6-벤질옥시-1-브로모-헥산-2-원 (142 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 온도를 40℃까지 승온시키고 추가 24시간 동안 교반하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 50:50 내지 100% 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트/메탄올 80:20)로 정제하여 29 mg (21%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 69. 5-[4-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아디아진 -2-아민
Figure pct00086
a) 6- 요오드헥산 -2-원
요오드화 나트륨 (5.10 g, 34.0 mmol, 2.1 equiv.)을 아세톤 (75 mL) 내 6-클로로-2-헥산원 (2.15 g, 16.0 mmol, 1 equiv.) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 혼합물을 60℃로 가열하고 하룻밤 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에서 용해시키고 물 (240 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 감압에서 제거하여 3.14 g (87%)의 목적 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+):m/z 227 [M+H]+.
b) 6-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
2,4-디플루오로벤질 알코올 (98%, 390 mg, 2.65 mmol, 1.5 equiv.)을 수산화칼륨 (85%, 175 mg, 1.5 equiv.)과 교반하였다. 상기 원(neat) 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 6-요오드-2-헥산원 (400 mg, 1.77 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 반응물을 교반한 후 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하고 생성물을 181 mg (42%) 수율로 단리하였다. MS (ESI+):m/z 243 [M+H]+.
c) 1- 브로모 -6-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (180 mg, 0.74 mmol, 1 equiv.)을 디클로로메탄 (6 mL) 및 메탄올 (3 mL)에서 용해시켰다. 그 다음 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (394 mg, 1.1 equiv.)를 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 1방울로 급랭시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 물질을 15분 동안 공기의 흐름 하에 건조시키고 조 혼합물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
d) 5-[4-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아디아진 -2- 아민
상기 조 혼합물을 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 티오세미카바지드 (75 mg, 0.82 mmol, 1.1 equiv.)를 첨가하고 상기 용매를 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트:메탄올 9:1). 그 다음 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하고 30 mg 수율로 단리하였다. (2 단계 c-d를 걸쳐 13%).
실시예 70. 5-[4-[[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 디아진-2-아민
Figure pct00087
a) 6-[[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 상기 반응을 3개의 배치에서 수행하였다. 2개의 배치는 출발물질로서 2 mL 톨루엔 내 4-브로모벤질 알코올 (2.03 g, 10.6 mmol, 1.5 equiv.) 및 6-요오드헥산-2-원 (1.60 g, 7.08 mmol, 1 equiv.)을 사용하고 3번째 배치는 출발물질로서 0.5 mL 내 4-브로모벤질 알코올 (507 mg, 2.65 mmol, 1.5 equiv.) 및 6-요오드헥산-2-원 (400 mg, 1.77 mmol, 1 equiv.)를 사용하여 최종 정제 이후에 1.19 g (26%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 285, 287 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(4-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (200 mg, 0.700 mmol, 1 equiv.) 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (372 mg, 0.770 mmol, 1.1 equiv.)를 사용하여 조 혼합물을 수득하고 이를 단계 c에서 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 5-[4-[(4- 브로모페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 69d)를 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(4-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원을 함유하는 단계 b의 조 혼합물을 사용하여 36 mg의 목적 화합물을 수득하였다 (2 단계 b-c를 걸쳐 14%).
실시예 75. 5-[4-[(2- 브로모페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00088
a) 6-[(2- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Tetrahedron 2012, 68(1), 370-375] 6-하이드록시헥산-2-원 (4.07 g, 35.0 mmol), 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (7.00 g, 28.0 mmol) 및 N,N-di이소프로필에틸아민 (9.76 mL, 56.0 mmol)을 비활성 대기 하에 혼합하였다 그 다음 상기 반응을 150℃에서 가열하고 4.5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 물 내 에틸 아세테이트 및 10% NaHSO4을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 3.24 g의 조 생성물을 수득하였다. 형성된 2-브로모벤질알코올 (부산물)의 양을 추정하여 LC/MS (wt.%인 경우, 약 375 mg)로 13%이었다. 부산물로 형성된 벤질 알코올을 실리레이션반응을 통하 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단순화하였다. 조 물질을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.12 g, 7.45 mmol, 2-브로모벤질 알코올에 대해 1.1 equiv.)을 첨가한 후 이미다졸 (507 mg, 7.45 mmol, 2-브로모벤질 알코올에 대해 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응물에 대해 LC/MS을 수행하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.12 g, 7.45 mmol) 및 이미다졸 (507 mg, 7.45 mmol)을 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 이후에, LC/MS 결과 2-브로모벤질 알코올의 전체 전환이 확인되었다. 고체를 여과하고 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 마지막으로 실리카 패드를 통해 추출하였다. 생기 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/헵탄/에틸 아세테이트 65:30:5)로 정제하여 4.84 g (59%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 285 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (450 mg, 1.58 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 용해하였다. 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (761 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 하룻밤 동안 실온에 두었다. 그 다음 LC/MS 분석을 수행하고, 물 1방울을 첨가하고 반응 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 실리카 컬럼 (에틸 아세테이트:헵탄 1:9)을 통해 여과하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획물을 결합하여 이성질체의 혼합물로서 540 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):365m/z [M+H]+.
c) 5-[4-[(2- 브로모페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
1-브로모-6-[(2-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (346 mg, 0.950 mmol)을 HBr (물 내 48%, 0.06 mL, 1.05 mmol)을 함유하는 에탄올 (2 mL)에 용해시키고 티오세미카바지드 (95.3 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 희색 고체를 상기 용액으로부터 침전시켰다. 에탄올을 진공 하에 제거하고 생성된 고체를 실리카 상에서 정제하였다 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트:메탄올 9:1). 수거한 분획물들을 농축시키고 형성된 고체를 에틸 아세테이트 (3x1 mL)로 세척하고 건조시켜 116 mg (34%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 76. 5-[4-[(4- 클로로 -2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민
Figure pct00089
a) 6-[(4- 클로로 -2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69b)를 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 (4-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올 (533 mg, 3.32 mmol, 1.5 equiv.) 및 6-요오드헥산-2-원 (500 mg, 2.21 mmol, 1 equiv.)을 사용하여 210 mg (37%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 259 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 클로로 -2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69c)를 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (210 mg, 0.812 mmol, 1 equiv.) 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (430 mg, 0.893 mmol, 1.1 equiv.)을 사용하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 단계 c에서 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 5-[4-[(4- 클로로 -2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 69d)를 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원를 함유하는 단계 c의 조 물질을 사용하여 목적 화합물을 28 mg의 수율로 수득하였다. (2 단계, b-c를 걸쳐 10%).
실시예 77. 5-[4-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00090
a) 6-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 상기 반응을 톨루엔 (0.5 mL)에서 수행하였다. 출발물질로서 (3,5-디클로로페닐)메탄올 (587 mg, 3.32 mmol, 1.5 equiv.) 및 6-요오드헥산-2-원 (500 mg, 2.21 mmol, 1 equiv.)을 사용하여 143 mg (23%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 275 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원, (실시예 69c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]헥산-2-원 (143 mg, 0.520 mmol, 1 equiv.) 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (318 mg, 0.660 mmol, 1.3 equiv.)을 사용하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 단계 c에서 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 5-[4-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민, (실시예 69d)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]헥산-2-원을 함유하는 단계 c의 조 혼합물을 사용하여 목적 화합물 11 mg을 수득하였다. (2 단계, b-c를 걸쳐 5%).
실시예 78. 5-[4-[(3- 에틸페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00091
a) 메틸 3- 에틸벤조에이트
디클로로메탄 (PdCl2 (dppf)·CH2Cl2, 95 mg, 0.12 mmol, 2.5 mol%)과 결합된, 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.00 g, 4.65 mmol, 1 equiv.) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에서 용해하였다. K3PO4 (4.65 mL, 물 내 2.0 M, 9.30 mmol, 2 equiv.)을 첨가한 후 트리에틸보란 (4.65 mL, 헥산 내 1.0 M, 4.65 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하여 환류하였다. 하룻밤 동안 환류에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에 두고 고체를 여과하였다. 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 결합 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트19:1)로 정제하여 733 mg (96%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 165 [M+H]+.
b) (3- 에틸페닐 )메탄올
메틸 3-에틸벤조에이트 (733 mg, 4.46 mmol, 1 equiv.)을 테트라히드로푸란 (3 mL)에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 암모늄 수소화물 (4.55 mL, 테트라히드로푸란 내 1 M 용액, 4.55 mmol, 1.02 equiv.)을 첨가하고 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 테트라히드로푸란으로 희석시키고 포화 주석산 칼륨 나트륨 수용액 (73 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 다음 고체를 여과하고 생성물을 디에틸에테르 (x3)로 추출하였다. 결합 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 642 mg (정량적)의 목적 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI+):m/z 119 [M-OH]+.
c) 6-[(3- 에틸페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 (3-에틸페닐)메탄올 (500 mg, 3.67 mmol, 1.5 equiv.) 및 6-요오드헥산-2-원 (554 mg, 2.45 mmol, 1 equiv.)을 사용하여 194 mg (34%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 235 [M+H]+.
d) 1- 브로모 -6-[(3- 에틸페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(3-에틸페닐)메톡시]헥산-2-원 (194 mg, 0.828 mmol, 1 equiv.) 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (439 mg, 0.911 mmol, 1.1 equiv.)를 사용하여 조 혼합물을 수득하고 이를 단계 e에서 추가 정제 없이 사용하였다.
e) 5-[4-[(3- 에틸페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 69d)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(3-에틸페닐)메톡시]헥산-2-원을 함유하는 단계 d의 조 혼합물을 사용하여 목적 화합물을 26 mg의 수율로 수득하였다 (2 단계, d-e를 걸쳐 10%).
실시예 79. 5-[4-[(3- 비닐페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00092
a) 6-[(3- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
목적 화합물을 실시예 73b에 기술된 바와 같이 제조하였다.
b) 6-[(3- 비닐페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [J. Org . Chem. 2006, 71(26), 9681-9686] 테트라히드로푸란 (3 mL)에 용해된 6-[(3-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (400 mg, 1.4 mmol, 1 equiv.) 용액을 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (244 mg, 1.82 mmol, 1.3 equiv.), 팔라듐(II) 아세테이트 (16 mg, 0.070 mmol, 5 mol%), 세슘 카보네이트 (1.37 g, 4.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (37 mg, 0.14 mmol, 10 mol%)에 첨가한 후 물을 비활성 대기 하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 하룻밤 동안 상기 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 2개의 상을 분리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 148 mg (45%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 233 [M+H]+.
c) 트리메틸 -[1-메틸렌-5-[(3- 비닐페닐 ) 메톡시 ] 펜톡시 ] 실란
6-[(3-비닐페닐)메톡시]헥산-2-원 (145 mg, 0.620 mmol, 1 equiv.)을 비활성 대기 하에 테트라히드로푸란 (2.5 mL)에 용해시키고 상기 용액을 -78℃에서 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/헥산 내 1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol, 1.6 equiv.)을 적상 첨가하고 반응 혼합물을 25분 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 내 클로로(트리메틸)실란 (81 mg, 0.750 mmol)의 용액을 적상 첨가하고 반응 혼합물을 추가 25분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 다음 상기 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 급랭시키고 반응 혼합물을 실온에 두었다. 에틸 아세테이트, 물 및 브라인을 첨가하고, 2 상을 분리하고 생성물을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 결합 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 188 mg (99%)의 조 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 305 [M+H]+. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 1- 브로모 -6-[(3- 비닐페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
단계 c의 조 혼합물 (188 mg)을 테트라히드로푸란 (6 mL)에 용해시키고 반응 용기를 비활성 대기 하에 두고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란에 용해된 N-브로모숙신이미드 (전체 98 mg 중, 0.55 mmol, 0.9 equiv.)을 출발물질의 전체 전환이 LC/MS를 따라 달성될 때까지 첨가하였다. 그 다음 상기 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 급랭시키고 혼합물을 실온에 두었다. 에틸아세테이트, 물 및 브라인을 첨가하고, 2개의 상을 분리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 4:1)로 정제하여 98 mg (2 단계, c-d를 걸쳐 50%)의 수율로 단리하였다. MS (ESI+):m/z 311 [M+H]+.
e) 5-[4-[(3- 비닐페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
1-브로모-6-[(3-비닐페닐)메톡시]헥산-2-원 (98 mg, 0.31 mmol, 1 equiv.)을 HBr (물 내 48 wt.%, 36 μL, 0.31 mmol, 1 equiv.)을 함유하는 에탄올 (3 mL)에 용해시키고 티오세미카르바지드 (32 mg, 0.35 mmol, 1.1 equiv.)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 교반하고 LC/MS를 수행하였다. 2시간 후, 출발물질이 소비되고, 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/ 메탄올 9:1)로 정제하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 소량의 고체를 여과하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 32 mg (33%)의 수율로 수득하였다.
실시예 80. 5-[4-[[3-[(E)- 프로프 -1- 에닐 ]페닐] 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민/ 5-[4-[(3- 알릴페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00093
a) 6-[(3- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
상기 화합물을 실시예 73b에 기술된 바와 같이 제조하였다.
b) 6-[[3-[(E)- 프로프 -1- 에닐 ]페닐] 메톡시 ] 헥산 -2-원/ 6-[(3- 알릴페닐 ) 메톡 시]헥산-2-원
6-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 82b, 아래 참고)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 2개의 각각의 반응을 진행한 후 결합시켜 정제하였다. 결합 반응 혼합물을 추출 전에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 제1반응은 포타슘 알릴트리플루오로보레이트 (31 mg, 0.21 mmol, 1.2 equiv.), 6-[(3-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (50 mg, 0.18 mmol, 1 equiv.) 및 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (7 mg, 0.009 mmol, 5 mol%)을 출발물질로 하고 제2반응은 알릴트리플루오로보레이트 (270 mg, 1.82 mmol, 1.3 equiv.), 6-[(3-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (400 mg, 1.40 mmol, 1 equiv.) 및 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (57 mg, 0.070 mmol, 5 mol%)을 출발물질로 하였다. 상기 반응을 통해 68 mg (17 %)의 목적 화합물을 수득하였다. NMR 분석 결과 단리된 물질은 6-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]헥산-2-원 (A) 및 6-[(3-알릴페닐)메톡시]헥산-2-원 (B)의 3:2 혼합물로 이루어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ=7.367.08(m,A:4H,B:4H),6.40(dm,J=15.7 Hz, A:1H), 6.25 (dq, J=15.7, 6.5 Hz, A:1H), 5.97 (ddt, J=16.9, 10.1, 6.7 Hz, B:1H), 5.09 (dm, J=16.9 Hz, B:1H), 5.07 (dm, J=10.1 Hz, B:1H), 4.47 (s, A:2H, B:2H), 3.50 3.44 (m, A:2H, B:2H), 3.39 (d, J=6.7 Hz, B:2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, A:2H, B:2H), 2.12 (s, A:3H, B:3H), 1.88 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, A:3H), 1.72 1.57 (m, A:4H, B:4H). MS (ESI+):m/z 247 [M+H]+.
c) 트리메틸 -[1-메틸렌-5-[[3-[(E)- 프로프 -1- 에닐 ]페닐] 메톡시 ] 펜톡시 ] 실란 / [5-[(3-알릴페닐)메톡시]-1-메틸렌-펜톡시]-트리메틸-실란
트리메틸-[1-메틸렌-5-[(3-비닐페닐)메톡시]펜톡시]실란 (실시예 79c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]헥산-2-원 및 6-[(3-알릴페닐)메톡시]헥산-2-원 (63 mg, 0.26 mmol, 1 equiv.), 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/헥산 내 1.0 M, 0.38 mL, 0.38 mmol, 1.5 equiv.) 및 클로로(트리메틸)실란 (33 mg, 0.0.31 mmol, 1.2 equiv.)의 3:2 혼합물을 이용하여 94 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+):m/z 319 [M+H]+.
d) 1- 브로모 -6-[[3-[(E)- 프로프 -1- 에닐 ]페닐] 메톡시 ] 헥산 -2-원/6-[(3- 알릴페 닐)메톡시]-1-브로모-헥산-2-원
1-브로모-6-[(3-비닐페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 79d)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 단계 c의 트리메틸-[1-메틸렌-5-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]펜톡시]실란 및 [5-[(3-알릴페닐)메톡시]-1-메틸렌-펜톡시]-트리메틸-실란의 조 혼합물 및 N-브로모숙신이미드 (전체 중 26 mg, 0.15 mmol, 0.6 equiv.)을 사용하여 2개의 목적 화합물인 45 mg (2 단계, c-d를 걸쳐 54%)의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 325 [M+H]+.
e) 5-[4-[[3-[(E)- 프로프 -1- 에닐 ]페닐] 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 / 5-[4-[(3- 알릴페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(3-비닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 79e)를 상기 기술된 바에 따라 제조하였다. 출발물질로서 단계 d의 1-브로모-6-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]헥산-2-원 및 6-[(3-알릴페닐)메톡시]-1-브로모-헥산-2-원 (41 mg, 0.13 mmol, 1 equiv.) 혼합물 및 티오세미카르바지드 (16 mg, 0.18 mmol, 1.4 equiv.) 및 HBr (물 내 48 wt.%, 7.2 μL, 0.060 mmol, 0.5 equiv.)을 사용하여 10 mg (25%)의 5-[4-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (A) 및 5-[4-[(3-알릴페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (B) 혼합물을 수득하였다.
실시예 81. 5-[4-[(3- 시클로프로필페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00094
a) 6-[(3- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
목적 화합물을 실시예 73b에 기술된 바와 같이 제조하였다.
b) 6-[(3- 시클로프로필페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [J. Org . Chem . 2009, 74(10), 36263631] 톨루엔 (3.5 mL) 내 6-[(3-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (200 mg, 0.701 mmol, 1 equiv.)을 팔라듐(II) 아세테이트 (16 mg, 0.07 mmol, 10 mol%), 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos, 65 mg, 0.14 mmol, 20 mol%), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (259 mg, 1.05 mmol, 1.5 equiv.) 및 K2CO3 (982 mg, 7.10 mmol, 10 equiv.)에 첨가한 후 비활성 대기 하에 물 (0.35 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열시키고 상기 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 2개의 상을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 상을 분리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 156 mg (90%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 247 [M+H]+.
c) 1- 브로모 -6-[(3- 시클로프로필페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 69c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(3-시클로프로필페닐)메톡시]헥산-2-원 (156 mg, 0.633 mmol, 1 equiv.) 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (336 mg, 0.697 mmol, 1.1 equiv.)을 사용하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 단계 d에서 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 5-[4-[(3- 시클로프로필페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 69d)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 1-브로모-6-[(3-시클로프로필페닐)메톡시]헥산-2-원을 함유하는 단계 c의 조 혼합물을 출발물질로하여 46 mg (2 단계, c-d를 걸쳐 23%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 82. 5-[4-[(3- 프로프 -1- 예닐페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민
Figure pct00095
a) 6-[(3- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
목적 화합물을 실시예 73b에 기술된 바와 같이 제조하였다.
b) 6-[(3- 프로프 -1- 예닐페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [J. Org . Chem ., 2003, 68 (14), 55345539] 디클로로메탄 (PdCl2 (dppf)·CH2Cl2, 143 mg, 0.180 mmol, 5mol %) 및 세슘카보네이트 (1.714 g, 5.26 mmol, 3equiv.)와 복합된 포타슘 프로프예닐트리플루오로보레이트 (384 mg, 2.63 mmol, 1.5 equiv.), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)에 테트라히드로푸란 (15 mL) 내 6-[(3-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (500 mg, 1.75 mmol, 1 equiv.) 용액을 첨가한 후 물 (1.5 mL)을 비활성 대기 하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고 하룻밤 동안 상기 온도에서 두었다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 2개의 상을 분리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 9:1)로 정제하여 393 mg (92%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI+): m/z 245 [M+H]+.
c) 트리메틸 -[1-메틸렌-5-[(3- 프로프 -1- 예닐페닐 ) 메톡시 ] 펜톡시 ] 실란
n-부틸리튬 (헥산 내 1.6 M, 0.50 mL, 0.80 mmol, 1 equiv.)을 실온에서 테트라히드로푸란 (1.5 mL)에 용해된 디이소프로필아민 (0.12 mL, 0.88 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하고 테트라히드로푸란 (3 mL) 내 6-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]헥산-2-원 (196 mg, 0.800 mmol, 1 equiv.) 용액에 적상 첨가하고 -78℃으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 40분 동안 상기 온도에서 교반시킨 후 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 내 클로로(트리메틸)실란 (0.11 mL, 0.88 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응을 실온에 두고 1시간 후 포화 NaHCO3 수용액 (1mL)을 첨가한 후 디에틸에테르를 첨가하였다 유기상을 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 목적 화합물 (약 50% 전환, 305-180 nm에서 LC/MS 분석하여 6-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]헥산-2-원 및 트리메틸-[1-메틸렌-5-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]펜톡시]실란의 피크 이하를 적분 비교하여 측정함)을 3일 동안 동결장치에 저장하였다. 그 다음 분석 결과 실일 에놀 에테르가 저장 동안 다량 분해된 것으로 확인되었다. 그 다음 상기 과정을 반복하였다. 리튬 디이소프로필아미드를 상기 기술된 바와 같이 디이소프로필아민 (97 mg, 0.96 mmol, 1.2 equiv.) 및 n-부틸리튬 (헥산 내 1.6 M, 0.55 mL, 0.88 mmol, 1.1 equiv.)로 제조하고 -78℃에서 테트라히드로푸란 (3 mL)에서 용해된 조 혼합물에 적상 첨가하였다. 클로로(트리메틸)실란 (174 mg, 1.60 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.5 mL)에 용액으로서 20분 이후에 첨가하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 두고 그 다음 에틸 아세테이트를 첨가한 후 물을 첨가하였다. 유기상을 물과 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다 (약 50% 전환1). 상기 과정을 2회 반복하였다. 리튬 디이소프로필아미드를 상기 기술된 바와 같이 디이소프로필아민 (179 mg, 1.76 mmol, 2.2 equiv.) 및 n-부틸리튬 (헥산 내 6 M, 1.0 mL, 1.6 mmol, 2 equiv.)으로 제조하고 -78℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해된 조 혼합물에 적상 첨가하였다. 클로로(트리메틸)실란 (261 mg, 2.41 mmol, 3 equiv.)을 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 내 용액으로 15분 후에 첨가하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (2.5mL)을 첨가하노 반응 혼합물을 실온에 두었다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후 물을 첨가하였다. 유기상을 물과 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI+):m/z 317 [M+H]+.
d) 1- 브로모 -6-[(3- 프로프 -1- 예닐페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
단계 c의 조 혼합물을 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란에 용해된 N-브로모숙신이미드를 2번에 걸쳐 첨가하였다 (1회 0.5 mL 테트라히드로푸란 내 1:14 mg, 0.080 mmol, 0.1 equiv.; 2회 1 mL 테트라히드로푸란 내 2:60 mg, 0.34 mmol, 0.4 equiv.). N-브로모숙신이미드의 2회 첨가하로 15분 후, 포화 NaHCO3수용액 (5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 두었다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후 물을 첨가하였다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+):m/z 340, 342 [M+18]+.
d) 5-[4-[(3- 프로프 -1- 예닐페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
1-브로모-6-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]헥산-2-원 (20 mg, 0.050 mmol)을 에탄올 (0.75 mL)에 용해시키고 티오세미카르바지드 (4 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반한 후 LC/MS를 수행하였다. 2시간 후 HCl (EtOH 내 1.25 M, 4 μL, 0.005 mmol, 0.1 equiv.)을 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 메탄올 9:1)로 정제하여 8 mg (51%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 83 5-[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이드로브로마이드
Figure pct00096
a) 6-[(4- 플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
수산화칼륨 (327 mg, 4.95 mmol)을 (4-플루오로페닐)메탄올 (541 uL, 4.95 mmol)에 첨가하고 반응물을 6-요오드헥산-2-원 (700 mg, 3.10 mmol)을 첨가하기 전에 50분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 하루밤 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고 층을 분리하였다. 액상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 90:10 내지 80:20)로 정제하여 285 mg (41%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 225 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (674 mg, 1.40 mmol)를 디클로로메탄 (8 mL) 및 메탄올 (4 mL) 내 6-[(4-플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (285 mg, 1.27 mmol) 용액에 첨가하고 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 (3x) 및 브라인으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 건조 이후에 373 mg의 조 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 303, 305 [M+H]+.
c) 5-[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이드로브 로마이드
HBr (물 내 48%) (207 mg, 1.23 mmol)을 에탄올 (6 mL) 내 1-브로모-6-[(4-플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (373 mg, 1.23 mmol) 용액에 첨가한 후 티오세미카르바지드 (112 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 침전 생성물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 생성물을 에탄올로 재결정하여 25.1 mg (5%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 84. 4-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]벤조니트릴 하이드로브로마이드
Figure pct00097
a) 4-(5- 옥소헥스옥시메틸 )벤조니트릴
수산화칼륨 (1.01 g, 18.0 mmol)을 6-요오드헥산-2-원 (5.36 g, 22.5 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 혼합한 후 4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (2.00 g, 15.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하고 유기층을 결합시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 디클로로메탄 내지 10% 아세톤)로 정제하여 1.60 g (46%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 232 [M+H]+.
b) 4 -[(6- 브로모 -5-옥소- 헥스옥시 ) 메틸 ]벤조니트릴
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (386 mg, 0.80 mmol)를 디클로로메탄 (16 mL) 및 메탄올 (8 mL) 내 4-(5-옥소헥스옥시메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.16 mmol) 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (761 mg, 158 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하고 물 (5x20 mL)로 세척하고 유기층을 결합시키고 브라인으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 생성물을 실리카 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 2:3)을 통해 여과하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 결합시켜 이성질체 혼합물로서 546 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 327, 329 [M+H]+.
c) 4-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]벤조니트릴 하이드로브 로마이드
티오세미카르바지드 (95.3 mg, 1.05 mmol)를 에탄올 (4 mL) 내 4-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]벤조니트릴 (295 mg, 0.95 mmol) 및 HBr (물 내 48 wt.%, 0.12 mL, 1.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 원하는 생성물을 메탄올로 재결정하여 150 mg (41%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 85. 3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]벤조니트릴 하이드로브로마이드
Figure pct00098
a) 3-(5- 옥소헥스옥시메틸 )벤조니트릴
4-(5-옥소헥스옥시메틸)벤조니트릴 (실시예 84b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 3-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (1.60 g, 12.0 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (4.29 mg, 19.0 mmol)를 사용하여 1.55 mg (57%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 249 [M+18]+,232[M+H]+.
b) 3-[(6- 브로모 -5-옥소- 헥스옥시 ) 메틸 ]벤조니트릴
4-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]벤조니트릴 (실시예 84b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 3-(5-옥소헥스옥시메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.16 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 580 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 327, 329 [M+18]+.
c) 3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]벤조니트릴 하이드로브 로마이드
4-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴 (실시예 84c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 3-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]벤조니트릴 (295 mg, 0.95 mmol)을 사용하여 158 mg (44%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 86. 5-[6-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로 - 페닐헥실 ]-6H-1,3,4- 티아진2 - 아 민 하이드로브로마이드
Figure pct00099
a) 6-[(4- 브로모 -2,6- 디플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
수산화칼륨 (0.377 g, 6.73 mmol)을 톨루엔 (0.5 mL) 내 6-요오드헥산-2-원 (80% 순도) (2.374 g, 8.40 mmol)에 첨가한 후, 4-브로모-2,6-디플루오로벤질알코올 (1.25 g, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 용액 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)에 첨가하고 유기층을 결합시키고 브라인으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/헵탄 5:1 내지 디클로로메탄/아세톤 4:1)으로 정제하여 774 mg (43%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 321, 323 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 브로모 -2,6- 디플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드를 디클로로메탄 (6 mL) 및 메탄올 (3 mL) 내 6-[(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (500 mg, 1.56 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하고 유기층을 결합시키고 브라인으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 (에틸 아세테이트/헵탄 1:9)을 통해 여과시켰다. 상기 생성물을 함유하는 분획물을 결합시켜 이성질체 혼합물로서 602 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 418 [M+18]+,401[M+H]+.
c) 5-[6-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로 -페닐) 헥실 ]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이 드로브로마이드
티오세미카르바지드 (90.7 mg, 0.990 mmol)를 에탄올 (4 mL) 내 1-브로모-6-[(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (360 mg, 0.900 mmol) 및 HBr (물 내 48 wt.%, 0.11 mL, 0.99 mmol) 용액 (pH = 2)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 메탄올 및 아세톤으로 재결정한 후 건조하여 29 mg (7%)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 7.48 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.65 1.47 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 392, 394 [M+H]+.
실시예 87. 5-[4-[(2- 클로로 -6- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민
Figure pct00100
a) 6-[(2- 클로로 -6- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-플루오로-2-클로로벤질 알코올 (310 mg, 1.93 mmol) 및 수산화칼륨 (153 mg, 2.32 mmol)을 0.35 ml의 톨루엔에서 혼합하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 6-요오드-2-헥사논 (436 mg, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반한 후 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 410 mg (84%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 259 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2- 클로로 -6- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (418 mg, 1.62 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 브롬 (0.09 mL, 1.70 mmol)을 1시간 동안 0℃에서 적상 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 두고 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 넣었다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축한 후 건조시켜 389 mg의 조 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-[4-[(2- 클로로 -6- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (117 mg, 1.29 mmol) 및 1-브로모-6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (455 mg, 1.17 mmol)을 에탄올 (3 mL)에서 혼합하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 넣고 유기층을 물 (2x20 mL) 및 포화 브라인 용액 (1x20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 건조시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하여 21.4 mg (6%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 88. 5-[4-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00101
a) 6-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질을 (2,5-디플루오로페닐)메탄올 (432 mg, 3.00 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (678 mg, 3.00 mmol)로 하여 310 mg (43%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 243 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(2,5-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (310.mg, 1.28 mmol) 및 브롬 (0.07 mL, 1.34 mmol)을 사용하여 344 mg의 조 생성물을 수득하였다.
c) 5-[4-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 87c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(2,5-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (344 mg, 1.07 mmol)을 사용하여 20.2 mg (6%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 89. 5-[4-[(4- 클로로 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민
Figure pct00102
a) 6-[(4- 클로로 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 (4-클로로-3-플루오로-페닐)메탄올 (433.5 mg, 2.70 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (610.4 mg, 2.70 mmol)을 사용하여 256 mg (37%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 259 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 클로로 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (256 mg, 0.99 mmol) 및 브롬 (0.05 mL, 1.04 mmol)을 사용하여 310 mg의 조 생성물을 수득하였다.
c) 5-[4-[(4- 클로로 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 87c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (310 mg, 0.92 mmol)을 이용하여 25.1 mg (8%)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD).
실시예 90. 5-[4-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00103
a) 6-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 (3,5-디플루오로페닐)메탄올 (288.2 mg, 2.0 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (452.1 mg, 2.0 mmol)을 이용하여 137 mg (28%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 243 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (137 mg, 0.57 mmol) 및 브롬 (0.03 mL, 0.59 mmol)을 이용하여 154 mg의 조 생성물을 수득하였다.
c) 5-[4-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 87c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (154.2 mg, 0.48 mmol)을 이용하여 8.0 mg (5%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 91. 5-[4-[[3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민
Figure pct00104
a) 6-[[3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 [3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (475.6 mg, 2.70 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (610 mg, 2.70 mmol)을 이용하여 144 mg (19%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 275 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[[3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 ] 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]헥산-2-원 (299 mg, 1.09 mmol) 및 브롬 (0.06 mL, 1.14 mmol)을 이용하여 343 mg의 조 생성물을 수득하였다.
c) 5-[4-[[3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
1-브로모-6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]헥산-2-원 (343 mg, 0.97 mmol) 및 티오세미카르바지드 (97.3 mg, 1.07 mmol)를 에탄올 (3 mL)과 혼합하였다. 그 다음 HBr-HOAc 1:1 (0.01 mL)을 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 첨가하고 유기상을 2x10 mL 물로 세척한 후 1x10 mL 포화 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트로 처음 용출한 이후에 헵탄/메탄올 9:1로 용출)로 분리하여 52.4 mg의 생성물을 수득하였다.
실시예 92. 5-[4-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00105
a) 6-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 87a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 (4-클로로페닐)메탄올 (214 mg, 1.5 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (226 mg, 1.0 mmol)을 이용하여 214 mg (89%)의 생성물을 수득하였다.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(4-클로로페닐)메톡시]헥산-2-원 (214 mg, 0.90 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (482 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 방울로 급랭시키고 용매를 증발시켜 287 mg의 조 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-[4-[(4- 클로로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 87c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(4-클로로페닐)메톡시]헥산-2-원 (287 mg, 0.90 mmol)을 사용하여 4.5 mg (1.4%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 93. 5-[4-(m- 톨릴메톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00106
a) 6-(m- 톨릴메톡시 ) 헥산 -2-원
3-메틸-벤질 알코올 (183 mg, 1.50 mmol)을 수산화칼륨 (99.0 mg 1.50 mmol)과 혼합하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 6-요오드-2-헥사논 (226 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물로 급랭시키고 3x10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2x10 ml의 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 199 mg (90%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 221 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-(m- 톨릴메톡시 ) 헥산 -2-원
1-브로모-6-[(4-클로로페닐)메톡시]헥산-2-원 (실시예 92b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-(m-톨릴메톡시)헥산-2-원 (199 mg, 0.90 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (482 mg, 1.00 mmol)을 이용하여 277 mg의 조 생성물을 수득하였다.
c) 5-[4-(m- 톨릴메톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 87c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-(m-톨릴메톡시)헥산-2-원 (277 mg, 0.90 mmol)을 이용하여 21 mg (8%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 94. 5-[4-[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민
Figure pct00107
a) 6-[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
톨루엔 (0.50 mL) 내 6-요오드헥산-2-원 (1.439 g, 6.37 mmol) 용액에 수산화칼륨 (357 mg, 6.37 mmol, 분쇄 펠렛)을 첨가하고 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, (2,3,4-트리플루오로페닐)메탄올 (860 mg, 5.31 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 강하게 교반하였다. 그 다음, 물 (20 mL)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물 내 여전히 존재하는 (2,3,4-트리플루오로페닐)메탄올 (출발물질)을 실릴화하여 정제를 용이하도록 하였다. 조 물질을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (600 mg, 3.98 mmol)를 첨가한 후 이미다졸 (271 mg, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 LC/MS로 모니터링하고 30분 이후에 LC/MS 결과 (2,3,4-트리플루오로페닐)메탄올의 전체 전환이 확인되었다. 고체를 여과하였다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용액을 마지막으로 실리카 패드를 통해 여과하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하고 용액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 538 mg (39%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 261 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
6-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (211 mg, 0.81 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (430.5 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 하룻밤 동안 실온에 두었다. 그 다음, LC/MS 분석을 수행하고 물 1방울을 첨가하고 반응 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 물질을 질소의 스트림 하에 추가 건조시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 (에틸 아세테이트:헵탄 1:9)을 통해 여과하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획물을 결합하여 이성질체 혼합물로서 257 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 339, 341 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
1-브로모-6-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (257 mg, 0.76 mmol)을 HBr (물 내 48 wt.%, 0.05 mL, 0.83 mmol)을 함유하는 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 티오세미카르바지드 (76.0 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 흰색 고체를 상기 용액으로부터 침전시켰다. 에탄올을 제거하고 고체 물질을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하였다. 그 다음 생성물을 에틸 아세테이트 (3x1 mL)로 세척하고 70 mg (28%)의 수율로 단리하였다.
실시예 95-104를 5-[4-[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민, 실시예 94에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 95. 5-[4-[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00108
a) 6-[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 (2,3-디플루오로페닐)메탄올 (800 mg, 5.47 mmol) 6-요오드헥산-2-원 (1.48 g, 6.57 mmol)을 사용하여 504 mg (38%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 243 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(2,3-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (200 mg, 0.83 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 244 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 321, 323 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(2,3-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (244 mg, 0.76 mmol)을 사용하여 20 mg (8%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 96. 5-[4-[(3- 브로모 -5- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민
Figure pct00109
a) 6-[(3- 브로모 -5- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 (3-브로모-5-플루오로-페닐)메탄올 (400 mg, 1.95 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (662 mg, 2.93 mmol)을 사용하여 490 mg (83%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 303, 305 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(3- 브로모 -5- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (490 mg, 1.62 mmol)을 사용하여 517 mg의 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-[4-[(3- 브로모 -5- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (518 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 51 mg (10%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 97. 5-[4-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민
Figure pct00110
a) 6-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄올 (800 mg, 4.93 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (1.67 g, 7.4 mmol)을 사용하여 444 mg (35%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 261 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (444 mg, 1.71 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 430 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 339 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (430 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 46 mg (11%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 98. 5-[4-[(2,6- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00111
a) 6-[(2,6- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 (2,6-디플루오로페닐)메탄올 (0.62 mL, 5.55 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (1.88 g, 8.33 mmol)을 사용하여 655 mg (49%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 243 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2,6- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (655 mg, 2.71 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 698 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 321, 323 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2,6- 디플루오로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]헥산-2-원 (698 mg, 2.17 mmol)을 사용하여 65 mg (10%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 99. 5-[4-[(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
Figure pct00112
a) 6-[(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 (2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메탄올 (0.77 mL, 6.89 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (2.921 g, 10.34 mmol)을 사용하여 900 mg (27%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 157 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]헥산-2-원 (900 mg, 3.31 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 940 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 157 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]헥산-2-원 (940 mg, 2.68 mmol)을 사용하여 120 mg (13%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 100. 5-[4-[(4- 브로모 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아 진-2-아민
Figure pct00113
a) 6-[(4- 브로모 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올 (0.77 mL, 3.59 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (1.28 g, 5.38 mmol)을 사용하여 496 mg (46%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 303 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 브로모 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (496 mg, 1.64 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 540 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 383 [M+H]+.
c) 5-[4-[(4- 브로모 -3- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시]헥산-2-원 (540 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 116 mg (22%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 101. 5-[4-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일메톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00114
a) 6-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일메톡시 ) 헥산 -2-원
출발물질로서 2-하이드록시메틸벤조티아졸 (1.30 g, 7.87 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (2.72 g, 10.23 mmol)을 사용하여 248 mg (12%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 264 [M+H]+.
b) 6-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일메톡시 )-1- 브로모 - 헥산 -2-원
출발물질로서 6-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)헥산-2-원 (248 mg, 0.94 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 138 mg (43%)을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 344 [M+H]+.
c) 5-[4-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일메톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 6-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)-1-브로모-헥산-2-원 (138 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 34 mg (30%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 102. 5-[4-[(2- 니트로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00115
a) 6-[(2- 니트로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 2-니트로벤질 알코올 (2.0g, 13.0 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (4.52 g, 17.0 mmol)을 사용하여 247 mg (8%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 252 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2- 니트로페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(2-니트로페닐)메톡시]헥산-2-원 (247 mg, 0.98 mmol)을 ㅅ사용하여 이성질체 혼합물로서 206 mg (63%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 347 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2- 니트로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(2-니트로페닐)메톡시]헥산-2-원 (206 mg, 0.620 mmol)을 사용하여 44 mg (22%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 103. 5-[4-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민
Figure pct00116
a) 6-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 ) 헥산 -2-원
출발물질로서 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올 (0.60 g, 5.9 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (1.59 g, 7.0 mmol)을 사용하여 355 mg (30%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 201 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 ) 헥산 -2-원
출발물질로서 6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)헥산-2-원 (355 mg, 1.77 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 77 mg (15%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 279, 281 [M+H]+.
c) 5-[4-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)헥산-2-원 (77 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 15 mg (20%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 104. 5-[4-[(2- 메틸시클로프로필 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아 민
Figure pct00117
a) 6-[(2- 메틸시클로프로필 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 2-메틸시클로프로판e메탄올 (0.60 g, 6.9 mmol) 및 6-요오드헥산-2-원 (1.89 g, 8.40 mmol)을 사용하여 440 mg (34%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 201 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(2- 메틸시클로프로필 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
출발물질로서 6-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]헥산-2-원 (440 mg, 2.39 mmol)을 사용하여 이성질체 혼합물로서 110 mg (18%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 185 [M+H]+.
c) 5-[4-[(2- 메틸시클로프로필 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
출발물질로서 1-브로모-6-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]헥산-2-원 (110 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 4:1 트랜스/시스 혼합물로서 76 mg (71%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 105. 5-[4-[(2,4- 디메틸페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00118
a) 2,4- 디메틸벤질 메탄술포네이트
(2,4-디메틸페닐)메탄올 (1.72 g, 12.7 mmol) 및 트리에틸 아민 (5.1 mL, 38.1 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (20 mL) 내 메탄술포닐 클로라이드 (1.18 mL, 15.2 mmol) 용액을 20에 걸쳐 적상 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 두고 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 과량의 메탄술포닐 클로라이드를 메탄올 (5.0 mL)을 첨가하여 급랭시키고 추가 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 HCl (5%, 100 mL)로 추출하고, 중탄산나트륨 (5% 용액, 2x50 mL) 및 브라인 (2x100 mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발하여 건조시켜 2.57 g의 목적 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 1-(( 헥스 -5-엔-1- 일옥시 ) 메틸 )-2,4-디메틸벤젠
NaH (오일 내 60% 분산액, 0.72 g, 18 mmol)를 실온에서 30분 동안 디메틸포름아미드 (40 mL) 내 5-헥센-1-올 (1.84 g, 18.0 mmol) 용액에 2번에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 (20 mL) 내 2,4-디메틸벤질 메탄술포네이트 (2.57 g) 용액을 적상 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고 (100 mL) 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 브라인 (2x100 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하여 1.68 g (61%)의 수율로 단리하였다.
c) 1- 브로모 -6-((2,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 헥산 -2-올
N-브로모숙신이미드 (1.8 g, 10 mmol)를 디메틸 술폭사이드 (7.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 내 1-((헥스-5-엔-1-일옥시)메틸)-2,4-디메틸벤젠 (1.09 g, 5.0 mmol)의 냉각 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 두고 4시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 브라인 (2x100 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 0.91 g (58%)의 수율로 단리하였다.
d) 1- 브로모 -6-((2,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 헥산 -2-원
피리디늄 클로로크로메이트 (2.45 g, 11.3 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고 10분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 용액을 1-브로모-6-((2,4-디메틸벤질)옥시)헥산-2-올 (0.85 g, 2.7 mmol) 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고 실리카 겔 (30 g)을 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 건조 실리카 겔을 실리카 겔 컬럼에 로딩하고 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 0.71 g (85%)의 수율로 단리하였다.
e) 5-[4-[(2,4- 디메틸페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 94c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(2,4-디메틸페닐)메톡시]헥산-2-원 (189 mg, 0.60 mmol)을 사용하여 37 mg (20%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 106. 5-[4-[(2- 클로로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00119
a) 2- 클로로벤질 메탄술포네이트
2,4-디메틸벤질 메탄술포네이트 (실시예 38a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1.81 g (12.7 mmol)의 (2-클로로페닐)메탄올을 사용하여 2.66 g의 생성물을 수득하였다.
b) 1- 클로로 -2-(( 헥스 -5-엔-1- 일옥시 ) 메틸 )벤젠
1-((헥스-5-엔-1-일옥시)메틸)-2,4-디메틸벤젠 (실시예 105b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 2.66 g의 2-클로로벤질 메탄술포네이트를 사용하여 1.56 g (55%)의 생성물을 수득하였다.
c) 1- 브로모 -6-((2- 클로로벤질 ) 옥시 ) 헥산 -2-올
1-브로모-6-((2,4-디메틸벤질)옥시)헥산-2-올 (실시예 105c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1.12 g (5.0 mmol)의 1-클로로-2-((헥스-5-엔-1-일옥시)메틸)벤젠을 사용하여 0.94 g (59%)의 생성물을 수득하였다.
d) 1- 브로모 -6-((2- 클로로벤질 ) 옥시 ) 헥산 -2-원
1-브로모-6-((2,4-디메틸벤질)옥시)헥산-2-원 (실시예 105d)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 0.90 g (2.8 mmol)의 1-브로모-6-((2-클로로벤질)옥시)헥산-2-올을 사용하여 0.78 g (87%)의 생성물을 수득하였다.
e) 5-[4-[(2- 클로로페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 94c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-6-[(2-클로로페닐)메톡시]헥산-2-원 (94 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 22 mg (24%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 107. 5-[4-[(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00120
a) 6-[(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
(5-메틸-2-티에닐)메탄올 (425 mg, 3.32 mmol)을 톨루엔 (0.50 mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨 (186 mg, 3.32 mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 6-요오드헥산-2-원 (500 mg, 2.21 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조 물질을 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 75:25) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 187 mg (37%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 244 [M+18]+.
b) 트리메틸 -[1-메틸렌-5-[(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 메톡시 ] 펜톡시 ] 실란
0℃로 냉각된 격막이 존재하는 작은 바이알에서, n-부틸리튬 (1.6 M, 0.51 mL, 0.82 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.5 mL)에 용해된 디이소프로필아민 (0.13 mL, 0.90 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 이후에, 상기 용액을 -78℃에서 테트라히드로푸란 (3 mL) (마이크로웨이브 바이알) 내 6-[(5-메틸-2-티에닐)메톡시]헥산-2-원 (185 mg, 0.82 mmol) 용액에 적상 첨가하였다. 상기 온도에서 40분 동안 교반한 이후에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 내 트리메틸실릴 클로라이드 (0.21 mL, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에 두고 1시간 이후에 포화 NaHCO3 수용액 (0.5 mL)을 첨가한 후 디에틸에테르 (60 mL)를 첨가하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고 탄산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 1- 브로모 -6-[(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
N-브로모숙신이미드 (134 mg, 0.75 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 내 트리메틸-[1-메틸렌-5-[(5-메틸-2-티에닐)메톡시]펜톡시]실란 (214 mg, 0.72 mmol)의 얼음 용액에 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후에 LC/MS 결과 전체 전환이 확인되었고 혼합물을 50% 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 결합 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 (n-헵탄 내 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 111 mg (51%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 322, 324 [M+18]+
d) 5-[4-[(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
에탄올 (4 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)을 1-브로모-6-[(5-메틸-2-티에닐)메톡시]헥산-2-원 (111 mg, 0.36 mmol)에 첨가한 후 HBr (물 내 48 wt.%, 0.04 mL, 0.360 mmol) 및 티오세미카르바지드 (33.1 mg, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 브라인으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 4 내지 7% 메탄올) 로 정제하여 19 mg (18%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 108. 5-[4-[(4- 클로로페닐 ) 메틸술파닐 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00121
a) 6-[(4- 클로로페닐 ) 메틸술파닐 ] 헥산 -2-원
(4-클로로페닐)메탄티올 (720 mg, 4.54 mmol)을 톨루엔 (0.5 mL)과 혼합하고 수산화칼륨 (358 mg, 5.45 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고 6-요오드헥산-2-원 (0.66 mL, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (120 mL)에 넣고 유기상을 물 (2x30 mL)로 세척한 후 포화 브라인 용액 (1x30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 건조시켰다. 그 다음 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 1.09 g (87%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 257 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -6-[(4- 클로로페닐 ) 메틸술파닐 ] 헥산 -2-원
6-[(4-클로로페닐)메틸술파닐]헥산-2-원 (500 mg, 1.95 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 브롬 (0.11 mL, 2.04 mmol을 1시간 동안 0℃에서 적상 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 넣고 유기상을 물 (2x10 mL)로 세척한 후 포화 브라인 용액 (1x10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 농축하여 건조시켜 495 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-[4-[(4- 클로로페닐 ) 메틸술파닐 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (147 mg, 1.62 mmol) 및 1-브로모-6-[(4-클로로페닐)메틸술파닐]헥산-2-원 (493 mg, 1.47 mmol)을 에탄올 (3mL)에서 혼합하고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (60 mL)에 넣었다. 유기층을 물로 세척한 후 포화 브라인 용액 (1x10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100% 내지 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하여 69 mg (14%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 109. 5-[5-(3- 에틸페녹시 ) 펜틸 ]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00122
a) 1-(5- 브로모펜톡시 )-3-에틸-벤젠
1,5-디브로모펜탄 (3.83 mL, 28.1 mmol)을 물 (20 mL) 내 3-에틸페놀 (2.75 g, 22.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류하였다. 수산화나트륨 수용액 (20 mL 물 용액 내 1.6 g)을 환류에서 천천히 교반하였다. 첨가 후 환류를 추가 8시간 동안 유지하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물의 상부 층을 분리시켜 버리고 하부 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합 에틸 아세테이트층을 수산화나트륨 희석 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 98:2)로 정제하여 6.00 g (98%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 271 [M+H]+.
b) 6-(3- 에틸페녹시 ) 헥산니트릴
시안화칼륨 수용액 (20 mL의 물 내 1.50 g)을 에탄올 (70 mL) 내 1-(5-브로모펜톡시)-3-에틸-벤젠 (6.00 g, 22.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 첨가 후 48시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하였다. 액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합 에틸 아세테이트층을 희석 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 98:2)로 정제하여 5.00 g (정량적)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 218 [M+H]+.
c) 6-(3- 에틸페녹시 ) 헥사노인산
수산화나트륨 수용액 (15 mL의 물 내 1.13 g)을 에탄올 (50 mL) 내 6-(3-에틸페녹시)헥산니트릴 (4.10 g, 18.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류하였다. 상기 반응의 과정을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 반응 혼합물의 pH를 희석 HCl을 첨가하여 3으로 조절하였다. 상기 혼합물의 상부 층을 분리하여 버리고 하부 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합 에틸 아세테이트층을 희석 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 98:2)로 정제하여 0.477 g (12%)의 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 237 [M+H]+.
d) 1- 브로모 -7-(3- 에틸페녹시 )헵탄-2-원
옥살일 클로라이드 (0.18 mL, 2.05 mmol)를 0℃에서 건조 톨루엔 (4.8 mL) 내 6-(3-에틸페녹시)헥사노인산 (0.323 g, 1.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 증발시키고 조 물질을 테트라히드로푸란 (4.8 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 내 2 M, 1.7 mL, 3.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고 상기 온도를 실온까지 증가시키고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 질소 하에 제거하였다. 잔여물을 건조 디클로로메탄에서 용해시키고 생성 혼합물을 0℃까지 증가시켰다. 그 다음 상기 반응 혼합물에 1:1 (v/v) 45% HBr (2 mL) 및 빙하 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 추출물을 결합시키고, 물 및 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 톨루엔 (2x)으로 공-증발시켜 0.32 g (75%)의 생성물을 수득하였다.
e) 5-[5-(3- 에틸페녹시 ) 펜틸 ]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (0.093 g, 1.02 mmol)를 실온에서 에탄올 (4 mL) 내 1-브로모-7-(3-에틸페녹시)헵탄-2-원 (0.32 g, 1.02 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 12시간 교반하였다. 상기 반응을 HPLC로 모니터링하고 반응의 완료 후 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/ 메탄올 9:1)로 정제하여 0.083 g (27%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 110. 5-[5-(4- 에틸페녹시 ) 펜틸 ]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00123
a) 1-(5- 브로모펜톡시 )-4-에틸-벤젠
1-(5-브로모펜톡시)-3-에틸-벤젠 (실시예 109a)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 4-에틸페놀 (1.22 g, 10.0 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄 (1.7 mL, 12.5 mmol)을 이용하여 2.71 g (정량적)의 생성물을 수득하였다.
b) 6-(4- 에틸페녹시 ) 헥산니트릴
6-(3-에틸페녹시)헥산니트릴 (실시예 109b)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-(5-브로모펜톡시)-4-에틸-벤젠 (2.71 g, 10.0 mmol)을 사용하여 1.24 g (57%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 218 [M+H]+.
c) 6-(4- 에틸페녹시 ) 헥사노인산
6-(3-에틸페녹시)헥사노인산 (실시예 109c)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-(4-에틸페녹시)헥산니트릴 (1.24 g, 5.7 mmol)을 사용하여 1.25 g (93%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 237 [M+H]+.
d) 1- 브로모 -7-(4- 에틸페녹시 )헵탄-2-원
1-브로모-7-(3-에틸페녹시)헵탄-2-원 (실시예 109d)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 6-(4-에틸페녹시)헥사노인산 (1.25 g)을 사용하여 512 mg의 목적 화합물을 수득하였다.
e) 5-[5-(4- 에틸페녹시 ) 펜틸 ]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
5-[5-(3-에틸페녹시)펜틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 (실시예 109e)을 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 출발물질로서 1-브로모-7-(4'-에틸페녹시l)-케톤-2-원 (313 mg, 1.00 mmol) 및 티오세미카르바지드 (100 mg, 1.10 mmol)을 사용하여 37 mg (12%)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H, 용매 신호로 일부 가려짐), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI+):m/z 306 [M+H]+.
실시예 111. 5-[2-(3- 페닐프로폭시 )에틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00124
a) 4-(3- 페닐프로폭시 )부탄-2-원
농축 황산 (125 μL) 및 물 (125 μL)을 0℃에서 메틸 비닐 케톤 (581 μL, 7.13 mmol) 및 3-페닐-1-프로판올 (971 μL, 7.13 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 얼음-물 수조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에 두고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL), 브라인 (15 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 헵탄으로 분쇄시키고 결합 헵탄 상을 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 95:5 내지 90:10)로 정제하여 517 mg (35%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI+):m /z 207 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -4-(3- 페닐프로폭시 )부탄-2-원
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (1.33 g, 2.76 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 및 메탄올 (10 mL) 내 4-(3-페닐프로폭시)부탄-2-원 (0.517 g, 2.51 mmol) 용액에 첨가하였다. 플라스크에 질소를 쏟고 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 2방울을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 95:5 내지 90:10)로 정제하여 156 mg (22%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 285, 287 [M+H]+.
c) 5-[2-(3- 페닐프로폭시 )에틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (32 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 에탄올 (600 μL) 내 1-브로모-4-(3-페닐프로폭시)부탄-2-원 (100 mg, 0.35 mmol) 용액에 첨가하였다. 바이알에 질소를 쏟고 반응물을 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 1 내지 15% 메탄올)로 정제하여 5.2 mg (5%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 112. 5-[2-(4- 메톡시부톡시 )에틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00125
a) 4-(4- 메톡시부톡시 )부탄-2-원
농축 황산 (125 μL)을 메틸 비닐 케톤 (581 μL, 7.13 mmol) 및 4-메톡시부탄올 (743 mg, 7.13 mmol)의 교반 용액에 적상 첨가하고 물 (125 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후 얼음-물 수조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에 두고 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO3 수용액 (40 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 내 10 내지 30% 에틸아세테이트)로 정제하여 587 mg (47%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 175 [M+H]+.
b) 1- 브로모 -4-(4- 메톡시부톡시 )부탄-2-원
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (1.79 g, 3.71 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 및 메탄올 (10 mL) 내 4-(4-메톡시부톡시)부--원 (587 mg, 3.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 질소를 쏟고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물방울을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 내 0 내지 32% 에틸 아세테이트)로 정제하여 196 mg (23%)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.62 1.58 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 253, 255 [M+H]+.
c) 5-[2-(4- 메톡시부톡시 )에틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (36.0 mg, 0.40 mmol)를 실온에서 에탄올 내 1-브로모-4-(4-메톡시부톡시)부탄-2-원 (100 mg, 0.40 mmol) 용액에 첨가하였다. 바이알에 질소를 쏟고 반응물을 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내 0 내지 20% 메탄올)로 정제하였다. 그 다음, 상기 물질을 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정하여 24 mg (25%)의 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 286 [M+H]+.
실시예 113. 5-[4-[3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 프로폭시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2-아민
Figure pct00126
a) 3-(2,4- 디플루오로페닐 )프로판-1-올
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Nuclear Medicine 및 Biology 2010, 37(5), 605-614] 2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (1.36 g, 7.32 mmol)을 30 ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 리튬 알루미늄 수소화물 (417 mg, 11.0 mmol)을 첨가하노 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 실온에 두고 하룻밤 교반하였다. 반응물을 2 ml의 포화 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고 유기상을 물 (2x25 mL)로 세척한 후 브라인 (1x25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 1224 mg (97%)의 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 5-[3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 프로폭시 ] 펜타노인산
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [J. Med . Chem . 2013, 56(10), 3852-3865]. 수소화 나트륨 (569 mg, 14.2 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL)와 혼합하고 5분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판-1-올 (1.22 g, 7.11 mmol)을 첨가하고 상기 온도를 60℃까지 증가시키고 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 5-클로로펜타노인산 (0.83 mL, 7.11 mmol)을 60℃에서 첨가하고 반응물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 디에틸에테르에 현탁시키고 물 (3x30 mL)로 세척하였다. 수용액을 2 M HCl 용액으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 (4x30 mL)로 추출하였다. 결합 유기상을 물 및 포화 브라인 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 농축하여 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 85:15)으로 정제하여 386 mg (20%)의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 273 [M+H]+.
c) 1- 브로모 -6-[3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 프로폭시 ] 헥산 -2-원
5-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]펜타노인산 (665 mg, 2.57 mmol)을 톨루엔 (25 mL)에서 용해시키고 옥살일 클로라이드 (0.33 mL, 3.86 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 조심스럽게 제거하여 231 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 내 2 M, 1.75 mL, 3.49 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 내 5-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]펜탄오일 클로라이드 (406 mg, 1.40 mmol) 용액에 적상 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온에 두고 추가 한 시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 흐름으로 제거하고 조 물질 중간체를 다음 단계에서 사용하였다.
조 물질 중간체를 DCM (8 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, HBr (47% HBr/아세트산)/EtOAc 1:1 (8.0 mL)을 적상 첨가하고 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (20 mL) 및 브라인 (2x20 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 5-[4-[3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 프로폭시 ]부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (66.3 mg, 0.730 mmol) 및 1-브로모-6-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]헥산-2-원 (231 mg, 0.66 mmol)을 에탄올 (3 mL)에서 혼합하고 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 유기상을 물 및 포화 브라인 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트 내 10% 메탄올)로 정제하여 21.8 mg (10%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 114. 5-[4-(2- 페닐에톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
Figure pct00127
a) 6-(2- 페닐에톡시 ) 헥산 -2-원
수소화 나트륨 (500 mg, 12.5 mmol)을 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드과 혼합하고 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 2-페닐에탄올 (1.2 mL, 10 mmol)을 첨가하고 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 60℃로 가열하고 6-요오드헥산-2-원 (1.45 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트 (4x30 mL)로 추출하였다. 결합 유기상을 물 (2x30 mL) 및 포화 브라인 용액 (1x20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 그 다음 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 84 mg (4%)의 생성물을 수득하였다.
b) 1- 브로모 -6-(2- 페닐에톡시 ) 헥산 -2-원
6-(2-페닐에톡시)헥산-2-원 (84 mg, 0.38 mmol)을 메탄올 (4 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 브롬 (0.02 mL, 0.40 mmol)을 1시간 동안 0℃에서 적상 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 넣고 유기상을 물 (2x10 mL) 및 포화 브라인 용액 (1x10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켜, 112 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-[4-(2- 페닐에톡시 )부틸]-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민
티오세미카르바지드 (37.5 mg, 0.410 mmol) 및 1-브로모-6-(2-페닐에톡시)헥산-2-원 (112 mg, 0.370 mmol)을 에탄올 (3 mL)에서 혼합하고 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (60 mL)에 넣었다. 유기상을 물로 세척한 후 포화 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 그 다음, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트, 및 그 다음 에틸 아세테이트 내 10% 메탄올)로 정제하여 26 mg (24%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 115. 4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일)부틸 아세테이트
Figure pct00128
a) 헥스 -5- 예닐 아세테이트
목적 화합물을 문헌 절차에 따라 제조하였다. 헥스-5-엔-1-올 (1.00 mL, 9.07 mmol, 1 equiv.)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 용액을 비활성 대기 하에 두었다. 피리딘 (857 μL, 10.6 mmol, 1.2 equiv.) 및 아세틸 아세테이트 (1.00 mL, 10.6 mmol, 1.2 equiv.)를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄을 추가 첨가하고 유기상을 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 960 mg (76%)의 수율로 단리하였다.
b) 6- 브로모헥스 -5- 예닐 아세테이트
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Org . Lett . 2013, 78(18), 9190-9195] 헥스-5-예닐 아세테이트 (1.04 mL, 6.69 mmol, 1 equiv.)를 아세톤 (12 mL)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.31 g, 7.36 mmol, 1.1 equiv.)를 첨가한 후 질산은 (114 mg, 0.670 mmol, 10 mol%)을 첨가하고 반응 혼합물을 빛을 차단하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 헵탄/에틸 아세테이트 4:1에서 부분 용해시키고 고체를 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 1.30 g (89%)의 수율로 단리하였다.
c) (6- 브로모 -5-옥소- 헥실 ) 아세테이트
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [Org . Lett . 2013, 78(18), 9190-9195] 6-브로모헥스-5-예닐 아세테이트 (635 mg, 2.90 mmol, 1 equiv.)을 1,2-디클로로에탄 (25 mL)에 용해시키고 반응물을 비활성 대기 하에 두었다. 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 금(I) 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드 (XPhosAuNTf2, 99 mg, 0.10 mmol, 3.6 mol%)을 첨가한 후 물 (0.16 mL, 8.7 mmol, 3 equiv.)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 두었다. 용매를 감압하에 제거하고 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 4:1)로 정제하여 671 mg (98%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 254, 256 [M+18]+.
d) 4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일)부틸 아세테이트
(6-브로모-5-옥소-헥실) 아세테이트 (200 mg, 0.840 mmol, 1 equiv.)을 HBr (물 내 48 wt.%, 105 μL, 0.930 mmol, 1.1 equiv.)을 함유하는 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 트리세미카르바지드 (85 mg 0.93 mmol, 1.1 equiv.)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 반복 세척하고 건조시켜 64 mg (33%)의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 116. 에틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]페닐]프로파노에이트
Figure pct00129
a) 6-[(3- 브로모페닐 ) 메톡시 ] 헥산 -2-원
목적 화합물을 실시예 73b에 기술된 바와 같이 제조하였다.
b) 에틸 3-[3-(5- 옥소헥스옥시메틸 )페닐] 프로파노에이트
상기 목적 화합물을 수정 문헌 절차에 따라 제조하였다. [J. Org . Chem . 2009, 74(10), 36263631] 톨루엔 (3.0 mL) 내 6-[(3-브로모페닐)메톡시]헥산-2-원 (450 mg, 1.58 mmol, 1 equiv.)을 팔라듐(II) 아세테이트 (35 mg, 0.16 mmol, 10 mol%), 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos, 147 mg, 0.316 mmol, 20 mol%), 포타슘 (3-에톡시-3-옥소프로필)트리플루오로보레이트 (657 mg, 3.16 mmol, 2 equiv.) 및 K2CO3 (654 mg, 4.73 mmol, 3 equiv.)에 첨가한 후 비활성 대기 하에 물 (0.30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열시키고 상기 온도에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 추가 첨가하고 2개의 상을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상을 분리시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 아릴 브로마이드가 불충분하게 전환되어, 상기 반응을 반복하였다. 조 혼합물을 톨루엔 (3.0 mL)에 재용해시키고 비활성 대기 하에 팔라듐(II) 아세테이트 (35 mg, 0.16 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos, 145 mg, 0.311 mmol), 포타슘 (3-에톡시-3-옥소프로필)트리플루오로보레이트 (108 mg, 0.519 mmol) 및 K2CO3 (127 mg, 0.919 mmol)을 함유하는 반응 용기에 첨가하였다. 그 다음 물 (0.30 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열시키고 하룻밤 상기 온도에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 추가 첨가하고 2개의 상을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상을 분리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 분리하였다. 결합 유기상을 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 153 mg (32%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 307 [M+H]+.
c) 에틸 3-[3-[(6- 브로모 -5-옥소- 헥스옥시 ) 메틸 ]페닐] 프로파노에이트
에틸 3-[3-(5-옥소헥스옥시메틸)페닐]프로파노에이트 (70 mg, 0.0.23 mmol, 1 equiv.)을 디클로로메탄 (3.0 mL) 및 메탄올 (1.5 mL)에 용해시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (121 mg, 1.1 equiv.)를 첨가하고 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 1방울로 급랭시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 에틸 3-[3-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]페닐]프로파노에이트 (A) 및 메틸 3-[3-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]페닐]프로파노에이트 (B)의 2:1 혼합물을 37 mg 수율로 단리하였다. 화합물 A: MS (ESI+):m/z 402, 404 [M+18]+; 화합물 B:MS(ESI+):m/z 388, 390 [M+18]+.
d) 에틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]페닐] 프로파노 에이트
에틸 3-[3-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]페닐]프로파노에이트 및 메틸 3-[3-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]페닐]프로파노에이트 (25 mg, 0.060 mmol, 1 equiv.)의 2:1 혼합물을 HBr (물 내 48 wt.%, 7.3 μL, 0.060 mmol, 1 equiv.)을 함유하는 에탄올 (1.0 mL)에서 용해시키고 티오세미카르바지드 (5.9 mg, 0.060 mmol, 1 equiv.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고 LC/MS를 수행하였다. 1.5 시간 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/ 메탄올 9:1)로 정제하여 에틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]페닐]프로파노에이트 (A) 및 메틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]페닐]프로파노에이트 (B)의 4:1 혼합물을 13 mg 수율로 단리하였다.
실시예 117. 2-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]벤조니트릴
Figure pct00130
a) 2-(5- 옥소헥스옥시메틸 )벤조니트릴
수산화칼륨 (125 mg, 2.23 mmol)을 톨루엔 (1.0 mL) 내 2-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (297 mg, 2.23 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 6-요오드헥산-2-원 (756 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 13시간 동안 60℃까지 가열시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (14:1) 혼합물로 세척하여 고체를 제거하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 244 mg (47%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 232 [M+H]+.
b) 2-[(6- 브로모 -5-옥소- 헥스옥시 ) 메틸 ]벤조니트릴
테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (390 mg, 0.806 mmol)을 디클로로메탄 (4.0 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 내 2-(5-옥소헥스옥시메틸)벤조니트릴 (170 mg, 0.735 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하고 물 (5x20 mL)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고 브라인으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 2:3)로 정제하여 110 mg (41%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS (ESI+):m/z 327, 329 [M+H+OH]+.
c) 2-[4-(2-아미노-6H-1,3,4- 티아진 -5-일) 부톡시메틸 ]벤조니트릴
티오세미카르바지드 (95.3 mg, 1.05 mmol)를 에탄올 (4.0 mL) 내 4-[(6-브로모-5-옥소-헥스옥시)메틸]벤조니트릴 (295 mg, 0.950 mmol) 및 HBr (물 내 48%, 0.12 mL, 1.05 mmol) 용액 첨가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 32 mg (35%)의 목적 화합물을 수득하였다.
분석: 1 H-NMR 데이타
5-(2- 메톡시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ):10.50 9.50 (broad, 2H), 3.61 3.57 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.72 (t, 2H,). Mass (APCI, +ve scan):174 (100%; M+H)
5-m-톨릴-6H-[1,3,4]티아진-2-일 아민 하이드로브로마이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):13.50 13.0 (br, 1H), 10.0 9.40 (br, 2H), 7.71 7.67 (m, 2H), 7.45 7.38 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). Mass (APCI, +ve scan):206 (100%; M+H)
5-(3-클로로-페닐)-6H-[1,3,4]티아진-2-일 아민 하이드로브로마이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ):13.40 (bs, 1H), 10.11 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (d, 1H, J =7.9 Hz), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 4.29 (s, 2H). Mass (APCI, +ve scan):226 (100%; M+H)
5-(3-메톡시-페닐)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민 하이드로브로마이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):10.2 9.5 (br, 2H), 7.47 7.42 (m, 3H), 7.17 7.12 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.81 (3H, s). Mass (APCI, +ve scan):222 (100%; M+H)
(2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-아세트산 벤질 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):10.60 (s, 1H), 7.35 (m, ~5H, merged with solvent), 5.11 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (broad s, 2H), 3.40 (s, 2H). Mass (APCI, +ve scan):264.2 (100%, M+1)
(2-아미노-6H-[1,3,4]티아진-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):13.2 (broad), 9.9 (broad), 4.91 (s, 2H), 3.75 (S, 2H), 2.40 (q, 2H), 1.05 (t, 3H). Mass (APCI, +ve scan):202 (100%; M+H).
5-(2-이소프로폭시-에틸)-6H-[1,3,4]티아진-2 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):12.88 (bs, 1H), 9.69 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.58 3.50 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 1.06 (d, 6H). Mass (APCI, +ve scan):202 (100%; M+H)
5-(2-부톡시-에틸)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ):12.91 (bs, 1H), 9.34 (bs, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.47 1.43 (m, 2H), 1.30 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, 3H). Mass (APCI, +ve scan):216 (100%; M+H)
5-(2-시클로 헥실옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 . 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ):12.90 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.28 3.25 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 1.80 1.78 (m, 2H), 1.64 1.62 (m, 2H), 1.23 1.19 (m, 6H). Mass (APCI, +ve scan):242 (100%; M+H).
5-(2- 벤질옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ):12.92 (bs, 1H), 9.56 (broad, 2H), 7.36 7.27 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz). Mass (APCI, +ve scan):250 (100%; M+H).
(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일) 아세트산 부틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):10.65 (broad s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.30 (s, 0.5H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). Mass (APCI, +ve scan):230.2 (100%, M+1).
5-(4-프로필-페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ):13.28 (bs, 1H), 9.84 9.0 (broad, 2H), 7.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.26 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.65 1.56 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz). Mass (APCI, +ve scan):234 (100%; M+H)
5-(4- 시클로헥실 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ):13.26 (bs, 1H), 9.92 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = Hz), 4.25 (s, 2H), 2.60 2.54 (m, 1H), 1.80 1.69 (m, 5H), 1.47 1.23 (m, 5H). ). Mass (APCI, +ve scan):274 (100%; M+H).
6-부톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4aH-벤조[1,3,4]티아진-3-일아민
1H NMR (400 MHz, D2O,δ):4.20 (t,1H); 3.90(m, 1H); 3.67(t, 2H), 2.85(t, 1H), 2.67(m, 2H); 2.34 (d, 1H); 1.92(q, 1H), 1.77(m, 1H), 1.59(m, 2H); 1.43(m, 2H); 0.98(t, 3H). Mass (APCI, +ve scan):m/z 242 (100%, M+H)
5-(4-페닐-부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -3- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.10 (broad, 1H), 9.53 (broad, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.19 7.15 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.60 1.59 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):248 (100%; M+H).
5-(5- 페녹시 - 펜틸 -6H-[1,3, 4]티아디아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):13.13 (broad, 1H), 9.61 (broad, 2H), 7.26 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.90 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.71 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.75 1.71 (m, 2H), 1.65 1.60 (m, 2H), 1.48 1.45 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):278 (100%; M+H).
10,10a- 디하이드로 -9H-1- 티아 -3,4- 디아자 -페난트렌-2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 7.46 (m, 1H), 7.38 7.33 (m, 2H), 4.37 4.32 (m, 1H), 2.96 2.83 (m, 2H), 2.50 2.45 (m, 1H), 1.88 1.81 (m, 1H). Mass (APCI, +ve scan):218 (100%; M+H)
(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)-아세트산 이소프로필 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.70 (broads, 1H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.45 (broads, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.59 (s, 0.57H이성질체), 3.40 (s, 1H), 3.25 (s, 0.55H, 이성질체), 1.23 (d, 6H). Mass (APCI, +ve scan):m/z 216.0 (100%, M+H).
5- 헵트일 -4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):8.22 (bs, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.67 (bs, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.24 (m, 10 H), 0.85 (t, 3H, J = 6.2 Hz). Mass (APCI, +ve scan):214 (100%; M+H)
4-(2-아미노-4H-[1,3,4]티아진-5-일)-벤조인산 에틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):8.65 (bs, 1H), 7.95 7.91 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz). Mass (APCI, +ve scan):264 (100%; M+H)
5-(4-페닐-부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 . 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.80 13.0 (broad, 1H), 9.90 9.50 (broad, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.33 (s, 6H). Mass (APCI, +ve scan):220 (100%; M+H).
5-(3- 메톡시 -프로필)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.90 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.83 1.76 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):188 (100%; M+H)
5-(5- 메톡시 - 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 12.89 (bs, 1H), 9.77 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.29 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 1.61 1.54 (m, 2H), 1.52 1.45 (m, 2H), 1.33 1.28 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):216 (100%; M+H).
3-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 벤조인산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.28 (broad, 1H), 10.09 (broad, 1H), 9.36 (broad, 1H), 8.43 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 8.17 8.12 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.35 (q, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz). Mass (APCI, +ve scan):264 (100%; M+H)
5-[3-( 부톡시 -페닐)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):7.43 7.42 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.64 (s, 2H), 1.73 1.67 (m, 2H), 1.48 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz). Mass (APCI, +ve scan):264 (100%; M+H).
5-(4a, 8a-디하이드로-나프탈렌-1-일)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):8.60 (bs, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.52 7.47 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.88 (bs, 2H). Mass (APCI, +ve scan):242 (100%; M+H)
5-나프탈렌-2-일-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.41 (broad, 1H), 10.06 (broad, 1H), 9.32 (broad, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 7.99 (m, 4H), 7.67 7.62 (m, 2H), 4.44 (s, 2H). Mass (APCI, +ve scan):242 (100%; M+H).
5-[2-(4- 브로모 - 페녹시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):7.45 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J = 5.9 Hz). Mass (APCI, +ve scan):314.21 (100%; M+H)
5-(2- 페녹시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.99 (bs, 1H), 9.51 9.30 (broad, 2H), 7.31 7.27 (m, 2H), 6.96 6.92 (m, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz). Mass (APCI, +ve scan):236 (100%; M+H).
5-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민.하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.85 (broad, 1H), 10.20 9.0 (broad, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.52 3.50 (m, 2H), 3.43 3.40 (m, 2 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz). Mass (APCI, +ve scan):218 (100%; M+H).
5-(2- 헥실옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.88 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.45 1.41 (m, 2H), 1.30 1.20 (m, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 6.1 Hz). Mass (APCI, +ve scan):244 (100%; M+H).
5-[2-(비페닐-4-일메톡시)-에틸]-6H-[1,3,4]-티아진-2-일아민.하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.92 (broad, 1H), 9.30 9.11 (broad, 2H), 7.67 7.34 (m, 4H), 7.46 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.41 7.36 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.76 3.73 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 6.2 Hz). Mass (APCI, +ve scan):326 (100%; M+H)
5-[2-(4- 메틸 - 벤질옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.93 (broad, 1H), 9.60 (broad, 1H), 9.22 (broad, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.28 (s, 3H). Mass (APCI, +ve scan):264 (100%; M+H)
5-[2-(1- 메틸 - 부톡시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):9.50 9.0 (broad, 2H), 3.73 3.67 (m, 3H), 3.60 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.42 1.38 (m, 1H), 1.30 1.23 (m, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Mass (APCI, +ve scan):230 (100%; M+H)
4-[2-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 에톡시메틸 ]-벤조니트릴 하이드로브로마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):9.80 9.10 (broad, 2H), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.77 3.72 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 6.0 Hz). Mass (APCI, +ve scan):275 (100%; M+H)
5-[2-(4- 프로폭시 -페닐)-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):9.80 8.80 (broad, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.84 2.80 (m, 2H), 2.76 2.72 (m, 2H), 1.74 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz). Mass (APCI, +ve scan):278 (100%; M+H).
5-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):9.50 9.10 (broad, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.69 3.65 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.1 Hz). Mass (APCI, +ve scan):280 (100%; M+H).
5-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 펜타노인산 페닐아미드 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.88 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.60 2.50 (m, 2H), 2.36 2.32 (m, 2H), 1.65 1.58 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):291 (100%; M+H).
5-(6-페닐- 헥실 )-6H-[1,3,4]- 티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.87 (bs, 1H), 9.73 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 7.28 7.25 (m, 2H), 7.18 7.14 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.58 2.54 (m, 2H), 1.57 1.54 (m, 4H), 1.33 1.30 (m, 4H), 1.24 (t, 2H, J = 3.6 Hz). Mass (APCI, +ve scan):276 (100%; M+H)
5-(6- 페녹시 - 헥실 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):12.88 (bs, 1H), 9.58 9.0 (broad, 2H), 7.27 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.92 6.89 (m, 3H), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.53 2.50 (m, 2H), 1.73 1.67 (m, 2H), 1.63 1.57 (m, 2H), 1.45 1.33 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):292 (100%; M+H)
5-(3- 페녹시 -프로필)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):10.50 9.0 (broad, 2H), 7.28 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.93 6.90 (m, 3H), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.65 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.06 1.99 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):250 (100%; M+H).
5- 페녹시메틸 -6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.30 12.80 (broad, 1H), 10.00 9.30 (broad, 2H), 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.01 6.97 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (s, 2 H). Mass (APCI, +ve scan):222 (100%; M+H)
5-(2- p - 톨릴옥시 -에틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.10 12.90 (broad, 1H), 9.80 9.60 (broad, 1H), 9.30 9.00 (broad, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.97 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.22 (s, 3H). Mass (APCI, +ve scan):250 (100%; M+H).
5-[2-(비페닐-4- 일옥시 )-에틸]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.0 12.90 (broad, 1H), 9.90 9.0 (broad, 2H), 7.60 (d, 4H, J = 8.3 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 5.9 Hz). Mass (APCI, +ve scan):312 (100%; M+H)
5-(4-페녹시-부틸)-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):10.00 8.60 (broad, 1H), 7.27 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.92 6.90 (m, 3H), 3.97 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.64 (s, 2H), 2.57(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.75 1.73 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):264 (100%; M+H).
5-페녹시메틸-6H-[1,3,4]티아진-2-일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):10.50 9.0 (broad, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.28 (s, 3H). Mass (APCI, +ve scan):160 (100%; M+H)
6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.0 12.80 (broad, 1H), 9.90 9.70 (broad, 1H), 8.90 9.20 (broad, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.55 2.47 (m, 2H), 2.27 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.60 1.50 (m, 4H), 1.33 1.27 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Mass (APCI, +ve scan):258 (100%; M+H).
6-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 헥사노인산 트리플루오로아세트산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):13.20 12.80 (broad, 1H), 12.10 11.90 (broad, 1H), 9.70 9.20 (broad, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.50 2.47 (m, 2H), 2.20 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.60 1.47 (m, 4H), 1.40 1.30 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):230 (100%; M+H).
5-(4- 메톡시 -부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, D2O): 3.63 (s, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.69 1.62 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):202 (100%; M+H).
5-(7- 메톡시 - 헵트일 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 13.20 12.40 (broad, 1H), 10.00 8.90 (broad, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.50 2.48 (m, 2H), 1.60 1.55 (m, 2H), 1.50 1.44 (m, 2H), 1.35 1.20 (m, 6H). Mass (APCI, +ve scan):244 (100%; M+H).
5-(7- 페녹시 - 헵트일 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):d 10.00 8.50 (broad, 3H), 7.26 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.92 6.89 (m, 3H), 3.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (s, 2H), 2.47 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.73 1.66 (m, 2H), 1.58 1.54 (m, 2H), 1.45 1.30 (m, 6H). Mass (APCI, +ve scan):306 (100%; M+H)
5-(6- 메톡시 - 헥실 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d d 12.83 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.49 2.47 (m, 2H), 1.60 1.50 (m, 2H), 1.50 1.40 (m, 2H), 1.35 1.30 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):230 (100%; M+H).
5-[5-( 메틸 -페닐-아미노)- 펜틸 ]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 12.89 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.42 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.30 7.27 (m, 2H), 7.20 7.18 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.46 2.40 (m, 2H), 1.54 1.48 (m, 2H), 1.41 1.37 (m, 2H), 1.29 1.27 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):291 (100%; M+H).
5-(5-피리딘-2-일- 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 8.45 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.69 7.64 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.42 (broad, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.72 1.64 (m, 2H), 1.62 1.54 (m, 2H), 1.36 1.23 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):263 (100%; M+H).
4-(5-메톡시-펜틸)-5-메틸-4H-[1,3,4]-티아진-2-일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 8.50 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.20 (broad, 1H), 3.26 (t, 2H, J = 6.5 Hz, in D2Oexchange), 3.20 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.51 1.32 (m, 6H). Mass (APCI, +ve scan):230 (100%; M+H).
((E)-5- 헵트 -1- 에닐 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 13.20 (broad, 1H), 9.70 9.40 (broad, 2H), 6.64 6.56 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 3.98 (s, 2H), 2.29 2.23 (q, 2H), 1.43 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.30 1.14 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 6.5 Hz). Mass (APCI, +ve scan):212 (100%; M+H).
5-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 펜틸 ]-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 7.09 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 6.90 (m, 2H), 6.80 6.60 (broad, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.11 (s, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.73 1.68 (m, 2H), 1.63 1.57 (m, 2H), 1.47 1.43 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):296 (100%; M+H).
2-[5-(2-아미노-6H-[1,3, 4]티아진 -5-일)- 펜틸 ]- 이소인돌 -1,3- 디원 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 12.90 (broad, 1H), 9.50 9.20 (broad, 2H), 7.87 7.82 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 7.3 Hz, in D2O exchange), 1.63 1.56 (m, 4H), 1.34 1.27 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):331 (100%; M+H).
5-(4- 클로로 -페닐)-4- 메틸 -4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 8.67 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). Mass (APCI, +ve scan):240 (100%; M+H).
5-(5- 메톡시 - 펜틸 )-4- 메틸 -4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 8.60 8.40 (broad, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.8 5.0 (broad, 1H), 3.28 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H, in D2O exchange) 2.39 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.58- 1.45 (m, 4H), 1.32 1.27 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):230 (100%; M+H).
5-(4-벤조푸란-2-일-부틸)-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 13.10 12.90 (broad, 1H), 9.80 9.30 (broad, 2H), 7.54 7.47 (m, 2H), 7.23 7.16 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.77 1.70 (m, 4H). Mass (APCI, +ve scan):288 (100%; M+H).
5-(5- 벤질옥시 - 펜틸 )-6H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 13.20 12.80 (broad, 1H), 9.80 8.80 (broad, 2H), 7.36 7.27 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.53 2.50 (m, 2H), 1.61 1.54 (m, 4H), 1.39 1.23 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):292 (100%; M+H).
5-(4-( 벤질옥시 )부틸)-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 7.31 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H). Mass (ESI, +ve scan):278 (100%, M+H).
5-(2-(2- 페녹시에톡시 ) 에틸)-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이드로클로라이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 13.13 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.94-6.91 (m, 3H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 6H), 2.77 (t, 2H). Mass (APCI, +ve scan):m/z 280.1 (100%, (M-HCl)+H
5-(5-(피리딘-2- 일옥시 ) 펜틸 )-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이드로 클로라이드
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 13.18 (br s, 1H), 9.93-9.28 (br s, 2H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H). Mass (APCI, +ve scan):m/z 279.1 100%, [(M-HCl) +H].
5-(4-(4- 에틸페녹시 )부틸)-6H-1,3,4- 티아진 -2- 아민 하이드로클로라이드
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.07 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 4H), 1.18 (t, 3H). Mass (APCI, +ve scan):m/z 292.1 (100%, [(M-HCl)+H].
6-(2- 부톡시에틸 )-4H-[1,3, 4]티아진 -2- 일아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):d 13.12 (bs, 1H), 9.94 (bs, 1H), 9.17 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.14 4.09 (m, 1H), 3.48 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.36 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.17 2.08 (m, 1H), 1.99 1.90 (m, 1H), 1.51 1.44 (m, 2H), 1.36 1.26 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Mass (APCI, +ve scan):216 (100%; M+H).
5-(4-벤질옥시부틸)-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.25 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.68-1.53 (m, 4 H). MS (ESI+):m/z 278 [M+H]+.
5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.49-7.41 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 314 [M+H]+.
5-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 346 [M+H]+.
5-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.37-7.23 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 312 [M+H]+.
5-[4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 310 [M+H]+.
5-[4-[(3-브로모페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ = 166.4, 158.3, 142.7, 131.6, 131.5, 131.2, 127.4, 123.4, 72.9, 71.0, 36.8, 30.0, 24.8, 23.5; MS (ESI+):m/z 356, 358 [M+H]+.
5-[4-[(4-브로모페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ=7.49(dm,J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (dm, J=8.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.821.63 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 356, 358 [M+H]+.
5-[4-[(2-브로모페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.61 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (tm, J=7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 356, 358 [M+H]+.
5-[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.49 7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.51 (2H, 용매 피크로 피크 가려짐), 1.69 1.52 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 330 [M+H]+.
5-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.52 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (dt, J=2.0, 0.5 Hz, 2H), 4.47 (d, J=0.5 Hz, 2H), 3.50 3.41 (m, 4H), 2.49 (2H, 용매 피크로 피크 가려짐), 1.70 1.53 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 346 [M+H]+.
5-[4-[(3-에틸페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ=7.24(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.19 7.16 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.83 1.62 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI+):m/z 306 [M+H]+.
5-[4-[(3-비닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.39 (dm, J=9.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dm, J=7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=17.7 Hz, 10.9, 1H), 5.82 (dd, J=17.7, 0.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=10.9, 0.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.45 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.68 1.49 (m, 4H).; MS (ESI+):m/z 304 [M+H]+.
5-[4-[[3-[(E)-프로프-1- 에닐 ]페닐]메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민/ 5-[4-[(3-알릴페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36 7.07 (m, A:4H, B:4H), 6.41 (dm, J=15.8 Hz, A:1H), 6.29 (dq, J=15.8, 6.4 Hz, A:1H), 5.94 (ddt, J=16.9, 10.0, 6.8 Hz, B:1H), 5.08 (dm, J=16.9 Hz, B:1H), 5.04 (dm, J=10.0 Hz, B:1H), 4.42 (s, A:2H, B:2H), 3.46 3.41 (m, A:2H, B:2H), 3.36 (dm, J=6.8 Hz, B:2H), 3.11 (s, A:2H, B:2H), 2.42 (t, J=7.0 Hz, A:2H, B:2H), 1.84 (dd, J=6.4, 1.5 Hz, A:3H), 1.69 1.50 (m, A:4H, B:4H); MS (ESI+):m/z 318 [M+H]+.
5-[4-[(3-시클로 프로필페닐 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ=7.20(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (dm, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 7.03 (m, 1H), 6.99 (dm, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 (tt, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.81 1.62 (m, 4H), 0.98 0.92 (m, 2H), 0.69 0.64 (m, 2H). 13CNMR(101MHz,CD3OD)δ=166.4,158.4,145.5,139.6,129.3,126.1,125.98,125.95,74.0,70.7,36.8,30.0,24.8,23.5,16.1,9.6;MS (ESI+):m/z 318 [M+H]+.
5-[4-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.39 7.21 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.71 1.49 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 316 [M+H]+.
5-[4-[(4-플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.38 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.69-1.53 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 296 [M+H]+.
4-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 7.80 (m, 2H), 7.53 7.49 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 1.55 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 303 [M+H]+.
3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴 하이드로브로마이드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 7.74 (m, 2H), 7.69 7.64 (m, 1H), 7.60 7.55 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 1.55 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 303 [M+H]+.
5-[6-(4-브로모-2,6- 디플루오로 -페닐)헥실]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 하이드로브로마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 7.48 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.65 1.47 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 392, 394 [M+H]+.
5-[4-[(2- 클로로 -6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.35 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76-1.61 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 330 [M+H]+.
5-[4-[(2,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21-7.14 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 314 [M+H]+.
5-[4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.47-7.39 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 330 [M+H]+.
5-[4-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.97-6.91 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). MS (ESI+):m/z 314 [M+H]+.
5-[4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.50 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 346 [M+H]+.
5-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.32 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 312 [M+H]+.
5-[4-(m-톨릴메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H). MS (ESI+):m/z 292 [M+H]+.
5-[4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36 7.25 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0, 2H), 2.53 2.48 (2 H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.67 1.52 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 332 [M+H]+.
5-[4-[(2,3-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.42-7.33 (m, 1H), 7.28 7.17 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.0, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.46 (t, J=7.0, 2H), 1.67 1.51 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 314 [M+H]+.
5-[4-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.45 (app. dt, J=8.5, 2.1, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 7.18 (dm, J=9.5, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0, 2H), 2.54 2.48 (2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.70 1.53 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 374, 376 [M+H]+.
5-[4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.27 7.16 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.0, 2H), 2.53 2.45 (2H 용매 피크로 일부 가려짐), 1.64 1.48 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 332 [M+H]+.
5-[4-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.50-7.42 (m, 1H), 7.16 7.07 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.0, 2H), 2.54 2.44 (2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.65 1.48 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 314 [M+H]+.
5-[4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.75 (dm, J=9.8, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.41 (t, J=6.0, 2H), 2.52 2.46 (2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.63 1.49 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 344 [M+H]+.
5-[4-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.68 (app. t, J=7.8, 1H), 7.30 (dd, J=9.8, 1.9, 1H), 7.13 (dd, J=8.2, 1.4, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (t, J=6.0, 2H), 2.57 2.46 (2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.69 1.54 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 374, 376 [M+H]+.
5-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.10 (ddd, J=7.9, 1.3, 0.6, 1H), 7.97 (ddd, J=8.1, 1.2, 0.7, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.0, 2H), 2.57 (t, J=7.0, 2H), 1.75 1.60 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 335 [M+H]+.
5-[4-[(2-니트로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=8.058.00 (m, 1H), 7.787.70 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.0, 2H), 2.53 (t, J=7.1, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.70 1.53 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 323 [M+H]+.
5-[4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=3.90 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.723.68 (m, 1H), 3.643.57 (m, 1H), 3.41 (t, J=6.2, 2H), 3.32 (d, J=5.2, 2H), 2.53 (t, J=7.1, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.91 1.72 (m, 2H), 1.65 1.57 (m, 2H), 1.56 1.46 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 272 [M+H]+.
5-[4-[(2- 메틸시클로프로필 ) 메톡시 ]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (major 이성질체, 400 MHz, DMSO-d 6) δ=3.73 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.0, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.68 1.58 (m, 2H), 1.56 1.48 (m, 2H), 0.99 (d, J=5.9, 3H), 0.71 0.53 (m, 2H); 0.33 0.26 (m, 1H), 0.23 0.16 (m, 1H); MS (ESI+):m/z 256 [M+H]+.
5-[4-[(2,4-디메틸페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=7.14 (d, J=7.6, 1H), 6.99 6.93 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.0, 2H), 2.54 -2.51 (m, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.68 1.51 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 306 [M+H]+.
5-[4-[(2-클로로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=7.50-7.43 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.0, 2H), 2.54 (t, J=7.1, 2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.71 1.56 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 312 [M+H]+.
5-[4-[(5-메틸-2-티에닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 6.64 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.43 2.37 (m, 5H), 1.64 1.46 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 298 [M+H]+.
5-[4-[(4-클로로페닐)메틸술파닐]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.29 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H). MS (ESI+):m/z 328 [M+H]+.
5-[5-(3-에틸페녹시)펜틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19-7.12 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI+):m/z 306 [M+H]+.
5-[5-(4-에틸페녹시)펜틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H, 용매 신호로 일부 가려짐), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI+):m/z 306 [M+H]+.
5-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H). MS (ESI+):m/z 278 [M+H]+.
5-[2-(4-메톡시부톡시)에틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 286 [M+H]+.
5-[4-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.22 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H). MS (ESI+):m/z 342 [M+H]+.
5-[4-(2-페닐에톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.20 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 292 [M+H]+.
4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부틸 아세테이트
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=4.10(t,J=6.1, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.62 (t, J=7.1, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.81 1.67 (m, 4H); MS (ESI+):m/z 230 [M+H]+.
에틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]페닐]프로파노에이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=7.287.23 (m, A:1H, B:1H), 7.177.11 (m, A:3H, B:3H), 4.41 (s, A:2H, B:2H), 4.03 (q, J=7.1, A:2H), 3.65 (s, A:2H, B:2H), 3.57 (s, B:3H), 3.43 (t, J=6.0, A:2H, B:2H), 2.84 (t, J=7.5, A:2H, B:2H), 2.64 2.57 (m, A:2H, B:2H), 2.51 (t, J=7.3, A:2H, B:2H, 용매 피크로 일부 가려짐), 1.70 1.51 (m, A:4H, B:4H), 1.14 (t, J=7.1, A:3H); MS (ESI+):m/z 378 [M+H]+(A),MS(ESI+):m/z 364 [M+H]+(B).
2-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=7.85 (dd, J=7.7, 0.9, 1H), 7.71 (td, J=7.6, 1.3, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.49 (용매 피크로 일부 가려짐, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H). MS (ESI+):m/z 303 [M+H]+.
실시예 118. 최소 억제 농도
1 내지 5 mg의 화합물을 멸균 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브로 정확하게 칭량하였다. 화합물을 DMSO에 용해시켜 5 mg/mL를 함유하는 용액을 제공하였다. 튜브를 필요할 때까지 -20 ℃에서 보관하였다.
시험 당일에 해동시킨 용액을 와류 혼합하여 균질하게 하였다. 용액 30 μL를 덜어내어 별도의 멸균 에펜도르프 내의 멸균수 570 μL에 첨가하였다. 완전히 혼합된 용액을 사용하여 깊은 웰 플레이트 내에서 물 중 일련의 2 배 희석액을 제조하였다. 각각의 웰로부터 20 μL를 11개의 투명 폴리스티렌 96 웰 플레이트로 흡인시킴으로써 13벌의 플레이트를 미니트랙 (Minitrak)을 이용하여 준비하였다.
아스퍼질러스 및 스케도스포리움의 포자를 사바라우즈 (Sabarauds) 한천에서 5일간 성장시킨 배양물로부터 수집하여, PBS/트윈 80 중에 대략 1×107 cfu/mL로 재현탁시켰다. 각각의 유기체 현탁물을 2% 글루코스 및 0.135 M MOPS 완충액 (pH 7.0)을 함유하는 RPMI 배지에서 0.5-2×104 cfu/mL로 희석시켰다. 유기체 현탁물 80 μL를 약물 희석액을 함유하는 각각의 웰 플레이트에 첨가하였다.
아스퍼질러스 종 (아스퍼질러스 푸미가투스 [2개의 균주], 아스퍼질러스 테리우스 [2개의 균주], 아스퍼질러스 나이거 및 아스퍼질러스 플라부스)의 포자를 사바라우즈 (Sabarauds) 한천에서 5일간 성장시킨 배양물로부터 수집하여, PBS/트윈 80 중에 대략 1×107 cfu/mL로 재현탁시켰다. 각각의 유기체 현탁물을 YAG 배지 (1% 글루코스, 1% 염화 암모늄 및 0.5% 효소 추출물)에서 0.5-2×104 cfu/mL로 희석시켰다. 유기체 현탁물 80 μL를 약물 희석액을 함유하는 각각의 웰 플레이트에 첨가하였다.
이는 전형적으로 50-0.05 mg/L의 약물 범위, 및 1-2×104 cfu/mL의 아스퍼질러스 종의 유기체 접종물이 있는 MIC 플레이트를 생성하였다. 모든 플레이트를 24 시간 동안 35 ℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 대하여 485 nm에서 광학 밀도를 모니터링함으로써 성장을 평가하였다. 화합물의 MIC는 약물 무함유 대조군과 비교하여 유기체의 성장을 70％ 초과로 억제하는 최저 약물 농도이다. MIC는 mg/L로 기록하였다. 유기체의 MIC가 0.05 mg/L 이상인 경우, MIC는 0.5-0.0005 mg/L의 농도 범위를 사용하여 반복 측정하였다.
분석은 또한 RPMI 배지 (Roswell Park Memorial Media 1640)에서도 수행하였다. 상기 배지에서 MIC 실험을 위하여, 화합물의 희석액을 상기 기술된 바와 같이 마이크로티터 플레이트에서 제조하였다. 실험할 곰팡이 균주를 상기 기술된 바와 동일한 방법으로 성장시켜 수집하고 각각의 유기체 현탁물을 YAG 보다는 전형적으로 2% 글루코스 및 0.135 M MOPS 완충액 (pH 7.0)을 함유하는 RPMI 배지에서 0.5-2×104 cfu/mL로 희석시켰다. 유기체 현탁물 80 μL를 약물 희석액을 함유하는 각각의 웰 플레이트에 첨가하였다.
이는 50-0.05 mg/L의 약물 범위, 및 1-2×104 cfu/mL의 유기체 접종물이 있는 MIC 플레이트를 생성하였다. 모든 플레이트를 24-48 시간 동안 35 ℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 대하여 485 nm에서 광학 밀도를 모니터링함으로써 성장을 평가하였다. 화합물의 MIC는 약물 무함유 대조군과 비교하여 유기체의 성장을 80％ 초과로 억제하는 최저 약물 농도이다. 하기의 유기체들을 실험하였다: C. 알비칸스, C. 파라프실로시스 , C. 트로피칼리스 , C. 글라브라타 , C. 크루세이 , A. 나이거, A. 푸미가투스 , A. 테레우스 , A. 플라부스 , A. 테레우스 49, 및 A. 푸미가투 스 210.
결과를 하기의 표 1에 나타내었다. 하기 표에서, MIC 결과를 하기의 등급으로 분류하였다:
YAG 배지: 1:≥ 5 mg/L; 2:1-5 mg/L; 3:0.21 mg/L; 4:<0.2 mg/L
RPMI 배지: 1:≥ 20 mg/L; 2:520 mg/L; 3:15 mg/L; 4:<1 mg/L
알 수 있는 바와 같이, MIC 값은 넓은 스펙트럼 활성을 나타내는 것으로 YAG 배지에서 MIC 값이 더 강력한 것으로 나타났다.
[표 1]
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141

Claims (20)

  1. 항진균제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00142

    (I)
    (상기 식에서,
    - X는 O 또는 S를 나타내고;
    - 모이어티
    Figure pct00143
    는 -N(D)-C(A)=C(E)- 또는 -N=C(A)-C(R1)(E)-를 나타내고;
    - D는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고, 상기 D의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고; 상기 D의 알킬기는 연속적이거나(uninterrupted), -O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고(interrupted);
    - R1는 H 또는 C1-C2알킬이고;
    - A 및 E 중 하나의 기는 Q1기를 나타내고, A 및 E 중 다른 하나의 기는 Q2를 나타내고;
    - Q1은
    (i) H 또는 C1-C8알킬을 나타내고, 상기 Q1의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고; 상기 Q1의 알킬기는 연속적이거나, O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고;
    또는
    (ii) Q2기의 원자에 결합되어 C5-C6카보사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하는 알킬렌기을 나타내고, 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 포화되거나 부분적으로 불포화되어 있고; 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 비치환 C1-C4알킬 및 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬로 치환되어 있고;
    - Q2는 -L-T 또는 -T기를 나타내고,
    상기 L은 C1-C12알킬렌 및 C2-C12알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 L의 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되어 있고; 상기 L의 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -℃(O)-, -C(O)O-, -NR2-,-NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로 선택되는 헤테로모이어티로 중단되거나 및/또는 비연속적이고;
    Q2가 -L-T인 경우, T는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, Q2가 -T인 경우, T는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 T의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 기의 V로 치환되어 있고;
    - 각 기의 V는 C1-C6알콕시, 비치환된 C1-C10알킬, 할로겐 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C6알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C6알킬), -CN, NO2, -(C1-C6알킬)-C(O)O(C1-C6알킬) 및 -C(O)O(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    - R2는 H 또는 C1-C2알킬이다)
  2. 제1항에 있어서,
    - X는 O 또는 S를 나타내고;
    - 모이어티
    Figure pct00144
    는 -N(D)-C(A)=C(E)- 또는 -N=C(A)-C(R1)(E)-를 나타내고;
    - D는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고, 상기 D의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고; 상기 D의 알킬기는 연속적이거나, -O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고;
    - R1는 H 또는 C1-C2알킬이고;
    - E는
    (i) H 또는 C1-C8알킬을 나타내고, 상기 E의 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되어 있고; 상기 Q1의 알킬기는 연속적이거나, O-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 비연속적이고;
    또는
    (ii) A기의 원자에 결합되어 C5-C6카보사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하는 알킬렌기을 나타내고, 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 포화되거나 부분적으로 불포화되어 있고; 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 모이어티는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 비치환 C1-C4알킬 및 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬로 치환되어 있고;
    - A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고,
    상기 L은 C1-C12알킬렌 및 C2-C12알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 L의 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되어 있고; 상기 L의 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-,-NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로 선택되는 헤테로모이어티로 중단되거나 및/또는 비연속적이고;
    A가 -L-T인 경우, T는 H, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, A가 -T인 경우, T는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 A의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 기의 V로 치환되어 있고;
    - 각 기의 V는 C1-C6알콕시, 비치환된 C1-C10알킬, 할로겐 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C6알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C6알킬), -CN, NO2, -(C1-C6알킬)-C(O)O(C1-C6알킬) 및 -C(O)O(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    - R2는 H 또는 C1-C2알킬인 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 X는 S인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 상기 화합물은 화학식 (Ia), 및
    Figure pct00145

    화학식 (Ia)
    (상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-C2알킬을 나타낸다)
    (ii) 화학식 (Ib)인 것인, 화합물.
    Figure pct00146

    화학식 (Ib)
    (상기 식에서,
    D는 H 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, OH 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 상기 E는 H 또는, 비치환되거나 할로겐, 및 C1-C2알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고; 상기 E의 알킬기는 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적이고; 또는
    (ii) 상기 E는 A기의 원자에 결합하여 비치환되거나 할로겐, C1-C4알콕시 및 비치환된 C1-C4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C5-C6카보사이클릴 모이어티를 형성하는 C1-C3알킬렌기를 나타내는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 A는 -L-T기를 나타내고;
    - L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 L은 비치환된되거나, 할로겐, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 L은 연속적이거나, -O-, -S-, -C(O)O-, -NR2-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고; 그리고 상기 L은 임의적으로 -O-, -S-, -C(O)O-, -NR2-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - A는 -L-T이고, 상기 T는 H 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 A는 -T이고, 상기 T는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 T가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 1 또는 2개의 V기로 치환되고;
    - 상기 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN, NO2, -(C1-C4알킬)-C(O)O(C1-C4알킬), 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (Ia)인 것인, 화합물:
    Figure pct00147


    (상기 식에서:
    - X는 S를 나타내고;
    - R1는 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
    - E는:
    (i) H 또는 비치환되거나, 할로겐으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-C6알킬, 및 C1-C2알콕시를 나타내고; 상기 E의 알킬기는 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적이고; 또는
    (ii) A기의 원자와 결합하여 비치환되거나, 할로겐, C1-C4알콕시 및 비치환된 C1-C4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C5-C6카보카보사이클릴 모이어티를 형성하기 위한 C1-C6알킬렌기를 나타내고;
    - A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
    - L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환된되거나, 할로겐, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O-, -S-, -C(O)O-, -NR2-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-,-NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되고, 상기 R2는 H 또는 메틸을 나타내고;
    - A가 -L-T인 경우, T는 H이거나 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 또는 6- 내지 10-원 아릴기를 나타내고, A가 -T인 경우, T는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 또는 6- 내지 10-원 아릴기를 나타내고, 상기 T의 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치화되거나 1 또는 2개의 V기로 치환되고;
    - 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN, NO2, -(C1-C4알킬)-C(O)O(C1-C4알킬), 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다)
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (Ia)인 것인, 화합물:
    Figure pct00148


    (상기 식에서,
    - X는 S를 나타내고;
    - R1는 H 또는 메틸을 나타내고;
    - E는:
    (i) H 또는 비치환되고 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적인 C4-C6알킬을 나타내고; 또는
    (ii) E는 A기의 원자에 결합하여 비치환되거나 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C6카보사이클릴렌기를 형성하기 위한 C1-C4알킬렌기이고;
    - A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
    - L는 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되거나, 할로겐 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1개의 기로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O-, -S-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되고;
    - A가 -L-T인 경우, T는 H이거나 또는 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 피리딜, 이소인돌린-1,3-디원, 벤조티아졸, 테트라히드로푸란, 티에닐 또는 시클로헥실을 나타내고, A가 -T인 경우, T는 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 피리딜, 이소인돌린-1,3-디원, 벤조티아졸, 테트라히드로푸란, 티에닐 또는 시클로헥실을 나타내고; 상기 T는 비치환되거나 1개의 V기로 치환되고;
    - 각각의 V기는 C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 아릴, (C1-C4알킬)-아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-(C1-C4알킬), -CN,NO2, -(C1-C4알킬)-C(O)O(C1-C4알킬), 및 -C(O)O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다)
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (Ia)인 것인, 화합물:
    Figure pct00149


    (상기 식에서:
    - X는 S를 나타내고;
    - R1은 H를 나타내고;
    - E는 H 또는 비치환되고 연속적이거나 -O-에 의해 비연속적인 C4-C6알킬을 나타내고;
    - A는 -L-T 또는 -T기를 나타내고;
    - L은 C1-C10알킬렌 및 C2-C10알케닐렌으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 비치환되고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 연속적이거나 -O- 및 -C(O)O-로부터 선택되는 헤테로모이어티에 의해 비연속적이고, 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 선택적으로 -O-에서 종결되고;
    - A가 L-T인 경우, T는 H이거나 페닐을 나타내고, A가 T인 경우, T는 페닐을 나타내고, 상기 페닐기는 비치환되거나 1개의 V기로 치환되고;
    - 각각의 V는 비치환된 C1-C3알킬, 할로겐, -C(O)O(C1-C3알킬), (C1-C3알킬)-아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된다)
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    5-(5-펜톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[3-(2-페닐에톡시)프로필]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(4-에틸페녹시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜옥시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-페녹시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-시클로프로필페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-부틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로페닐)메틸술파닐]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(2-페닐에톡시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)부틸 아세테이트; 5-[4-[(3-에틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-(2-페닐에틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[3-(2,4-디플루오로페닐)프로폭시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-페닐페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3,5-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-페녹시페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-시클로프로필페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(m-톨릴메톡시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-부틸페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(4-부틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[(4-부틸페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(4-에틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-메톡시부톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 부틸 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-[5-(3-에틸페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-부톡시페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-벤질옥시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(벤조푸란-2-일)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-4-메틸-1,3,4-티아진-5-일)벤조니트릴; 에틸 4-(2-아미노-4-메틸-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 4-메틸-5-(p-톨릴)-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-펜톡시페닐)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-벤질옥시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(벤조푸란-2-일)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-4-메틸-3~{H}-1,3,4-티아진-2-이민; 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 2-[5-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)펜틸]이소인돌린-1,3-디원; 5-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[(~{E})-헵트-1-에닐]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(5-메톡시펜틸)-5-메틸-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(~{N}-메틸아닐리노)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-메톡시헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(7-페녹시헵트일)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(7-메톡시헵트일)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-메톡시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 6-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)헥사노인산; 에틸 6-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)헥사노에이트; 5-(메톡시메틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-페녹시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-페닐페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-메틸페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(페녹시메틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-페녹시프로필)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-페녹시헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(6-페닐헥실)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)-~{N}-페닐-펜탄아미드; 5-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-프로폭시페닐)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-[2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)에톡시메틸]벤조니트릴; 5-[2-(1-메틸부톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(p-톨릴메톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-[(4-페닐페닐)메톡시]에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-헥스옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-페녹시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-나프틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(1-나프틸)-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-부톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-부톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3,4-디클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 3-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(5-메톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-메톡시프로필)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3,5-디메틸페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 4-(2-아미노-4~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-헵트일-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 이소프로필 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5,6-디하이드로-4~{a}~{H}-벤조[h][4,1,2]벤조티아진-3-아민; 5,6,7,8-테트라하이드로-1~{H}-4,1,2-벤조티아진-3-아민; 5-(5-페녹시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-페닐부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 6-부톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4~{a}~{H}-4,1,2-벤조티아진-3-아민; 5-(4-시클로헥실페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-프로필페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-이소프로필페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 부틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5-(2-벤질옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(시클로헥스옥시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-부톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-이소프로폭시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-피리딜)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 4-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조니트릴; 5-(4-메톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; (2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)메틸 프로파노에이트; 메틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 벤질 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 5-(3-메톡시페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-클로로페닐)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(p-톨릴)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(m-톨릴)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-메톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-페닐-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 2-(2-아미노-6~{H}-1,3,4-티아진-5-일)아세테이트; 6-(2-부톡시에틸)-4~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-브로모페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-비닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[[3-[(E)-프로프-1-에닐]페닐]메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-알릴페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-프로프-1-예닐페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 4-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴; 3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴; 5-[6-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)헥실]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,3-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모-5-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-니트로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디메틸페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2-클로로페닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(5-메틸-2-티에닐)메톡시]부틸]-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 3-[3-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]페닐]프로파노에이트; 2-[4-(2-아미노-6H-1,3,4-티아진-5-일)부톡시메틸]벤조니트릴; 및 그것의 호변이성질체 및 그것의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물:
    5-[4-(4-에틸페녹시)부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[5-(2-피리딜옥시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[2-(2-페녹시에톡시)에틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(3-브로모페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]부틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(4-벤질옥시부틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-벤질옥시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-4-메틸-3~{H}-1,3,4-티아진-2-이민; 5-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(2-헥스옥시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(5-메톡시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민; 에틸 4-(2-아미노-4~{H}-1,3,4-티아진-5-일)벤조에이트; 5-(5-페녹시펜틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민 및 5-(2-부톡시에틸)-6~{H}-1,3,4-티아진-2-아민, 및 그것의 호변이성질체 및 그것의 염.
  13. 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로,
    Figure pct00150

    (I)

    (상기 식에서,
    - 모이어티
    Figure pct00151
    는 청구항 1에 정의된 바와 같이 -N(D)-C(A)=C(E)- 또는 -N=C(A)-C(R1)(E)-를 나타내고 상기 X, D, E, R1, R2, L, T 및 V는 청구항 2 내지 10에 정의된 바와 같고,
    상기 A는 -L-T이고,
    i) L은 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 알킬렌 또는 알케닐렌 모이어티이고, 상기 L은 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1, 2 또는 2개의 기로 치환되고; 상기 L은 -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR2-, -NR2C(O)-, 및 -C(O)NR2-로부터 선택되는 헤테로모이어티에서 종결되거나 및/또는 비연속적이고; 및/또는
    ii) 상기 T는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; 상기 T는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 V기로 치환된다)
    상기 화합물은 2-(2-(2-아미노-2H-1,3,4-티아진-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디원; 2-(1-(2-아미노-2H-1,3,4-티아진-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디원; 5-벤질-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 2-아미노-5-벤질-1,3,4-티아디아진; 5-(3-니트로벤질)-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 5-(3-메틸펜탄-3-일)-6H-1,3,4-티아진-2-아민; 또는 5-[2-(5-니트로-2-푸라닐)에테닐]-6H-1,3,4-티아진-2-아민은 아닌 것인, 화합물
  14. 제13항에 있어서,
    상기 L은 C5-C12알킬렌 모이어티이고, 상기 L은 비치환되고 상기 L은 헤테로모이어티 -O-에서 종결되거나 및/또는 헤테로모이어티 -O-에 의해 비연속적인 것인, 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 따른 화합물과 함께, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2의 항진균제를 포함하는 생성물.
  17. 인체 또는 동물체의 치료 방법에서 사용하기 위한 제13항 또는 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물 또는 생성물.
  18. 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제15항에 따른 조성물, 제16항에 따른 생성물의 용도.
  19. 진균 감영의 예방 또는 치료 방법으로, 상기 방법은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제15항에 따른 조성물 또는 제16항에 따른 생성물의 유효량을 상기 치료가 요구되는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제18항에 따른 용도 또는 제19항에 따른 방법에 있어서,
    상기 치료될 진균은 칸디다, 아스퍼질러스 , 크립토코커스 , 히스토플라스마 , 뉴모시스티스, 트사치보트리스 , 트리초피톤 , 아브시디리조푸스 , 푸사리움 및 체도스퍼리움으로부터 선택되는 것인, 방법.


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