KR20180020296A

KR20180020296A - 자가면역 및 동종면역 장애를 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20180020296A
Application number: KR1020187002518A
Authority: KR
Inventors: 그레이엄 페리; 파벨 에이 니키틴; 산딥 페니커
Original assignee: 바이오버라티브 유에스에이 인코포레이티드
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2018-02-27
Also published as: EA201890106A1; MX2017016835A; CN108348600A; WO2016210172A1; EP3313417A4; MX2023002021A; IL256424A; JP2018526330A; EA038567B1; US20220249664A1; US20180169240A1; IL256424B1; IL256424B2; AU2022215307A1; AU2016282782A1; HK1254030A1; JP6963509B2; BR112017027578A2; CA2990662A1; EP3313417A1

Abstract

본 발명은 개체에서 동종면역 또는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다; 상기 방법은 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 수반한다. 본 발명은 주제 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법을 제공한다; 상기 방법은 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출하는 것을 수반한다.

Description

자가면역 및 동종면역 장애를 치료하는 방법

교차 참조

본 출원은 2015년 6월 26일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 62/185,362에 우선권을 주장하고, 상기 출원은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

도입

보체계는 병원체 및 다른 유해한 작용제에 대항하여 보호를 제공할 뿐만 아니라 손상으로부터 회복을 제공하는, 면역 반응의 널리 공지된 작동체 기전이다. 보체 경로는 체내에서 비활성 형태로 전형적으로 존재하는 다수의 단백질을 포함한다. 고전적 보체 경로는 C1q, C1r 및 C1s 단백질로 구성되는 C1 복합체로서 지칭된 보체의 첫 번째 성분의 활성화에 의해 촉발된다. 면역 복합체 또는 다른 활성인자에 C1의 결합 시에, C1s 성분, 디이소프로필 풀루오르인산염 (DFP)-민감성 세린 프로테아제는 보체 성분 C4 및 C2를 개열하여 고전적 보체 경로의 활성화를 개시한다. 고전적 보체 경로는 자가면역 장애 및 동종면역 장애를 비롯한 많은 질환 및 장애에서 일정한 역할을 수행하는 것으로 보인다.

보체 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 화합물이 당해 분야에서 요구된다.

요약

도면의 간단한 설명
도면 1은 호모 사피엔스 (Homo sapiens) 보체 C1s 단백질의 아미노산 서열 (서열 번호:158)을 묘사한다.
도면 2a-2d는 정상적인 인간 혈청의 존재에서 B 세포 수용체 효현제에 의해 유도된 정상적인 일차 인간 B 세포 활성화에 대한 TNT003의 효과를 묘사한다.
도면 3a-3c는 정상적인 인간 혈청의 존재에서 B 세포 수용체 효현제에 의해 유도된 정상적인 일차 인간 B 세포 활성화 및 증식에 대한 TNT003의 인간화 변이체의 효과를 묘사한다.
도면 4a-4c는 정상적인 인간 혈청의 존재에서 B 세포 수용체 효현제에 의해 유도된 정상적인 일차 인간 B 세포 활성화에 대한 C1s 저해제 (TNT003의 인간화 변이체) 및 C5 저해제 항체의 효과를 묘사한다.
도면 5a-5c는 정상적인 인간 혈청의 존재에서 B 세포 수용체 효현제에 의해 유도된 정상적인 일차 인간 B 세포 활성화에 대한 다양한 C1s 저해제 항체 및 C5 저해제 항체의 효과를 묘사한다.

정의

용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 Fab, Fv, scFv 및 Fd 단편, 키메라 항체, 인간화 항체, 단일 사슬 항체 (scAb), 단일 도메인 항체 (dAb), 단일 도메인 중쇄 항체, 단일 도메인 경쇄 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 그리고 항체의 항원 결합 (본원에서 항원 결합으로서 또한 지칭됨) 부분 및 비항체 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 임의의 아이소타입의 항체 또는 면역글로불린, 항원에 대한 특이적 결합을 유지하는 항체의 단편을 포함한다. 항체는 예로서, 방사성 동위원소, 검출가능한 산물을 산출하는 효소, 형광 단백질 등으로 검출가능하게 표지화될 수 있다. 항체는 다른 모이어티, 예를 들면, 특이적 결합 쌍의 구성원, 예를 들면, 비오틴 (비오틴-아비딘 특이적 결합 쌍의 구성원) 등에 더욱 접합될 수 있다. 항체는 또한, 폴리스티렌 평판 또는 비드 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고체 지지체에 결합될 수 있다. Fab', Fv, F(ab')₂, 및 또는 항원에 대한 특이적 결합을 유지하는 다른 항체 단편, 그리고 단일클론 항체 역시 상기 용어에 의해 포괄된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 단일클론 항체는 일군의 동일한 세포에 의해 생산된 항체인데, 이들 모두 반복성 세포 복제에 의해 단일 세포로부터 생산되었다. 다시 말하면, 세포의 클론은 단지 단일 항체 종류만을 생산한다. 단일클론 항체가 하이브리도마 생산 기술을 이용하여 생산될 수 있긴 하지만, 당업자에게 공지된 다른 생산 방법 역시 이용될 수 있다 (가령, 항체 파지 전시 라이브러리로부터 유래된 항체). 항체는 일가 또는 이가일 수 있다. 항체는 Ig 단위체일 수 있는데, 이것은 4개의 폴리펩티드 사슬: 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성되는 "Y-모양" 분자이다. 항체는 임의의 아이소타입의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다; 가령, 항체는 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 또는 IgG4일 수 있고, 그리고 람다 또는 카파 경쇄를 가질 수 있다. 중쇄 불변 영역은 Fc 수용체 (가령, FcRn)에 변경된 (가령, 증가된) 결합을 갖는 변이체일 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "인간화 면역글로불린"은 상이한 기원의 면역글로불린의 부분을 포함하는 면역글로불린을 지칭하는데, 여기서 최소한 한 부분은 인간 기원의 아미노산 서열을 포함한다. 가령, 인간화 항체는 필수적인 특이성을 갖는 비인간 기원, 예를 들면, 생쥐의 면역글로불린으로부터 및 인간 기원의 면역글로불린 서열로부터 유래된 부분 (가령, 키메라 면역글로불린), 전통적인 기술 (가령, 합성)에 의해 화학적으로 함께 연결된 부분, 또는 유전공학 기술을 이용하여 인접한 폴리펩티드로서 제조된 부분 (가령, 키메라 항체의 단백질 부분을 인코딩하는 DNA가 발현되어 인접한 폴리펩티드 사슬을 생산할 수 있다)을 포함할 수 있다. 인간화 면역글로불린의 다른 실례는 비인간 기원의 항체로부터 유래된 CDR 및 인간 기원의 경쇄 및/또는 중쇄로부터 유래된 프레임워크 영역을 포함하는 하나 또는 그 이상의 면역글로불린 사슬을 내포하는 면역글로불린 (가령, 프레임워크 변화가 있거나 또는 없는 CDR-합체된 항체)이다. 키메라 또는 CDR-합체된 단일 사슬 항체 역시 용어 인간화 면역글로불린에 의해 포괄된다. 가령, Cabilly et al., U.S. 특허 번호 4,816,567; Cabilly et al., 유럽 특허 번호 0,125,023 B1; Boss et al., U.S. 특허 번호 4,816,397; Boss et al., 유럽 특허 번호 0,120,694 B1; Neuberger, M. S. et al., WO 86/01533; Neuberger, M. S. et al., 유럽 특허 번호 0,194,276 B1; Winter, U.S. 특허 번호 5,225,539; Winter, 유럽 특허 번호 0,239,400 B1; Padlan, E. A. et al., 유럽 특허 출원 번호 0,519,596 A1을 참조한다. 또한, 단일 사슬 항체와 관련하여, Ladner et al., U.S. 특허 번호 4,946,778; Huston, U.S. 특허 번호 5,476,786; 그리고 Bird, R. E. et al., Science, 242: 423-426 (1988))을 참조한다.

가령, 인간화 면역글로불린은 원하는 인간화 사슬을 인코딩하는 유전자 (가령, cDNA)를 제조하기 위한 합성 및/또는 재조합 핵산을 이용하여 생산될 수 있다. 가령, 인간화 가변 영역을 코딩하는 핵산 (가령, DNA) 서열은 인간 또는 인간화 사슬을 인코딩하는 DNA 서열, 예를 들면, 기존의 인간화 가변 영역으로부터 DNA 주형을 변경하는 PCR 돌연변이유발 방법을 이용하여 작제될 수 있다 (가령, Kamman, M., et al., Nucl. Acids Res., 17: 5404 (1989)); Sato, K., et al., Cancer Research, 53: 851-856 (1993); Daugherty, B. L. et al., Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991); 그리고 Lewis, A. P. and J. S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991)를 참조한다). 이들 또는 다른 적합한 방법을 이용하여, 변이체가 또한 쉽게 생산될 수 있다. 가령, 클로닝된 가변 영역이 돌연변이화될 수 있고, 그리고 원하는 특이성을 갖는 변이체를 인코딩하는 서열이 선별될 수 있다 (가령, 파지 라이브러리로부터; 가령, Krebber et al., U.S. 특허 번호 5,514,548; Hoogenboom et al., WO 93/06213, 1993년 4월 1일자 공개됨)을 참조한다).

"항체 단편"은 무손상 항체의 부분, 예를 들면, 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 실례는 Fab, Fab', F(ab')₂, 그리고 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)); 도메인 항체 (dAb; Holt et al. (2003) Trends Biotechnol. 21:484); 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편을 생산하고, 이들은 각각 단일 항원 결합 부위를 갖고, 그리고 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔여 "Fc" 단편을 생산한다. 펩신 처리는 F(ab')₂단편을 산출하는데, 이것은 2개의 항원 결합 부위를 갖고 항원을 여전히 교차연결할 수 있다.

"Fv"는 완전 항원-인식 및 -결합 부위를 내포하는 최소 항체 단편이다. 이러한 영역은 단단한, 비공유 연관에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인의 이합체로 구성된다. 이러한 형상에서 각 가변 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여 V_H-V_L 이합체의 표면 상에서 항원 결합 부위를 규정한다. 집합적으로, 6개 CDR은 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 하지만, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특정한 단지 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)도 비록 전체 결합 부위보다 친화성이 낮긴 하지만, 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 갖는다.

"Fab" 단편은 또한, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫 번째 불변 도메인 (CH₁)을 내포한다. Fab 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH₁ 도메인의 카르복실 말단에서 소수 잔기의 부가에 의해 Fab' 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서, 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')₂ 항체 단편은 Fab' 단편의 쌍으로서 최초 생산되었는데, 이들은 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는다. 항체 단편의 다른 화학적 연계 역시 알려져 있다.

임의의 척추동물 종으로부터 항체 (면역글로불린)의 "경쇄"는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파와 람다로 불리는 2가지 명확하게 상이한 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다. 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류에 배정될 수 있다. 면역글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 그리고 IgM이 있고, 그리고 이들 부류 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 그리고 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 이들 하위부류는 IgG2a 및 IgG2b와 같은 유형으로 더욱 세분될 수 있다.

"단일 사슬 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 V_H와 V_L 도메인을 포함하고, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에서 존재한다. 일부 구체예에서, Fv 폴리펩티드는 V_H와 V_L 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 sFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. sFv의 재고를 위해, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)를 참조한다.

용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭하는데, 이들 단편은 동일한 폴리펩티드 사슬 (V_H-V_L) 내에서 경쇄 가변 도메인 (V_L)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함한다. 너무 짧아 동일한 사슬 상에서 두 도메인 사이에 대합을 허용하지 않는 링커를 이용함으로써, 이들 도메인은 다른 사슬의 상보성 도메인과 짝을 이루고 2개의 항원 결합 부위를 창출하도록 강제된다. 디아바디는 예로서, EP 404,097; WO 93/11161; 그리고 Hollinger et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448에서 더욱 충분히 설명된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "친화성"은 2가지 작용제 (가령, 항체 및 항원)의 가역성 결합에 대한 평형 상수를 지칭하고 해리 상수 (K_D)로서 표시된다. 친화성은 관련 없는 아미노산 서열에 대한 항체의 친화성보다 최소한 1-배 크거나, 최소한 2-배 크거나, 최소한 3-배 크거나, 최소한 4-배 크거나, 최소한 5-배 크거나, 최소한 6-배 크거나, 최소한 7-배 크거나, 최소한 8-배 크거나, 최소한 9-배 크거나, 최소한 10-배 크거나, 최소한 20-배 크거나, 최소한 30-배 크거나, 최소한 40-배 크거나, 최소한 50-배 크거나, 최소한 60-배 크거나, 최소한 70-배 크거나, 최소한 80-배 크거나, 최소한 90-배 크거나, 최소한 100-배 크거나, 또는 최소한 1,000-배 크거나, 또는 그 이상이다. 표적 단백질에 대한 항체의 친화성은 예로서, 약 100 나노몰 (nM) 내지 약 0.1 nM, 약 100 nM 내지 약 1 피코몰 (pM), 또는 약 100 nM 내지 약 1 펨토몰 (fM) 또는 그 이상일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "결합능"은 희석 후 해리에 대한 2개 또는 그 이상의 작용제의 복합체의 내성을 지칭한다. 용어 "면역반응성" 및 "우선적으로 결합한다"는 항체 및/또는 항원 결합 단편에 대하여 본원에서 교체가능하게 이용된다.

용어 "결합하는"은 예로서, 염 가교와 수분 가교와 같은 상호작용을 비롯하여, 공유, 정전, 소수성, 그리고 이온성 및/또는 수소-결합 상호작용으로 인해 두 분자 사이에 직접적인 연관을 지칭한다. 주제 항-C1s 항체는 보체 C1s 단백질 내에 에피토프에 특이적으로 결합한다. "특이적 결합"은 최소한 약 10^-7 M 또는 그 이상, 예를 들면, 5x 10^-7 M, 10^-8 M, 5 x 10^-8 M, 그리고 그 이상의 친화성으로 결합을 지칭한다. "비특이적 결합"은 약 10^-7 M보다 적은 친화성으로 결합, 예를 들면, 10^-6 M, 10^-5 M, 10^-4 M 등의 친화성으로 결합을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 둘 모두의 가변 영역 내에서 발견되는 비인접한 항원 결합 부위를 의미하는 것으로 의도된다. CDRs은 Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of proteins of immunological interest" (1991) (본원에서 Kabat 1991로서 또한 지칭됨); Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) (본원에서 Chothia 1987로서 또한 지칭됨); 그리고 MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)에 의해 설명되었는데, 여기서 이들 정의는 서로에 대하여 비교될 때 아미노산 잔기의 중복 또는 부분집합을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 합체된 항체 또는 이들의 변이체의 CDR을 지칭하기 위한 어느 한쪽 정의의 적용은 본원에서 규정되고 이용된 바와 같은 상기 용어의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 인용된 참고문헌 각각에 의해 규정된 바와 같은 CDRs을 포괄하는 아미노산 잔기는 비교로서 아래의 표 1에서 진술된다. 표 2에서 열거된 CDRs는 Kabat 1991에 따라서 규정되었다.

표 1: CDR 정의

	Kabat ¹	Chothia ²	MacCallum ³
V_H CDR-1	31-35	26-32	30-35
V_HCDR-2	50-65	53-55	47-58
V_H CDR-3	95-102	96-101	93-101
V_L CDR-1	24-34	26-32	30-36
V_L CDR-2	50-56	50-52	46-55
V_L CDR-3	89-97	91-96	89-96

¹ 잔기 번호는 Kabat et al., 위와 같음의 명명법을 따른다

² 잔기 번호는 Chothia et al., 위와 같음의 명명법을 따른다

³ 잔기 번호는 MacCallum et al., 위와 같음의 명명법을 따른다

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CDR-L1", "CDR-L2" 및 "CDR-L3"은 각각, 경쇄 가변 영역에서 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 CDRs을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CDR-H1", "CDR-H2" 및 "CDR-H3"은 각각, 중쇄 가변 영역에서 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 CDRs을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "CDR-1", "CDR-2" 및 "CDR-3"은 각각, 어느 한쪽 사슬의 가변 영역의 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 CDRs를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 항체 가변 영역에 관하여 이용될 때 용어 "프레임워크"는 항체의 가변 영역 내에 CDR 영역 외측의 모든 아미노산 잔기를 의미하는 것으로 의도된다. 가변 영역 프레임워크는 일반적으로, 길이에서 약 100-120개 아미노산 사이의 불연속적 아미노산 서열이지만, CDRs 외측의 이들 아미노산만을 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "프레임워크 영역"은 CDRs에 의해 분리되는 프레임워크의 각 도메인을 의미하는 것으로 의도된다.

"단리된" 항체는 자연 환경의 성분으로부터 확인되고 분리되고 및/또는 회수된 것이다. 자연 환경의 오염체 성분은 상기 항체에 대한 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 그리고 효소, 호르몬, 그리고 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 (1) 로리법에 의해 결정될 때 항체의 중량으로 90%보다 크게, 95%보다 크게, 또는 98%보다 크게, 예를 들면, 중량으로 99%보다 크게, (2) 회전 컵 배열결정장치의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 최소한 15개 잔기를 획득하는데 충분한 정도까지, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 이용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 황산도데실나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원지에서 항체를 포함하는데, 그 이유는 항체의 자연 환경의 최소한 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 일부 경우에, 단리된 항체는 최소한 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

본원에서 교체가능하게 이용되는 용어 "폴리펩티드," "펩티드," 그리고 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합성 형태를 지칭하는데, 이것은 유전적으로 코딩된 아미노산과 비유전적으로 코딩된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 또는 유도체화된 아미노산, 그리고 변형된 폴리펩티드 중추를 갖는 펩티드를 포함할 수 있다. 상기 용어는 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종성과 상동성 리더 서열을 갖는 융합 단백질, N 말단 메티오닌 잔기를 갖거나 갖지 않는 융합 단백질; 면역학적으로 태그된 단백질; 기타 등등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 융합 단백질을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는", "치료한다" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방한다는 관점에서 예방적 및/또는 질환 및/또는 질환에 기인한 부작용에 대한 부분적인 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "치료"는 포유동물, 특히, 인간에서 질환의 임의의 치료를 포괄하고, 그리고 (a) 질환에 대한 소인이 있지만 이를 앓는 것으로 아직 진단되지 않은 개체에서 질환이 발생하는 것을 예방하고; (b) 질환을 저해하고, 다시 말하면, 이의 발달을 중지시키고; 그리고 (c) 질환을 경감하는, 다시 말하면, 질환의 관해를 유발하는 것을 포함한다.

본원에서 교체가능하게 이용되는 용어 "피험자", "개체", "숙주" 및 "환자"는 뮤린 (쥐, 생쥐), 비-인간 영장류, 인간, 개, 고양이, 유제류 (가령, 말, 소, 양, 돼지, 염소) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 포유동물을 지칭한다. 보체계를 갖는 임의의 동물, 예를 들면, 포유동물, 어류 및 일부 무척추동물 또한 이들 용어에 의해 포괄된다. 따라서 이들 용어는 보체계-내포 포유동물, 어류, 무척추 반려 동물, 농업 동물, 작업 동물, 동물원 동물, 그리고 실험실 동물을 포함한다.

"치료 효과량" 또는 "유효한 양"은 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 개체에 투여될 때, 상기 질환에 대한 이런 치료를 달성하는데 충분한 항보체 C1s 항체의 양을 지칭한다. "치료 효과량"은 항보체 C1s 항체, 질환과 이의 심각도, 그리고 치료되는 개체의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.

"생물학적 표본"은 개체로부터 획득된 다양한 표본 유형을 포괄하고, 그리고 진단적 검정 또는 모니터링 검정에서 이용될 수 있다. 상기 정의는 혈액 및 생물학적 기원의 다른 액체 표본, 고체 조직 표본, 예를 들면, 생검 검체 또는 조직 배양 또는 그것으로부터 유래된 세포 및 이들의 자손을 포괄한다. 상기 정의는 또한, 예로서 시약으로 처리, 용해화, 또는 일정한 성분, 예를 들면, 폴리뉴클레오티드에 대한 농축에 의해, 그들의 구입 후에 어떤 방식으로든 조작된 표본을 포함한다. 용어 "생물학적 표본"은 임상적 표본을 포괄하고, 그리고 또한, 배양 중인 세포, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈청, 혈장, 생물학적 유체, 그리고 조직 표본을 포함한다. 용어 "생물학적 표본"은 소변, 타액, 뇌척수액, 사이질액, 안구 유체, 윤활액, 혈액 분획물, 예를 들면, 혈장 및 혈청 등을 포함한다. 용어 "생물학적 표본"은 또한, 고형 조직 표본, 조직 배양 표본, 그리고 세포 표본을 포함한다.

본 발명을 더욱 설명하기에 앞서, 본 발명은 설명된 특정 구체예에 한정되지 않고, 따라서 당연히 변할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에서 이용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하는 것을 목적으로 하고 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되는데, 그 이유는 본 발명의 범위가 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문이다.

값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 달리 명시되지 않으면, 상기 범위의 상한선과 하한선 사이에 하한선의 단위의 1/10까지 각 개재성 값, 그리고 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 또는 개재성 값은 본 발명의 범위 안에 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 더욱 작은 범위의 상하선과 하한선은 더욱 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있고, 그리고 또한, 본 발명의 범위 안에 포괄되고, 언급된 범위 내에 임의의 특정적으로 배제된 한계에 종속된다. 언급된 범위가 한계 중에서 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 경우에, 이들 포함된 한계의 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위 역시 본 발명에서 포함된다.

달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법과 재료 역시 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 바람직한 방법과 재료가 하기에 설명된다. 본원에서 언급된 모든 간행물은 이들 간행물이 관련하여 인용되는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 본원에 참조로서 편입된다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 유의되어야 한다. 따라서, 예로서 "항-C1s 항체"에 대한 참조는 복수의 이런 항체를 포함하고, 그리고 "자가면역 장애"에 대한 참조는 하나 또는 그 이상의 자가면역 장애 및 당업자에게 공지된 이들의 등가물에 대한 참조를 포함하고, 기타 등등이다. 청구항은 임의의 임의선택적 원소를 배제하도록 작성될 수 있는 것으로 더욱 유의된다. 따라서, 이러한 진술은 청구항 원소의 열거와 관련하여 "오로지", "단독으로" 등과 같은 배타적 용어의 이용, 또는 "부정적인" 제한의 이용에 대한 선행 기초로서 역할하는 것으로 의도된다.

명료함을 위해, 별개의 구체예의 문맥에서 설명되는 본 발명의 일정한 특질은 또한, 단일 구체예에서 합동으로 제공될 수도 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 문맥에서 설명되는 본 발명의 다양한 특질은 또한, 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합에서 제공될 수도 있다. 본 발명에 관계하는 이들 구체예의 모든 조합은 본 발명에 의해 특이적으로 포섭되고, 그리고 마치 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 개시되는 것처럼 본원에서 개시된다. 이에 더하여, 다양한 구체예 및 이들의 원소의 모든 하위조합 역시 본 발명에 의해 특이적으로 포섭되고, 그리고 마치 각각의 모든 이런 하위조합이 본원에서 개별적으로 및 명시적으로 개시되는 것처럼 본원에서 개시된다.

본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일에 앞서 오로지 그들의 개시 목적으로만 제공된다. 본원에서 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해서 이런 공개보다 선행할 권리가 없다는 것을 시인하는 것으로 해석되지 않는다. 게다가, 제공된 공개의 일자는 실제 공개 일자와 상이할 수 있고, 이것은 독립적으로 확증될 필요가 있을 수 있다.

상세한 설명

본 발명은 개체에서 동종면역 또는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다; 상기 방법은 자가항체 또는 동종항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 수반한다. 본 발명은 주제 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법을 제공한다; 상기 방법은 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출하는 것을 수반한다.

치료 방법

본 발명은 개체에서 동종면역 또는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-C1s 항체는 자가항체 또는 동종항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 투여된다. 항-C1s 항체를 투여하는 것은 개체에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 감소시키는데 효과적이다.

자가면역 항체의 수준을 감소시킴

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 자가면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 자가항체의 수준과 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전에 개체에서 자가항체의 수준과 비교하여, 개체에서 자가항체의 수준을 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 90%보다 많이 감소시키는데 효과적인 양이다.

자가항체는 예로서, 항핵 항체, 항-호중구 항체, 항-리보뉴클릭 단백질 항체, 항-단일 가닥 DNA 항체, 항-La/SSA 항체, 항-La/SS-B 항체, 항-동원체 항체, 항-뉴런 핵 항체-2, 항-이중 가닥 DNA 항체, 항-Jol 항체 (여기서 자가항원은 히스티딘-tRNA 리가아제이다), 항-Smith 항체 (여기서 자가항원은 snRNP 코어 단백질이다), 항-국소이성화효소 항체, 항-히스톤 항체, 항-p62 항체 (여기서 자가항원은 뉴클레오포린 62이다), 항-sp100 항체 (여기서 자가항원은 sp100 핵 항원이다), 항-트랜스글루타미나아제 항체, 항-강글리오시드 항체, 항트롬빈 항체, 항-액틴 항체, 항-호중구 세포질 항체, 항-신호 인식 입자 항체, 항-DNA 항체, 항-Rho 항체, 항-콜라겐 항체, 항-I 항원 항체, 항-i 항원 항체, 항-콜라겐 XVII 항체, 항-Rho/SSA 항체, 항인지질 항체, 항-평활근 (항-Sm) 항체, 항미토콘드리아 항체, 항-아세틸콜린 수용체 항체, 히스티딜 tRNA 합성효소 (HisRS)에 대한 항체, 항-전압-게이팅된 칼슘 통로 항체, 항-전압-게이팅된 칼륨 통로 항체, 항-당단백질 IIb/IIIa 항체, 항-당단백질 Ib/IX 항체, 한랭 응집소 (가령, 적혈구에 결합하는 항체, 예를 들면, 항-I 항원 항체, 항-i 항원 항체, 항-Pr 항원 항체 등), 항-아쿠아포린 4 항체, 항-근육-특이적 키나아제 (MuSK) 항체, 기타 등등을 포함한다. 자가항체는 자가항원, 예를 들면, 미엘린 염기성 단백질, 콜라겐 (가령, 콜라겐 유형 XI, 콜라겐 유형 XVII), 인간 연골 gp 39, 크로모그라닌 A, gp130-RAPS, 단백지질 단백질, 피브릴라린, Rho 자가항원, I-항원, i 항원, Pr 항원, 핵 단백질, 핵인 단백질 (가령, 작은 핵인 단백질), 갑상선 자극 인자 수용체, 히스톤, 당단백질 gp 70, 리보솜 단백질, 피루브산염 탈수소효소 디히드로리포아미드 아세틸전달효소, 모낭 항원, IgG, 인간 트로포미오신 동종형 5, 미토콘드리아 단백질, 췌장 β-세포 단백질, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질, 인슐린, 글루타민산 탈카르복실화효소 (GAD), 글루텐, 아세틸콜린 수용체, 아쿠아포린 4, 근육-특이적 키나아제 (MuSK), 당단백질 IIb/IIIa, 당단백질 Ib/IX, 적혈구 항원, 혈소판 항원, 기타 등등에 대한 항체를 포함한다.

자가항체의 수준을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 임의의 공지된 방법이 이용될 수 있다. 적합한 방법의 실례는 면역학적 방법, 예를 들면, 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 측방 유동 면역검정 (LFIA; 측방 유동 면역크로마토그래피 검정으로서 또한 알려져 있음), 확산 면역검정 (DIA), 형광면역검정 (FIA), 화학발광 면역검정 (CLIA) 계수 면역검정 (CIA), 자성 면역검정 (MIA), 방사면역검정 (RIA), 기타 등등을 포함한다. 가령, 검출가능하게 표지화된 자가항원이 각각, 자가항체를 검출하는 검정에서 이용될 수 있다. 치료되는 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에 존재하는 자가항체는 고정될 수 있고; 그리고 검출가능하게 표지화된 자가항원은 고정된 자가항체와 접촉되어 복합체를 형성할 수 있고, 여기서 검출가능한 표지의 존재 또는 양은 생물학적 표본에서 자가항체의 존재 또는 양을 지시한다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법은 다음을 포함한다: a) 자가항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안, 보체 C1s에 특이적으로 결합하는 항체를 개체에 투여하고; 그리고 b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체의 수준을 검출한다. 치료전 수준보다 낮은, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체의 수준은 치료의 효력을 지시할 수 있다. 치료전 수준보다 훨씬 낮지 않은, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체의 수준은 투여의 용량 및/또는 지속 기간 및/또는 투여 빈도를 증가시키는 필요성을 지시할 수 있다. 치료전 수준보다 높은, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체의 수준은 투여의 용량 및/또는 지속 기간 및/또는 투여 빈도를 증가시키는 필요성을 지시할 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법은 다음을 포함한다: a) 자가항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안, 보체 C1s에 특이적으로 결합하는 항체를 개체에 투여하고; b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체의 수준을 검출하고; 그리고 c) 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정한다.

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 자가면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 B-세포 활성화의 수준과 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전 개체에서 B-세포 활성화의 수준과 비교하여, 개체에서 B-세포 활성화를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 또는 최소한 80% 감소시키는데 효과적인 양이다.

본 발명은 자가면역 장애를 앓는 개체에서 B-세포 활성화를 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-C1s 항체는 B-세포 활성화의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 투여된다. 일부 경우에, 치료의 효력은 항-C1s 항체의 투여 이후에 모니터링된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체의 용량이 모니터링의 결과에 근거하여 조정된다. 따라서, 일부 경우에, 본 발명의 방법은 다음을 포함한다: a) 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하고; 그리고 b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 활성화의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링한다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 다음을 포함한다: a) 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하고; b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 활성화의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링하고; 그리고 c) B-세포 활성화의 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정한다. 생물학적 표본은 B 세포를 포함한다. 가령, 생물학적 표본은 B 세포를 내포하는 혈액 표본 또는 다른 액체 또는 조직 표본일 수 있다. B 세포는 생물학적 표본으로부터 단리될 수 있다.

B-세포 활성화는 예로서, 칼슘 플럭스를 비롯한 임의의 편의한 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 칼슘 플럭스는 형광 칼슘 지표를 이용하여 결정될 수 있다. 형광 칼슘 지표는 당해 분야에서 공지되고, 그리고 fura-2, bis-fura 2, indo-1, Quin-2, Quin-2 AM, 벤조티아자-1, 벤조티아자-2, indo-5F, Fura-FF, BTC, Mag-Fura-2, Mag-Fura-5, Mag-Indo-1, fluo-3, rhod-2, fura-4F, fura-5F, fura-6F, fluo-4, fluo-5F, fluo-5N, 오레곤 그린 488 BAPTA, 칼슘 그린, 칼세인, Fura-C18, 칼슘 그린-C18, 칼슘 오렌지, 칼슘 크림슨, 칼슘 그린-5N, 마그네슘 그린, 오레곤 그린 488 BAPTA-1, 오레곤 그린 488 BAPTA-2, X-rhod-1, Fura Red, Rhod-5F, Rhod-5N, X-Rhod-5N, Mag-Rhod-2, Mag-X-Rhod-1, Fluo-5N, Fluo-5F, Fluo-4FF, Mag-Fluo-4, 에쿼린, 덱스트란 접합체 또는 이들 염료 중에서 한 가지의 임의의 다른 유도체 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다 (가령, Molecular Probes, Eugene에 대한 카탈로그 또는 인터넷 사이트를 참조한다, 또한, Nuccitelli, ed., Methods in Cell Biology, Volume 40: A Practical Guide to the Study of Calcium in Living Cells, Academic Press (1994); Lambert, ed., Calcium Signaling Protocols (Methods in Molecular Biology Volume 114), Humana Press (1999); W. T. Mason, ed., Fluorescent and Luminescent Probes for Biological Activity. A Practical Guide to Technology for Quantitative Real-Time Analysis, Second Ed, Academic Press (1999); Calcium Signaling Protocols (Methods in Molecular Biology), 2005, D. G. Lamber, ed., Humana Press를 참조한다).

B-세포 활성화는 예로서, B 세포 활성화 및 분화의 세포 표면 마커를 사정하는 것을 비롯한 다른 편의한 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 세포 표면 활성화 마커는 유세포분석법, 면역조직화학, 면역형광, 그리고 당해 분야에서 활용되는 다른 방법을 이용하여 모니터링될 수 있는 CD23, CD25, CD27, CD30, CD38, CD69, CD80, CD86, CD135 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가적으로, 미경험, 미분화된 B 세포에 특이적인 세포 표면 마커가 순환에서 활성화된 세포와 대비하여 미경험 세포의 비율을 사정하기 위해 모니터링될 수 있다. 미경험 세포의 마커는 IgM, CD10 및 다른 이와 같은 마커를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가적으로, 세포내 활성화 마커, 예를 들면, 전사 인자, 포스포시그널링 단백질 및 사이토킨 역시 B 세포의 활성화 및 증식성 상태를 사정하기 위해 모니터링될 수 있다. 모니터링될 수 있는 전사 인자는 Oct-2, Pax-5, Blimp-1, Bcl-6, XPB-1 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모니터링될 수 있는 포스포시그널링 단백질은 포스포-Akt, 포스포-Btk, 포스포-Syk, 포스포-BLNK, 포스포-CD20/BL-CAM, 포스포-IKKγ, 포스포-NFκB, 포스포-mTOR 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모니터링될 수 있는 사이토킨은 IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, IL-10, IL-12, TNF-α, TGF-β 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 전사 인자, 포스포시그널링 단백질 및 사이토킨의 사정은 유세포분석법, 역전사-중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR), 세포의 면역형광뿐만 아니라 환자의 전혈, 혈장 또는 혈청에서 사정된 사이토킨 수준의 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISAs), 그리고 당해 분야에서 알려져 있는 다른 방법을 통해 사정될 수 있다. 추가적으로, B 세포 크기 및 과립성은 B 세포의 활성화 상태를 사정하기 위해, 유세포분석법, 현미경검사, 그리고 당해 분야에서 공지된 다른 방법을 통해 모니터링될 수 있다.

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 자가면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 B-세포 증식의 수준과 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전 개체에서 B-세포 증식의 수준과 비교하여, 개체에서 B-세포 증식을 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 또는 최소한 80% 감소시키는데 효과적인 양이다.

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 자가면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 자가반응성 B 세포의 숫자와 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전 개체에서 자가반응성 B 세포의 숫자와 비교하여, 개체에서 자가반응성 B 세포의 숫자를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 또는 최소한 80% 감소시키는데 효과적인 양이다.

본 발명은 자가면역 장애를 앓는 개체에서 B-세포 증식을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-C1s 항체는 B-세포 증식의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 투여된다. 일부 경우에, 치료의 효력은 항-C1s 항체의 투여 이후에 모니터링된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체의 용량은 모니터링의 결과에 근거하여 조정된다. 따라서, 일부 경우에, 본 발명의 방법은 다음을 포함한다: a) 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하고; 그리고 b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 증식의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링한다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 다음을 포함한다: a) 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하고; b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 증식의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링하고; 그리고 c) B-세포 증식의 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정한다. 생물학적 표본은 B 세포를 포함한다. 가령, 생물학적 표본은 B 세포를 내포하는 혈액 표본 또는 다른 액체 또는 조직 표본일 수 있다. B 세포는 생물학적 표본으로부터 단리될 수 있다.

B-세포 증식은 임의의 공지된 검정을 이용하여, 예를 들면, CD19⁺ B 세포 또는 CD20⁺ 또는 CD21⁺ 또는 CD22⁺ B 세포의 숫자를 측정함으로써 (가령, 유세포분석법, 현미경검사, 형광 현미경검사, 혈구계, 그리고 당해 분야에 공지된 다른 기기 및 방법을 이용하여) 결정될 수 있다.

자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 자가면역 장애는 자가항체에 의해 매개된 자가면역 장애이고, 그리고 애디슨병, 연령-관련된 황반 변성, 탈모증, 자가면역 간염 (가령, B형 간염 바이러스 감염과 연관된 자가면역 간염; C형 간염 바이러스 감염과 연관된 자가면역 간염), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 피부 질환, 자가면역 갑상선 질환, 수포성 유천포창, 소아 지방변증, 저온 응집병, 피부근염, 1형 진성 당뇨병, 그레이브스병, 굿파스처 증후군, 하시모토병, 부갑상선저하증, 뇌하수체저하증, 갑상선기능저하증, 특발성 혈소판감소성 자반병, 염증성 장 질환 (가령, 크론병; 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심근염, 시신경척수염, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 다발근육염, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 포도막염, 그리고 베게너 육아종증 및 폴리/피부근염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 질환은 예로서, 연령-관련된 자가면역 장애, 연령-관련된 황반 변성, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 아나필락시스, 호은성 그레인 치매, 관절염 (가령, 류마티스성 관절염), 천식, 죽상경화증, 비정형성 용혈성 요독 증후군, 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 발라퀘르-시몬즈 증후군, 베체트병, 영국 유형 아밀로이드 혈관병증, 수포성 유천포창, 버거병, C1q 신병증, 암, 파국성 항인지질 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 저온 응집병, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트 야콥병, 크론병, 한랭글로불린 혈관염, 권투 선수 치매, 레비 소체 치매 (DLB), 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭, 원반모양 홍반성 루푸스, 다운 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 사고 형식 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 염색체 17에 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병, 길랭 바레 증후군, 할러포르덴-스파츠 병, 용혈-요독성 증후군, 유전성 혈관부종, 저인산증, 특발성 폐렴 증후군, 면역 복합체 질환, 봉입체 근염, 감염성 질환 (가령, 세균 (가령, 수막염균 (Neisseria meningitidis) 또는 스트렙토코쿠스 (Streptococcus)) 바이러스 (가령, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)), 또는 다른 감염체에 의해 유발된 질환), 염증성 질환, 허혈 / 재관류 손상, 경미한 인지 장애, 면역성 저혈소판 자반증 (ITP), 몰리브덴 보조인자 결함 (MoCD) 유형 A, 막증식성 사구체신염 (MPGN) I, 막증식성 사구체신염 (MPGN) II (고밀도 침착병), 막성 신장염, 다발 경색 치매, 루푸스 (가령, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)), 사구체신염, 가와사키병, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 중증 근무력증, 심근 경색, 근긴장 디스트로피, 시신경척수염, 니이만 픽 병 유형 C, 신경원섬유 매듭을 동반한 비-괌형 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 치매를 동반한 파킨슨병, 발작성 야간 헤모글로빈뇨, 심상성 천포창, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 다발근육염, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 건선, 패혈증, 쉬가-독소 대장균 (E. coli) (STEC)-HuS, 척수 근위축증, 뇌졸중, 아급성 경화성 범뇌염, 매듭 우세 치매, 이식 거부반응, 혈관염 (가령, ANCA 연관된 혈관염), 베게너 육아종증, 겸상 적혈구병, 한랭글로불린혈증, 혼합성 한랭글로불린혈증, 본태성 혼합성 한랭글로불린혈증, 유형 II 혼합성 한랭글로불린혈증, 유형 III 혼합성 한랭글로불린혈증, 신장염, 약물 유발된 혈소판감소증, 루푸스 신장염, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 지연 용혈성 수혈 반응, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 인공수정체 수포성 각막병증, 그리고 혈소판 불응증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

동종면역 항체의 수준을 감소시킴

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 치료가 필요한 개체 (가령, 이식편 또는 장기 수용자)에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 동종항체의 수준과 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전에 개체에서 동종항체의 수준과 비교하여, 개체에서 동종항체의 수준을 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 90%보다 많이 감소시키는데 효과적인 양이다.

본 발명의 방법은 개체에서 동종항체의 수준에서 감소를 제공한다. 동종항체는 공여자 조직 또는 장기 상에 존재하는 인간 백혈구 항원 (HLA)에 대한 항체를 포함한다. 동종항체는 공여자 조직, 공여자 장기, 또는 공여자 세포 (가령, 적혈구; 혈소판; 내피 세포; 등) 상에 존재하는 임의의 에피토프에 대한 항체를 포함한다.

동종항체의 수준을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 임의의 공지된 방법이 이용될 수 있다. 적합한 방법의 실례는 면역학적 방법, 예를 들면, ELISA, LFIA, DIA, FIA, CLIA, CIA, MIA, RIA 등을 포함한다. 가령, 검출가능하게 표지화된 동종항원이 각각, 동종항체를 검출하는 검정에서 이용될 수 있다. 치료되는 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에 존재하는 동종항체는 고정될 수 있고; 그리고 검출가능하게 표지화된 동종항원은 고정된 동종항체와 접촉되어 복합체를 형성할 수 있고, 여기서 검출가능한 표지의 존재 또는 양은 생물학적 표본에서 동종항체의 존재 또는 양을 지시한다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법은 다음을 포함한다: a) 동종항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안, 보체 C1s에 특이적으로 결합하는 항체를 개체에 투여하고; 그리고 b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 동종항체의 수준을 검출한다. 치료전 수준보다 낮은, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 동종항체의 수준은 치료의 효력을 지시할 수 있다. 치료전 수준보다 훨씬 낮지 않은, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 동종항체의 수준은 투여의 용량 및/또는 지속 기간 및/또는 투여 빈도를 증가시키는 필요성을 지시할 수 있다. 치료전 수준보다 높은, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 동종항체의 수준은 투여의 용량 및/또는 지속 기간 및/또는 투여 빈도를 증가시키는 필요성을 지시할 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법은 다음을 포함한다: a) 동종항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안, 보체 C1s에 특이적으로 결합하는 항체를 개체에 투여하고; b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 동종항체의 수준을 검출하고; 그리고 c) 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정한다.

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 동종면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 B-세포 활성화의 수준과 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전 개체에서 B-세포 활성화의 수준과 비교하여, 개체에서 B-세포 활성화를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 또는 최소한 80% 감소시키는데 효과적인 양이다.

본 발명은 동종면역 장애를 앓는 개체에서 B-세포 활성화를 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-C1s 항체는 B-세포 활성화의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 투여된다. 일부 경우에, 치료의 효력은 항-C1s 항체의 투여 이후에 모니터링된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체의 용량이 모니터링의 결과에 근거하여 조정된다. 따라서, 일부 경우에, 본 발명의 방법은 다음을 포함한다: a) 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하고; 그리고 b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 활성화의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링한다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 다음을 포함한다: a) 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하고; b) 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 활성화의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링하고; 그리고 c) B-세포 활성화의 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정한다. 생물학적 표본은 B 세포를 포함한다. 가령, 생물학적 표본은 B 세포를 내포하는 혈액 표본 또는 다른 액체 또는 조직 표본일 수 있다. B 세포는 생물학적 표본으로부터 단리될 수 있다.

B-세포 활성화는 예로서, B 세포 활성화 및 분화의 세포 표면 마커를 사정하는 것을 비롯한 다른 편의한 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 세포 표면 활성화 마커는 유세포분석법, 면역조직화학, 면역형광, 그리고 당해 분야에서 활용되는 다른 방법을 이용하여 모니터링될 수 있는 CD23, CD25, CD27, CD30, CD38, CD69, CD80, CD86, CD135 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가적으로, 미경험, 미분화된 B 세포에 특이적인 세포 표면 마커가 순환에서 활성화된 세포와 대비하여 미경험 세포의 비율을 사정하기 위해 모니터링될 수 있다. 미경험 세포의 마커는 IgM, CD10 및 다른 이와 같은 마커를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가적으로, 세포내 활성화 마커, 예를 들면, 전사 인자, 포스포시그널링 단백질 및 사이토킨 역시 B 세포의 활성화 및 증식성 상태를 사정하기 위해 모니터링될 수 있다. 모니터링될 수 있는 전사 인자는 Oct-2, Pax-5, Blimp-1, Bcl-6, XPB-1 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모니터링될 수 있는 포스포시그널링 단백질은 포스포-Akt, 포스포-Btk, 포스포-Syk, 포스포-BLNK, 포스포-CD20/BL-CAM, 포스포-IKKγ, 포스포-NFκB, 포스포-mTOR 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모니터링될 수 있는 사이토킨은 IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, IL-10, IL-12, TNF-α, TGF-β 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 전사 인자, 포스포시그널링 단백질 및 사이토킨의 사정은 유세포분석법, RT-PCR, 세포의 면역형광뿐만 아니라 환자의 전혈, 혈장 또는 혈청에서 사정된 사이토킨 수준의 ELISAs, 그리고 당해 분야에서 알려져 있는 다른 방법을 통해 사정될 수 있다. 추가적으로, B 세포 크기 및 과립성은 B 세포의 활성화 상태를 사정하기 위해, 유세포분석법, 현미경검사, 그리고 당해 분야에서 공지된 다른 방법을 통해 모니터링될 수 있다.

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 동종면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 B-세포 증식의 수준과 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전 개체에서 B-세포 증식의 수준과 비교하여, 개체에서 B-세포 증식을 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 또는 최소한 80% 감소시키는데 효과적인 양이다.

일부 경우에, 항-C1s 항체의 효과량은 동종면역 장애를 앓는 개체에 하나 또는 그 이상의 용량에서 및 일정한 기간에 걸쳐 투여될 때, 항-C1s 항체로 치료의 부재에서 개체에서 동종반응성 B 세포의 숫자와 비교하여, 또는 항-C1s 항체로 치료 전 개체에서 동종반응성 B 세포의 숫자와 비교하여, 개체에서 동종반응성 B 세포의 숫자를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 또는 최소한 80% 감소시키는데 효과적인 양이다.

본 발명은 동종면역 장애를 앓는 개체에서 B-세포 증식을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 보체 성분 C1s에 특이적인 항체의 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-C1s 항체는 B-세포 증식의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 투여된다.

동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 동종면역 장애는 동종이식 장기, 조직, 또는 세포의 항체-매개된 거부를 포함한다. 동종이식 장기, 조직 및 세포는 신장, 간, 췌장, 심장, 폐, 피부, 혈액 조직 (전혈; 적혈구; 백혈구; 제대혈; 기타 등등 포함, 여기서 혈액 조직은 혈액 세포의 단리된 개체군 (백혈구연층; 적혈구; 혈소판; 림프구; T 세포; B 세포; 또는 일부 다른 개체군)을 포함할 수 있거나, 또는 여기서 혈액 조직은 혼합된 세포 개체군을 포함한다), 소장, 내피 조직, 혈관 조직 (가령, 혈관), 눈, 위, 흉선, 뼈, 골수, 각막, 심장 판막, 랑게르한스 섬, 또는 힘줄을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, "장기"는 전체 장기 또는 장기의 부분을 포괄한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "조직" 은 전체 조직 또는 조직의 부분을 포함한다.

일부 경우에, 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법은 공여자 장기 또는 조직을 제공받았던 개체 (가령, 장기 또는 조직 수용자)에 항-C1s 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법은 공여자 장기 또는 조직을 제공받았던 개체 (가령, 장기 또는 조직 수용자)에 항-C1s 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 개체는 항체-매개된 거부반응 (AMR)의 증상을 전시한다. 일부 경우에, 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법은 공여자 장기 또는 조직을 제공받았던 개체 (가령, 장기 또는 조직 수용자)에 항-C1s 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 개체는 AMR을 앓는 것으로 진단되었다. 따라서, 가령, 일부 경우에, 본 발명은 AMR을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 AMR을 앓는 것으로 진단되었던 개체에 항-C1s 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 AMR을 앓는 개체에서 B-세포 증식 및/또는 B-세포 활성화를 감소시키는 것을 제공한다.

일부 경우에, 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법은 공여자 장기, 공여자 조직, 또는 공여자 세포 (또는 공여자 세포 개체군)를 제공받는 (가령, 제공받을 예정인; 제공받는 대기자 명단에 있는; 기타 등등) 개체 (가령, 장래 장기 또는 조직 수용자; 장래 수혈 수용자; 장래 골수 이식 수용자; 등)에 항-C1s 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법은 공여자 장기, 공여자 조직, 또는 공여자 세포 (또는 공여자 세포 개체군)를 제공받는 (가령, 제공받을 예정인; 제공받는 대기자 명단에 있는; 기타 등등) 개체 (가령, 장래 장기 또는 조직 수용자; 장래 골수 이식 수용자; 등)에 항-C1s 항체의 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항-C1s 항체로 치료는 개체가 공여자 장기, 공여자 조직, 또는 공여자 세포 또는 세포 개체군을 제공받기 전에 시작되고, 그리고 여기서 상기 치료는 개체가 공여자 장기, 공여자 조직, 또는 공여자 세포 또는 세포 개체군을 제공받은 후에 계속된다.

일부 경우에, 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 실행할 때, 항-C1s 항체는 장기 또는 조직을 제공받기 전 1 시간 내지 7 일 (가령, 1 시간 내지 4 시간, 4 시간 내지 8 시간, 8 시간 내지 12 시간, 12 시간 내지 16 시간, 16 시간 내지 24 시간, 1 일 내지 2 일, 2 일 내지 3 일, 3 일 내지 4 일, 4 일 내지 5 일, 5 일 내지 6 일, 또는 6 일 내지 7 일)에 장래 장기 또는 조직 수용자에 투여된다.

용량; 투여 빈도; 투여의 지속 기간

항-C1s 항체의 적합한 용량은 다양한 임상적 인자에 기초하여, 주치의 또는 다른 자격이 있는 의료인에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에서 널리 공지된 바와 같이, 임의의 환자에 대한 용량은 환자의 크기, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 환자의 성별, 투여의 시간과 루트, 전반적인 건강, 그리고 동시에 투여되는 다른 약물을 비롯한 많은 인자에 의존한다. 항-C1s 항체는 투약마다 1 ng/kg 체중 및 100 mg/kg 체중 사이, 예를 들면, 1 ng/kg 체중 내지 50 ng/kg 체중, 50 ng/kg 체중 내지 0.1 mg/kg 체중, 0.1 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중, 0.5 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중, 10 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 20 mg/kg 체중 내지 50 mg/kg 체중, 또는 50 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중, 또는 100 mg/kg 체중보다 많은 양으로 투여될 수 있다; 하지만, 전술한 인자를 특히 고려하여, 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량이 구상된다. 섭생이 연속적 주입이면, 이것은 또한, 분당 체중 킬로그램당 1 μg 내지 10 mg의 범위에 있을 수 있다.

일부 구체예에서, 항-C1s 항체의 1회 용량은 0.001 μg 내지 1000 μg의 범위 안에 있다; 하지만, 전술한 인자를 특히 고려하여, 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량이 구상된다. 일부 경우에, 용량은 예로서, 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 5 mg/kg (가령, 0.02 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg 등) 체중 범위에서 변할 수 있다. 가령, 용량은 1 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중이거나 또는 1-10 mg/kg의 범위 내에 있거나, 또는 최소한 1 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에 중간 용량 또한, 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

일부 구체예에서, 항-C1s 항체는 약 1 μg/mL 내지 약 1 mg/mL, 예를 들면, 약 1 μg/mL 내지 약 2.5 μg/mL, 약 2.5 μg/mL 내지 약 5 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 7.5 μg/mL, 약 7.5 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 25 μg/mL, 약 25 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 100 μg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 250 μg/mL, 약 250 μg/mL 내지 약 500 μg/mL, 약 500 μg/mL 내지 약 750 μg/mL, 또는 약 750 μg/mL 내지 약 1000 μg/mL의 피크 혈청 농도를 제공하는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항-C1s 항체는 1 mg/mL보다 큰, 예를 들면, 약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 2 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 피크 혈청 농도를 제공하는 양으로 투여된다.

항-C1s 항체는 임의의 다양한 빈도에서 투여될 수 있다. 일부 경우에, 복수 용량의 항-C1s 항체가 투여된다. 항-C1s 항체의 투여 빈도는 임의의 다양한 인자, 예를 들면, 증상의 심각도 등에 따라 변할 수 있다. 가령, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 월 1회, 월 2회, 월 3회, 격주 (qow), 주 1회 (qw), 주 2회 (biw), 주 3회 (tiw), 주 4회, 주 5회, 주 6회, 격일 (qod), 매일 (qd), 하루 2회 (qid), 또는 하루 3회 (tid) 투여된다.

일부 경우에, 항-C1s 항체는 6 개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 6 개월 내지 1 년, 1 년 내지 2 년, 2 년 내지 5 년, 또는 5 년보다 많은 기간에 걸쳐 투여된다.

일부 경우에, 항-C1s 항체는 6 개월보다 적은 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 5.5 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 5 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 4.5 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 4 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 3.5 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 3 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 2.5 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 2 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 1 개월 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 3 주의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 2 주의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 1 주의 기간에 걸쳐 투여된다.

항-C1s 항체는 임의의 다양한 투여 루트를 통해 투여될 수 있다. 전통적인 및 제약학적으로 허용되는 투여 루트는 비내, 근육내, 기관내, 척수강내, 두개내, 피하, 피내, 국소, 정맥내, 복강내, 동맥내 (가령, 경동맥을 통해), 척추 또는 뇌 전달, 직장, 코, 경구, 그리고 다른 경장 및 비경구 투여 루트를 포함한다. 투여 루트는 원하는 경우에 합동되거나, 또는 항체 및/또는 원하는 효과에 따라 조정될 수 있다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 피하 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 정맥내 투여된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 근육내 투여된다.

항-C1s 항체

임의의 다양한 항-C1s 항체가 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하는 본 발명의 방법에서, 또는 B-세포 증식 및/또는 B-세포 활성화를 감소시키는 방법에서 이용될 수 있다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화된다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화 VH 프레임워크 영역 및 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함한다.

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADDHTKYAPKFQDKATMTADTSSNTACLQLNSLTSEDTAVYYCAIYGSGWAWFPYWGQGTLVSVSA (서열 번호:100).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVLTQSTDYLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (서열 번호:101).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH CDRs를 포함한다:

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:1);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:2); 및

3) CDR-H3: AIYGSGWAWFPY (서열 번호:3).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL CDRs를 포함한다:

1) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:4);

2) CDR-L2: AASNLESGIP (서열 번호:5); 및

3) CDR L3: QQSNEDPWT (서열 번호:6).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH CDRs 및 VL CDRs를 포함한다:

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:1);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:2);

3) CDR-H3: AIYGSGWAWFPY (서열 번호:3);

4) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:4);

5) CDR-L2: AASNLESGIP (서열 번호:5); 및

6) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:6).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다:

EVKLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTLTVSS (서열 번호:7).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다:

DIVLTQSTDYLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (서열 번호:8).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:9);

2) CDR-H2: IDPADGHTKY (서열 번호:10); 및

3) CDR-H3: ARYGYGREVFDY (서열 번호:11).

1) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:12);

2) CDR-L2: DASNLESGIP (서열 번호:13); 및

3) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:14).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:9);

2) CDR-H2: IDPADGHTKY (서열 번호:10);

3) CDR-H3: ARYGYGREVFDY (서열 번호:11);

4) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:12);

5) CDR-L2: DASNLESGIP (서열 번호:13); 및

6) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:14).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKVSGYTFTRYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNSDTDYNEEFKSKATLTVDKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCTIDDSAYGWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호:102).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVMTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSSISYMHWYHQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSFPTFGAGTKLELK (서열 번호:103).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:15);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:16); 및

3) CDR-H3: TIDDSAYGWFAY (서열 번호:17).

1) CDR-L1: SSISYMHWYHQK (서열 번호:18);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:19); 및

3) CDR-L3: HQRSSFPT (서열 번호:20).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:15;

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:16);

3) CDR-H3: TIDDSAYGWFAY (서열 번호:17).

4) CDR-L1: SSISYMHWYHQK (서열 번호:18);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:19); 및

6) CDR-L3: HQRSSFPT (서열 번호:20).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKVSGYTFTRYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNSDTDYNEEFKSKATLTVDKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCTIDDSVYGWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호:104).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVITQSPAIMSASPGERVTMTCSASSSISYMHWYHQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSFPTFGAGTKLELK (서열 번호:105).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:21);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:22); 및

3) CDR-H3: TIDDSVYGWFAY (서열 번호:23).

1) CDR-L1: SSISYMHWYHQK (서열 번호:24);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:25); 및

3) CDR-L3: HQRSSFPT (서열 번호:26).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:21);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:22);

3) CDR-H3: TIDDSVYGWFAY (서열 번호:23);

4) CDR-L1: SSISYMHWYHQK (서열 번호:24);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:25); 및

6) CDR-L3: HQRSSFPT (서열 번호:26).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: QVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADDHTKYAPKFQDKATMTADTSSNTACLQLNSLTSEDTAVYYCAIYGSGWAWFPYWGQGTLVSVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVK (서열 번호:106).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVMTQSPDYLAVSLGQRAPISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLEFGIPTRFSGSGFGTDFPLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGPKLEIK (서열 번호:107).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:27);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:28); 및

3) CDR-H2: AIYGSGWAWFPY (서열 번호:29).

1) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:30);

2) CDR-L2: AASNLEFGIP (서열 번호:31); 및

3) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:32).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:27);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:28);

3) CDR-H2: AIYGSGWAWFPY (서열 번호:29);

4) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:30);

5) CDR-L2: AASNLEFGIP (서열 번호:31); 및

6) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:32).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVKLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTLTVSS (서열 번호:108).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVLTQFPTFLAVFLGQRAPISCKASQSVDYDGDSYMNWFQQKTGQPPKILIYDASNLEFGIPTRFSGSGFGTDFPLNIHPVEEEDAAIYFCQQSNEDPWTFGGGPKLEIK (서열 번호:109).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:33);

2) CDR-H2: IDPADGHTKY (서열 번호:34); 및

3) CDR-H3: ARYGYGREVFDY (서열 번호:35).

1) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:36);

2) CDR-L2: DASNLEFGIP (서열 번호:37); 및

3) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:38).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:33);

2) CDR-H2: IDPADGHTKY (서열 번호:34);

3) CDR-H3: ARYGYGREVFDY (서열 번호:35);

4) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:36);

5) CDR-L2: DASNLEFGIP (서열 번호:37); 및

6) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:38).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVKLEQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADDHTKYAPKFQDKATMTADTSSNTACLQLNSLTSEDTAVYYCAIYGSGWAWFPYWGQGTLVSVSA (서열 번호:110).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: EFALMTQSTDYLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPTRFSGSGFGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGPKLEIK (서열 번호:111).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:39);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:40); 및

3) AIYGSGWAWFPY (서열 번호:41).

1) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:42);

2) CDR-L2: AASNLESGIP (서열 번호:43); 및

3) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:44).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:39);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:40);

3) AIYGSGWAWFPY (서열 번호:41);

4) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:42);

5) CDR-L2: AASNLESGIP (서열 번호:43); 및

6) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:44).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYYIHWVKQSPEKSLEWIGEINPTTNDTTYNQKFKAKATLTVDKSSNTAYMQLKSLTSEDSAVYYCSRDISGPAWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호:112).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVLTQTTAIMSASPGEKVTMTCSASSSISYMYWFQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISTMEAEDAATYYCHQRSSDPTFGGGTKLEINR (서열 번호:113).

1) CDR-H1: GYSFTGYYIHWV (서열 번호:45);

2) CDR-H2: INPTTNDTTY (서열 번호:46); 및

3) CDR-H3: SRDISGPAWFAY (서열 번호:47).

1) CDR-L1: SSISYMYWFQQK (서열 번호:48);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:49);

3) CDR-L3: HQRSSDPT (서열 번호:50).

1) CDR-H1: GYSFTGYYIHWV (서열 번호:45);

2) CDR-H2: INPTTNDTTY (서열 번호:46);

3) CDR-H3: SRDISGPAWFAY (서열 번호:47);

4) CDR-L1: SSISYMYWFQQK (서열 번호:48);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:49); 및

6) CDR-L3: HQRSSDPT (서열 번호:50).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKVSGYTFTRYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNSDTDYNEEFKSKATLTVDKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCTIDDSVYGWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호:114).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVMTQSPAIMFASPGERVTMTCSASSSISYMPWYPQKPGPSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGFGTFYSLTISSMEAEDAAPYYCHQRSSFPPFGAGTKLELK (서열 번호:115).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:51);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:52); 및

3) CDR-H3: TIDDSVYGWFAY (서열 번호:53).

1) CDR-L1: SSISY (서열 번호:54);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:55); 및

3) CDR-L3: HQRSSFPP (서열 번호:56).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:51);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:52);

3) CDR-H3: TIDDSVYGWFAY (서열 번호:53);

4) CDR-L1: SSISY (서열 번호:54);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:55); 및

6) CDR-L3: HQRSSFPP (서열 번호:56).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVKLQQSGAELVRPGVSVKISCKVSGYTFTDYAMHCVKQSHAKSLEWIGVISIYNGDASYNQKFKDKATMTVDKSSSTSYMDLARLTSEESAVYNCVREAPYLITTVFYAMDYWGQGTSVTVSS (서열 번호:116).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTCSANSSISYMHWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSFYLTFGSGTKLEIK (서열 번호:117).

1) CDR-H1: GYTFTDYAMHCV (서열 번호:57);

2) CDR-H2: ISIYNGDASY (서열 번호:58); 및

3) CDR-H3: VREAPYLITTVFYAMDY (서열 번호:59).

1) CDR-L1: SSISYMHWYQQK (서열 번호:60);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:61); 및

3) CDR-L3: HQRSFYLT (서열 번호:62).

1) CDR-H1: GYTFTDYAMHCV (서열 번호:57);

2) CDR-H2: ISIYNGDASY (서열 번호:58);

3) CDR-H3: VREAPYLITTVFYAMDY (서열 번호:59);

4) CDR-L1: SSISYMHWYQQK (서열 번호:60);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:61); 및

6) CDR-L3: HQRSFYLT (서열 번호:62).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: QVQLQQSGAELVRPGASVKLSCKVSGYTFTRYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNSDTDYNEEFKSKATLTVDKSSSTAYMHLSNLTSEDSAVYYCTIDDSAYGWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호:118).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVLTQSTAIMSASPGERVTMTCSASSSISYMHWYHQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLAISSMEAEDAATYYCHQRSSFPTFGAGTKLELK (서열 번호:119).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:63);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:64); 및

3) CDR-H3: TIDDSAYGWFAY (서열 번호:65).

1) CDR-L1: SSISYMHWYHQK (서열 번호:66);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:67); 및

3) CDR-L3: HQRSSFPT (서열 번호:68).

1) CDR-H1: GYTFTRYWMHWV (서열 번호:63);

2) CDR-H2: INPSNSDTDY (서열 번호:64);

3) CDR-H3: TIDDSAYGWFAY (서열 번호:65);

4) CDR-L1: SSISYMHWYHQK (서열 번호:66);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:67); 및

6) CDR-L3: HQRSSFPT (서열 번호:68).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADDHTKYAPKFQDKATMTADTSSNTACLQLNSLTSEDTAVYYCAIYGSGWAWFPYWGQGTLVSVSA (서열 번호:120).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVLTQTPDYLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (서열 번호:121).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:69);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:70); 및

3) CDR-H3: AIYGSGWAWFPY (서열 번호:71).

1) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:72);

2) CDR-L2: AASNLESGIP (서열 번호:73); 및

3) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:74).

1) CDR-H1: GFNIKDDYIHWV (서열 번호:69);

2) CDR-H2: IDPADDHTKY (서열 번호:70);

3) CDR-H3: AIYGSGWAWFPY (서열 번호:71);

4) CDR-L1: QSVDYDGDSYMN (서열 번호:72);

5) CDR-L2: AASNLESGIP (서열 번호:73); 및

6) CDR-L3: QQSNEDPWT (서열 번호:74).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGFYMQWVKQSPEKNLEWIGEINPTTGDETYNQKFQAKATLTVDKSSSTAYMQLKSLTSEDSAVYFCASDFYDGSFAWFEYWGKDYLTVSA (서열 번호:122).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVLTQSPVIMSASPGEKVTMTCSASSSISYIHWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYLTFGSGTKLEIK (서열 번호:123).

1) CDR-H1: GYSFTGFYMQWV (서열 번호:75);

2) CDR-H2: INPTTGDETY (서열 번호:76); 및

3) CDR-H3: ASDFYDGSFAWFEY (서열 번호:77).

1) CDR-L1: SSISYIHWYQQK (서열 번호:78);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:79); 및

3) CDR-L3: HQRSSYLT (서열 번호:80).

1) CDR-H1: GYSFTGFYMQWV (서열 번호:75);

2) CDR-H2: INPTTGDETY (서열 번호:76);

3) CDR-H3: ASDFYDGSFAWFEY (서열 번호:77);

4) CDR-L1: SSISYIHWYQQK (서열 번호:78);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:79); 및

6) CDR-L3: HQRSSYLT (서열 번호:80).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VH 아미노산 서열 내에 존재하는 VH CDRs를 포함한다: QVKLQQSGPELVKPGTSVRISCKTSGYSFTGYYMHWVKQSPEKSLEWIGEINPSIGDITYNQRFKAKATLTVDKSSSTAYMQLKSLTSEDSAVYYCASDYYGGGFAWFAYWGQGTLVTVSA (서열 번호:124).

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: DIVMTQSPAIMSASSGEKVTMTCSASSSINYMHWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDTATYYCHQRSDSLTFGSGTKLEIK (서열 번호:125).

1) CDR-H1: GYSFTGYYMHWV (서열 번호:81);

2) CDR-H2: INPSIGDITY (서열 번호:82); 및

3) CDR-H3: ASDYYGGGFAWFAY (서열 번호:83).

1) CDR-L1: SSINYMHWYQQK (서열 번호:84);

2) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:85); 및

3) CDR-L3: HQRSDSLT (서열 번호:86).

1) CDR-H1: GYSFTGYYMHWV (서열 번호:81);

2) CDR-H2: INPSIGDITY (서열 번호:82);

3) CDR-H3: ASDYYGGGFAWFAY (서열 번호:83);

4) CDR-L1: SSINYMHWYQQK (서열 번호:84);

5) CDR-L2: DTSKLASGVP (서열 번호:85); 및

6) CDR-L3: HQRSDSLT (서열 번호:86).

1) CDR-H1: GFTFSNYAMSWV (서열 번호:87);

2) CDR-H2: ISSGGSHTYY (서열 번호:88); 및

3) CDR-H3: ARLFTGYAMDY (서열 번호:89).

1) CDR-L1: SSVSSSYLHWYQ (서열 번호:90);

2) CDR-L2: STSNLASGVP (서열 번호:91); 및

3) CDR-L3: HQYYRLPPIT (서열 번호:92).

1) CDR-H1: GFTFSNYAMSWV (서열 번호:87);

2) CDR-H2: ISSGGSHTYY (서열 번호:88);

3) CDR-H3: ARLFTGYAMDY (서열 번호:89);

4) CDR-L1: SSVSSSYLHWYQ (서열 번호:90);

5) CDR-L2: STSNLASGVP (서열 번호:91); 및

6) CDR-L3: HQYYRLPPIT (서열 번호:92).

EVMLVESGGALVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYAMSWVRQIPEKRLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNARDTLYLQMSSLRSEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSVTVSS (서열 번호:93)

적합한 항-C1s 항체의 한 가지 실례로서, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 다음의 VL 아미노산 서열 내에 존재하는 VL CDRs를 포함한다: QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTFYSLTISSMEAEDDATYYCHQYYRLPPITFGAGTKLELK (서열 번호:94).

1) CDR-H1: NYAMS (서열 번호:95);

2) CDR-H2: TISSGGSHTYYLDSVKG (서열 번호:96); 및

3) CDR-H3: LFTGYAMDY (서열 번호:97).

1) CDR-L1: TASSSVSSSYLH (서열 번호:98);

2) CDR-L2: STSNLAS (서열 번호:99); 및

3) CDR-L3: HQYYRLPPIT (서열 번호:92).

1) CDR-H1: NYAMS (서열 번호:95);

2) CDR-H2: TISSGGSHTYYLDSVKG (서열 번호:96);

3) CDR-H3: LFTGYAMDY (서열 번호:97);

4) CDR-L1: TASSSVSSSYLH (서열 번호:98);

5) CDR-L2: STSNLAS (서열 번호:99); 및

6) CDR-L3: HQYYRLPPIT (서열 번호:92).

전술한 바와 같이, 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화 V_H 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화 V_L 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 경우에, 항-C1s 항체는 인간화 V_H 프레임워크 영역 및 인간화 V_L 프레임워크 영역을 포함한다. 인간화 V_H 및 V_L 프레임워크 영역은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 당업자에 의해 쉽게 산출될 수 있다. 일부 경우에, 인간화 V_H 프레임워크 영역은 공통 V_H 프레임워크 영역이다. 일부 경우에, 인간화 V_L 프레임워크 영역은 공통 V_L 프레임워크 영역이다.

본원에서 설명된 바와 같은 V_H CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_H 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 III 공통):

a) V_H FR1: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열 번호:126);

b) V_H FR2: WVRQAPGKGLEWV (서열 번호:127);

c) V_H FR3: RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열 번호:128); 및

d) V_H FR4: WGQGTLVTVSS (서열 번호:129).

일부 경우에, V_H FR3은 위치 71, 73 및/또는 78에서 아미노산 치환을 포함하고; 가령, 여기서 RFTIS R DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열 번호:130)에서 밑줄 표시되고 굵게 표시된 R은 아미노산 71 (Kabat 넘버링)이고; RFTISRD N SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열 번호:131)에서 밑줄 표시되고 굵게 표시된 N은 아미노산 73 (Kabat 넘버링)이고; 그리고 RFTISRDNSKNT L YLQMNSLRAEDTAVYYC (서열 번호:132)에서 밑줄 표시되고 굵게 표시된 L은 아미노산 78 (Kabat 넘버링)이다. 가령, 일부 경우에, 아미노산 71은 A이고; 및/또는 아미노산 73은 T이고; 및/또는 아미노산 78은 A이다. 실례로서, 일부 경우에, 적합한 공통 인간화 V_H FR3은 아미노산 서열: RFTIS A D T SKNT A YLQMNSLRAEDTAVYYC (서열 번호:133)을 포함한다.

본원에서 설명된 바와 같은 V_H CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_H 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 I 공통):

a) V_H FR1: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS (서열 번호:134);

b) V_H FR2: WVRQAPGQGLEWM (서열 번호:135);

c) V_H FR3: RVTITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC (서열 번호:136); 및

d) V_H FR4: WGQGTLVTVSS (서열 번호:137).

본원에서 설명된 바와 같은 V_H CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_H 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 II 공통):

a) V_H FR1: QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVS (서열 번호:138);

b) V_H FR2: WIRQPPGKGLEWI (서열 번호:139);

c) V_H FR3: RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYC (서열 번호:140); 및

d) V_H FR4: WGQGTLVTVSS (서열 번호:141).

본원에서 설명된 바와 같은 V_L CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_L 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 I 공통):

a) V_L FR1: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호:142);

b) V_L FR2: WYQQKPGKAPKLLIY (서열 번호:143);

c) V_L FR3: GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 번호:144); 및

d) V_L FR4: FGQGTKVEIK (서열 번호:145).

본원에서 설명된 바와 같은 V_L CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_L 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 II 공통):

a) V_L FR1: DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC (서열 번호:146);

b) V_L FR2: WYLQKPGQSPQLLIY (서열 번호:147);

c) V_L FR3: GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC (서열 번호:148); 및

d) V_L FR4: FGQGTKVEIK (서열 번호:149).

본원에서 설명된 바와 같은 V_L CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_L 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 III 공통):

a) V_L FR1: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호:150);

b) V_L FR2: WYQQKPGQPPKLLIY (서열 번호:151);

c) V_L FR3: GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFAVYYC (서열 번호:152); 및

d) V_L FR4: FGQGTKVEIK (서열 번호:153).

본원에서 설명된 바와 같은 V_L CDRs과 함께 이용하기 적합한 공통 인간 V_L 프레임워크 영역의 무제한적 실례는 다음을 포함한다 (하위군 IV 공통):

a) V_L FR1: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호:154);

b) V_L FR2: WYQQKPGQPPKLLIY (서열 번호:155);

c) V_L FR3: GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFAVYYC (서열 번호:156); 및

d) V_L FR4: FGQGTKVEIK (서열 번호:157).

제제

동종면역 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 실행할 때, 항-C1s 항체는 원하는 치료 효과를 유발할 수 있는 임의의 편의한 수단을 이용하여 개체에 투여될 수 있다. 가령, 항-C1s 항체는 적절한, 제약학적으로 허용되는 담체, 제약학적으로 허용되는 희석제, 또는 다른 제약학적으로 허용되는 부형제와의 조합에 의해 제약학적 조성물로 조제될 수 있고, 그리고 고체, 반고체, 액체 또는 가스 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제와 에어로졸에서 제조물로 조제될 수 있다.

제약학적 약형에서, 항-C1s 항체는 그들의 제약학적으로 허용되는 염의 형태에서 투여될 수 있거나, 또는 이들은 또한, 단독으로 또는 적절한 연관에서뿐만 아니라 다른 제약학적으로 활성 화합물과 합동으로 이용될 수 있다. 다음의 방법과 부형제는 단지 예시일 뿐이고 결코 제한하지 않는다.

경구 제조물의 경우에, 항-C1s 항체는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만드는데 적절한 첨가제와 합동으로, 예를 들면, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예를 들면, 결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 마그네슘 스테아르산염; 그리고 원하는 경우에, 희석제, 완충제, 흡습 작용제, 보존제 및 풍미제와 합동으로 이용될 수 있다.

항-C1s 항체는 이러한 항체를 수성 또는 비수성 용매, 예를 들면, 식물성 또는 다른 유사한 오일, 프로필렌 글리콜, 합성 지방족 산 글리세리드, 주사가능 유기 에스테르 (가령, 에틸 올레산염), 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에서; 그리고 원하는 경우에, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 용해화제, 등장성 작용제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제로 용해하거나, 현탁하거나 또는 유화함으로써 주사용 제조물로 조제될 수 있다. 비경구 운반제는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거, 또는 고정유를 포함한다. 정맥내 운반제는 유체와 영양소 보충물, 전해질 보충물 (가령, 링거의 덱스트로스에 기초된 것들) 등을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약학적 조성물은 제약학적 조성물의 의도된 용도에 따라, 추가 작용제, 예를 들면, 도파민 또는 정신약리학적 약물을 포함할 수 있다.

항-C1s 항체를 포함하는 제약학적 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 항-C1s 항체를 임의선택적 생리학적으로 허용되는 담체, 다른 부형제, 안정제, 계면활성제, 완충액 및/또는 긴장성 작용제와 혼합함으로써 제조된다. 허용되는 담체, 다른 부형제 및/또는 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에 비독성이고, 그리고 완충액, 예를 들면, 인산염, 구연산염, 그리고 다른 유기 산; 아스코르빈산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌과 구연산을 비롯한 항산화제; 보존제 (가령, 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤잘코늄 염화물, 또는 이들의 조합); 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루타민산, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린 및 이들의 조합; 단당류, 이당류와 다른 탄수화물; 저분자량 (약 10개 잔기보다 적음) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들면, 젤라틴 또는 혈청 알부민; 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA; 당, 예를 들면, 트레할로스, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 만노오스, 말토오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 소르보스, 라피노오스, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민, 그리고 뉴라민산; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, Tween, Brij Pluronics, Triton-X, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.

제약학적 조성물은 액체 형태, 동결건조된 형태 또는 동결건조된 형태로부터 재구성된 액체 형태일 수 있고, 여기서 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 무균 용액으로 재구성된다. 동결건조된 조성물을 재구성하기 위한 표준 절차는 일 부피의 순수한 물 (전형적으로, 동결 건조 동안 제거된 부피에 동등)을 역으로 첨가하는 것이다; 하지만, 항세균제를 포함하는 용액이 비경구 투여를 위한 제약학적 조성물의 생산에 이용될 수 있다; 또한 Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311-54를 참조한다.

제약학적 조성물에서 예시적인 항체 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 또는 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위에서 변할 수 있다.

항-C1s 항체의 수성 제제는 예로서, 약 4.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.0 내지 약 6.0, 또는 대안으로 약 5.5의 범위에서 변하는 pH에서 pH-완충된 용액에서 제조될 수 있다. 이러한 범위 내에 pH에 적합한 완충액의 실례는 인산염-, 히스티딘-, 구연산염-, 숙신산염-, 아세트산염-완충액 및 다른 유기 산 완충액을 포함한다. 완충액 농도는 예로서, 완충액 및 제제의 원하는 긴장성에 따라, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM일 수 있다.

긴장성 작용제는 제제의 긴장성을 조정하기 위해 항체 제제 내에 포함될 수 있다. 예시적인 긴장성 작용제는 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 및 아미노산의 군으로부터 임의의 성분, 당 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 수성 제제는 비록 고장성 또는 저장성 용액이 적합할 수 있긴 하지만, 등장성이다. 용어 "등장성"은 자신이 비교되는 일부 다른 용액, 예를 들면, 생리 식염수 또는 혈청과 동일한 긴장성을 갖는 용액을 표시한다. 긴장성 작용제는 약 5 mM 내지 약 350 mM의 양으로, 예를 들면, 100 mM 내지 350 mM의 양으로 이용될 수 있다.

조제된 항체의 응집을 감소시키고 및/또는 제제에서 미립자의 형성을 최소화하고 및/또는 흡착을 감소시키기 위해, 계면활성제 또한 항체 제제에 첨가될 수 있다. 예시적인 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 (Tween), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르 (Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴록사머, Pluronic), 그리고 황산도데실나트륨 (SDS)을 포함한다. 적합한 폴리옥시에틸렌소르비탄-지방산 에스테르의 실례는 폴리소르베이트 20 (상표 Tween 20™ 아래에서 판매됨) 및 폴리소르베이트 80 (상표 Tween 80™ 아래에서 판매됨). 적합한 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체의 실례는 명칭 Pluronic® F68 또는 폴록사머 188™ 아래에서 판매되는 것들이다. 적합한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르의 실례는 상표 Brij™ 아래에서 판매되는 것들이다. 계면활성제의 예시적인 농도는 약 0.001% 내지 약 1% w/v의 범위에서 변할 수 있다.

동결건조 과정 동안 불안정화 조건에 대항하여 불안정 활성 성분 (가령, 단백질)을 보호하기 위해 동결건조보호제 또한 첨가될 수 있다. 가령, 공지된 동결건조보호제는 당 (글루코오스 및 수크로오스 포함); 폴리올 (만니톨, 소르비톨 및 글리세롤 포함); 및 아미노산 (알라닌, 글리신 및 글루타민산 포함)을 포함한다. 동결건조보호제는 약 10 mM 내지 500 nM의 양으로 포함될 수 있다.

일부 구체예에서, 제제는 항-C1s 항체 및 상기-확인된 작용제 (가령, 계면활성제, 완충액, 안정제, 긴장성 작용제) 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 보존제, 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤잘코늄 염화물 및 이들의 조합이 본질적으로 없다. 다른 구체예에서, 보존제는 예로서, 약 0.001 내지 약 2% (w/v) 범위에서 변하는 농도에서 제제 내에 포함된다.

가령, 제제는 비경구 투여에 적합한 액체 또는 동결건조된 제제일 수 있고, 그리고 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항-C1s 항체; 약 0.001 % 내지 약 1 %의 최소한 하나의 계면활성제; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 완충액; 임의선택적으로 약 10 mM 내지 약 500 mM의 안정제; 및 약 5 mM 내지 약 350 mM의 긴장성 작용제를 포함할 수 있고; 그리고 약 4.0 내지 약 7.0의 pH를 갖는다.

효력을 모니터링하는 방법

본 발명은 본 발명의 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하는 방법의 효력을 모니터링하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 다음을 수반한다: 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료를 겪은 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서, a) 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출하고; 및/또는 b) 자가반응성 또는 동종반응성 B-세포의 숫자를 검출하고; 및/또는 c) B-세포에 의해 생산되거나 또는 이것에 의해 조정된 사이토킨(들)의 수준을 검출한다. 치료 전 수준과 비교하여, 또는 앞선 시점에서 채취된 표본에서 수준 또는 숫자와 비교하여, 다음 중에서 하나 또는 그 이상: a) 자가항체 또는 동종항체의 수준; b) 자가반응성 또는 동종반응성 B-세포의 숫자; 및 c) B-세포에 의해 생산되거나 또는 이것에 의해 조정된 사이토킨(들)의 수준에서 변화 (가령, 감소)는 치료의 효력을 지시한다. 일부 경우에, 검출하는 것은 정량적이다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법은 다음을 포함한다: a) 개체로부터 첫 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출하고; 그리고 b) 개체로부터 두 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출한다. 두 번째 시점은 첫 번째 시점보다 나중이다. 두 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준이 첫 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준보다 낮은 경우에, 치료의 효력이 지시된다. 동종항체 (가령, -항-HLA 항체)의 경우에, C1q-결합 동종항체로부터 비 C1q-결합 동종항체로의 아이소타입에서 스위치 또한 치료의 효력을 증명할 것이다. 따라서, 일부 경우에, 본 발명의 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법은 다음을 포함한다: a) 개체로부터 첫 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 아이소타입을 검출하고; 그리고 b) 개체로부터 두 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 아이소타입을 검출한다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법은 다음을 포함한다: a) 개체로부터 첫 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 자가반응성 B 세포 또는 동종반응성 B 세포의 수준을 검출 (가령, 이들의 숫자를 결정)하고; 그리고 b) 개체로부터 두 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 자가반응성 B 세포 또는 동종반응성 B 세포의 수준을 검출 (가령, 이들의 숫자를 결정)하는 것을 포함한다. 두 번째 시점은 첫 번째 시점보다 나중이다. 두 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 자가반응성 B 세포 또는 동종반응성 B 세포의 수준이 첫 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 자가반응성 B 세포 또는 동종반응성 B 세포의 수준보다 낮은 경우에, 치료의 효력이 지시된다.

일부 경우에, 본 발명의 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법은 다음을 포함한다: a) 개체로부터 첫 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 B 세포에 의해 생산되거나 또는 이것에 의해 조정된 사이토킨(들)의 수준을 검출하고; 그리고 b) 개체로부터 두 번째 시점에서 획득된 생물학적 표본에서 B 세포에 의해 생산되거나 또는 이것에 의해 조정된 사이토킨(들)의 수준을 검출한다. 두 번째 시점은 첫 번째 시점보다 나중이다. 두 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 B-세포에 의해 생산되거나 또는 B-세포에 의해 조정된 사이토킨(들)의 수준이 첫 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 B-세포에 의해 생산되거나 또는 B-세포에 의해 조정된 사이토킨(들)의 수준과 비교하여 변경되는 경우에, 치료의 효력이 지시된다. 가령, 두 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 B-세포에 의해 생산된 친염증성 사이토킨(들)의 수준이 첫 번째 시점에서 채취된 생물학적 표본에서 B-세포에 의해 생산된 친염증성 사이토킨(들)의 수준보다 낮은 경우에, 치료의 효력이 지시된다. B-세포에 의해 생산된 사이토킨은 예로서, 친염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IFN-γ 및 TNF-α; 그리고 면역억제성 사이토킨, 예를 들면, IL-10 및 TGF-β를 포함한다.

적합한 생물학적 표본은 예로서, 혈청, 혈장 등을 포함한다.

일부 경우에, 첫 번째 시점은 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료의 시작 전이고; 그리고 두 번째 시점은 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료의 시작 후이다. 일부 경우에, 첫 번째 시점은 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료의 시작 전이고; 그리고 두 번째 시점은 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료의 시작 후 2 일 내지 6 개월 (가령, 2 일 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 2 주 내지 4 주, 1 개월 내지 2 개월, 2 개월 내지 3 개월, 3 개월 내지 4 개월, 4 개월 내지 5 개월, 또는 5 개월 내지 6 개월)이다.

일부 경우에, 첫 번째 시점은 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료의 시작 후이다. 가령, 일부 경우에, 첫 번째 시점은 동종면역 장애 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법으로 치료의 시작 후 2 일 내지 6 개월 (가령, 2 일 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 2 주 내지 4 주, 1 개월 내지 2 개월, 2 개월 내지 3 개월, 3 개월 내지 4 개월, 4 개월 내지 5 개월, 또는 5 개월 내지 6 개월)이고; 그리고 두 번째 시점은 첫 번째 시점 후 2 일 내지 6 개월 (가령, 2 일 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 2 주 내지 4 주, 1 개월 내지 2 개월, 2 개월 내지 3 개월, 3 개월 내지 4 개월, 4 개월 내지 5 개월, 또는 5 개월 내지 6 개월)이다.

자가항체 또는 동종항체의 수준을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 임의의 공지된 방법이 이용될 수 있다. 적합한 방법의 실례는 면역학적 방법, 예를 들면, ELISA, LFIA, DIA, FIA, CLIA, CIA, MIA, RIA 등을 포함한다. 가령, 검출가능하게 표지화된 자가항원 또는 동종항원이 각각, 자가항체 또는 동종항체를 검출하기 위한 검정에서 이용될 수 있다. 치료되는 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에 존재하는 자가항체는 고정될 수 있고; 그리고 검출가능하게 표지화된 자가항원은 고정된 자가항체와 접촉되어 복합체를 형성하고, 여기서 검출가능한 표지의 존재 또는 양은 생물학적 표본에서 자가항체의 존재 또는 양을 지시한다. 유사하게, 치료되는 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에 존재하는 동종항체는 고정될 수 있고; 그리고 검출가능하게 표지화된 동종항원은 고정된 동종항체와 접촉되어 복합체를 형성하고, 여기서 검출가능한 표지의 존재 또는 양은 생물학적 표본에서 동종항체의 존재 또는 양을 지시한다.

자가반응성 B 세포 또는 동종반응성 B 세포의 수준 (가령, 숫자)을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 임의의 공지된 방법이 이용될 수 있다. 적합한 방법의 실례는 유세포분석법, 면역형광, 효소-연결된 면역점 (ELISPOT) 검정 등을 포함한다. 자가반응성 B 세포 또는 동종반응성 B 세포의 수준 (가령, 숫자)은 개체로부터 획득된 표본에서 결정되고, 여기서 표본은 예로서, 조직 생검 표본, 혈액, 또는 골수를 포함할 수 있다.

B-세포에 의해 생산되거나 또는 이것에 의해 조정된 사이토킨의 수준을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 임의의 공지된 방법이 이용될 수 있다. 적합한 방법의 실례는 예로서, ELISA 검정을 포함한다.

치료에 적합한 개체

다양한 숙주 (여기서 용어 "숙주"는 본원에서 용어 "피험자," "개체," 및 "환자"와 교체가능하게 이용된다)가 본 방법에 따라 치료가능하다. 일반적으로 이런 숙주는 "포유동물" 또는 "포유류"이고, 여기서 이들 용어는 육식동물 (가령, 고양이), 초식동물 (가령, 소, 말 및 양), 잡식동물 (가령, 개, 염소 및 돼지), 설치류 (가령, 생쥐, 기니 피그 및 쥐), 그리고 영장류 (가령, 인간, 침팬지 및 원숭이)를 비롯하여, 포유류 부류 범위 안에 있는 생물체를 설명하기 위해 광범위하게 이용된다. 일부 구체예에서, 숙주는 보체계를 갖는 개체, 예를 들면, 포유동물, 어류, 또는 무척추동물이다. 일부 구체예에서, 숙주는 보체계-내포 포유동물, 어류, 또는 무척추 반려 동물, 농업 동물, 작업 동물, 동물원 동물, 또는 실험실 동물이다. 일부 구체예에서, 숙주는 인간이다.

자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 자가항체에 의해 매개된 자가면역 장애를 앓는 개체를 포함한다. 자가면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 애디슨병, 연령-관련된 황반 변성, 탈모증, 자가면역 간염 (가령, B형 간염 바이러스 감염과 연관된 자가면역 간염; C형 간염 바이러스 감염과 연관된 자가면역 간염), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 피부 질환, 자가면역 갑상선 질환, 수포성 유천포창, 소아 지방변증, 저온 응집병, 피부근염, 1형 진성 당뇨병, 그레이브스병, 굿파스처 증후군, 하시모토병, 부갑상선저하증, 뇌하수체저하증, 갑상선기능저하증, 특발성 혈소판감소성 자반병, 염증성 장 질환 (가령, 크론병; 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심근염, 시신경척수염, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 다발근육염, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 포도막염, 그리고 베게너 육아종증 및 폴리/피부근염과 같은 장애를 앓는 (가령, 장애를 앓는 것으로 진단된) 개체를 포함한다.

일부 경우에, 개체는 자가면역 장애에 대한 치료 섭생으로 이전에 치료되었고; 그리고 상기 치료에 반응하는데 실패하였다. 일부 경우에, 개체는 자가면역 장애에 대한 치료 섭생으로 이전에 치료되었고; 그리고 재발하였다, 가령, 자가면역 장애가 재발하였다.

일부 경우에, 본 발명의 방법으로 치료에 적합한 개체는 연령-관련된 황반 변성, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 아나필락시스, 호은성 그레인 치매, 관절염 (가령, 류마티스성 관절염), 천식, 죽상경화증, 비정형성 용혈성 요독 증후군, 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 발라퀘르-시몬즈 증후군, 베체트병, 영국 유형 아밀로이드 혈관병증, 수포성 유천포창, 버거병, C1q 신병증, 암, 파국성 항인지질 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 저온 응집병, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트 야콥병, 크론병, 한랭글로불린 혈관염, 권투 선수 치매, 레비 소체 치매 (DLB), 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭, 원반모양 홍반성 루푸스, 다운 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 사고 형식 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 염색체 17에 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병, 길랭 바레 증후군, 할러포르덴-스파츠 병, 용혈-요독성 증후군, 유전성 혈관부종, 저인산증, 특발성 폐렴 증후군, 면역 복합체 질환, 봉입체 근염, 감염성 질환 (가령, 세균 (가령, 수막염균 (Neisseria meningitidis) 또는 스트렙토코쿠스 (Streptococcus)) 바이러스 (가령, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)), 또는 다른 감염체에 의해 유발된 질환), 염증성 질환, 허혈 / 재관류 손상, 경미한 인지 장애, 면역성 저혈소판 자반증 (ITP), 몰리브덴 보조인자 결함 (MoCD) 유형 A, 막증식성 사구체신염 (MPGN) I, 막증식성 사구체신염 (MPGN) II (고밀도 침착병), 막성 신장염, 다발 경색 치매, 루푸스 (가령, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)), 사구체신염, 가와사키병, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 중증 근무력증, 심근 경색, 근긴장 디스트로피, 시신경척수염, 니이만 픽 병 유형 C, 신경원섬유 매듭을 동반한 비-괌형 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 치매를 동반한 파킨슨병, 발작성 야간 헤모글로빈뇨, 심상성 천포창, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 다발근육염, 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 건선, 패혈증, 쉬가-독소 대장균 (E. coli) (STEC)-HuS, 척수 근위축증, 뇌졸중, 아급성 경화성 범뇌염, 매듭 우세 치매, 이식 거부반응, 혈관염 (가령, ANCA 연관된 혈관염), 베게너 육아종증, 겸상 적혈구병, 한랭글로불린혈증, 혼합성 한랭글로불린혈증, 본태성 혼합성 한랭글로불린혈증, 유형 II 혼합성 한랭글로불린혈증, 유형 III 혼합성 한랭글로불린혈증, 신장염, 약물 유발된 혈소판감소증, 루푸스 신장염, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 지연 용혈성 수혈 반응, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 인공수정체 수포성 각막병증, 그리고 혈소판 불응증에서 선택되는 질환을 앓는다.

동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 공여자 장기 또는 조직을 제공받은 개체를 포함하고, 여기서 이런 개체는 장기 또는 조직 수용자로서 지칭된다. 동종면역 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 공여자 장기 또는 조직을 제공받는 (가령, 제공받을 예정인; 제공받는 대기자 명단에 있는; 기타 등등) 개체를 포함하고, 여기서 이런 개체는 장래 장기 또는 조직 수용자로서 지칭된다. 동종이식 장기 및 조직은 신장, 간, 췌장, 심장, 폐, 피부, 혈액 조직 (전혈; 적혈구; 백혈구; 제대혈; 기타 등등 포함, 여기서 혈액 조직은 혈액 세포의 단리된 개체군 (백혈구연층; 적혈구; 혈소판; 림프구; T 세포; B 세포; 또는 일부 다른 개체군)을 포함할 수 있거나, 또는 여기서 혈액 조직은 혼합된 세포 개체군을 포함한다), 소장, 내피 조직, 혈관 조직 (가령, 혈관), 눈, 위, 흉선, 뼈, 골수, 각막, 심장 판막, 랑게르한스 섬, 또는 힘줄을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

실시예

다음 실시예는 당업자에게 본 발명을 만들고 이용하는 방법에 관한 완전한 개시와 설명을 제공하기 위해 제안되고, 그리고 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않고, 또한 이들은 아래 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 이용된 숫자 (가령, 양, 온도 등)에 대하여 정확도를 담보하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차와 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않으면, 분율은 중량에 의한 분율이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 그리고 압력은 대기압 또는 이에 가깝다. 표준 약어가 이용될 수 있다, 예를 들면, bp, 염기쌍(들); kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 sec, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들); aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내; i.p., 복강내; s.c., 피하; 기타 등등.

실시예 1

재료와 방법

ELISA 평판의 준비. 높은-결합 ELISA 평판은 10 μg/mL의 내독소-없는 혈장-유래된 전체 인간 IgM (Hu IgM)으로 또는 인간 IgM에 대하여 조성된 생쥐 IgG (MaH)로 +4℃에서 하룻밤 동안 코팅되었다. 다음 날, 평판은 인산염 완충된 식염수 (PBS)로 세척되고 2% 젤라틴 용액으로 차단되었다.

보체의 침착. 정상적인 인간 혈청은 GVB++ 완충액에서 Hu IgM 평판의 경우 2.5%까지 또는 MaH 평판의 경우 5%까지 희석되고, 그리고 1) 20-100 μg/mL의 항-C1s 생쥐 단일클론 항체 TNT003, TNT003의 인간화 변이체, 항-C5 항체, 또는 정합 아이소타입 대조; 2) 350 μg/mL의 항-C1s 생쥐 단일클론 항체 TNT005, TNT005의 인간화 변이체, 또는 정합 아이소타입 대조; 또는 3) C3-면역고갈된 인간 혈청으로 실온에서 15-30 분 동안 처리되었다. 결과의 혈청 용액은 상응하는 평판에서 37℃에서 90 분 동안 배양되었다. 보체 침착은 실온 PBS의 3회 세척에 의해 중지되었다.

B-세포 수용체 (BCR) 효현제로 인간 IgM 평판을 코팅. 정상적인 인간 혈청 (NHS)에 노출된 Hu IgM 평판은 철저하게 세척되고, 그리고 Fc5μ에 특정한 15 μg/mL의 염소 항인간 IgM 항체 F(ab')2 단편에 실온에서 30 분 동안 노출되었다. 평판은 PBS로 3회 세척되었다.

일차 B 세포의 활성화. 정상적인 일차 인간 B-세포는 제조업체의 프로토콜에 따라 Ca²⁺ 플럭스 리포터 Fluo-4로 미리 염색되었다. 염색된 세포는 침착된 보체를 갖는 Hu IgM 또는 MaH-코팅된 평판에 1 시간 동안 노출되었다. Fluo-4 형광은 Spectromax i3 기기에서 계측되었고, 그리고 Ca²⁺ 플럭스 값은 곡선 아래 면적으로서 결정되었다.

일차 B 세포의 증식. 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE) - 미리 염색된 정상적인 일차 인간 B-세포는 침착된 보체를 갖는 MaH-코팅된 평판에서 1 시간 동안 배양되고, 그리고 이후, TLR9 리간드 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)로 자극되고 CO₂ 인큐베이터에서 유지되었다. 자극후 8 일에, 세포는 4% 파라포름알데히드로 고정되고 알로피코시아닌 (APC)과 접합된 CD19-특이적 항체로 염색되었다. 세포는 유세포분석법에 의해 분석되었다. 세포의 증식 개체군은 무손상 단일 CD19 양성 게이트에서 CFSE^낮음 세포의 퍼센트로서 확인되었다.

C3d, C5b ELISA. 침착된 보체를 갖는 Hu IgM 또는 MaH-코팅된 평판은 1% 카제인에서 차단되고 토끼 항인간 C3d 또는 토끼 항인간 C5b 일차 항체로 1 시간 동안 염색되었다. 이후, 평판은 PBS + TWEEN® 20 비이온성 세정제 (PBST)에서 철저하게 세척되고 양고추냉이 과산화효소 (HRP)에 접합된 항토끼 항체로 1 시간 동안 염색되었다. 평판은 PBST에서 세척되었다. HRP 신호는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 이용하여 드러났다. 반응은 10 분 후, 낮은 pH 용액으로 중지되었다. C3d 또는 C5b 침착은 평판 판독기에서 405nm에서 흡광도 (OD) 흡수로서 계측되고 적절한 아이소타입 대조의 수준에 정규화되었다.

결과

결과는 도면 2a-2d, 도면 3a-3c, 도면 4a-4c, 그리고 도면 5a-5c에서 묘사된다.

도면 2a-2d에서 보여지는 바와 같이, TNT003, 인간 C1s를 저해하는 생쥐 단일클론 항체는 정상적인 일차 인간 B-세포의 보체 C3-매개된 활성화를 예방한다.

도면 2a-2d. (A). C3d ELISA. 인간 IgM-코팅된 ELISA 평판 상에서 아이소타입 대조 (생쥐 IgG2a), TNT003으로 처리된 정상적인 인간 혈청을 이용한, 또는 C3-면역고갈된 인간 혈청 (C3dpl)을 이용한 보체 C3d-단편의 침착. (B). 일차 인간 B-세포의 활성화. B-세포 수용체 (BCR) 효현제 항-Ig의 첨가에 의해 활성화된 (A)로부터 침착된 보체를 갖는 평판에 노출된 정상적인 일차 인간 B 세포에서 칼슘 (Ca²⁺) 플럭스. (C). C3d ELISA. 생쥐 IgG-코팅된 ELISA 평판 상에서 아이소타입 대조 (생쥐 IgG2a), TNT003으로 처리된 정상적인 인간 혈청을 이용한, 또는 C3-면역고갈된 인간 혈청을 이용한 보체 C3d-단편의 침착. (D). 일차 인간 B-세포의 활성화. (C)로부터 침착된 보체를 갖는 평판에 노출된 정상적인 일차 인간 B 세포에서 Ca²⁺ 플럭스. 생쥐 항인간 IgG는 고정된 BCR 효현제로서 이용된다. 값은 정합 아이소타입 대조에 정규화되고, 그리고 4명의 별개의 인간 공여자의 혈액으로부터 유래된 일차 B 세포에서 4번의 독립된 실험의 평균이다. 통계는 일원 변량분석 (ANOVA) (Tukey의 다중 비교 검증)을 이용하여 수행되었다.

도면 3a-3c에서 보여지는 바와 같이, 인간 C1s를 저해하는 인간화 IgG4 단일클론 항체인 TNT003의 인간화 변이체 ("huTNT003")는 정상적인 일차 인간 B 세포의 보체 C3-매개된 활성화를 예방한다.

도면 3a-3c. (A). C3d ELISA. B-세포 수용체 (BCR) 효현제 생쥐 IgG로 코팅된 ELISA 평판 상에서 아이소타입 대조 (인간 IgG4) 또는 TNT003의 인간화 변이체로 처리된 인간 혈청을 이용한 보체 C3d-단편의 침착. (B). 침착된 보체에 노출된 일차 인간 B-세포의 활성화. (A)로부터 평판에 노출된 정상적인 일차 인간 B 세포에서 Ca²⁺ 플럭스. (C). 침착된 보체에 노출된 일차 인간 B-세포의 증식. 자극후 8 일자에 톨 유사 수용체 9 (TLR9) 효현제 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)의 존재에서 (A)로부터 평판에 노출된 CFSE-낮은 CD19+ B 세포의 정규화된 비율. 값은 정합 아이소타입 대조에 정규화되고, 그리고 5명의 별개의 인간 공여자의 혈액으로부터 유래된 일차 B 세포에서 5번의 독립된 실험의 평균이다. 통계는 일원 변량분석 (ANOVA) (Tukey의 다중 비교 검증)을 이용하여 수행되었다.

도면 4a-4c에서 보여지는 바와 같이, C1s 저해제 (TNT003의 인간화 변이체)는 정상적인 일차 인간 B 세포의 보체 C3-매개된 활성화를 예방하지만, C5 저해제 항체는 그렇지 않다.

도면 4a-4c. (A). C3d ELISA. B-세포 수용체 (BCR) 효현제 생쥐 IgG로 코팅된 ELISA 평판 상에서 아이소타입 대조, TNT003의 인간화 변이체, C5 저해제 항체 (αC5) 또는 C3-고갈된 혈청으로 처리된 인간 혈청을 이용한 보체 C3d-단편의 침착. (B). C5b ELISA. B-세포 수용체 (BCR) 효현제 생쥐 IgG로 코팅된 ELISA 평판 상에서 아이소타입 대조, TNT003의 인간화 변이체, C5 저해제 항체 (αC5) 또는 C3-고갈된 혈청으로 처리된 인간 혈청을 이용한 보체 C5b의 침착. (C). 침착된 보체에 노출된 일차 인간 B-세포의 활성화. (A, B)로부터 평판에 노출된 정상적인 일차 인간 B 세포에서 Ca²⁺ 플럭스. 값은 정합 아이소타입 대조에 정규화되고, 그리고 7명의 별개의 인간 공여자의 혈액으로부터 유래된 일차 B 세포에서 7번의 독립된 실험의 평균이다. 통계는 일원 변량분석 (ANOVA) (Tukey의 다중 비교 검증)을 이용하여 수행되었다. 도시된 통계는 적절한 아이소타입 대조와의 비교이다. TNT003의 인간화 변이체 및 C3 고갈된 포인트 사이에 B 세포 반응에서 차이는 통계학적으로 비-유의하다 (ns).

도면 5a-5c에서 보여지는 바와 같이, 상이한 작용 방식을 갖는 C1s 저해제 항체는 정상적인 일차 인간 B 세포의 보체 C3-매개된 활성화를 예방하지만, C5 저해제 항체는 그렇지 않다.

도면 5a-5c. (A). C3d ELISA. B-세포 수용체 (BCR) 효현제 생쥐 IgG로 코팅된 ELISA 평판 상에서 생쥐 아이소타입 대조, TNT005 (상이한 작용 방식을 갖는 생쥐 IgG2a 단일클론 C1s 저해제 항체), 인간 아이소타입 대조, TNT003의 인간화 변이체, TNT005의 인간화 IgG4 이형, C5 저해제 항체 (αC5) 또는 C3-고갈된 혈청으로 처리된 인간 혈청을 이용한 보체 C3d-단편의 침착. (B). C5b ELISA. (A)에서처럼 처리된 인간 혈청을 이용한 보체 C5b의 침착. (C). 침착된 보체에 노출된 일차 인간 B-세포의 활성화. (A, B)로부터 평판에 노출된 정상적인 일차 인간 B 세포에서 Ca²⁺ 플럭스. 값은 정합 아이소타입 대조에 정규화되고, 그리고 3명의 별개의 인간 공여자의 혈액으로부터 유래된 일차 B 세포에서 3번의 독립된 실험의 평균이다. 통계는 일원 변량분석 (ANOVA) (Tukey의 다중 비교 검증)을 이용하여 수행되었다. 도시된 통계는 적절한 아이소타입 대조와의 비교이다. TNT003의 인간화 변이체 및 C3-고갈된 혈청 사이에, TNT005의 인간화 변이체 ("huTNT005") 및 C3 고갈된 혈청 사이에, 그리고 TNT005의 인간화 변이체 및 C3-고갈된 포인트 사이에 B 세포 반응에서 차이는 통계학적으로 비-유의하다 (ns).

본 발명이 특정한 구체예에 관하여 설명되긴 했지만, 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 그리고 등가물이 발명의 진정한 사상과 범위로부터 벗어남 없이 치환될 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해되어야 하다. 이에 더하여, 특정 환경, 물질, 물질 조성물, 과정, 과정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 사상과 범위에 적합하게 하는 많은 변형이 만들어질 수 있다. 이런 모든 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> True North Therapeutics, Inc. Panicker, Sandip <120> Methods of Treating Autoimmune and Alloimmune Disorders <130> TNRX-803WO <150> 62/185,362 <151> 2015-06-26 <160> 158 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 1 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 2 Ile Asp Pro Ala Asp Asp His Thr Lys Tyr 1 5 10 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 3 Ala Ile Tyr Gly Ser Gly Trp Ala Trp Phe Pro Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 4 Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 5 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro 1 5 10 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> 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Synthetic Amino Acid Sequence <400> 145 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 146 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 146 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 147 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 147 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 148 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 148 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 149 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 149 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 150 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 150 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 151 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 151 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 152 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 152 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 153 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 153 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 154 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 154 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 155 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 155 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 156 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 156 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 157 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Amino Acid Sequence <400> 157 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 158 <211> 673 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Glu Pro Thr Met Tyr Gly Glu Ile Leu Ser Pro Asn Tyr Pro Gln Ala 1 5 10 15 Tyr Pro Ser Glu Val Glu Lys Ser Trp Asp Ile Glu Val Pro Glu Gly 20 25 30 Tyr Gly Ile His Leu Tyr Phe Thr His Leu Asp Ile Glu Leu Ser Glu 35 40 45 Asn Cys Ala Tyr Asp Ser Val Gln Ile Ile Ser Gly Asp Thr Glu Glu 50 55 60 Gly Arg Leu Cys Gly Gln Arg Ser Ser Asn Asn Pro His Ser Pro Ile 65 70 75 80 Val Glu Glu Phe Gln Val Pro Tyr Asn Lys Leu Gln Val Ile Phe Lys 85 90 95 Ser Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe Thr Gly Phe Ala Ala Tyr Tyr 100 105 110 Val Ala Thr Asp Ile Asn Glu Cys Thr Asp Phe Val Asp Val Pro Cys 115 120 125 Ser His Phe Cys Asn Asn Phe Ile Gly Gly Tyr Phe Cys Ser Cys Pro 130 135 140 Pro Glu Tyr Phe Leu His Asp Asp Met Lys Asn Cys Gly Val Asn Cys 145 150 155 160 Ser Gly Asp Val Phe Thr Ala Leu Ile Gly Glu Ile Ala Ser Pro Asn 165 170 175 Tyr Pro Lys Pro Tyr Pro Glu Asn Ser Arg Cys Glu Tyr Gln Ile Arg 180 185 190 Leu Glu Lys Gly Phe Gln Val Val Val Thr Leu Arg Arg Glu Asp Phe 195 200 205 Asp Val Glu Ala Ala Asp Ser Ala Gly Asn Cys Leu Asp Ser Leu Val 210 215 220 Phe Val Ala Gly Asp Arg Gln Phe Gly Pro Tyr Cys Gly His Gly Phe 225 230 235 240 Pro Gly Pro Leu Asn Ile Glu Thr Lys Ser Asn Ala Leu Asp Ile Ile 245 250 255 Phe Gln Thr Asp Leu Thr Gly Gln Lys Lys Gly Trp Lys Leu Arg Tyr 260 265 270 His Gly Asp Pro Met Pro Cys Pro Lys Glu Asp Thr Pro Asn Ser Val 275 280 285 Trp Glu Pro Ala Lys Ala Lys Tyr Val Phe Arg Asp Val Val Gln Ile 290 295 300 Thr Cys Leu Asp Gly Phe Glu Val Val Glu Gly Arg Val Gly Ala Thr 305 310 315 320 Ser Phe Tyr Ser Thr Cys Gln Ser Asn Gly Lys Trp Ser Asn Ser Lys 325 330 335 Leu Lys Cys Gln Pro Val Asp Cys Gly Ile Pro Glu Ser Ile Glu Asn 340 345 350 Gly Lys Val Glu Asp Pro Glu Ser Thr Leu Phe Gly Ser Val Ile Arg 355 360 365 Tyr Thr Cys Glu Glu Pro Tyr Tyr Tyr Met Glu Asn Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Glu Tyr His Cys Ala Gly Asn Gly Ser Trp Val Asn Glu Val Leu Gly 385 390 395 400 Pro Glu Leu Pro Lys Cys Val Pro Val Cys Gly Val Pro Arg Glu Pro 405 410 415 Phe Glu Glu Lys Gln Arg Ile Ile Gly Gly Ser Asp Ala Asp Ile Lys 420 425 430 Asn Phe Pro Trp Gln Val Phe Phe Asp Asn Pro Trp Ala Gly Gly Ala 435 440 445 Leu Ile Asn Glu Tyr Trp Val Leu Thr Ala Ala His Val Val Glu Gly 450 455 460 Asn Arg Glu Pro Thr Met Tyr Val Gly Ser Thr Ser Val Gln Thr Ser 465 470 475 480 Arg Leu Ala Lys Ser Lys Met Leu Thr Pro Glu His Val Phe Ile His 485 490 495 Pro Gly Trp Lys Leu Leu Glu Val Pro Glu Gly Arg Thr Asn Phe Asp 500 505 510 Asn Asp Ile Ala Leu Val Arg Leu Lys Asp Pro Val Lys Met Gly Pro 515 520 525 Thr Val Ser Pro Ile Cys Leu Pro Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Asn Leu 530 535 540 Met Asp Gly Asp Leu Gly Leu Ile Ser Gly Trp Gly Arg Thr Glu Lys 545 550 555 560 Arg Asp Arg Ala Val Arg Leu Lys Ala Ala Arg Leu Pro Val Ala Pro 565 570 575 Leu Arg Lys Cys Lys Glu Val Lys Val Glu Lys Pro Thr Ala Asp Ala 580 585 590 Glu Ala Tyr Val Phe Thr Pro Asn Met Ile Cys Ala Gly Gly Glu Lys 595 600 605 Gly Met Asp Ser Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Ala Val Gln 610 615 620 Asp Pro Asn Asp Lys Thr Lys Phe Tyr Ala Ala Gly Leu Val Ser Trp 625 630 635 640 Gly Pro Gln Cys Gly Thr Tyr Gly Leu Tyr Thr Arg Val Lys Asn Tyr 645 650 655 Val Asp Trp Ile Met Lys Thr Met Gln Glu Asn Ser Thr Pro Arg Glu 660 665 670 Asp

Claims

자가면역 또는 동종면역 장애로 고통받는 개체에서 자가항체 또는 동종항체 역가의 수준을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은
자가항체 또는 동종항체 역가의 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 보체 성분 1s (C1s)에 특이적으로 결합하는 항체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 2에 있어서, 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역 및 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화되고 다음의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
i) 아미노산 서열 서열 번호:8을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:7을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ii) 아미노산 서열 서열 번호:94를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:93을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iii) 아미노산 서열 서열 번호:101을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:100을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iv) 아미노산 서열 서열 번호:103을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:102을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
v) 아미노산 서열 서열 번호:105를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:104을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vi) 아미노산 서열 서열 번호:107을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:106을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vii) 아미노산 서열 서열 번호:109를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:108을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
viii) 아미노산 서열 서열 번호:111을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:110을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ix) 아미노산 서열 서열 번호:113을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:112를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
x) 아미노산 서열 서열 번호:115를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:114를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xi) 아미노산 서열 서열 번호:117을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:116을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xii) 아미노산 서열 서열 번호:119을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:118을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiii) 아미노산 서열 서열 번호:121을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:120을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiv) 아미노산 서열 서열 번호:123을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:122를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs; 또는
xv) 아미노산 서열 서열 번호:125를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:124를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs.
자가면역 또는 동종면역 장애로 고통받는 개체에서 B-세포 증식을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은
B-세포 증식을 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 보체 성분 1s (C1s)에 특이적으로 결합하는 항체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10에 있어서, 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 B-세포 증식의 수준을 검출하는 것을 포함함으로써 상기 투여의 효력을 모니터링하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 11에 있어서, 검출된 수준에 근거하여 항-C1s 항체의 용량을 조정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10 내지 12 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10 내지 13 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 14에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 14에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 14에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역 및 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10 내지 17 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화되고 다음의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
i) 아미노산 서열 서열 번호:8을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:7을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ii) 아미노산 서열 서열 번호:94를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:93을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iii) 아미노산 서열 서열 번호:101을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:100을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iv) 아미노산 서열 서열 번호:103을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:102을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
v) 아미노산 서열 서열 번호:105를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:104을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vi) 아미노산 서열 서열 번호:107을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:106을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vii) 아미노산 서열 서열 번호:109를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:108을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
viii) 아미노산 서열 서열 번호:111을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:110을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ix) 아미노산 서열 서열 번호:113을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:112를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
x) 아미노산 서열 서열 번호:115를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:114를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xi) 아미노산 서열 서열 번호:117을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:116을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xii) 아미노산 서열 서열 번호:119을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:118을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiii) 아미노산 서열 서열 번호:121을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:120을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiv) 아미노산 서열 서열 번호:123을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:122를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs; 또는
xv) 아미노산 서열 서열 번호:125를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:124를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs.
자가면역 또는 동종면역 장애로 고통받는 개체에서 B-세포 활성화를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은
B-세포 활성화를 감소시키는데 효과적인 양으로 및 기간 동안 보체 성분 1s (C1s)에 특이적으로 결합하는 항체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19 또는 청구항 20에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 21에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 21에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 21에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역 및 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19 내지 24 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화되고 다음의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
i) 아미노산 서열 서열 번호:8을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:7을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ii) 아미노산 서열 서열 번호:94를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:93을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iii) 아미노산 서열 서열 번호:101을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:100을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iv) 아미노산 서열 서열 번호:103을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:102을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
v) 아미노산 서열 서열 번호:105를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:104을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vi) 아미노산 서열 서열 번호:107을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:106을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vii) 아미노산 서열 서열 번호:109를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:108을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
viii) 아미노산 서열 서열 번호:111을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:110을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ix) 아미노산 서열 서열 번호:113을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:112를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
x) 아미노산 서열 서열 번호:115를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:114를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xi) 아미노산 서열 서열 번호:117을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:116을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xii) 아미노산 서열 서열 번호:119을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:118을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiii) 아미노산 서열 서열 번호:121을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:120을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiv) 아미노산 서열 서열 번호:123을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:122를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs; 또는
xv) 아미노산 서열 서열 번호:125를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:124를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs.
청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 있어서, 항체는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 26 중에서 어느 한 항에 있어서, 항체는 하루 1회, 주 2회, 주 1회, 격주, 또는 월 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, 항체는 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 28 중에서 어느 한 항에 있어서, 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
a) 아미노산 서열 GFNIKDDYIHWV (서열 번호:9)를 포함하는 CDR-H1; 아미노산 서열 IDPADGHTKY (서열 번호:10)를 포함하는 CDR-H2; 및 아미노산 서열 ARYGYGREVFDY (서열 번호:11)를 포함하는 CDR-H3; 그리고
b) 아미노산 서열 QSVDYDGDSYMN (서열 번호:12)를 포함하는 CDR-L1; 아미노산 서열 DASNLESGIP (서열 번호:13)를 포함하는 CDR-L2; 및 아미노산 서열 QQSNEDPWT (서열 번호:14)를 포함하는 CDR-L3.
청구항 1 내지 28 중에서 어느 한 항에 있어서, 항체는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
a) 아미노산 서열 NYAMS (서열 번호:95)를 포함하는 CDR-H1; 아미노산 서열 TISSGGSHTYYLDSVKG (서열 번호:96)를 포함하는 CDR-H2; 및 아미노산 서열 LFTGYAMDY (서열 번호:97)를 포함하는 CDR-H3; 그리고
b) 아미노산 서열 TASSSVSSSYLH (서열 번호:98)를 포함하는 CDR-L1; 아미노산 서열 STSNLAS (서열 번호:99)를 포함하는 CDR-L2; 및 아미노산 서열 HQYYRLPPIT (서열 번호:92)를 포함하는 CDR-L3.
항-C1s 항체를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법의 효력을 모니터링하는 방법에 있어서, 상기 모니터링 방법은 개체로부터 획득된 생물학적 표본에서 자가항체 또는 동종항체의 수준을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 치료 전 수준과 비교하여 자가항체 또는 동종항체의 수준에서 감소는 치료의 효력을 지시하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화 VL 프레임워크 영역 및 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31 내지 34 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-C1s 항체는 인간화되고 다음의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
i) 아미노산 서열 서열 번호:8을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:7을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ii) 아미노산 서열 서열 번호:94를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:93을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iii) 아미노산 서열 서열 번호:101을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:100을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
iv) 아미노산 서열 서열 번호:103을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:102을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
v) 아미노산 서열 서열 번호:105를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:104을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vi) 아미노산 서열 서열 번호:107을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:106을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
vii) 아미노산 서열 서열 번호:109를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:108을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
viii) 아미노산 서열 서열 번호:111을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:110을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
ix) 아미노산 서열 서열 번호:113을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:112를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
x) 아미노산 서열 서열 번호:115를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:114를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xi) 아미노산 서열 서열 번호:117을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:116을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xii) 아미노산 서열 서열 번호:119을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:118을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiii) 아미노산 서열 서열 번호:121을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:120을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs;
xiv) 아미노산 서열 서열 번호:123을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:122를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs; 또는
xv) 아미노산 서열 서열 번호:125를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 및 아미노산 서열 서열 번호:124를 포함하는 항체 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDRs.