JP6963509B2 - 自己免疫障害及び同種免疫障害の処置方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年6月26日出願の米国特許仮出願第62/185,362号明細書の利益を主張し、本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
補体系は、免疫応答の周知のエフェクター機構であり、病原体及びその他の有害な作用物質に対する保護だけでなく、損傷からの回復もまた提供する。補体経路は、典型的には不活性形態で体内に存在する多数のタンパク質を含む。古典的補体経路は、C1複合体と称される補体第1成分の活性化によって誘発され、この複合体はC1q、C1r、及びC1sタンパク質からなる。免疫複合体またはその他の活性化因子にC1が結合すると、C1s成分、すなわちフルオロリン酸ジイソプロピル(DFP)感受性セリンプロテアーゼが、補体成分C4及びC2を切断し、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、自己免疫障害及び同種免疫障害を含む、多くの疾患及び障害に関与すると思われる。
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、あらゆるアイソタイプの抗体または免疫グロブリン、抗原への特異的結合を保持する抗体の断片、例えば、これらに限定されないがFab、Fv、scFv、及びFd断片を含み、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体(scAb)、単一ドメイン抗体(dAb)、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ならびに抗体の抗原−結合(本明細書では抗原結合とも称される)部分及び非抗体タンパク質を含む融合タンパク質を含む。抗体は、例えば、放射性同位体、検出可能な生成物を生成する酵素、蛍光タンパク質などで検出可能なように標識され得る。抗体は、その他の部分、例えば、特異的結合対のメンバーなど、例えば、ビオチン(ビオチン−アビジン特異的結合対のメンバー)などにさらに複合化され得る。抗体は固体支持体にも結合され得、支持体はポリスチレンプレートまたはポリスチレンビーズなどを含むが、これらに限定されない。また、この用語は、抗原への特異的結合を保持するFab’、Fv、F(ab’)2、及びまたはその他の抗体断片、ならびにモノクローナル抗体も包含する。本明細書で使用される場合、モノクローナル抗体は、同一細胞、すなわち、その全てが細胞複製の反復によって単一細胞から産生された細胞の群により産生される抗体である。すなわち、細胞のクローンは、単一の抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ作製技術を使用して作製され得るが、当業者に既知のその他の作製方法も使用され得る(例えば、抗体ファージディスプレイライブラリーから誘導される抗体)。抗体は、一価または二価であり得る。抗体はIgモノマーであり得、これは4つのポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって連結された2本の重鎖及び2本の軽鎖からなる「Y字型」分子である。抗体は、任意のアイソタイプの重鎖及び/または軽鎖定常領域を含み得;例えば、抗体は、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、またはIgG4であり得て、ラムダまたはカッパ軽鎖を有し得る。重鎖定常領域は、Fc受容体(例えば、FcRn)への結合に変化(例えば、増加)を有するバリアントであり得る。
2 残基の番号付けは、上記Chothiaらの命名法に従う
3 残基の番号付けは、上記MacCallumらの命名法に従う
本開示は、個体における同種免疫障害または自己免疫障害を処置する方法を提供し;本方法は、個体に補体成分C1sに特異的な有効量の抗体を、自己抗体または同種抗体力価のレベルを減少させるのに効果的な量及び期間で投与することを含む。本開示は、本処置方法の有効性をモニターする方法を提供し;本方法は、個体から得られた生体試料における自己抗体または同種抗体のレベルを検出することを含む。
本開示は、個体における同種免疫障害または自己免疫障害を処置する方法を提供する。本方法は、個体に補体成分C1sに特異的な有効量の抗体を投与することを含む。抗C1s抗体は、自己抗体または同種抗体力価のレベルを減少させるのに効果的な量及び期間で投与される。抗C1s抗体を投与することは、個体における自己抗体または同種抗体のレベルを減少させるのに効果的である。
いくつかの場合には、抗C1s抗体の有効量は、自己免疫障害を有する個体に1回以上の用量で、ある期間にわたって投与される場合、抗C1s抗体による処置の不存在下で個体における自己抗体のレベルと比較して、または抗C1s抗体による処置前の個体における自己抗体のレベルと比較して、個体における自己抗体のレベルを、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または90%超減少させるのに効果的な量である。
いくつかの場合には、抗C1s抗体の有効量は、それを必要とする個体(例えば、移植片または器官レシピエント)に1回以上の用量で、ある期間にわたって投与される場合、抗C1s抗体による処置の不存在下で個体における同種抗体のレベルと比較して、または抗C1s抗体による処置前の個体における同種抗体のレベルと比較して、個体における同種抗体のレベルを、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または90%超減少させるのに効果的な量である。
抗C1s抗体の好適な投与量は、様々な臨床因子に基づいて、主治医またはその他の資格のある医療関係者により決定され得る。医療技術分野においては周知の通り、任意の1人の患者に対する投与量は、患者の身体サイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、患者の性別、投与時間、及び投与経路、全身の健康状態、ならびに同時に投与されているその他の薬物を含む、多くの因子に依存する。抗C1s抗体は、1用量当たり1ng/kg体重〜100mg/kg体重、例えば、1ng/kg体重〜50ng/kg体重、50ng/kg体重〜0.1mg/kg体重、0.1mg/kg体重1mg/kg体重、1mg/kg体重〜5mg/kg体重、5mg/kg体重〜10mg/kg体重、0.5mg/kg体重〜5mg/kg体重、10mg/kg体重〜20mg/kg体重、20mg/kg体重〜50mg/kg体重、もしくは50mg/kg体重〜100mg/kg体重、または100mg/kg体重超の量で投与され得るが;特に上述した因子を考慮すると、この例示的な範囲を下回る、または上回る用量が想定される。レジメンが持続注入である場合、その量はまた、毎分1μg〜10mg/キログラム体重の範囲内であり得る。
様々な抗C1s抗体のいずれも、同種免疫障害もしくは自己免疫障害を処置する本開示の方法に、またはB細胞増殖及び/もしくはB細胞活性化を減少させる方法に使用され得る。いくつかの場合には、抗C1s抗体はヒト化される。いくつかの場合には、抗C1s抗体は、ヒト化VHフレームワーク領域を含む。いくつかの場合には、抗C1s抗体は、ヒト化VLフレームワーク領域を含む。いくつかの場合には、抗C1s抗体は、ヒト化VHフレームワーク領域及びヒト化VLフレームワーク領域を含む。
同種免疫障害または自己免疫障害を処置する本開示の方法を実施する際に、抗C1s抗体は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の簡便な手段を使用して個体に投与され得る。例えば、抗C1s抗体は、適切な薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、またはその他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより医薬組成物へと製剤化され得、固体、半固体、液体または気体形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤及びエアロゾル剤などへと製剤化され得る。
本開示は、本開示の同種免疫障害または自己免疫障害を処置する方法の有効性をモニターする方法を提供する。本方法は一般に、同種免疫障害または自己免疫障害を処置する本開示の方法による処置を受けている個体から得られた生体試料中において、a)自己抗体もしくは同種抗体のレベルを検出すること;及び/またはb)自己反応性もしくは同種反応性B細胞数を検出すること;及び/またはc)B細胞により産生される、もしくはB細胞により調節されるサイトカイン(複数可)のレベルを検出することを含む。a)自己抗体または同種抗体のレベル;b)自己反応性または同種反応性B細胞数;及びc)B細胞により産生される、またはB細胞により調節されるサイトカイン(複数可)のレベルのうち1つ以上の変化(例えば、減少)は、処置前のレベルと比較して、またはより早い時点で採取された試料中のレベルもしくは数と比較して処置の有効性を示す。いくつかの場合には、検出は定量的である。
様々な宿主(ここで「宿主」という用語は、本明細書では「対象」、「個体」、及び「患者」という用語と同じ意味で使用される)が、本願の方法により処置可能である。一般に、このような宿主は「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、肉食動物目(例えば、ネコ)、草食動物目(例えば、ウシ、ウマ、及びヒツジ)、雑食動物目(例えば、イヌ、ヤギ、及びブタ)、げっ歯目(例えば、マウス、モルモット、及びラット)、ならびに霊長目(例えば、ヒト、チンパンジー、及びサル)を含む、哺乳綱クラス内の生物について記載するために広く使用されている。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系を有する個体、例えば、哺乳動物、魚類、または無脊椎動物などである。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系を含有する哺乳動物、魚類、もしくは無脊椎動物の伴侶動物、農業動物、使役動物、動物園の動物、または実験動物である。いくつかの実施形態では、宿主はヒトである。
材料及び方法
ELISAプレートの調製。高結合ELISAプレートを、10μg/mLのエンドトキシンフリー血漿由来全ヒトIgM(Hu IgM)を用いて、またはヒトIgMに対するマウスIgG(MaH)を用いて+4℃で一晩コーティングした。翌日、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、2%ゼラチン溶液でブロックした。
結果を、図2A〜図2D、図3A〜図3C、図4A〜図4C、及び図5A〜図5Cに示す。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
自己免疫障害または同種免疫障害に罹患している個体における自己抗体または同種抗体力価のレベルの減少方法であって、
前記個体に補体成分1s(C1s)と特異的に結合する抗体を、自己抗体または同種抗体力価の前記レベルを減少させるのに効果的な量及び期間で投与すること
を含む、前記方法。
(項目2)
前記個体から得られた生体試料における自己抗体または同種抗体のレベルを検出することを含む前記投与の有効性をモニターすることを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記検出レベルに基づいて前記抗C1s抗体の前記用量を調整することを含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記個体がヒトである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記抗C1s抗体がヒト化される、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記抗C1s抗体がヒト化されて、かつ
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iii)アミノ酸配列配列番号:101を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:100を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iv)アミノ酸配列配列番号:103を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:102を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
v)アミノ酸配列配列番号:105を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:104を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vi)アミノ酸配列配列番号:107を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:106を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vii)アミノ酸配列配列番号:109を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:108を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
viii)アミノ酸配列配列番号:111を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:110を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;ix)アミノ酸配列配列番号:113を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:112を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
x)アミノ酸配列配列番号:115を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:114を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xi)アミノ酸配列配列番号:117を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:116を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xii)アミノ酸配列配列番号:119を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:118を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xiii)アミノ酸配列配列番号:121を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:120を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;xiv)アミノ酸配列配列番号:123を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:122を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
xv)アミノ酸配列配列番号:125を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:124を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
自己免疫障害または同種免疫障害に罹患している個体におけるB細胞増殖の減少方法であって、
前記個体に補体成分1s(C1s)と特異的に結合する抗体を、B細胞増殖を減少させるのに効果的な量及び期間で投与すること
を含む、前記方法。
(項目11)
前記個体から得られた生体試料におけるB細胞増殖のレベルを検出することを含む前記投与の有効性をモニターすることを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記検出レベルに基づいて前記抗C1s抗体の前記用量を調整することを含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記個体がヒトである、項目10〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記抗C1s抗体がヒト化される、項目10〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記抗C1s抗体がヒト化されて、かつ
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iii)アミノ酸配列配列番号:101を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:100を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iv)アミノ酸配列配列番号:103を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:102を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
v)アミノ酸配列配列番号:105を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:104を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vi)アミノ酸配列配列番号:107を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:106を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vii)アミノ酸配列配列番号:109を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:108を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
viii)アミノ酸配列配列番号:111を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:110を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;ix)アミノ酸配列配列番号:113を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:112を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
x)アミノ酸配列配列番号:115を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:114を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xi)アミノ酸配列配列番号:117を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:116を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xii)アミノ酸配列配列番号:119を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:118を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xiii)アミノ酸配列配列番号:121を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:120を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;xiv)アミノ酸配列配列番号:123を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:122を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
xv)アミノ酸配列配列番号:125を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:124を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、項目10〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
自己免疫障害または同種免疫障害に罹患している個体におけるB細胞活性化の減少方法であって、
前記個体に補体成分1s(C1s)と特異的に結合する抗体を、B細胞活性化を減少させるのに効果的な量及び期間で投与すること
を含む、前記方法。
(項目20)
前記個体がヒトである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記抗C1s抗体がヒト化される、項目19または項目20に記載の方法。
(項目22)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記抗C1s抗体がヒト化されて、かつ
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iii)アミノ酸配列配列番号:101を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:100を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iv)アミノ酸配列配列番号:103を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:102を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
v)アミノ酸配列配列番号:105を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:104を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vi)アミノ酸配列配列番号:107を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:106を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vii)アミノ酸配列配列番号:109を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:108を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
viii)アミノ酸配列配列番号:111を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:110を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
ix)アミノ酸配列配列番号:113を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:112を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
x)アミノ酸配列配列番号:115を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:114を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xi)アミノ酸配列配列番号:117を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:116を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xii)アミノ酸配列配列番号:119を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:118を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xiii)アミノ酸配列配列番号:121を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:120を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;xiv)アミノ酸配列配列番号:123を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:122を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
xv)アミノ酸配列配列番号:125を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:124を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む、項目19〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記抗体が、0.1mg/kg〜100mg/kgの量で投与される、項目1〜25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記抗体が、1日1回、週に2回、週に1回、隔週、または月に1回投与される、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記抗体が、静脈内に、皮下に、または筋肉内に投与される、項目1〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体が、
a)アミノ酸配列GFNIKDDYIHWV(配列番号:9)を含むCDR−H1;アミノ酸配列IDPADGHTKY(配列番号:10)を含むCDR−H2;及びアミノ酸配列ARYGYGREVFDY(配列番号:11)を含むCDR−H3と;
b)アミノ酸配列QSVDYDGDSYMN(配列番号:12)を含むCDR−L1;アミノ酸配列DASNLESGIP(配列番号:13)を含むCDR−L2;及びアミノ酸配列QQSNEDPWT(配列番号:14)を含むCDR−L3と
を含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体が、
a)アミノ酸配列NYAMS(配列番号:95)を含むCDR−H1;アミノ酸配列TISSGGSHTYYLDSVKG(配列番号:96)を含むCDR−H2;及びアミノ酸配列LFTGYAMDY(配列番号:97)を含むCDR−H3と;
b)アミノ酸配列TASSSVSSSYLH(配列番号:98)を含むCDR−L1;アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:99)を含むCDR−L2;及びアミノ酸配列HQYYRLPPIT(配列番号:92)を含むCDR−L3と
を含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
抗C1s抗体を投与することを含む処置方法の前記有効性のモニタリング方法であって、前記個体から得られた生体試料における自己抗体または同種抗体のレベルを検出することを含み、処置前のレベルと比較して、自己抗体または同種抗体の前記レベルの減少が前記処置の有効性を示す、前記モニタリング方法。
(項目32)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記抗C1s抗体がヒト化されて、かつ
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iii)アミノ酸配列配列番号:101を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:100を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
iv)アミノ酸配列配列番号:103を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:102を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
v)アミノ酸配列配列番号:105を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:104を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vi)アミノ酸配列配列番号:107を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:106を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
vii)アミノ酸配列配列番号:109を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:108を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
viii)アミノ酸配列配列番号:111を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:110を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;ix)アミノ酸配列配列番号:113を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:112を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
x)アミノ酸配列配列番号:115を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:114を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xi)アミノ酸配列配列番号:117を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:116を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xii)アミノ酸配列配列番号:119を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:118を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
xiii)アミノ酸配列配列番号:121を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:120を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;xiv)アミノ酸配列配列番号:123を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:122を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
xv)アミノ酸配列配列番号:125を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:124を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、項目31〜34のいずれか1項に記載の方法。
Claims (31)
- 自己免疫障害または同種免疫障害に罹患している個体における自己抗体または同種抗体力価のレベルを減少させるための組成物であって、
前記組成物は、補体成分1s(C1s)と特異的に結合する抗体を含み、自己抗体または同種抗体力価の前記レベルを減少させるのに効果的な量及び期間で前記個体に投与されることを特徴とし、
ここで、前記抗体は、
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、前記組成物であって、ここで、前記軽鎖CDRおよび前記重鎖CDRが、Kabat、Chothia、または、MacCallumによって定義される、組成物。 - 前記個体から得られた生体試料における自己抗体または同種抗体のレベルを検出することによって、前記組成物の有効性がモニターされる、請求項1に記載の組成物。
- 前記生体試料における前記自己抗体または同種抗体の検出レベルに基づいて前記抗C1s抗体の前記用量が調整される、請求項2に記載の組成物。
- 前記個体がヒトである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体がヒト化される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、請求項5に記載の組成物。
- 自己免疫障害または同種免疫障害に罹患している個体におけるB細胞増殖を減少させるための組成物であって、
前記組成物は、補体成分1s(C1s)と特異的に結合する抗体を含み、B細胞増殖を減少させるのに効果的な量及び期間で前記個体に投与されることを特徴とし、
ここで、前記抗体は、
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、前記組成物であって、ここで、前記軽鎖CDRおよび前記重鎖CDRが、Kabat、Chothia、または、MacCallumによって定義される、組成物。 - 前記個体から得られた生体試料におけるB細胞増殖のレベルを検出することによって、前記組成物の有効性がモニターされる、請求項9に記載の組成物。
- 前記生体試料におけるB細胞増殖の検出レベルに基づいて前記抗C1s抗体の前記用量が調整される、請求項10に記載の組成物。
- 前記個体がヒトである、請求項9〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体がヒト化される、請求項9〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、請求項13に記載の組成物。
- 自己免疫障害または同種免疫障害に罹患している個体におけるB細胞活性化を減少させるための組成物であって、
前記組成物は、補体成分1s(C1s)と特異的に結合する抗体を含み、B細胞活性化を減少させるのに効果的な量及び期間で前記個体に投与されることを特徴とし、
ここで、前記抗体は、
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、前記組成物であって、ここで、前記軽鎖CDRおよび前記重鎖CDRが、Kabat、Chothia、または、MacCallumによって定義される、組成物。 - 前記個体がヒトである、請求項17に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体がヒト化される、請求項17または請求項18に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗体が、0.1mg/kg〜100mg/kgの量で投与されることを特徴とする、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、1日1回、週に2回、週に1回、隔週、または月に1回投与されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、静脈内に、皮下に、または筋肉内に投与されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、
a)アミノ酸配列NYAMS(配列番号:95)を含むCDR−H1;アミノ酸配列TISSGGSHTYYLDSVKG(配列番号:96)を含むCDR−H2;及びアミノ酸配列LFTGYAMDY(配列番号:97)を含むCDR−H3と;
b)アミノ酸配列TASSSVSSSYLH(配列番号:98)を含むCDR−L1;アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:99)を含むCDR−L2;及びアミノ酸配列HQYYRLPPIT(配列番号:92)を含むCDR−L3と
を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。 - 個体から得られた生体試料における自己抗体または同種抗体のレベルを、処置の有効性の指標とする方法であって、抗C1s抗体が投与された後の前記個体から得られた前記生体試料における自己抗体または同種抗体のレベルを検出することを含み、処置前のレベルと比較して、自己抗体または同種抗体の前記レベルの減少が前記処置の有効性を示し、
ここで、前記抗体は、
i)アミノ酸配列配列番号:8を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:7を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
ii)アミノ酸配列配列番号:94を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域(CDR)、及びアミノ酸配列配列番号:93を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR
を含む、前記方法であって、ここで、前記軽鎖CDRおよび前記重鎖CDRが、Kabat、Chothia、または、MacCallumによって定義される、方法。 - 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記抗C1s抗体が、ヒト化VLフレームワーク領域とヒト化VHフレームワーク領域とを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記抗体が、
a)アミノ酸配列NYAMS(配列番号:95)を含むCDR−H1;アミノ酸配列TISSGGSHTYYLDSVKG(配列番号:96)を含むCDR−H2;及びアミノ酸配列LFTGYAMDY(配列番号:97)を含むCDR−H3と;
b)アミノ酸配列TASSSVSSSYLH(配列番号:98)を含むCDR−L1;アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:99)を含むCDR−L2;及びアミノ酸配列HQYYRLPPIT(配列番号:92)を含むCDR−L3と
を含む、請求項27〜30のいずれか1項に記載の方法。
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