KR20180015982A - 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180015982A
KR20180015982A KR1020160099689A KR20160099689A KR20180015982A KR 20180015982 A KR20180015982 A KR 20180015982A KR 1020160099689 A KR1020160099689 A KR 1020160099689A KR 20160099689 A KR20160099689 A KR 20160099689A KR 20180015982 A KR20180015982 A KR 20180015982A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carnitine
adenine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020160099689A
Other languages
English (en)
Inventor
김용
이병훈
오동준
서은주
김예현
남동연
박소진
조경석
문병관
박영준
Original Assignee
주식회사 셀트리온화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 셀트리온화학연구소 filed Critical 주식회사 셀트리온화학연구소
Priority to KR1020160099689A priority Critical patent/KR20180015982A/ko
Publication of KR20180015982A publication Critical patent/KR20180015982A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/407—Liver; Hepatocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지된다.

Description

아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical Composition comprising Adenine Salt and Carnitine}
본 발명은 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아데닌은 핵산을 구성하는 퓨린 염기 중 하나이다. 또한 체내 에너지원인 ATP나 ADP의 전구 물질로 사용된다. 또한, 체내에서 일어나는 세포 신호 전달에 관여하는 cAMP 형성에도 사용된다. 뇌에서는 신경전달물질 억제제로 사용되며 수면을 유도하고 각성을 억제하는데 관여한다.(Journal of Alzheimer's Disease 20 (2010) S3-S15 S3 DOI 10.3233/JAD-2010-1379) 간에서는 혈관 수축에 관여하여 글리코겐이 글루코오스로 분해되는 것을 증가시키고 지방간이 생성되는 것을 억제한다. (Nature 204, 1196 - 1197 (19 December 1964); DOI 10.1038/2041196a0)
카르니틴은 지방산 대사에 필수적인 작용을 하는 조효소로 아미노산 유도체 구조를 가지고 있다. 체내의 뇌, 심장, 간, 신장 및 골격근에 존재하는 천연물질로서 지구력, 집중력 및 기억력 증진 등 인체의 정상적인 영양 및 대사를 위해 필수적인 물질이며 비타민 BT군으로 분류된다. 구체적으로 세포내에서 장쇄 지방산(Long-Chain Fatty Acids)을 에너지 발전소라고 하는 미토콘드리아 내로 운반해 생명유지를 위해 절대적으로 필요한 에너지를 생성시키고, 세포의 건강을 유지하는 중요한 역할을 하고 있다. 이와 같은 약리작용으로 인해 카르니틴은 1차성 및 2차성 카르니틴 결핍증과 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색, 만성심부전)의 치료제로 사용되고 있으며, 간헐성 파행증, 만성폐색성 폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤 혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동 장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성의 치료 등에도 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 카르니틴은 체내에서 일부 생성이 되기는 하지만 그 양이 부족하기 때문에 체외로부터 음식물이나 약물의 형태로 공급을 받아야 한다.
대한민국 등록특허 제10-0294329호에는 간질환 치료 및 예방을 위한 목적으로 비페닐디메틸디카복실레이트 및 카르니틴오로트산염을 포함하는 조성물이 개시되어 있다.
한편, 시럽제, 주사제, 드링크제 등 액상 제제뿐만 아니라 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등 고형 제제에 대해, 주변 환경에 존재하는 수분은 산화 및 환원반응, 가수분해 등 화학 반응의 촉매 역할을 하고 미생물의 증식을 가속화시켜 약물의 안정성에 악영향을 끼칠 수 있다. 또한, 복합제에서 주성분과 주성분 간 혹은 주성분과 첨가제 간의 상호작용(Interaction)은 의약품 주성분 함량에 영향을 미쳐 의약품의 안정성에 부정적 결과를 초래할 수 있다.
본 발명의 목적은 아데닌의 안정성을 확보할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약학 조성물은 아데닌 염산염; 및 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 DL-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, DL-카르니틴 푸마르산염, DL-카르니틴 주석산염, DL-카르니틴 숙신산염, DL-카르니틴 염산염, DL-카르니틴 오로트산염, DL-카르니틴 브롬산염, DL-카르니틴 아스파르트산염, DL-카르니틴 시트르산염, DL-카르니틴 인산염, DL-카르니틴 젖산염, DL-카르니틴 말레인산염, DL-카르니틴 옥살산염, DL-카르니틴 파모산염, DL-카르니틴 황산염, DL-카르니틴 점액산염, DL-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, DL-카르니틴 메탄설폰산염, DL-카르니틴 트리클로로아세트산염, DL-카르니틴 트리플루오로아세트산염, DL-카르니틴 분자내염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 주석산염, L-카르니틴 숙신산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 브롬산염, L-카르니틴 아스파르트산염, L-카르니틴 시트르산염, L-카르니틴 인산염, L-카르니틴 젖산염, L-카르니틴 말레인산염, L-카르니틴 옥살산염, L-카르니틴 파모산염, L-카르니틴 황산염, L-카르니틴 점액산염, L-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, L-카르니틴 메탄설폰산염, L-카르니틴 트리클로로아세트산염, L-카르니틴 트리플루오로아세트산염, L-카르니틴 분자내염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:100이거나; 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:50 내지 1:100이거나; 또는 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:60일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 비페닐디메틸디카르복실레이트, 비타민, 간장추출물, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비페닐디메틸디카복실레이트의 중량비가 1:0.01 내지 1:50일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 비타민이 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비타민의 중량비가 1:0.01 내지 1:50일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 간장추출물의 중량비가 1:0.01 내지 1:30일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 주사제 또는 드링크제일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 아데닌의 함량 보존 효과를 우수하게 확보할 수 있다.
[약학 조성물]
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지된다.
본 발명의 다른 구현예에 따른 약학 조성물은 아데닌 염산염; 및 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이 구현예에서, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따른 약학 조성물은 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이 구현예에서, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지될 수 있다.
본 발명에서 “약학적으로 허용가능한 염”은, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 산부가염에 사용되는 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 나파디실산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 금속염일 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 예로 들 수 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "용매화물"은 한 분자 이상의 용질, 즉 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 한 분자 이상의 용매에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 의미한다. 상기 용매화물은 통상적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로는, 물, 에탄올, 이소프로판올 등이 있다.
(A) 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염
본 발명의 일 구현예에서, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상으로 유지될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 황산염 대신에 아데닌 인산염을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염은 약학 조성물 전체 100 중량%를 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 0.1 내지 5 중량% 또는 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
(B) 카르니틴
DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 DL-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, DL-카르니틴 푸마르산염, DL-카르니틴 주석산염, DL-카르니틴 숙신산염, DL-카르니틴 염산염, DL-카르니틴 오로트산염, DL-카르니틴 브롬산염, DL-카르니틴 아스파르트산염, DL-카르니틴 시트르산염, DL-카르니틴 인산염, DL-카르니틴 젖산염, DL-카르니틴 말레인산염, DL-카르니틴 옥살산염, DL-카르니틴 파모산염, DL-카르니틴 황산염, DL-카르니틴 점액산염, DL-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, DL-카르니틴 메탄설폰산염, DL-카르니틴 트리클로로아세트산염, DL-카르니틴 트리플루오로아세트산염, DL-카르니틴 분자내염 등이 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다.
L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 주석산염, L-카르니틴 숙신산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 브롬산염, L-카르니틴 아스파르트산염, L-카르니틴 시트르산염, L-카르니틴 인산염, L-카르니틴 젖산염, L-카르니틴 말레인산염, L-카르니틴 옥살산염, L-카르니틴 파모산염, L-카르니틴 황산염, L-카르니틴 점액산염, L-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, L-카르니틴 메탄설폰산염, L-카르니틴 트리클로로아세트산염, L-카르니틴 트리플루오로아세트산염 및 L-카르니틴 분자내염 등이 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, 또는 L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염은 이들의 용매화물, 결정형 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:100일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:50 내지 1:100, 1:60 내지 1:90, 또는 1:70 내지 1:80일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:60, 1:30 내지 1:50, 또는 1:35 내지 1:45일 수 있다.
(C) 기타 성분
본 발명의 약학 조성물은 아데닌염 및 카르니틴 이외에 또 다른 생리활성물질 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라 간질환 치료에 통상적으로 이용되는 보조제인 비타민, 간장추출물(예를 들어 항독성 간장추출물, Liver anti toxic fraction), 상기 아데닌 염 외의 아미노산 제제 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 비타민이나 아미노산 제제는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 생리활성물질로서 비페닐디메틸디카르복실레이트, 비타민류, 간장추출물, 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 간장추출물은 동물 간의 추출물, 예를 들어 소 간의 열수 추출물을 의미한다. 간장추출물은 주로(즉, 간장추출물 전체 중량의 50 내지 100 중량%로) 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 간장추출물은 1g 당 시아노코발라민 5 내지 15ug을 포함할 수 있다.
상기 비페닐디메틸디카르복실레이트는 난용성 약물인 바, 이의 용출률이 개선된 것(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2009-0115268호)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 비페닐디메틸디카르복실레이트로서 이의 용매화물, 결정형 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비페닐디메틸디카복실레이트의 중량비가 1:0.01 내지 1:50, 1:1 내지 1:20 또는 1:5 내지 1:15일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 비타민이 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비타민의 중량비가 1:0.01 내지 1:50, 1:1 내지 1:20 또는 1:5 내지 1:15일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 간장추출물의 중량비가 1:0.01 내지 1:30일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 설하 정제, 좌약, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다.
상기 여러 형태의 약학 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제, 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제, 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제, 유화제, 계면활성제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
이들 담체를 보다 상세하게 설명하면, 부형제에는 예를 들어, 락토오즈, 말토덱스트린, 전분류, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈, 미결정셀룰로오즈, 칼슘 카보네이트, 인산수소칼슘 등이 포함되며, 이런 것들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이들 부형제는 약학 조성물 전체 중량의 5 내지 75 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
결합제에는 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등이 포함되며, 이들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이들 결합제는 약학 조성물 전체 중량의 0.1 내지 10 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
붕해제에는 예를 들어, 저 치환도의 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 카멜로오즈, 소디움 카르복시 스타치, 칼슘 카멜로오즈, 전분, 부분 알파화 전분, 소디움 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈 등이 포함되고, 이런 것들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이들 붕해제는 약학 조성물 전체 중량의 0.1 내지 10 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
활택제에는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트라이실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 전분, 활석, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 팔미틴산, 칼슘 스테아레이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트 등이 포함되고, 이들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이들 활택제는 약학 조성물 전체 중량의 0.1 내지 5 중량 %의 양으로 포함할 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
[약학 조성물의 제조방법 및 제형]
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어, 대한민국약전 제제총칙 중 경구 투여 및 주사제의 일반적인 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 주사제 또는 드링크제일 수 있다.
[약학 조성물의 사용방법]
본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 또는 에이즈 치료제인 AZT 독성의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 간질환, 예를 들어, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 급·만성 바이러스성 간염 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 치료 또는 예방 용도는 상기 질환으로 제한되지 않고, 본 출원 전에 공지된 본 발명의 생리활성물질들 각각의 또는 이들의 혼합물의 치료 또는 예방 용도를 모두 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염을 비롯한 다른 성분들의 농도는 상술한 바와 같으며, 약학 조성물의 전체 질량은 100mg 내지 1,200 mg 일 수 있고 바람직하게는 120 mg 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 140mg 내지 800mg 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물 내의 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염은 0.1mg 내지 20 mg, 바람직하게는 1mg 내지 10 mg으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물 내의 DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염은 15mg 내지 3,000 mg, 바람직하게는 100mg 내지 600mg으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물 내의 L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염은 7.5mg 내지 1,500mg, 바람직하게는 50mg 내지 300mg으로 포함될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량 및 투여시기는 질병의 종류, 질병의 중증도 및 경과상태, 환자의 건강 및 치료에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있으며, 특정 투여량 및 투여시기로 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약학 조성물을 포함하는 1개 또는 3개의 제품을 1일 2~3회 복용할 수 있다.
[용도]
본 발명은, 다른 측면에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지되는 약학 조성물을, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 아데닌 염산염; 및 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 용도의 일 구현예에서, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 DL-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, DL-카르니틴 푸마르산염, DL-카르니틴 주석산염, DL-카르니틴 숙신산염, DL-카르니틴 염산염, DL-카르니틴 오로트산염, DL-카르니틴 브롬산염, DL-카르니틴 아스파르트산염, DL-카르니틴 시트르산염, DL-카르니틴 인산염, DL-카르니틴 젖산염, DL-카르니틴 말레인산염, DL-카르니틴 옥살산염, DL-카르니틴 파모산염, DL-카르니틴 황산염, DL-카르니틴 점액산염, DL-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, DL-카르니틴 메탄설폰산염, DL-카르니틴 트리클로로아세트산염, DL-카르니틴 트리플루오로아세트산염, 및 DL-카르니틴 분자내염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 주석산염, L-카르니틴 숙신산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 브롬산염, L-카르니틴 아스파르트산염, L-카르니틴 시트르산염, L-카르니틴 인산염, L-카르니틴 젖산염, L-카르니틴 말레인산염, L-카르니틴 옥살산염, L-카르니틴 파모산염, L-카르니틴 황산염, L-카르니틴 점액산염, L-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, L-카르니틴 메탄설폰산염, L-카르니틴 트리클로로아세트산염, L-카르니틴 트리플루오로아세트산염 및 L-카르니틴 분자내염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:100이거나; 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:50 내지 1:100이거나; 또는 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:60일 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 비페닐디메틸디카르복실레이트, 비타민, 간장추출물, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비페닐디메틸디카복실레이트의 중량비가 1:0.01 내지 1:50일 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 비타민이 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비타민의 중량비가 1:0.01 내지 1:50일 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 간장추출물의 중량비가 1:0.01 내지 1:30일 수 있다.
상기 용도의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 주사제 또는 드링크제일 수 있다.
[치료 또는 예방방법]
본 발명은, 다른 측면에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지되는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 아데닌 염산염; 및 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 아데닌 황산염; 및 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 1차성 또는 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색 또는 만성심부전), 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성, 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법의 일 구현예에서, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 DL-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, DL-카르니틴 푸마르산염, DL-카르니틴 주석산염, DL-카르니틴 숙신산염, DL-카르니틴 염산염, DL-카르니틴 오로트산염, DL-카르니틴 브롬산염, DL-카르니틴 아스파르트산염, DL-카르니틴 시트르산염, DL-카르니틴 인산염, DL-카르니틴 젖산염, DL-카르니틴 말레인산염, DL-카르니틴 옥살산염, DL-카르니틴 파모산염, DL-카르니틴 황산염, DL-카르니틴 점액산염, DL-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, DL-카르니틴 메탄설폰산염, DL-카르니틴 트리클로로아세트산염, DL-카르니틴 트리플루오로아세트산염, 및 DL-카르니틴 분자내염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 주석산염, L-카르니틴 숙신산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 브롬산염, L-카르니틴 아스파르트산염, L-카르니틴 시트르산염, L-카르니틴 인산염, L-카르니틴 젖산염, L-카르니틴 말레인산염, L-카르니틴 옥살산염, L-카르니틴 파모산염, L-카르니틴 황산염, L-카르니틴 점액산염, L-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, L-카르니틴 메탄설폰산염, L-카르니틴 트리클로로아세트산염, L-카르니틴 트리플루오로아세트산염 및 L-카르니틴 분자내염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:100이거나; 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:50 내지 1:100이거나; 또는 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:60일 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 비페닐디메틸디카르복실레이트, 비타민, 간장추출물, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비페닐디메틸디카복실레이트의 중량비가 1:0.01 내지 1:50일 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 비타민이 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비타민의 중량비가 1:0.01 내지 1:50일 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 간장추출물의 중량비가 1:0.01 내지 1:30일 수 있다.
상기 방법의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 주사제 또는 드링크제일 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
아데닌 수용액 안정성 확인 시험
수용액 안정성 확인 시험은 수용액 상태라는 가혹한 상태에서 시간이 지나감에 따라 약물의 안정한 정도를 확인할 수 있는 시험이다. 본 시험에서는 각각의 샘플에 대해 시험 기간 동안 아데닌의 함량 변화를 확인하였다.
- 시약:
(1) 아데닌 염산염 (Taizhou Xingming pharmaceutical Co.)
(2) 아데닌 황산염 (Sigma Aldrich, 99% CAS 321-30-2)
(3) DL-카르니닌 오로트산염 (Liaoning Nirvana Pharmaceutical Co.)
(4) L-카르니틴 (Huangang Honhyuan)
(5) L-카르니틴 오로트산염 (L-카르니틴과 오로트산을 1:1 당량으로 합성하였다)
(6) L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 (대한민국 등록특허 제10-1291186호)
- 시험 조건:
(1) 온도: 25℃±3℃
(2) 샘플포장 형태: 100mL 갈색 메스플라스크
(3) 시험 시점: 제조일, 제조일로부터 3일, 5일, 7일
- 액체크로마토그라피 분석 조건:
(1) 컬럼: C18 4.6 x 250 mm, 5μm 또는 유사한 컬럼
(2) 이동상: 완충액과 아세토니트릴을 870:130 비율로 섞는다.
완충액: 인산이수소칼륨 6.8g, 1-옥탄설폰산 나트륨염 2.163g, 빙초산 10mL를 1000mL 플라스크에 넣고 물을 가해 1000mL로 한다.
(3) 검출기: UV 270nm
(4) 유속: 1.0 mL/min
(5) 주입량: 20 μL
비교예 1
200 mL 갈색 메스플라스크에 아데닌 염산염 80mg을 넣고 정제수 약 150 mL을 넣어 녹인 후 표선까지(200 mL까지) 정제수를 넣어 A 용액을 제조하였다. 100 mL 갈색 메스플라스크에 A 용액 10 mL와 DL-카르니틴 오로트산염 300 mg을 넣고 정제수 약 70 mL을 넣어 녹인 후 표선까지(100 mL까지) 정제수를 넣어 B 용액을 제조하였다. B 용액을 밀폐된 상태로 실온에서 보관하였다. 액체크로마토그라피를 이용하여 최초, 3일후, 5일후 및 7일후의 아데닌의 함량을 측정하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 1-7
아데닌염 및 카르니틴의 종류 및 함량을 아래 표 1과 같이 변경한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일하게 실험을 진행하였다.
성분 1 성분 2 비율 최초 3일후 5일후 7일후
비교예 1 아데닌 염산염 DL- 카르니틴 오로트산염 1:75 100.0 96.6 89.4 87.2
실시예 1 아데닌 염산염 L- 카르니틴 1:40 100.0 98.7 97.7 97.1
실시예 2 아데닌 염산염 L- 카르니틴 오로트산염 1:75 100.0 99.6 99.4 100.1
실시예 3 아데닌 염산염 L- 카르니틴 1,5-나 프탈렌다이설폰산염 1:75 100.0 99.1 99.1 100.6
실시예 4 아데닌 황산염 DL- 카르니틴 오로트산염 1:75 100.0 100.0 100.6 100.1
실시예 5 아데닌 황산염 L- 카르니틴 1:40 100.0 100.3 100.2 100.2
실시예 6 아데닌 황산염 L- 카르니틴 오로트산염 1:75 100.0 100.5 99.9 100.1
실시예 7 아데닌 황산염 L- 카르니틴 1,5- 나프탈렌다이설폰산염 1:75 100.0 100.3 100.4 100.1
비교예 1과 실시예 1-3을 비교하면, 비교예 1은 아데닌 염산염과 DL-카르니틴 오로트산염을 포함하여 아데닌의 함량이 유의적으로 감소한 반면, 실시예 1-3은 아데닌 염산염과 L-카르니틴 또는 이의 염을 포함하여 아데닌의 함량이 실질적으로 일정하게 유지되었다. 이는 L-형태의 카르니틴이 아데닌의 안정성에 호영향을 미침을 시사한다.
비교예 1과 실시예 4-7을 비교하면, 실시예 4-7은 아데닌 염산염 대신에 아데닌 황산염을 포함하여, 카르니틴의 D/L 형태 또는 염의 종류에 상관없이, 아데닌의 함량이 실질적으로 일정하게 유지되었다. 이는 아데닌 황산염이 카르니틴과의 상호작용에서 그의 안정성을 유지할 수 있음을 시사한다.
결론적으로 아데닌 염산염을 사용하는 경우 DL-형태의 카르니틴 대신 L-형태의 이성체만을 선택적으로 사용하면 아데닌의 안정성을 개선시킬 수 있음을 알 수 있다. 또한, 아데닌 황산염을 사용하면 카르니틴의 DL-형태나 L-형태, 그리고 어떠한 카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다 하더라도 아데닌의 안정성을 확보할 수 있음을 알게 되었다.

Claims (12)

  1. 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염; 및
    DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 용액 안정성 테스트에서 7일 후 아데닌의 함량이 90% 이상으로 유지되는, 약학 조성물.
  2. 아데닌 염산염; 및
    L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
  3. 아데닌 황산염; 및
    DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
  4. 청구항 1 또는 3에 있어서, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 DL-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, DL-카르니틴 푸마르산염, DL-카르니틴 주석산염, DL-카르니틴 숙신산염, DL-카르니틴 염산염, DL-카르니틴 오로트산염, DL-카르니틴 브롬산염, DL-카르니틴 아스파르트산염, DL-카르니틴 시트르산염, DL-카르니틴 인산염, DL-카르니틴 젖산염, DL-카르니틴 말레인산염, DL-카르니틴 옥살산염, DL-카르니틴 파모산염, DL-카르니틴 황산염, DL-카르니틴 점액산염, DL-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, DL-카르니틴 메탄설폰산염, DL-카르니틴 트리클로로아세트산염, DL-카르니틴 트리플루오로아세트산염, DL-카르니틴 분자내염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 주석산염, L-카르니틴 숙신산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 브롬산염, L-카르니틴 아스파르트산염, L-카르니틴 시트르산염, L-카르니틴 인산염, L-카르니틴 젖산염, L-카르니틴 말레인산염, L-카르니틴 옥살산염, L-카르니틴 파모산염, L-카르니틴 황산염, L-카르니틴 점액산염, L-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, L-카르니틴 메탄설폰산염, L-카르니틴 트리클로로아세트산염, L-카르니틴 트리플루오로아세트산염, L-카르니틴 분자내염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염, L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:100이거나;
    아데닌 황산염 대 DL-카르니틴, DL-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:50 내지 1:100이거나; 또는
    아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 L-카르니틴, L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물의 중량비가 1:20 내지 1:60인, 약학 조성물.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 비타민, 간장추출물, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 약학 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비페닐디메틸디카복실레이트의 중량비가 1:0.01 내지 1:50인 약학 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 비타민이 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
  10. 청구항 7에 있어서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 비타민의 중량비가 1:0.01 내지 1:50인 약학 조성물.
  11. 청구항 7에 있어서, 아데닌 염산염 또는 아데닌 황산염 대 간장추출물의 중량비가 1:0.01 내지 1:30인 약학 조성물.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 주사제 또는 드링크제인, 약학 조성물.
KR1020160099689A 2016-08-04 2016-08-04 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물 KR20180015982A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160099689A KR20180015982A (ko) 2016-08-04 2016-08-04 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160099689A KR20180015982A (ko) 2016-08-04 2016-08-04 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180015982A true KR20180015982A (ko) 2018-02-14

Family

ID=61229676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160099689A KR20180015982A (ko) 2016-08-04 2016-08-04 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20180015982A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3417861B1 (en) Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
RU2661033C9 (ru) Стабильные композиции тетрагидробиоптерина
JP2008540486A (ja) Ｐｄｅ４インヒビター及びテトラヒドロビオプテリン誘導体との組合せ物
BRPI0809205A2 (pt) Composição farmacêutica.
EA024945B1 (ru) Композиции на основе налбуфина и их применение
KR102193989B1 (ko) 약학 조성물 및 이의 제조방법
JP2013518860A (ja) Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボサキミドを含む医薬組成物
JP2010506846A (ja) フェニルアルキルカルバメート組成物
KR100525275B1 (ko) 시알산 유도체를 함유하는 고체분산체
BR112021015300A2 (pt) Triamtereno ou nolatrexed para uso no tratamento de fenilcetonúria
SK287547B6 (sk) Farmaceutické činidlo, ktoré obsahuje ako aktívnu zložku derivát benzamidu
US7959948B2 (en) Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate
KR20150115807A (ko) 위치-특이적 비대칭 중수소 풍부 카테콜아민 유도체 및 상기 화합물을 포함하는 약제
CZ236798A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cilansetron stabilizované proti racemizaci
KR20180015982A (ko) 아데닌염 및 카르니틴을 포함하는 약학 조성물
EP3679927A1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
EP3911305B1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
EP2925320B1 (en) Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs
TR202008542A2 (tr) Li̇nagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren fi̇lm kapli tablet hazirlama prosesi̇
US20060089387A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
KR102258624B1 (ko) 경구용 약학 조성물
WO2014046129A1 (ja) 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
KR102392668B1 (ko) 리마프로스트 함유 서방성 제제
EP4302755A1 (en) Palbociclib formulation containing an amino acid
KR20220131186A (ko) L-세린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 액상 제제 및 이의 제조방법