KR20180011117A - 면역 요법용 복합 조성물 - Google Patents

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KR20180011117A
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methyl
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샤오리 친
송주 안
타오 황
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큐어제닉스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 WNT 억제제를 포함하는 치료 조합물 및 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

면역 요법용 복합 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 5월 31일자로 출원된 미국 가특허원 제 62/168,904호의 이점 및 우선권을 주장하며, 이의 전체 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 WNT 억제제를 포함하는 치료 조합물 및 방법에 관한 것이다.
WNT 신호전달은 성체 동물의 배아발생과 항상성 모두에 중요하다. WNT 경로는 일반적으로 하기 방법을 조절하는 단백질 네트워크로 구성된다: (1) WNT 단백질의 생산 및 분비; (2) WNT와 세포성 수용체의 결합; 및 (3) 상호작용에 의해 유발된 생화학적 반응의 세포내 형질도입(Mikels and Nusse, 2006; MacDonald, 2009; Moon, 2005).
WNT 단백질이 세포 표면 공-수용체 프리즐드(Frizzled) LRP5/6에 결합함으로써 촉발되는 소위 표준 WNT 경로는 핵에 도달하는 β-카테닌 양의 변화를 야기하며, 핵에서 그것은 TCF/LEF 패밀리 전사 인자와 상호작용하여 특정 유전자의 전사를 촉진한다.
다른 세트의 세포내 단백질에 의해 전달되는 비-표준 WNT 경로는 곤충에서의 평면 세포 극성(planar cell polarity) 및 척추동물에서의 낭포형성(gastrulation)과 같은 몇 가지 공정을 제어한다.
질환은 변경된 WNT 경로 활성으로부터 발생할 수 있다. 예를 들면, 표준 WNT 경로의 과활성화는 비정상적인 세포 성장을 야기할 수 있다(Reya and Clevers, 2005). 특히, 결장직장암의 90%는 WNT/β-카테닌 경로의 억제제인 선종증 결장 폴립증(APC) 유전자의 손실에 의해 개시된다(Kinzler and Vogelstein, 1996). WNT 단백질의 발현 증가 및 정상적으로 WNT 단백질 기능을 억제하는 세포외 억제제의 손실은 WNT-의존적 종양을 야기할 수 있다(Polakis, 2007). 한편, 비-표준 WNT 경로 역시 특정 암의 진행에서 역할을 하는 것으로 나타났다(Camilli and Weeraratna, 2010). 보다 최근에, WNT 신호전달은 또한 암 줄기세포와 연관되어 있다(Takahashi-Yanaga 및 Kahn, 2010).
증거는 Wnt-매개된 신호 전달 경로를 표적화하는 것이 광범위한 질환에서 치료적으로 유용할 것임을 제시한다(Barker and Clevers, 2006). 표준 Wnt 경로의 항시적 활성화를 야기하는 APC, 베타-카테닌 또는 악신-1의 돌연변이는 결장직장암, 흑색종, 간세포 암종, 위암, 난소암 등을 포함하는 다양한 인간 암에서 중요한 사건이다(Polakis, 2007). 유전적 또는 화학적 접근법을 이용한 다양한 암에서의 Wnt 경로의 차단은 비정상적인 세포 성장을 폐지하는 것으로 나타났다(Herbst and Kolligs, 2007). 더욱이, 이 경로의 억제는 암 세포의 성장을 지속시키고 전이를 가능하게 하는 세포에 직접 영향을 미칠 수 있으며, 전통적인 화학치료제에 내성인 세포에 직접 영향을 미칠 수 있다.
수용체의 하류에 있는 유전자 생성물의 돌연변이에 의해 야기되는 활성화 외에도, 다른 기전에 의해 야기된 비정상적인 Wnt 경로 활성은 광범위한 암과 연관되어 왔다. 이들 암은 비제한적으로: 폐(소세포 및 비소세포), 유방, 전립선, 카르시노이드, 방광, 암종, 식도, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선, 유건종, 만성 골수구성 백혈병(AML), 및 만성 골수구성 백혈병(CML)을 포함한다. 현재 상향조절된 자가분비 또는 측분비 Wnt 신호전달에 의존적인 암 세포의 다수의 예가 있으며, 골육종, 유방, 두경부 및 난소암 유래의 세포주들은 자가분비 또는 측분비 Wnt 신호전달에 의해 세포자멸사로부터 보호받는 것으로 나타났다(Kansara, 2009; Bafico, 2004; Akiri, 2009; DeAlmeida, 2007; Chan, 2007; Chen, 2009; Rhee, 2002).
프로그램된 사멸 1(PD-1)은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함하는 수용체의 CD28 계열의 구성원이다. 계열의 초기 구성원, CD28 및 ICOS는 단클론성 항체를 첨가한 후에 T 세포 증식을 증가시키는 작용성 효과에 의해 발견되었다. PD-1에 대한 두개의 세포 표면 당단백질 리간드가 PD-L1 및 PD-L2로 식별되었고, PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 것을 나타내었다. PD-L1(B7-H1)과 PD-L2(B7-DC) 모두 PD-1에 결합하는 B7 동족체이다. PD-L1은 또한 공동자극 분자 B7-1에 대해 주목할 만한 친화도를 갖는다. IFN-γ 자극시, PD-L1은 T 세포, NK 세포, 대식세포, 골수 DC, B 세포, 상피 세포, 및 혈관 내피 세포에서 발현된다. PD-L1 유전자 프로모터 영역은 인터페론 조절 인자인 IRF-1에 대한 반응 인자를 갖는다. 유형 I 인터페론은 또한 뮤린 간세포, 단핵구, DCs, 및 종양 세포에서 PD-L1을 상향조절할 수 있다.
PD-L1 발현은 인간 폐, 난소 및 결장 암종 및 다양한 골수종을 비롯한 여러가지 뮤린 및 인간 암에서 발견되었다. PD-L1의 상향조절은 암이 숙주 면역계를 회피할 수 있도록 하는 것으로 나타난다. 신장 세포 암종 환자의 종양 시료의 분석으로 PD-L1의 종양 발현이 높으면 종양 공격성이 증가하고 사망 위험이 4.5-배수 증가되는 것과 관련됨을 발견했다. PD-L1의 발현이 높은 난소암 환자는 발현이 낮은 환자보다 상당히 좋지 못한 예후를 갖는다. PD-L1 발현은 상피내 CD8+ T-림프구 계수와 역으로 상관관계가 있으며, 이는 종양 세포 상에서의 PD-L1이 항종양 CD8+ T 세포를 억제할 수 있다는 것을 시사한다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 WNT 억제제 및 종양 또는 암과 같은 질환의 치료를 위한 그러한 조합물의 용도를 포함하는 치료 조합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조합물을 제공한다: (i) 치료적 유효량의 포큐파인(Porcupine)의 길항제, 및 (ii) 치료적 유효량의 PD-L/PD-1 축 길항제.
일부 구현예에서, 포큐파인 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 는 독립적으로 CR4 또는 N이며;
Y1은 수소 또는 CR4 이며, Y2, Y3은 독립적으로 수소, 할로 또는 CR3 이며;
R1 은 모르포린일, 피페라진일, 퀴놀린일,
Figure pct00002
, 아릴, C1-6 헤테로환, N, O 및 S로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R2 는 수소, 할로, 모르포린일, 피페라진일, 퀴놀린일,
Figure pct00003
, 아릴, C1-6 헤테로환, N, O 및 S로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R3 은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된, 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이며;
R4 는 수소, 할로, C1-6 알콕시, S(O)2R5, C(O)OR5, C(O)R5, C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 5 또는 6원 헤테로아릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00004
상기 식 중에서,
R4 는 수소, 할로, C1-6 알콕시, S(O)2R5, C(O)OR5, C(O)R5, C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며; 그리고
R8 은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 는 1개 또는 2개의 R4기로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기로부터 선택된다: 6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-페닐-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리미딘-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(5-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
3-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)벤조니트릴;
4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)벤조니트릴;
6-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-m-톨릴-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(바이페닐-4-일메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
4-(5-(((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(피리다진-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리다진-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-모폴리노-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
N-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
4-(5-(((6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
N-(4-클로로벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-메틸벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-벤질-2-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-((6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-(바이페닐-4-일메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2-플루오로바이페닐-4-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-페닐이소퀴놀린-1-아민;
6-(3-클로로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-페닐이소퀴놀린-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-1-아민;
6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리다진-4-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
(S)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
(R)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
1-(4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(1H-테트라졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(티아졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(옥사졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
메틸 4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;
4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-2-온;
2-(4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)아세토니트릴;
2-메틸-4-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)페닐)피리딘 1-옥사이드;
6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)벤조니트릴;
N-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-클로로-2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
2'-메틸-5-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)-2,4'-바이피리딘-3-카르보니트릴; 및 N-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 포큐파인 길항제는 하기 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4 는 N 및 CR7로부터 선택되며;
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이며;
X9 는 N 및 CH로부터 선택되며;
Z는 페닐, 피라진일, 피리딘일, 피리다지닐 및 피페라진일로부터 선택되고;
여기서 Z의 각 페닐, 피라진일, 피리딘일, 피리다지닐 또는 피페라진일은 R6기로 임의로 치환되고;
R1, R2 및 R3 은 수소이며;
m 은 1이며;
R4는 수소, 할로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택되며;
R6 은 수소, 할로, 및 -C(O)R10로부터 선택되며, 여기서 R10 은 메틸이며; 그리고
R7 은 수소, 할로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3- 일]아세트아미드;
2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2- 일]아세트아미드(LGK974);
N-(2,3'-바이피리딘-6'-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)아세트아미드;
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'- 바이피리딘-5-일)아세트아미드;
N-(5-(4-아세틸피페라진-1 -일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-바이피리딘-5- 일)아세트아미드; 및
2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4- 일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드이다.
일부 구현예에서, PD-L/PD-1 축 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, PD-L/PD-1 축 길항제는 PD-1 결합 길항제이다.
일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 이의 리간드 결합 상대로의 PD-1 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1에의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L2에의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2 둘 다에의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 항체이다.
일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106, 머크(Merck) 3745, CT-011, AMP-224 또는 AMP-514이다.
일부 구현예에서, PD-L/PD-1 축 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다.
일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1에의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 B7-1에의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및 B7-1 둘 다에의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 항체, 예컨대 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것이다: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736, 및 MSB0010718C.
일부 구현예에서, PD-L/PD-1 축 길항제는 PD-L2 결합 길항제이다.
일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 항체이다.
일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법을 제공하며, 이는 상기 개체에 본 발명에서 제공된 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 위암, 간암, 식도암, 장관암, 담도암, 췌장암, 자궁내막암, 또는 전립선암이다.
일부 구현예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
참조로 포함
본 명세서에 지칭된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공보, 특허, 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함되어 있다.
본 발명의 신규한 특징은 부가된 청구항들에서 특정하게 제시된다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 구현예, 및 수반되는 도면을 개시하는 하기 상세한 설명을 참고로 하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 그룹 당 8 마리의 마우스의 CGX1321, 항-PD-1 및 CGX1321/항PD-1의 조합물의 치료에 의한 종양 성장을 도시한다. TGI: 종양 성장 억제%
도 2는 그룹 당 8 마리의 마우스의 각 처리군의 2개의 개별 종양 성장 곡선을 도시한다: (A): 비처리, (B): 2mg/kg으로 CGX1321 처리, (C) 10mg/kg으로 항-PD-1 처리, 및 (D) CGX1321(2mg/kg) 및 항-PD-1 항체(10mg/kg)의 병용 처리. 각 그룹의 분획은 종양 퇴행을 보이는 그룹의 마우스의 수를 나타낸다.
도 3은 치료 종료시에 각 기의 비장에서 T-세포 집단에 대한 유세포측정 분석을 도시한다. 비장은 치료 그룹 당 무작위로 선택된 4 마리의 마우스로부터 수집된다. * 비히클 그룹에 비해 p<0.05. (A): 개별 그룹의 CD8+CD3+ T-세포 수 및 (B): 개별 그룹의 FoxP3+CD4+ T-세포 집단 수.
실례를 위한 실시예 적용과 관련하여 본 발명의 몇 가지 양태를 하기에 기재한다. 여러 가지 구체적인 상세 내용, 관계, 및 방법은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 개시된다는 것을 이해해야 한다. 그러나 해당 기술 분야의 통상적인 기술자는 본 발명이 한 가지 이상의 구체적인 상세 내용 없이 또는 기타 발명을 이용하여 실시될 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 일부 행위가 다양한 순서로 그리고/또는 기타 행위 또는 사건과 동시에 일어날 수 있기 때문에 본 발명은 예시된 배열의 행위 또는 사건에 의해 제한되지 않는다.
더욱이, 예시된 모든 행위 또는 사건이 본 발명에 따른 방법을 이용하는데 이용되는데 요구되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어는 특정 구현예만을 기술하는 목적을 위한 것이고 본 발명을 제한하기 위한 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용되는 단수 형태 "하나"("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명백하게 명시하지 않는다면 복수 형태를 역시 포함하고자 한다. 게다가, 용어 포함하는("including"), 포함한다("includes"), 갖는("having", "has", "with"), 또는 그들의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구항에 사용되는 정도까지, 상기 용어는 용어 "포함하는"("comprising")과 유사한 방법으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 허용되는 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 기술 분야에서 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있다는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20%까지, 바람직하게는 10%까지, 더 바람직하게는 5%까지, 더욱더 바람직하게는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 한자릿수 내에, 바람직하게는 5배 내에, 더 바람직하게는 2배 내에 있다는 것을 의미할 수 있다. 구체적인 값이 본 출원 및 청구항에 기재되는 경우, 달리 지칭되지 않는다면 용어 "약"은 구체적인 값의 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하는 것으로 추정되어야 한다.
I. 정의 및 약어
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 일반적으로 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 세포배양, 분자유전학, 유기화학 및 핵산화학 및 혼성화에서 실험실 절차는 당 업계에 잘 알려지고 통상적으로 이용되는 것이다. 핵산 및 펩티드 합성에 표준 기술이 사용된다. 기술 및 절차는 일반적으로 당 업계 및 본 문서 전반에 제공된 여러 일반적인 참고문헌에서 통상적인 방법에 따라 실시된다. 본원에서 사용되는 명명법 및 하기에 기재된 분석화학 및 유기합성에서 실험실 절차는 당 업계에 잘 알려지고 통상적으로 이용되는 것이다. 표준 기술, 또는 그들의 변형이 화학 합성 및 화학 분석에 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "WNT 신호전달 경로" 또는 "WNT 경로"는 WNT 단백질의 세포성 수용체에의 결합이 세포 거동의 변화를 야기하는 경로를 지칭한다. WNT 경로는 프리즐드(Frizzled), 디쉐벨드(Disheveled), Axin, APC, GSK3β, β-카테닌, LEF/TCF 전사 인자, 및 WNT 단백질의 합성 및 분비와 관련된 분자들을 포함하는 다양한 단백질을 포함한다. 기능성 WNT의 분비와 연관된 단백질의 예는, 비제한적으로 wwntless/균질성 저해됨(evenness interrupted)(Wls/Evi), 포큐파인(Porcn), 및 Vps35p를 포함한다. Wls/Evi는 골지체에 존재하는 7 pass 막통과 단백질이며 Wg(드로소필라) MOM-2(c. elegans) 및 Wnt3A의 분비에 필요하다. 그것은 구조 및 기능 둘 모두가 알려지지 않은 보존된 구조적 모티프를 함유한다. 포큐파인(Porcn)은 팔미토일 전이효소의 막-결합 O-아실트랜스페라제(MBOAT) 패밀리의 구성원이다. Wnt의 지방산 변형은 이들의 기능에 매우 중요하다. Wnt는 하나 또는 2개의 고도로 보존된 부위 상에서 팔미토일화된다. 따라서 Porcn의 억제제는 모든 기능성 Wnt 신호전달을 차단할 수 있다. Vps35p는 세포내 단백질 수송과 관련된 레트로머 복합체로 불리는 다중단백질 복합체의 서브유닛이다. Vps35p는 소포 내로의 동원을 위해 WNT와 같은 표적 단백질에 결합하는 기능을 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "Wnt 억제제"는 Wnt 경로의 활성을 감소시킨다. Wnt 억제제는 Wnt 신호전달 경로를 억제할 수 있는 화합물이고 PORCN 억제제를 포함한다. 이러한 억제는 예를 들면, PORCN, 및 Wnt의 팔미토일화를 억제하거나, 프리즐레드(Frizzled) 및 디셰벌드(Disheveled)를 포함하는 Wnt 경로 성분 사이의 회합을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는 Wnt 억제제는 PORCN 억제제이다.
용어 "WNT 경로를 억제하는 방법"은 기능성 WNT 단백질의 생산과 연관되거나 또는 WNT 단백질에 대한 세포성 반응과 연관된 공지된 생화학적 사건을 억제하는 방법을 가리킨다. 본원에서 논의된 바와 같이, 작은 유기 분자들은 이 정의에 따라 WNT 반응을 억제할 수 있다.
"WNT 단백질"은 표준 또는 비-표준 WNT 신호전달을 활성화하기 위해 프리즐드 및 LRP5/6 공-수용체에 결합하는 단백질이다. WNT 단백질의 구체적인 예는 하기를 포함한다: WNT-1 (NM005430), WNT-2 (NM003391), WNT-2B/WNT-13 (NM004185), WNT-3 (NM030753), WNT3a (NM033131), WNT-4 (NM030761), WNT-5A (NM003392), WNT-5B (NM032642), WNT-6 (NM006522), WNT-7A (NM004625), WNT-7B (NM058238), WNT-8A (NM058244), WNT-8B (NM003393), WNT-9A/WNT-14) (NM003395), WNT-9B/WNT-15 (NM003396), WNT-10A (NM025216), WNT-10B (NM003394), WNT-11 (NM004626), WNT-16 (NM016087).
"WNT 경로 장애"는 비정상적인 WNT 신호전달을 갖는 병태 또는 질환 상태이다. 일 양태에서, 상기 비정상적인 WNT 신호전달은 정상 세포 또는 조직에서의 WNT 신호전달 수준을 초과하는, 질병에 걸린 것으로 의심되는 세포 또는 조직에서의 WNT 신호전달 수준이다. 하나의 특정 양태에서, WNT-매개된 장애는 암 또는 섬유증을 포함한다.
용어 "암"은 조절되지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 인간에서의 병리적 상태를 지칭한다. 예는 암종, 림프종, 모세포종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 더 구체적인 예는 폐암(소세포암 및 비소세포암), 유방암, 전립선암, 유암종, 방광암, 위암, 췌장암, 간암(간세포암), 간모세포종, 결장직장암, 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선암, 데스모이드암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "섬유증"은 섬유아세포 세포의 제어되지 않은 증식 및 조직 경화를 특징으로 하는 병리적 상태를 지칭한다. 특정 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 폐 섬유증(특발성 폐 섬유증 및 방사선-유도된 섬유증), 신장 섬유증 및 간경변증을 포함하는 간 섬유증.
"억제하는 것" 또는 "치료하는 것" 또는 "치료"는 감소, 치료적 치료 및 예방적 치료를 지칭하며, 여기서 상기 목적은 목표로 하는 병리적 장애 또는 병태를 감소시키거나 예방하는 것이다. 일 예에서, WNT 신호전달 억제제의 투여 후, 암 환자는 종양 크기의 감소를 겪을 수 있다. "치료" 또는 "치료하는 것"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 대상에서 질환을 억제하는 것, (2) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 대상에서 질환을 개선하는 것, 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 대상 또는 환자에서 어떤 측정가능한 질환의 감소에 영향을 미치는 것을 포함한다. WNT 경로 억제제가 성장을 막고/막거나 암 세포를 사멸할 수 있도록, 그것은 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 WNT 경로 장애를 "치료"하는데 효과적인 WNT 경로 억제제 (예컨대 포큐파인 길항제)의 양을 지칭한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암세포 수를 감소, 종양 크기를 감소, 말초 기관으로 암세포의 침윤을 억제, 종양 전이를 억제, 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/거나 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제와 "병용된" 투여는 임의의 순서로 동시(병행) 및 연속적인 투여를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조합물"은 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 산물을 지칭하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 단일체 또는 단일 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 분리체로 동시에 또는 특정 시간제한 없이 순차적으로 투여되며, 이때 상기 투여가 환자 체내에 활성 성분의 치료 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
“화학치료제”는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 예시는, 비제한적으로 하기이다: 젬시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드("Ara-C"), 사이클로포스파미드, 티오테파, 부설판, 사이톡신, 탁솔(TAXOL), 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카르보플라틴.
용어 "알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부분으로서 달리 명시되지 않는다면 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환식 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 이들은 완전 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고 명시된 탄소 원자 개수(즉, C1-C10 은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다)를 갖는 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실,(사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 그들의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차의 동족체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬"은, 다르게 지적되지 않으면, 하기에서 더 상세히 정의된 알킬의 유도체들, 예컨대 "헤테로알킬"을 포함하는 것을 또한 의미한다 탄화수소기에 제한된 알킬기는 "호모알킬"로 불린다.
용어 "알킬렌"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 비제한적으로, CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시된 바와 같이 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, "헤테로알킬렌"으로서 이하에서 기재된 기들을 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 가진 기가 본 발명에 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어들 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)은 이의 종래의 의미로 사용되고, 산소 원자, 아미노 기, 또는 황 원자, 각각을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기들을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은, 그것만으로 또는 또 하나의 용어와 함께, 다르게 지칭되지 않으면, 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자의 명시된 수(stated number)로 구성된, 안정한 직쇄형 또는 분지형 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예시는 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 CH=CH-N(CH3)-CH3. 두 개의 헤테로원자까지 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 CH2-O-Si(CH3)3 과 같이 연속될 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래한 2가 라디칼을 의미하며, -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더욱이, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기 경우, 연결 기의 화학식이 쓰인 방향은 연결 기의 배향을 나타내지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-를 둘 다 나타낸다.
일반적으로, "아실 치환체"는 또한 상기에 개시된 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 용어 "아실 치환체"는 본 발명의 화합물의 다환계 핵에 직접적 또는 간접적으로 부착된 카르보닐 탄소에 부착되어 그의 원자가를 만족시키는 기를 지칭한다.
용어들 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 다르게 지칭되지 않으면, "알킬" 및 "헤테로알킬"은, 각각의 사이클릭 버전을 나타낸다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-모르포린일, 3-모르포린일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라진일, 2-피페라진일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 다르게 지칭되지 않으면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하고자 한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4) 알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 그에 제한되지는 않고자 한다.
용어 "아릴"은, 달리 지칭되지 않는다면, 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 피라진일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 2-페닐-4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸일, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸일, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기에 지칭된 아릴 및 헤테로아릴 환계 각각의 치환체는 하기에 기재된 허용 가능한 치환체 군으로부터 선택된다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은, 다른 용어들 (예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)과 조합하여 사용될 때, 상기에서 정의된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)가 예를 들어, 산소 원자로 치환된 알킬기(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착될 수 있는 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하고자 한다,
상기 용어(예를 들어, "알킬," "헤테로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 명시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 각 유형의 라디칼의 바람직한 치환체는 하기에 제공된다.
알킬, 및 헤테로알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 헤테로알킬렌, 헤테로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 헤테로사이클로알켄일로 지칭되는 기를 포함함)의 치환체는 일반적으로 각각 "알킬 치환체" 및 "헤테로알킬 치환체"로 지칭되며, 이들은 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogen, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2 (0 내지 2m'+1 범위의 수임)로부터 비제한적으로 선택된 다양한 기 중 하나 이상일 수 있으며, 여기서 m'는 이러한 라디칼의 탄소 원자의 총 수이다. R', R", R"' 및 R""은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 예를 들어, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1 초과의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각 R 기는, 이들 기 중 1 초과가 존재할 때 각 R', R", R'" 및 R""인 것처럼 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들은 질소 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리딘일 및 4-모르포린일을 포함하나 이에 제한되지는 않고자 한다. 치환체에 대해 상기에 논의한 내용으로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예를 들어 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하고자 한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 치환체 및 헤테로아릴 치환체는 일반적으로 "아릴 치환체" 및 "헤테로아릴 치환체"로 각각 지칭되고, 변하며, 예를 들면 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4) 알콕시, 및 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 선택되며, 0 내지 방향족 환계상의 개방 원자가의 총수의 범위의 수이고; 여기서 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4) 알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 1 초과의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각 R 기는, 이들 기 중 1 초과가 존재할 때 각 R', R", R'" 및 R""인 것처럼 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 아릴 치환체는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 식에서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 아릴 치환체는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 식에서, A 및 B는 독립적으로 -CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-,-S(O)2NR’-또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 그렇게 형성된 신규 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 아릴 치환체는 임의로 화학식 -(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 식에서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 수소 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함한다.
II. 조성물
일반적으로, 본 발명은 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 치료 조합물, 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 치료 조합물을 제공한다: (i) 유효량의 치료적 유효량의 WNT 억제제 (예컨대 포큐파인 길항제), 및 (ii) 유효량의 PD-L/PD-1 축 길항제.
치료 조합물은 단일 약제학적 조성물 내에 제공되어, 이로써 WNT 억제제 및 PD-L/PD-1 축 길항제 화합물 둘 모두가 함께 투여될 수 있도록 할 수 있다. 대안적 구현예에서, 치료 조합물은 하나 초과의 약제학적 조성물을 이용하여 제공될 수 있다. 상기 구현예에서, WNT 억제제 화합물은 일 약제학적 조성물로 제공되고, PD-L/PD-1 축 길항제 화합물은 제2 약제학적 조성물로 제공되어, 이로써 상기 두 화합물이 예를 들어 상이한 횟수, 상이한 투여 경로 등으로 분리하여 투여될 수 있도록 할 수 있다. 따라서, 상이한 투여 레지멘 내에서 WNT 억제제 화합물 및 PD-L/PD-1 축 길항제 화합물을 제공하는 것이 또한 가능할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 화합물의 지칭은 임의의 이성질체(예를 들어, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체), 염, 용매화물, 동질이상체 등을 포함한 임의의 약제학적으로 허용가능한 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 화합물이 광학적으로 활성일 경우, 화합물의 지칭은 각 화합물의 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
A. WNT 억제제
일부 구현예에서, Wnt 억제제는 인간에서 사용하기에 적합한 포큐파인 억제제이다. Wnt 억제제는 하기와 같은 IWP-2, IWP-3 또는 IWP-4와 같은 공지된 포큐파인 억제제와 유사한 기능을 갖는 포큐파인 억제제일 수 있다: 문헌[Chen B et al. (2009) Nature Chem. Biol. 5: 100-107]에 의해 기재되며, 그리고 하기로서 Miltenyi Biotech로부터 상업적으로 입수가능함: Stemolecule™ Wnt 억제제 IWP-2(#130-095-584), Stemolecule™ Wnt 억제제 IWP-3(#130-095-585), 및 Stemolecule™ Wnt 저해제 IWP-4. Stemolecule™ IWP-2, Stemolecule™ IWP-3, 및 Stemolecule™ IWP-4는 포큐파인(PORCN), 막-결합 O- 아실전달효소에 의한 Wnt 단백질의 팔미틸화를 방지한다.
대안적으로, Wnt 억제제는 약물 설계의 생성물일 수 있고, 당해 분야에서 공지된 다양한 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 2010년 9월 10일 공개된 국제 특허 출원 WO2010/101849를 참조한다. 본 발명에서 유용한 모방체 또는 다른 화합물을 디자인하는데 유용한 약물 디자인의 다양한 방법은 하기에 개시된다: Maulik ef al. (1997) Molecular Biotechnology: Therapeutic Applications and Strategies. Wiley-Liss, Inc. (이의 전체가 참고로 편입됨). Wnt 억제제는 분자 다양성 전략(대형의 화학적으로 다양한 분자 라이브러리의 신속한 구축을 허용하는 관련 전략의 조합물), 천연 또는 합성 화합물 라이브러리, 특히 화학 또는 조합 라이브러리(즉, 순서 또는 크기가 다르지만 유사한 빌딩 블록을 갖는 화합물의 라이브러리) 또는 합리적인, 지향된 또는 랜덤 약물 설계로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 참고: Maulik et al. (1997) Molecular Biotechnology: Therapeutic Applications and Strategies. Wiley-Liss, Inc.. 분자 다양성 전략에서, 대형의 화합물 라이브러리는 생물학적, 효소 또는 화학 접근법을 사용하여, 예를 들면 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 천연 또는 합성 스테로이드 화합물, 탄수화물 또는 천연 또는 합성 유기 및 비-스테로이드 분자로부터 합성된다. 분자 다양성 전략을 개발하는데 있어 임계 파라미터에는 소단위 다양성, 분자 크기, 및 라이브러리 다양성을 포함한다. 이러한 라이브러리를 선별하는 일반적인 목적은 요망된 표적에 대한 고-친화도 리간드를 얻기 위해 조합 선택의 순차적인 적용을 활용하고, 그 다음 랜덤 또는 지향된 디자인 전략에 의해 리드 분자를 최적화하는 것이다. 분자 다양성의 방법은 하기에 자세히 기술된다: Maulik ef al. (1997) Molecular Biotechnology: TherapeuticApplications and Strategies. Wiley-Liss, Inc.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포큐파인 길항제 또는 억제제로서의 화합물을 제공한다.
본원에서 "PORCN"는 Wnt 번역후 변형에 필요한 막-결합 아실전달효소인 포큐파인을 의미한다. 달리 구체적으로 지칭되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, PORCN는 인간 PORCN-수탁 번호 NM_017617.3/NP_060087을 지칭한다.
수지상 세포(DC)에서 Wnt 신호전달은 면역억제로 이어진다. 종양은 Wnt 리간드(또는 잠재적으로 다른 용해성 인자)를 이의 미세환경으로 분비시킴으로써 DC에서 Wnt 신호전달을 활성화시킨다. DC에서 구성적 Wnt 신호전달은 또한 음식, 공생적 미생물 및 자기-항원에 대한 점막 내성을 유지하기 위한 건강한 장의 주요한 기전이다. DC에서 Wnt 신호전달은 하기를 포함한다: (1) DC에서 면역억제성 인돌아민 2,3-2산소화효소(IDO)의 발현을 상향조절하는 것; (2) 면역억제성 조절 T 세포(Tregs)의 인돌아민 2,3-2산소화효소(IDO)-의존적 발달 촉진; 및 (3) 종양 항원-특이 CD8+ 효과기 T 세포를 프라이밍하는 DC의 억제 능력.
일부 구현예에서, 포큐파인 억제제는 하기 화학식 (I)의 구조:
Figure pct00006
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 가지며, 여기서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Y1 은 수소 또는 CR4 이며;
Y2, Y3 은 독립적으로 수소, 할로 또는 CR3 이며;
R1 은 모르포린일, 피페라진일, 퀴놀린일,
Figure pct00007
, 아릴, C1- 6헤테로환, N, O 및 S로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R2 는 수소, 할로, 모르포린일, 피페라진일, 퀴놀린일,
Figure pct00008
, 아릴, C1-6 헤테로환, 5 또는 6원 헤테로아릴 (N, O 및 S로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유)이며;
여기서 5 또는 6원 헤테로아릴은 비제한적으로 하기로부터 선택된 기를 포함한다:
Figure pct00009
R1 및 R2 는 1 내지 2개의 R4 기로 독립적으로 그리고 임의로 치환될 수 있고;
R3 은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된, 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이며;
R4 는 수소, 할로, C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
R8은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 치환체 기 (예를 들면, CH2)중 H 원자는 모든 적당한 동위원소 변동, 예를 들면, H, 2H 및 3H을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 치환체 기 내 기타 원자는 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36I 및/또는 123I를 비제한적으로 포함하는 모든 적당한 동위원소 변동을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-페닐-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리미딘-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(5-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
3-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)벤조니트릴;
4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)벤조니트릴;
6-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-m-톨릴-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(바이페닐-4-일메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
4-(5-(((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(피리다진-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리다진-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-모폴리노-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
N-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
4-(5-(((6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
N-(4-클로로벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-메틸벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-벤질-2-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-((6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-(바이페닐-4-일메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2-플루오로바이페닐-4-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-페닐이소퀴놀린-1-아민;
6-(3-클로로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-페닐이소퀴놀린-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-1-아민;
6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리다진-4-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
(S)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
(R)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
1-(4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(1H-테트라졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(티아졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(옥사졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-플루오로-2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
메틸 4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;
4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-2-온;
2-(4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)아세토니트릴;
2-메틸-4-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)페닐)피리딘 1-옥사이드;
6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)벤조니트릴;
N-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
N-((3-클로로-2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
2'-메틸-5-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)-2,4'-바이피리딘-3-카르보니트릴; 및 N-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 예시는 비제한적으로 WO2014165232A1의 실시예 1-5 (이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 편입됨) 및 표 1 내 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 다른 화합물이 WO2014165232A1의 실시예 1 내지 5와 동일한 전략에 의해 제조될 수 있음을 명확히 이해하고 알 수 있다.
표 1: 화합물 표
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일부 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같이, 치료에 사용된 포큐파인 길항제 또는 억제제는 WO2010/101849 A1(PCT/US10/025813)에 개시된 임의의 적합한 화합물, 바람직하게는 식 (II)의 화합물:
Figure pct00030
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4 는 N 및 CR7로부터 선택되며;
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이며;
X9 는 N 및 CH로부터 선택되며;
Z는 페닐, 피라진일, 피리딘일, 피리다지닐 및 피페라진일로부터 선택되고;
여기서 Z의 각 페닐, 피라진일, 피리딘일, 피리다지닐 또는 피페라진일은 R6기로 임의로 치환되고;
R1, R2 및 R3 은 수소이며;
m 은 1이며;
R4는 수소, 할로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸이며;
R6 은 수소, 할로, 및 -C(O)Ri0 로부터 선택되며, 여기서 R10 은 메틸이며; 그리고
R7 은 수소, 할로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3- 일]아세트아미드;
2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2- 일]아세트아미드(LGK974);
N-(2,3'-바이피리딘-6'-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)아세트아미드;
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'- 바이피리딘-5-일)아세트아미드;
N-(5-(4-아세틸피페라진-1 -일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-바이피리딘-5- 일)아세트아미드; 및
2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4- 일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드이다.
B. PD-L/PD-1 축 길항제
일반적으로, 본원에서 제공된 조합물은 특정 표적, 예를 들어 PD-L1, PD-L2 또는 PD-1에 특이적으로 결합할 수 있는 요소, PD-L/PD-1 축 길항제를 포함한다. 그 요소는 비표적에 비해 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-1에 특이적으로 또는 우선적으로(preferably) 결합한다.
본원에서 "특이적으로 결합한다" 또는 "우선적으로 결합한다"는 두 결합상대 사이(표적화 모이어티 및 그의 결합상대 사이)에서 결합이 두 결합상대에 대해 선택적이며 원하지 않거나 비특이적인 상호작용과 구분될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 항원 결합 모이어티가 특정 항원 결정인자에 결합하는 능력은 효소결합면역흡착측정법(ELISA) 또는 당업자에게 익숙한 기타 기술, 예를 들어 표면 플라스몬 공명 기술(바이오코어(BIAcore) 장치에서 분석)(Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329(2000)), 및 전통적인 결합 분석법(Heeley, Endocr Res 28, 217-229(2002))을 통해 측정될 수 있다. 용어 "항-[항원] 항체" 및 "[항원]에 결합하는 항체"는 항체가 항원을 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하기에 충분한 친화도로 각각의 항원에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 항-[항원] 항체가 관련없는 단백질에 결합하는 정도는, 예를 들어 방사성 면역측정법(RIA)에 의해, 측정된 항원에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 구현예에서, [항원]에 결합하는 항체는 해리 상수(KD) < 1μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0.1 nM, < 0.01 nM, 또는 < 0.001 nM(예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)을 갖는다. 상기 정의는 또한 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티에 적용 가능한 것으로 이해된다.
본원에서 "PD-L/PD-1 축 길항제"는 PD-L/PD-1 축 결합상대의 그의 하나 이상의 결합상대와의 상호작용을 억제하여, PD-L/PD-1 신호전달 축에 신호전달로 인한 T-세포 기능장애를 없애고, 결과적으로 T-세포 기능{예를 들어, 증식, 사이토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 회복하거나 향상시키는 분자를 의미한다. 본원에서 사용되는 PD-L/PD-1 축 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
본원에서 “PD-1 결합 길항제”는, PD-1 의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-L1, PD-L2 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 억제하는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 이의 결합상대로의 PD-1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 PD-1 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 하기를 포함한다: PD-L1 및/또는 PD-L2 와의 PD-1 의 상호작용으로 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 억제하는, 항-PD-1 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자. 한 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통해 신호전달을 매개하는 T 림프구에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 그를 통해 매개되는 음성적인 공자극 신호를 감소시켜 기능 장애 T 세포의 기능 장애를 줄여준다(예를 들어, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 상승). 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 기재된 MDX-1 106이다. 또 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기술된 Merck 3745이다. 또 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 기재된 CT-01 1이다.
본원에서 “PD-L1 결합 길항제”는, PD-L1 의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1, B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 억제하는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 이의 결합상대로의 PD-L1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1 및/또는 B7-1로의 PD-L1 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 하기를 포함한다: PD-L1 의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1 중 하나 또는 그 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 억제하는, 항-PD-L1 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자. 일 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 덜게 한다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진함). 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1l 항체는 본원에 기술된 YW243.55.S70이다. 또 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 기재된 MDX-1105이다. 한편 또 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 MPDL3280A이다.
본원에서 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2의 그의 하나 이상의 결합상대, 예를 들어 PD-1과의 상호작용으로 인한 신호전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 그의 결합상대에 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-1로의 PD-L2의 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, PD-L2 길항제는 하기를 포함한다: PD-L2 의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 억제하는, 항-PD-L2 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자. 일 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2를 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 덜게 한다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진함). 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다.
항체
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
본원에서 "면역글로불린" 또는 "항체"는 전장(즉, 자연에 존재하거나 정상 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성된)의 면역글로불린 분자(예를 들어, IgG 항체) 또는 항체 단편과 같이 면역글로불린의 면역적으로 활성인(즉, 특이적으로 결합하는) 부분을 의미한다. 항체 또는 항체 단편은 청구된 본 발명의 범위 내에서 접합되거나 그 외 유도체화될 수 있다. 이 같은 항체는 IgG1, lgG2a, IgG3, IgG4(및 IgG4 아형), 및 IgA 이소형을 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는 넓은 의미로 사용되며 단클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체(예를 들어 이중 특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 가지 항체 구조를 포함한다 (그들이 바라는 항원 결합 활성을 나타내고 면역글로불린의 Fc 영역 또는 Fc 영역에 등가인 영역을 포함하기만 한다면) 용어 "전장 항체", "무손상(완전) 항체", 및 "전항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에서 정의된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하는데 본원에서 호환적으로 사용된다.
본원에서 "천연 항체"는 다양한 구조를 갖는 천연에 존재하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 예를 들어, 천연 IgG 항체는 이황화 결합된 두 개의 동일한 경쇄 및 두 개의 동일한 중쇄로 구성된 약 150,000 달톤의 헤테로테트라머의 당단백질이다. N- 에서 C-말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VH), 이어서 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3개의 불변 도메인(CHI, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VL), 이어서 경쇄 불변 영역으로도 불리는 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리는 두 가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
본원에서 "항체 단편"은 무손상 항체 이외의 분자로 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 일부분을 포함하는 분자를 의미한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단쇄 항체 분자(예를 들어 scFv), 단일 도메인 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 단편에 대한 검토는 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134(2003)]을 참조한다. scFv 단편의 검토를 위하여, 예를 들면, 다음을 참고하며: Pliickthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994); 또한 다음을 참고한다: WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458. 셀비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편의 검토를 위해서는, 미국 특허 제5,869,046호를 참조한다. 디아바디는 2가 또는 이특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097호; WO 1993/01161호; 문헌(Hudson et al., Nat Med 9, 129- 134(2003); 및 Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448(1993))을 참조한다. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134(2003)]에 기재되어 있다. 단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전체 또는 일부분 또는 경쇄 가변 도메인의 전체 또는 일부분을 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어 미국 특허 제6,248,516 B 1호 참조)이다. 항체 단편은, 본원에 기술된 무손상 항체의 단백질분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포에 의한 생산 (예컨대 이. 콜라이 또는 파아지)를 비제한적으로 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 "항원 결합 도메인"은 항원의 일부분 또는 전체에 특이적으로 결합하거나 그에 상보적인 영역을 포함하는 항체 부분을 의미한다. 항원 결합 도메인은 예를 들어, 하나 이상의 항체 가변 도메인(항체 가변 영역으로도 불림)에 의해 제공될 수 있다. 특히, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
본원에서 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 관련된 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 의미한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄(각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함하는 각 도메인과 유사한 구조를 갖는다. 예를 들면, 하기를 참고한다: Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다.
본원에서 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에 초가변성을 가지고/가지거나 구조적으로 정의된 루프 "초가변 루프"를 형성하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 의미한다. 일반적으로, 천연 4쇄 항체는 6개의 HVR; VH에 3개(HI, H2, H3), 및 VL에 3개(LI, L2, L3)를 포함한다. HVR은 일반적으로 초가변 루프 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 잔기를 포함하며, 후자는 최고의 서열 가변성을 가지고/거나 항원 인식에 관련된다. VH의 CDR1을 제외하고, CDR은 일반적으로 초가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. 초가변 영역(HVR)은 또한 "상보성 결정 영역"(CDR)으로도 지칭되고, 상기 용어는 본원에서 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 일부분을 지칭하는데 호환적으로 사용된다. 이 특정 영역은 문헌[Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest(1983) 및 Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917(1987)]에 기재되었으며, 여기에 정의는 서로에 대해 비교될 때 아미노산 잔기의 중복 또는 부분집단을 포함한다. 그렇긴 하지만, 항체의 CDR 또는 그의 변이체를 지칭하는 각각의 정의의 적용은 본원에서 정의되고 사용되는 용어의 범위 내에 있고자 한다. 특정 CDR을 포괄하는 정확한 잔기 개수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어진다면 어떤 잔기가 특정 CDR을 포함하는지 통상적으로 계측할 수 있다.
본 발명의 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 또는 항체 융합 단백질일 수 있다.
본원에서 "키메라 항체"는 항체 분자의 불변 도메인이 인간 항체의 불변 도메인으로부터 유래하지만 한 종, 바람직하게는 설치류 항체, 더 바람직하게는 뮤린 항체에서 유래한 항체의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 및 경쇄 항체 둘 다의 가변 도메인을 포함하는 재조합 단백질을 의미한다. 수의분야 적용을 위해, 키메라 항체의 불변 도메인은 다른 종, 예를 들어 인간에 가까운 영장류, 고양이 또는 개로부터 유래할 수 있다.
본원에서 "인간화 항체"는 한 종, 예를 들어 설치류 항체의 CDR이 설치류 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로부터 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로 이식된 재조합 단백질을 의미한다. 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 불변 도메인으로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체의 프레임워크 영역의 특정 잔기, 특히 CDR 서열에 접하거나 근접한 것은 변형될 수 있으며, 예를 들어 본래 설치류, 인간에 가까운 영장류, 또는 기타 항체의 해당 잔기로 대체될 수 있다.
본원에서 "인간 항체"는 예를 들어 항원성 유발에 반응하여 특정 인간 항체를 생산하도록 "가공된" 형질전환 마우스로부터 얻은 항체를 의미한다. 이 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자 자리의 요소가 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자 자리의 표적화된 파괴를 포함하는 배아 줄기세포주로부터 유래한 마우스 종으로 도입된다. 형질전환 마우스는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있고, 마우스를 이용하여 인간 항체 분비 하이브리도마를 생산할 수 있다. 형질전환 마우스로부터 인간 항체를 얻는 방법은 하기 문헌에 의하여 기술된다: Green et al, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg et al, Nature 368:856 (1994), and Taylor et al, Int. Immun. 6:579 (1994). 또한, 완전 인간 항체는 모두 당 업계에 공지된 유전자 또는 염색체 형질감염 방법, 및 파아지 디스플레이 기술에 의해 제작될 수 있다. 비면역화된 공여자의 면역글로불린 가변 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관 내에서 인간 항체 및 그의 단편의 생산에 대하여 예를 들어, 문헌[McCafferty et al, Nature 348:552-553(1990)]을 참조한다. 이 기술에서, 항체 가변 도메인 유전자는 섬유상 박테리오 파아지의 주류 또는 비주류 외피 단백질 유전자에 인-프레임으로 클로닝되어, 파아지 입자 표면에 기능적 항체 단편으로 디스플레이된다. 섬유상 입자는 파아지 게놈의 단일 가닥 DNA 카피를 포함하기 때문에, 항체의 기능적 특성에 기반한 선별로 또한 결과적으로 그 특성을 나타내는 항체를 암호화하는 유전자를 선별한다. 이 방법에서, 파아지는 B 세포의 일부 특성을 모방한다. 파아지 디스플레이는 다양한 방식으로 실시될 수 있으며, 그에 대한 리뷰에 대해서 예를 들어 문헌(Johnson and Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571(1993))을 참조한다. 인간 항체는 또한 시험관 내에서 활성화된 B 세포에 의해 생산될 수 있다. 본원에서 그 전문으로 참고에 포함된 미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호를 참조한다.
본원에서 "항체 융합 단백질"은 동일하거나 상이한 천연 항체, 동일하거나 상이한 특이성을 갖는 단쇄 항체 또는 항체 단편 분절 중 두 가지 이상이 연결된 재조합으로 생산된 항원 결합 분자를 의미한다. 융합 단백질은 적어도 하나의 특이적인 결합 부위를 포함한다. 융합 단백질의 결합가는 항원(들) 또는 에피토프(들)에 대하여 융합 단백질이 갖는 결합 아암 또는 부위의 총 개수, 즉, 1가, 2가, 3가 또는 다가를 나타낸다. 항체 융합 단백질의 다가성은 항원에 결합하는데 여러 가지 상호작용을 이용함으로써 항원 또는 다양한 항원에 결합하는 결합활성을 증가시킬 수 있다는 것을 의미한다. 특이성은 항체 융합 단백질이 얼마나 많은 다양한 유형의 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는지 ,즉, 단일특이적, 이중 특이적, 다중특이적인지를 나타낸다. 상기 정의를 이용하여, 천연 항체, 예를 들어, IgG는 두 개의 결합 아암을 갖기 때문에 2가이지만, 한 가지 유형의 항원 또는 에피토프에 결합하기 때문에 단일특이적이다. 단일특이적 다가 융합 단백질은 동일한 항원 또는 에피토프에 여러 개의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 단일특이적 디아바디는 동일한 항원에 반응하는 두 개의 결합 부위를 갖는 융합 단백질이다. 융합 단백질은 상이한 항체 성분 또는 동일한 항체 성분의 다중 사본의 다가 또는 다중특이적 조합을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 추가적으로 치료제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 하기를 포함한다: 프로바디, 예를 들어 하기에 개시된 것들: 미국 특허 번호 8,518,404; 8,513,390; 및 미국 특허 출원 공보 번호: 20120237977A1, 20120149061A1, 및 20130150558A1 (이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로서 인용됨).
프로바디는 종양에 대한 치료 항체 활성에 중점을 두고 건강 조직에 피해주지 않으면서 암의 미세환경 내에서 선택적으로 활성화되는 단클론 항체이다.
일반적으로 프로바디는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 항체 또는 그의 항체 단편(총체적으로 "AB"로 지칭됨)으로, AB가 마스킹 모이어티(MM: masking moiety)에 의해 변형된 것을 포함한다. AB가 MM으로 변형되어 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제된다. AB에 대한 MM의 해리 상수(Kd)는 일반적으로 표적에 대한 AB의 Kd보다 크다. AB가 MM으로 변형되어 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제될 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 그에 의해 변형될 때, MM은 AB의 그의 표적에 대한 특이적 반응을 '마스킹하거나' 감소, 또는 억제할 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 그에 의해 변형될 때, 이러한 커플링 또는 변형은 AB가 그의 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 감소 또는 억제하는 구조적인 변화를 가져올 수 있다.
본 발명은 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 WNT 억제제를 포함하는 치료 조합물 및 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 프로바디는 MM에 의해 변형된 AB가 하나 이상의 절단가능한 모이어티(CM)를 더 포함할 수 있는 활성화 가능한 항체(AA: activatable antibody)이다. 이러한 AA는 AB 표적에 활성화 가능한/전환 가능한 결합을 나타낸다. AA는 일반적으로 마스킹 모이어티(MM) 및 변형 가능하거나 절단가능한 모이어티(CM)에 의해 변형되거나 그에 커플링된 항체 또는 항체 단편(AB)을 포함한다. 일부 구현예에서, CM은 관심 프로테아제에 대한 기질로 역할을 하는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, CM은 환원에 의해 절단가능한 시스테인-시스테인 이황화 결합을 제공한다. 또 다른 구현예에서, CM은 광분해에 의해 활성화 가능한 광분해성 기질을 제공한다.
AA의 CM 및 AB는 관심 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내고, CM은 대상체의 치료 부위에서 표적과 함께 존재하는 프로테아제에 대한 기질을 나타내도록 선택될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, CM은 이황화 결합의 환원의 결과로 절단가능한 시스테인-시스테인 이황화 결합이다. AA는 프로테아제-절단가능한 CM 또는 시스테인-시스테인 이황화 결합 중 적어도 하나를 포함하고, 일부 구현예에서 두 종류의 CM 모두를 포함한다. AA는 대안적으로 또는 추가적으로 광원에 의해 활성화 가능한 광분해성(photolabile) 기질을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 AA는 CM 내 부위를 절단할 수 있는 프로테아제가 비치료 부위의 조직(예를 들어 건강 조직)보다 치료 부위(예를 들어 질환 조직; 예를 들어 치료 처치 또는 진단 처치를 위한)의 표적을 포함하는 조직에서 상대적으로 높은 수준의 존재하는 경우 특별하게 사용된다. 또한, 본원에 개시된 AA는, 예를 들어, CM 내 부위를 환원시킬 수 있는 환원제가 비치료 비진단 부위의 조직에서보다 치료 또는 진단 부위의 표적을 포함하는 조직에서 상대적으로 더 높은 수준으로 존재하는 경우 특별하게 사용된다. 또한, 본원에 개시된 AA는, 예를 들어, 광원이, 예를 들어, CM 내 부위를 광분해시킬 수 있는 레이저에 의해 치료 또는 진단 부위의 표적을 포함하는 조직에 도입되는 경우 특별하게 사용된다.
일부 구현예에서, AA는 AB가 마스크되지 않거나 달리 그의 표적에 결합이 억제되지 않는다면 비치료 부위에서 AB 결합이 원인이 될 수 있는 독성 및/또는 부작용을 감소시킬 수 있다. AA가 이황화 결합의 환원을 가능하게 하는 환원제에 의해 절단가능한 CM을 포함하는 경우, 이러한 AA의 AB를 선택하여, 관심 표적이 상승된 환원제 수준이 특징인 바라는 치료부위에 존재하여 환경이 예를 들어 비치료 부위의 환경보다 더 높은 환원 전위를 보이는 곳에서 AB의 활성화를 이용할 수 있다.
일반적으로, AA는, 입체형태적으로 제한될 때, MM이 AB의 마스킹이나 AB의 그의 표적과의 결합 감소를 제공하도록 관심 AB를 선별하는 단계 및 AA의 나머지를 제작하는 단계에 의해 설계될 수 있다. 구조적인 설계 기준은 상기 기술적 특성을 제공하기 위해 고려되어야 한다.
항-PD-1 항체
일부 구현예에서, TM은 단클론 항-PD-1 항체이다.
프로그램된 사멸-1("PD-1": Programmed Death-1)은 PD-L1(CD274, B7-H1, 또는 B7-DC로도 알려짐)의 수용체이다. PD-1은 T 세포 조절 인자의 확장된 CD28/CTLA4 패밀리의 대략 31 kD의 Ig형 막 단백질 일원이다(Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; 미국 특허 출원 공보 번호 2007/0202100; 2008/0311117; 2009/00110667; 미국 특허 번호 6,808,710; 7,101,550; 7,488,802; 7,635,757; 7,722,868; PCT 공보 번호 WO 01/14557). CTLA4와 비교하여, PD-1은 면역 반응을 더 광범위하게 음성적으로 조절한다.
PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 단핵구에서 발현되고(Agata, Y. et al. (1996) Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al. (2002 J. Immunol. 169:5538-5545) 자연 살해(NK) T 세포에서 낮은 수준으로 발현된다(Nishimura, H. (2000) J. Exp. Med. 191:891-898; Martin-Orozco, N. et al. (2007), Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
PD-1의 세포외 영역은 CTLA4 내 등가의 도메인과 23% 동일성을 갖는 단일 면역글로불린(Ig) V 도메인으로 이루어진다(Martin-Orozco, N. et al. (2007) Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). 세포외 IgV 도메인 뒤에 막투과성 영역 및 세포내 후부가 뒤따른다. 세포내 후부는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 및 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티프에 위치하는 2개의 인산화 부위를 포함하며, 이것은 PD-1이 TCR 신호를 음성적으로 조절한다는 것을 시사한다(Ishida, Y. et al. (1992 EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
뮤린(murine) PD-1에 면역특이적으로 결합할 수 있는 항체가 보고되었다(예를 들어, 문헌(Agata, T. et al. (1996) Int. Immunol. 8(5):765-772).
항-PD-1 항체는 PD-1에 결합하고 세포 매개 면역 반응을 상향조절하는 T 세포 기능을 상승시키고 T 세포 기능 장애성 질병, 예를 들어 종양 면역을 치료한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MK-3475(이전에는 람브롤리주맙, Merck), AMP-514, AMP-224(MedImmune/AstraZeneca), BMS-936558(MDX-1106, Bristol-Myers Squibb), 또는 CT-011(Curetech)이다.
펨브롤리주맙(MK-3475)은 항-종양 면역을 재활성화시키도록 설계된 인간화 단클론 항-PD-1 항체이다. 펩브롤리주맙은 T 세포 상 PD-1의 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 억제함으로써 PD-1 경로의 이중 리간드 차단을 야기한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 8,354,509호 및 US 8,168,757호에 개시된 항체 중 하나이다.
니볼루맙(BMS-936558　또는　MDX1106으로도 알려짐)은 암 치료를 위해 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 완전 인간 IgG4 단클론 항체이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된는 WO2004/056875호, US 7,488,802호 및 US 8,008,449호에 개시된 항체 중 하나이다.
AMP-514 및 AMP-224는 앰플리뮨(Amplimmune)이 개발하고 메디뮨(MedImmune)이 양도받은 항-프로그램된 사멸 1(PD-1) 단클론 항체(mAb)이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 예를 들어 하기에 개시된 항체 중 하나이다: 미국 출원 공보 제20140044738호 (이의 개시내용 전체가 참고로 편입됨).
일부 구현예에서, 6개 CDR은 하기이다: (A) 항-PD-1 항체 1E3의 3개의 경쇄 및 3개의 중쇄 CDR; (B) 항-PD-1 항체 1E8의 3개의 경쇄 및 3개의 중쇄 CDR; 또는 (C) 항-PD-1 항체 1H3의 3개의 경쇄 및 3개의 중쇄 CDR.
피딜리주맙(CT-011)은 이스라엘 기반 큐어테크(Curetech Ltd)가 개발한 항-PD-1 단클론 항체이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 예를 들어 하기에 개시된 항체 중 하나이다: 미국 특허 출원 공보 번호 20080025980 및 20130022595 (이의 전문이 참조로서 편입됨).
항-PD-L1 항체
일부 구현예에서, TM은 단클론 항-PD-L1 항체이다.
프로그램된 사멸 1 리간드 1(PD-L1, CD274 및 B7-H1로도 알려짐)은 활성화된 T 세포, B 세포, 골수성 세포 및 대식세포에서 발견되는 PD-1에 대한 리간드이다. PD-1에 대한 두 가지 내인성 리간드, PD-L1　및 PD-L2가 존재하지만, 항종양 요법은 항-PD-L1 항체에 주력해왔다. PD-1과　PD-L1과의 복합체는 CD8+ T 세포의 증식을 억제하고 면역 반응을 감소시킨다(Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54; Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65). 항-PD-L1　항체는 비소세포 폐암, 흑색종, 결장직장암, 신세포암, 췌장암, 위암, 난소암, 유방암, 및 혈액 악성종양 치료에 사용되어 왔다(Brahmer et al., N Eng J Med 366:2455-65; Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300-9; Radvanyi et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5541; Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85; Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14:13044-51). PD-L1은 APC 및 활성화된 T 세포를 포함하여 많은 세포 유형에서 발현되는 B7 패밀리 구성원이다(Yamazaki et al. (2002) J. Immunol. 169:5538). PD-L1은 PD-1 및 B7-1 둘 다에 결합한다. PD-L1에 의해 T 세포 발현된 B7-1의 결합 및 B7-1에 의해 T 세포 발현된 PD-L1의 결합 모두 T 세포 억제를 가져온다(Butte et al. (2007) Immunity 27:111). 또한, 기타 B7 패밀리 구성원과 같이,　PD-L1도 T 세포에 공자극 신호를 제공한다는 증거가 존재한다(Subudhi et al. (2004) J. Clin. Invest. 113:694; Tamura et al. (2001) Blood 97:1809).
본원에서 "PD-L1"은 달리 명백하게 정의되지 않는다면 세포에서 자연적으로 발현되는 임의의 변이체 또는 이소형, 및/또는 전장의 폴리펩티드의 적어도 한가지 생물학적 활성을 갖는 그들의 단편을 포함하고자 한다. 또한, 용어 "PD-L1"은 PD-L1(Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027) 및 세포에서 자연적으로 발현되는 임의의 변이체 또는 이소형, 및/또는 전장의 폴리펩티드의 적어도 한 가지 생물학적 활성을 갖는 그의 단편을 포함한다. 예를 들어, 인간을 포함한 다양한 종의 PD-L1 서열은 당 업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 본원에서 그 전문으로 참고에 포함된 문헌(인간 및 마우스 PD-L1 서열을 개시하는 미국 특허 제6,803,192,호(Chen et al.); 인간 PD-L1 서열을 개시하는 미국 특허 제7,105,328호(Wood et al.))을 참고한다.
항-PD-L1 항체는 PD-L1에 결합하고 세포 매개 면역 반응을 상향조절하는 T 세포 기능을 상승시키고 T 세포 기능 장애성 질병, 예를 들어 종양 면역성을 치료한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A 및 YW243.55.S70(Genentech/Roche), MEDI-4736(MedImmune/AstraZeneca), BMS-936559(MDX-1105, Bristol-Myers Squibb), 및 MSB0010718C(EMD Serono/Merck KGaA)이다.
MPDL3280A (TECENTRIQ™, 또는 아테조리주맙, Genentech)는 종양 세포 및 종양 침윤성 면역 세포에 발현되는 PD-L1을 표적화하도록 설계된 가공된 항-PD-L1 항체이다. MPDL3280A는 PD-L1이 PD-1 및 B7.1에 결합하는 하는 것을 방해하도록 설계된다. PD-L1의 이러한 차단은 T 세포의 활성화, 종양 세포를 발견하고 공격하는 그들의 능력의 회복을 가능하게 할 수 있다. MPDL3280A는 항체 의존성 세포 독성(ADCC)를 최소화함으로써 효능 및 안전성을 최적화하도록 설계된 가공된 단편 결정화 가능(Fc) 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 7,943,743호에 개시된 항체 중 하나이다.
BMS-936559(MDX-1105, Bristol-Myers Squibb)는 PD-1 및 CD80 둘 다에 PD-L1 리간드의 결합을 억제하는 완전 인간 IgG4 항-PD-L1 mAb이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 7,943,743호에 개시된 항체 중 하나이다.
MSB0010718C(Merck KGaA의 EMD Serono)는 PD-L1에 결합하는 완전 인간 IgG1 단클론 항체이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 WO 2013079174 A1에 개시된 항체 중 하나이다.
MEDI4736 (MedImmune/AstraZeneca)은 PD-L1에 특이적으로 결합하는 인간 IgG1 항체로서 PD-1 및 CD80에 결합을 방지한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 WO 2011066389 A1 및 US 8,779,108호에 개시된 항체 중 하나이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 8,552,154호에 개시된 항체 중 하나이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Ab 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
표적화 모이어티를 포함하는 PD-L/PD-1 축 길항제
일부 양태에서, PD-L/PD-1 축 길항제는 표적화 모이어티를 포함하는 본 발명의 표적 치료제, 예를 들어 ADC이다.
본원에서 "표적화 모이어티(TM)" 또는 "표적화제"는 일반적으로 "표적" 또는 "마커"로도 지칭되고 본원에서 추가로 상세하게 논의되는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 응집체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체, 또는 응집체를 의미한다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함한다.
항체(예를 들어, 키메라, 인간화 및 인간), 수용체의 리간드, 레시틴, 및 당류, 및 특정 효소의 기질과 같은 대표적인 표적화제는 당 업계에서 인정되고 있으며 본 발명을 실시하는데 제한 없이 유용하다. 기타 표적화제는 특정 분자인식 모티프를 포함하지 않고 활성화 모이어티에 분자량을 추가하는 나노입자, 거대분자, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), 다당류, 및 폴리아미노산을 포함하는 화합물의 부류를 포함한다. 추가의 분자량은 활성화 모이어티의 약동학, 예를 들어 혈청 반감기에 영향을 준다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 항체, 항체 단편, 이중 특이적 항체 또는 기타 항체 기반 분자 또는 화합물이다. 그러나 표적화 모이어티의 기타 예는 당 업계에 공지되어 있으며 예를 들어 앱타머, 아비머, 수용체 결합 리간드, 핵산, 비오틴-아비딘 결합 쌍, 결합 펩티드 또는 단백질 등이 이용될 수 있다. 용어 "표적화 모이어티" 및 "결합 모이어티"는 본원에서 동의어로 사용된다.
본원에서 "표적" 또는 "마커"는 특정 표적화 모이어티에 특이적으로 결합할 수 있는 어떤 존재를 의미한다. 일부 구현예에서, 표적은 하나 이상의 특정 세포 또는 조직 유형과 특이적으로 관련된다. 일부 구현예에서, 표적은 하나 이상의 특정 병태와 관련된다. 일부 구현예에서, 표적은 하나 이상의 발달 단계와 특이적으로 연관된다. 예를 들어, 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로 기준 세포 집단에서보다 그 세포 집단에서 적어도 2배 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 구현예에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 그의 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분 또는 모든 기타 유형의 세포와 관심의 세포 유형 또는 유형들을 구분할 수 있게 해준다. 일부 구현예에서, 표적은 본원에서 기재된 단백질, 탄수화물, 지질 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
물질이 핵산 표적화 모이어티에 특이적으로 결합하는 경우 그 물질은 본원에 기재된 목적을 위해 "표적화"된다고 간주된다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 엄격 조건하에서 표적에 특이적으로 결합한다. 표적화 모이어티를 포함하는 발명의 복합체 또는 화합물은 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합함으로써 전체 복합체 또는 화합물 조성물을 특정 기관(장기), 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획에 전달하는 경우 "표적화"된다고 간주된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 관련된 하나 이상의 표적(예를 들어 항원)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 특정 기관 또는 기관계와 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 세포내 표적(예를 들어 세포기관, 세포내 단백질)에 특이적으로 결합하는 핵 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 질환 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 특정 세포 유형(예를 들어 내피세포, 암세포, 악성종양세포, 전립선암 세포 등)과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 조직 유형(예를 들어, 간 조직 vs. 전립선 조직)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 세포 유형(예를 들어, T 세포 vs. B 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 병태(예를 들어, 종양세포 vs. 건강 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 발달 단계(예를 들어, 줄기세포 vs. 분화세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적은 오로지 또는 주로 하나 또는 몇몇 세포 유형, 하나 또는 몇몇 질환, 및/또는 하나 또는 몇몇 발달 단계와 관련된 마커일 수 있다. 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로 예를 들어, 다수(예를 들어 5-10가지 이상)의 다양한 조직 또는 기관에서 유래한 세포를 거의 동일량으로 포함하는 혼합물로 이루어질 수 있는 기준 세포 집단에서보다 그 세포 유형에서 적어도 2배 높은 수준으로 발현된다. 일부 구현예에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 그의 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분 또는 모든 기타 유형의 세포와 관심의 세포 유형 또는 유형들을 구분할 수 있게 해준다.
일부 구현예에서, 표적은 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 단백질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 종양-마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막투과성 단백질, 세포간 단백질, 이온통로, 막 수송체 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질, 당단백질 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 탄수화물 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 당단백질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 당질피질(즉, 대부분의 진핵 세포 외부 표면에 탄수화물-풍부 주변 구역) 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 지질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 오일, 지방산, 글리세리드, 호르몬, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민(예를 들어 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지질단백질 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 핵산 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산을 포함한다.
다수 마커는 당해 분야에 공지되어 있다. 전형적인 마커는 세포 표면 단백질, 예를 들어, 수용체를 포함한다. 대표적인 수용체는 트랜스페린 수용체; LDL 수용체; 성장 인자 수용체 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 패밀리 구성원(예를 들어, EGFR, Her2, Her3, Her4) 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 세포 부착 분자, 인테그린, 셀렉틴, 및 CD 분자를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마커는 악성 종양세포에만 존재하거나 악성 종양세포에 많은 양으로 존재하는 분자, 예를 들어 종양 항원일 수 있다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 비종양세포에 비해 종양세포에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.
표적화 모이어티의 종양세포에 결합은 당 업계에 공지된 분석법을 이용하여 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 종양세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 중추신경계 암이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 비종양 항원에 비해 종양 항원에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 표적은 종양 마커이다. 일부 구현예에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에 존재하지 않는 종양에 존재하는 항원이다. 일부 구현예에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에서보다는 종양에서 더 일반적인 항원이다. 일부 구현예에서, 종양 마커는 정상 세포에서보다 악성 암 세포에서 더 일반적인 항원이다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 엽산 또는 이의 유도체를 포함한다.
최근에, 엽산에 대한 연구가 많이 진전되었다. 엽산은 세포 분열에 필수적인 소분자 비타민이다. 종양세포는 비정상적으로 분열하고 세포 분열을 지원하기에 충분한 엽산을 포획하기 위해 종양세포 표면에 엽산 수용체(FR)가 많이 발현된다.
데이터는 종양세포에서 FR 발현이 정상 세포보다 20-200배 더 높다는 것을 나타낸다. 다양한 악성 종양에서 FR의 발현율은: 난소암에서 82%, 비소세포 폐암에서 66%, 신장암에서 64%, 결장암에서 34%, 유방암에서 29%이다(Xia W, Low PS. Late-targeted therapies for cancer. J Med Chem. 2010; 14; 53 (19):6811-24). FA의 발현 비율 및 상피성 종양의 침습과 전이의 악성도는 양의 상관관계에 있다. FA는 FR 매개 엔도시토시스를 통해 세포로 들어가고, FA는 그의 카르복실기를 통해 세포에 들어가는 약물과 FA 복합체를 형성한다. 산성 조건(pH 값 5)하에서, FR은 FA로부터 분리되고 FA는 세포질로 약물을 분비한다.
임상적으로, 시스템은 선택적으로 종양세포를 공격하도록 약물을 전달하는데 이용될 수 있다. 엽산은 분자량이 작고 면역원성이 없으며 매우 안정하며 합성이 저렴하다. 더 중요하게는, 약물과 담체 사이의 화학적 커플링이 간단하고, 그러한 이유로 약물 전달 시스템을 제작하는데 표적화 분자로서 FA의 이용은 암 치료에 대한 연구의 핫스팟이 되었다. 현재 임상 시험 중인 EC145(FA 화학요법 약물 접합체 화합물)는 암세포를 효과적으로 공격할 수 있다(Pribble P and Edelman MJ. EC145: a novel targeted agent for adenocarcinoma of the lung. Expert Opin. Investig. Drugs(2012) 21:755-761).
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 PD-1, PDL-1, CTLA4, CD47, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, 및 LAG3의 세포외 도메인(ECD) 또는 가용성 형태, 일부 표면 리간드 앰피레귤린, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL, 또는 VEGF의 전장을 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Ab 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 관심의 표적 세포 또는 표적 부위에서 발현되는 항원에 대해 그의 특이성을 기준으로 선택된 항체 또는 항체 단편이다. 다양한 종양 특이적 또는 기타 질환 특이적 항원이 식별되었으며 그들 항원에 대한 항체가 이러한 종양 또는 기타 질환 치료에 이용되거나 사용이 제안되어 왔다. 당 업계에 공지된 항체는 특히 표적 항원이 관련된 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물에 사용될 수 있다. 본 발명의 항체-링커-약물 콘주게이트에 표적화될 수 있는 표적 항원(및 이의 관련된 질환)의 예는 하기를 포함한다: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4，AGS-5, AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암종배아 항원, CTLA4, 크립토(Cripto), ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 파이브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오사이드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αυ, 인테그린 αυβ, KIR, LAG-3, 루이스(lewis) Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산탈수소효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴(Nectin)-4, NKGD2, 노치(NOTCH)，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, 태그(TAG)-72, 테나스신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2,VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있는 표적화 분자에 부착되는 입자(표적 입자), 바람직하게는 나노입자, 선택적으로 표적화된 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 입자 그 자체는 본 발명의 화합물을 안내하고(예를 들어 종양세포 또는 조직에서 증식에 의해) 그안에 부착된 추가의 표적화 분자가 존재하지 않는다.
본원에서 "나노입자"는 직경 1000 nm 미만을 갖는 임의의 입자를 의미한다. 일부 구현예에서, 치료제 및/또는 표적화 분자는 폴리머 기질과 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 폴리머 기질의 표면에 공유 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 공유 결합은 링커에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 치료제는 폴리머 기질의 표면에 결합되거나 그 안에 캡슐화되고/거나, 그에 둘러싸이고/거나 그에 분산될 수 있다. 미국 특허 그 전문으로 포함된 미국 특허 제8,246,968호를 참조한다.
일반적으로, 본 발명의 나노입자는 임의의 유형의 입자를 포함한다. 임의의 입자가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 생분해성 및 생적합성이다. 일반적으로, 생적합성 물질은 세포에 독성이 없다. 일부 구현예에서, 물질은 세포에 첨가하여 세포 사멸의 어떤 역치 미만의 결과를 가져온다면 생적합성으로 간주된다. 일부 구현예에서, 물질은 세포에 첨가하여 부작용을 유발하지 않는다면 생적합성으로 간주된다. 일반적으로, 생분해성 물질은 치료에 적절한 기간(예를 들어, 주, 개월, 또는 년) 경과에 따라 생리학적 조건하에서 분해되는 것이다. 일부 구현예에서, 생분해성 물질은 세포성 기작에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, 생분해성 물질은 화학 과정에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, 입자는 생적합성이면서 생분해성인 물질이다. 일부 구현예에서, 입자는 생적합성이지만 생분해성이 아닌 물질이다. 일부 구현예에서, 입자는 생분해성이지만 생적합성은 아닌 물질이다.
일부 구현예에서, 입자는 크기가 신장 배설 한계보다 크다(예를 들어, 6 nm보다 큰 직경을 갖는 입자). 일부 구현예에서, 입자는 간에 의해 혈류로부터 입자의 청소를 피할 정도로 작다(예를 들어, 1000 nm 미만의 직경을 갖는 입자). 일반적으로, 입자의 생리화학적 특성은 신장 배설 및 간 청소를 감소시켜 표적화 입자가 혈장에서 더 오래 순환되도록 해야 한다.
대개는 각 입자가 유사한 특성을 갖도록 하기 위해 크기, 모양, 및/또는 조성의 양태에서 상대적으로 균일한 입자군을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 입자의 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%는 평균 직경 또는 최대 크기의 5%, 10%, 또는 20% 내에 해당하는 직경 또는 최대 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 입자군은 크기, 모양, 및/또는 조성과 관련하여 비균질할 수 있다.
제타 전위는 입자의 표면 전위의 측정값이다. 일부 구현예에서, 입자는 -50 mV와 +50 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -25 mV와 +25 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -10 mV와 +10 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -5 mV와 +5 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 0 mV와 +50 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 0 mV와 +25 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 0 mV와 +10 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 0 mV와 +5 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -50 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -25 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -10 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 -5 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 실질적으로 중성 제타 전위(즉 대략 0 mV)을 갖는다.
다양한 상이한 입자가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 구형체 또는 회전 타원체이다. 일부 구현예에서, 입자는 구형체 또는 회전 타원체이다. 일부 구현예에서, 입자는 편평하거나 플레이트-형태이다. 일부 구현예에서, 입자는 정육면체 또는 직육면체이다. 일부 구현예에서, 입자는 타원형 또는 타원체이다. 일부 구현예에서, 입자는 원기둥, 원뿔, 또는 각뿔이다.
일부 구현예에서, 입자는 마이크로입자(예를 들어 미소구체)이다. 일반적으로, "마이크로입자"는 1000 μm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 입자는 피코입자(예를 들어 피코스피어)이다. 일반적으로, "피코입자"는 1 nm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 입자는 리포솜이다. 일부 구현예에서, 입자는 마이셀이다.
입자는 속이 꽉 차거나 비어 있고 하나 이상의 층을 포함할 수 있다(예를 들어 나노쉘 또는 나노링). 일부 구현예에서, 각 층은 다른 층(들)과 비교하여 고유한 조성과 고유한 특성을 갖는다. 예를 들어, 입자는 코어가 한 층이고 쉘이 제2 층인 코어/쉘 구조를 가질 수 있다. 입자는 다수의 상이한 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 한 층은 실질적으로 가교될 수 있고, 제2층은 실질적으로 가교되지 않는 등이다. 일부 구현예에서, 상이한 층 중 한 층, 몇몇 층, 또는 모든 층은 운반될 하나 이상의 치료 또는 진단 제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 한 층은 운반될 제제를 포함하고, 제2층은 운반될 제제를 포함하지 않는 등이다. 일부 구현예에서, 각 개별 층은 운반될 상이한 제제 또는 한 세트의 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 입자는 다공성이며, 이는 입자가 입자 크기와 비교하여 전형적으로 작은 구멍 또는 통로를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어 입자는 다공성 실리카 입자, 예를 들어 메조 다공성(mesoporous) 실리카 나노입자일 수 있거나 메조 다공성 실리카 코팅을 가질 수 있다(Lin et al., 2005, J. Am. Chem. Soc., 17:4570). 입자는 약 1 nm 내지 약 50 nm 직경 범위, 예를 들어, 약 1과 20 nm 사이의 직경의 세공을 가질 수 있다. 입자 부피의 약 10% 내지 95%가 세공 또는 통로 내에 빈 공간으로 이루어질 수 있다.
입자는 코팅층을 가질 수 있다. 예를 들어, 입자가 세포에 독성을 갖는 물질을 포함하는 경우 생적합성 코팅층을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 코팅 물질은 비제한적으로 천연 단백질 예컨대 소 혈청 알부민(BSA), 생체적합성 친수성 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 PEG 유도체, 인지질-(PEG), 실리카, 지질, 폴리머, 탄수화물 예컨대 덱스트란, 본 발명의 나노입자 등과 결합될 수 있는 다른 나노입자 등을 포함한다. 코팅은 다양한 방법, 예를 들어 침지에 의해, 층상(layer-by-layer) 기술을 이용하여, 자가조립에 의해, 컨쥬게이션 등으로 적용되거나 조립될 수 있다. 자가 조립은 서로에 대해 고차 구조의 성분(예를 들어, 분자)의 자연적인 인력에 의존하는 고차 구조의 자발적인 조립과정을 지칭한다. 이것은 전형적으로 분자의 무작위 운동 및 크기, 모양, 조성, 또는 화학적 특성에 기초로 한 결합의 형성을 통해 일어난다.
폴리머의 예는 폴리알킬렌(예를 들어 폴리에틸렌), 폴리카르보네이트(예를 들어 폴리(1,3-디옥산-2온)), 폴리산 무수물(예를 들어 폴리(세바스산 무수물)), 폴리히드록시산(예를 들어 폴리(β-히드록시알카노에이트)), 폴리푸마레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드(예를 들어 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드), 폴리(오르토에스테르), 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 및 폴리아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 폴리머는 미국 식품의약국(FDA) 조항(21 C.F.R. §177.2600)에 따라 인간에서 사용이 승인된 폴리머를 포함하며, 이는 폴리에스테르(예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-글리콜산 코폴리머), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2온); 폴리산 무수물(예를 들어 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 입자는 비폴리머 입자(예를 들어 금속 입자, 퀀텀 닷, 세라믹 입자, 무기 물질을 포함하는 폴리머, 뼈 유래 물질, 뼈 대체제, 바이러스 입자 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, 운반될 치료 또는 진단 제제는 상기 비폴리머 입자의 표면에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 비폴리머 입자는 비폴리머 성분의 응집체, 예를 들어 금속 원자(예를 들어 금 원자)의 응집체이다. 일부 구현예에서, 운반될 치료 또는 진단 제제는 비폴리머 성분의 응집체의 표면과 결합되고/거나 그 안에 캡슐화되고/거나, 그에 둘러싸이고/거나 그에 분산될 수 있다.
입자(예를 들어 나노입자, 마이크로입자)는 당 업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 미립자 제제는 나노침전, 유체 집속 유체 채널(flow focusing fluidic channel), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링, 마이크로에멀전 절차, 마이크로제작(microfabrication), 나노제작, 희생층(sacrificial layers), 단순 및 복합 코아세르베이션, 및 당업자에게 잘 알려진 기타 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단분산 반도체, 도체, 자성, 유기 및 기타 나노입자를 위한 수성 및 유기 용매 합성이 개시되었다(Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; and Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843).
캡슐화 제제의 전달을 위한 마이크로입자의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌(Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, δ: 275; 및 Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755) 참조).
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 핵산 표적화 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 핵산 표적화 모이어티는 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 관련된 성분(표적)에 결합하는 임의의 폴리뉴클레오티드이다.
일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 앱타머이다.
앱타머는 전형적으로 특정 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 연관된 특정 표적 구조에 결합하는 폴리뉴클레오티드이다. 일반적으로, 앱타머의 표적화 기능은 앱타머의 3차원 구조에 기반한다. 일부 구현예에서, 표적에 앱타머의 결합은 전형적으로 앱타머와 표적 둘 다의 2차원 및/또는 3차원 구조 사이의 상호작용에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 표적에 앱타머의 결합은 앱타머의 1차 서열에 기반할뿐 아니라 앱타머 및/또는 표적의 3차원 구조에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 앱타머는 염기쌍을 파괴하는 구조(예를 들어 헤어핀 루프)에 의해 방해받는 상보성 왓슨-크릭 염기쌍을 통해 그들의 표적에 결합한다.
일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 스피겔머(spiegelmer)(PCT 공보 WO 98/08856호, WO 02/100442호, 및 WO 06/117217호)이다. 일반적으로, 스피겔머는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 합성의 거울상 핵산(즉 거울상 앱타머)이다. 스피겔머는 엑소뉴클레아제 및 엔도뉴클레아제에 민감하지 않게 만드는 구조적 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.
당 업자는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 표적화 모이어티(예를 들어 앱타머 또는 스피겔머)가 본 발명에 따라 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 핵산 표적화 모이어티는 질환, 장애 및/또는 병태와 관련된 마커를 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 핵산 표적화 모이어티는 암 관련 표적을 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 핵산 표적화 모이어티는 종양 마커를 표적화할 수 있다. 임의 유형의 암 및/또는 임의 종양 마커는 본 발명에 따른 핵산 표적화 모이어티를 사용하여 표적화될 수 있다. 약간의 예를 제시한다면, 핵산 표적화 모이어티는 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 골암, 식도암, 간암, 위암, 뇌종양, 피부 흑색종, 및/또는 백혈병과 관련된 마커를 표적화할 수 있다.
본 발명의 핵산(전달되는 핵산 표적화 모이어티 및/또는 기능성 RNA 예를 들어, 하기에 더 상세하게 기재되는 RNAi-유도물, 리보자임, tRNA 등 포함)은 임의의 이용 가능한 기술에 따라 제조될 수 있으며, 이는 화학 합성, 효소 합성, 더 긴 전구체의 효소 또는 화학적 절단 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. RNA 합성 방법은 본 분야에 공지되어 있다 (참고: 예를 들어, Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; and Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288 (Clifton, N.J.) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005).
핵산 표적화 모이어티를 형성하는 핵산은 천연 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오시드, 하나 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 링커(예를 들어 알킬렌) 또는 폴리에테르 링커(예를 들어, PEG 링커)를 갖는 천연 뉴클레오시드, 하나 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 또는 PEG 링커를 갖는 변형된 뉴클레오시드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티의 뉴클레오티드 또는 변형된 뉴클레오티드는 핵산 표적화 모이어티의 결합 친화도 및 선택도가 치환체에 의해 실질적으로 감소되지 않는다면(예를 들어, 표적에 대한 핵산 표적화 모이어티의 해리 상수가 약 1x 10-3 M을 초과하지 않아야 함) 탄화수소 링커 또는 폴리에테르 링커로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 핵산이 천연 핵산에서 발견되는 유형의 뉴클레오티드만 포함할 수 있거나, 대신에 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함하거나 그 외 천연 핵산 구조와 상이한 구조를 가질 수 있다는 것은 당업자에게 인식될 것이다. 미국 특허 제6,403,779호; 제6,399,754호; 제6,225,460호; 제6,127,533호; 제6,031,086호; 제6,005,087호; 제5,977,089호; 및 상기 내 참고 문헌은 사용될 수 있는 다양한 구체적인 뉴클레오티드 유사체 및 변형을 개시한다. 참고: Crooke, S. (ed.) Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications (1st ed), Marcel Dekker; ISBN: 0824705661; 1st edition (2001) 및 상기 내 참고 문헌. 예를 들어, 2'-변형은 할로, 알콕시 및 알릴옥시 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 2'-OH 기는 H, OR, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN으로부터 선택된 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R은 C1-C6 알킬, 알켄일, 또는 알킨일이고, 할로는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 변형된 결합의 예는 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포라미디트 결합을 포함한다.
여러 가지 다양한 뉴클레오티드 유사체, 변형된 프레임워크, 또는 비천연 뉴클레오시드간 결합을 포함하는 핵산은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 본 발명의 핵산은 천연 뉴클레오시드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오티드의 예는 염기 변형된 뉴클레오시드(예를 들어, 아라시티딘, 이노신, 이소구아노신, 네뷸라린, 유사우리딘, 2,6-디아미노푸린, 2-아미노푸린, 2-티오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2'-데옥시우리딘, 3-니트로피롤, 4-메틸인돌, 4-티오우리딘, 4-티오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 2-티오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-요오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로푸린, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8-아지도아데노신, 벤즈이미다졸, M1-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로푸린, 3-메틸 아데노신, 5-프로피닐시티딘, 5-프로피닐우리딘, 5-브로모우리딘, 5-플루오로우리딘, 5-메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-티오시티딘), 화학적 또는 생물학적으로 변형된 염기(예를 들어, 메틸화된 염기), 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 2'-아미노리보스, 2'-아지도리보스, 2'-O-메틸리보스, L-거울상 이성질체 뉴클레오시드 아라비노스, 및 헥소스), 변형된 인산기(예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포라미디트 결합), 및 이들의 조합을 포함한다. 핵산의 화학 합성을 위한 천연 및 변형된 뉴클레오티드 단량체는 쉽게 이용 가능하다. 일부 경우에, 상기 변형을 포함하는 핵산은 천연 뉴클레오티드만으로 이루어진 핵산에 비해 향상된 특성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제(예를 들어 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제 등)에 의한 절단을 감소 및/또는 방지하는데 이용된다. 예를 들어, 핵산 구조는 절단을 감소시키기 위해 한 가닥 또는 양 가닥의 3' 말단에 뉴클레오티드 유사체를 포함시킴으로써 안정화될 수 있다.
변형된 핵산은 분자의 전체 길이에 따라 균일하게 변형될 필요는 없다. 다양한 뉴클레오티드 변형 및/또는 프레임워크 구조가 핵산의 여러 위치에 존재할 수 있다. 당업자는 뉴클레오티드 유사체 또는 기타 변형(들)이 핵산의 기능이 실질적으로 영향받지 않도록 핵산의 임의의 위치(들)에 위치될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 약간의 예를 제시한다면, 변형은 핵산 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 능력이 실질적으로 영향받지 않도록 핵산 표적화 모이어티의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 변형된 영역은 한 가닥 또는 양가닥의 5'-말단 및/또는 3'-말단에 있을 수 있다. 예를 들어, 양 가닥 중 어느 하나의 5' 및/또는 3' 말단에 대략 1-5개의 잔기가 뉴클레오티드 유사체이고/거나 프레임워크 변형을 갖는 변형된 핵산 표적화 모이어티가 이용되었다. 변형은 5' 또는 3' 말단 변형일 수 있다. 한 가닥 또는 양 가닥의 핵산은 적어도 50% 비변형된 뉴클레오티드, 적어도 80% 비변형된 뉴클레오티드, 적어도 90% 비변형된 뉴클레오티드, 또는 100% 비변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 핵산은 예를 들어, 당, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오시드간 결합에 변형, 예를 들어 미국 특허 출원 공보 2003/0175950호, 2004/0192626호, 2004/0092470호, 2005/0020525호, 및 2005/0032733호에 기재된 것을 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 핵산의 용도를 포함한다. 예를 들어, 많은 말단 접합체, 예를 들어, 지질 예를 들어 콜레스테롤, 리토콜산, 알루르산, 또는 긴 알킬 분지형 사슬이 세포 흡수를 향상시키는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 치료 또는 진단 제제의 전달의 향상, 표적에 핵산 표적화 모이어티의 특이적 결합의 향상 등을 가져오는 것들을 선택하기 위해서, 유사체 및 변형은 예를 들어 당 업계에 공지된 임의의 적합한 분석법을 이용하여 시험될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 핵산은 하나 이상의 비천연 뉴클레오시드 결합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'-과 5' 말단 둘 다에서 하나 이상의 내부 뉴클레오티드가 역전되어 3'-3' 결합 또는 5'-5' 결합과 같은 결합을 가져온다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 핵산은 합성이 아니라 그들의 자연 환경으로부터 단리된 천연물이다.
임의의 방법은 신규 핵산 표적화 모이어티를 설계하는데 사용될 수 있다(참고: 예를 들어, 미국 특허 번호 6,716,583; 6,465,189; 6,482,594; 6,458,543; 6,458,539; 6,376,190; 6,344,318; 6,242,246; 6,184,364; 6,001,577; 5,958,691; 5,874,218; 5,853,984; 5,843,732; 5,843,653; 5,817,785; 5,789,163; 5,763,177; 5,696,249; 5,660,985; 5,595,877; 5,567,588; 및 5,270,163; 및 미국 특허 출원 공보 2005/0069910, 2004/0072234, 2004/0043923, 2003/0087301, 2003/0054360, 및 2002/0064780). 본 발명은 신규 핵산 표적화 모이어티의 설계 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 후보 핵산 표적화 모이어티의 혼합물로부터 신규 핵산 표적화 모이어티의 단리 방법 또는 식별 방법을 제공한다.
단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산에 결합하는 핵산 표적화 모이어티가 설계되고/되거나 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 단백질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 종양-마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막투과성 단백질, 세포 간 단백질, 이온통로, 막 수송체 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/되거나 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 탄수화물 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 당단백질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 당질피질(즉, 대부분의 진핵 세포 외부 표면에 탄수화물-풍부 주변 구역) 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/되거나 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 지질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 오일, 포화지방산, 불포화 지방산, 글리세리드, 호르몬, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민(예를 들어 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지질단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/되거나 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; 및 DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/되거나 식별될 수 있다.
핵산 표적화 모이어티(예를 들어 앱타머 또는 스피겔머)는 임의의 이용 가능한 방법을 이용하여 설계되고/되거나 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산의 후보 혼합물로부터 핵산 표적화 모이어티를 식별하여 설계되고/되거나 식별된다. SELEX(Systemic Evolution of ligands by Exponential Enrichment), 또는 그의 변형은 핵산의 후보 혼합물로부터 표적에 결합하는 핵산 표적화 모이어티를 식별하는데 통상적으로 사용되는 방법이다.
임의의 표적에 선택적으로 결합하는 핵산 표적화 모이어티는 표적이 SELEX 과정에서 표적으로 사용될 수 있다면, SELEX 과정, 또는 그의 변형에 의해 단리될 수 있다.
III. 약제학적 제제 및 투여
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제제 및 및 본 발명의 조합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 본원에 기재된 화합물 예를 들어 그의 부가 염 또는 그의 수화물은 다양한 투여 경로 또는 방식을 이용하여 환자에게 전달될 수 있다. 적합한 투여 경로는 흡입을 제외하고 경피, 경구, 직장, 경점막, 장, 및 근육 내, 피하 및 정맥 내 주사를 포함한 비경구 투여를 포함한다. 바람직하게는, 표적화 모이어티로서 항체 또는 항체 단편을 포함하는 본 발명의 화합물은 비경구, 더 바람직하게는 정맥 내 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물을 그의 의도하는 작용 부위에 직간접적으로 전달하기 위한 모든 수단을 포함하고자 한다.
본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물은 단독으로, 본 발명의 기타 화합물과 함께 그리고/또는 기타 치료제와 혼합된 칵테일로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 치료제의 선택은 부분적으로 치료될 병태에 따라 결정될 것이다.
예를 들어, 자가유도 물질에 의존하는 생물체에 의해 유발되는 병태에 걸린 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물은 통증, 감염 및 기타 증상 및 질환과 통상적으로 관련된 부작용을 치료하는데 사용되는 제제를 포함하는 칵테일로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어, 진통제, 항생제 등을 포함한다.
암 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 때, 화합물은 항암제 및/또는 보조 증강제를 포함하는 칵테일로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 방사선 요법의 부작용을 치료하는 제제, 예를 들어 항구토제, 방사선 보호제 등을 포함하는 칵테일로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 보조 증강제는 예를 들어, 트리시클릭 항우울제(예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민, 트리미프라민, 독세핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀 및 마프로틸린); 비트리시클릭 항우울제(예를 들어, 설트랄린, 트라조돈 및 시탈로프람); Ca+2　길항제(예를 들어, 베라파밀, 니페디핀, 니트렌디핀 및 카로베린); 암포테리신; 트리파라놀 유사체(예를 들어, 타목시펜); 항부정맥제(예를 들어, 퀴니딘); 항고혈압제(예를 들어, 레서핀); 티올 고갈제(예를 들어, 부티오닌 및 설폭시민); 및 칼슘 류코보린을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물(들)은 그 자체로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 전형적으로 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 이용하는 통상의 방법으로 제형화된다. 적합한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 결정된다.
경점막 투여용인 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당 업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 담체와 활성 화합물(들)을 조합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료받는 환자의 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁제로서 제형화될 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는 정제 또는 당의정 코어를 얻는 것이 바람직한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 임의로 생성 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가간트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제제이다. 바람직한 경우, 붕해제, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염이 첨가될 수 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅제가 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 색소는 정제 또는 당의제 코팅에 식별용으로 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특징짓기 위해 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 압입(push-fit) 캡슐제뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 압입 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 임의로 안정제와 혼합하여 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용 모든 제제는 이 같은 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 압축된 팩 또는 분무기로부터 적합한 압축가스,　예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 압축된 에어로졸 경우, 투여 단위는 정량을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취분기에 사용하기 위해, 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 포함하는 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사는 본 발명의 조성물에 바람직한 투여 방법이다. 주사용 제제는 단위 제형, 예를 들어 앰플 또는 방부제가 첨가된 다회 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염이 첨가될 수 있다.
비경구 투여용의 제약 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제제를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 포함할 수 있다. 주사를 위해, 본 발명의 제제는 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크스액, 링거액, 또는 생리 식염 완충액에 제형화될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 주사용 증류수와 재구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 포함하는, 직장 조성물, 예를 들어 좌약 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
앞서 기재된 제제 이외에, 화합물은 또한 데포제로 제형화될 수 있다. 이 같이 장기간 작용하는 제제는 이식 또는 경피 전달(예를 들어, 피하 또는 근육 내), 근육 내 주사 또는 경피 패치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어 적합한 오일 내 에멀전으로) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 적합한 고상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이 같은 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러 가지 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
바람직한 약제학적 조성물은 정맥 주사와 같은 주사용으로 제형화된 조성물이고, 100% 중량의 전체 약제학적 조성물을 기준으로 본 발명의 화합물 약 0.01 중량% 내지 약 100 중량%를 포함한다. 약물-리간드 접합체는 항체가 특정 암을 표적화하도록 선택된 항체-세포독소 접합체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 치료제를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항암제이다.
일부 구현예에서, 추가의 항암제는 항대사물질, 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제이다.
본원에서 "화학치료제"는 암 치료에 유용한 화학 화합물이다. 예시는, 비제한적으로 하기이다: 젬시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드("Ara-C"), 사이클로포스파미드, 티오테파, 부설판, 사이톡신, 탁솔(TAXOL), 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카르보플라틴.
일부 구현예에서, 제2 화학치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 젬시타빈, 에포틸론, 비노렐빈, 캄포테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 키트
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 제공된 치료 조합물 및 치료 조합물을 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트를 제공한다. 또한, 키트는 용기 및 임의로 하나 이상의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 또는 주사기를 포함할 수 있다. 키트의 다른 형식은 당 업자에게 자명할 것이며 본 발명의 범위 내에 있다.
IV. 의료 및 약제학적 용도
또 다른 양태에서, 본 발명은 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료 조합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기에 기재된 조성물 및 구조물 이외에, 본 발명은 또한 본 발명의 조합물의 많은 용도를 제공한다. 본 발명의 조합물의 용도는 종양세포 또는 암세포의 사멸, 또는 그들의 성장, 증식 또는 복제의 억제, 암의 치료, 전암성 상태의 치료, 종양세포 또는 암세포의 증식의 예방, 암 예방, 자가 면역 항체를 발현하는 세포의 증식 예방을 포함한다. 이들 용도는 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 또는 인간과 같은 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조합물은 대상체, 예를 들어 인간에서 암과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 약학적 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 이용하여 약제학적으로 허용가능한 방식으로 대상체에게 조성물을 제공하여 종양을 치료하기 위한 조합물 및 용도를 제공한다.
본원에서 "암"은 인간에서 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 병리학적 상태를 의미한다. 예는 암종, 림프종, 모세포종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 더 구체적인 예는 폐암(소세포암 및 비소세포암), 유방암, 전립선암, 유암종, 방광암, 위암, 췌장암, 간암(간세포암), 간모세포종, 결장직장암, 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선암, 데스모이드암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"조절되지 않는 성장"이란 암 세포의 수 및/또는 크기의 증가(또한 본 명세서에서 일명 "증식")를 포함한다. "전이"란 대상체 바디의 원발성 종양 부위로부터 대상체의 바디 내의 하나 이상의 다른 부위(암세포가 2차 종양을 형성할 수 있는 곳)로의 암 세포의 운동 또는 이동(예를 들면 침입)을 의미한다. 따라서, 일 구현예에서 본 발명은 암을 가진 대상체에서 2차 종양의 형성을 전체적으로 또는 부분적으로 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다.
이롭게는, 본 발명의 화합물은 암 세포의 증식 및/또는 전이를 선택적으로 억제할 능력이 있을 수 있다.
"선택적으로"는, 본 발명의 화합물이, 비-암세포의 작용 (예컨대, 증식)을 조절하는 것 보다 더 큰 정도로 암 세포의 증식 및/또는 전이를 억제할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 단지 암 세포의 증식 및/또는 전이를 억제한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 이러한 조성물은 경구 조성물, 주사가능 조성물 또는 좌약일 수 있다. 또한 본 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래의 방식으로 제조될수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 경구 조성물이고, 그리고 이는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 바람직하게는, 경구 조성물은 a) 희석제, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;정제에 대해, c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가메이쓰(tragamayth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈과; 및 요망하는 경우, d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 첨가제, 예를 들면, 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 함께 본 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 주입가능한 조성물이며, 수성 등장성 용액 또는 현탁제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 좌약이고 지방 에멀젼 또는 현탁액로부터 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 조성물은 멸균되고 및/또는 보조제를 함유한다. 이러한 보조제는 보존제, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 용액 촉진제(promoter), 삼투압 조절용 염, 완충액 및/또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 본 조성물은 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제, 완충액 및/또는 보존제와 같은 상이한 적용에 대한 다른 치료적으로 귀중한 서브스턴스를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 조성물은 경피 투여에 적합한 제형일 수 있다. 이러한 제형은 본 발명의 유효량의 화합물 및 담체를 포함한다. 바람직하게는, 담체는 호스트의 피부를 통해 통과하는 것을 돕기 위해 약리적으로 흡수가능한 용매를 포함할 수 있다. 제형을 함유하는 경피 장치가 또한 사용될 수 있다. 경피 디바이스는 받침 부재, 선택적으로 담체를 갖는 화합물을 함유하는 저장기, 선택적으로 장기적인 기간에 걸쳐 제어된 그리고 예정된 속도로 화합물을 숙주의 피부에 전달하는 속도 조절 장벽을 포함하는 붕대의 형태일 수 있으며, 장치를 피부에 고정시키는 것을 의미한다. 그렇지 않으면, 기질(matrix) 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 국소 적용, 예컨대 피부로의, 또는 눈으로의 적용에 적절한 제형일 수 있으며, 그리고 본 분야에 잘 알려진 수성 용액, 연고, 크림 또는 겔일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 유래의 WNT 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 세포는 포유동물 내에 함유되고 투여된 양은 치료적으로 유효한 양이다. 또 다른 구현예에서, WNT 신호전달의 억제는 세포의 성장의 억제를 추가로 초래한다. 추가 구현예에서, 세포는 암 세포이다. 추가의 또 다른 구현예에서, 세포는 섬유생성(fibrogenic) 세포이다.
세포 증식은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용함으로써 측정된다. 예를 들면, 세포 증식을 측정하기 위한 편리한 검정은 Promega(Madison, WI)로부터 상업적으로 입수가능한 CellTiter-Glo™ 검정이다. 검정 과정은 CellTiter-Glo®시약을 다중-웰 접시 상에서 배양된 세포에 첨가하는 것을 포함한다. 발광측정계 또는 이미지화 장치에 의하여 측정된 발광 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례하며, 이는 배양액에 존재하는 생능 세포의 수에 직접 비례한다. 또한, 세포 증식은 또한 당해 기술에 공지된 콜로니 형성 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 화합물과 함께 WNT 신호전달 경로와 관련된 암 또는 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 당해 기술에 공지된 몇 개의 기술 중 하나를 사용하여 암 세포를 분석함으로써 암이 Wnt 경로와 관련이 있는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 면역 및 핵산 검출 방법을 사용하여 Wnt 신호전달에 관여된 단백질 또는 mRNA 수준의 변형을 암세포에서 조사할 수 있다.
Wnt 경로와 관련된 암 또는 섬유증은, Wnt 신호전달 경로의 1종 이상의 성분의 활성이 기저 수준에서 상향조절된 것을 포함한다. 일 구현예에서, Wnt 경로를 억제하는 것은 Wnt 분비를 억제하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, Wnt 경로를 억제하는 것은 세포 표면 수용체의 하류 성분을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, Wnt 분비의 억제는 작용성 WNT의 분비에 연루된 단백질 중 임의의 것의 활성을 억제하는 것을 수반할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 WNT 억제제를 투여함으로써 장애로 고통받고 있는 대상체에서 WNT 경로 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 장애는 WNT 신호전달의 비정상적, 예를 들면, 증가된 활성과 관련된 세포 증식성 장애이다. 또 다른 구현예에서, 장애는 WNT 단백질의 증가된 양으로부터 초래된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 세포 중식성 장애는 비제한적으로 하기를 포함하는 암이다: 폐암(소세포암 및 비소세포암), 유방암, 전립선암, 유암종, 방광암, 위암, 췌장암, 간암(간세포암), 간모세포종, 결장직장암, 두부 암 및 경부 편평 세포 암종, 식도암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 중피종, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선암, 데스모이드암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML). 추가의 또 다른 구현예에서, 세포 증식성 장애는 비제한적으로 하기를 포함하는 섬유증이다: 폐 섬유증 예컨대 특발성 폐 섬유증 및 방사선-유도된 섬유증, 신장 섬유증 및 간경변증을 포함하는 간 섬유증. 또 다른 구현예에서, 장애는 골관절염, 파킨슨병, 망막증, 황반 변성이다.
치료적인 용도로, 본 발명의 화합물은 당해 기술 단독으로 공지된 임의의 허용가능한 방법을 통해 치료적으로 유효한 양을 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료적으로 유효한 양은 질환의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적 건강 상태, 사용된 화합물 효력 및 다른 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 대상체의 체중 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 복용량에서 전신으로 수득되는 것으로 나타난다. 일 구현예에서, 인간과 같은 더 큰 포유동물에 대해 지시된 1일 복용량은 약 0.5mg 내지 약 100mg의 범위이다. 바람직하게는, 본 화합물은 분할 용량 최대 4회/1일 또는 지연 형태로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 경구 투여를 위한 적합한 단위 복용 형태는 약 1 내지 100 mg 활성 성분을 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제, 예컨대 약제학적 조합물과 조합하여 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 당해 기술에서 공지된 화학치료제와 함께 사용될 때 상승작용의 효과가 있을 수 있다. 공-투여된 화합물의 복용량은 이용된 공-약물의 유형, 이용된 특정 약물, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 조성물은 임의의 종래의 경로에 의해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 그것은 장내로, 예컨대 경구로, 그리고 정제 또는 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 그것은 비경구로 그리고 주사가능 용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 추가의 또 다른 구현예에서, 이는 국소로, 그리고 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제학적 조합물, 바람직하게는, a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 1종의 공-제제를 포함하는 키트를 제공한다. 또한, 본 키트는 이의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합물은 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 투여의 요망된 치료 이점은 세포, 조직 또는 유기체를 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리적 제형과 접촉시킴으로써, 또는 세포를 2종 이상의 상이한 조성물 또는 제형과 접촉시킴으로써 달성될 수 있으며, 여기서 하나의 조성물은 하나의 제제를 포함하고 다른 하나의 조성물은 또 다른 제제를 포함한다. 조합물의 제제는 기간 내에 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 투여는 요망된 치료 이점을 가져올 수 있다. 본 화합물은 몇분에서 수주 범위의 간격으로 다른 제제보다 선행, 동시에 및/또는 다른 제제를 뒤따를 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 일반적으로 각각의 전달 시간 간격을 보장할 수 있으며, 여기서 개별적으로 투여된 상기 제제는 여전히 세포, 조직 또는 유기체에서 유익하게 조합된 효과를 발휘할 수 있다. 일 구현예에서, 후보자 서브스턴스로서 실질적으로 동시에, 즉, 약 1 분미만으로, 2, 3, 4 또는 그 이상의 양식으로 세포, 조직 또는 유기체를 접촉시킬 수 있는 것으로 고려된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 제제가 약 1분 내지 14일 투여될 수 있다.
본원에서 "억제(억제)하다" 또는 "치료하다" 또는 "치료"는 감소, 치료 처치 및 예방 또는 방지 처치를 의미하며, 이때 목적은 목표하는 병리학적 장애 또는 병태를 감소 또는 예방하는 것이다. 한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 투여한 후에, 암 환자는 종양 크기의 감소를 경험할 수 있다. "치료" 또는 "치료하다"는 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체에서 질환을 억제하는 것, (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체에서 질환을 완화하는 것, 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 어떤 측정 가능한 감소에 영향을 주는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 예방하고/거나 그를 사멸시킬 수 있는 정도로 세포 증식을 억제하고/거나 세포독성을 가질 수 있다.
본원에서 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 장애를 "치료하는데" 효과적인 본원에 제공된 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암세포 수를 감소, 종양 크기를 감소, 말초 기관으로 암세포의 침윤을 억제, 종양 전이를 억제, 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/거나 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제와 "병용된" 투여는 임의의 순서로 동시(병행) 및 연속적인 투여를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조합물"은 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 산물을 지칭하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 단일체 또는 단일 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 분리체로 동시에 또는 특정 시간제한 없이 순차적으로 투여되며, 이때 상기 투여가 환자 체내에 활성 성분의 치료 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 종양/암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 대상체에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 임의의 단계, 예컨대, 조기 또는 진행된, 예컨대 단계 I, II, III, IV 또는 V에서의 종양 또는 암일 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 전이성 또는 비-전이성일 수 있다. 전이와 관련하여, 본 발명의 방법은 원발성 종양 또는 암을 다른 부위로의 전이, 또는 원발성 종양 또는 암 요법으로부터 원위인 다른 부위에 전이성 종양 또는 암의 형성 또는 생성을 감소 또는 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은, 특히, 하기를 포함한다: 1) 전이 (예컨대, 전파된 종양 세포, DTC)를 발병시키거나 잠재적으로 발병시키는 종양 또는 암 세포의 성장, 증식, 이동 또는 침습성을 억제시키거나 감소시키는 단계; 2) 원발성 종양 또는 암으로부터 야기된 상기 원발성 종양 또는 암과 구분되는 하나 이상의 기타 부위, 위치, 또는 영역으로의 전이의 형성 또는 확립을 감소 또는 억제시키는 단계; 3) 전이가 형성 또는 확립된 후에, 원발성 종양 또는 암과 구분되는 부위, 위치, 또는 영역에서 전이의 성장 또는 증식으로 감소 또는 억제하는 단계; 4) 전이가 형성 또는 확립된 후에, 추가의 전이의 형성 또는 확립을 감소 또는 억제하는 단계.
일부 구현예에서, 종양 또는 암은 고체 또는 액체 셀(cel) 질량이다. "고형" 종양은 전형적으로 함께 응집되고 질량을 형성하는 암, 신조직형성 또는 전이를 지칭한다. 특정 비-제한적인 예는 유방, 난소, 자궁, 자궁경부, 위, 폐, 위, 결장, 방광, 신경교, 및 자궁내막 종양/암 등을 포함한다. “액체 종양"은 전형적으로 고형 물질을 형성하지 않으므로, 자연적으로 분산되거나 확산되는 신조직형성을 지칭한다. 특정한 예는 림프종, 골수종 및 백혈병과 같은 세망내피 또는 조혈 시스템의 신조직형성을 포함한다. 백혈병의 비-제한적인 예는 급성 및 만성 림프아구성, 골수아구성 및 다발성 골수종을 포함한다. 전형적으로, 이러한 질환은 저조하게 분화된 급성 백혈병, 예를 들면, 적혈모구성 백혈병 및 급성 거핵모구성 백혈병으로부터 발생한다. 특정 골수 장애는 비제한적으로, 급성 전골수 백혈병(APML), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다. 림프양 악성종양은 비제한적으로, B-계통 ALL(B-ALL) 및 T-계통 ALL(T-ALL)을 포함하는 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성적 림프구성 백혈병(CLL), 전림프구 백혈병(PLL), 모발 세포 백혈병(HLL) 및 웰덴스트렘(Waldenstroem)의 거대글로불린혈증(WM)을 포함한다. 특정 악성 림프종은 비-호지킨 림프종 및 변이체, 주변 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 큰 과립 림프구 백혈병(LGF), 호지킨 질환 및 리드-슈테른베르크(Reed-Sternberg) 질환을 포함한다.
일부 구현예에서, 비정상적 증식은 암 세포의 비정상적 증식이다.
일부 구현예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 다른 치료 또는 요법(예를 들면, 외과용 절제, 방사선요법, 이온화 또는 화학 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 국부 또는 영역 열(이상고열) 요법, 또는 예방접종)과 함께 실시될 수 있다. 이러한 다른 치료 또는 요법은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 실질적으로 동시에(개별적으로 또는 혼합물로), 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 치료적 유효량의 화합물을 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항암/항종양 제제이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항대사물질, 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 그의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 젬시타빈, 에포틸론, 비노렐빈, 캄포테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 추가의 치료제와 "병용하는" 투여는 동시(공존) 투여 및 임의의 순서의 연속 투여를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조합물"은 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 산물을 지칭하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 단일체 또는 단일 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 분리체로 동시에 또는 특정 시간제한 없이 순차적으로 투여되며, 이때 상기 투여가 환자 체내에 활성 성분의 치료 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 세포 사멸에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 화합물은 세포에 상기 세포를 사멸시키기에 충분한 양으로 투여된다. 대표적인 구현예에서, 화합물은 세포를 포함하는 대상체에 투여된다. 대표적인 또 다른 구현예에서, 투여는 세포를 포함하는 종양의 성장을 지연 또는 정지시키는 역할을 한다(예를 들어, 세포는 종양세포일 수 있다). 성장을 지연시키기 위해 투여하는 경우, 세포의 성장 속도는 투여 전 성장 속도의 적어도 10% 미만이어야 한다. 바람직하게는, 성장 속도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 지연되거나 완전히 정지될 것이다.
추가적으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 종양 또는 암세포의 사멸, 그의 증식의 억제 또는 지연, 또는 질환 치료를 위한 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
유효 투여량
본 발명으로 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량, 즉 그의 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함한다. 특정 용도에 실제 유효량은 그중에서도 치료되는 병태에 따라 결정될 것이다. 유효량의 결정은 특히 본원에서 상세한 개시내용을 참고로 하여 완전히 당업자의 역량 안에 있다.
본원에서 기재된 임의의 화합물 경우, 치료적 유효량은 처음에 세포 배양 분석법으로부터 결정될 수 있다. 목표 혈장농도는 세포 성장 또는 분열을 억제할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다. 바람직한 구현예에서, 세포 활성은 적어도 25% 억제된다. 세포 활성의 적어도 약 30%, 50%, 75%, 또는 심지어 90% 또는 그 이상의 억제를 유도할 수 있는 활성 화합물(들)의 목표 혈장농도가 현재 바람직하다. 환자에서 세포 활성의 억제율은 달성되는 혈장 약물 농도의 적절성을 평가하기 위해 모니터될 수 있고, 투여량은 바라는 억제율을 달성하기 위해 위아래로 조정될 수 있다.
당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 인간에 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 투여량은 동물에서 효과적으로 식별된 순환 농도를 달성하도록 공식화될 수 있다. 인간에서 투여량은 상기에 기재된 바와 같이 세포 억제를 모니터하고 투여량을 위아래로 조정함으로써 조정될 수 있다.
또한, 치료적 유효량은 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 적용된 용량은 공지된 화합물과 비교하여 투여된 화합물의 상대적인 생체이용률 및 효능을 기초로 하여 조정될 수 있다.
당 업계에 잘 알려져 있는 바와 같이 상기에 기재된 방법 및 기타 방법을 기초로 하여 인간에서 최대 효능을 달성하는 용량을 조정하는 것은 완전히 통상의 기술자의 역량 내에 있다.
국소 투여 경우, 투여된 화합물의 전신 순환 농도는 특별히 중요하지 않을 것이다. 이런 경우에, 화합물은 의도하는 결과를 달성하기에 효과적인 국소 영역에서 농도를 달성하도록 투여된다.
비정상 세포 증식과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해, 투여된 화합물의 순환 농도가 약 0.001 μM 내지 20 μM인 것이 바람직하고, 약 0.01 μM 내지 5 μM인 것이 바람직하다.
본 명세서에 기재된 화합물의 경구 투여를 위한 환자 용량은, 전형적으로 약 1 mg/1일 내지 약 10,000 mg/1일, 더욱 전형적으로 약 10 mg/1일 내지 약 1,000 mg/1일, 및 가장 전형적으로 약 50 mg/1일 내지 약 500 mg/1일의 범위이다. 환자 체중을 기준으로 하면, 전형적인 복용량은 약 0.01 내지 약 150 mg/kg/1일, 더욱 전형적으로 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/1일, 및 가장 전형적으로 약 1 내지 약 10 mg/kg/1일, 예를 들면 5 mg/kg/1일 또는 3 mg/kg/1일의 범위이다.
적어도 일부 구현예에서, 종양 성장을 지연 또는 억제하는 환자 용량은 1μmol/kg/1일 이하 일 수 있다. 예를 들면, 환자 용량은 0.9, 0.6, 0.5, 0.45, 0.3, 0.2, 0.15, 또는 0.1μmol/kg/1일 이하(약물의 몰수를 나타냄)일 수 있다. 바람직하게는, 약물 콘주게이트를 갖는 항체는 적어도 5 일의 기간에 걸쳐 1일 복용량의 양으로 투여될 때 종양의 성장을 지연시킨다.
다른 투여 방식에서, 투여량 및 간격은 치료될 구체적인 임상 징후에 효과적인 혈장 수준의 투여 화합물을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하루에 여러 번 상대적으로 높은 농도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 효과적인 최소 농도로 투여하는 것과 더 낮은 빈도의 투여 레지멘을 사용하는 것이 더 바람직할 수 있다. 이것은 개인 질환의 중증도에 따라 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시 내용을 이용하여, 효과적인 치료 요법은 실질적인 독성을 일으키지 않지만 특정 환자에 의해 보여진 임상 증후를 치료하기에 완전히 효과적이도록 계획될 수 있다. 이러한 계획은 화합물 효능, 상대적인 생체이용률, 환자 체중, 이상 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식, 선택된 제제의 독성 프로파일과 같은 인자를 고려하여 활성 화합물의 조심스러운 선택을 수반해야 한다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 도시되고 기재되었지만, 이러한 구현예가 단지 예로써 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 많은 변이, 변화 및 대체법이 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 떠오를 수 있을 것이다. 이제, 기술분야에서 숙련된 자는, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 수 많은 변형예, 변경예, 및 치환예를 떠올릴 것이다. 다음 특허청구범위는 본 발명의 범위를 규정하고, 이들 특허청구범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 그것으로 포함되는 것이 의도된다.
참조:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
CT26 뮤린 암종 동계의 마우스 모델에서 생체내 평가.
물질 및 방법
동물: 종: 무스 무수쿨러스(Mus musculus); 균주: BALB/c; 연령: 6-8 주 (접종 시 추산 연령); 성별: 암컷; 체중: 18-20 g; 및 동물 공급사: Beijing HFK Bio-Technology Co. Ltd. (HFK, Beijing, China).
동물 하우징: 동물이 하기 조건하에서 개체 환기된 케이지(케이지 당 최대 5 마우스)에 수용되었다:
온도: 20~26℃
습도: 30-70%
광 주기: 12시간 밝음(light) 및 12시간 어두움(darkness)
폴리설폰 IVC 케이지: 325 mm x 210 mm x 180 mm의 크기
침구 재료: 콘 코브(corn cob)
섭식: 마우스 다이어트(Mouse diet), C060 조사 멸균된 건조 과립 음식. 동물은 전체 연구 기간 동안 자유롭게 접근할 것이다.
물: 사용 전에 고압 증기 멸균된 RO 물. 동물은 멸균된 음용수에 자유롭게 접근할 것이다.
케이지 식별 표지: 동물의 수, 성별, 균주, 수용일, 치료, 연구 수, 기 번호, 및 치료 개시일 등
동물 식별: 동물은 1 귀 암호화(노치) 0 귀 태그로 마킹될 것이다.
적응 하우징: 동물은 적어도 7 일 동안 시설에서 적응할 것이다.
종양 접종: 모든 마우스를 이식 전에 이소플루란으로 가볍게 마취시키고, 그 다음 각 마우스에 대해 종양 발달을 위해 우하부 옆구리에 0.1ml의 PBS로 CT-26 종양 세포(3 x 104)를 피하로 접종할 것이다. 접종시 CGX1321로 치료를 개시하였다. 접종 후 5일 또는 평균 종양 크기가 대략 50 mm3 인 경우 중, 더 빠른 시점으로 항-PD-1의 치료를 개시했다 기화 날짜는 기화(PG-D0) 후 0 일째로 표시된다.
PD-1 항체와 병용 투여시 CGX1321 치료 효능의 평가
생성물 식별: PD-1 항체(클론 RMP1-14, BioXCell, Lot 번호: 5311-2/1214).
주요 종점은 종양 성장이 지연되거나 퇴화되는지의 여부를 식별하는 것이다. 종양 측정은 캘리퍼로 매주 2회 수행되고 종양 부피(mm3)는 다음 식을 이용하여 추정된다: TV = a × b 2/2, 여기서 a 및 b 는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다.
종양 성장 억제 (TGI): TGI%는 항종양 유효성의 적응증이고, 다음과 같이 표현된다: TGI (%)=100 x (1-T/C). T 및 C는 소정의 날에 각각 치료 그룹 및 대조군 기의 평균 종양 부피(또는 중량)이다.
종양 세포 접종 후에, 동물은 이환율 및 사망률에 대해 매일 식별될 것이다. 일상적인 모니터링의 시간에, 동물은 이동도와 같은 정상 거동, 음식 및 물 소비의 시각적 추정, 체중 증가/손실(체중은 매주 2회 측정될 것임), 눈/모발 소광(matting) 및 임의의 다른 비정상 효과로 종양 성장 및 치료의 임의의 효과가 식별되었다. 사망 및 관측된 임상 징후는 각 동물에 대한 데이터시트의 코멘트에 상세히 기록된다.
유세포측정 분석: 치료 종료시, 비장 및 종양의 림프구는 항체 라벨링을 위해 단리되고 가공되었다. 세포를 CD3, CD4 CD8 및 FOXP3의 마우스 항체로 염색하였다.

Claims (28)

  1. 하기를 포함하는, 조합물:
    (i) 치료적 유효량의 포큐파인(Porcupine) 길항제, 및
    (ii) 치료적 유효량의 PD-L/PD-1 축 길항제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 포큐파인 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 조합물:
    Figure pct00034

    상기 식 중에서,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8는 독립적으로 CR4 또는 N이며;
    Y1 은 수소 또는 CR4 이며, Y2, Y3 은 독립적으로 수소, 할로 또는 CR3 이며;
    R1 은 모르포린일, 피페라진일, 퀴놀린일,
    Figure pct00035
    , 아릴, C1-6 헤테로환, N, O 및 S로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R2 는 수소, 할로, 모르포린일, 피페라진일, 퀴놀린일,
    Figure pct00036
    , 아릴, C1-6 헤테로환, N, O 및 S로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R3 은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된, 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이며;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
    R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있다.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴은 하기로부터 선택되는, 조합물:
    Figure pct00037

    상기 식 중에서,
    R4 는 수소, 할로, C1-6 알콕시, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
    R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일이며, 이의 각각은 할로, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며; 그리고
    R8 은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, 여기서 R1 및 R2 는 독립적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되는, 조합물.
  5. 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 조합물: 6-(2-메틸피리딘4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-페닐-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리미딘-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(5-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    3-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)벤조니트릴;
    4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)벤조니트릴;
    6-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-m-톨릴-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(바이페닐-4-일메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-플루오로페닐)-N-((2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-((2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((3-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    4-(5-(((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
    6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(피리다진-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리다진-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-모폴리노-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    4-(8-((4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
    N-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((3-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((2'-플루오로-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    4-(5-(((6-(3-플루오로페닐)-2,7-나프티리딘-1-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티오모르포린 1,1-디옥사이드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-메틸벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-벤질-2-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    N-((6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    N-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-5-아민;
    N-(바이페닐-4-일메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2-플루오로바이페닐-4-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-페닐이소퀴놀린-1-아민;
    6-(3-클로로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)이소퀴놀린-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-페닐이소퀴놀린-1-아민;
    6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-1-아민;
    6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
    6-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)이소퀴놀린-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피리다진-4-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민;
    N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-페닐피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    2-(3-플루오로페닐)-N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    N-((2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리도[4,3-b]피라진-5-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    (S)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    (R)-6-(2-메틸모폴리노)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    1-(4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(1H-테트라졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(티아졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(옥사졸-5-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((3-플루오로-2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(피라진-2-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    메틸 4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-2-온;
    2-(4-(8-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)-2,7-나프티리딘-3-일)피페라진-1-일)아세토니트릴;
    2-메틸-4-(4-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)페닐)피리딘 1-옥사이드;
    6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    6-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)벤조니트릴;
    N-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    N-((3-클로로-2'-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민;
    2'-메틸-5-((6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-일아미노)메틸)-2,4'-바이피리딘-3-카르보니트릴; 및 N-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤질)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2,7-나프티리딘-1-아민; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 포큐파인 길항제는 식 (II)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 조합물:
    Figure pct00038

    상기 식 중에서,
    X1, X2, X3 및 X4 는 N 및 CR7 로부터 선택되며;
    X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 그리고 나머지 것은 CH이며;
    X9 는 N 및 CH로부터 선택되며;
    Z는 페닐, 피라진일, 피리딘일, 피리다지닐 및 피페라진일로부터 선택되고;
    Z의 각 페닐, 피라진일, 피리딘일, 피리다지닐 또는 피페라진일은 R6기로 임의로 치환되고;
    R1, R2 및 R3 은 수소이며;
    m 은 1이며;
    R4는 수소, 할로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸이며;
    R6 은 수소, 할로, 및 -C(O)Ri0로부터 선택되며, 여기서 R10 은 메틸이며; 그리고
    R7 은 수소, 할로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합물:
    N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3- 일]아세트아미드;
    2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2- 일]아세트아미드(LGK974);
    N-(2,3'-바이피리딘-6'-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)아세트아미드;
    N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'- 바이피리딘-5-일)아세트아미드;
    N-(5-(4-아세틸피페라진-1 -일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-바이피리딘-5- 일)아세트아미드; 및
    2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-바이피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 화합물은 2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4- 일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드인, 조합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-L/PD-1 축 길항제가 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조합물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 PD-L/PD-1 축 길항제가 PD-1 결합 길항제인, 조합물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제가 PD-1의, 이의 리간드 결합상대에의 결합을 억제하는, 조합물.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제가 PD-1의, PD-L1에의 결합을 억제하는, 조합물.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제가 PD-1의, PD-L2에의 결합을 억제하는, 조합물.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제가 PD-1의, PD-L1 및 PD-L2 둘 다에의 결합을 억제하는, 조합물.
  15. 청구항 9에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제가 항체인, 조합물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제가 MDX-1106, Merck 3745, CT-011, AMP-224 또는 AMP-514인, 조합물.
  17. 청구항 9에 있어서, 상기 PD-L/PD-1 축 길항제가 PD-L1 결합 길항제인, 조합물.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제가 PD-L1의, PD-1에의 결합을 억제하는, 조합물.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제가 PD-L1의, B7-1에의 결합을 억제하는, 조합물.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제가 PD-L1의, PD-1 및 B7-1 둘 다에의 결합을 억제하는, 조합물.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제가 항체인, 조합물.
  22. 청구항 81에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합물: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736, 및 MSB0010718C.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 PD-L/PD-1 축 길항제가 PD-L2 결합 길항제인, 조합물.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 PD-L2 결합 길항제가 항체인, 조합물.
  25. 청구항 23에 있어서, 상기 PD-L2 결합 길항제가 면역접합체인, 조합물.
  26. 개체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
    청구항 1 내지 25 중 어느 한 항의 조합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 위암, 간암, 식도암, 장관암, 담도암, 췌장암, 자궁내막암, 또는 전립선암인, 방법.
  28. 청구항 26에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
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