KR20180003344A - 효모 유래 세포밖 소포체를 포함하는 항염 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 효모 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물 및 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물이 개시된다. 일 측면에서, 상기 효모는 Saccharomyces cerevisiae일 수 있으며, 상기 항염 조성물은 염증 관련 매개체인 Tumor necrosis factor-α(TNF-α) 또는 Interleukin-6(IL-6)의 분비를 억제 또는 저해하는 효과가 있다.
Description
본 명세서에는 효모 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물이 개시된다.
대부분의 동물 세포는 다양한 크기와 성분을 갖는 세포 내 기원의 세포밖 소포체(extracellular vesicle)를 분비할 수 있는 능력을 가지고 있으며, 이러한 세포밖 소포체는 혈액, 소변, 타액 및 세포 배양액을 포함하는 모든 생물학적 유체(biological fluids)에서 발견된다(Loyer X, Vion AC, Tedgui A, Boulanger CM. Microvesicles as cell-cell messengers in cardiovascular diseases. Circ Res 2014;114:345-53, Ohno S, Ishikawa A, Kuroda M. Roles of exosomes and microvesicles in disease pathogenesis. Adv Drug Deliv Rev 2013;65:398-401).
세포밖 소포체는 작게는 직경 약 20 nm부터 크게는 직경 약 2 ㎛의 크기를 갖는 막 구조 소낭체로서, 그 크기와 구성에서 이질성이 있고, 엑소좀(exosome), 엑토좀(ectosome), 마이크로소낭(microvesicle), 마이크로입자(microparticle), 등의 다수의 상이한 종을 포함한다.
상기 세포밖 소포체의 상이한 유형은 이의 기원, 직경, 수크로즈에서의 밀도, 형상, 침강 속도, 지질 조성물, 단백질 마커 또는 분비 방식(즉, 신호(유도성)에 의한 것인지 자발적(구성적)인 것인지) 등에 기초하여 구별된다. 예컨대, 마이크로소낭은 약 100 내지 1,000 nm의 불규칙한 형상을 갖는 막 소낭으로서 원형질막 바깥쪽을 향하여 출아(원형질막에서 기원)되며, 인테그린, 셀렉틴, CD40 리간드를 포함하는 마커, 포스파티딜세린을 포함하는 지질을 갖는 것으로 알려져 있다. 한편, 엑소좀은 약 30 내지 100 nm(<200 nm)의 컵 형상을 갖는 가장 작은 막 소낭으로서 후기 엔도좀의 안쪽에서 출아(엔도좀에서 기원)되며, CD63, CD9의 테트라스파닌, TSG101, ESCRT을 포함하는 마커, 콜레스테롤, 스핑고미엘린, 세라마이드, 포스파티딜세린을 포함하는 지질을 갖는 것으로 알려져 있다.
세포밖 소포체는 분비하는 기원 세포(공여 세포)의 상태를 반영하며, 어떤 세포에서 분비되었는가에 따라 다양한 생물학적 활성을 나타내고, 세포들 사이에 유전 물질과 단백질을 옮기면서 세포 간 상호작용에 중요한 역할을 한다.
원핵세포 또는 진핵세포 또한 세포밖 소포체를 분비하는 것으로 알려져 있다(Camussi, G., Deregibus, M. C., Bruno, S., Cantaluppi, V., & Biancone, L. (2010). Exosomes/microvesicles as a mechanism of cell-to-cell communication. Kidney international, 78(9), 838-848, Bang, Claudia, and Thomas Thum. "Exosomes: New players in cell-cell communication." The international journal of biochemistry & cell biology 44.11 (2012): 2060-2064. Kim, D. K., Lee, J., Simpson, R. J., Lotvall, J., & Gho, Y. S. (2015, April), EVpedia: A community web resource for prokaryotic and eukaryotic extracellular vesicles research. In Seminars in cell & developmental biology(Vol. 40, pp. 4-7). Academic Press, Kim, J. H., Lee, J., Park, J., & Gho, Y. S. (2015, April). Gram-negative and Gram-positive bacterial extracellular vesicles. In Seminars in cell & developmental biology (Vol. 40, pp. 97-104). Academic Press).
종래에는 세포밖 소포체를 주로 바이오마커로 사용하여 왔고 세포밖 소포체 자체의 효능을 이용하여 세포밖 소포체를 특정 용도로 사용하는 기술은 아직 개발이 미흡한 실정이다.
한편, 염증(Inflammation)은 세포 및 조직의 손상이나 감염에 대한 국소적인 또는 전신적인 방어 기작이다. 염증은 주로 면역계를 이루는 수많은 체액성 매개체(humoral mediator)가 직접 반응하거나 국소적 또는 전신적 작동 시스템(effector system)을 자극함으로써 일어나는 연쇄적인 생체 반응에 의해 유발된다. 이러한 염증 반응에 관여하는 매개체들로는 면역세포, 대식세포(macrophage), 호중구(neutrophil), 호산구(eosinophil), 비만세포(mast cell) 등과 같은 염증세포와 이들 세포에서 분비되는 사이토카인 등이 있다.
염증성 질환은, 특히 염증성 사이토카인의 분비, 이로 인한 조직의 손상과 치유의 불균형에 의한 것을 특징으로 한다. 현재까지 알려진 주요한 염증성 사이토카인으로는 대식세포 및 단핵구 세포에 의해 생성되는 TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-1(interleukin-1, 인터루킨-1), IL-6, 및 IL-8 등이 있다. 현재, 이와 같은 염증성 사이토카인의 불균형에 의한 염증성 질환을 치료하기 위하여 상기 염증성 사이토카인을 억제하고자 하는 연구가 다양하게 이루어지고 있다.
일 측면에서, 본 명세서는 효모 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
다른 측면에서, 본 명세서는 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 명세서는 상기 세포밖 소포체를 높은 획득량으로 분리하는 세포밖 소포체의 분리방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 효모 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)인 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 20 내지 200 nm의 직경을 갖는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 밀도 구배 초원심분리(density gradient ultracentrifugation)로 분리된 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 이오딕사놀(iodixanol)에서의 부유 밀도가 1.08 내지 1.19 g/mL인 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)로 분리된 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체는 맥주 유래의 세포밖 소포체인 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 항염 조성물은 염증 관련 매개체인 종양 괴사 인자-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α) 또는 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 분비를 억제 또는 저해하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 항염 조성물은 염증성 피부질환에 대해 항염 활성을 갖는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 염증성 피부질환은 여드름, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 아토피 피부염 및 건선으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 항염 조성물은 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 상기 세포밖 소포체를 제조하는 방법으로서, 효모를 배양하는 단계; 상기 배양액을 원심분리하여 잔재를 제거하고 상층액을 수득하여 여과하는 단계; 및 상기 여과액을 초원심분리한 후 펠릿을 수거하여 이오딕사놀(iodixanol) 밀도 구배 초원심분리하는 단계;를 포함하는 세포밖 소포체의 제조방법을 제공한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 여과는 0.2 내지 0.5 ㎛ 필터로 여과하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 초원심분리는 100,000 ×g 이상에서 실시하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 이오딕사놀 밀도 구배 초원심분리 후, 이오딕사놀에서의 부유 밀도가 1.08 내지 1.19 g/mL인 프랙션으로부터 세포밖 소포체를 수득할 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 효모 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공하는 효과가 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공하는 효과가 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 상기 세포밖 소포체를 높은 획득량으로 분리하는 세포밖 소포체의 분리방법을 제공하는 효과가 있다.
도 1은 본 명세서의 일 시험예에 따른 효모 유래 엑소좀의 분리 공정을 나타낸 것이다.
도 2는 본 명세서의 일 시험예에 따른 효모 유래 엑소좀의 분리 방법 및 분획된 프랙션(fraction)의 단백질 함량과 나노입자 수를 나타낸 것이다.
도 3은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 효모 유래 엑소좀의 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 3a는 효모 유래 엑소좀의 형태, 도 3b는 효모 유래 엑소좀의 크기를 나타낸 것이다.
도 4는 본 명세서의 일 시험예에 따른 맥주 유래 엑소좀의 분리 공정을 나타낸 것이다.
도 5는 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 맥주 유래 엑소좀의 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 5a는 Heineken-beer 유래 엑소좀의 크로마토그램 상의 분포(boxed area), 도 5b는 Heineken-beer 유래 엑소좀의 형태, 도 5c는 Heineken-beer 유래 엑소좀의 크기를 나타낸 것이다.
도 6은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 효모 유래 엑소좀 효능의 인 비트로 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 6a는 효모 유래 엑소좀이 TNF-α 및 IL-6 분비에 미치는 영향, 도 6b는 효모 유래 엑소좀과 LPS의 공동-처리 결과, 도 6c는 LPS에 의한 염증 반응 유도 후 효모 유래 엑소좀의 후-처리 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 맥주 유래 엑소좀 효능의 인 비트로 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 7a는 맥주 유래 엑소좀이 IL-6 분비에 미치는 영향, 도 7b는 맥주 유래 엑소좀을 전-처리한 후 LPS로 염증 반응을 유도한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 효모 유래 엑소좀 효능을 인간 각질형성세포에서 인 비트로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 명세서의 일 시험예에 따른 효모 유래 엑소좀의 분리 방법 및 분획된 프랙션(fraction)의 단백질 함량과 나노입자 수를 나타낸 것이다.
도 3은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 효모 유래 엑소좀의 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 3a는 효모 유래 엑소좀의 형태, 도 3b는 효모 유래 엑소좀의 크기를 나타낸 것이다.
도 4는 본 명세서의 일 시험예에 따른 맥주 유래 엑소좀의 분리 공정을 나타낸 것이다.
도 5는 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 맥주 유래 엑소좀의 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 5a는 Heineken-beer 유래 엑소좀의 크로마토그램 상의 분포(boxed area), 도 5b는 Heineken-beer 유래 엑소좀의 형태, 도 5c는 Heineken-beer 유래 엑소좀의 크기를 나타낸 것이다.
도 6은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 효모 유래 엑소좀 효능의 인 비트로 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 6a는 효모 유래 엑소좀이 TNF-α 및 IL-6 분비에 미치는 영향, 도 6b는 효모 유래 엑소좀과 LPS의 공동-처리 결과, 도 6c는 LPS에 의한 염증 반응 유도 후 효모 유래 엑소좀의 후-처리 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 맥주 유래 엑소좀 효능의 인 비트로 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 7a는 맥주 유래 엑소좀이 IL-6 분비에 미치는 영향, 도 7b는 맥주 유래 엑소좀을 전-처리한 후 LPS로 염증 반응을 유도한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 명세서의 일 시험예에 따라 분리된 효모 유래 엑소좀 효능을 인간 각질형성세포에서 인 비트로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
일 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 효모 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 "유효성분"은 단독으로 목적으로 하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체 등과 함께 목적으로 하는 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 명세서에서 '항염'은 염증을 예방, 억제, 저해, 개선 또는 치료하는 효능을 의미하는 것으로서, '염증'은 체액이 조직 세포 사이에 증가하여 나타나는 부종, 혈관 확장에 따른 충혈, 발열 물질과 혈관 확장에 의한 발열, 아라키돈산 대사산물에 의한 통증 등과 같은 증상 또는 징후로 나타나고, 시간에 따라 급성, 아급성, 만성 염증질환으로 분류할 수 있고, 병태 생리에 따라 감염성, 알레르기성, 자가면역성, 독성, 대사성, 외상성 염증질환으로 분류할 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 염증은 비염, 부비동염, 중이염, 비인두염, 후두염, 기관지염, 천식, 만성폐쇄성폐질환, 기관지확장증, 세기관지염, 폐렴, 폐섬유화증 등의 호흡기계 염증질환; 구강염, 식도염, 위염, 소화성궤양, 과민성장증후군, 염증성장질환, 담낭염, 담도염, 췌장염, 간염 등의 소화기계 염증질환; 여드름, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 아토피 피부염, 건선 등의 피부 염증질환; 심내막염, 심근염, 심낭염, 혈관염, 동맥경화증, 패혈증 등의 심혈관계 염증질환; 갑상선염, 부갑상산염, 당뇨병 등의 내분비계 염증질환; 사구체신염, 신병증, 간질성 신질환, 고환염, 난소염, 자궁내막염, 질염 등의 비뇨생식계 염증질환; 류마티스관절염, 척추관절병증, 골관절염, 통풍, 전신성홍반성루프스, 전신성경화증, 근병증, 쇼그렌증후군, 베체트병, 항인지질증후군 등의 근골격계 염증질환; 혈관성치매, 알츠하이머병, 퇴행성뇌질환, 우울증, 정신분열증 등의 뇌정신계 염증질환 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 항염 조성물은 염증 관련 매개체인 종양 괴사 인자-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α) 또는 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 분비를 억제 또는 저해할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 항염 활성에 유효한 양의 상기 세포밖 소포체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증질환의 예방, 저해, 억제, 개선 또는 치료 방법을 제공한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)인 것일 수 있다.
본 명세서에서 "세포밖 소포체(extracellular vesicle)"는 세포에서 분비되어 세포외 공간으로 방출된 나노 크기의 세포외 소낭을 의미하는 것으로서, 세포밖 소포체는 세포막 성분으로 이루어진 지질 이중막에 의해 내부와 외부가 구분되며, 세포의 세포막 지질과 막 단백질, 유전 물질 및 세포질 성분을 가지고 있어 세포의 성질과 상태를 간접적으로 파악할 수 있게 해준다. 또한, 세포밖 소포체는 다른 세포 및 조직에 결합하여 막 구성요소, mRNAs, miRNAs, 단백질(성장 호르몬, 사이토카인 등) 등을 전달해 주고, 이들 전달 물질을 수용 세포에 전달해 줌으로써 세포-세포 간 소통을 매개하는 세포외 전달체로 작용한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 엑소좀일 수 있다. 본 명세서에서 엑소좀은, 엑소좀과 나노 크기의 소포체 구조 및 그 조성물이 유사한 소포체를 모두 포함하는 최광의 개념이다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 20 내지 200 nm의 직경을 갖는 것일 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 세포밖 소포체는 20 nm 이상, 22 nm 이상, 24 nm 이상, 26 nm 이상, 28 nm 이상, 30 nm 이상, 32 nm 이상, 34 nm 이상, 36 nm 이상, 38 nm 이상, 40 nm 이상, 42 nm 이상, 44 nm 이상, 46 nm 이상, 48 nm 이상 또는 50 nm 이상이면서, 200 nm 이하, 190 nm 이하, 180 nm 이하, 170 nm 이하, 160 nm 이하, 150 nm 이하, 140 nm 이하, 130 nm 이하, 120 nm 이하, 110 nm 이하, 100 nm 이하, 95 nm 이하, 90 nm 이하, 85 nm 이하, 80 nm 이하, 75 nm 이하 또는 70 nm 이하의 직경을 갖는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 세포밖 소포체는 20 내지 150 nm, 30 내지 150 nm, 30 내지 100 nm, 또는 30 내지 80 nm의 직경을 갖는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 예컨대, 표적 세포에서 원하는 기능을 효율적으로 수행할 수 있도록 막 성분이 화학적 또는 물리적으로 변형된 것일 수 있다. 예를 들어, 세포밖 소포체의 막 성분이 티올기(-SH) 또는 아민기(-NH2)를 이용하여 화학적인 방법으로 변형되거나, 세포밖 소포체에 표적유도 물질, 세포막융합 물질, 폴리에틸렌글리콜을 화학적으로 결합시켜 막 이외의 성분을 더 포함하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 세포밖 소포체는 초원심분리(ultracentrifugation), 분별 원심분리(Differential Centrifugation), 등밀도 원심분리(Equilibrium Density Centrifugation), 밀도 구배(density gradient), 여과(filtration), 투석(dialysis) 및 자유 유동 전기이동(free-flow electrophoresis)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 방법을 사용하여 분리될 수 있으나, 세포밖 소포체의 분리방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
밀도 구배는 밀도가 다른 물질을 구분할 때 가장 많이 사용되는 방법으로서, 본 명세서에 따른 세포밖 소포체는 밀도가 구분되어 밀도 구배를 통해 분리될 수 있다. 이 방법의 구체적인 예로는 피콜(ficoll), 글리세롤(glycerol), 수크로즈(sucrose), 염화세슘(cesium chloride), 이오딕사놀(iodixanol) 등의 밀도 기울기 분리 재료를 이용하여 실시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 측면에서, 밀도 구배는 초원심분리 등과 함께 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 세포밖 소포체를 선별하기 위해 겔 여과(gel filtration) 또는 한외여과(ultrafiltration)를 사용할 수 있다. 또 다른 측면에서, 크기가 작은 분자을 제거하기 위해 여과 대신 투석을 사용할 수 있다. 또 다른 측면에서, 자유 유동 전기이동을 사용할 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모 유래의 세포밖 소포체는 밀도 구배 초원심분리(density gradient ultracentrifugation)로 분리된 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모 유래의 세포밖 소포체는 이오딕사놀(iodixanol)에서의 부유 밀도가 1.08 내지 1.19 g/mL, 더욱 구체적으로 1.08 g/mL 이상, 1.09 g/mL 이상, 1.10 g/mL 이상, 1.11 g/mL 이상 또는 1.12 g/mL 이상이면서, 1.19 g/mL 이하, 1.18 g/mL 이하, 1.17 g/mL 이하, 1.16 g/mL 이하, 또는 1.15 g/mL 이하인 것일 수 있다. 이때, 이오딕사놀은 각 5%, 10%, 30% 40%, 50% 농도의 이오딕사놀이 동일한 함량으로 혼합된 것이다. 상기 부유 밀도는 밀도구배원심법에 의해 측정된 밀도를 말한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체는 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)로 분리된 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 효모를 포함하는 식품은 빵, 맥주, 포도주 및 막걸리를 포함하는 군에서 선택되는 1 이상일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 항염 조성물은 동결건조된 제형일 수 있다. 상기 조성물은 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 포장재 또는 포장 용기에 담긴 동결건조된 제형일 수 있다.
본 명세서는 또한 상기 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하고 동결건조된 제형을 갖는 조성물; 및 멸균수 또는 정제수;를 포함하는 항염용 키트를 제공한다. 상기 키트는 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 포장재 또는 포장 용기에 담긴 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 약학 조성물인 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 세포밖 소포체 이외에 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.
상기 경구 투여제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 분제, 산제, 세립제, 과립제, 펠렛제 등이 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 계면 활성제, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상기 비경구 투여 형태로는 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 주사제, 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유효성분의 투여량 결정은 통상의 기술자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일 측면에서 상기 조성물 1 ㎍/kg 내지 200 mg/kg, 다른 일 측면에서 50 ㎍/kg 내지 50 mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
상기 약학 조성물은 피부 외용제일 수 있으며, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 의약품이 여기에 포함될 수 있다.
예시적인 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 화장료 조성물인 것일 수 있다.
상기 화장료 조성물에는 세포밖 소포체 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
예시적인 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 식품 조성물인 것일 수 있다.
상기 식품 조성물은 액상 또는 고체 상태의 제형일 수 있고, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 명세서에 개시된 유효성분 외에 함유할 수 있는 액체 성분에는 특별한 제한점이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올 등이 있다. 상기의 향미제로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(예를 들어 사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 명세서에 개시된 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 일 측면에서 약 5 내지 12 g일 수 있다.
상기 식품 조성물은 일 측면에서 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그 염, 알긴산 및 그 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 다른 측면에서 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 상기 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 다양할 수 있으나, 본 명세서에 개시된 조성물 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 상기 효모 유래의 세포밖 소포체를 제조하는 방법으로서, 효모를 배양하는 단계; 상기 배양액을 원심분리하여 잔재를 제거하고 상층액을 수득하여 여과하는 단계; 및 상기 여과액을 초원심분리한 후 펠릿을 수거하여 완충용액에 재현탁시키고 이오딕사놀(iodixanol) 밀도 구배 초원심분리하는 단계;를 포함하는 세포밖 소포체의 제조방법을 제공한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 여과는 0.2 내지 0.5 ㎛ 필터로 여과하는 것일 수 있다. 또는, 상기 여과는 0.2 내지 0.4 ㎛ 필터, 0.3 내지 0.5 ㎛ 필터, 또는 0.4 내지 0.5 ㎛ 필터로 여과하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 초원심분리는 100,000 ×g 이상, 구체적으로 100,000 내지 200,000 ×g, 또는 100,000 내지 150,000 ×g, 또는 150,000 내지 200,000 ×g에서 실시하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 이오딕사놀 밀도 구배 초원심분리 후, 이오딕사놀에서의 부유 밀도가 1.08 내지 1.19 g/mL, 더욱 구체적으로 1.08 g/mL 이상, 1.09 g/mL 이상, 1.10 g/mL 이상, 1.11 g/mL 이상 또는 1.12 g/mL 이상이면서, 1.19 g/mL 이하, 1.18 g/mL 이하, 1.17 g/mL 이하, 1.16 g/mL 이하, 또는 1.15 g/mL 이하인 프랙션으로부터 세포밖 소포체를 수득할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 기술은 상기 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체를 제조하는 방법으로서, 액체 형태로 가공된 식품을 원심분리하여 잔재를 제거하고, 상층액을 여과한 후 여과액을 초원심분리하여 사이즈 배제 크로마토그래피로 세포밖 소포체를 수득하는 단계를 포함하는 세포밖 소포체의 제조방법을 제공한다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 여과는 0.1 내지 0.4 ㎛ 필터로 여과하는 것일 수 있다. 또는, 상기 여과는 0.2 내지 0.4 ㎛ 필터, 0.3 내지 0.4 ㎛ 필터, 0.1 내지 0.3 ㎛ 필터, 또는 0.1 내지 0.2 ㎛ 필터로 여과하는 것일 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 상기 초원심분리는 100,000 ×g 이상, 구체적으로 100,000 내지 200,000 ×g, 또는 100,000 내지 150,000 ×g, 또는 150,000 내지 200,000 ×g에서 실시하는 것일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
시험예
1. 세포 배양
(1) 대식세포
마우스 대식세포 J774A.1 cells을 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 배양하였다. 배지에는 10% FBS와 1% Antibiotic-Antimycotic(Invitrogen)을 첨가하였다. 모든 세포주는 e-MyCoTM Mycoplasma PCR Detection Kit(iNtRON Biotechnology. Inc., Seoul, Korea)를 사용하여 확인된 마이코플라즈마에 감염되지 않은 것들이었다.
(2) 각질형성세포
인간 각질형성세포(Human primary epidermal keratinocytes; ScienCell)를 Poly-L-lysine(PLL) 코팅된 플레이트 상에 분주하여 각질형성세포 배지(Keratinocyte medium; ScienCell)에서 배양하였다.
시험예 2. 엑소좀 분리
(1) 효모 유래 엑소좀
빵, 맥주 등의 발효에 사용되는 효모 세포로부터 세포밖 소포체인 엑소좀을 분리하였다. 구체적으로, Saccharomyces cerevisiae BY4741 wild-type cells을 30 ℃에서 24시간 동안 화학적 규명 배지(Chemically defined medium)인 합성 완전 배지(Synthetic complete medium)에서 셰이킹하여 배양하였다. 이후, S. cerevisiae 배양 배지를 4,000 ×g에서 15분간 2번 펠릿화하여 효모 세포를 제거하였다. 상층액을 0.45 ㎛ 진공 필터를 통해 여과하였고, 100K MWCO membrane으로 MinimateTM tangential-flow filter(TFF) capsule(Minimate TFF Capsule; Pall Corporation, East Hills, NY)을 사용하여 한외여과(ultrafiltration)에 의해 더욱 농축하였다. 또한, 응집체를 제거하기 위해, 농축된 상층액을 0.45 ㎛ 실린지 필터를 통해 여과하였다. 보유된 물질은 4 ℃에서 2시간 동안 100,000 ×g에서 초원심분리(ultracentrifugation)하였다. 펠릿을 HEPES-완충 식염수(HEPES-buffered saline; HBS)에 재현탁시켰고 이 샘플을 5, 15, 30, 40, 50% 이오딕사놀(Axis-Shield PoC AS, Nycomed, Oslo Norway) 각 2 mL를 갖는 튜브 상단에 배치하였다. 4 ℃에서 15시간 동안 200,000 ×g에서 초원심분리한 후, 밀도 구배의 상단으로부터 동등한 부피(1 mL)의 10개의 프랙션(fraction)을 수집하였다. 각 프랙션은 Bradford protein assay(Bio-Rad, Munich, Germany) 및 Nanoparticle Tracking Analysis(Malvern Instruments Ltd.)를 사용하여 단백질 및 입자의 함량을 측정하였다.
(2) Lab-beer(L-beer) 유래 엑소좀
상기와 동일한 효모로 발효시킨 맥주로부터 세포밖 소포체인 엑소좀을 분리하였다. 구체적으로, Saccharomyces cerevisiae BY4741 wild-type cells을 셰이킹 없이 상온에서 2주 동안 Indian pale ale(IPA)에서 발효시켰다. S. cerevisiae 배양 IPA를 4,000 ×g에서 15분간 및 10,000 ×g에서 30분간 연속하여 펠릿화하였다. 상층액을 0.22 ㎛ 진공 필터를 통해 여과하였고, 4 ℃에서 3시간 동안 150,000 ×g에서 초원심분리하였다. 펠릿을 HEPES-완충 식염수(HBS)에 재현탁시켰고 이 샘플을 세파크릴 S-500 컬럼 상에서 사이즈 배제 크로마토그래피(size-exclusion chromatography)를 수행하여 엑소좀을 분리하였다.
(3) Heineken-beer(H-beer) 유래 엑소좀
시중에서 판매 중인 하이네켄 맥주로부터 세포밖 소포체인 엑소좀을 분리하였다. 구체적으로, 하이네켄 맥주를 4,000 ×g에서 15분간 및 10,000 ×g에서 30분간 연속하여 펠릿화하였다. 상층액을 0.22 ㎛ 진공 필터를 통해 여과하였고, 4 ℃에서 3시간 동안 150,000 ×g에서 초원심분리하였다. 펠릿을 HEPES-완충 식염수(HBS)에 재현탁시켰고 이 샘플을 세파크릴 S-500 컬럼 상에서 사이즈 배제 크로마토그래피를 수행하여 엑소좀을 분리하였다
시험예
3.
엑소좀
분석
(1) 나노입자 추적 분석(Nanoparticle Tracking Analysis; NTA)
샘플을 Nanosight LM10(Malvern Instruments Ltd.)의 챔버에 놓고 나노입자 추적 분석 소프트웨어를 사용하여 엑소좀의 수를 카운팅하였다.
(2) 동적 광 산란법(Dynamic light scattering; DLS)
NVs(Nanovesicles)의 크기 분포를 Zetasizer Nano ZS(Malvern Instrument Ltd., Malvern, U.K.)로 측정하였다. 상대적 빈도에 기초한 크기 분포는 10 × 30 s에 대한 산란 강도에서 샘플을 통과하는 적외선(파장 = 633 nm)으로 측정하였다.
(3) 투과 전자 현미경(Transmission Electron Microscopy; TEM)
글로-방전 탄소-코팅 구리 그리드(glow-discharged carbon-coated copper grids)(Electron Microscopy Sciences, Fort Washington, PA)에 정제된 엑소좀을 가하였다. NVs가 1시간 동안 그리드 상에 흡수되도록 한 후, 그리드를 4% 파라포름알데하이드로 10분간 고정시켰으며 탈이온수의 물방울로 세척한 다음, 2% 우라닐 아세테이트(Ted Pella, Redding, CA)로 음성 염색(negative stain)하였다. 전자 현미경 사진은 100 kV의 가속 전압에서 JEM 1011 microscope(JEOL, Tokyo, Japan)로 기록되었다.
시험예
4.
엑소좀
효능
인
비트로(
in vitro
) 분석
(1) 세포 생존 분석(WST-1)
마우스 대식세포 J774A.1 cells(2×104 cells/well)을 96-웰 플레이트에 분주하였다. 오버나이트 배양 후, 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 내 1 ng/mL의 LPS 및 다양한 농도(10-1000 ng/mL)의 S. cerevisiae 엑소좀을 세포에 첨가하여 12시간 동안 배양하였다. 2 ㎕의 WST-1 시약을 각 웰에 첨가하였고, 1시간 동안 배양하였다. 변환된 염료의 흡광도는 마이크로플레이트 리더를 사용하여 690 nm에서의 바탕 공제(background subtraction)로 440 nm의 파장에서 측정하였다. 이 분석에서, 0.5% FBS를 포함하는 DMEM으로 처리된 세포로부터 얻은 값은 100% 생존 가능한 것으로 여겨졌다.
(2) 사이토카인 ELISA
마우스 대식세포 J774A.1 cells(2×104 cells/well)을 96-웰 플레이트에 분주하였다. 공동-처리(co-treatment)를 위해서는, 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 내 1 ng/mL의 LPS 및 다양한 농도(1-1000 ng/mL)의 S. cerevisiae 엑소좀을 세포에 첨가하여 12시간 동안 배양하였다. 후-처리(post-treatment)를 위해서는, 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 내 1 ng/mL의 LPS를 세포에 첨가하였다. 1시간 후, 다양한 농도(1-1000 ng/mL)의 S. cerevisiae 엑소좀을 세포에 처리하고, 15시간 동안 배양하였다. Beer 엑소좀의 경우에는, 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 내 다양한 농도(5-500 ng/mL)의 Lab-beer 또는 Heineken-beer 엑소좀을 12시간 동안 세포에 전-처리(pre-treatment)하였고, 1 ng/mL의 LPS를 처리하여 12시간 동안 더 배양하였다. ELISA를 위해 각 세포 배양 상층액을 수확하였다. 인간 IL-8, CXCL10, IL-6 단백질 또는 마우스 TNF-α, IL-6 단백질의 정량이 제조사의 프로토콜에 따라 DuoSet ELISA kit(R&D Systems)를 사용하여 수행되었다.
인간 각질형성세포(1×105 cells/well, passage 3)를 12-웰 플레이트에 분주하고 keratinocyte media-basal(ScienCell) 내 S. cerevisiae 엑소좀을 다른 농도(500, 1000, 2000 ng/mL)로 세포에 첨가하였다. 12시간 후, 10 ng/mL의 TNF-α/IFN-γ를 keratinocyte media-basal에서 처리하여 12시간 동안 더 배양하였고 ELISA를 위해 각 세포 배양 상층액을 수확하였다. 인간 IL-8, CXCL10, IL-6 단백질 또는 마우스 TNF-α, IL-6 단백질의 정량이 제조사의 프로토콜에 따라 DuoSet ELISA kit(R&D Systems)를 사용하여 수행되었다.
시험예
5.
통계적 분석
본 명세서에서 통계적 분석은 GraphPad Prism software(GraphPad Software)를 사용하여 분석되었다. 데이터는 mean±SD로 나타내었다. P-values는 unpaired two-tailed Student's t-test를 사용하여 산출되었으며, P<0.05가 유의성이 있는 것으로 여겨졌다(* : P<0.05, ** : P<0.01, *** : P<0.001).
시험결과 1.
엑소좀의
분리 및 특성 분석
기존에 알려진 효모 세포 유래의 세포밖 소포체 분리 및 정제 과정은 초원심분리 과정이 대부분이었다(Sci Rep., 14(5):7763, 2015, PLoS One., 5(6):e11113, 2010). 그러나, 초원심분리만으로는 단백질 응집체 등의 오염 물질을 세포밖 소포체와 효과적으로 분리할 수 없는 문제가 있었다.
이와 달리, 상기 시험예에 따라 밀도 구배 초원심분리(density gradient ultracentrifugation) 또는 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)를 사용하여 세포밖 소포체를 분리한 결과, 세포밖 소포체의 순수 분리 및 정제가 가능하였다.
화학적 규명 배지인 합성 완전 배지(SC medium)에서 효모 세포를 배양한 다음, 초원심분리 및 이오딕사놀 밀도 구배 초원심분리를 통해 효모 세포 유래의 엑소좀을 높은 획득량으로 분리 및 정제하였고(도 1 및 2 참조), 도 3a 및 3b에서 보는 바와 같이 투과 전자 현미경, 동적 광 산란법으로 엑소좀의 형태와 약 25 내지 150 nm의 엑소좀의 직경을 확인하였다. 또한, 상기 시험예를 통해 얻은 효모 유래 엑소좀의 수득률을 계산한 결과, 100 mL 당 약 12 μg의 단백질과 1.3 ×1010개의 나노입자를 얻을 수 있었다.
또한, Lab-beer, Heineken-beer로부터 초원심분리 및 사이즈 배제 겔 여과를 통해 맥주 유래의 엑소좀을 분리 및 정제하였고(도 4 참조), 도 5a, 5b, 5c에서 보는 바와 같이 엑소좀의 형태와 크기를 투과 전자 현미경, 동적 광 산란법 및 미세입자 추적 분석을 통해 관찰한 결과 약 30 내지 110 nm의 직경을 갖는 것을 확인하였다. 또한, 상기 시험예를 통해 얻은 맥주 유래 엑소좀의 수득률을 계산한 결과, Lab-Beer의 경우 100 mL 당 약 33 μg의 단백질과 13 × 1010개의 나노입자를 얻었고, Heineken-Beer의 경우 100 mL당 약 66 μg의 단백질과 12 × 1010개의 나노입자를 얻을 수 있었다.
시험결과 2.
엑소좀의
항염 효능 분석
(1) 효모 유래 엑소좀
효모 유래 엑소좀을 마우스 대식세포(J774A.1 cells)에 24시간 동안 처리한 경우, 1000 ng/mL의 농도까지 대표적인 전염증성 사이토카인인 Tumor necrosis factor-α(TNF-α)와 Interleukin-6(IL-6)의 분비를 유도하지 않음을 확인하였다(도 6a 참조).
또한, 염증 반응 자극제인 lipopolysaccharides(LPS)를 처리하여 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포 모델에서, 효모 유래 엑소좀을 LPS와 동시에 처리한 경우 대표적인 전염증성 사이토카인인 IL-6와 TNF-α의 분비를 억제시키는 효과가 있음을 확인하였다. 100 ng/mL의 효모 유래 엑소좀은 IL-6 분비를 40%, TNF-α 분비를 50% 저해하였다(도 6b 참조). 마우스 대식세포에 LPS를 전처리하여 염증 반응을 유도한 후 효모 유래 엑소좀을 처리한 경우, 마찬가지로 대표적인 전염증성 사이토카인인 IL-6와 TNF-α의 분비를 억제시키는 효과가 있음을 확인하였다. 1000 ng/mL의 효모 유래 엑소좀은 IL-6 분비를 42%, TNF-α 분비를 45% 저해하였다(도 6c 참조).
결론적으로, 효모 유래 엑소좀은 그 자체로는 마우스 대식세포에 염증 반응을 유도하지 않으면서, 마우스 대식세포에 LPS와 동시-처리 또는 후-처리하는 경우 농도 의존적으로 항염증 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, half inhibitory concentration은 동시-처리의 경우 100 ng/mL, 후-처리의 경우 < 1000 ng/mL로 추정되었다.
(2) 맥주 유래 엑소좀
맥주 유래 엑소좀을 마우스 대식세포(J774A.1 cells)에 24시간 동안 처리한 경우, 500 ng/mL의 농도까지 전염증성 사이토카인인 IL-6의 분비를 유도하지 않음을 확인하였다(도 7a 참조).
마우스 대식세포에 맥주 유래 엑소좀을 전-처리하고 염증 반응 자극제인 LPS를 처리하여 염증 반응을 유도한 결과, 맥주 유래 엑소좀을 5 ng/mL의 농도로 처리할 경우 두 종류의 맥주 유래 엑소좀 모두에서 IL-6 분비를 20% 저해하고, 500 ng/mL의 엑소좀을 처리한 그룹에서도 각각 50% 이상 IL-6 분비를 저해하였다(도 7b 참조).
결론적으로, 맥주 유래 엑소좀도 그 자체로는 마우스 대식세포에 염증 반응을 유도하지 않으며 마우스 대식세포에 전-처리하는 경우 농도 의존적으로 항염증 효과가 있음을 확인하였으며, half inhibitory concentration은 약 300 내지 500 ng/mL로 추정할 수 있었다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[
제형예
1]
연질캅셀제
엑소좀 50mg, L-카르니틴 80~140mg, 대두유 180mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 6mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 1캡슐 당 400mg씩 충진하여 연질캅셀제를 제조하였다.
[제형예 2] 정제
엑소좀 50mg, 갈락토올리고당 200mg, 유당 60mg 및 맥아당 140mg을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6mg을 첨가하여 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
[제형예 3] 과립제
엑소좀 50mg, 무수결정 포도당 250mg 및 전분 550mg을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
[제형예 4] 드링크제
엑소좀 50mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300ml를 가하여 각 병에 200ml씩 충진하였다. 병에 충진한 후 130℃에서 4~5초간 살균하여 드링크제 음료를 제조하였다.
[
제형예
5] 로션
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 로션을 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 엑소좀 | 2.00 |
| L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 | 1.00 |
| 수용성 콜라겐(1% 수용액) | 1.00 |
| 시트르산나트륨 | 0.10 |
| 시트르산 | 0.05 |
| 감초 엑기스 | 0.20 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 3.00 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100.00 |
[제형예 6] 크림
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 크림을 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 엑소좀 | 2.00 |
| 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 | 2.00 |
| 자기유화형 모노스테아르산글리세린 | 5.00 |
| 세틸알코올 | 4.00 |
| 스쿠알렌 | 6.00 |
| 트리2-에틸헥산글리세릴 | 6.00 |
| 스핑고당지질 | 1.00 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 7.00 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100.00 |
[제형예 7] 팩
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조하였다.
| 성분 | 함량(중량%) |
| 엑소좀 | 2.00 |
| 폴리비닐알코올 | 13.00 |
| L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 | 1.00 |
| 라우로일히드록시프롤린 | 1.00 |
| 수용성 콜라겐(1% 수용액) | 2.00 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 3.00 |
| 에탄올 | 5.00 |
| 정제수 | 잔량 |
| 합계 | 100.00 |
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- 효모 유래의 세포밖 소포체(extracellular vesicles)를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물.
- 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체(extracellular vesicles)를 유효성분으로 포함하는 항염 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 효모는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)인, 항염 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 세포밖 소포체는 20 내지 200 nm의 직경을 갖는 것인, 항염 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 세포밖 소포체는 밀도 구배 초원심분리(density gradient ultracentrifugation)로 분리된 것인, 항염 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 세포밖 소포체는 이오딕사놀(iodixanol)에서의 부유 밀도가 1.08 내지 1.19 g/mL인, 항염 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 세포밖 소포체는 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)로 분리된 것인, 항염 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 효모를 포함하는 식품 유래의 세포밖 소포체는 맥주 유래의 세포밖 소포체인, 항염 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 항염 조성물은 염증 관련 매개체인 종양 괴사 인자-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α) 또는 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 분비를 억제 또는 저해하는 것인, 항염 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 항염 조성물은 염증성 피부질환에 대해 항염 활성을 갖는 것인, 항염 조성물.
- 제 10항에 있어서,
상기 염증성 피부질환은 여드름, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 아토피 피부염 및 건선으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 항염 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 항염 조성물은 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물인, 항염 조성물.
- 제 1항에 따른 상기 세포밖 소포체를 제조하는 방법으로서,
효모를 배양하는 단계;
상기 배양액을 원심분리하여 잔재를 제거하고 상층액을 수득하여 여과하는 단계; 및
상기 여과액을 초원심분리한 후 펠릿을 수거하여 이오딕사놀(iodixanol) 밀도 구배 초원심분리하는 단계;를 포함하는 세포밖 소포체의 제조방법.
- 제 13항에 있어서,
상기 여과는 0.2 내지 0.5 ㎛ 필터로 여과하는 것인, 세포밖 소포체의 제조방법.
- 제 13항에 있어서,
상기 초원심분리는 100,000 ×g 이상에서 실시하는 것인, 세포밖 소포체의 제조방법.
- 제 13항에 있어서,
상기 이오딕사놀 밀도 구배 초원심분리 후, 이오딕사놀에서의 부유 밀도가 1.08 내지 1.19 g/mL인 프랙션으로부터 세포밖 소포체를 수득하는, 세포밖 소포체의 제조방법.
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