KR20170132332A - 돌연변이 k-ras 표적 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
K-ras 및 특히 돌연변이 K-ras를 억제하는 화합물 및 조성물이 제시된다. 특정 화합물은 특정 형태의 돌연변이 K-Ras, 특히 G12D 돌연변이 형태를 우선적으로 또는 선택적으로 억제한다.
Description
본 발명의 분야는 돌연변이 KRAS 단백질과 관련된 질환 치료에서의 약학적 조성물, 화합물, 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.
배경 기술은 본 발명을 이해하는데 유용한 정보를 포함할 수 있다. 여기서 제공되는 정보는 어느것도 선행 기술 또는 현재 청구된 발명과 관련이 있거나 하는 것은 아니고, 또는 특정 또는 암시적으로 언급된 모든 공개 문헌이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
각 공개 문헌과 출원 문헌은 각각이 개별적으로 참고의 정도로 포함되는 수준으로, 여기에 언급된 모든 공개 문헌과 출원 문헌은 참조로 포합되는 것이다. 포함되는 참조에서 용어의 정의 또는 사용이 일관성이 없거나 여기에 제공된 해당 용어의 정의와 상반되는 경우에는, 본원에 제공된 해당 용어의 정의가 적용되며 참조에서 해당 용어의 정의는 적용되지 않는다.
K-Ras(또는 Ki-Ras 또는 Kirsten-Ras)는 Ras 계열 GTPase 단백질의 21 kD 구성원이며 세포 신호 전달에 필요한 구성 요소이다. 활성화된 K-Ras는 일반적으로 성장 인자 및 여타 수용체 신호(예를 들어, c-Raf 및 PI3- 키나아제)의 전파에 필요한 다운 스트림(하류 신호) 키나아제를 활성화시킨다. 불행하게도, K-Ras를 코딩하는 유전자의 유전적 변형은 종양 형성과 관련되며, 활성화 메커니즘은 비교적 잘 알려져있다.
암 관련 돌연변이 K-Ras는 이의 GTP 결합(활성) 상태의 연장된 안정화와 함께, 구조적으로 활성화 하는 바, 이에 Raf 키나아제 및 포스포이노시드-3 키나아제(PI3K)와 같은 하류 이펙터를 구조적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 키나아제 둘 모두는 증식/생존/항-세포 사멸 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 이러한 돌연변이는, K-Ras의 돌연변이가 암 세포를 EGFR 표적 치료(예 : Panitumumab, Cetu×imab 등)에 상당하게 반응성이 떨어지도록 하는 것과 같이, EGFR 표적 항암 치료법에 대해 무감각하다. Ras GTPase 활성화 단백질(RasGAP)과의 상호 작용은 적시에 K-Ras의 불활성화에 필수적이며, 이로 인해 GTP가 GDP로보다 효율적으로 가수 분해된다. 상기 GTP 가수 분해로 인한 K-Ras 구조에서 형태학적 변화는 이펙터 단백질에 대한 K-Ras 친화력을 제거시키고, 이에 하류 증식 및 항-사멸 경로를 불활성화시킨다. K-Ras의 암 관련 돌연변이는 RasGAP과의 상호 작용이 불량하므로 "on" 상태 또는 구조적 활성 위치로 유지된다.
대략, 모든 인간 종양의 약 33%가 돌연변이 Ras를 발현하며, 이러한 돌연변이는 종종 GTP-결합(활성) 상태의 Ras를 안정화시킨다. K-Ras에서 발견된 돌연변이는 여타의 암 중, 췌장암(90 %), 담도암(33 %), 결장 직장암(32 %), 폐암(20 %)과 특히 관련이 있다. 대략, 모든 인간 종양의 약 20-25%는 K-Ras를 인코딩하는 유전자에서 활성화 돌연변이를 가진다.
암 관련 돌연변이의 예는 글리신-12(Gly12), Gly13 및 글루타민-61(Gln61)에서 발견되고, Gly12가 돌연변이 발생의 주요 위치(88 %)이다. 가장 주요하고, 동시에 가장 일반적인 Gly12 돌연변이는 같은 위치의 결함이지만, 각각의 돌연변이는 서로 다른 특성을 가지고 있다. 예를 들어, G12C의 발현은 종종 시스플라틴에 대한 반응 감소와 관계되고, 및 탁솔 및 페메트렉시드에 대한 증가된 민감성과 관련이 있는 반면, G12D 돌연변이의 발현은 일반적으로 탁솔 치료에 저항을 나타내고, 소라페닙에 민감하게 만든다. G12V 돌연변이는 와일드 타입 변이종과 비교했을 때 시스플라틴에 강한 민감성을 나타내며 페메트렉시드에 약간 내성이 있다. 이러한 치료 반응의 다양성은 K-Ras에 특화된 약물로 적절한 치료법을 찾는데 어려움을 야기하며 또한 K-Ras의 특정 돌연변이 형태는 이러한 K-Ras 활성의 저해용으로 특이적 약물이 요구됨을 강조한다.
보다 최근에는, K-Ras의 특정 돌연변이 형태를 표적하기 위하여, 특이적 약물이 제안되었다. 예를 들어, WO2013/155223A1은 G12C 돌연변이 형태를 위한 소 분자 저해제를 개시한다. 그러나 유망한 반면, 제한된 사용 및 잠재적인 독성에 대한 문제는 '223 참고 문헌에 제시된 화합물을 제한한다. 돌연변이 특이적인 형태를 회피하기 위해, 알로스테릭 저해제가 제안되었다(PLOS One October 2011, Volume 6, Issue 10, e25711). 그러나, 이는 다른 돌연변이 형태를 구별하지 못한다.
다양한 종양 질환 상태에서 돌연변이 K-Ras가 담당하는 중요한 역할에 비추어, 암 질환 상태 및/또는 특정 돌연변이 형태와 관련된 돌연변이 K-Ras 단백질 형태에 특이적으로 결합하는 화합물을 동정할 수 있는 것이 유리할 것이며, 가장 바람직하게는 와일드 타입에 거의 또는 전혀 결합하지 않는 특이적 돌연변이 유형에 특이적으로 결합하는 화합물을 동정할 수 있는 것이 유리할 것이다.
따라서, K-ras에 대한 다양한 형태의 억제제가 당 업계에 공지되어 있지만, 돌연변이 K-Ras 및 특히 단일 돌연변이 형태를 우선적으로 또는 선택적으로 표적화하는 조성물 및 방법이 여전히 필요하다.
본 발명의 주제는 돌연변이 K-Ras를 억제하고, 특히 G12V 및/또는 G12D 돌연변이 K-Ras를 억제하기위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 본원에 제시된 화합물은 G12V 및/또는 G12D 돌연변이 K-Ras를 다른 돌연변이 형태 보다 높은 선택성으로 억제하고, 와일드 타입 K-Ras 보다 높게 특이적으로 억제한다.
본 발명의 주제 중 하나의 양태에서, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
[화학식 I]
여기서,
×는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl), 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로젠, -OH, -NHC(O)알킬, 및 -NHC(O)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C4 알킬, -NHR6, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 R6은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
R4 및 R5는 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리를 형성하거나, 또는 R5가 -NHC(O)알킬 또는 -NHC(O)아릴인 경우, R4는 존재하지 않는다.
추가의 바람직한 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, R1은 알킬 또는 사이클로알킬일 수 있고, R2는 알킬일 수 있다. 가장 바람직하게는, 필수는 아니지만, ×는 S이며, 및/또는 R3은 H 또는 C1-C4 알킬이다. 또한, 상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원자 고리가 질소 원자를 함유하고, 상기 고리가 옥소 치환체를 추가로 함유하는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, R4 및 R5를 갖는 페닐기는 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7- 원자 고리와 함께, 다음을 포함하는 2- 또는 3-고리화된 구조를 형성할 수 있다.
따라서, 다른 관점에서 볼 때, 고려되는 화합물은 하기 화학식 II에 따른 구조를 가질 수 있다:
[화학식 II]
여기서,
×는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl), 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로젠, -OH, -NHC(O)알킬, 및 -NHC(O)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl) 또는 알케테로아릴(alkheteroaryl)이다.
예를 들어, 고려되는 화합물은 R1이 알킬 또는 사이클로알킬인 화합물을 포함하고, 및 R2가 알킬인 화합물을 포함한다. 전과 같이, 적어도 몇몇 화합물은 ×가 S, 및/또는 R3가 H인 화합물이 바람직하다.
예를 들어, 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 구조를 가질 것이고, 여기서, R3는 H, 메틸 또는 할로젠이다.
[화학식 III]
[화학식 IV]
본 발명 주제의 또 다른 양태에서, 본 발명자는 약학적으로 허용되는 담체 및 상기 제시된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 고려한다. 가장 바람직하게는, 화합물(들)은 포유 동물에서 K-ras를 억제하는데 효과적인 투여량(복용량)으로 포유 동물에게 투여될 때, 포유 동물에서 K-ras를 억제하는데 효과적인 농도로 존재한다. 또한, 상기 K-ras가 돌연변이 K-ras인 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 특히 고려되는 조성물은 상기 화합물이 돌연변이 K-ras G12V 및 돌연변이 K-ras G12C와 비교하여 돌연변이 K-ras G12D를 우선적으로 저해하는 조성물을 포함한다.
결론적으로, 본 발명자들은 또한 K-ras 시그널링을 저해하기 위해 상기 제시된 바와 같은 화합물의 용도를 고려하고, 가장 바람직한 용도에서, 상기 화합물은 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV에 따른 구조를 갖는다. 따라서, K-ras 시그널링이 돌연변이 K-ras에 의해 매개되는 것이 또한 고려된다. 예를 들어, 상기 돌연변이 K-ras는 K-ras G12D이고, 상기 화합물은 돌연변이 K-ras G12V 및 돌연변이 K-ras G12C와 비교하여 돌연변이 K-ras G12D를 우선적으로 저해한다.
또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명자들은 종양 질환(neoplastic disease)을 치료하기 위한 약물의 제조에 본원에서 제시된 바와 같은 화합물의 용도를 고려하고, 특히 상기 종양성 질환이 돌연변이 K-ras(예를 들어, K-ras G12D)와 관계된다. 예를 들어, 상기 약제 내의 화합물은 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV에 따른 구조를 가질 수 있다.
대안으로, 본 발명자들은 또한 돌연변이 K-ras를 저해하는 방법을 고려한다. 상기 방법은 전형적으로, 돌연변이 K-ras를 억제하는데 효과적인 농도 (예를 들어, 돌연변이 K-ras가 K-ras G12D 인 경우)에서 상기 돌연변이 K-ras를 본원에 고려되는 화합물과 접촉시키는 단계(in vitro 또는 in vivo)를 포함한다. 예를 들어, 특히 바람직한 화합물은 돌연변이 K-ras G12V 및 돌연변이 K-ras G12C와 비교하여 돌연변이 K-ras G12D를 우선적으로 억제한다. 적절한 농도는 MEK 시그널링 및 ERK 시그널링 중 적어도 하나에 관한 다운스트림(하류) 시그널링을 감소 시키는데 효과적일 것이다.
본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, 본 발명자는 또한 이를 필요로하는 포유 동물에서 종양 질환 (예를 들어 대장암, 췌장암 및 비소세포 폐암)을 치료하는 방법을 고려하며, 여기서, 상기 방법은 포유 동물에서 K-ras를 억제하는데 효과적인 프로토콜하에 본원에서 고려되는 화합물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 적합한 화합물은 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV에 따른 구조를 가질 것이며, 및/또는 상기 투여 단계는 경구 투여 또는 주사를 포함 할 것으로 고려된다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양상 및 장점은 첨부된 도면과 함께 바람직한 실시예에 대한 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면에서, 동일한 번호는 동일한 구성 요소를 나타낸다.
본 발명은 K-ras 및 특히 돌연변이 K-ras를 억제하는 화합물 및 조성물을 제시한다. 특정 화합물은 특정 형태의 돌연변이 K-Ras, 특히 G12D 돌연변이 형태를 우선적으로 또는 선택적으로 억제하는 바, 보다 우수하게 종양성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 화합물, 방법, 이의 용도 및 약제학적 조성물이 제공될 수 있다.
도 1은 G-LISA 분석을 이용하여 재조합 세포에서 다양한 돌연변이 형태의 Ras 저해를 설명하는 그래프이다.
도 2는 G-LISA 분석법을 사용하여 다양한 암세포에서 Ras 저해를 설명하는 그래프이다.
도 3은 와일드 타입 및 K-ras 돌연변이(G12D) 세포에서 MEK 및 Erk의 인산화에 의해 입증된 하류 시그널링의 저해에 대한 방사능 사진(autoradiographs)을 나타낸다.
도 4A-4D는 K-Ras 저해 시험에 사용된 선별된 화합물을 나타낸다.
도 5-73은 본 발명의 주제에 따른 추가의 예시 화합물을 나타낸다.
도 2는 G-LISA 분석법을 사용하여 다양한 암세포에서 Ras 저해를 설명하는 그래프이다.
도 3은 와일드 타입 및 K-ras 돌연변이(G12D) 세포에서 MEK 및 Erk의 인산화에 의해 입증된 하류 시그널링의 저해에 대한 방사능 사진(autoradiographs)을 나타낸다.
도 4A-4D는 K-Ras 저해 시험에 사용된 선별된 화합물을 나타낸다.
도 5-73은 본 발명의 주제에 따른 추가의 예시 화합물을 나타낸다.
본 발명자들은 이제 돌연변이 K-ras를 우선적으로 또는 보다 선택적으로 억제하는 특정 화합물을 제조할 수 있음을 규명하였다. 상기 화합물은 하기 화학식 A에 개략적으로 예시된 바와 같은 골격(scaffold)을 갖는 것으로 규명되었다.
[화학식 A]
여기서,
× 및 Q는 독립적으로 그리고 전형적으로 5 원자 헤테로방향족 고리(및 가장 전형적으로 선택적으로 치환된 티아졸 또는 옥사졸)이고, A는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 잔기(가장 전형적으로는 치환된 페닐 또는 테트라하이드로퀴놀린)를 포함하고, M은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 할로젠과 같은 치환기를 하나 또는 그 이상으로 가질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치환(된)"은 원자 또는 화학적 기(그룹) (예를 들어, H, NH2 또는 OH)를 관능기로 대체하는 것을 말하며, 특히 고려되는 작용기는 친핵성 기(예: -NH2, -OH, SH, -NC 등), 친전자성 기(예 : C(O)OR, C(×)OH 등), 극성기(예: -OH), 비극성 기(예: 아릴, 알킬, 아레닐, 알키닐, 등), 이온성 기(예: NH3 +), 및 할로젠(예: -F, -Cl), 및 이들의 화학적으로 합당한 모든 조합을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "작용기"는 친핵성기(예컨대, -NH2, -OH, SH, -NC, -CN 등), 친전자성 기(예: C(O)OR, C(×)OH, C(할로젠)OR, etc.), 극성기(예: -OH), 비극성 기(예: 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 이온성 기(예: NH3 +) 및 할로젠일 수 있다.
본 발명의 주제를 제한하는 것은 아니지만, 본 발명자는 Q 및 ×에 대한 헤테로사이클릭 고리 시스템이 바람직하게는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 5- 원자 헤테로아릴 시스템임을 규명하였다. 따라서, 이와 및 다른 적합한 헤테로아릴 시스템 중에서, 특히 바람직한 × 및 Q 기는 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 이미다졸 고리, 트리졸 고리, 퓨란 고리, 및 티오펜(thophene) 고리를 포함한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 특히 Q가 옥사졸 또는 티아졸인 경우, 상기 옥사졸 또는 티아졸의 Q 중 Q 1 또는 2 개의 수소 원자는 고리형일 수 있는 C1-C4 알킬 잔기로 치환되는 것이 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 치환체는 1 또는 2개의 M 치환체 (여기서 R4 및 R5로 확인되며, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 할로젠)를 가지는 Q 잔기의 예시적인 리스트에 나타난 바와 같은, 각각의 치환체에 대한 사이클로프로필, 프로필 트리플루오로메틸, 에틸, 메틸을 포함한다.
유사하게, 상기 × 기는 상당히 다양할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 특히 바람직한 × 기는 선택적으로 치환된 티아졸이고, 특히 상기 티아졸이 비교적 작은 치환기(예를 들어, 메틸, 히드록실, 할로젠 등)로 치환되는 경우이다.
A 기와 관련하여, 상기 기는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 또는 방향족 부 분을 포함하는 헤테로사이클릭 잔기를 포함할 것으로 고려된다. 가장 일반적으로, 상기 A 기는 하나 이상의 여타 방향족, 포화 또는 불포화 고리 시스템과 융합될 수 있는 페닐 고리를 포함 할 것이고, 이는 헤테로 원자를 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, A가 치환된 페닐 고리인 경우, 상기 치환체는 바람직하게는 아실 잔기에 결합될 수 있는 아민기이다. 한편, A 기가 융합된 고리 시스템인 경우, 고리 중 적어도 하나 이상은 페닐기를 포함하는 것이 바람직하지만 다른 고리는 바람직하게는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 것이다. 예를 들어, 적합한 A 기에는 하기 나열된 기들을 포함한다.
본원에 사용 된 바와 같이, 그리고 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 용어 "결합된(coupled to)"은 직접 커플링(서로 커플링(결합) 된 두 개의 원소가 서로 접촉 함) 및 간접 커플링(여기서, 적어도 하나의 추가적인 원소가 두 원소 사이에 위치함)을 포함한다. 그러므로, 상기 용어 "-에 결합된(커플링된)" 및 "-와 결합된(커플링된)"이라는 용어는 동의어로 사용된다.
따라서, 상기 × 기가 티아졸인 경우, 및 상기 Q 기가 옥사졸 또는 티아졸인 경우, 고려되는 화합물은 하기 화학식 II에 따른 구조를 가질 수 있다.
[화학식 II]
여기서, ×는 O 또는 S이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로젠, -OH, -NHC(O)알킬, 또는 -NHC(O)아릴이다. 상기 화합물에서 R3은 H 또는 C1-C4 알킬(고리형일 수 있음)이고 및/또는 R7이 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로-알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴 또는 알케테로아릴 인 것이 바람직하다. 그러나, 가장 바람직하게는 고려되는 화합물이, R1이 알킬 또는 사이클로알킬(및 특히 사이클로프로필)인 것, R2가 알킬(특히 메틸)인 화합물, 특히 ×가 S인 것, R3이 H인 화합물을 포함한다.
예를 들어, 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 구조를 가질 것이고, 여기서, R3는 H, 메틸 또는 할로젠이다.
[화학식 III]
[화학식 IV]
본원에서 고려되는 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 고려 화합물의 모든 거울상 이성질체 형태가 본원에서 구체적으로 고려되는 것으로 인식되어야 한다. 유사하게, 고려 화합물이 광학 활성을 나타내고 및/또는 입체 이성질체를 갖는 경우, 모든 이성체 형태가 본원에서 고려된다. 또한, 이중 결합이 Z- 형태를 E- 형태 (또는 시스 - 트랜스 -)로부터 구별하는 경우, 두 이성질체 모두 고려된다.
또한, 본 발명의 주제에 따른 화합물은 동위 원소로 표지될 수 있다는 것을 인식해야한다. 적합한 동위 원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F 또는 36Cl의 예가 있다. 본 발명의 주제의 특정 동위 원소-표지된 화합물, 예를 들어 14C 또는 3H가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 반면에, 비 방사성 동위 원소(예 : 2H 또는 13C)로 치환하면 대사 안정성이보다 높아져 생체 내 반감기가 증가하거나 복용량 요구량이 감소하여 특정 치료 이점을 얻을 수 있으므로 일부에서는 선호될 수 있다.
고려 화합물은 약제학적으로 허용되는 염(들)로서 제조될 수 있으며, 이는 고려된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 특히 포함한다. 예를 들어, 본연적으로 염기성인 고려 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산 염, 아세트산 염, 락트산 염, 살리실산 염, 구연산염, 산성 구연산염, 타르트레이트, 판토텐산 염, 이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙신산 염, 말레산 염, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[1,1'-메틸렌 - 비스 -(2-히드록시 -3- 나프토에이트)] 음이온을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공할 것이다. 유사하게, 본질적으로 산성인 화합물은 다양한 약리학적으로 허용 가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있으며, 특히 적합한 양이온은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온(예: 소듐 및 칼륨 양이온)을 포함한다.
본 발명의 주제에 따른 화합물은 또한 프로드러그(전구 약물, 또는 약물 전구체)로서 또한 제조될 수 있으며, 상기 프로드러그가 표적 기관, 또는 표적 세포에서 상기 약물(또는 프로 드러그의 대사 산물)의 농도를 증가시키는 한, 알려진 모든 프로드러그의 종류 및 방법은 본원에서 사용하기에 적합한 것으로 고려된다. 예를 들어, 상기 화합물이 유리 아미노, 아미도, 히드록시, 티오 또는 카르복실기를 갖는 경우, 이러한 기는 약물을 전구 약물로 전환시키는 잔기를 공유 결합 및 방출 가능하게 결합 시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 전구 약물은 특히 고려된 화합물이 또 다른 분해 가능한 잔기와 함께 에스테르, 아미드 또는 디설파이드 결합을 형성하는 고려 화합물을 포함한다. 상기 잔기는 장기(기관) 또는 세포 특이 적 약물 전달을 도울 수 있다. 예를 들어, 카르복실기는 유도체화되어 에테르, 아민- 및/또는 카르복실산 기를 포함할 수 있는 알킬 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있다. 자유 히드록시기는 D. Fleisher, R. Bong, BH Stewart, Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19, 115에 요약 된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카바메이트 프로드러그 또한 포함되고, 히드록시 기의 카보네이트 전구 약물 및 황산 에스테르도 포함된다. 아실기가 알킬 에스테르(임의로 치환됨)일 수 있거나, 또는 아실기가 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시 기의 유도체화도 고려된다(이러한 종류의 전구 약물은 R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39:p.10에 개시되어 있다).
또한, 고려된 화합물이 세포 또는 세포 외 구획에서 대사될 수 있고, 그러한 대사 산물이 동일하거나 상이한 약리학 적 효과를 나타낼 수 있다는 것도 인식되어야 한다. 예를 들어, 고려 화합물은 인산화될 수 있고 따라서 모 화합물보다 더 활성적일 수 있다. 한편, 환원 또는 글리코실화는 고려 화합물의 생체 이용률에 영향을 줄 수 있다. 결과적으로, 고려된 화합물은 상기 한 것들을 포함 할뿐만 아니라 그의 대사 산물을 포함할 것이다.
또 다른 관점에서 볼 때, 고려 화합물 및 조성물은 K-ras의 조절 장애 및/또는 기능 장애와 관련되는 모든 조건 및/또는 장애에 대해, 특히 돌연변이 형태의 K-ras(특히 G12D 및/또는 G12V). 예를 들어, 고려되는 상태 및 장애는 다양한 암, 특히 췌장암, 대장 암 및 비소 세포 폐암을 포함한다.
또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명의 주제는 세포에서 K-ras 의존성 시그널링을 조절(예를 들어, 억제 또는 감소) 및/또는 직접적으로 또는 간접적으로 (돌연변이) K-ras, GTP에 영향을주는 다양한 화합물에 관한 것이다 결합 및 이펙터 단백질 상호 작용을 유도하여 신호 전달을 방해합니다. 따라서, 예시적인 화합물은 상기 논의된 바와 같은 화합물 뿐만 아니라 하나 또는 다른 유리한 특성을 부여하는 다양한 유도체를 포함할 것이다.
고려된 화합물의 생물학적 활성의 발명자의 발견에 기초하여, 본 발명의 주제에 따른 화합물은 K-ras 또는 돌연변이 K-ras의 조절 장애 및/또는 기능 장애와 관련된 다양한 질병의 치료를 위해 제제화될 수 있다는 것이 일반적으로 고려된다. 따라서, 고려된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 K-ras 신호 의존성 암, 특히 대장암, 췌장암 및 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있으며, 고려되는 제약 조성물은 치료 유효량의 고려된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 프로 드럭) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 따라서, 고려된 화합물이 K-ras 신호 전달을 저해하는 데 사용하기에 적합하고 및/또는 K-ras의 돌연변이와 관련된 종양성 질환을 치료하기 위한 약의 제조에 특히 적합하며, 특히 K- ras에는 G12D 또는 G12V 돌연변이가 있다. 따라서, 본 발명자들은 돌연변이 KRAS를 (돌연변이된) K-ras를 저해하는 데 효과적인 농도로 고려된 화합물을 사용하여 K-ras 또는 돌연변이 K-ras를 억제하는 방법과 접촉시키는 단계를 포함하는 돌연변이 KRAS를 억제하는 방법을 고려한다. 본원에 사용 된 바와 같이, K-ras 활성과 관련하여 "억제"또는 "저해"라는 용어는 다른 조건이 아닌 상황 하에 억제성 화합물에 노출 없이, 동일한 (돌연변이) K-ras의 활성과 비교하여 하류 시그널링 성분(예를 들어, MEK, Erk 등)의 활성 감소를 뜻한다.
따라서, 고려된 화합물이 하나 이상의 비-독성 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 제제화 된 조성물에 포함되는 것이 특히 바람직하다. 바람직한 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 경구 투여용으로 또는 비경구 투여용으로 제형화된다. 따라서, 본 발명의 주제에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 복강 내, 질 또는 국소 투여를 비롯한 다양한 경로를 사용하여 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있음을 인식해야 한다.
예를 들어, 적합한 주사 용 약제 조성물은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비 수성 용액, 분산액, 유제 또는 현탁액뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비 수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 오일 및 주사 가능한 유기 에스테르 (예 : 에틸 올레 에이트)를 포함한다. 고려되는 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및/또는 분산제를 비롯한 다양한 불활성 성분을 함유할 수 있다. 항균제 및/또는 항진균제(예, 파라벤, 페놀소르브산, 클로로 부탄올 등)를 함유시킴으로써 무균성을 확보할 수 있다. 적절한 경우, 삼투압 활성제(예 : 설탕, 염화나트륨 등)가 포함될 수 있다.
대안적으로, 고려되는 조성물은 경구 투여를 위한 고형 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 따라서 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립일 수 있다. 바람직한 고형 투여 형태에서, 고려 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예를 들어, 시트르산 나트륨 또는 인산이 칼슘), 충전제 또는 증량제(예 : 전분, 락토오스, 수 크로스, 글루코스, 만니톨 또는 실리카 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 등), 보습제 (예: 글리세롤), 붕 해제 (예: 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전 분, 알긴산 파라핀 등의 흡수 촉진제, 4 급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제, 세틸 알코올, 글리세롤 모노 스테아린산 등의 습윤제, 카올린, 카올린 등의 흡수제 등을 들 수 있다. 또는 벤토나이트 점토) 및 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아 레이트, 마그네슘 스테아 레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴설페이트)를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 - 충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는 약제 배합 분야에 널리 공지 된 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 고려 된 조성물은 추가로 활성 성분(들) 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출되도록 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 고려되는 화합물은 또한 적절하다면 하나 이상의 상기 언급 된 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용 가능한 유제, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 (예 : 물 또는 다른 용매, 가용 화제), 유화제 (예 : 에틸 알콜, 이소 프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜), 오일 (특히 면직물, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로 푸르 푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 소르 비탄의 산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 체온에서 액체인 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다. 따라서 직장이나 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출한다. 본 발명의 주제에 따른 화합물은 또한 단일층, 올리고 라멜라 또는 폴리 라멜라 일 수 있는 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜 형태의 고려되는 조성물은 안정화제, 방부제, 부형제 등을 추가로 함유할 수 있다. 리포솜 형성을위한 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 모두)을 포함한다. 리포좀을 형성하는 방법은 당 업계에 공지되어있다. 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume ×IV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
본 발명의 주제에 따른 약제학적 조성물에서 고려 화합물의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 화합물(들)의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다. 따라서, 선택된 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 상태의 중증도, 및 치료되는 환자의 상태 및 이전의 병력을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 그러나, 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 점차적으로 투여량을 증가 시키는데 필요한 것보다 낮은 수준으로 화합물의 투여량을 개시하는 것은 당해 분야의 기술 범위 내에있다. 일반적으로, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 약 50 mg/kg 체중/일. 따라서, 투여를위한 단일 투약 단위는 전형적으로는 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 250 mg, 250 mg 내지 1,000 mg, 1,000 mg 내지 5,000 또는 그 이상일 수 있다. 포유류 환자. 원한다면, 유효 일일 투여량을 투여 목적으로 다중 투여량, 예컨대 하루에 2 내지 4 개의 별도 투여량으로 나누어도 좋다는 것을 이해해야한다.
문맥에 상반되는 내용이 명시되어 있지 않는 한, 여기에 명시된 모든 범위는 종점을 포함하는 것으로 해석되어야하며 개방형 범위는 상업적으로 실용적인 가치를 포함하도록 해석되어야합니다. 마찬가지로 문맥에 상반되지 않는 한 모든 값 목록은 중간 값을 포함하는 것으로 간주되어야합니다. 일부 양태에서, 본 발명의 특정 실시 양태를 기술하고 청구하는 데 사용되는 성분의 양, 농도, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 숫자는 어떤 경우에는 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야한다. 따라서, 일부 실시예에서, 서술 된 설명 및 첨부 된 청구 범위에 기재된 수치 파라미터는 특정 실시예에 의해 얻어 지도록 요구되는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일부 실시예에서, 수치 파라미터는보고 된 유효 자릿수의 수와 통상의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야한다. 본 발명의 일부 실시예의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치 임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 본 발명의 일부 실시예에서 제시된 수치는 각각의 시험 측정에서 발견 된 표준 편차로부터 반드시 필연적으로 발생하는 특정 오차를 포함할 수 있다.
추가로 약학적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있고 특히 세포 분열, 세포 자멸사 및 세포 증식에 작용할 수 있는 항 대사 물질 및/또는 항신 생물 제 및/또는 면역 학적으로 활성인 제제를 포함하는, T 세포 인식, NK 세포 활동, 기억 세포 형성, 검사 점 억제 및/또는 면역 자극. 물론, 추가의 약학적 활성 화합물이 동일한 약제학적 조성물에 포함될 수 있거나, 또는 별도로 투여될 수 있다는 것이 인식되어야하고, 당업자는 추가의 약학적 활성 화합물의 적절한 공동 투여의 계획 및 경로를 용이하게 결정할 것이다.
실시예
실시예 화합물
하기 실시예는 본 발명의 주제에 따라 화합물을 제조하는데 후속적으로 사용될 수 있는 다양한 중간체의 제조를 위한 비 한정적인 일반적 프로토콜을 제공하기위한 것이다. 하기의 예시적인 프로토콜에 기초하여, 당업자는 유사한 유도체로 시작하는 유사한 화합물을 용이하게 제조할 수 있을 것이다. 마찬가지로, 생물학적 활성을 제공하는 예는 억제 활성 및 선호도/선택성을 확인하기 위한 시스템 및 방법을 예시적으로 제시한다.
중간체 1
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙 냉하 염화 알루미늄(7.93 g, 59.45 mmol), 이황화 탄소(40 mL), 및 클로로아세틸 클로라이드(2.30 g, 20.38 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상기 교반 혼합물에 5 분에 걸쳐 3,4-디하이드로-2(H)-퀴놀리논(2.50 g, 16.99 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 차가운 물 (50 mL)을 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고, 물 (3 × 50 mL),이어서 테트라하이드로푸란 (2 × 100 mL) 및 헥산 (1 × 200 mL)으로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공하에 건조시켜 6-(2-클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (3.44 g, 90 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.47 (bs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.08 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C11H10ClNO2: 223, found 224 (M+1)+
중간체 2
아르곤 분위기 하의 밀봉된 튜브에서 무수 에탄올 (10 ml) 중 6-(클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.00 g, 4.47 mmol)과 티오우레아 (0.36 g, 4.69 mmol)를 현탁시켰다. 상기 밀봉된 튜브를 120℃에서 30 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석시키고, 1N aq. NaOH 용액으로 처리한 다음 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 침전시키고 여과하여 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.920 g, 73 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.27 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C12H11N3OS: 245, found 246 (M+1)+
중간체 3
아르곤 대기하 밀봉 튜브에서 무수 에탄올 (15 ml) 중 5-클로로아세틸옥시돌 (2.00 g, 9.54 mmol)과 티오우레아 (0.76 g, 10.02 mmol)를 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 35 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석시키고 1N aq. NaOH 용액으로 처리한 다음 에틸아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 5-(2-아미노티아졸-4-일)인돌린-2-온 (2.36 g, 92 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.64 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz). MS (ESI): Calcd. for C11H10ClN3OS: 267, found 268 (M+1)+
중간체 4
제조: 콘덴서 및 아르곤 주입구가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크, 빙 냉하에 염화 알루미늄 (6.30 g, 47.25 mmol), 이황화 탄소 (35 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.83 g, 16.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 혼합물에 5 분에 걸쳐 3,4-디하이드로쿠마린 (2.00 g, 13.50 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 환류하기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 차가운 물 (50 mL)을 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 황갈색 침전물을 여과하고 물로 철저히 세척하여 수집 하였다. 미정제 질의 침전물을 현탁시키고 디에틸에테르 (10 mL) 중에 초음파 처리하고, 생성된 미세 고체를 다시 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 6-(2-클로로아세틸)크로만-2-온 (1.60 g, 53 %)을 베이지 색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 16.0, 8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C11H9ClO3: 224, found 371 (Unstable).
중간체 5
빙 냉하 콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 염화 알루미늄 (6.96 g, 52.19 mmol), 이황화 탄소 (35 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (2.02 g, 17.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반하는 혼합물에 5 분에 걸쳐 2-히드록시 벤즈이미다졸 (2.00 g, 14.91 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 차가운 물 (50 mL)을 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 황갈색 침전물을 여과로 수집하고 물로 철저히 세척 하였다. 침전물을 디에틸에테르 (10 mL) 중에 초음파 처리하고 생성된 미세한 고체를 다시 여과로 수집 하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 5-(2-클로로아세틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (2.92 g, 93 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.12(s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C9H7ClN2O2: 210, found 390 (Unstable).
중간체 6
아로근 대기하 밀봉된 튜브에서 5-(2-클로로아세틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (2.00 g, 9.50 mmol) 및 티오우레아 (0.76 g, 9.97 mmol)를 무수 에탄올 (15 ml)에서 현탁시켰다. 밀봉된 튜브는 40 분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석시키고, 1N aq. NaOH 용액으로 처리한 다음 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 5-(2-아미노티아졸-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (1.81 g, 22 %)을 황갈색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.67 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.01 (bs, 2H), 6.88 (d, 1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (s, 1H). MS (ESI): Calcd. for C11H9N3OS: 231, found 232(M+1)+
중간체 7
아르곤 대기 하 밀봉된 튜브에서 무수 에탄올 (12 ml) 중 6-(2-클로로아세틸)크로만-2-온 (1.30 g, 5.79 mmol)과 티오우레아 (0.46 g, 6.08 mmol)를 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 35 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석시키고, 1N aq. NaOH 용액으로 처리한 다음 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 에틸 3-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시페닐)프로파노에이트(1.50 g, 89 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.50 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.96 (bs, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70 (s, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.51 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI): Calcd. for C14H16N2O3S: 292, found 293 (M+1)+
중간체 8
아르곤 분위기 하 밀폐 튜브에서 무수 에탄올 (5 ml)에 N-[4-(2-클로로아세틸)페닐]벤즈아미드 (0.241 g, 0.882 mmol) 및 티오우레아 (0.071 g, 0.926 mmol)를 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 30 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (50 mL)으로 희석하고, 1N aq. NaOH 용액으로 중화시키고, 다음 에틸 아세테이트 (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 N-(4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (0.08 g, 33 %)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.28 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.78 (s, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.02(s, 2H), 6.93 (s, 1H). MS (ESI): Calcd. for C16H13N3OS: 295, found 296 (M+1)+
중간체 9
아르곤 대기 하 밀봉된 튜브에, 무수 아세토니트릴 (10 ml)에 6-(2-클로로아세틸)크로만-2-온 (0.283 g, 1.26 mmol) 및 티오우레아 (0.101 g, 1.32 mmol)를 용해시켰다. 밀봉된 튜브를 80℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 하였다. 반응을 트리메틸아민 (1 mL)으로 종결시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3(2 × 50 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 6-(2-아미노티아졸-4-일)크로만-2-온 (0.26 g, 84 %)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.01 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C12H10N2O2S: 246, found 247 (M+1)+
중간체 10
아르곤 대기 하 밀봉 튜브에 무수 에탄올 (8 ml)에 4-클로로아세틸 아세트 아닐리드 (1.00 g, 4.72 mmol) 및 티오우레아 (0.378 g, 4.96 mmol)를 첨가하여 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 30 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 밀봉된 튜브는 40 분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석시키고, 1N aq. NaOH 용액으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 N-(4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)아세트아미드 (1.05 g, 95 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.95 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C11H11N3OS: 233, found 234 (M+1)+
중간체 11
아르곤 대기하, 밀봉된 튜브에, 무수 에탄올 (4 ㎖)에 6-(2-클로로아세틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 (0.50 g, 2.10 mmol) 및 티오우레아 (0.17 g, 2.21 mmol) ㎖)을 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 35 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 희석하고, 트리에틸아민 (2 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 × 200 mL)로 추출한 후, 포화 소듐 바이카보네이트 (2 × 100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 정제하여 6-(2-아미노티아졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.50 g, 92 %)을 바닐라 색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02(s, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz). MS (ESI): Calcd. for C13H13N3OS: 259, found 260 (M+1)+
중간체 12
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크 빙 냉하에, 염화 알루미늄 (5.79 g, 43.42 mmol), 이황화 탄소 (40 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.68 g, 14.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반된 혼합물에 5 분에 걸쳐 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (2.00 g, 12.41 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 차가운 물 (50 mL)을 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 황갈색 침전물을 여과로 수집하고 물로 철저히 세척 하였다. 침전물을 디에틸에테르 (10 mL) 중에 초음파 처리하고 생성된 미세한 고체를 다시 여과로 수집 하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 베이지 색 고체로서 7-(2-클로로아세틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온 (2.68 g, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.90 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.20 (m, 2H), 2.16 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C12H12ClNO2: 237, found 238 (M+1)+
중간체 13
아르곤 대기하, 밀봉된 튜브에, 무수 에탄올 (12 ㎖)에 7-(2-클로로아세틸)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (1.50 g, 6.31 mmol) 및 티토우레아 (0.504 g, 6.63 mmol) ㎖)를 현탁시켰다. 밀봉된 튜브는 40 분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석하고, 트리에틸아민 (5 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출한 후, 포화 소듐 바이카보네이트(2 × 200 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 7-(2-아미노티아졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온 (1.25 g, 76 %)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.52(s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.02(s, 2H), 6.93 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.13 (m, 4H). MS (ESI): Calcd. for C13H13N3OS: 259, found 260 (M+1)+
중간체 14
콘덴서 및 아르곤 주입구가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크 빙 냉하에 염화 알루미늄 (5.33 g, 39.95 mmol), 이황화 탄소 (40 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.55 g, 13.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반 된 혼합물에 1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (2.00 g, 11.41 mmol)을 5 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 차가운 물 (50 mL)을 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 황갈색 침전물을 여과로 수집하고 물로 철저히 세척 하였다. 침전물을 디에틸에테르 (10 mL) 중에 초음파 처리하고 생성된 미세한 고체를 다시 여과로 수집 하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 1-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-2-클로로에탄-1-온 (1.79 g, 62 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.76 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.72(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.89 (p, 2H, J = 6.8 Hz). MS (ESI): Calcd. for C13H14ClNO2: 251, found 252(M+1)+
중간체 15
아르곤 대기하, 밀봉된 튜브에, 무수 에탄올 (10 ml)에 1-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-2-클로로에탄온 (1.00 g, 3.97 mmol)과 티오우레아 (0.318 g, 4.17 mmol) 를 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 35 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석하고 트리 에틸아민 (3 mL)으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트(2 × 200 mL)로 추출한 후 포화 소듐 바이카보네이트(2 × 200 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1:3 디클로로메탄/디에틸에테르에서 침전시키고 여과하여 1-(6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1 (2H)-일)에탄-1-온 (0.47 g, 43 %)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.58 (m, 2H), 7.95 (bs, 1H, 7.02(s, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.68 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.72(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.87 (p, 2H, J = 6.8 Hz). MS (ESI): Calcd. for C14H15N3OS: 273, found 274 (M+1)+
중간체 16
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙냉조 하에서 염화 알루미늄 (3.15 g, 23.62 mmol), 이황화 탄소 (25 mL), 클로로아세틸 클로라이드 (0.92 g, 8.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반하는 혼합물에 5 분에 걸쳐 3,4-디하이드로-2(H)-퀴놀리논 (1.00 g, 6.75 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 냉수 (25 mL)를 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고, 물 (3 × 50 mL),이어서 테트라하이드로푸란 (2 × 100 mL) 및 헥산 (1 × 200 mL)으로 세척 하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 6-(2-클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴나 졸린-2(1H)-온 (1.42 g, 94 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.50 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.38 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C10H9ClN2O2: 224, found 225 (M+1)+
중간체 17
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙욕하에 염화 알루미늄 (1.35 g, 10.10 mmol), 이황화 탄소 (15 mL), 클로로아세틸 클로라이드 (0.39 g, 3.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반하는 혼합물에 5 분에 걸쳐 3,4-디하이드로-2(H)-퀴놀리논 (0.50 g, 3.46 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 냉수 (10 mL)를 완전히 교반하면서 천천히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고, 물 (3 × 50 mL),이어서 테트라하이드로푸란 (2 × 100 mL) 및 헥산 (1 × 200 mL)으로 세척 하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 8-(2-클로로아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (0.71 g, 98 %)을 베이지 색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.74 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C13H12ClNO2: 249, found 250 (M+1)+
중간체 18
아르곤 대기 하, 무수 에탄올(12 ml)에 6-(2-클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (0.50 g, 2.23 mmol), 티오우레아 (0.178 g, 2.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 35 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 갈색 침전물을 여과로 수집하고 차가운 에탄올로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 여과하여 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴나 졸린-2(1H)-온 (0.529 g, 96 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.06 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.33 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C11H10N4OS: 246, found 247 (M+1)+
중간체 19
아르곤 대기하 밀봉된 튜브에, 무수 에탄올 (12 ml)에 8-(2-클로로아세틸)-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4(2H)-온 (0.30 g, 1.20 mmol), 티오우레아 (0.10 g, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.80 mmol)을 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 35 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 갈색 침전물을 여과로 수집하고 차가운 에탄올로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 여과하여 정제하여 8-(2-아미노티아졸-4-일)-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (0.296 g, 91 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (s, 2H), 6.82(s, 1H), 3.95 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.92(t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C14H13N3OS: 271, found 272(M+1)+
중간체 20
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙 냉하의 염화 알루미늄 (7.10 g, 53.24 mmol), 이황화 탄소 (60 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (2.06 g, 18.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반 혼합물에 벤즈아닐라이드 (3.00 g, 15.21 mmol)를 5 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 냉수 (100 mL)를 완전히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고 물 (3 × 100 mL)로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 N-(4-(2-클로로아세틸)페닐)벤즈아미드 (3.75 g, 90 %)로 여과하여 회색 고체로 정제시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.60 (s, 1H), 7.99 (m, 6H), 7.62(m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H). MS (ESI): Calcd. for C15H12ClNO2: 273, found 274 (M+1)+
중간체 21
콘덴서 및 아르곤 주입구가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙냉조 하에서 염화 알루미늄 (3.17 g, 23.78 mmol), 이황화 탄소 (20 mL) 및 2-클로로 부티 릴 클로라이드 (85 % 기술, 1.53 g, 10.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반 된 혼합물에 3,4-디하이드로-2(H)-퀴놀리논 (1.00 g, 6.79 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 냉수 (30 mL)를 완전히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고, 물 (3 × 50 mL)로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 6-(2-클로로부타노일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.81 g, 48 %)으로 여과하여 베이지 색 고체로서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 3H), 2.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C13H14ClNO2: 251, found 252(M+1)+
중간체 22
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙냉조 하에서 염화 알루미늄 (3.17 g, 23.78 mmol), 이황화 탄소 (20 mL) 및 2-클로제학피 오닐 클로라이드 (1.04 g, 8.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반 된 혼합물에 3,4-디하이드로-2(H)-퀴놀리논 (1.00 g, 6.79 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키기 전에 10 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 냉수 (30 mL)를 완전히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고, 물 (3 × 50 mL)로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 6-(2-클로로프로파노일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.47 g, 91 %)을 베이지 색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.48 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.50 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.59 (2, 3H, J = 6.8 Hz). MS (ESI): Calcd. for C12H12ClNO2: 237, found 238 (M+1)+
중간체 23
아르곤 대기하 밀봉된 튜브에, 무수 에탄올(12 ml)에 6-(2-클로로프로파노일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.00 g, 4.21 mmol), 티오우레아 (0.35 g, 4.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.88 mL, 6.31 mmol)을 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 45 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 갈색 침전물을 여과로 수집하고 차가운 에탄올로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 6-(2-아미노-5-메틸티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.92 g, 84 %)을 황색 고체로 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.11 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32(dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70 (s, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.30 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C13H13N3OS: 259, found 260 (M+1)+
중간체 24
아르곤 대기하 밀봉된 튜브에, 무수 에탄올(12 ml)에 6-(2-클로로부타노일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.80 g, 3.18 mmol), 티오우레아 (0.25 g, 3.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.66 mL, 4.77 mmol)을 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 120℃에서 45 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 갈색 침전물을 여과로 수집하고 차가운 에탄올로 세척 하였다. 잔류물을 실리카에 건조시키고, 실리카겔상에서 CH2Cl2 : MeOH (95 : 5)로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-아미노-5- 에틸티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2 1H)-온 (0.27g, 29 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.11 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72(s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C14H15N3OS: 273, found 274 (M+1)+
중간체 25
아르곤 분위기하에 플라스크에 무수 아세토니트릴 (30 ml)에 6-(클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.300 g, 1.34 mmol)과 우레아 (1.61 g, 26.82 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 15 일 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과해 내고 여액을 포화된 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 다음 NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-아미노옥사졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.058g, 19 %)을 복숭아 색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.82(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (s, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.45 (partial masked under d-DMSO, t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C12H11N3O2: 229, found 230 (M+1)+
중간체 26
아르곤 대기하 밀봉된 튜브에, 무수 아세토니트릴 (15 ml)에 6-(클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.500 g, 2.24 mmol) 및 N-아세틸 구아니딘 (0.678 g, 6.71 mmol)을 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 100℃에서 120 분간 마이크로웨이브 처리하였다. 침전물을 여과하고 여액 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-아세틸-2-아미노-1H-이미다졸-4-일) (1H)-온 (0.044 g, 7 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 11.52(s, 1H), 11.19 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.12(d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.87 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C14H14N4O2: 270, found 271 (M+1)+
중간체 27
콘덴서 및 아르곤 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 빙욕하에 염화 알루미늄 (19.02 g, 142.69 mmol), 이황화 탄소 (100 mL) 및 디클로로아세틸 클로라이드 (7.21 g, 48.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반 하였다. 교반 된 혼합물에 3,4-디하이드로-2(H)-퀴놀리논 (6.00 g, 40.77 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하기 전에 15 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 따라 내었다. 그 다음, 얼음 및 냉수 (250 mL)를 완전히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 베이지 색 침전물을 여과하고 물 (3 × 100 mL)로 세척 하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 침전시키고 여과하여 6-(2,2-디클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (9.54 g, 91 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.56 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.82(s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.53 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C11H9Cl2NO2: 258, found 258 (M)+
중간체 28
아르곤 대기하 밀봉된 튜브에, 무수 아세토니트릴 (12 ml)에 6-(2,2-디클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.00 g, 3.87 mmol) 및 티오우레아를 현탁시켰다. 밀봉된 튜브를 45℃에서 4 일 동안 가열 하였다. 황색 침전물을 여과로 수집하고 차가운 에탄올로 세척 하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 6-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 (0.90 g, 74 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.22(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (bs, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.47 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C12H11Cl2N3OS: 316, found 280 (M+1 - HCl)+
실시예 화합물
실시예 1
단계 1 : 푸란-2-일-아세틸클로라이드의 제조: 0℃ 디클로로메탄 (40 mL) 중의 푸란-2-일-아세트산 (0.500 g, 1.77 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (10.5 mL, 124.22 mmol)를 한방울 씩 첨가하고, 이어서 DMF (1 방울)을 첨가하고 혼합물을 밤새 (15 시간) 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2 : 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 1 : 1 아세토니트릴/피리딘 혼합물 (10 mL/10 mL)에 첨가하고, 및 과량의 트리에틸아민 (4 mL )을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕하에 냉각시키고, 아세토니트릴 (5 mL) 중 푸란-2-일-아세틸클로라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 (15 시간) 교반 하였다. 반응을 물 (20 mL)로 종결시키고 최소로 농축시켰다. 조 생성물을 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 400 mL) 혼합물로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척 하였다. NH4Cl (2 × 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 이어서, 농축 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (95 : 5)로 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제 하였다. 이어서, 고체를 최소량의 디클로로메탄으로 초음파 처리하고, 침전 된 고체를 여과로 수집하여 2-(푸란 -2-일)-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)티아졸-2-일)아세트아미드 (0.423 g, 68 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.46 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.58 (bs, 1H), 7.46 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.92(m, 2H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C18H15N3O3S: 353, found 354 (M+1)+
실시예 2
밀봉된 튜브의 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.050 g, 0.203 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.035 g, 0.224 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.06 mL, 0.713 mmol)의 아세토니트릴(2mL) 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.29 mL, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.045 g, 58 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.58 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.45 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C18H16N4O2S2: 384, found 385 (M+1)+
실시예 3
밀봉된 튜브의 5-(2-아미노티아졸-4-일)인돌린-2-온 (0.050 g, 0.203 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.035 g, 0.224 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.06 g, (2 mL)의 아세트 니트릴(2 mL) 중의 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.29 mL, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소 인돌린-5-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.045 g , 58 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.53 (bs 1H), 10.48 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.54 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C17H14N4O2S2: 370, found 371 (M+1)+
실시예 4
밀봉된 튜브의 5-(2-아미노티아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.200 g, 0.861 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.149 g, 0.947 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.31 mL, 3.872 mmol)의 아세토나이트릴 (4 mL)에 프로필포스폰 산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 1.790 mL, 3.012 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 50 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (200 mL)을 첨가하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 침전시키고 여과하여 정제하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.035 g, 11 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.55 (bs, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C16H13N5O2S2: 371, found 372(M+1)+
실시예 5
밀봉된 튜브의 N-(4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (0.041g, 0.138mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.024g, 0.152mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.01 mL, 0.623 mmol)의 아세토니트릴 (1.5 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.29 mL, 0.485 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 N-(4-(4-벤즈아미도 페닐)티아졸-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.029 g, 48 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.34 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.89 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.62(s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C22H18N4O2S2: 434, found 435 (M+1)+
실시예 6
밀봉된 튜브의 6-(2-아미노티아졸-4-일)크로만-2-온 (0.100 g, 0.406 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.070 g, 0.447 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 g (4 mL)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.95 mL, 1.421 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃로 5 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 50 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 : 3 디클로로메탄/디에틸에테르 혼합물에서 침전시키고 여과하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소 크로만 -6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.106 g, 67 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.59 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82(dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.12(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C18H15N3O3S2: 385, found 386 (M+1)+
실시예 7
밀봉된 튜브에 N-(4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐) 아세트아미드 (0.200 g, 0.857 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.184 g, 0.943 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.31 mL, 3.862 mmol)의 아세토니트릴 (8 mL)용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 1.79 mL, 3.001 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃로 5 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 100 mL)으로 추출한 후, 포화 1 ㎖로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (200 mL)을 첨가하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 N-(4-(4-아세트 아미도 페닐)티아졸-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.141 g, 44 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.02(s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C17H16N4O2S2: 372, found 373 (M+1)+
실시예 8
밀봉된 튜브의 에틸 3-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 페닐) 프로파노에이트 (0.100 g, 0.342 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.059 g, 0.376 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.12 mL, 1.541 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.71 mL, 1.201 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃로 5 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 50 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 : 3 디클로로메탄/디에틸에테르 혼합물에서 침전시키고 여과하여 3-(5-(2-(2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미도)티아졸-4-일)-2 -(( 옥시)페닐) 프로파노에이트 (0.028 g, 15 %)를 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.82-7.10 (m, 6H), 4.05 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.89 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.75-1.30 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C23H28N3O6PS2: 537, found 538 (M+1)+
실시예 9
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100g, 0.408mmol)과 2-사이클로프로필-1,3-티아졸 카르복실 산 (0.076 g , 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각 후, 침전 된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 2-사이클로프로필-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.111 g, 69 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.9 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C19H16N4O2S2: 396, found 397 (M+1)+
실시예 10
밀봉된 튜브에 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-페닐티아졸-5-카르복실 산 (0.092 g, 0.448 mmol )의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각 후, 침전 된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-2-페닐티아졸-5-카르복스아미드 (0.156 g, 88 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 13.10 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72(dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.57 (m, 4H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50 (masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C22H16N4O2S2: 432, found 433 (M+1)+
실시예 11
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-시아노-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.069 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol) 아세토니트릴 (4 mL)의 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각 후, 침전 된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 2-시아노-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.073 g, 47 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 13.43 (bs, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50 (masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C17H11N5O2S2: 381, found 382(M+1)+
실시예 12
밀봉된 튜브에, 1-(6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (0.100 g, 0.366 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산(0.063 g, 0.402 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.13 mL, 1.65 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필포스폰 산 무수물 용액(에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.76 mL, 1.281 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.043 g, 29 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.58 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.61 (bs, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H0, 1.90 (p, 2H, J = 6.4 Hz). MS (ESI): Calcd. for C20H20N4O2S2: 412, found 413 (M+1)+
실시예 13
밀봉된 튜부에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.386 mmol)과 2-사이클로프로필-1,3-티아졸 카르복실 산의 현탁액, 및 피리딘 (0.14 mL, 1.742 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.80 mL, 1.352 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 반응 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 100 mL)으로 추출한 후, 포화 1 ㎖로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (200 mL)을 첨가하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 : 3 디클로로메탄/디에틸 에테르 혼합물에서 침전시키고 여과시켜 2,4-디메틸-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.059 g, 39 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.57 (bs, 1H), 7.82(dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.92(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz). MS (ESI): Calcd. for C19H18N4O2S2: 398, found 399 (M+1)+
실시예 14
밀봉된 튜브에 7-(2-아미노티아졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (0.100 g, 0.386 mmol) 및 2-사이클로프로필-1,3-티아졸 카르복시 산(0.067 g, 0.424 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.14 mL, 1.742 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.80 mL, 1.352 mmol )을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 100 mL)으로 추출한 후, 포화 1 ㎖로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (200 mL)을 첨가하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 : 3 디클로로메탄/디에틸 에테르 혼합물에서 침전시키고 여과하여 정제하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.060 g, 39 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.59 (bs, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.16 (m, 4H). MS (ESI): Calcd. for C19H18N4O2S2: 398, found 399 (M+1)+
실시예 15
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 5-티아졸 카르복실 산 (0.058 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일) (0.132g, 91 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 13.01 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.54 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C16H12N4O2S2: 356, found 357 (M+1)+
실시예 16
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 옥사졸-5-카르복실 산 (0.051 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)옥사졸-5-일아민 (0.121 g, 87 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 13.03 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C16H12N4O3S: 340, found 341 (M+1)+
실시예 17
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 1H-이미다졸-4-카르복실 산 (0.050 g, 0.448 mmol )의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 정제하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-1H- 이미다졸-5-카르복스아미드 (0.013g, 10 %)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.73 (bs, 1H), 11.38 (bs, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.45 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C16H13N5O2S: 339, found 340 (M+1)+
실시예 18
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 1,2,4- 트리아졸-3-카르복실 산 (0.051 (0.448 mmol, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 (0.099 g, 71 %)를 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.35 (bs, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C15H12N6O2S: 340, found 341 (M+1)+
실시예 19
단계 1 : 0℃에서 1H-테트라졸 산 클로라이드의 제조: 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중의 1H-테트라졸-5-카복실산 (0.069 g, 0.612 mmol)의 용액에 염화 티오닐 (0.74 mL, 10.191 mmol)을 한방울 씩 적하하고, 이어서 DMF (1 방울)을 첨가하고 혼합물을 밤새 (15 시간) 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2 : 피리딘 (2 mL) 중의 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 용액을 빙욕하에 산 클로라이드에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반 한 다음, 실온에서 밤새 (15 시간) 교반 하였다. 반응을 물 (20 mL)로 종결시키고 최소로 농축시켰다. 조 혼합물을 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (3 × 20 mL) 혼합물로 추출하고, 포화 NaHCO3(2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축된 잔류물을 최소량의 디클로로메탄 중에서 침전시키고 여과하여 정제하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-1H-테트라졸-5-카복스아미드(0.065 g, 47 %)를 녹색 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.21 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.47 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C14H11N7O2S: 341, found 398 (unstabled, M+56)+
실시예 20
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 4-사이클로프로필-1,3-티아졸 카르복실 산 (0.079 g , 0.469 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 7 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 최소량의 1 : 1 디클로로메탄/디에틸에테르 혼합물 중에서 침전시켜 정제 하였다. 수득된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 4-사이클로프로필-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일) (0.129 g, 80 %)을 녹색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.76 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C19H16N4O2S2: 396, found 397 (M+1)+
실시예 21
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복시 산 (0.088 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL)의 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 7 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 디클로로메탄 최소량으로 침전시켜 정제 하였다. 수득된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.155 g, 90 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 13.35 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.59 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C17H11F3N4O2S2: 424, found 425 (M+1)+
실시예 22
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.075 g, 0.306 mmol) 및 4- 에틸-1,3-티아졸 카르복실 산 (0.055 g , 0.351 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.11mL, 1.381 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.64mL, 1.072 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 7 일 동안 50℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 디클로로메탄 최소량으로 침전시켜 정제 하였다. 수득된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 4-에틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일) (0.090g, 76 %)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.74 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.52(bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C18H16N4O2S2: 384, found 385 (M+1)+
실시예 23
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.406 mmol) 및 2,4-디메틸 히아졸-5-카르복실 산 (0.073 g, 0.467 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85mL, 1421 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 5 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 디클로로메탄 최소량으로 침전시켜 정제 하였다. 수득된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나 졸린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카복스아미드 (0.129g, 82 %)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 9.15 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.86 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.37 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C17H15N5O2S2: 385, found 386 (M+1)+
실시예 24
밀봉된 튜브에, 8-(2-아미노티아졸-4-일)-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4 (2H)-온 (0.075 g, 0.276 mmol) 및 2,4-디메틸히드라진-5-카르복실 산 (0.050 g, 0.318 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.10 mL, 1.121 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 0.58 mL, 1.241 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 5 일 동안 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 여과 수집하고 차가운 디클로로메탄으로 세척하여 2,4-디메틸-N-(4-(4-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-8-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.089 g, 79 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.50 (bs, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.49 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C20H18N4O2S2: 410, found 411 (M+1)+
실시예 25
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 4- 페닐 티아졸-5-카르복실 산 (0.092 g, 0.448 mmol )의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 6 시간 동안 50℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (3 mL)로 종결시키고, 냉각 된 1 : 1 아세토니트릴/물 혼합물로 세척하여 프레시 티드를 여과 수집 하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 침전시키고 여과하여 정제하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-4- 페닐 티아졸-5-카르복스아미드 (0.151 g, 86 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.82(bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.31(s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.47 (partial masked under d-DMSO, t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C22H16N4O2S2: 432, found 433 (M+1)+
실시예 26
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실 산 (0.063 g (0.448 mmol, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 6 시간 동안 50℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (3 mL)로 종결시키고, 냉각 된 1 : 1 아세토니트릴/물 혼합물로 세척하여 프레시 티드를 여과 수집 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 침전시키고 여과하여 정제하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일) (0.12 g, 83 %)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.38 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52(s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 5H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C18H16N4O3S: 368, found 369 (M+1)+
실시예 27
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2,5-디메틸-1H- 이미다졸-4-카르복실 산 (0.063 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 12 시간 동안 50℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (3 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (3 × 50 mL)로 추출한 후 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세척 하였다. 조 고체를 실리카에 건조시키고 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 (0.07 g, 47 %)를 복숭아 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.34 (bs, 1H), 10.58 (bs, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 5H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C18H17N5O2S: 367, found 368 (M+1)+
실시예 28
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-메틸티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.386 mmol)과 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.067 g, 0.424 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.14 mL, 1.742 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.80 mL, 1.352 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 6 시간 동안 50℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (3 mL)로 반응 종결시키고, 냉각된 1 : 1 아세토니트릴/물 혼합물로 세척하여 프레시 티드를 여과 수집 하였다. 잔류물을 디클로로메탄에서 침전시키고 여과하여 정제하여 2,4-디메틸-N-(5-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일) 티아졸-5-카복스아미드 (0.12g, 78 %)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.38 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.92(d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C19H18N4O2S2: 398, found 399 (M+1)+
실시예 29
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-에틸티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.367 mmol)과 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.063 g, 0.402 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.13 mL, 1.652 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.76 mL, 1.282 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 6 시간 동안 50℃로 가열 하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (3 mL)로 종결시키고, 냉각 된 1 : 1 아세토니트릴/물 혼합물로 세척하여 프레시 티드를 여과 수집 하였다. 잔류물을 디클로로메탄에서 침전시키고 여과하여 정제하여 N-(5- 에틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.11 g, 73 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.22(bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.92(d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.86 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C20H20N4O2S2: 412, found 413 (M+1)+
실시예 30
무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.200 g, 0.815 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.091 g, 0.856 mmol)을 발포 건조 된 플라스크에서 빙초산 (1 mL)과 혼합 하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반 한 후에 과량의 수소화 붕소 나트륨 (0.070 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 완료를 위해 LCMS에 의해 모니터링 하였다. 이어서, 물로 시작하여 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-(벤질 아미노)티아졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.099 g, 36 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.10 (s, 1H), 8.12(t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.62(s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.25 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.82(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ESI): Calcd. for C19H17N3OS: 335, found 336 (M+1)+
실시예 31
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 벤조산 (0.055 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉각된 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)벤즈아미드 (0.116 g, 82 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.73 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.12(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.72(dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C19H15N3O2S: 349, found 350 (M+1)+
실시예 32
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 2-카르복실 산 (0.056 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일피리미딘-2-카르복사미드 (0.132 g, 93 %)를 녹갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.06 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.78 (m, 2H), 7.72(dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.61 9s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C17H13N5O2S: 351, found 352(M+1)+
실시예 33
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 4-메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.064 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-5-카복스아미드 (0.134g, 89 %)를 베이지 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.71 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52(bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C17H14N4O2S2: 370, found 371 (M+1)+
실시예 34
밀봉되 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 1,3-디메틸티아졸-2-카르복실 산 (0.071 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에, 프로필포스판 산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 4,5-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (0.062 g, 40 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
4,5-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-2-카르복스아미드가 HPLC에서 호변 이성질체로서 존재, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.39 (bs, 0.5 H), 10.95 (bs, 0.5 H), 10.18 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 0.5 H), 7.47 (s, 0.5 H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C18H16N4O2S2: 384, found 385 (M+1)+
실시예 35
밀봉된 튜브에 아르곤 버블링으로, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.047 g, 0.408 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-산텐 (0.045 g, 0.077 mmol), 및 포타슘 카보네이트(0.197 g, 1.432 mmol)의 무수 디옥산 (4 mL)에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.017g, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액 혼합물을 계속적인 아르곤 버블링 하에, 추가적으로 10분 동안 두었다. 다음 상기 밀봉된 튜브는 80℃ 밤새도록(15 시간) 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하여 모으고, 차가운 테트라하이드로푸란으로 이어서 물로 세척하여, 6-(2-(피리미딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.126g, 95 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ DMSO-d): δ 11.61 (bs, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.72(s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.27 (s, 1H), 6.9 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.92(m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C16H13N5OS: 323, found 324 (M)+
실시예 36
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노옥사졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.040 g, 0.175 mmol) 및 2,4-디메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.030 g, 0.192 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.06 mL, 0.785 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.36 mL, 0.612 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 종결시키고, 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (2 × 25 mL)로 추출한 후, 포화 1 mL로 1 회 세척 하였다. NaHCO3 (100 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 예비 TLC로 정제하여 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥사졸-2-일)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.056 g, 87 %)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.88 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C18H16N4O3S: 368, found 369 (M+1)+
실시예 37
발포된 건조 플라스크에 글라시알 아세트산 (1 mL) 와, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2,4-디메틸티아졸-5-카르복시 알데히드 (0.063 g, 0.448 (1 mL)의 건조된 디클로로메탄(8 mL)을 혼합한다. 혼합물을 20 시간 동안 교반 한 후에 과량의 수소화 붕소 나트륨 (0.070 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 완료를 위해 LCMS에 의해 모니터링 하였다. 완료되면, 혼합물을 물로 시작하고 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)아미노)티아졸-4-일)(1H)-온 (0.029 g, 19 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.12(s, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.92(s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.52(s, 3H), 2.45 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C18H18N4OS2: 370, found 371 (M+1)+
실시예 38
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 o- 톨루산 (0.061 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 0.15 ㎖, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 ㎖, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 14 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 2-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸 벤즈아미드 (0.099 g, 67 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.61 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.31 9m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 5H), 2.42(s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C20H17N3O2S: 363, found 364 (M+1)+
실시예 39
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2,5-디메틸 벤조산 (0.067 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 14 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 2,5-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)벤즈아미드 (0.096 g, 62 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52(s, 1H), 7.42(bs, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32(s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C21H19N3O2S: 377, found 378 (M+1)+
실시예 40
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 2-(메 톡실 메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복실 산 (0.084 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 7 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고 차가운 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 2-(메 톡시 메틸)-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.98 g, 58 %)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.65 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52(bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.72(s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C19H18N4O3S2: 414, found 415 (M+1)+
실시예 41
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 2-(사이클로프로필)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.082 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 7 일 동안 50℃로 가열 하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-사이클로프로필-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.078 g, 46 %)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.50 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C20H18N4O2S2: 410, found 411 (M+1)+
실시예 42
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 4-메틸-2- 페닐 -1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.098 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol) . 밀봉된 튜브를 48.5℃에서 4 일 동안 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각 후, 침전물을 여과로 수집하고, 1 : 1의 아세토니트릴/물로 찬 세정하여 4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-2- 페닐 티아졸-5-카르복스아미드 (0.151 g, 83 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.74 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.75 (bs, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59-7.48 (m, 4H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.50 (masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C23H18N4O2S2: 446, found 447 (M+1)+
실시예 43
43: N-(4-(1-벤질-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.59 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.53 (bs, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.18 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C25H22N4O2S2: 474, found 475 (M+1)+
실시예 44
0℃ 아르곤 대기 하, 발포 건조 플라스크에, 2,4-디메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.100 g, 0.260 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.058 g, 0.338 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에 소듐 하이드라이드(광유 중 60 %, 0.015 g, 0.364 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반 한 후, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 밤새 교반 하였다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 sat. 염화 암모늄 (25 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 sat. 중조 수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 농축 된 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(1-벤질 -2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸 (4-(1-벤질 -2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (2-yl)-2-yl)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.021 g, 17 % 티아졸-2-일)-2,4-디메틸 티아졸-5-카복스아미드 (0.027g, 19 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
44: N-벤질 -N-(4-(1-벤질 -2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 7.32(m, 2H), 7.25-7.17 (m, 7 H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.02(s, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C32H28N4O2S2: 564, found 565 (M+1)+
실시예 45
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2- 에틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.077 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴(4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세정하여 2-에틸-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.094 g, 58 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.56 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.32(t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ESI): Calcd. for C19H18N4O2S2: 398, found 399 (M+1)+
실시예 46
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 4-메틸-2-(옥소란-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.096 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸(테트라히드로푸란 -3-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.114 g, 63 %)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.60 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 8.0, 7.2 Hz), 3.92(m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.12(m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C21H20N4O2S2: 440, found 441 (M+1)+
실시예 47
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 4-메틸-2-(피리딘-2-일메티)-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.105 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 5 일 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2 -일)-2-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.096 g, 51 %)를 오렌지 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.57 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J = 4.8, 0.8 Hz), 7.81 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.8, 1.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.50 (s, 2H), 2.92(m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C23H19N5O2S2: 461, found 462(M+1)+
실시예 48
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-(1H- 이미다졸-1-일)-4-메티티아졸-5-카르복실 산 (0.938 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 2-(1H- 이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복사미드 (0.140 g, 79 %)를 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.81 (bs, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.48 (bs, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C20H16N6O2S2: 436, found 437 (M+1)+
실시예 49
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 4-메틸-2-모르폴리노티아졸-5-카르복실 산 (0.102 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15mL, 1.832 mmol)의 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 5 일 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3로 세척하고 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-2- 모르 폴리 노-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.046 g, 25 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.03 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.45 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.72(m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C21H21N5O3S2: 455, found 456 (M+1)+
실시예 50
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-(2-메톡시에톡시)-4-메틸티아졸-5-카르복실 산 (0.97 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.832 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필포스폰 산 무수물 용액(에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.432 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 50℃에서 5 일 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메 톡시에 톡시)-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.102 g, 57 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.41 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.48 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.54 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C20H20N4O4S2: 444, found 445 (M+1)+
실시예 51
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.200 g, 0.816 mmol)과 ({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.233 g, 0.856 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.30 mL, 3.670 mmol)의 아세토니트릴 (8 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량 %, 1.70 mL, 2.851 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 시작하고 8 : 2 디클로로메탄/이소 프로판올 혼합물 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3로 1 회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95 : 5 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert- 부틸 ((4-메틸-5 -(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일) 카르 바 모일)티아졸-2-일) 메틸) 카르 바 메이트 (0.291 g, 72 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.61 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI): Calcd. for C23H25N5O4S2: 499, found 500 (M+1)+
실시예 52
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 (0.200 g, 0.633 mmol)과 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카복실 산 (0.109 g, 0.696 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.28 mL, 3.481 mmol)의 아세토니트릴 (8 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 1.32 mL, 2.211 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 N-(5-클로로-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-yl)-2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.098 g, 33 %)를 적색 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.86 (bs, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.94 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C18H15ClN4O2S2: 418, found 419 (M+1)+
실시예 53
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-클로로 티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-사이클로프로필-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복실산 (0.072 g, 0.428 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.831 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL , 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 2-사이클로프로필-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6 티아졸-2-일)옥사졸-5-카복스아미드 (0.143 g, 89 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.52(bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.52(s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.12(m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C20H18N4O3S: 394, found 395 (M+1)+
실시예 54
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 (0.100 g, 0.408 mmol) 및 4-메틸-2-(프로판 -2-일)-1,3-티아졸-5-카복실 산 (0.083 g, 0.448 mmol) 및 피리딘 (0.15 mL, 1.831 mmol)의 아세토니트릴(4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (50 wt % 에틸 아세테이트, 0.85 mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세정하여 2- 이소 프로필-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.104 g, 62 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.56 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). MS (ESI): Calcd. for C20H20N4O2S2: 412, found 413 (M+1)+
실시예 55
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-사이클로 펜틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.095 g, 0.448 mmol)의 현탁액, 및 피리딘 (0.15 mL, 1.831 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL, 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토 나이트 릴/물로 세척하여 2-사이클로 펜틸-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.143 g, 80 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.53 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.44 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.67 (m, 2H). MS (ESI): Calcd. for C22H22N4O2S2: 438, found 439 (M+1)+
실시예 56
밀봉된 튜브에, 6-(2-아미노-5-클로로 티아졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산염 (0.100 g, 0.408 mmol)과 2-사이클로 헥실 -4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실 산 (0.101 g, 0.448 mmol)의 현탁액 및 피리딘 (0.15 mL, 1.831 mmol)의 아세토니트릴 (4 mL) 용액에 프로필 포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 중량%, 0.85 mL , 1.431 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 5 일 동안 50℃로 가열하고 침전물을 형성시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고 냉 1 : 1 아세토니트릴/물로 세척하여 2-사이클로 헥실 -4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6 티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.149 g, 81 %)를 베이지 색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 12.54 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.55-1.31 (m, 4H), 1.27 (m, 1H). MS (ESI): Calcd. for C23H24N4O2S2: 452, found 453 (M+1)+
실시예 57
tert-부틸 ((4-메틸-5-((4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)카바모일)티아졸-2-일)메틸)카바메이트 (0.100 g, 0.200 mmol)를 밀폐된 플라스크 내의 디옥산 중 4 M 염화수소 용액 6 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. HCl 염을 최소량의 메탄올에 용해시키고 sat. 소듐 바이카보네이트로 방응 종결시켰다. 혼합물을 8 : 2 디클로로메탄/이소프로판올 (6 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 2-(아미노 메틸)-4-메틸-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)티아졸-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.060 g , 75 %)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ acylic NH (not observed), 10.18 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.03 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49 (partial masked under d-DMSO, m, 2H), 1.23 (bs, 2H). MS (ESI): Calcd. for C18H17N5O2S2: 399, found 400 (M+1)+
선별 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 주제에 따른 예시적인 화합물의 활성을 하기에서 추가로 기술되는 표준 G-LISA 프로토콜에 따라 와일드 타입, K-ras G12D 및 K-ras G12V에 대해 시험하였고, IC50(μM) 결과를 표 1에 나타내었다. 한편, 화합물 화학식은 도 4A 내지 도 4D에 나타내었다.
| 화합물 | IC50(μM) 와일드-타입 |
IC50(μM) G12D |
IC50(μM) G12V |
| 4556 | > 25 μM | ||
| 4562 | 0.5 μM | 10 μM | 38 μM |
| 4639 | > 25 μM | ||
| 4662 | > 25 μM | ||
| 4663 | 7 μM | 15 μM | 32 μM |
| 4664 | > 25 μM | ||
| 4665 | > 25 μM | ||
| 4666 | > 25 μM | ||
| 4683 | 12 μM | ||
| 4684 | > 25 μM | ||
| 4685 | > 25 μM | ||
| 4686 | 11 μM | ||
| 4687 | 19 μM | ||
| 4734 | > 25 μM | ||
| 4735 | > 25 μM | ||
| 4747 | > 25 μM | ||
| 4748 | 21 μM | ||
| 4749 | > 25 μM | ||
| 4800 | > 25 μM | ||
| 4801 | > 25 μM | 8.2 μM | 10.7 μM |
| 4802 | > 25 μM | 17 μM | |
| 4803 | > 25 μM | ||
| 4805 | > 25 μM | ||
| 4824 | > 25 μM | ||
| 4825 | > 25 μM | ||
| 4826 | > 25 μM | ||
| 4827 | > 25 μM | > 25 μM | |
| 4828 | > 25 μM | ||
| 4829 | > 25 μM | ||
| 4855 | > 25 μM | ||
| 4856 | > 25 μM | ||
| 4874 | 16 μM | ||
| 4875 | 17 μM | ||
| 4877 | 16 μM | 6 μM | 9 μM |
| 4878 | 19 μM | > 25 μM | |
| 4888 | 11.3 μM | 6 μM | 14.5 μM |
| 4891 | 11.5 μM | 5 μM | 9.3 μM |
| 4892 | 6.5 μM |
293H 세포를 6 개의 웰에 웰당 0.6×106 세포로 시딩한 다음, 다음 날 Ras 와일드 타입 또는 G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이 DNA 플라스미드 벡터 5 ㎍을 형질감염 시약 리포펙타민(Lipofectamine) 3000을 사용하여 형질감염 시켰다. 다음날 세포를 1 시간 동안 3.125 - 50 μM의 Ras 화합물로 처리하였다. 이후 와일드 타입 형질감염된 세포를 100 ng/ml EGF로 2 분 동안 처리하였다. 세포를 얼음처럼 차가운 PBS에서 한 번 세척하고, 얼음 위에서 완전한 용해 완충액(lysis buffer)으로 용해시키고, 세포골격(Cytoskeleton) 프로토콜에 따라 G-LISA로 처리하였다.
생존력 분석을 예시 화합물에 대해 수행하였고, 하기 표 2는 와일드 타입 (Ishikawa) 및 다양한 K-ras 돌연변이(Panc1-G12D; Panc10.05-G12D; HCT116-G13D)에서 시험한 선별된 화합물에 대한 예시적인 결과를 나열하였다. 결과는 μM으로 표시되며 상응하는 구조는 그림 4A-4D에 표시된다.
| 화합물 | 72시간 세포생존률 Panc1 (G12D) |
72시간 세포생존률 Panc10.05 (G12D) |
72시간 세포생존률 Ishikawa (K-Ras 와일드타입) |
72시간 세포생존률 HCT116 (G13D) |
| 4562 | 6 μM | 2 μM | ||
| 4801 | 10 μM | 2 μM | ||
| 4827 | 16 μM | 4 μM | ||
| 4855 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ||
| 4856 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ||
| 4874 | 12 μM | 3 μM | ||
| 4875 | 9 μM | 2 μM | ||
| 4876 | 13 μM | 3 μM | ||
| 4877 | 5 μM | 1.2 μM | ||
| 4878 | 7 μM | 5 μM | ||
| 4888 | 9 μM | 4 μM | 5 μM | 7 μM |
| 4889 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | 14 μM | 21 μM |
| 4891 | 11 μM | 4 μM | 12 μM | 13 μM |
| 4892 | 17 μM | 6 μM | 14 μM | 14 μM |
| 4893 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM |
| 4894 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM |
| 4895 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM |
| 4896 | ≥ 25 μM | ≥ 25 μM | 19 μM | 22 μM |
세포를 계수하여 384 웰 마이크로 플레이트에 1000 세포/36ul 배지/웰로 시딩한다. 세포를 37℃ CO2 배양기로 18 시간 동안 되돌린다. 약물은 DMSO에서 200 배로만들어지고 배지로 10 배 희석된다. 각 웰에 4ul 10X 약물을 첨가하고, 플레이트를 배양기로 돌려 보낸다. 최종 분석 DMSO 농도는 0.5 %이다. 72 시간 후 8ul CellTiterBlue (Promega)를 각 웰에 첨가한다. 3 시간 후, 형광(E×550/Em590)를 빅터 플레이트 리더 (Perkin Elmer)에서 측정한다. 분석 범위는 DMSO 대조군(100 % 생존력)과 100uM 타목시펜(0 % 생존력)에 의해 결정된다. GI50 값은 Graphpad Prism을 사용하여 계산된다.
Erk 및 Akt에 대한 세포 내 인산화 검정은 다양한 화합물에 대해 수행되었고, 예시적인 결과는 G12D K-ras 돌연변이에 대한 Panc1 및 Panc10.05 세포주를 사용하여 하기 표 3에 나타내었다. 결과는 μM으로 표시되며 상응하는 구조는 그림 4A - 4D에 표시된다.
| 화합물 | 세포 웨스턴 Erk 인산화 Panc1 (G12D) |
세포 웨스턴 Akt 인산화 Panc1 (G12D) |
세포 웨스턴 Erk 인산화 Panc10.05 (G12D) |
세포 웨스턴 Akt 인산화 Panc10.05 (G12D) |
| 4562 | 5 μM | 8 μM | 4 μM | 22 μM |
| 4801 | 5 μM | 13 μM | 7 μM | 25 μM |
| 4827 | 9 μM | 22 μM | 17 μM | > 25 μM |
| 4855 | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM |
| 4856 | 7 μM | > 25 μM | 19 μM | > 25 μM |
| 4874 | > 25 μM | 25 μM | 14 μM | > 25 μM |
| 4875 | 24 μM | 33 μM | > 25 μM | > 25 μM |
| 4876 | 9 μM | 20 μM | 17 μM | > 25 μM |
| 4877 | 3 μM | 7 μM | 3 μM | 17 μM |
| 4878 | 19 μM | 26 μM | 13 μM | > 25 μM |
| 4888 | 4 μM | 5 μM | 2 μM | 3 μM |
| 4889 | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM |
| 4891 | 2 μM | 7 μM | 2 μM | 3 μM |
| 4892 | 5 μM | 12 μM | 2 μM | 6 μM |
| 4893 | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM |
| 4894 | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM |
| 4895 | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM | > 25 μM |
| 4896 | 8 μM | 14 μM | 8 μM | 12 μM |
세포를 완전 배지에서 검정 면의 깨끗한 바닥 384 웰 마이크로 플레이트에 3000 세포/27ul/웰로 시딩한다. 플레이트는 18 시간 동안 37℃ CO2 배양기로 반송된다. 약물은 DMSO에서 200 배로 만들어지고 배지로 10 배 희석된다. 각각의 웰에 4 ul 10× 시험군 또는 대조군을 첨가하고, 플레이트를 배양기에 반환한다. 최종 분석 DMSO 농도는 0.5 %이다. 1 시간 후, 세포를 포름 알데히드에 고정시키고, 트리톤 X-100으로 헹구고 투과성으로만들고, BSA/염소 혈청 차단 용액으로 차단시켰다. 일차 포스포-Akt 및 포스포-ERK 항체를 첨가하고 플레이트를 밤새 40℃에서 배양한다. 플레이트를 Tween-20 세척 완충액으로 세척하고 2 차 항체(Goat anti-rabbit, Thermofisher)를 첨가하였다. 2 시간 후, 플레이트를 Tween-20 세척 완충액,이어서 PBS로 세정한다. 플레이트는 Celigo (Ne×celom)에 이미징되고 세포 형광은 정량화됩니다. 1uM BEZ235 (Sellekchem)로 포스포 -Akt의 완전한 저해가 달성되는 반면, 1uM MEK 억제 자 II Calbiochem으로 포스포 -ERK의 완전한 저해가 달성된다. EC50 값은 Graphpad Prism을 사용하여 계산된다.
선택된 화합물은 또한 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)을 사용하여 활성 및 비-활성 상태에서 K-ras의 와일드 타입 및 돌연변이 형태에 대한 선택적 결합에 대해 시험하였고, 예시적인 결과를 표 4에 나타내었다.
| 화합물 | SPR 분석 와일드타입 (GDP) |
SPR 분석 와일드타입 (GTP) |
SPR 분석 G12D (GDP) |
SPR 분석 G12D (GTP) |
SPR 분석 G12V (GTP) |
| 4556 | Kd=43±1 μM Rma×=44.6±2 Res(SD)=4% | No binding/fit |
Kd=151±4 μM Rma×=63±1 Res(SD)=2% | No binding/fit |
Kd=19.3±7 μM Rma×=1100±3 Res(SD)=2.2% |
| 4562 | No binding/fit | No binding/fit | Kd=111±2 μM Rma×=66.0±0.9 Res(SD)=2.1% | No binding/fit |
Kd=10 mM Rma×=300000 |
| 4639 | Kd=6.4 ±0.1 μM Rma×=14.6±0.1 Res(SD)=10.9% | ||||
| 4663 | No binding/fit |
||||
| 4664 | Kd=4.8±.04 μM Rma×=8.73 Res(SD)=9.1% | Kd=36.8±0.7 μM Rma×=143±1 Res(SD)=7% | |||
| 4686 | Kd=11.4±0.1 μM Rma×=94.2±0.2 Res(SD)=6% | ||||
| 4687 | Kd=6.6±0.1 μM Rma×=72.6±0.1 Res(SD)=8.8% | ||||
| 4729 | Kd=5.8±0.1 μM Rma×=73.3±0.1 Res(SD)=10.8% | ||||
| 4734 | Kd=9.07±.1 μM Rma×=79.0±0.1 Res(SD)=6% | ||||
| 4735 | Kd=43±1 μM Rma×=203±3 Res(SD)=6.8% | ||||
| 4747 | Kd=10.05±.1 μM Rma×=85.3±0.1 Res(SD)=5% | ||||
| 4749 | Kd=6.08±.1 μM Rma×=75.9±0.1 Res(SD)=10% | ||||
| 4800 | Kd=27.2±1 μM Rma×=389±1 Res(SD)=10% | Kd=15.2±.2 μM Rma×=57.1±0.2 Res(SD)=12% | |||
| 4801 | Kd=11.1±.09 μM Rma×=73.3±0.1 Res(SD)=6.8% | ||||
| 4805 | Kd=570±20 μM Rma×=219±5 Res(SD)=0.6% | Kd=12.1±.1 μM Rma×=100.3±0.2 Res(SD)=7.5% | |||
| 4827 | Kd=7±6 mM Rma×=2±2e3 Res(SD)=3.7% | Kd=14.3±.1 μM Rma×=79.2±0.1 Res(SD)=6.3% |
모든 표면 플라스몬 공명 실험에서 러닝 버퍼는 10mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 0.1 % (v/v) Tween-20, 1mM MgCl2, 8 % DMSO였다. 실험은 SensiQ Pioneer 광학 바이오 센서로 수행되었다. 유속은 50μL/min으로 설정되었고 온도는 25℃였다. kRAS 단백질은 SensiQ HisCap 칩 (sensiqtech.com)의 Nickel-NTA 인가 표면에 고정화되어 4000RU의 수율을 나타냈다. 소분자는 100 % DMSO에서 준비하고 러닝 버퍼에 8 % DMSO로 추가 희석하였다. 상기 소분자는 Taylor 디퓨전 구배 주입 모드를 사용하여 주입되었다(OneStep®, Taylor 분산 주입 평가 : 라벨-프리 바이오 센싱에서 키네틱/친화도 상호작용 상수 및 확산 계수를 측정하였다, John G. Quinn, Analytical Biochemistry (2011) 참조). 버퍼 블랭크는 이중 참조용의 목적으로 주입되었다. 데이터 처리 및 모델 피팅은 Qdat를 사용하여 수행되었다.
특정 K-ras 돌연변이 형태에 대한 본원에서 제시된 화합물의 세포 내 선택성은 또한 다음의 예시적인 실험에서 보여지는 바와 같이 시험될 수 있다. 293H 세포를 6-웰에 시딩하고 다음날 Ras 와일드 타입, 또는 G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이 DNA 플라스미드 벡터 5 μg을 형질감염 시켰다. 다음날 세포를 3.125-50 μM의 Ras 화합물로 1 시간 동안 처리하였다. 이후 와일드 타입 형질 감염된 세포를 100 ng/ml EGF로 2 분 동안 처리하였다. 세포를 얼음처럼 차가운 PBS에서 한 번 세척하고, 얼음 위에서 완전한 용해 완충액으로 용해시키고, 세포골격(Cytoskeleton) 프로토콜에 따라 G-LISA로 처리하였다.
도 1은 예시적인 결과를 도시한다. 알 수 있듯이, 시험 화합물 A0837(도 4A-4D의 4562와 동일)은 G12D 돌연변이 형태에 대한 명백한 선택성을 갖고, 와일드 타입과 비교하여 더 낮은 IC50을 나타냈다.
특정 암 세포주에서 결과를 확인하기 위해 B×PC-3 (K-Ras 와일드 타입), Panc10.05 (K-Ras G12D 돌연변이) 및 Capan-2(K-Ras G12V)의 암세포 주를 3.1 - 25 μM의 Ras 화합물 A0837로 1 시간 동안 처리한 후 100 ng/ml EGF로 2 분간 자극시켰다. 세포를 얼음처럼 차가운 PBS에서 한 번 세척하고, 얼음 위에서 완전한 용해 완충액으로 용해시키고, 세포골격(Cytoskeleton) 프로토콜에 따라 G-LISA로 처리하였다.
도 2에서 명확히 볼 수 있는 바와 같이, 시험 화합물은 K-ras 돌연변이 G12D에 대한 명확한 선택성을 가지며, 이는 상기 제시된 다른 결과와 일치한다.
고려 화합물이 세포 신호 전달에 미치는 영향을 와일드 타입 및 K-ras G12D 돌연변이 세포에서 다음과 같이 시험 하였다: 암 세포주 B×PC-3 (K-Ras 와일드 타입) 및 Panc10.05 (K-Ras G12D 돌연변이)은 혈청 결핍 O/N으로 해주고, 1 시간 동안 3.1 내지 25 μM의 Ras 화합물 A0837로 처리하고, 5 분 동안 100 ng/ml EGF로 자극하였다. 세포를 얼음처럼 차가운 PBS에서 한 번 세척하고, 얼음 위에서 완전한 용해 완충액으로 용해시키고, pMEK 및 pErk의 검출을 위해 리듀싱 조건 하에서 SDS-PAGE로 처리하였다. 막을 벗겨내어 전체 MEK/Erk에 대해 다시 측정했다.
도 3은 시험 화합물이 돌연변이 세포주에서 Ras의 다운 스트림(하류) 시그널링을 억제하지만 K-Ras 와일드 타입 세포주에서는 그렇지 못하다는 것을 입증하는, 실험 결과를 나타낸다.
또 다른 실험에서, 본 발명자들은 G-LISA 분석에서 선택된 화합물을 다음과 같은 일반적인 프로토콜을 사용하여 와일드 타입 및 다양한 돌연변이 K-Ras (G12D, G12V)에 대해 시험하고, IC50 값을 비교 하였다:
293H 세포를 6-웰에 웰당 0.6×106 세포로 시딩하고, 다음 날 형질감염 시약 Lipofectamine 3000을 사용하여 Ras 와일드 타입 또는 G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이 DNA 플라스미드 벡터 5 ㎍을 형질감염 시켰다. 다음날 세포를 3.125-50 μM의 Ras 화합물로 1 시간 동안 처리하였다 . 이후 와일드 타입 형질 감염된 세포를 100 ng/ml EGF로 2 분 동안 처리하였다. 세포를 얼음처럼 차가운 PBS에서 한 번 세척하고, 얼음 위에서 완전한 용해 완충액으로 용해시키고, 세포골격(Cytoskeleton) 프로토콜에 따라 G-LISA로 처리하였다.
표 5는 시험된 선별 화합물에 대한 μM 단위의 전형적인 결과를 제공하고, 대응하는 구조는도 4A 내지 4D에 도시된다. 알 수 있듯이, 시험 화합물의 일부는 와일드 타입 및/또는 다른 돌연변이보다 G12D를 선호하는 특이적/선택적 저해 활성을 갖는다. N/A는 사용 불가한 결과이다.
| 화합물 | G-LISA (와일드타입) |
G-LISA (G12D) |
G-LISA (G12V) |
| A0837/4562 | 0.5 | 7-13 | 38 |
| 4639 | n/a | >25 | n/a |
| 4662 | n/a | >25 | n/a |
| 4663 | 7 | >25 | 32 |
| 4664 | n/a | >25 | n/a |
| 4665 | n/a | >25 | n/a |
| 4666 | n/a | >25 | n/a |
| 4683 | n/a | 11.89 | n/a |
| 4684 | n/a | >25 | n/a |
| 4685 | n/a | >25 | n/a |
| 4686 | n/a | 11 | n/a |
| 4687 | n/a | 19 | n/a |
| 4734 | n/a | >25 | n/a |
| 4735 | n/a | >25 | n/a |
| 4747 | n/a | >25 | n/a |
| 4748 | n/a | 21 | n/a |
| 4749 | n/a | 36 | n/a |
| 4800 | n/a | >25 | n/a |
| 4801 | 25.7 | 8.2 | 10.7 |
| 4802 | n/a | 27 | 17 |
| 4803 | n/a | 71 | n/a |
| 4805 | 7 | 187 | n/a |
| 4824 | n/a | >25 | n/a |
| 4825 | n/a | >25 | n/a |
| 4826 | n/a | >25 | n/a |
| 2827 | >25 | 36.6 | n/a |
| 4828 | n/a | >25 | n/a |
| 4829 | n/a | >25 | n/a |
| 4874 | n/a | 16 | n/a |
| 4875 | n/a | 17 | n/a |
| 4877 | 16 | 6 | 9 |
| 4878 | n/a | 19 | >25 |
| 4888 | 11.3 | 6 | 14.5 |
도 5-73은 본 발명의 주제에 따른 추가의 예시적인 화합물을 나타내고, 상기 한 바와 같은 일반적인 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서의 설명 및하기의 청구 범위를 통해 사용 된 바와 같이, "a", "an"및 "the"의 의미는 그 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 또한, 본 명세서의 설명에서 사용되는 바와 같이, "in"의 의미는 "in"및 "on"을 포함하며, 문맥에 따라 달리 명시되지 않는다.
본 명세서에서의 값의 범위를 기술하는 것은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 단축 된 방법으로서 제공하기위한 것이다. 본 명세서에서 별도로 지시하지 않는 한, 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용 된 것처럼 명세서에 통합된다. 본원에 기술 된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있거나 그렇지 않으면 문맥에 명백하게 부인되지 않는다. 본 명세서의 특정 실시예와 관련하여 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을보다 잘 나타내도록 의도 된 것이며, 달리 청구 된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대체 요소 또는 실시예의 그룹은 제한으로 해석되어서는 안된다. 각 그룹 회원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 여기에있는 다른 요소와 조합하여 언급하거나 주장할 수 있습니다. 편의성 및/또는 특허 성을 이유로 한 그룹의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있습니다. 그러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 수정 된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부 된 청구 범위에서 사용 된 모든 Markush 그룹의 서면 설명을 수행합니다.
본 발명의 개념을 벗어나지 않고 이미 기술 된 것들 이외의 많은 수정이 가능하다는 것이 당업자에게 명백 할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부 된 청구 범위의 범위를 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구 범위 모두를 해석함에있어서, 모든 용어는 문맥에 따라 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야한다. 특히, 용어 "포함하는"및 "포함하는"은 엘리먼트, 컴포넌트 또는 단계를 비 독점적 인 방식으로 참조하여, 참조 된 엘리먼트, 컴포넌트 또는 단계가 존재하거나 이용되거나 결합될 수 있음을 나타내는 것으로 해석되어야한다 명시 적으로 언급되지 않은 다른 요소, 구성 요소 또는 단계와 함 2 제공됩니다. 명세 요구 사항이 A, B, C ...로 구성된 그룹에서 선택된 것 중 적어도 하나를 가리키는 경우. N은 A와 N 또는 B와 N이 아닌 그룹의 요소 하나만 필요로하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (72)
- 하기 화확식 I에 따른 구조를 가지는 화합물:
[화확식 I]
상기 화확식 I에 있어서,
×는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl), 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로젠, -OH, -NHC(O)알킬, 및 -NHC(O)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C4 알킬, -NHR6, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 R6은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
R4 및 R5는 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리를 형성하거나, 또는 R5가 -NHC(O)알킬 또는 -NHC(O)아릴인 경우, R4는 존재하지 않는다.
- 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 알킬 또는 사이클로알킬이고, 및 상기 R2는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ×는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R3는 H 또는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리는 질소 원자를 포함하고, 및 여기서, 상기 고리는 옥소 치환체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
[화학식 II]
상기 화학식 II에 있어서,
×는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl), 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로젠, -OH, -NHC(O)알킬, 및 -NHC(O)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl) 또는 알케테로아릴(alkheteroaryl)이다.
- 제8항에 있어서,
상기 R1은 알킬 또는 사이클로알킬이고, 및 상기 R2는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 ×는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R3는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물이되,
[화학식 III]
[화학식 IV]
여기서,
R3는 H, 메틸, 또는 할로젠인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 화합물은 포유동물에서 KRAS를 저해하는데 효과적인 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 KRAS는 돌연변이 KRAS인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제15항에 있어서,
상기 화합물은 돌연변이 KRAS G12V 및 돌연변이 KRAS G12C에 비하여, 돌연변이 KRAS G12D를 우선적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- KRAS 신호 전달(signaling)을 저해시키기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제17항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제17항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 III 또는 화학식 IV에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제17항에 있어서,
상기 KRAS 신호 전달은 돌연변이 KRAS에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제20항에 있어서,
상기 돌연변이 KRAS는 KRAS G12D이고, 상기 화합물은 돌연변이 KRAS G12V 및 돌연변이 KRAS G12C에 비하여, 돌연변이 KRAS G12D를 우선적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 종양성(neoplastic) 질환 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제22항에 있어서,
상기 종양성 질환은 돌연변이 KRAS와 관련된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제23항에 있어서,
상기 돌연변이 KRAS는 KRAS G12D인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제23항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제23항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 III 또는 화학식 IV에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 돌연변이 KRAS를, 상기 돌연변이 KRAS를 저해하는데 효과적인 농도로 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 돌연변이 KRAS의 저해 방법.
- 제27항에 있어서,
상기 돌연변이 KRAS는 KRAS G12D인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서,
상기 화합물은 돌연변이 KRAS G12V 및 돌연변이 KRAS G12C에 비하여, 돌연변이 KRAS G12D를 우선적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서,
상기 접촉시키는 단계는, 상기 돌연변이 KRAS가 세포 내에 있는 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서,
상기 농도는, MEK 신호 전달 및 ERK 신호 전달 중 적어도 하나에 관한 하류 신호 전달을 감소시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
- 포유동물에서 KRAS를 저해하는데 효과적인 프로토콜하에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 포유동물에서 종양성 질환의 치료 방법.
- 제32항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 III 또는 화학식 IV에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서,
상기 투여하는 단계는 경구 투여 또는 주사를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서,
상기 종양성 질환은 대장암, 췌장암, 및 비소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 I에 따른 구조를 가지는 화합물:
[화학식 I]
상기 화확식 I에 있어서,
×는 O 또는 S이고;
R1은 H, 알킬, 사이클로프로필, 아릴, 알콕시, 및 O를 포함하는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, CH3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C4 알킬, 할로젠, 또는 -NHR6, 또는 -OR6로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 R6은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
R4 및 R5는 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리를 형성하거나, 또는 R5가 -NHC(O)알킬 또는 -NHC(O)아릴인 경우, R4는 H이고;
상기 구조는 하기와 같이 형성된다:
(1) R1 및 R2가 CH3인 경우, ×는 O이거나, R3는 H가 아니거나, R5는 -NNC(O)알킬 또는 -NHC(O)아릴이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 두개의 N를 포함하는 헤테로사이클릭 알킬, 치환된 사이클릭 에테르, 아세틸 치환된 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로 원자에 치환된 헤테로사이클릭 알킬, 또는 폴리사이클릭 알킬이고;
(2) R1이 페닐이고, R2가 CH3인 경우, ×는 O이거나, R3는 H가 아니거나, R5는 -NHC(O)알킬 또는 -NHC(O)아릴이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 선택적으로 치환되고, N을 포함하는 헤테로사이클릭 알킬을 형성하고;
(3) R1이 H이고, R2가 CH3인 경우, ×는 O이거나, R3는 H가 아니거나, R5는 -NHC(O)아릴이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 선택적으로 치환되고, N을 포함하는 헤테로사이클릭 알킬을 형성하고; 또는
(4) R5가 -NHC(O)알킬인 경우, ×는 O이거나, R3는 H가 아니거나, 또는 R1은 C1, C3, 또는 C5 알킬, 사이클로프로필, 아릴, 알콕시, 또는 O를 포함하는 헤테로사이클로알킬이다.
- 제37항에 있어서,
상기 R1은 사이클로프로필, 알콕시, 및 O를 포함하는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 R2는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 ×는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 R3는 C1 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리는 질소를 포함하고, 여기서, 상기 고리는 옥소 치환체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6-, 또는 7-원자 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
- 제37항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
[화학식 II]
상기 화학식 II에 있어서,
×는 O 또는 S이고;
R1은 H, 알킬, 사이클로프로필, 아릴, 알콕시, 및 O를 포함하는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, CH3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴(alkaryl) 또는 알케데로아릴(alkheteroaryl)이다.
- 제44항에 있어서,
상기 R1은 사이클로프로필이고, 및 상기 R는 H 또는 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제44항에 있어서,
상기 ×는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제44항에 있어서,
상기 R3는 C1 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물이되,
[화학식 III]
[화학식 IV]
여기서, 상기 R3는 CH3 또는 할로젠인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제37항의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제49항에 있어서,
포유동물에서 KRAS를 저해하는데 효과적인 복용량(dosage)으로 상기 포유동물에 투여될 경우, 상기 화합물은 상기 포유동물에서 KRAS를 저해하는데 효과적인 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제49항에 있어서,
상기 KRAS는 돌연변이 KRAS인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제49항에 있어서,
상기 화합물은 돌연변이 KRAS G12V 및 돌연변이 KRAS G12C에 비하여, 돌연변이 KRAS G12D를 우선적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- KRAS 신호 전달(signaling)을 저해시키기 위한 제37항의 화합물의 용도.
- 제53항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제53항에 있어서,
상기 화합물은 제43항에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제53항에 있어서,
상기 KRAS 신호 전달은 돌연변이 KRAS를 매개하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제56항에 있어서,
상기 돌연변이 KRAS는 KRAS G12D이고, 및 상기 화합물은 돌연변이 KRAS G12V 및 돌연변이 KRAS G12C에 비하여, 돌연변이 KRAS G12D를 우선적으로 억제하는 것을 특징으로 하는
- 종양성(neoplastic) 질환 치료용 약물의 제조에서의, 제37항의 화합물의 용도.
- 제58항에 있어서,
상기 종양성 질환은 돌연변이 KRAS와 관련된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제59항에 있어서,
상기 돌연변이 KRAS는 KRAS G12D인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제59항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제60항에 있어서,
상기 화합물은 제43항에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 돌연변이 KRAS를 저해하는데 효과적인 농도로 제37항의 화합물과 돌연변이 KRAS를 접촉시키는 단계를 포함하는, 돌연변이 KRAS의 저해 방법.
- 제63항에 있어서,
상기 돌연변이 KRAS는 KRAS G12D인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제63항에 있어서,
상기 화합물은 돌연변이 KRAS G12V 및 돌연변이 KRAS G12C에 비하여, 돌연변이 KRAS G12D를 우선적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제63항에 있어서,
상기 접촉시키는 단계는, 상기 돌연변이 KRAS가 세포 내에 있는 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제63항에 있어서,
상기 농도는, MEK 신호 전달 및 ERK 신호 전달 중 적어도 하나에 관한 하류 신호 전달을 감소시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
- 포유동물에서 KRAS를 저해하는데 효과적인 프로토콜하에 제37항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 포유동물에서 종양성 질환의 치료 방법.
- 제68항에 있어서,
상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제68항에 있어서,
상기 화합물은 제43항에 따른 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제68항에 있어서,
상기 투여하는 단계는 경구 투여 또는 주사를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제68항에 있어서,
상기 종양성 질환은 대장암, 췌장암, 및 비소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
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