KR20170129823A - 브리모니딘 및 티몰롤의 고정된 용량 조합 - Google Patents

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Abstract

본원에서 개시된 구체예는 안압을 낮추고 녹내장을 치료하기 위한, 브리모니딘 및 티몰롤을 포함하는 고정된 조성물에 관계한다.

Description

브리모니딘 및 티몰롤의 고정된 용량 조합
발명자
Jim Jiao, Chin-Ming Chang, Anuradha V. Gore, Richard S. Graham, R. Scott Jordan, Sesha Neervannan, Chetan P. Pujara, Jie Shen, 그리고 Kevin S. Warner
발명의 배경
브리모니딘 및 티몰롤은 녹내장 또는 안내압항진을 앓는 환자에서 안압 ("IOP")을 감소시키는 것으로 알려진 안과 용액으로서 조제되는 약제이다. 이들 약제는 다양한 국가에서 한 가지 이상의 농도 (브리모니딘 0.1%, 0.15%, 0.2% 및 티몰롤 0.25% 및 0.5%)에서 단일요법으로서 가용하다. 이들 약제는 단일요법에 의해 적합하게 제어될 수 없는 질환을 앓는 환자에 대해 동시에 이용되는 것으로 알려져 있다. 브리모니딘 및 티몰롤을 고정된 조합 산물로 조제하는 것은 유익성-위험에서 향상을 제공하고, 그리고 또한, 치료 투여를 단순화하는 면에서 환자에게 이점을 제공한다.
발명의 간단한 요약
한 구체예에서, 녹내장 및 상승된 안압의 치료를 위한 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 약 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 약 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하고, 상기 조성물은 국소 눈 투여용으로 설정된다.
일부 구체예에서, 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함한다. 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.1% w/v 염화나트륨, 2.15% w/v 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 0.22% w/v 인산나트륨 일염기성 일수화물, 그리고 물을 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.6% w/v 붕산, 0.38% 붕산나트륨 십수화물, 0.5% w/v 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.32% w/v 염화나트륨, 그리고 물을 포함할 수 있다.
일부 조성물은 인산나트륨 이염기성 칠수화물 및 붕산나트륨 십수화물로 구성된 군에서 선택되는 최소한 하나의 완충액을 더욱 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 약 7의 pH, 또는 7.0의 pH를 갖는다. 조성물은 수산화나트륨 및 염화수소산 중에서 어느 하나 또는 둘 모두를 더욱 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하루 2회 조성물의 투여는 최소한, 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.5% w/v 티몰롤 말레인산염의 고정된 용량을 포함하는 두 번째 조성물의 하루 2회 투여만큼 효과적이다. 일부 구체예에서, 하루 2회 조성물의 투여는 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염의 고정된 용량을 포함하는 두 번째 조성물의 하루 2회 투여와 비교하여 하나 또는 그 이상의 부작용의 더욱 낮은 발생율을 유발한다. 하나 또는 그 이상의 부작용은 알레르기 결막염, 결막 여포증, 결막 충혈, 눈 가려움증, 안구 작열, 그리고 눈 얼얼함으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일정한 구체예에서, 조성물은 보존제를 포함하지 않는다. 하지만, 일부 구체예에서, 조성물은 벤잘코늄 염화물을 더욱 포함한다. 벤잘코늄 염화물은 약 0.001% w/v 내지 약 0.05% w/v의 농도에서 존재할 수 있다.
한 특정한 구체예는 안압을 감소시키기 위한 조성물이고, 상기 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.1% w/v 염화나트륨, 2.15% w/v 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 0.22% w/v 인산나트륨 일염기성 일수화물, 그리고 물로 본질적으로 구성된다.
다른 특정한 구체예는 안압을 감소시키기 위한 조성물이고, 상기 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.6% w/v 붕산, 0.38% 붕산나트륨 십수화물, 0.5% w/v 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.32% w/v 염화나트륨, 그리고 물로 본질적으로 구성된다.
다른 바람직한 구체예에서, 포장 재료 및 포장 재료 내에 내포된 제약학적 작용제를 포함하는 제조 물품이 제공되고, 여기서 상기 포장 재료는 상기 제약학적 작용제가 안압을 낮추는데 이용될 수 있다는 것을 지시하는 표지를 포함하고, 그리고 여기서 상기 제약학적 작용제는 안압을 낮추는데 치료적으로 효과적이고, 상기 제약학적 작용제는 0.1 % 브리모니딘 주석산염 및 0.68% 티몰롤 말레인산염을 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 작용제는 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.1% w/v 염화나트륨, 2.15% w/v 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 0.22% w/v 인산나트륨 일염기성 일수화물, 그리고 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 작용제는 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.6% w/v 붕산, 0.38% 붕산나트륨 십수화물, 0.5% w/v 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.32% w/v 염화나트륨, 그리고 물을 포함한다. 제약학적 작용제는 단위 용량 무보존제 형상에서 제공될 수 있다. 제약학적 작용제는 다중 용량 무보존제 형상에서 제공될 수 있다. 제약학적 작용제는 하나 또는 그 이상의 보존제로 보존된 다중 용량 형상에서 제공될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 녹내장 또는 상승된 안압을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은 약 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 약 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 단일 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 눈에 하루 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 하루 2회 조성물의 투여는 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.5% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 두 번째 단일 조성물의 하루 2회 투여와 비교하여 하나 또는 그 이상의 부작용의 더욱 낮은 발생율을 유발한다. 하나 또는 그 이상의 부작용은 알레르기 결막염, 결막 여포증, 결막 충혈, 눈 가려움증, 안구 작열, 그리고 눈 얼얼함으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도면 1A-C는 브리모니딘의 눈 조직 및 혈장 농도를 계측하는 실험의 결과를 시간의 함수로서 도해한다.
도면 2A-C는 티몰롤의 눈 조직 및 혈장 농도를 계측하는 실험의 결과를 시간의 함수로서 도해한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구체예는 녹내장, 안내압항진의 치료 및 안압의 감소를 위한, 티몰롤과 합동으로 브리모니딘의 국소 안과 이용에 관계한다. 안압 ("IOP")을 낮추는 것으로 알려진 2가지 약물, 브리모니딘 및 티몰롤은 합동으로 투여될 때 상승 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이런 고정된 조합의 유익성에는 치료 효력 및 치료 투여에서 증강이 포함된다.
브리모니딘은 다음의 화학식에 의해 대표된 알파 아드레날린성 효현제이다. 브리모니딘에 대한 화학적 명칭은 5-브로모-6-(2-이미다졸리디닐리덴아미노) 퀴녹살린 L-주석산염이고, 그리고 이의 구조는 아래에 재현된다.
Figure pct00001
브리모니딘은 G 단백질-연계된 수용체의 활성화를 통해 아데닐산 시클라아제의 활성을 저해한다. 이것은 cAMP 및 따라서, 홍채-섬모체에 의한 방수 생산을 감소시킨다. 말초 알파 2 효현제 활성은 혈관의 혈관수축을 유발한다 (약제 클로니딘에 의해 목격될 수 있는 바와 같이, 교감신경성 긴장도를 감소시키는 중심 알파 2 효현제 활성과는 대조적으로). 이러한 혈관수축은 방수 유동에서 급성 감소를 야기한다. 브리모니딘의 연장된 이용으로부터 알파 아드레날린성 자극으로 인한 증가된 프로스타글란딘 방출은 섬유주대를 통한 방수의 포도막공막 유출을 증가시키고, 이것은 브리모니딘 방수 감소 효과와 함께, 개방각 녹내장 및 안내압항진을 치료할 때 IOP를 낮추는데 도움을 준다.
브리모니딘은 여러 농도 (0.1%, 0.15%, 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염)에서 단일요법으로서 상업적으로 가용하고, 그리고 Allergan, Inc.에 의해 ALPHAGAN® (또는 일본에서 AIPHAGAN®)으로서 판매된다. 브리모니딘은 바람직하게는, 브리모니딘 주석산염으로서 투여되긴 하지만, 다른 염 형태가 가능하다. 유리 염기 역시 이용될 수 있다.
티몰롤은 비선별적인 베타-아드레날린 수용체 길항제이고, 그리고 섬모 상피에서 베타 수용체의 폐쇄를 통해 방수 생산을 감소시킨다. 하지만, 티몰롤의 눈 저압 작용의 정확한 약리학적 기전은 현재 명확하게 확립되어 있지 않다.
티몰롤에 대한 화학적 명칭은 아래에 도시된 화학 구조를 갖는 (S)-1-(tert-부틸아미노)-3-[(4-모르폴린-4-일-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시]프로판-2-올이다.
Figure pct00002
티몰롤은 0.25% 및 0.5% w/v 티몰롤을 비롯한 여러 농도에서 상업적으로 가용하다. 이와 같은 한 가지 브랜드는 TIMOPTOL®이다. 티몰롤이 바람직하게는, 말레인산염 염을 이용하여 투여되기 때문에, 전술한 농도는 또한, 0.34% 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염으로서 표현될 수 있다. 당연히, 티몰롤은 반수화물 형태를 비롯한 다른 염 형태에서 투여될 수 있다. 유리 염기 역시 이용될 수 있다.
주목해야 할 것은 통상적인 용법이 조성물 내에 티몰롤의 농도를 반대 이온이 없는 유리 염기 형태로서 빈번하게 지칭한다는 점이다. 가령, 티몰롤의 0.5% w/v 조성물은 반대 이온이 없는 (다시 말하면, 유리 염기 형태에서) 티몰롤의 0.5% w/v 조성물을 지칭하는 것으로 전형적으로 이해될 것이다. 이것은 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염의 당량 농도에 상응한다.
반대로, 통상적인 용법은 조성물 내에 브리모니딘의 농도를 주석산염 반대 이온의 명시적인 언급 없이 브리모니딘 주석산염으로서 빈번하게 지칭할 수 있다. 가령, 브리모니딘의 0.2% w/v 조성물은 반대 이온이 없는 브리모니딘이 아닌, 브리모니딘 주석산염의 0.2% w/v 조성물을 지칭하는 것으로 전형적으로 이해될 것이다. 반대 이온이 없는 (다시 말하면, 유리 염기 형태에서) 브리모니딘의 당량 농도는 0.132% w/v일 것이다. 유사하게는, 브리모니딘 주석산염의 0.1% w/v 조성물은 0.066% w/v 브리모니딘 유리 염기에 동등하다.
단일요법에서, 0.2%, 0.15%, 또는 0.1% 브리모니딘 주석산염은 하루 3회 투약될 수 있고, 반면 0.68% 티몰롤 말레인산염은 하루 2회 투약될 수 있다. 일정한 환자, 예를 들면, 단일요법이 안압을 적합하게 제어하는데 불충분한 환자에서, 이들 두 약제는 동시 방식으로 동시에 이용될 수 있다. 하지만, 이런 치료 양상은 일부 어려움, 예를 들면, 한 가지 약물을 투약하고, 수분 동안 기다리고, 그리고 이후, 두 번째 약물을 투약해야 하는 것을 수반한다. 또한, 브리모니딘은 하루 3회 투약되어야 하지만, 티몰롤은 단지 2회 투약되기 때문에, 이것은 단일 브리모니딘 용량만을 기억하거나 또는 우발적으로 티몰롤과 함께 투약하는 것과 같은 일부 추가 어려움을 환자에게 야기할 수 있다. 여러 연구에서, 이런 합동된 동시 요법의 결과로서 부작용이 증가될 수 있는 것으로 또한 밝혀졌다.
본 발명의 구체예는 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 고정된 용량 조성물에 관계한다. 고정된 용량 조성물에서, 브리모니딘 및 티몰롤은 별개로 투여되기 보다는, 단일 조성물에서 (가령, 단일 병에서) 투여된다. 이런 고정된 용량 조성물은 본원에서 설명된 바와 같은 많은 유익성을 제공한다.
0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 조성물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 브리모니딘 및 티몰롤의 일정한 고정된 용량 조성물은 투여될 때, 다른 약물 조성물과 비교하여 더욱 적은 부작용을 유발할 수 있다. 가령, 전술한 조성물의 투여는 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염, 또는 0.15% w/v 브리모니딘 주석산염, 또는 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염을 포함하는 단일요법의 투여와 비교하여 더욱 적은 부작용을 유발할 수 있다. 게다가, 전술한 조합의 투여는 예로서, 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염의 고정된 조합과 비교하여 더욱 적은 부작용을 유발할 수 있다.
본원에서 개시된 조성물에 기인할 수 있는 감소된 부작용의 실례는 알레르기 결막염, 결막 여포증, 결막 충혈, 눈 가려움증, 안구 작열, 그리고 얼얼함을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 개시된 조성물은 또한, 다른 부작용, 예를 들면, 무력, 안검염, 각막 미란, 우울증, 유루, 눈 분비물, 눈 건조, 눈 자극, 눈 통증, 안검 부종, 안검 홍반, 안검 가려움증, 이물감, 두통, 고혈압, 경구 건조, 기면, 표층 점상 각막염, 그리고 시력 장애의 발생을 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 본원에서 개시된 조성물은 액체 용액, 가장 바람직하게는 수성 용액으로서 국소 투여된다. 일부 구체예에서, 액체 유제 또한 가능하다. 바람직하게는, 본원에서 설명된 조성물은 눈 및 눈 표면에 대한 국소 투여용으로 조정되고 조제된다.
조제될 때, 일정한 구체예는 또한, 하나 또는 그 이상의 점성 증강제를 내포할 수 있다. 점성 증강제는 점성을 증가시키고 일정한 조성물의 점막부착성을 증강할 수 있는 점성 증강 중합체를 포함할 수 있다. 이론에 한정됨 없이, 점성 증강제의 존재는 눈의 각막 표면에서 브리모니딘 및 티몰롤의 체류 시간을 연장하고, 따라서 더욱 우수한 눈 흡수를 제공할 수 있다. 일정한 점성 증강 중합체는 그 중에서도 특히, 크산탄 검, 알긴산나트륨, 젤란 검, 히알루로난, 페물란, 폴록사머, 카보머, 폴리카보필, 키토산, 젤라틴, 펙틴, 그리고 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록실프로필 셀룰로오스 등을 포함한다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스가 산물 점성을 증가시키기 위해, 실례로서 표 1에서 조성물 B에서 이용된다.
일정한 구체예는 또한, 하나 또는 그 이상의 추가 보존제를 제공할 수 있다. 국소 눈 이용에 적합하고 조성물 내에 존재하는 다른 화합물과 양립성인 임의의 보존제가 본원에서 개시된 구체예에서 통합될 수 있다. 이들은 벤잘코늄 염화물, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 이나트륨, 소르브산, Purite® (안정된 이산화염소), 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 보존제는 벤잘코늄 염화물이다.
이용될 수 있는 벤잘코늄 염화물의 농도는 약 0.001% w/v 내지 약 0.05% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.005% w/v 내지 약 0.02% w/v일 수 있다. 티메로살의 적합한 농도는 약 0.001% 내지 약 0.9% w/v일 수 있다. 클로로부탄올은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 메틸파라벤은 약 0.1% 내지 약 0.3% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 프로필파라벤은 약 0.01% 내지 약 0.2% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 페닐에틸 알코올은 약 0.2% 내지 약 0.5% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)은 약 0.005% 내지 약 0.2% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 소르브산은 약 0.05% 내지 약 0.2% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. Purite®은 약 0.005% 내지 약 0.02% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 적절한 대안적 농도가 전술한 다른 보존제에 대해 당연히 이용될 수 있다.
일정한 구체예에서, 본원에서 개시된 조성물은 추가 포장 재료와 함께 제약학적 작용제를 포함하는 제조 물품으로서 제조될 수 있다. 이런 포장 재료는 바람직하게는, 표지를 포함하고, 상기 표지는 포장 재료의 외부에, 내부에, 또는 별개의 전단으로서 배치될 수 있다. 이러한 표지는 그 안에 내포된 조성물 및 제약학적 작용제에 관한 정보, 용량 정보, 환자 안전성 정보, 규제 정보, 의사/처방 정보, 기타 등등을 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 구체예는 예로서, 단위 용량 형상 또는 다중 용량 형상에서 제공될 수 있다. 전형적으로, 단위 용량 형상은 용기 내에 조성물의 단일 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 용기는 비-재활용가능 포장, 예를 들면, 캡슐, LDPE 플라스틱 바이알, 기타 등등의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량 형상은 임의의 첨가된 보존제를 갖지 않는 조성물을 포함한다. 다중 용량 형상은 보존되거나 또는 무보존제일 수 있고 - 다시 말하면, 상기 형상은 보존되거나 또는 보존제가 없는 조성물을 내포할 수 있고 - 그리고 전형적으로, 최소한 2회 용량, 바람직하게는 복수 용량이 다중 용량 형상을 내포하는 용기로부터 분여되도록 허용한다. 이런 다중 용량 형상에서 이용가능한 용기는 전형적인 안과 점적기 병, 또는 다른 병 유형을 포함할 수 있다. 다중 용량 무보존제 형상에서, 용기 내에 남아있는 조성물의 안과 감염 및 가능한 부패의 위험을 예방하기 위해, 미생물 성장을 예방하거나 또는 지연시킬 임의의 종류의 메커니즘을 용기 상에 포함하는 것이 바람직하다. 이것은 용기 상에 항균성 코팅, 그리고 용기 내로 미생물 진입을 예방하는 용기 분여 및 환기 형상 (가령, 필터, 일방 환기 등)을 포함할 수 있다.
실시예 1
0.1% 브리모니딘 주석산염 및 0.5% 티몰롤 유리 염기 (또는 0.68% 티몰롤 말레인산염)를 내포하는 고정된 용량 조합의 조성물의 2가지 구체예가 표 1에서 도시된다. 이들 조성물은 바람직하게는, 국소 투여를 위한 완충된, 등장성, 무균, 그리고 무보존제 안과 용액이다. 이들 약물을 전달하기 위해 이들 조성물에 이용되는 용기 밀폐 시스템은 이용 동안 오염체가 진입하는 것을 예방하기 위한 자가-보존 특질을 갖는 단위 용량 LDPE 플라스틱 바이알 또는 진전된 다중 용량 점적기 병일 수 있다. 당연히, 보존된 조성물 또한 가능하다.
브리모니딘 및 티몰롤 고정된 용량 조합의 실례
번호 성분 조성물 A 조성물 B
% w/v % w/v
1 브리모니딘 주석산염 0.1 0.1
2 티몰롤 말레인산염 0.68 0.68
3 붕산 해당 없음 0.6
4 붕산나트륨 십수화물 해당 없음 0.38
5 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 해당 없음 0.5
6 염화나트륨 0.1 0.32
7 인산나트륨 이염기성 칠수화물 2.15 해당 없음
8 인산나트륨 일염기성 일수화물 0.22 해당 없음
9 1N 수산화나트륨 pH 7.0까지 조정한다 pH 7.0까지 조정한다
10 1N 염화수소산
11 정제수 충분한 양 충분한 양
상업적으로-가용한 브리모니딘 및 티몰롤 단일요법 산물과 비교하여, 표 1에서 설명된 조성물의 무보존제 구체예는 일정한 환자, 예를 들면, 눈 표면이 일정한 보존제에 의해 유발될 수 있는 피해 또는 자극에 감수성인 환자에서 이들 산물의 장기적인 이용을 위한 더욱 우수한 안전성 프로필을 제공한다.
당연히, 주목해야 할 것은 앞서 설명된 구체예가 무보존제 조성물에 한정되지 않는다는 점이다. 벤잘코늄 염화물 및 전술한 다른 보존제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 국소 눈 이용에 적합한 임의의 보존제가 브리모니딘/티몰롤 조합 산물에서 통합될 수 있다. 가령, 벤잘코늄 염화물의 적합한 농도는 약 0.005% 내지 약 0.02% w/v, 예를 들면, 0.005% w/v, 0.01% w/v, 또는 0.02% w/v일 수 있다. 티메로살의 적합한 농도는 약 0.001% 내지 약 0.9% w/v일 수 있다. 클로로부탄올은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 메틸파라벤은 약 0.1% 내지 약 0.3% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 프로필파라벤은 약 0.01% 내지 약 0.2% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 페닐에틸 알코올은 약 0.2% 내지 약 0.5% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)은 약 0.005% 내지 약 0.2% w/v의 농도에서 이용될 수 있다. 소르브산은 약 0.05% 내지 약 0.2% w/v의 농도에서 이용될 수 있다.
실시예 2
표 1에서 제공된 2가지 조성물로 국소 투약 이후에 토끼에서 브리모니딘 및 티몰롤의 눈 및 전신 흡수를 사정하기 위한 약동학적 ("PK") 실험이 수행되었다.
표 2는 표 1 조성물 A 및 B를 이용한 토끼 실험을 위한 연구 설계를 보여준다. 토끼는 체중에 근거하여 군에 무작위로 배정되고, 그리고 시험 조성물 (조성물 A 또는 B) 및 비교측정기 (Aiphagan® 및 Timoptol®)의 단일 양측성 국소 점적주입을 제공받았다. 구체적으로, 각 군은 12마리 암컷 토끼로 구성되었고, 그리고 2마리 동물 (총 4개의 눈)이 각 시점에서 시험되었다. 용량은 35 μL 용량 용적으로 단일 국소 양측성 투약으로 구성되었다. 표본은 투약후 15, 30, 60, 120, 240, 480 분 시점에서 수집되고, 그리고 브리모니딘 및 티몰롤의 조직 및 혈장 농도를 결정하기 위해 정량적으로 분석되었다.
0.1% 브리모니딘 주석산염/0.5% 티몰롤 콤보 조성물의 약물동력학 연구
군 처리 PK 수집 시점
1 Aiphagan®
(0.1% 브리모니딘 주석산염)		 투약후 15, 30, 60, 120, 240, 480 분
2 Timoptol® (0.5% 티몰롤)
3 조성물 A
4 조성물 B
5 Timoptol®, 그 이후에 Aiphagan® a 티몰롤 투약후 15, 30, 60, 120, 240, 480 분
6 Aiphagan®, 그 이후에 Timoptol® a
a: 이들 2가지 안약의 투약 사이에 5 분 간격
티몰롤 눈 노출은 티몰롤 0.5% 단일요법과 비교하여 브리모니딘 주석산염 0.1%/티몰롤 0.5% 조합 조성물이 투약될 때 증가되는 것으로 관찰되었다. 이러한 발견은 당업자에게 명백하지 않다.
토끼 PK 연구의 결과는 표 3 및 4뿐만 아니라 도면 1 및 2에서 요약된다. 표 3 및 도면 1은 비록 순차적 투약 섭생에 대한 결과가 도면 1에서 재현되지 않는 점에 주목해야 해야 하지만, 토끼 방수, 홍채-섬모체 및 혈장에서 발견된 브리모니딘의 양을 보여준다. 홍채-섬모체는 브리모니딘 및 티몰롤의 IOP-저하 효과로 인해 이들 약물 둘 모두에 대한 표적 조직인 반면, 방수는 홍채-섬모체를 세척하는 유체이다. 결과적으로, 방수에서 약물 농도는 종종, 홍채-섬모체의 고형 조직에서 약물 농도에 고도로 상관된다. 비루 배수로 인해, 국소 적용된 안약은 전신 순환 동안 약물 노출을 유발하고, 그리고 노출의 정도는 약물과 연관된 전신 부작용과 종종 상관하는, 혈장 내에 약물 농도에 의해 사정된다.
전술한 설명에서, "C최대"는 실험의 코스에서 도달된 피크 약물 농도를 나타낸다. "AUC"는 약물 농도 시간 곡선 아래 면적을 나타낸다.
도면 1B는 홍채-섬모체에서, 조성물 A 및 B 둘 모두 0.1% 브리모니딘 주석산염 단독의 투여와 비교하여 브리모니딘에 대한 더욱 높은 C최대 및 AUC 값을 달성하였다는 것을 보여준다. 이것은 홍채-섬모체가 IOP를 낮추기 위한 표적 조직이라는 점에서, 유망한 결과이다.
방수 및 혈장 브리모니딘 농도를 각각 보여주는 도면 1A 및 1C에서, 조성물 A 및 B 둘 모두 0.1% 브리모니딘 주석산염 단독의 투여와 비교하여 더욱 낮은 C최대 및 AUC 값을 유발하였다.
표 3은 도면 1A-C에서 도해된 실험으로부터 획득된 약동학적 파라미터를 열거한다.
도면 2A 및 2B에서, 조성물 A 및 B 둘 모두 0.5% 티몰롤 단독의 투여와 비교하여 방수 및 홍채-섬모체에서 티몰롤에 대한 더욱 큰 눈 노출을 보여주었다. 도면 2C로 방향을 돌리면, 조성물 A 및 B의 혈장 농도는 0.5% 티몰롤 단독의 투여와 비교하여 더욱 낮은 농도를 보여주었다. 이들 더욱 낮은 혈장 농도는 심혈관 부작용을 가질 수 있는, 티몰롤의 전신 노출을 감소시키기 위해 바람직하다.
표 4는 도면 2A-C에서 도해된 실험으로부터 획득된 약동학적 파라미터를 열거한다.
브리모니딘 PK 프로필
매트릭스 브리모니딘 (0.1%) 조성물 A 조성물 B 티몰롤 (0.5%)
+ 브리모니딘 (0.1%)a 		브리모니딘 (0.1%) + 티몰롤 (0.5%)a
브리모니딘: C최대 (ng/ml 또는 ng/g) - (평균 ± SE)
방수 818 ± 303 351 ± 175 518 ± 208 587 ± 125 468 ± 79
홍채-섬모체 45.1 ± 17.9 58.8 ± 27.6 108 ± 69 68.4 ± 22.2 59.9 ± 20.7
혈장 2.20 ± 0.04 1.49 ± 0.03 1.10 ± 0.40 1.29 ± 0.58 0.944 ± 0.076
브리모니딘: AUC (ng ㆍ hr/ml 또는 ng ㆍ hr/g) - (평균 ± SE)
방수 1000 ± 150 645 ± 138 782 ± 99 700 ± 66 646 ± 77
홍채-섬모체 82.0 ± 11.4 94.1 ± 21.2 125 ± 29 87.8 ± 14.8 74.2 ± 12.5
혈장 1.95 ± 0.07 1.53 ± 0.20 1.23 ± 0.19 1.32 ± 0.27 0.887 ± 0.142
a: 이들 2가지 안약의 투약 사이에 5 분 간격
C최대 값은 일원 변량분석 (ANOVA)마다 전체 군에 걸쳐 필적한다 (p>0.05)
티몰롤 PK 프로필
매트릭스 티몰롤 (0.5%) 조성물 A 조성물 B 티몰롤 (0.5%)
+ 브리모니딘 (0.1%)a 		브리모니딘 (0.1%) + 티몰롤 (0.5%)a
티몰롤: C최대 (ng/ml 또는 ng/g) - (평균 ± SE)
방수 1670 ± 90 2300 ± 1140 2890 ± 1130 2070 ± 380 3510 ± 700
홍채-섬모체 1130 ± 180 3330 ± 1400 4090 ± 2140 2400 ± 380 6430 ± 1670
혈장 21.1 ± 1.9 15.9 ± 5.2 12.4 ± 2.3 12.3 ± 0.1 16.1 ± 1.5
티몰롤: AUC (ng ㆍ hr/ml 또는 ng ㆍ hr/g) ?? (평균 ± SE)
방수 2410 ± 160 4330 ± 910 5300 ± 630 3810 ± 260 4490 ± 550
홍채-섬모체 1980 ± 130 6010 ± 1120 6760 ± 980 4080 ± 310 5570 ± 800
혈장 19.6 ± 1.0 32.4 ± 2.4 23.5 ± 3.0 15.7 ± 0.3 21.4 ± 2.7
a: 이들 2가지 안약의 투약 사이에 5 분 간격
C최대 값은 일원 변량분석 (ANOVA)마다 전체 군에 걸쳐 필적한다 (p>0.05)
달리 지시되지 않으면, 명세서 및 청구항 내에서 이용된 성분, 성질, 예를 들면, 분자량, 반응 조건, 기타 등등의 양을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 적어도, 그리고 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하는 시도로서가 아닌 한, 각 수치 파라미터는 최소한, 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서 (특히, 다음 청구항의 문맥에서) 이용된 용어 "a," "an" "the" 및 유사한 지시대상은 본원에서 달리 지시되거나 또는 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석된다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않으면 또는 만약 그렇지 않으면, 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (가령, "예를 들면")의 이용은 본 발명을 단지 더욱 효과적으로 조명하기 위한 것으로만 의도되고, 그리고 청구항의 범위에 제한을 제기하지 않는다. 명세서 내에 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 원소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 개시된 대안적 원소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 원소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로, 그룹 내에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 제외될 수 있는 것으로 기대된다. 임의의 이런 포함 또는 제외가 발생할 때, 명세서는 변형된 그룹을 내포하고, 따라서 첨부된 청구항에서 이용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 실현하는 것으로 간주된다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최적 방식을 비롯하여, 일정한 구체예가 본원에서 설명된다. 당연히, 이들 설명된 구체예에서 변이는 전술한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 타당하면 이런 변형을 이용할 것으로 예상하고, 그리고 본 발명자들은 본 발명이 본원에서 특정적으로 설명된 것과 달리 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 청구항은 근거 법률에 의해 허용되면, 청구항에서 언급된 요부의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 본원에서 달리 지시되거나 또는 만약 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 모든 가능한 변이에서 전술한 원소의 임의의 조합이 예기된다.
본원에서 개시된 구체예는 청구항의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 이용될 수 있는 다른 변형은 청구항의 범위 내에 있다. 따라서, 실례로서, 하지만 제한 없이, 대안적 구체예가 본원에서 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 청구항은 도시되고 설명된 바와 정확하게 일치하는 구체예에 한정되지 않는다.

Claims (28)

  1. 약 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 약 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.1% w/v 염화나트륨, 2.15% w/v 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 0.22% w/v 인산나트륨 일염기성 일수화물, 그리고 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.6% w/v 붕산, 0.38% 붕산나트륨 십수화물, 0.5% w/v 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.32% w/v 염화나트륨, 그리고 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 조성물은 인산나트륨 이염기성 칠수화물 및 붕산나트륨 십수화물로 구성된 군에서 선택되는 최소한 하나의 완충액을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 7의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 조성물은 7.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 수산화나트륨 및 염화수소산 중에서 어느 하나 또는 둘 모두를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 하루 2회 조성물의 투여는 최소한, 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.5% w/v 티몰롤 말레인산염의 고정된 용량을 포함하는 두 번째 조성물의 하루 2회 투여만큼 효과적인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 하루 2회 조성물의 투여는 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염의 고정된 용량을 포함하는 두 번째 조성물의 하루 2회 투여와 비교하여 하나 또는 그 이상의 부작용의 더욱 낮은 발생율을 유발하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 하나 또는 그 이상의 부작용은 알레르기 결막염, 결막 여포증, 결막 충혈, 눈 가려움증, 안구 작열, 그리고 눈 얼얼함으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 보존제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 청구항 1 내지 11 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 벤잘코늄 염화물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 벤잘코늄 염화물은 약 0.001% w/v 내지 약 0.05% w/v의 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 국소 눈 투여용으로 설정되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 녹내장 및 상승된 안압의 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 안압을 감소시키기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.1% w/v 염화나트륨, 2.15% w/v 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 0.22% w/v 인산나트륨 일염기성 일수화물, 그리고 물로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 안압을 감소시키기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물은 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.6% w/v 붕산, 0.38% 붕산나트륨 십수화물, 0.5% w/v 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.32% w/v 염화나트륨, 그리고 물로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 포장 재료 및 포장 재료 내에 내포된 제약학적 작용제를 포함하는 제조 물품에 있어서, 상기 포장 재료는 상기 제약학적 작용제가 안압을 낮추는데 이용될 수 있다는 것을 지시하는 표지를 포함하고, 그리고 여기서 상기 제약학적 작용제는 안압을 낮추는데 치료적으로 효과적이고, 상기 제약학적 작용제는 0.1 % 브리모니딘 주석산염 및 0.68% 티몰롤 말레인산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  20. 청구항 19에 있어서, 제약학적 작용제는 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.1% w/v 염화나트륨, 2.15% w/v 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 0.22% w/v 인산나트륨 일염기성 일수화물, 그리고 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  21. 청구항 19에 있어서, 제약학적 작용제는 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염, 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염, 0.6% w/v 붕산, 0.38% 붕산나트륨 십수화물, 0.5% w/v 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.32% w/v 염화나트륨, 그리고 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  22. 청구항 19 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 작용제는 단위 용량 무보존제 형상에서 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  23. 청구항 19 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 작용제는 다중 용량 무보존제 형상에서 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  24. 청구항 19 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 제약학적 작용제는 하나 또는 그 이상의 보존제로 보존된 다중 용량 형상에서 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  25. 녹내장 또는 상승된 안압을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 약 0.1% w/v 브리모니딘 주석산염 및 약 0.68% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 단일 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 조성물은 눈에 하루 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 하루 2회 조성물의 투여는 0.2% w/v 브리모니딘 주석산염 및 0.5% w/v 티몰롤 말레인산염을 포함하는 두 번째 단일 조성물의 하루 2회 투여와 비교하여 하나 또는 그 이상의 부작용의 더욱 낮은 발생율을 유발하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 하나 또는 그 이상의 부작용은 알레르기 결막염, 결막 여포증, 결막 충혈, 눈 가려움증, 안구 작열, 그리고 눈 얼얼함으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

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