KR20170107933A - 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법 - Google Patents

두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 양상은
두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 분리된 상태로 포함하는 경질 캡슐 복합제로서,
상기 두타스테라이드 독립부는, 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제로 구성되는 자가유화에멀젼을 함유하는 제제이며;
상기 탐수로신 독립부는 서방화 기제를 함유하는 고형제제이며;
상기 두타스테라이드 독립부와 탐수로신 독립부가 서로 분리된 상태로 포함되며 0 내지 3호 캡슐에 충전 가능한 경질 캡슐 복합제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법{Hard capsule composite formulation containing dutasteride and tamsulosin in a hard capsule and a process for the preparation thereof}
본 발명은 활성성분으로서 두타스테라이드 및 탐수로신을 함유하는 경질 캡슐 복합제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 경질 캡슐 복합제의 사이즈를 작게하여 복약 순응도가 개선되고 두타스테라이드의 빠른 약효를 나타내는, 두타스테라이드 및 탐수로신을 함유하는 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)은 50세 이상 남성에게 흔하게 생길 수 있는 대표적인 질환의 일종으로, 전립선의 크기가 증가하여 배뇨 장애를 일으키는 병이다. 양성 전립선 비대증은 요로감염(urinary tract infection), 요로결석(urolithiasis), 혈뇨(hematuria), 신부전증(renal failure) 등의 합병증을 일으키기도 한다.
5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드(화학명: 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(특허문헌 1). 두타스테라이드는 현재 상품명 아보다트(AVODART)로 시판되고 있으며, 아보다트는 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질 캡슐 안에 충전한 연질 캡슐제로서, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료제로 사용된다.
탐수로신(tamsulosin)은 α1a 차단제로서 양성 전립선 비대증 증상 치료뿐만 아니라 만성 전립선염과 만성 복통 증후군 증상 치료에도 효과를 갖는다. 또한 α1a 차단을 통한 근이완 메카니즘을 통해 요로결석 치료에도 효과를 갖는다. 탐수로신은 1996년에 야마노우치제약(Yamanouchi pharmaceuticals)사에 의해 개발되었으며, 현재 탐수로신 염산염을 함유하는 다양한 제품들이 공지되어 있다(특허문헌 2).
이와 같이 서로 다른 작용기전을 갖는 양성 전립선 비대증 치료제인 두타스테라이드 및 탐수로신은 동시에 또는 시간 간격을 두고 병용 투여할 경우, 보다 우수한 치료 효과 및 부작용이 감소되는 장점이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 경질 캡슐 내에 두타스테라이드 및 탐수로신이 완전한 분리된 독립된 형태로 함유된 경질 캡슐 복합제가 개발되어 Jalyn(GlaxoSmithKline사)라는 상품명으로서 미국에서 시판되고 있다. Jalyn은 HPMC 경질 캡슐 내에, 두타스테라이드를 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질 캡슐 안에 충전한 속방성 연질 캡슐제를 탐수로신 서방성 과립과 함께 함유하고 있는 형태이다(https://www.gsksource.com/pharma/content/gsk/source/us/en/brands/jalyn.html, 11.description 항목 참조). 상기 Jalyn은 하나의 복합제형 내에 독립적으로 존재하는 속방성 두타스테라이드 및 서방성인 탐수로신을 포함하여, 각 성분의 독립적인 작용으로 인해 효과적으로 전립선 비대증 등의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그런데, Jalyn은 경질 캡슐의 크기가 00호로서 매우 크기 때문에, 고령의 환자 층을 고려하였을 때 환자의 복약 순응도가 떨어지며 두타스테라이드의 초기 용출율이 두타스테라이드 단일제보다 낮아 두타스테라이드의 속효성이 떨어지는 경향이 있다.
특허문헌 1: 미국특허등록 5,565,467 특허문헌 2: 미국특허공개 2004-0058896
본 발명의 목적은 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 복합 경질 캡슐제의 사이즈를 축소하여 환자의 복약 순응도를 현저히 개선시킬 수 있고 두타스테라이드의 초기 용출율을 증가시킬 수 있는 두타스테라이드 및 탐수로신을 함유한 복합 경질 캡슐제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 복합 경질 캡슐제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 포함하는 경질 캡슐 복합제로서,
상기 두타스테라이드 독립부는, 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 제제이며;
상기 탐수로신 독립부는 서방화 기제를 함유하는 고형제제이며;
상기 두타스테라이드 독립부와 탐수로신 독립부가 서로 분리된 상태로 포함되며 0 내지 3호 캡슐에 충전 가능한 경질 캡슐 복합제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 오일 및 계면활성제를 혼합하는 것을 포함하는 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 제조하는 단계;
상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 포함하는 두타스테라이드 연질 캡슐을 제조하는 단계;
탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 과립화하거나, 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계; 및
상기 두타스테라이드 연질 캡슐, 및 상기 탐수로신 과립 또는 정제를 하나의 경질 캡슐에 포함되도록 공캡슐 내부에 충전하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른 경질 캡슐 복합제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제는 종래 시판 복합제에 비해 경질 캡슐의 사이즈의 감소가 가능하여, 환자의 복약순응도가 현저히 개선된다. 뿐만 아니라, 본 발명의 일 양상에 따른 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제는 종래 시판 제제에 비해 두타스테라이드의 초기 용출율이 현저히 증가하여 보다 빠른 약효를 기대할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 경질 캡슐 복합제의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 두타스테라이드 함유 자가유화에멀젼을 포함하는 연질캡슐(하부) 및 비교예 1에 따른 연질캡슐(상부)을 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 경질캡슐 복합제(하부) 및 비교예 1에 따른 경질 캡슐 복합제(상부)을 촬영한 사진이다.
도 4는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 경질 캡슐 복합제의 두타스테라이드의 용출율 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 경질 캡슐 복합제의 탐수로신의 용출율 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 포함하는 경질 캡슐 복합제로서,
상기 두타스테라이드 독립부는, 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 제제이며;
상기 탐수로신 독립부는 서방화 기제를 함유하는 고형제제이며;
상기 두타스테라이드 독립부와 탐수로신 독립부가 서로 분리된 상태로 포함되며 0 내지 3호 캡슐에 충전 가능한 경질 캡슐 복합제를 제공한다.
상기 "두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 독립부를 분리된 상태로 포함"한다는 것은 각각의 활성성분의 물리적 혼합이 이루어지지 않도록 별개의 분리된 제형으로 경질 캡슐에 충전된다는 것을 의미한다.
상기 경질 캡슐 복합제는 상기 두타스테라이드 독립부를 자가유화에멀젼을 함유하는 연질 캡슐제로 제조함으로써, 난용성의 약리 활성성분을 작은 사이즈의 연질 캡슐 내에 충전되도록 할 수 있어 최종적인 경질 캡슐의 사이즈를 감소시킬 수 있고, 이를 통해 환자의 복약 순응도를 높일 수 있을 것으로 예상된다.
상기 자가유화에멀젼은 물과 혼합되면 자가유화(self-emulsification)됨으로써 에멀젼을 형성할 수 있는 조성물을 의미한다. 상기 자가유화에멀젼은 보다 구체적으로는, 자가유화에멀젼 총중량을 기준으로 두타스테라이드 0.1 내지 1중량%, 오일 50 내지 98중량% 및 계면활성제 1 내지 40중량%를 포함할 수 있다.
상기 자가유화에멀젼은 자가유화에멀젼 총중량을 기준으로 두타스테라이드를 0.1 내지 1 중량%, 더 구체적으로는 0.3 내지 0.7 중량%, 보다 더 구체적으로는 0.4 내지 0.6 중량%를 포함하고, 오일을 50 내지 98 중량%, 더 구체적으로는 60 내지 96 중량%, 보다 더 구체적으로는 65 내지 95 중량%를 포함하며, 계면활성제를 1 내지 40 중량%, 더 구체적으로는 3 내지 40 중량%, 보다 더 구체적으로는 4 내지 35 중량%를 포함할 수 있다.
상기 자가유화에멀젼의 활성성분인 두타스테라이드는 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 함량이 0.1중량% 미만인 경우에는 상대적으로 부형제의 양이 증가하여 캡슐의 부피가 커져 복용이 불편한 단점이 있고, 1 중량%를 초과하는 경우에는 활성성분의 용해가 어렵기 때문에 연질 캡슐로 제조하기 어려움이 있다.
상기 오일은 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 에멀젼을 형성하며 활성성분인 두타스테라이드에 대한 충분한 용해도를 갖는 것으로서, 약제학적으로 허용 가능한 오일을 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 오일은 ① 지방산 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 예를 들어 카프릴/카프르산의 모노- 또는 디-글리세라이드류(상품명: Capmul MCM), ② 지방산 트리글리세라이드류, 보다 구체적으로는 중급의 지방산 트리글리세라이드를 사용할 수 있고, 예를 들어 분별된 코코넛 오일(상품명: 카프리올), ③ 지방산과 1가 ~ 3가 알칸올의 에스테르 화합물, 보다 구체적으로 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 1가 내지 3가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트, 에틸 올리에이트 또는 프로필렌글리콜 모노라우레이트; 및 ④ 유리지방산류, 예를 들어 액상의 올레산 또는 리놀레산에서 선택된 오일일 수 있다.
상기 오일은 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 50 내지 98 중량%일 수 있으며, 상기 오일의 함량이 50 중량% 미만인 경우에는 활성성분을 충분히 녹이지 못하여 침전이 발생할 수 있고, 98중량%를 초과하는 경우에는 계면활성제의 사용량이 줄어들어 제제의 유화능력이 떨어질 수 있다.
시험 결과, Capmul MCM 오일을 이용하여 두타스테라이드의 용해도를 조사해본 결과, 두타스테라이드 0.5mg을 녹이는데 필요한 최소의 오일의 양이 32mg이며 전체 사용되는 오일의 양은 50mg을 초과하여야 함을 알 수 있었다. 다만, 연질 캡슐의 소형화를 고려할 때 오일의 양이 200mg을 넘지 않는 것이 바람직하므로, 상기 자가 유화 에멀젼은 두타스테라이드 0.5mg을 포함할 경우, 오일의 함량은 약 50mg 내지 200mg로 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 오일 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시키는 역할을 한다. 상기 계면활성제로서 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있으며, 상기 비이온성 계면활성제로는 트윈(tween)류, 스판(Span)류, 라브라솔(Labrasol), Brij, Myrj, 폴리옥실 캐스터 오일과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor) 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(상품명: 플루로닉(Pluronic))류, 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글레세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor))류 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 계면활성제는 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류에는 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴록사머 188 또는 폴록사머 124 등이 있다. 상기 치환된 캐스터 오일류는 수소 치환된 캐스터 오일인 HCO-50(PEG50 Hydrogenated castor oil), HCO-40(PEG40 Hydrogenated castor oil) 또는 폴리옥시에틸 치환된 캐스터 오일(Polyoxyethylated castor oil)인 크레모포어® EL(Cremophor® EL), 크레모포어 RH40 등이 있다.
상기 계면활성제는 자가유화에멀젼 총중량을 기준으로 1 내지 40중량%일 수 있으며, 상기 계면활성제가 1 중량% 미만이면 에멀젼 형성능력이 떨어지며, 40 중량%를 초과하면 첨가되는 양에 비해 원하는 효과를 얻기 어렵다.
일 구체예에서, 상기 자가유화에멀젼은 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.3 내지 0.7중량%, 오일 60 내지 96중량% 및 계면활성제 3 내지 40중량%를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 자가유화에멀젼은 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.4 내지 0.6중량%, 오일 65 내지 95중량% 및 계면활성제 4 내지 35중량%을 포함할 수 있다.
상기 자가유화에멀젼은 유효한 양의 두타스테라이드를 녹이는데 필요한 최소의 오일의 양 및 연질 캡슐의 소형화를 고려할 때, 두타스테라이드 독립부에 70 내지 200 mg 함유될 수 있다. 일 구체예에서 상기 두타스테라이드 독립부는 상기 자가유화에멀젼 약 70 내지 200 mg을 함유하는 연질 캡슐이다.
일 구체예에서, 상기 두타스테라이드 독립부는, 자가유화에멀젼 총중량을 기준으로 두타스테라이드 0.1 내지 1 중량%, 오일 50 내지 98 중량% 및 계면활성제 1 내지 40 중량%를 포함하는 자가유화에멀젼 70 내지 200 mg을 함유하는 연질 캡슐이다.
일 구체예에서, 상기 두타스테라이드 독립부는 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.3 내지 0.7중량%, 오일 60 내지 96중량% 및 계면활성제 3 내지 40중량%를 포함하는 자가유화에멀젼 70 내지 200 mg을 함유하는 연질 캡슐이다.
일 구체예에서, 상기 두타스테라이드 자가유화에멀젼은 두타스테라이드: 오일: 계면활성제를 약 1: 100 ~ 500: 1 ~ 100, 구체적으로는 1: 150 ~ 250: 5 ~ 80, 보다 구체적으로는 약 1: 150 ~ 200: 40 ~ 80의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼은 성상 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 성상 안정화제는 활성성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 성상의 안정화에 도움을 주어, 제제의 보존 중에도 층분리 및 침전의 발생을 막고 조성의 균일성을 확보할 수 있다.
상기 성상 안정화제는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(상품명: 트랜스큐톨(transcutol)), 디메틸 이소소르비드(상품명: 아라졸브(Arlasolve)), 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 물, 에탄올 또는 글리세린일 수 있다.
상기 성상 안정화제는 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 0.5 내지 3 중량%, 바람직하게는 1 내지 3 중량%로 포함될 수 있다.
상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼은 경구 투여용으로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항산화제는 친유성인 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 두타스테라이드 독립부는 자가유화에멀젼을 함유하는 연질 캡슐일 수 있으며, 상기 연질 캡슐은 0.07 cc 내지 0.30 cc의 부피를 갖는 2 내지 4호 연질 캡슐로 제조될 수 있다. 또한 상기 연질 캡슐은 라운드(round), 오브롱(oblong), 또는 오발(oval) 형태의 연질 캡슐로 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 연질 캡슐은 2 내지 4 호 라운드(0.07~0.25 cc), 2 내지 4 호 오발(0.09~0.25 cc), 또는 2 내지 4 호 오브롱(0.08~0.30 cc) 형태의 연질 캡슐로 제조될 수 있으며, 보다 구체적으로는 2 내지 3 호 라운드(0.07~0.19 cc) 또는 오발(0.09~0.19 cc) 형태의 연질 캡슐, 더욱 구체적으로는 2 호 라운드 또는 2 호 오벌 형태의 연질 캡슐일 수 있다. (Catalent, Inc., https://www.catalent.com/index.php/content/download/1230/14867/file/Catalent_Shapes_Sizes_Info.pdf., 및 EP 2 575 788 A1 참조)
상기 연질 캡슐은 제약분야에서 통상적으로 사용되는 재질의 연질 캡슐일 수 있다.
상기 탐수로신 독립부는 정제, 캡슐, 또는 과립의 형태일 수 있다.
상기 탐수로신 독립부는 상기 제형으로 제제화하기 위해, 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 착색제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 미결정 셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 이산이수소칼슘, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 상기 희석제는 과립, 정제, 또는 캡슐의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 95 중량%, 구체적으로는 약 5 내지 95 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 상기 붕해제는 과립, 정제, 또는 캡슐의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 30 중량%, 구체적으로는 약 2 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 상기 결합제는 과립, 정제, 또는 캡슐의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 30 중량%, 구체적으로는 2 내지 20 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 상기 활택제는 과립, 정제, 또는 캡슐의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 5 중량%, 구체적으로는 0.5 내지 3 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 탐수로신 독립부, 특히 탐수로신 과립 또는 정제는 약학적으로 허용 되는 코팅제로 코팅될 수 있다. 상기 코팅제는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제가 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 독립부는 탐수로신 과립 또는 정제에 서방성 코팅제 또는 장용성 코팅제를 코팅한 서방성 또는 장용성의 과립 또는 정제일 수 있다. 상기 서방성 코팅제로는 포비돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 시트르산트리에틸, 히프로멜로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 프로필렌글리콜, 탈크, 및 이들의 임의의 조합에서 등에서 선택될 수 있고, 상기 장용성 코팅제로는 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 트리아세틴, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 알긴산나트륨, 및 이들의 임의의 조합 등에서 선택될 수 있다. 상기 코팅제를 각각 또는 임의로 조합한 코팅제를 상기 탐수로신 과립 또는 정제에 코팅할 수 있다. 상기 코팅제의 도입으로 탐수로신 독립부는 서방성 또는 장용성을 나타내어, 속방성의 두타스테라이드와 함께 효과적으로 전립선 비대증의 치료에 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코팅제는 포비돈, 프로필렌글리콜, 폴리비닐아세테이트, 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅제로서 장용성 코팅제를 사용 시, 장용성 코팅막이 장기간 보관될 경우에도 깨지지 않도록 하기 위해 가소제를 추가로 사용할 수 있다. 상기 가소제로는 아세틸화 모노글리세리드(acetylated monoglyceride), 트리아세틴(triacetin), 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
상기 코팅제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효율적인 제조를 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 코팅제는 탐수로신 독립부 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 구체적으로는 2 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 경질 캡슐 복합제는 도 1의 모식도에 나타낸 바와 같이, 두타스테라이드 연질 캡슐 및 탐수로신 과립을 경질 캡슐 내에 모두 포함하는 형태이다.
상기 경질 캡슐 복합제에서 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 독립부를 포함하는 경질 캡슐(즉, 경질 캡슐 공캡슐)은, 당해 기술분야에서 공지되어 있는 임의의 공캡슐일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 독립부를 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴 경질캡슐 및 HPMC 경질 캡슐에서 선택될 수 있다..
일 구체예에서, 상기 경질 캡슐은 젤라틴 경질 캡슐이다.
상기 젤라틴 경질 캡슐을 사용할 경우, HPMC 경질 캡슐에 비해 두타스테라이드의 초기 용출율이 현저히 개선될 수 있으며, 따라서 두타스테라이드의 속효성을 획득할 수 있는 장점이 있다. 그리하여, 속방성인 두타스테라이드 독립부는 의도된 속방성이 더욱 증가하여 두타스테라이드의 개선된 속효성을 획득할 수 있으면서도, 서방성인 탐수로신 독립부에는 영향을 미치지 않아 탐수로신의 서방성에는 영향을 미치지 않으므로, 두타스테라이드의 속효성만을 선택적으로 증가시킨다는 장점이 있다 (시험예 1 참조).
일 구체예에서, 상기 경질캡슐은 HPMC 경질 캡슐이다.
상기 HPMC 경질 캡슐은 고온다습한 보관 환경에서는 젤라틴 경질 캡슐에 비해 보관안정성 및 활성성분의 용출율 측면에서 유리할 수 있다. 왜냐하면, 젤라틴 캡슐은 고온 다습한 조건에서는 내부의 두타스테라이드 연질캡슐과 엉겨서 노화(aging) 되고, 그로 인해 오히려 두타스테라이드의 용출율이 낮아질 위험이 있기 때문이다.
본 명세서에서 “HPMC 경질 캡슐”이란 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropyl methylcellulose)를 주기제로 하여 제조된 경질 캡슐을 의미한다.
본 명세서에서 “젤라틴 경질 캡슐”이란 젤라틴을 주기제로 하여 제조된 경질 캡슐을 의미한다
일 구체예에서, 본 발명의 경질 캡슐 복합제는 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출시험 시 상기 두타스테라이드의 용출율이 15분에 약 85%를 초과하는 것인, 보다 구체적으로는 약 90%를 초과하는 것인 경질 캡슐 복합제이다.
일 구체예에서, 본 발명의 경질 캡슐 복합제는 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출시험 시 상기 두타스테라이드의 용출율이 30분에 약 80%이상인 경질 캡슐 복합제이다.
일 구체예에서, 상기 경질 캡슐 복합제는 경구로 투여될 수 있다.
상기 경질 캡슐 복합제의 제조를 위해 상기 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 독립부를 충전하기 위한 공캡슐은 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈라면 제한 없이 가능하다.
상기 경질 캡슐 복합제는 상기 자가유화에멀젼을 함유하는 연질 캡슐을 도입함으로써 두타스테라이드 독립부의 부피를 줄일 수 있으며, 그로 인해 0 내지 3호의 경질 캡슐(약 0.27 cc 내지 0.68 cc의 내부 충전량을 가지는 경질 캡슐)에 약학적으로 유효한 양의 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 독립부가 모두 충전될 수 있다. 캡슐은 캡슐의 호수에 따라 다양한 내부 용량을 가지는데, 00호 캡슐은 약 0.95 cc, 0호 캡슐은 약 0.68 cc, 1호 캡슐은 약 0.47 cc, 2호 캡슐은 약 0.37 cc, 3호 캡슐은 약 0.27 cc, 4호 캡슐은 약 0.20 cc의 내부 용량을 가지고 있다. (㈜서흥, http://www.suheung.com/korea/embocaps31.html 참조)
따라서, 일 구체예에서 상기 경질 캡슐 복합제는 사이즈를 종래 시판 제제에 비해 현저히 줄일 수 있어(실시예 1 및 2 참조), 경구 투여 시 환자의 복용 편의성을 현저히 증가시킬 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경질 캡슐 복합제의 공캡슐은 0호, 1호, 2호, 또는 3호 경질 캡슐일 수 있다.
상기 경질 캡슐 복합제는 5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드를 제 1 활성성분으로 함유함으로써 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 대해 신속한 효과를 가지며, α1a 차단제인 탐수로신을 제 2 활성성분으로 함유함으로써 양성 전립선 비대증, 만성 전립선염, 만성 복통 증후군 증상, 요로결석 등과 같은 배뇨 장애의 치료에 대한 지속적인 효과를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경질 캡슐 복합제는 양성 전립선 비대증의 치료에 사용될 수 있다.
상기 경질 캡슐 복합제는 단위제형 당 두타스테라이드 및 탐수로신을 복합제로서 제조 시 함유될 수 있는 것으로 공지된 임의의 함량을 포함할 수 있으며, 예를 들어 단위제형 당 두타스테라이드를 유리염기로서 약 0.2 ~ 1 mg, 탐수로신을 유리염기로서 약 0.1 ~ 0.8 mg 포함할 수 있다. 일 구체예서, 상기 경질 캡슐 복합제는 두타스테라이드 독립부의 활성성분으로서 두타스테라이드 유리염기 약 0.5 mg, 상기 탐수로신 독립부의 활성성분은 탐수로신 염산염 약 0.4 mg을 함유한다.
본 발명의 다른 일 양상은
두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 포함하는 단위 투여 제형으로,
상기 두타스테라이드 독립부는 단위제형 당 두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 두타스테라이드 유리염기 환산량으로 약 0.5mg으로 포함하고, 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출 시험 시 상기 두타스테라이드의 용출율이 30분에 약 80 중량%이상이며, 보다 구체적으로는 상기 두타스테라이드의 용출율이 15분에 약 85 중량%를 초과하며,
상기 탐수로신 독립부는 단위제형 당 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 탐수로신 유리염기 환산량으로 0.2 mg 또는 0.4 mg으로 포함하고, 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출 시험 시 상기 탐수로신의 용출율이 2시간에 약 34 중량% 이하, 3시간에 약 47~68 중량%, 8시간에 약 80 중량%이상인 고정 용량 복합제를 제공한다.
또한, 상기 고정용량 복합제는 상기 두타스테라이드 독립부와 탐수로신 독립부가 서로 분리된 상태로 포함되며, 0 내지 3호 캡슐에 충전 가능한 캡슐 복합제를 제공한다.
또한, 상기 고정 용량 복합제는 상기 두타스테라이드 독립부는, 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 제제이며; 상기 탐수로신 독립부는 서방화 기제를 함유하는 고형제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 오일 및 계면활성제를 혼합하는 것을 포함하는 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 제조하는 단계;
상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 포함하는 두타스테라이드 연질 캡슐을 제조하는 단계;
탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 과립화하거나, 상기 과립을 타정하여 정제화하는 탐수로신 과립 또는 정제를 제조하는 단계; 및
상기 두타스테라이드 연질 캡슐, 및 상기 탐수로신 과립 또는 정제를 하나의 경질 캡슐에 포함되도록 공캡슐 내부에 충전하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른 경질 캡슐 복합제의 제조방법을 제공한다.
상기 경질 캡슐 복합제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경질 캡슐 복합제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼의 제조는 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 혼합 및 교반함으로써 균질하게 용해시켜 액상의 형태로 제조할 수 있으며, 필요한 경우 여기에 성상 안정화제 및/또는 항산화제를 추가로 첨가하여 혼합 및 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 포함하는 두타스테라이드 연질 캡슐은 상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 연질 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다.
상기 탐수로신 과립 또는 정제의 제조단계는 통상적인 과립 또는 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 과립 또는 정제의 제조를 위해 필요에 따라, 과립 또는 정제를 상기 코팅제, 예를 들어 서방성 코팅제 또는 장용성 코팅제를 이용하여 통상적인 코팅 방법에 따라 코팅하는 과정을 더 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 경질 캡슐 복합제의 제조(1)
두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 독립부를 하기 처방에 따라 제조하였다.
- 두타스테라이드 독립부 -
두타스테라이드 0.50 mg
모노앤디글리세라이드 90.00 mg
경화피마자유 20.00 mg
부틸히드록시톨루엔 0.01 mg
- 탐수로신 독립부 -
탐수로신 염산염 0.4 mg
폴리비닐아세트산분산체 20.0 mg
미결정 셀룰로오스 150.0 mg
히프로멜로오스 5.0 mg
포비돈 0.2 mg
프로필렌글리콜 0.3 mg
메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체 5.0 mg
트리아세틴 0.2 mg
자당스테아르산염 0.1 mg
정제수 (100.0 mg)
상기 두타스테라이드 독립부는 두타스테라이드를 모노앤디글리세라이드 오일에 용해시킨 후, 나머지 성분들을 모두 가하고 녹여 자가유화에멀젼을 제조하였다. 제조된 자가유화에멀젼을 연질 캡슐에 충전하여 두타스테라이드 연질 캡슐제를 제조하였다. 구체적으로, 젤라틴:글리세린:글리신을 81:46:1 중량비의 캡슐 기제를 이용하여 통상의 피막 제조방법에 따라 피막 조성물을 제조하였다. 그런 다음, 로타리식 자동 충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 2 라운드(round)에 리본(ribbon) 두께 0.65 mm, 또는 2 오벌(oval)에 리본 두께 0.75mm로 하여 상기 제조된 자가유화에멀젼을 충전하고, 이를 성형한 후 건조하여 두타스테라이드 연질 캡슐제를 제조하였다. 제조된 캡슐의 사진을 도 2 (하부)에 나타내었다.
상기 탐수로신 독립부는 상기 열거된 탐수로신 염산염, 미결정 셀룰로오스, 및 히프로멜로오스를 모두 분말 형태로 혼합 후, 한 캡슐당 18 mg 의 폴리비닐아세트산을 물에 녹인 액을 결합액으로 하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 포비돈과 프로필렌글리콜, 한 캡슐당 2 mg분량의 폴리비닐아세트산을 물에 녹인 액을 내피코팅액으로 하여 상기 제조된 탐수로신 과립을 코팅한 후, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체와 트리아세틴을 물에 녹인 외피코팅액으로 추가적으로 외피코팅을 수행하여, 탐수로신 염산염 과립을 제조한 다음, 자당 스테아르산염을 가하고 혼합하였다.
상기 제조된 두타스테라이드 연질 캡슐 및 탐수로신 과립을 젤라틴 경질 캡슐 1호(㈜서흥)에 충전하여, 두타스테라이드 0.5 mg과 탐수로신 염산염 0.4 mg을 포함하는 젤라틴 경질 캡슐 복합제를 제조하였다. 제조된 캡슐의 사진을 도 3 (하부)에 나타내었다.
실시예 2: 경질 캡슐 복합제의 제조(2)
상기 실시예 1과 같이 탐수로신 과립을 제조한 후 붕해제로서 크로스포비돈을 9 mg (5%) 추가한 후 혼합하여 직경 6.5mm의 원형 펀치를 사용하여 타정하였고 두타스테라이드 연질캡슐제와 함께 젤라틴 경질 캡슐 0호(㈜서흥)에 충전하여 캡슐 복합제를 제조하였다.
실시예 3: 경질 캡슐 복합제의 제조(3)
두타스테라이드 독립부는 상기 실시예 1과 동일하게 제조하고, 탐수로신 독립부는 하기 처방과 같이 조제하였다.
- 탐수로신 독립부 -
탐수로신 염산염 0.4 mg
미결정 셀룰로오스 107.6 mg
히프로멜로오스 4.0 mg
탈크 9.0 mg
메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체 19.0 mg
트리아세틴 1.9 mg
자당스테아르산염 0.1 mg
정제수 (110.0 mg)
상기 탐수로신 독립부는 상기 열거된 탐수로신 염산염, 미결정 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 탈크 6.0 mg를 모두 분말 형태로 혼합 후, 메타아크릴산-아크릴산 공중합체 12.0 mg 를 물에 녹인 액을 결합액으로 하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 메타아크릴산-아크릴산 공중합체 7.0 mg, 트리아세틴, 및 탈크 3.0 mg를 물에 녹인 액을 장용코팅액으로 하여 상기 제조된 탐수로신 과립을 코팅하여 탐수로신 염산염 과립을 제조한 다음, 자당 스테아르산염을 가하고 혼합하여 탐수로신 과립을 제조하였다.
상기 탐수로신 과립 및 실시예 1에서 제조된 두타스테라이드 연질 캡슐을 젤라틴 경질 캡슐 1호(㈜서흥)에 충전하여, 두타스테라이드 0.5 mg과 탐수로신 염산염 0.4 mg을 포함하는 젤라틴 경질 캡슐 복합제를 제조하였다.
실시예 4: 경질 캡슐 복합제의 제조(4)
상기 실시예 1에서 젤라틴 경질 캡슐 1호 대신 HPMC 경질 캡슐 1호(Qualicap®)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여, 두타스테라이드 0.5 mg과 탐수로신 염산염 0.4 mg을 포함하는 HPMC 경질 캡슐 복합제를 제조하였다.
비교예 1: 경질 캡슐 복합제의 제조(5)
현재 미국 내에서 시판중인 GlaxoSmithKline사의 Jalyn 캡슐제를 비교예 1로서 하였다. Jalyn 캡슐제의 경질 캡슐의 크기는 00 호인 것으로 확인되었다. 상기 경질 캡슐의 사진을 도 3 (상부)에 나타내었고, 그 내부에 존재하는 두타스테라이드 연질 캡슐제를 도 2 (상부)에 나타내었다.
시험예 1: 용출 평가
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제들에 대하여 하기 조건에 따라 용출 평가를 실시하였다.
<두타스테라이드 용출 조건>
미국약전(USP) 용출 시험(Dissolution test) 항목의 패들법(Paddle method)에 따라 1%(w/v) 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB) 함유 0.1N 염산용액 900mL을 이용하여 용출시험을 실시하였다. 초기 및 시험 시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60 분에 용출시험액 샘플을 채취하고, 하기 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하여 두타스테라이드 용출률을 계산하였다.
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 3.5㎛의 액체 크로마토그래프용 페닐 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-Phenyl, Agilent Zorbax사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 210nm)
- 유속: 1.0mL/분
- 주입량: 100㎕
- 컬럼 온도: 40℃
- 이동상: 아세토니트릴: 정제수의 혼합액 (60:40, v/v)
- 용출액 (dissolution medium): 1%(w/v) 세틸트리메틸암모늄브로마이드 (CTAB) 함유 0.1N 염산용액
<탐수로신 용출 조건>
미국약전(USP) 용출 시험(Dissolution test) 항목의 패들법(paddle method)에 따라 싱커에 담아 50rpm에서 산성용액 750mL을 사용하여 처음 120분 용출 후 버퍼시험액 250mL을 추가하여 480분까지 용출시험을 하였다. 샘플은 초기 및 시험 시작 후 120분, 180분, 240분, 360분 및 480분에 용출시험액 10mL를 채취하였다. 채취한 샘플은 하기 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 탐수로신 용출률을 계산하였다.
- 컬럼: 내경 약 4.6mm 및 길이 5cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Kromasil Eternity-5-C18, AkzoNobel사)
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225nm)
- 유속: 1.3mL/분
- 주입량: 100㎕
- 컬럼 온도 : 30℃
- 이동상: 과염소산 8.7mL 및 수산화나트륨 3.0g을 물 1900mL에 녹인 후 수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조절하고 물을 가해 2000mL로 하였다. 이 액 1520mL에 아세토니트릴 480mL를 가해 이동상으로 하였다.
- 용출액: 산성용액-0.1N 염산용액
버퍼시험액-0.2M 제3인산나트륨(12수화물), pH6.8
두타스테라이드 용출 결과를 하기 표 1과 도 4에 나타내었으며, 탐수로신 용출 결과를 하기 표 2와 도 5에 나타내었다.
Figure pat00001
상기 표 1과 도 4에 나타난 바에 따르면, 실시예 1, 2, 3에 따른 젤라틴 캡슐 복합제가 비교예 1 및 실시예 4에 따른 HPMC 캡슐 복합제에 비해 두타스테라이드의 30분 이전의 초기 용출율이 현저히 높은 것으로 나타났으며, 실시예 1, 2, 3간의 탐수로신 제형의 차이는 두타스테라이드의 용출에 크게 영향을 주지 않는다는 결과가 나왔다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 젤라틴 경질 캡슐 복합제는 두타스테라이드의 속효성이 기대된다.
Figure pat00002
상기 표 2 및 도 5의 결과에 따르면, 실시예 3 및 비교예 1의 경우 처방이 다르기 때문에 내산성이 강한 모습을 보이지만, 실시예 1, 2에 따른 젤라틴 캡슐 복합제, 실시예 4에 따른 HPMC 캡슐 복합제는 용출 결과가 모두 유사하였다. 따라서, 경질 캡슐제의 공캡슐을 변경하여도 탐수로신 독립부의 서방성 용출양상에는 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
상기 결과에 따르면, 본 발명의 일 구체예에 따른 젤라틴 캡슐 복합제는 속방성인 두타스테라이드 독립부는 의도된 속방성이 더 개선되어 두타스라이드의 속효성을 획득할 수 있으면서도, 서방성인 탐수로신 독립부에는 영향을 미치지 않아 탐수로신의 효과에는 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (18)

  1. 두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 포함하는 경질 캡슐 복합제로서;
    상기 두타스테라이드 독립부는, 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 제제이며;
    상기 탐수로신 독립부는 서방화 기제를 함유하는 고형제제이며;
    상기 두타스테라이드 독립부와 탐수로신 독립부가 서로 분리된 상태로 포함되며 0 내지 3호 경질 캡슐에 충전 가능한 경질 캡슐 복합제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 두타스테라이드 독립부는 70~200mg의 자가유화에멀젼을 함유하는 것인 경질 캡슐 복합제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 두타스테라이드 독립부는, 자가유화에멀젼 총중량을 기준으로 두타스테라이드 0.1 내지 1 중량%, 오일 50 내지 98 중량% 및 계면활성제 1 내지 40 중량%를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 연질 캡슐인 것인 경질 캡슐 복합제.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 두타스테라이드 독립부는 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.3 내지 0.7중량%, 오일 60 내지 96중량% 및 계면활성제 3 내지 40중량%를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 연질 캡슐인 것인 경질 캡슐 복합제.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 두타스테라이드 독립부는 자가유화에멀젼 총 중량을 기준으로 두타스테라이드 0.4 내지 0.6중량%, 오일 65 내지 95중량% 및 계면활성제 4 내지 35중량%를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 연질 캡슐인 것인 경질 캡슐 복합제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 오일이 지방산 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 지방산 트리글리세라이드, 지방산과 1가 ~ 3가 알칸올의 에스테르 화합물 및 유리지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경질 캡슐 복합제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제가 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경질 캡슐 복합제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 자가유화에멀젼은 항산화제를 추가로 포함하는 것인 경질 캡슐 복합제.
  9. 청구항 1에 있어서, 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출시험 시 상기 두타스테라이드의 용출율이 15분에 85%를 초과하는 것인 경질 캡슐 복합제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 탐수로신 독립부는 정제, 캡슐, 및 과립으로 구성된 군에서 선택된 고형제제인 것인 경질 캡슐 복합제.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 탐수로신 독립부가 포비돈, 프로필렌글리콜, 폴리비닐아세트테이트, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 코팅제로 코팅된 과립 또는 정제인 것인 경질 캡슐 복합제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 탐수로신의 약학적으로 허용가능한 염이 탐수로신 염산염인 것인 경질 캡슐 복합제.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 경질 캡슐 복합제는 단위제형 당 두타스테라이드를 유리염기로서 0.2 ~ 1 mg, 탐수로신을 유리염기로서 0.1 ~ 0.8 mg 포함하는 것인 경질 캡슐 복합제.
  14. 청구항 1에 있어서, 양성 전립선 비대증 치료용인 것인 경질 캡슐 복합제.
  15. 두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두타스테라이드 독립부 및 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 포함하는 단위 투여 제형으로,
    상기 두타스테라이드 독립부는 단위제형 당 두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 두타스테라이드 유리염기 환산량으로 0.5mg으로 포함하고, 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출 시험 시 상기 두타스테라이드의 용출율이 30분에 80 중량%이상이며,
    상기 탐수로신 독립부는 단위제형 당 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 탐수로신 유리염기 환산량으로 0.2 mg 또는 0.4 mg으로 포함하고, 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 용출 시험 시 상기 탐수로신의 용출율이 2시간에 34 중량% 이하, 3시간에 47~68 중량%, 8시간에 80 중량% 이상인 고정 용량 복합제.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 두타스테라이드 독립부와 탐수로신 독립부가 서로 분리된 상태로 포함되며, 0 내지 3호 캡슐에 충전 가능한 고정 용량 복합제.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 두타스테라이드 독립부는, 두타스테라이드, 오일 및 계면활성제를 포함하는 자가유화에멀젼을 함유하는 제제이며;
    상기 탐수로신 독립부는 서방화 기제를 함유하는 고형제제를 포함하는 고정 용량 복합제.
  18. 두타스테라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 오일 및 계면활성제를 혼합하는 것을 포함하는 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 제조하는 단계;
    상기 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 포함하는 두타스테라이드 연질 캡슐을 제조하는 단계;
    탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 과립화하거나, 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계; 및
    상기 두타스테라이드 연질 캡슐, 및 상기 탐수로신 과립 또는 정제를 하나의 경질 캡슐에 포함되도록 공캡슐 내부에 충전하는 단계를 포함하는,
    청구항 1, 2, 및 6 내지 14 중 어느 한 청구항의 경질 캡슐 복합제의 제조방법.
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