KR20170105118A - N-벤조산기로 치환된 벤조피롤린-2-온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

N-벤조산기로 치환된 벤조피롤린-2-온 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구조식(I)를 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것으로，RORγ매개성 질환의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.

Description

N-벤조산기로 치환된 벤조피롤린-2-온 유도체 및 이의 용도
본 발명은 레티노산(Retinoic acid, RA) 관련 고아 수용체γ(retinoid acid related orphan receptor gamma，RORγ)의 조절제로 사용할 수 있는 화합물, 이의 약물조성물, 이의 제약중에서의 용도 및 이를 사용하여 포유동물 (특히 사람) 중 RORγ매개성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
핵수용체는 리간드 의존적인 전사인자의 슈퍼 패밀리로서, 생물체내에 광범위하게 분포되어 있으며，대사, 발육, 생체리듬, 염증 및 면역조절 등 방면에서 작용을 발휘한다. 핵수용체의 리간드는 갑상선 호르몬, 스테로이드 호르몬, 레티노산, 지방산, 스테롤 등을 포함하며，이 외에 고아핵 수용체라 하는 현재 리간드가 확정되지 않은 핵수용체가 있다. 레티노산 관련 고아핵 수용체 (retinoid-relatedorphanreceptors，RORs)는 NF1R라고도 하며, 이 종류의 핵수용체는 유전자 서열상에서 레티노산 수용체(retinoic acid receptor，RAR) 및 레티노산 X수용체(retinoidX receptor，RXR)와 유사하기에 상기와 같이 명명되어 있다. RORs아과(Subfamily)는 주로 RORα, RORβ및RORγ등 세 구성원을 포함하며，현재 RORα와 RORγ 및 이의 리간드(조절제)에 대한 연구가 비교적 많이 진행되고 있다. RORα는 체내 각 조직기관에서 광범위하게 발현되며， 뇌, 신장, 간, 고환, 난소, 골격근, 흉선, 피부, 폐, 지방조직 중에 존재할 수 있으며，그중 뇌조직에서 발현 수준이 가장 높고，특히 소뇌 및 시상에서 발현 수준이 가장 높다. 최근 새로운 연구에 의하면, RORα는 조골촉진 인자를 자극하여 염증반응을 억제하며 이를 통하여 인체의 조골세포 활동에 참여한다. RORγ는 주로 RORγ1 및 RORγt(RORγ2)의 두가지 아형을 포함하며, 그 중RORγ1는 골격근, 흉선, 고환, 췌장, 전립선, 심장 및 간장 등에 분포되어 있으나, RORγt는 단지 면역세포 중에서만 발현되는 것으로，이는 T세포 고유의 일종 RORγ 아형이다. Th17세포는 최근에 새롭게 인정된 특정적으로 세포인자 IL-17를 생성할 수 있는 Th세포아군(subset)으로서， 자가면역 질환 유도에 참여하고，아주 강한 염증 촉진작용을 가지며, 예를 들어 다발성 경화증, 건선, 관절염 및 천식 등 여러 자가면역 질환의 발생 및 발전과 관련이 있다. RORγ는 TH17세포의 분화 및 조절에 관건적인 구동인자로서, 자가면역성 질환 약물의 개발에 있어서 점차 유망한 새로운 목표로 되었다. ROR역작동제(길항제)는 RORγ의 기능에 영향을 끼쳐 TH17세포의 증식 및 성장을 조절하고，세포인자IL-17의 생성을 억제하여 염증의 발생 및 발전을 차단한다. 최근 몇 년간의 여러 논문 연구에 기재된 바와 같이，체외에서 세포인자IL-17의 생성을 억제하는 실험 및 마우스 자가면역 질환 모형(CIA모형、EAE모형 등)에서 모두 RORγ의 상기와 같은 중요한 생리기능이 증명되었다（Nature 2011, 472, 486-490; Nature 2011, 472, 491-496; ACS Chem. Biol. 2012, 7, 672-677 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (2013) 532-536 ; Journal Exp Med. 2008;205(5):1063-1075; Immunol Res. 2001; 23(2-3):99-109; Cell 126, 1121-1133, September 22, 2006; WO2012158784; WO2012100732; US8389739B1; WO2013160418; WO2013092939; WO2013169704; WO2013178362; ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5 (1), 65-68; Bioorg. Med. Chem. 2014(22)，692-702；J Immunol 2014（192），2564-2575；Immunity 2014（40）, 477-489）.
RORγ의 여러 자가면역 질환의 발생 및 발전에 있어서의 중요한 작용을 고려할 때，일련의 새로운 화합물을 합성하여 RORγ의 기능을 조절하는 것은 아주 중요한 의미를 가지며，이는 자가면역 질환의 치료에 토대를 제공할 수 있다.
본 발명은 레티노산 관련 고아핵 수용체γ(RORγ)조절제로 사용할 수 있는 일련의 화합물, 이의 약물조성물, 이의 제약용도 및 이를 사용하여 포유동물(특히 사람) 중의 RORγ매개성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
구조식(I)을 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure pct00001
상기 구조식(I)에서,
A는 5원 또는 6원의 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
R6은 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노기, 시아노기, 하이드록시기, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 아미드기, 카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수이며,
B는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
Q는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고，상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬설포닐기 및 알킬카르보닐기 중의 하나 또는 복수의 그룹으로 치환될 수 있으며，상기 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며；
R1는 임의로 독립적으로 -C(＝O)OH, 알킬-OC(＝O)-, 아미드기, 5-테트라졸, HOC(CF3)2, 인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, 알콕시기, 알킬아미노카르보닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 알킬설포닐기 중에서 선택되며；
R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, (C1- 4)알킬기 또는 (C1- 4)알콕시기 또는 (Cl-3)알킬C(＝O)O-이고, 상기 (C1- 4)알킬기, (C1-4) 알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며；
m는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
상기 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로원자를 포함한다.
일부 실시방식에 따르면，본 발명의 일부 화합물은 구조식(Ia)를 포함한다.
Figure pct00002
구조식(Ia)에서,
A는 5원 또는 6원의 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
R6은 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 아미드기, 카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 그룹이며；
B는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며；
R1는 임의로 독립적으로 -C(＝O)OH, 알킬-OC(＝O)-, 아미드기, 5-테트라졸, HOC(CF3)2, 인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, 알콕시기, 알킬아미노카르보닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 알킬설포닐기 중에서 선택되며;
R 2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, (C1- 4)알킬기 또는 (C1- 4)알콕시기 또는 (Cl-3)알킬C(＝O)O-이고, 상기 (C1- 4)알킬기, (C1-4) 알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며；
R3，R4，R5는 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로 알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기 또는 알킬카르보닐기 중에서 임의로 선택될 수 있으며；
m는 0, 1, 2, 3 또는 4이며；
n는 0, 1, 2 또는 3이며；
상기 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함한다.
일부 실시방식에 따르면，본 발명의 일부 화합물은 구조식(Ib)을 포함한다.
Figure pct00003
구조식(Ib)에서,
A는 페닐기, 피리딘기, 티에닐기, 푸릴기 또는 피리미딘일기이며；
R6은 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기,아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 아미드기, 카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 그룹이며；
R1은 임의로 독립적으로 -C(＝O)OH, 알킬-OC(＝O)-, 아미드기, 5-테트라졸, HOC(CF3)2, 인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, 알콕시기, 알킬아미노카르보닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 알킬설포닐기 중에서 선택되며；
R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, (C1- 4)알킬기 또는 (C1- 4)알콕시기 또는 (Cl-3)알킬C(＝O)O-이며, 상기 (C1- 4)알킬기, (C1-4) 알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며；
R3，R4，R5는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택할 수 있으며；
m는 0, 1, 2, 3 또는 4이며；
n는 0, 1, 2 또는 3이며;
상기 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함한다.
일부 실시방식에 따르면，본 발명의 일부 화합물은 구조식(Ic)을 포함한다.
Figure pct00004
(Ic)
구조식(Ic)에서,
R1은 임의로 독립적으로 -C(＝O)OH, 알킬-OC(＝O)-, 아미드기（예를 들어 -C(＝O)NH2, -C(＝O)NHR, -C(＝O)NRRa, 여기서R 및 Ra는 모두 (Cl- 6)알킬기에서 선택한다）, 5-테트라졸, HOC(CF3)2, 인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, 알콕시기, 알킬아미노카르보닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 알킬설포닐기 중에서 선택되며；
R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, (C1- 4)알킬기 또는 (C1-4)알콕시기 또는 (Cl-4)알킬C(＝O)O- (예를 들어 (Cl- 3)알킬 C(＝O)O-)이며, 상기(C1-4)알킬기, (C1- 4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며;
R3，R4，R5는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택되며；
R6은 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기, 아미노기설포닐기, 설포닐아미노기, 아미드기, 카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기 중에서 선택한 하나 또는 복수의 그룹이며；
상기 헤테로고리기 또는 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로원자를 포함한다.
일부 실시방식에 따르면，식(I) 및 (Ia), (Ib), (Ic) 에서，m는 0 또는 1이고， m가 1일 경우，R 2는 하이드록시기이다.
일부 실시방식에 따르면，식(I) 및 (Ia), (Ib), (Ic) 에서, R1은 -C(＝O)OH이다.
일부 실시방식에 따르면， 식(I) 및 (Ia), (Ib), (Ic) 에서，R6은 C1- 4알킬기,시클로알킬기,알콕시기이다.
일부실시방식에 따르면，본 발명의 상기 화합물은 하기 구조식(Id)로 표시된다.
Figure pct00005
구조식(Id)에서,
R2는 임의로 수소, 하이드록시기, 할로겐, 아미노기, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기 또는 (Cl-4)알킬C(＝O)O- (예를 들어 (Cl-3)알킬C(＝O)O-) 중에서 선택되며, 상기 (C1-4)알킬기, (C1- 4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며；
R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기, (C3- 4)시클로알킬기 또는 C5- 10아릴기 중에서 선택되며；
R3 및R4는 임의로 독립적으로 할로겐(예를 들어 염소), 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬기, (C1- 4)알콕시기 또는 (C3-4)시클로알킬기(예를 들어 시클로프로판기) 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시방식에 따르면，식(Id)에서，R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 아미노기, (C1- 4)알콕시기 또는 (Cl-4)알킬C(＝O)O- 중에서 임의로 선택되며, 상기 (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환될 수 있으며； R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기, (C3-4)시클로알킬기 또는 C5- 10아릴기에서 선택되며； R3은 할로겐에서 선택되며； R4는 임의로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기,(C1- 4)알콕시기 또는 (C3-4)시클로알킬기 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시방식에 따르면，식(Id)에서，R2는 수소, 하이드록시기 또는 할로겐이고； R6은 불소, 메틸기, 트리플루오로메틸 또는 메톡시기이고； R3은 할로겐(예를 들어 염소)에서 선택되며； R4는 임의로 독립적으로 할로겐(예를 들어 염소), 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기, (C3-4)시클로알킬기(예를 들어 시클로프로판기) 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시방식에 따르면，식(Id)에서，R2는 하이드록시기이고； R 6은 불소, 메틸기 또는 메톡시기이고； R3은 할로겐(예를 들어 염소)에서 선택되며； R4는 임의로 할로겐(예를 들어 염소), 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기, (C3-4)시클로알킬기(예를 들어 시클로프로판기) 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시방식에 따르면，식(Id)에서，R2는 하이드록시기이고； R6은 메틸기이고；R3은 염소이고； R4는 시클로프로필기, 트리플루오로메틸 또는 염소이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물에 관한 것으로，상기 약물조성물은 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그，및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물에 관한 것으로서，상기 약물조성물은
하나 또는 복수의 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그와；
비스테로이드성 항염제(NSAID), 비특이성 및 특이성 사이클로옥시지네이스-2억제제, 금화합물, 코르티코이드, 종양괴사인자 수용체 길항제, 살리실산에스테르 또는 이의 염, 면역억제제 및 메토트렉사트 중에서 선택한 하나 또는 복수의 항염제와；
약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그는 RORγ활성 조절(예를 들어, RORγ활성 억제)，또는 RORγ 매개성 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 RORγ활성 조절(예를 들어, RORγ활성 억제)용 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 RORγ조절제(예를들어, RORγ활성억제제)로서의 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것으로서， RORγ활성조절(예를 들어, RORγ활성억제)에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것으로， RORγ 매개성 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, RORγ의 조절방법에 관한 것으로，상기 조절방법은 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 RORγ와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, RORγ매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로，상기 방법은 상기 예방 혹은 치료가 필요한 환자에게 예방 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그，또는 본 발명의 약물조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, RORγ 매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로，상기 예방 혹은 치료가 필요한 환자에게 예방 또는 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그，및 하나 또는 복수의 항염제를 투여하는 것을 포함한다. 상기 항염제는 비스테로이드성 항염제(NSAID), 비특이성 및 특이성 사이클로옥시지네이스-2 억제제, 금화합물, 코르티코이드, 종양괴사인자 수용체 길항제, 살리실산에스테르 또는 이의 염, 면역억제제 및 메토트렉사트에서 선택한 하나 또는 복수의 항염제를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 일부 실시방식에 따르면，본 발명의 RORγ 매개성 질환은 자가면역성 질환 및/또는 염증성 질환이다.
본 발명의 일부 실시방식에 따르면，상기에서 예방 또는 치료하는 RORγ 매개성 질환은 다발성 경화증, 류마티스관절염, 건선, 크론병, 천식, 전신 홍반성 루프스, 만성 폐쇄성 폐질환, 조직이식재 거부반응 및 장기 이식 거부반응, 경피증, 자반병, 자가면역 용혈증 및 혈소판 감소증, 과민성 대장 증후군, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 점막 리슈마니어증, 기관지염, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 낭포성 섬유증, 폐대사 거부반응, 소아류마티스관절염, 강직성 척추염, 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 눈병, 궤양성 대장염, 쇼그렌증후군, 시신경염, 당뇨병, 시신경척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre　syndrome), 건선성 관절염, 그레이브즈병 및 공막염 중에서 선택된다.
도1은 본 발명의 화합물과 용매 대조군의 랫드(rat) 항관절염 CIA모형에서의 체내활성을 표시한다.
다른 식으로 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용하는 모든 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한，상기 설명 및 하기 상세한 설명은 예시적인 것으로 단지 예를 들어 설명할 뿐，본 발명의 주제에 대해 어떠한 한정도 하지 않는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명에서 인용한 모든 문헌 또는 문헌의 일부분은 특허, 특허출원, 문장, 서적, 조작설명서 및 논문을 포함하지만，이에 한정되는 것이 아니며, 이들은 모두 인용방법으로 본 발명에 원용된다.
본 발명에서 정의한 일부 화학그룹 앞에 간략부호로 이 그룹 중에 존재하는 탄소원자 총수 또는 시클로원자 총수를 표시한다. 예를 들어, C1- 8알킬기는 탄소원자가 총1~8개인 하기에서 정의한 알킬기를 가리키며； C3- 8시클로알킬기는 탄소원자가 총3~8개인 하기에서 정의한 시클로알킬기를 가리키며； C5- 10아릴기는 탄소원자(또는 시클로원자)가 총5~10개인 하기에서 한정한 아릴기를 가리킨다. 간략부호 중의 탄소원자 총수는 상기 그룹에 존재할 수 있는 치환기의 탄소를 포함하지 않는다. 하기 "원"은 그룹의 고리원자수를 표시하며, 예를 들어 "5원 아릴기"는 아릴기의 고리 원자수가 5개인 것을 가리킨다.
상기 이외에, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 이용될 경우，별도의 설명이 없는 한, 하기 용어는 아래와 같은 의미를 가진다.
본 발명에서， "
Figure pct00006
"는 "
Figure pct00007
" 또는 "
Figure pct00008
"를 표시하며, 바람직하게는 "
Figure pct00009
"이다.
본 발명에서, C(＝O)는 아실기 또는 카르보닐기를 표시하고，C(＝O)OH는 카르복실기를 표시하고，S(＝O)2는 설포닐기를 표시하고，S(＝O)는 설피닐기를 표시하고,
5-테트라졸은 "
Figure pct00010
"를 표시하고,
HOC(CF3)2는 "
Figure pct00011
"를 표시하고,
-OH는 하이드록시기를 표시하고，-NH2는 아미노기를 표시하고, -CN는 시아노기를 표시하고，-NO2는 니트로기를 표시한다.
본 발명에서，용어"알킬설포닐기"는 RaS(＝O)2를 표시하고； Ra는 알킬기를 표시하며，아래와 같이 정의된다.
본 발명에서，용어 "아미드기"는 -C(＝O)NH2또는 RC(＝O)NH-, RC(＝O)N(Ra)-를 가리키며, 여기서 Ra 및R는 본 발명에서 정의한 알킬기(예를 들어C1 - 6알킬기)이다. 아미드기의 구체예로 포름아미드기, 포름아미드메틸기, N-아세틸아미노기, N-메틸-N'-아세틸아미노기 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 용어 "설포닐아미노기"는 RaS(＝O)2NH- 또는 RaS(＝O)2NRb-를 가리키며，여기서 Ra 및 Rb는 본 발명에서 정의한 알킬기(예를 들어 C 1-6알킬기)이다
본 발명에서, 용어 "아미노설포닐기"는 -S(＝O)2NH2, -S(＝O)2NHRa, -S(＝O) 2NRaRb를 가리키며, 여기서 Ra 및 Rb는 본 발명에서 정의한 알킬기(예를 들어 C1- 6알킬기)이다.
본 발명에서，용어 "인산기"는 "
Figure pct00012
"를 가리키며,
용어 "인산에스테르기"는 "
Figure pct00013
"를 가리키며, Ra 및 Rb는 각각 알킬기를 표시하며，그 정의는 아래와 같다.
본 발명에서，용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리키며，예를 들어 불소 또는 염소를 표시한다.
본 발명에서，그룹 또는 기타 그룹의 일부분인 알킬기(즉，단독 알킬기 또는 기타 그룹과 연결된 알킬기)로서, 용어 "알킬기"는 탄소원자와 수소원자로만 구성되고, 불포화 결합을 포함하지 않으며 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결되는 직쇄 또는 분기쇄 그룹을 가리킨다. 예를 들어 알킬기는 1~18개, 1~8개, 1~6개, 1~4개 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬기의 구체예로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 이소부틸기, 삼차부틸기, 노르말펜틸기, 2-펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등이 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，용어 "할로겐화 알킬기"는 하나 또는 복수의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 가리키며，여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 할로겐화 알킬기의 구체예로서 트리플루오로메틸기、 트리클로로메틸기、디클로로메틸기、브로모메틸기、요오드화메틸기、1,2-디클로로에틸기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，용어 "알콕시기"는 식 -ORa 로 표시하며，여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알콕시기의 구체예로서 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 노르말부톡시기, 이소부톡시기, 3차부톡시기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，용어 "할로겐화 알콕시기"는 하나 또는 복수의 할로겐원자로 치환된 알콕시기를 가리키며，여기서 알콕시기는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서，용어 "알킬티오기"는 식 -SRa로 표시하는 그룹을 가리키며，여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬티오기의 구체예로서 메틸티오기, 에틸티오기,이소프로필티오기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 용어 "알킬아미노기"는 식 -NHRa로 표시하는 그룹을 가리키며，여기서Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다. 알킬아미노기의 구체예로서 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，용어 "디알킬아미노기"는 -NRaRb로 표시하는 그룹을 가리키며，여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기에서 정의한 알킬기이다. 디알킬아미노기의 구체예로서 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필 아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 들수 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서， 용어 "알킬카르보닐기"는 -CORa로 표시하는 그룹을 가리키며，여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다.
본 발명에서，용어"알킬아미노카르보닐기"는 -CONHRa또는 -CONRaRb를 가리키며，여기서 Ra 및 Rb는 본 발명에서 정의한 알킬기(예를 들어 C1- 6알킬기)이다.
본 발명에서，그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서，용어"알케닐기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 예를 들어 2~14개, 2~10개, 2~8개의 탄소원자를 포함하며, 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결되는 직쇄 또는 분기쇄의 탄화수소기를 가리킨다. 상기 알케닐기의 구체예로서 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 부타-1-엔, 부타-2-엔, 펜타-1-엔, 펜타-2-엔, 펜타-1,4-디엔 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서，용어"알키닐기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 3중 결합과 임의의 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함하며, 예를 들어 2~14개, 2~10개, 2~8개의 탄소원자를 가지며, 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결되는 직쇄 또는 분기쇄의 탄화수소기를 가리킨다. 알키닐기의 구체예로 에티닐기, 프로프-1-이닐(prop-1-ynyl), 펜타-1-엔-4-이닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서，용어"탄소고리"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어진 비방향족 단일고리 또는 다중고리 탄화수소기를 가리키는 것으로，축합고리시스템、가교고리시스템 또는 스피로시스템을 포함할 수 있으며，3~15개 탄소원자，바람직하게 3~ 10개 탄소원자，3~ 8개 탄소원자，3-7개 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화 고리이며, 임의의 적당한 탄소원자를 통해 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 연결될 수 있다. 본 명세서에서 별도로 지적하지 않는 한, 탄소고리기는 포화(시클로알킬기라 칭할 수 있다) 또는 불포화 (시클로알케닐기라 칭할 수 있다)기 일 수 있다. 시클로알킬기 중의 탄소원자는 임의로 산화될 수 있다. 탄소고리기의 구체예로 시클로프로필기、 시클로부틸기、 시클로펜틸기、 시클로펜테닐기、 시클로헥실기 、 시클로헥센기、 시클로디헥센기、 시클로헵틸기、 시클로옥틸기、 1H-인데닐기、 2,3-디히드로인데닐기、 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기、 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기、 8,9 -디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일、6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐기、5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥텐、플루오레닐기、비시클로[2. 2. 1]헵탄、7,7-디메틸-비시클로[2. 2. 1]헵탄、 비시클로[2. 2. 1]헵텐、 비시클로[2.2.2]옥탄、 비시클로[3.1.1]헵탄、 비시클로[3.2.1]옥탄、 비시클로[2.2.2]옥텐、비시클로[3.2.1]옥텐、아다만틸기 、옥타히드로-4,7- 메틸렌-1H-인데닐기 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-사이클로펜타디엔 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 본 발명에서，그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서， 용어"헤테로고리기"는 2~12개 탄소원자와, 질소,산소 및 유황으로 부터 선택한 1~6개 헤테로원자로 이루어진 3원~18원의 비방향족 고리기이다. 헤테로고리기는 포화 또는 불포화일 수 있다. 본 명세서에서 별도로 지적하지 않는 한, 헤테로고리기는 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있으며, 축합고리시스템 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적으로 볼 때，바람직하게 헤테로고리기는 질소, 산소 및 유황에서 선택한1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5원~12원의 비방향족 단일고리 또는 이중고리이며，더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5원~8원의 비방향족 단일고리기이고，더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 1~2개 헤테로 원자를 포함하는 5원~6원의 비방향족 단일고리기이다. 헤테로고리기 중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 임의로 산화될 수 있고；질소원자는 임의로4차암모늄화될 수 있고；헤테로고리기는 부분 또는 완전 포화상태일 수 있다. 헤테로고리기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일결합의 방식으로 분자의 기타 부분과 연결될 수 있다. 축합고리를 포함하는 헤테로고리기 중에서，분자의 기타 부분과의 연결점이 비방향족 고리원자인 전제하에서 하나 또는 복수의 고리는 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 헤테로고리기의 구체예로서 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 모르폴린기, 티오모르폴린기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 옥사진기, 디옥살란기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴놀리지닐기, 티아졸리딘기, 이소티아졸리딘기, 이소옥사졸리디닐기, 디히드로인돌릴기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 피롤리딘기, 피라졸리딘기, 프탈이미드기 등을 포함하며，바람직하게는 테트라히드로피라닐기, 피페리딜기, 모르폴린기이다. 본 발명에서 그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서，용어 "아릴기"는 6~18개(예를들어 6~10개，5~10개)탄소원자 적어도 하나의 방향족고리를 포함하는 시스템을 가리킨다. 본 발명에서, 아릴기는 단일고리시스템, 이중고리시스템, 삼중고리시스템 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있으며，축합고리 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴기와 축합한 축합고리는 본 발명에서 정의한 탄소고리기, 헤테로고리기, 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 아릴기는 방향족 고리원자를 통해 단일결합으로 분자의 기타 부분과 연결된다. 아릴기의 구체예로서 페닐기、 나프틸기、 안트라세닐기、페난트레닐기、플루오레닐기、2-벤조사졸리논、2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-7-일 등을 포함하며, 바람직하게 페닐기이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에서，그룹 또는 기타 그룹의 일부분으로서 용어 "헤테로아릴기"는 고리내에1~15개(예를들어 1~10개)탄소원자와 질소, 산소 및 유황에서 선택한1~4개의 헤테로원자，및 적어도 하나의 방향족고리를 포함하는5원~16원 고리시스템 그룹이다. 본 명세서에서 별도로 설명하지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 그 이상의 고리시스템일 수 있고，연결점이 방향족 고리원자인 전제하에서 축합고리 시스템 또는 가교고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로아릴기 중의 질소, 탄소 또는 유황원자는 임의로 산화될 수 있으며； 질소원자는 임의로 4차암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적으로 볼 때, 바람직하게 헤테로 아릴기는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로원자를1~3개 포함하는 5원~12원의 방향족 단일고리기 또는 이중고리기이고，더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로 원자를 1~3개 포함하는 5원 ~8원의 방향족 단일고리기 또는 이중고리기이며， 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황에서 선택한 헤테로 원자를1~2개 포함하는 5원~6원의 방향족 단일고리기 또는 이중고리기이다. 헤테로아릴기의 구체예로서 티에닐기, 푸릴기, 피롤기, [1,3,4]옥사디아졸릴기, [1,2,4]티아디아졸릴기, [1,3,4]티아디아졸릴기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 피라졸릴기, 벤조피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딘기, 피라진일기, 트리아진일기, 피리미딘일기, 피리다지닐기, 인돌리지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인다졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 이질소나프틸기, 나프티리딘기, 퀴녹살린기, 푸테리디닐기, 카르바졸릴기, 카르볼린기, 페난트리딘일기, 페난트롤린기, 아크리딘일기, 페나진일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기， 옥사트리아졸기, 시놀린기, 퀴나졸린일기, 페닐티오기, 인돌리진기, o-페난트롤린기, 페녹사진기, 페노티아진기, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐기, 나프티리딘기 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
"입체이성질체"는 동일 원자로 구성되고 동일 결합으로 결합되지만， 서로 다른 입체구조를 가지는 화합물을 가리킨다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
"호변이성질체"는 양자(protonic)가 분자의 한 원자에서 동일 분자의 다른 원자로 전이되어 형성된 이성질체이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체는 전부 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 유리산 또는 유리알칼리의 생물효력을 유지하면서，생물학 또는 기타 방면에서 부작용이 없는 염을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염은 모체화합물(parent compound) 중의 알칼리기(염기) 또는 산성기가 염으로 전환된 화합물이다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리기, 예를 들어 아민기(아미노기)의 무기염 또는 유기산염 류를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 모체화합물로부터 합성될 수 있으며，바람직한 염의 구체예는 Remingtong'sPharmaceuticalScicences, 17thed., MackPublishingCompany, Easton,Pa., 1985,p.1418 및 JournalofPharmaceuticalScience, 66,2(1977) 중에 기재된 바와 같다. 별도의 설명이 없는 한, 본 발명의 염은 유기산/무기산으로 형성된 산성염 및 유기알칼리/무기알칼리로 형성된 염기성 염일 수 있다. 또한, 일반식 화합물의 염기성 관능기가 피리딘 또는 이미다졸(피리딘 또는 이미다졸에 한정되는 것이 아니다)，산성관능기가 카르복시산(카르복시산에 한정되는 것이 아니다)일 경우 양쪽성 이온(분자 내염)을 형성하며，상기 분자 내염도 본 발명의 염에 포함된다.
전하를 띤　관능기(functional group)의 수량 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라，본 발명의 화합물은 복수의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다.
　통상적으로，결정화 작용에 의해 본 발명 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명에서， "용매화물"은 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물 분자와 하나 또는 복수의 용매 분자를 포함하는 집합체를 가리킨다. 이들은 용매 중에서 반응하거나 또는 용매 중에 침전석출되거나 또는 결정화된다. 용매는 물일 수 있으며，이 경우의 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기용매일 수도 있다. 본 발명 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에서， 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건하에서 가수 분해되어 또는 효소반응에 의해 본 발명의 생물활성 화합물로 전환되는 화합물을 거리킨다. 따라서，용어 "프로드러그"는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 대사전구체를 가리킨다. 프로드러그는 필요로 하는 개체에 투여하는 시점에서 활성을 가지지 않을 수 있지만 체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 통상적으로, 프로드러그는 체내에서 신속히 전환되어 본 발명의 모체화합물을 생성한다. 예를들어, 혈액 중에서 가수분해되어 본 발명의 모체화합물을 생성한다. 통상적으로, 프로드러그 화합물은 포유동물의 생물체 내에서 용해도, 조직 상용성 또는 서방성 등 장점을 제공한다. 프로드러그에 대한 설명은 아래 문헌을 참고할 수 있다：Kevin Beaumont, et al., Current Drug Metabolism, 4(6), 461-485, 2003；Peter Ettmayer, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 47(10), 2393-2404, 2004；Stella V.J., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 14(3), 277-280, 2004；Jarkko Rautio, et al., Nature Review Drug Discovery, 7(3), 255-270, 2008. 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서, 본 발명 화합물의 프로드러그는 카르복실기를 함유한 화합물(예를 들어 본 발명의 화합물)의 에스테르，예를 들어 약학적으로 허용가능한 에스테르일 수 있고，인체 또는 동물의 체내에서 분해되어 모체산을 생성하는 것은 공지기술이다.
본 발명에서，"약물조성물"은 본 발명의 화합물과 본 기술분야에서 통상적으로 허용가능한 생물활성 화합물을 포유동물(예를들어 사람)에 전달하는 매개물을 포함하는 제제이다. 상기 매개물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
　본 발명에서， "약학적으로 허용가능한 부형제"는 관련 정부 관리부문에 의해 허가된 사람 또는 가축에 사용가능한 임의의 어주번트, 담체, 부형제, 활택제， 감미료， 희석제， 방부제， 염료/착색제， 착향제， 계면활성제， 습윤제， 분산제， 서스펜션화제， 온정제， 등장화제，용매 또는 유화제를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
　본 발명에서，"예방 또는 치료 유효량"은 포유동물 (예를 들어 사람)에게 본 발명의 화합물을 투여할 경우 포유동물(예를 들어 사람)의 질환을 충분히 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 본 발명의 화합물의 투여량을 가리킨다. "예방 또는 치료 유효량"을 구성하는 본 발명 화합물의 투여량은 사용하는 구체적인 화합물, 구체적인 치료 병증, 병증의 원인, 약물 타켓, 질환의 엄중정도, 투여방식 및 치료대상인 포유동물의 연령, 체중, 신체상황 등에 의해 결정되며，통상의 기술자가 자신이 장악한 지식 및 본 발명에서 공개한 내용에 따라 결정할 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 질환 또는 병증의 발생 또는 악화 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명에서 용어 "치료"는 하기 의미를 포함한다.
(i) 포유동물에 질환 또는 병증이 나타나는 것을 예방하며, 특히 상기 포유동물이 상기 질환 또는 병증에 ?게 걸리지만, 아직 상기 질환 또는 병증을 앓고 있는 것으로 진단되지 않은 상황하에서 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 병증을 억제하고，즉 질환 또는 병증의 발전을 억제하는 것；
(iii) 질환 또는 병증을 완화시키고，즉 상기 질환 또는 병증의 상태를 감소시키는 것; 또는
(iv) 상기 질환 또는 병증으로 인한 증상을 감소시키는 것.
본 발명에서 용어 "질환"과 "병증"은 동일한 의미로 사용할 수 있거나 서로 다른 의미로 사용할 수 있다.
본 발명에서， 용어 "RORγ 매개성 질환"은 RORγ또는 RORγ자신의 생성 또는 활성수준의 변화에 따라 작동하거나, 예를 들어 IL-17 또는 IL-23(이에 한정되지 않음)등 다른 모노카인(Monokines)의 방출을 일으키는 방식으로 작동하는 임의의 질환 또는 기타 유해한 상태를 가리킨다.
본 발명에서，용어"RORγ조절제"는 타겟RORγ와 상호 작용이 있으며 RORγ의 기능에 영향을 미치는 분자를 가리킨다. 상기 상호 작용은 길항, 작동, 역작동 및 기타 이와 유사한 상호작용을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
　본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 복수의 키랄 탄소원자를 포함할 수 있고，각 비대칭 탄소원자는R형 또는 S형 배치일 수 있으며，상기 두 배치형태는 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 따라서，화합물은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 원료 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 선택할 수 있다. 광학활성 이성질체는 키랄중간체(Chiral synthon) 또는 키랄시약를 이용하여 제조하거나，키랄 크로마토그래피 또는 분별결정법과 같은 기존기술 의해 분리할 수 있다.
개별 이성질체를 제조/분리하기 위한 일반적인 기술은 적당한 광학단순 전구체로부터의 키랄합성을 포함하거나，예를 들어 키랄 고성능액체 크로마토그래피를 이용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분석하는 것을 포함한다. 예를들어, Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu . Rev. Anal. Chem . 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5. sup. TH Ed., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128을 참고할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 약물조성물에 관한 것으로，상기 약물조성물은 하나 또는 복수의 본 발명의 식I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염，및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
　본 발명의 약물조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제로 제조될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말제, 과립제, 페이스트제, 솔루션제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸로 제조될 수 있다.
본 발명의 약물조성물은 제약분야에서 이미 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 주사투여를 목적으로 하는 약물조성물일 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 멸균 증류수와 조합하여 솔루션제로 제조할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균일용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다. 약물조성물을 제조하는 실제방법은 당업계의 공지기술로서, 예를 들어The Science and Practice of Pharmacy (제약과학과 실천)，20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)를 참고할 수 있다.
본 발명의 약물조성물의 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 근육 내, 정맥 내, 흡입, 비 경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 예를 들어 경구투여에 적합한 제형은 캡슐, 정제 ,과립제 및 시럽제 등을 포함한다. 이러한 제제 중에 포함된 본 발명의 식I화합물은 고체분말 또는 과립；수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액； 유중수형 또는 수중유형의 에멀젼 등일 수 있다. 상기 제형은 활성 화합물과 하나 또는 복수의 담체 또는 보조재료를 사용하여 통상의 조제학적 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 기타 보조재료와 상용성이 있어야 한다. 고체 제제에 통상적으로 사용되는 무독성 담체는 만니톨, 유당, 전분, 스테아린산마그네슘, 셀룰로오스, 포도당, 자당 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 액체 제제에 사용되는 담체는 물, 생리식염수, 포도당수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다. 활성화합물은 상기 담체와 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 구체적인 투여 방식 및 제형은 화합물 자체의 물리 화학적 특성과 적용 질환의 엄중정도 등에 의해 결정된다. 통상의 기술자는 상기 요소와 자신이 장악한 지식을 결합하여 구체적인 투여 경로를 확정할 수 있다. 예를 들어 이준，《임상약리학》，인민위생출판사，2008.06；정우봉，임상제형 요소 및 합리적인 약물사용，의학지침，26(5)，2007；Howard C. Ansel, Loyd V. Allen, Jr., Nicholas G. Popovich저서，강지강 번역，《약물제형 및 투여 시스템》，중국의약과학기술출판사，2003.05를 참고 할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약물조성물은 하나 또는 복수의 항염제와 병용 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 항염제는 NSAID, 비특이성 및 특이성 사이클로옥시지네이스-2(COX-2)억제제, 금화합물, 코르티코이드, 종양괴사인자 수용체 길항제, 살리실산에스테르 또는 염, 면역억제제 및 메토트렉사트를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 약물조성물은 의학적 실천 규범에 부합되는 방식으로 제조，정량 및 투여한다. 본 발명 화합물의 "예방 또는 치료 유효량"은 치료하고자 하는 구체적 병증, 치료하고자 하는 개체, 병증의 원인, 약물 타겟 및 투여방식 등에 의해 결정된다. 통상적으로 비경구 투여량은 1-200mg/kg，경구 투여량은 1-1000mg/kg일 수 있다.
본 발명에서 제공하는 유효량의 범위는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니라，바람직한 투여량의 범위를 표시하기 위해서이다. 또한 통상의 기술자는 개별적인 개체에 따라 가장 바람직한 투여량을 조절할 수 있다 (예를 들어, Berkow등 편집，Merck안내서，제16판，Merck사，Rahway, N.J., 1992를 참조).
구체적인 실시방식
본 발명 화합물의 제조
본 발명에서 실시예의 화합물은 하기 복수의 방법으로 제조할 수 있다. 다만 하기 기술방안은 단지 예시적으로 본 발명 화합물의 제조방법을 설명하기 위해 제공한다.
통상의 기술자는 이하의 설명에 있어서, 치환기의 조합이 안정된 화합물을 얻을 수 있는 경우에만，이러한 치환기의 조합이 허용된다는 것을 이해해야 할 것이다.
통상의 기술자가 이해해야할 것은，하기의 방법 중에서，중간체 화합물의 관능기는 적당한 보호기로 보호해야 할 경우가 있다. 이러한 관능기는 하이드록시기, 아미노기, 메르캅토기 및 카르복시산을 포함한다. 적당한 하이드록시기 보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어 삼차부틸디메틸실릴기, 삼차부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적당한 아미노기, 아미디노기 및 구아니딘기의 보호기는 삼차부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적당한 메르캅토기 보호기는 -C(O)-R"(여기서 R"는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이다), p-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등을 포함한다. 적당한 카르복실기 보호기는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬에스테르류를 포함한다. 보호기는 통상의 기술자에 알려진 기술 및 본 발명에서 기재한 표준기술에 따라 도입 및 제거할 수 있다. 보호기의 사용에 대한 자세한 설명은Greene, T. W.와 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis (유기합성 중에서의 보호기),(1999),4thEd.,Wiley에 기재되어 있다. 보호기는 폴리머 수지일 수도 있다.
방안1：
Figure pct00014
여기서， R는 치환기가 있는6원 방향족고리 또는 방향족 헤테로 고리이며； m는0， 1， 2， 3 또는 4이고， 바람직하게 0또는 1이며； X는 I, Br, Cl이고, 바람직하게는 I 또는 Br이며；기타는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 일반식I의 화합물의 합성(방안1)에 있어서, 치환 또는 비치환 방향족(헤테로)고리축합피롤-2-온을 출발원료로 하여，우선 알칼리성(탄산 칼륨 또는 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨 등)촉매 및 금속촉매(구리 또는 팔라듐 촉매，바람직하게는 요오드화제일구리)의 조건하에서, 식 중의 할로겐화 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소(바람직하게, 할로겐은 요오드 또는 브롬이다)와 반응하여， N-치환 방향족(헤테로)고리축합피롤-2-온 중간체를 확득한 후， 알칼리성 (피페리딘, 트리에틸아민, 나트륨알코올레이트 등，바람직하게 피페리딘) 반응 조건하에서, 치환된 방향족(헤테로)알데히드와 축합반응을 진행하여 목표 화합물을 생성한다. 상기 일반적인 통용 합성경로는 대다수 실시예의 일반 방법을 대표할 뿐이고, 특수 치환기를 갖는 화합물일 경우，어느 단계의 반응 중에서 통상의 기술자가 알고 있는 변경을 할 수 있다. 예를 들어, 실시예1의 합성에 있어서， 마지막에 에스테르 가수분해를 통해 카르복실기를 얻는 반응을 진행한다(단계3).
Figure pct00015
여기서, 알칼리는 수산화나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화칼륨 등이며， 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 등이며，R는C1 - 4알킬기이며，기타 그룹의 정의는 상기와 같다.
상기 방안1 에서 사용한 출발원료1에 치환기가 있을 경우, 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 등은 스즈키 반응을 통하여 도입할 수 있다 (경로A)：
Figure pct00016
여기서, R은 C1- 6알킬기 또는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기를 포함한다.
　상기 방안1에서 사용한 알데히드R-CHO가 치환된 벤즈알데히드일 경우, 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 등 치환기는 스즈키 반응을 통해 도입할 수 있다(경로B)：
Figure pct00017
여기서, R3은 C1- 6알킬기 또는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기를 포함하며，바람직하게 시클로프로필기이다.
상기 방안1에서 사용한 출발원료1의 치환기가 CF3일 경우(2m)， 문헌(TetrahedronLetters,43(50),9175-9178,2002；Synthesis,(1),51-53,1993)에 기재된 방법을 참고하여，하기 경로(경로C)를 통해 합성할 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
하기 실시예에서 본 발명 범위내의 화합물의 제조 및 생물 활성평가를 예를 들어 설명한다. 또한 하기 실시예와 제조는 통상의 기술자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실천할 수 있도록 하기 의해 제공한다. 따라서 하기 실시예들은 단지 예시적이고 대표적인 의미를 가질 뿐이고 발명의 범위를 한정하는 의미로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명의 실험에서 사용한 출발원료는 시약 공급업체에서 구매한 것이거나 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 이미 알려진 원료로부터 제조한 것이다. 별도의 설명이 없는 한, 본 발명의 실시예에서 하기 조건을 이용한다:
온도의 단위는 섭시도(℃)이고; 실온은 18-25℃로 정의된다;
유기용매는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고; 회전증발농축기를 사용하여 감압 승온 조건하에서 용매를 증발 제거하여 건조시킨다(예를 들어 15mmHg，30℃)；
크로마토그래피를 통해 분리할 경우, 200-300메시의 실리카겔을 담체로 사용하며, TLC는 박층 크로마토그래피를 가리킨다;
통상적인 상황하에서, 반응 진도는 TLC 또는 LC-MS를 통해 모니터링 한다;
최종 제품의 검증은 핵자기공명(Bruker AVANCE300，300MHz) 및 LC-MS(Bruker esquine6000，Agilent1200series)로 완성한다.
실시예1：(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산
Figure pct00020
실시예 1의 화합물의 합성은 (1-1)을 출발원료로 하며, 상세한 합성 경로는 아래와 같다.
Figure pct00021
(1) 단계1: 4-(4-메틸인돌린-2-온)-요오드살리실산메틸 (1-2)의 합성
Figure pct00022
4-메틸인돌린-2-온(147mg, 1mM), 4-요오드살리실산메틸(306mg, 1.1mM)을 디옥산(dioxane)2ml 중에 용해시킨 후, 요오드화제일구리(38mg, 0.2mM)，o-페난트로린(1,10-Phenanthroline monohydrate, 54mg, 0.3mM)， 탄산칼륨(415mg, 3mM)을 첨가한다. 마이크로파를 이용해 125℃로 가열하여, 120분간 반응시켰다. 실온까지 냉각시키고 에틸아세테이트20ml 로 희석한 후, 여과하고 감압증류를 진행하여 용매를 제거했다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔 200∼300메시， 용리제：노르말헥산/에틸아세테이트＝4/1)로 분리하여 황색고체인 4-(4-메틸인돌린-2-온)-요오드살리실산메틸 70mg을 획득했다. 수율은 23.5％이다.
(2)단계2：4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산메틸 (1-3)의 합성
Figure pct00023
4-(4-메틸인돌린-2-온)-요오드살리실산메틸(2.70mg,0.24mM)，2-클로로-6-시클로프로필벤즈알데히드 (85mg,0.48mM)，피페리딘(piperidine, 22mg, 0.24mM)을 메탄올(5ml)에 용해시키고， 질소기체로 보호하여 가열 환류를 2시간동안 진행했다. 실온까지 냉각시키고, 감압증류를 진행하여 용매를 제거하한 후, 칼럼 크로마토 그래피(실리카겔200∼300메시，용리제：노르말 헥산/에틸아세테이트＝4/1)로 분리하여 4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필 -벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산메틸 88mg을 얻었다. 수율은 80％이다.
(3)단계3：4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산(실시예1)의 합성
Figure pct00024
4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산메틸(1-3，88mg, 0.19mM)을 테트라히드로퓨란(10 ml)에 용해시키고，실온에서 수산화리튬(LiOH, 40mg)의 수용액(1ml)을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반했다. 감압증류를 진행하여 용매를 제거하고，잔여물을 물에 용해한 후，1M/L의 염산으로 pH값 5로 조절하고，에틸아세테이트로 추출한 후，감압 농축하고， prep-HPLC제조형 액체 크로마토 그래피로 정제하여， 옅은 황색분말의 실시예1을 45mg 얻었다.수율은 53％이다.
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝446.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 7.91(d, J=9.0 Hz, 1H)，7.87(s , 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 6.95-7.03 (m, 4H), 6.81(d, J=7.8 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 1.89-1.99(m, 1H), 0.84-0.87(m, 2H),0.64-0.70(m, 2H).
실시예2：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 실시예1과의 차이점은 단계1에서 표1의 원료3b로 원료3a를 대체하여 하기 화합물(2A, 2B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-메틸기인돌린-2-온-1-일)-벤조산(2A)
Figure pct00025
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝430.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 8.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.22 (m, 3H), 6.96 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.87 (m,1H), 0.81 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-벤조산(2B)
Figure pct00026
관련　특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝430.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 8.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.22 (m, 3H), 6.96 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
실시예3：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 원료1f로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-메톡시벤질리덴)-4-메틸인돌린-2- 온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00027
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝436.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:ppm 7.92(dd, J=7.5Hz, J=1.2Hz, 1H)，7.59 (s, 1H), 7.35(t, J=8.1Hz, 1H), 7.24(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.11 (m, 5H), 6.80(d, J=8.1 Hz, 1H) 3.77(s, 3H),　2.59(s, 3H).
실시예4：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 원료1b로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2，6-디클로로벤질리덴)-4-메틸인돌린- 2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00028
관련　특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝440.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: ppm 7.91 (d, 1H, J=8.1Hz ), 7.70 (s, 1H ), 7.52 (d, 2H, J=7.8Hz ),7.36-7.42 (m, 1H), 7.27 (t, 1H, J=7.8 Hz ), 7.03 (d, 1H, J=7.8Hz ), 6.93-6.97 (m, 2H ), 6.81 (d, 1H, J=8.1Hz ), 2.61 (s, 3H ).
실시예5：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 원료3b로 원료3a를 대체하고, 단계2에서 표1의 원료1 b로 원료1a를 대체하여， (트랜스)-4-(3-(2，6-디클로로벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00029
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝424.1
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.19(d, J=8.4Hz, 2H) , 7.57(s, 1H), 7.55(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, 2H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1H),　2.69(s, 3H).
실시예6：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 원료1c로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)- 벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00030
관련　특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝474.2
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4) δ: ppm 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 2.59 (s, 3H).
실시예7：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 원료1e로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-브로모벤질리덴)-4- 메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00031
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝486.1
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.98 (d, 1H, J=8.4Hz ), 7.58 (d, 2H, J=5.4Hz ), 7.45 (d, 1H, J=8.1Hz ), 7.14-7.25 (m, 3H ), 7.00-7.08 (m, 2H ), 6.93 (d, 1H, J=8.1Hz ), 2.72 (s, 3H ).
실시예8：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2d로 원료2a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-브로모벤질리덴)-4- 메톡시인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00032
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝462.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: ppm 8.06(s , 1H)，7.91(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 3H), 6.89-6.98 (m, 4H), 6.60(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 1.85-1.94(m, 1H), 0.85-0.88(m, 2H),　0.58-0.75(m, 2H).
실시예9：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다, 차이점은 단계2에서 표1의 원료1g로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴)-4 -메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00033
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝424.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: ppm 7.55(s , 1H)，7.15-7.33(m, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.94(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.72(d, J=7.8 Hz, 1H),　2.60(s, 3H).
실시예10：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 원료1h로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-메틸벤질리덴)-4- 메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00034
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝420.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: ppm 7.89 (d, 1H, J=8.1Hz ), 7.77 (s, 1H ), 7.22-7.34 (m, 4H), 6.94-7.03 (m, 3H ), 6.79 (d, 1H, J=7.8Hz ), 2.63 (s, 3H ), 2.28 (s, 3H ).
실시예11：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2d로 원료2a를 대체하고, 단계2에서 원료1b로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2，6-디클로로벤질리덴)-4-메톡시인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00035
특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝456.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 7.85-7.80(m,1H), 7.55-7.30(m,5H), 6.91-6.78(m,3H), 6.57-6.54 (m,1H), 5.97-5.95(m,1H), 4.01(s,3H).
실시예12：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2e로 원료2a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필- 벤질리덴)-4-시클로프로필인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00036
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝472.2
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4) δ: ppm 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (m, 3H), 6.91-7.07 (m, 4H), 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.13 (m, 2H), 0.88 (m, 4H), 0.72 (m, 1H), 0.63 (m, 1H).
실시예13：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2f로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2- 클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-페닐인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00037
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝492.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.18-8.08(m,2H),7.78-7.14(m,10H),7.02-6.87(m,4H),1.54-1.50(m,1H),1.29-1.17(m,2H),0.85-0.75(m,2H).
실시예14：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 원료2c로 원료2a를 대체하여 4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-클로로 인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00038
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝466.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 8.46-7.94(m,1H), 7.79-7.76(m,1H),　7.35-7.19(m,4H),7.10-6.79 (m,2H), 6.76-6.60(m,2H), 1.71-1.69(m,1H),　1.29-1.23(m,2H),　0.88-0.83(m,2H).
실시예15：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하며, 단계2에서 원료1b로 원료1a를 대체하여 하기 화합물(15A 및 15B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2，6-디클로로-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(15A):
Figure pct00039
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝427.8
11H-NMR (CDCl3) δ: ppm 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39~7.35 (m, 2H), 7.31~7.20 (m, 2H), 6.93~6.87 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
(시스)-4-(3-(2，6-디클로로-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(15B):
Figure pct00040
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝427.8
1H-NMR (CDCl3) δ: ppm 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42~7.38 (m, 2H), 7.32~7.29 (m, 1H), 7.25~7.19 (m, 1H), 7.75~6.65 (m, 2H).
실시예16：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하여 하기 화합물(16A, 16B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(16A):
Figure pct00041
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝433.9
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.20 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 1.92 (m, 1H), 0.88 (m, 3H), 0.61 (m, 1H).
(시스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(16B):
Figure pct00042
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝433.9
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.20 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 1.92 (m, 1H), 0.83 (m, 3H), 0.59 (m, 1H).
실시예17：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고 원료3b로 원료3a를 대체하며, 단계2에서 원료1g로 원료1a를 대체하여 하기 화합물(17A, 17B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(17A):
Figure pct00043
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝411.9
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21-7.37 (m, 3H), 7.09 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
(시스)-4-(3-(2-클로로-6-플루오로벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(17B):
Figure pct00044
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝411.9
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
실시예18：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하며, 단계2에서 원료1d로 원료1a를 대체하여 하기 화합물(18A, 18B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2，6-디플루오로벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(18A):
Figure pct00045
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝396.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.15-8.08(m,2H),7.68-7.66(m,2H), 7.60-7.39(m,3H),7.27-6.87(m,3H),6.78-6.73(m,1H).
(시스)-4-(3-(2，6-디플루오로-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(18B)
Figure pct00046
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝396.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.15-8.08(m,2H),7.69-7.57(m,4H), 7.41-6.88(m,4H),6.78-6.73(m,1H).
실시예19：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하며, 단계2에서 원료1c로 원료1a를 대체하여 하기 화합물(19A, 19B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(19A):
Figure pct00047
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝462.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm13.11(brs,1H),8.16-8.13(d,2H),7.90-7.79(m,3H),7.64-7.58(t,1H),7.55-7.52(d,1H),7.45-7.40(m,1H),7.13-7.07(t,1H),6.83-6.80(d,1H).
(시스)-4-(3-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(19B):
Figure pct00048
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝462.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm13.14(brs,1H),8.15-8.13(d,2H),7.93-7.84(m,3H),7.72-7.65(m,3H),7.40-7.33(m,1H),6.83-6.73(m,2H)。
　실시예20：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하며, 단계2에서 원료1i로 원료1a를 대체하여 하기 화합물(20A, 20B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-노르말프로필기-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(20A):
Figure pct00049
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝436.2
1H-NMR (CDCl3) δ: ppm 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32~7.27 (m, 2H), 7.23~7.15 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68~6.62 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
(시스)-4-(3-(2-클로로-6-노르말프로필-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-벤조산(20B):
Figure pct00050
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝436.2
1H-NMR (CDCl3) δ: ppm 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30~7.27 (m, 2H), 7.25~7.17 (m, 2H), 6.93~6.88 (m, 1H),6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예21：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하여 하기 화합물(21A, 21B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시기벤조산(21A):
Figure pct00051
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝450.2
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4) δ: ppm 8.02 (m, 2H), 7.35 ( m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.95 (m, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.92 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.65 (m, 1H).
(시스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산(21B):
Figure pct00052
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝450.2
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4) δ: ppm 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.01-7.19 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.69 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예22：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2b로 원료2a를 대체하고, 단계2에서 원료1b로 원료1a를 대체하여 하기 화합물(22A, 22B)을 얻는데 있다.
(트랜스)-4-(3-(2，6-디클로로-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산(22A):
Figure pct00053
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝444.1
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4) δ: ppm 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69-6.80 (m, 2H).
　(시스)-4-(3-(2，6-디클로로-벤질리덴)-4-플루오로인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산(22B):
Figure pct00054
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝444.1
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d 4) δ: ppm 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.97 (m, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
실시예23: 본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2c로 원료2a를 대체하고, 원료3b로 원료3a를 대체하며, 단계2에서 원료1b로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2，6-디클로로-벤질리덴)-4-클로로- 인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00055
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝446.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm12.99(brs,1H),8.31-7.78(m,3H),7.70-7.52(m,4H),7.43-7.26(m,3H),6.91-6.81(m,1H).
실시예24：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 원료3c로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4- 메틸인돌린-2-온-1-일)-2-클로로벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00056
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝464.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.01-7.79(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.35-7.22(m,3H),7.05-6.93(m,2H),6.86-6.71(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.26(s,3H),0.87-0.83(m,2H),0.71-0.63(m,2H)。
실시예25：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 원료3d로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로프로필-벤질리덴)-4- 메틸인돌린-2-온-1-일)-2-플루오로벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00057
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝448.9
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 　8.03 (t, 1H, J=8.1Hz ), 7.89 (s, 1H ), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.01 (dd, 2H, J=7.5, 18.3Hz ), 6.86 (d, 1H, J=7.8Hz ), 2.64 (s, 3H ), 0.83-0.87 (m, 3H ), 0.63-0.70 (m, 2H )
실시예26：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2g로 원료2a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-브로모벤질리덴)-4- 트리플루오로메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00058
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝500.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm11.71(brs,1H),7.98(S,1H),7.90-7.82(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.19-7.10(m,1H),7.03-6.73(m,3H),5.36(s,1H),1.78-1.73(m,1H),1.49-1.46(m,2H),0.83-0.86(m,2H).
실시예27：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2h로 원료2a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-브로모벤질리덴)-인돌린-2- 온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00059
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝432.0
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:ppm7.98-8.09(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.10-7.24(m,3H),6.89-6.99(m,3H),6.82-6.84(m,1H),1.89-2.00(m,1H),0.85-0.94(m,3H),0.64-0.76(m,1H).
실시예28：(트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-브로모벤질리덴)-인돌린-2-온-1-일)-2-피발로일옥시(Pivaloyloxy)벤조산
Figure pct00060
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝530.1
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: ppm 8.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.16-7.28 (m, 5H), 6.90-7.00 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 3H), 0.52-0.60 (m, 1H).
실시예29：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1h로 원료1a를 대체하고, 단계3에서 원료3b로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-메틸-벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00061
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝404.2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: ppm 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H),7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27~7.15 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예30：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계1에서 표1의 출발원료2d로 원료2a를 대체하고, 단계3에서 원료3b로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-메틸벤질리덴)-4-메톡시인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00062
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝446.2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm13.06(brs,1H),8.08-8.06(m,3H),7.55-7.52(d,2H),7.35-7.21(m,3H),6.94-6.90(s,2H),6.58-6.55(d,1H),4.02(s,3H),1.93-1.87(m,1H),0.90-0.84(m,2H),0.73-0.67(m,1H),0.64-0.58(m,1H).
실시예31：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1b로 원료1a를 대체하고, 단계3에서 원료3b로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2,6-디클로로벤질리덴)-4-메톡시인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00063
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝440.2
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: ppm 12.99 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.51 (m, 4H),7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H),4.03(s, 3H).
실시예32：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1f로 원료1a를 대체하고, 단계3에서 원료3b로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-메톡시벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00064
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝420.2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: ppm 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24~7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), ,6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85~6.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
　실시예33：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계3에서 원료3e로 원료3a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-메톡시벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온 -1-일)-2-아미노벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00065
특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝445.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.85-7.78(m,2H),7.31-7.21(m,3H),7.01-6.96(m,2H),6.79-6.77(m,2H),6.52-6.48(m,1H),2.63(s,3H),1.95-1.89(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。
실시예34：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1j로 원료1a를 대체하고, 단계3에서 원료3b로 원료3a를 대체하여, (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로부틸벤질리덴)-4-메틸인돌린-2-온-1-일)-벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00066
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝444.2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm12.94(brs,1H),8.08-8.05(d,2H),7.77(s,1H),7.54-7.51(d,2H),7.34-7.22(m,4H),7.04-7.02(d,1H),6.79-6.76(d,1H),3.65-3.57(m,1H),2.62(s,3H),2.22-1.99(m,4H),1.92-1.70(m,2H).
실시예35：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1j로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-시클로부틸벤질리덴)-4- 메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00067
특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝460.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.91-7.89(d,1H),7.76(s,1H),7.32-7.23(m,4H),7.04-6.93(m,3H),6.82-6.80(d,1H),3.62-3.59(m,1H),2.62(s,3H),2.21-1.99(m,4H),1.92-1.70(m,2H)。
실시예36：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1k로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-이소프로필벤질리덴)-4- 메틸인돌린-2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00068
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝448.3
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: ppm 7.96 (d, 1H, J=8.4Hz ), 7.75 (s, 1H ), 7.16-7.31 (m, 4H), 7.09 (s, 1H ), 7.00 (d, 2H, J=8.4Hz ), 6.91(d, 1H, J=8.4Hz ), 3.29(m 2H), 2.61 (s, 3H ), 1.15 (t, J=7.5Hz, 3H ).
실시예37：본 실시예 화합물은 상기 실시예1의 제조방법과 유사한 단계 및 방법으로 제조할 수 있다. 차이점은 단계2에서 표1의 출발원료1l로 원료1a를 대체하여 (트랜스)-4-(3-(2-클로로-6-에틸벤질리덴)-4-메틸인돌린 -2-온-1-일)-2-하이드록시벤조산을 얻는데 있다.
Figure pct00069
관련 특성 데이터는 다음과 같다：ESI-MS:[M+H]+＝434.3
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: ppm 7.99 (d, 1H, J=8.4Hz ), 7.81 (s, 1H ), 7.19-7.27 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J=8.4Hz ), 6.89-6.94（m, 2H）, 6.78(d, 1H, J=7.8Hz ), 2.69 (s, 3H ), 2.02 (s, 3H ).
본 발명 화합물의 생물활성 테스트
1.체외 생물활성 분별：TR-FRET분별
본 발명의 화합물은 핵수용체RORγ의 생물활성을 조절(억제)할 수 있으며，이러한 조절(억제)작용의 강약은 TR-FRET(시간 해상도 형광 공명 에너지 전달) 분별시스템으로 평가할 수 있다. 핵수용체 보조인자(공활성화 인자 및 공억제인자)는 핵수용체와의 상호작용을 통해 타겟 유전자의 전사를 조절할 수 있다. 리간드(테스트 화합물)가 핵수용체와 보조 인자의 상호작용에 영향을 끼칠 경우，상기 리간드(테스트 화합물)는 상응한 유전자의 전사를 조절할 수 있다.
본 방법은 LifeTechnologies사의 LanthaScreen TR-FRET(시간 해상도 형광 공명 에너지 전달)기술을 이용하여 화합물의 RORγ및 이의 공활성화 인자와의 상호 작용에 대한 조절능력(작동 또는 역작동)을 측정한다. 테르븀(Tb)으로 표적한 항GST항체(Life Technologies #PV3550)는 RORγ-LBD(Life Technologies #PV5887)의 GST태그(Tag)와의 결합을 통해 RORγ-LBD를 간접적으로 표적할 수 있다. 리간드가 존재하지 않을 경우, RORγ는 플루오레세인으로 표적한 공활성화 인자와 지속적으로 결합할 수 있으며, 작동제가 RORγ와 결합한 후 RORγ와 플루오레세인으로 표적한 공활성화 인자와의 상호작용을 제고시킬 수 있고; 역작동제가 RORγ와 결합한 후 RORγ와 플루오레세인으로 표적한 공활성화 인자의 상호작용을 억제할 수 있다. 플루오레세인으로 표적한 공활성화 인자와 테르븀으로 표적한 항GST항체-RORγ-LBD복합물이 일정한 거리 이내로 접근했을 경우 에너지 전달이 발생하여 TR-FRET신호를 생성한다. 본 방법에서 사용하는 공활성화 인자는 D22(LifeTechnologies#PV4386) 등에 한정되지 않는다.
(1)본 방법의 반응 시스템의 최종 농도 및 반응조건은 하기 표2와 같다.
Figure pct00070
(2)실험방법
Complete TR-FRET Coregulator Buffer D(이하 "완전 완충용액D"라 약칭한다)의 제조: TR-FRET Coregulator Buffer D(Life Technologies #PV4420)에, DTT의 최종농도가 5mM로 될 때까지 DTT(Life Technologies #P2325)를 첨가한다.
완전 완충용액D를 이용하여 2X Fluorescein- D22 (0.3μM，기타 공활성 펩타이드를 사용할 경우 표2를 참조)와 2X Tb로 표적된 항GST항체(4nM)의 혼합용액을 제조하여，10μL/웰(well)씩 384-웰플레이트(Corning3376)에 가입한다.
DMSO를 이용해 최종 농도100X로 구배 희석된 테스트 화합물을 제조한 후，완전 완충액D를 이용해 테스트 화합물을 4X(DMSO함량 4％)까지 희석하고，5μL/웰씩 상기 384-웰플레이트에 첨가하여 균일하게 혼합한다. 양성 대조웰에는 5μL/웰씩 4％ DMSO 함유 완전 완충액D(테스트 화합물을 함유하지 않음)를 첨가한다.
완전 완충액D를 이용해 4X RORγ-LBD(8nM)를 제조한 후，5μL/웰씩 상기384-웰플레이트에 가입하여 균일하게 혼합한다. 음성 대조웰에는 5μL/웰씩 완전 완충액D(RORγ-LBD를 함유하지 않음)를 가입한다. 384-웰플레이트를 온도 제어 발진기에 넣고 23℃,광선을 받지 않는 곳에서 4~5시간 부화시킨다.
Tecan M1000 Pro(제조업체:Tecan)를 이용해 형광 강도를 측정한다：
1) 여기 파장332/20nm, 방출 파장490/10nm, 항복값:최적화, 섬광:모식2 (100Hz), 연장 시간100μs, 통합시간200μs；
2) 여기 파장 332/20nm, 방출 파장520/20nm, 항복값: 최적화, 섬광: 모식2(100Hz), 연장 시간100μs, 통합시간200μs.
(3)데이터 분석
프로그램GraphPad Prism을 이용해 TR-FRET비율 F520/F490-화합물 농도의 대수 곡선을 제작하고，IC50값을 계산한다. 상기 IC50값이 작을수록 화합물의 수용체RORγ에 대한 조절(억제)작용이 강하다는 것을 설명한다.
본 발명 화합물의 RORγ에 대한 작용의 IC 50값은 하기 표3에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00071
표3에서， "+"는 IC50값이 "1000-10000"인 것을 가리키며， "++"는 IC50값이 "100-1000"인 것을 가리키며，"+++"는 IC50값이 "<100"인 것을 가리킨다.
2. 세포실험：Th17세포 분화 억제 실험
마우스 CD3항체(BD에서 구매) 5μg/mL로 96플레이트(37℃， 2-6시간)을 코팅해둔다. CD4+T cell isolation kitⅡ(MACS에서 구매)로 C57마우스 림프선 초기CD4양성 T세포를 분리하고，코팅해둔 96웰플레이트에 5x105세포/웰/100μL씩 접종한다. RMPI-1640배지(Gibco,22440)를 이용해 구배농도로 테스트용 시료를 희석하여，최종 농도(1μM부터 시작하여 10배 희석으로 6개의 약물농도를 설정)의4배로 희석한다. 희석 후의 테스트용 시료를 세포를 접종한 실험웰에 웰마다 50μL씩 첨가하고，양성 대조웰 및 음성 대조웰에는 각각 50μLRMPI-1640배지를 가입했다. 실험웰 및 양성 대조웰에는 웰마다 4배 최종 농도의 자극제 혼합액 (20ug/mL 마우스 CD28항체(BD에서 구매) 50μL； 마우스 IL-4항체(BD에서 구매) 40ug/mL；마우스 IFNγ 항체(BD에서 구매) 40ug/mL； 마우스 TGF-β1(R&D에서 구매) 4ng/mL；마우스 IL-6(R&D에서 구매) 200ng/mL；마우스IL-23(R&D에서 구매) 20ng/mL를 더 첨가하고; 음성 대조웰에는 RMPI-1640배지50μL를 가입한다. 이어서 96웰플레이트를 37℃，5％CO2 인큐베이터에 66시간 방치한 후，매 웰마다 PMA(Sigma에서 구매，작용 농도50ng/mL) 및 Ionomycin(Sigma에서 구매， 작용 농도1ug/mL)의 혼합액 50uL을 더 가입하고, 37℃에서 계속하여 6시간동안 배양한다. 배양이 끝난 후 세포배양 상층액을 취하여, 마우스IL-17A ELISA 키트(Dakewe에서 구매)로 상층액 중의 IL-17A함량을 측정하고，억제율 및 IC50를 계산한다. 구체적인 조작은 키트설명을 참조한다(하기 참조)：
(1) 실험웰(공백 및 표준물질)의 수량에 따라，수요되는 플레이트 열 수를 확정한다. 20분전에 Washing buffer(50×)과 곧 사용하게 될 용액을 키트에서 꺼내여, 실온까지 평형시킨다.
(2) 희석 후의 Cytokine standard를 100μL/웰씩 표준물질웰에 가입하고, 시료를 100μL/웰씩 시료웰에 가입하고, 공백웰을 설정하여 Dilutionbuffer R(1×)로 시료와 표준물질을 대체한다.
(3) 테스트 항체를 가입한다. 즉 희석 후의 Biotinylated antibody를 50μL/씩 가입하여 균일하게 혼합한 후, 밀봉막을 커버하여，37℃에서 90분간 인큐베이트한다.
(4) 플레이트를 세척한다. 즉 웰 내의 액체를 제거하고， 1×washing buffer를 300μL/웰씩 가입하여 1분간 방치한 후 웰 내의 액체를 제거한다. 4번 반복적으로 진행하며, 매 번마다 여과지로 건조시킨다.
(5) 효소를 첨가한다. 즉 희석 후의 Streptavidin-HRP를 100μL/웰씩 첨가한 후 밀봉막을 커버하여，37℃에서 30분간 인큐베이트한다.
(6) 플레이트를 세척한다. 즉 단계5를 중복한다.
(7) 발색시킨다. 즉 TMB를 100μL/웰씩 첨가하고，37℃ 광선이 없는 곳에서 5-30분간 인큐베이터하고, 웰 내 색갈의 명암(짙은 남색)에 따라 반응 중지 여부를 판단한다. 통상적으로 10-20분간 발색시켜 좋은 효과를 나타낼 수 있다.
(8) 반응을 중지시킨다. 즉 Stop solution을100μL/웰씩 신속히 가입하여 반응을 중지시킨다.
플레이트 리더(reader): 반응 중지 후 10분 이내에， 검출 파장 (measurement wavelength)450nm하에서 값을 측정한다.
본 발명의 일부 화합물의 Th17세포분화에 대한 억제활성(억제율)은 아래 표4와 표시된 바와 같다.
Figure pct00072
3. 랫드 항관절염 모형CIA 체내 활성 실험
실험 동물：암컷 Wistar 랫드，개체 체중 범위는 180-220g이다.
실험방법：(1) 소 Ⅱ형 콜라겐(CII,2mg/ml，Chondrex,20022)과 불완전 프로인트항원보강제(IFA,sigma-aldrich)를 1:1등체적으로 혼합하고, 얼음 욕 조건하에서 양자를 충분히 유화시켜 CII 최종 농도가 1mg/ml인 에멀젼을 형성했다. (2) 랫드마다의 미근부에 에멀젼200ul을 피내 주사하여 일차 면역을 진행하고，일차 면역 후 7일째 되는 날에 랫드마다의 미근부에 에멀젼100ul를 피내 주사하여 면역을 증가시킨다. (3)약물투여：일차 면역후 제12일부터 경구 투여의 방식으로 테스트 약물(본 발명의 실시예1의 화합물 및 실시예2의 2A화합물)을 하루에 두번씩 랫드 체내에 투여한다. 약물투여 후 랫드의 사지 관절 병변 정도를 이틀에 한번씩 관찰하여 기록한다. 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO)/트윈80/PEG400/탈이온수＝ 1/5/20/74이다.
평가 기준：전신 병변을 5점 채점방법으로 평가하고， 사지 병변 정도에 따라 누적 채점하여，관절염지수(severityscore)를 계산한다. 기준은 다음과 같다：0점，빨갛게 붓는 증상이 없다； 1점，발목 관절 또는 부골 관절에 빨갛게 붓는 증상이 나타난다 ；2점，발목 관절에서 부골 관절까지 붓는 증상이 나타난다； 3점，발목관절에서 척골 관절까지 붓는 증상이 나타난다； 4점，발목관절을 포함한 발톱,관절 전부에 붓는 증상이 나타난다.
결과：본 발명의 화합물 및 용매의 랫드 항관절염 CIA 모형에서의 체내활성은 도1에 도시한 바와 같다. 관절염지수(severityscore)값이 낮을 수록，병변에 대한 치료 및 완화작용이 강하다는 것을 설명하며, 화합물의 체내활성이 더욱 강하다는 것을 표시한다.
상기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명을 상세히 설명하고 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 제공하는 것이다. 통상의 기술자는, 첨부한 청구 범위 내에서 본 발명을 변경 및 개선할 수 있다. 따라서，상기 설명은 예시적인 것으로 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 첨부한 청구 범위 및 청구 범위의 등가물은 전부 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (17)

  1. 구조식(Ⅰ)을 포함하는 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00073

    구조식(Ⅰ)에서,
    A는 5원 또는 6원의 아릴기 또는 헤테로아릴기이고，상기 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함하며；
    R6은 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노기, 시아노기, 하이드록시기, 카르복실기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 아미드기, 카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기에서 선택한 하나 또는 복수의 그룹이며；
    B는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택한 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함하며；
    Q는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고，상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬설포닐기 및 알킬카르보닐기 중의 하나 또는 복수의 그룹으로 치환되며;
    R1은 -C(＝O)OH, -OC(＝O)-알킬, 아미드기, 5-테트라졸, HOC(CF3)2, 인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, 알콕시기, 알킬 아미노카르보닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기 및 알킬설포닐기에서 선택되며；
    R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 메르캅토기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, (C1-4)알킬기 또는 (C1-4)알콕시기 또는 (Cl-4)알킬C(＝O)O-에서 선택되며, 상기(C1-4)알킬기, (C1-4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환되며；
    m는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식（Ⅰa）을 포함하는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00074

    （Ⅰa）
    구조식（Ⅰa）에서,
    A, B, R1, R2에 대한 정의는 제1항과 동일하며;
    R3，R4，R5는 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로 알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기 및 알킬카르보닐기 중에서 임의로 선택되며；
    m는 0, 1, 2, 3 또는 4이며；
    n는 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식（Ⅰb）을 포함하는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    Figure pct00075

    구조식（Ⅰb）에서,
    A는 페닐기, 피리딘기, 티에닐기, 푸릴기 또는 피리미딘일기이며；
    R1，R2，R3，R4，R5 또는 R6에 대한 정의는 제2항과 동일하다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식（Ⅰc）을 포함하는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.

    Figure pct00076

    구조식（Ⅰc）에서,
    R1는 -C(＝O)OH, -OC(＝O)-알킬, 아미드기, 5-테트라졸, HOC(CF3)2,
    인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, 알콕시기, 알킬아미노카르보닐기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 알킬설포닐기 중에서 선택하며；
    R2는 수소, 하이드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, (C1-4)알킬기 또는 (C1- 4)알콕시기 또는 (Cl-3)알킬C(＝O)O- 중에서 선택하고, 상기(C1-4)알킬기, (C1- 4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환되며；
    R3，R4，R5는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기 및 알킬카르보닐기 중에서 선택하며；
    R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기 및 카르보닐기에서 선택한다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 구조식（Ⅰc）에서
    R1은 -C(＝O)OH, -C(＝O)NH2, -C(＝O)-C1- 6알킬기, -C(＝O)NHR, -C(＝O)N（Ra）R（여기서, R와 Ra는 모두 C1- 6알킬기에서 선택한다）, 5-테트라졸, HOC(CF3)2, 인산기, 인산에스테르기, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, C1- 6알콕시기, 아미노설포닐기, 설포닐아미노기, 또는 C1- 6알킬설포닐기이며；
    R 2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 메르캅토기, 아미노기에서 선택하고;
    R3은 할로겐, 아미노기, C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, C1- 6알킬 설포닐기, C1-6알킬카르보닐기에서 선택하며;
    R4는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1- 6알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 C1- 6알콕시기에서 선택하며;
    R5는 H, C1- 6알킬기, C3- 6시클로알킬기 또는 C1 - 6알콕시기에서 선택하며;
    R 6은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1- 6알킬기, C3- 6시클로알킬기, C1- 6알콕시기 또는 C5-10아릴기에서 선택하는
    화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식（Ⅰd）로 표시되는 화합물.
    Figure pct00077

    구조식（Ⅰd）에서，
    R2는 수소, 하이드록시기, 할로겐, 아미노기, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기 및 (Cl-4)알킬C(＝O)O-에서 선택하고, 상기(C1-4)알킬기, (C1- 4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐원자로 치환되며;
    R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기, (C3- 4)시클로알킬기 및 C 5- 10아릴기에서 선택하고；
    R3 및 R4는 임의로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1-4)알콕시기 및 (C3-4)시클로알킬기에서 선택한다.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 임의로 수소, 하이드록시기, 할로겐, 아미노기, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기 및 (Cl-4)알킬C(＝O)O-에서 선택하고, 상기 (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기는 임의로 하나 또는 복수의 할로겐원자로 치환되며;
    R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기, (C3- 4)시클로알킬기 및 C 5- 10아릴기에서 선택하며；
    R3은 할로겐에서 선택하며；
    R4는 임의로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1- 4)알킬기, (C1- 4)알콕시기 및 (C 3- 4)시클로알킬기에서 선택하는
    화합물.
  8. 제6항 또는 제 7항에 있어서,
    R 2는 수소, 하이드록시기 또는 할로겐이며；
    R 6은 불소, 메틸기, 트리플루오로메틸 또는 메톡시기인
    화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R 2는 하이드록시기이며；
    R 6은 불소, 메틸기 또는 메톡시기인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R 3은 염소인
    화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R 2는 하이드록시기이며；
    R 6은 메틸기이며；
    R 3은 염소이며；
    R 4는 시클로프로필기, 트리플루오로메틸 또는 염소인
    화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    중에서 선택되는
    화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그와
    약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는
    약물조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    비스테로이드성 항염제, 비특이성 또는 특이성 사이클로옥시지네이스-2 억제제, 금화합물, 코르티코이드, 종양괴사인자수용체길항제, 살리실산에스테르 또는 염, 면역억제제 및 메토트렉사트 중에서 선택한 하나 또는 복수의 항염제를 더 포함하는
    약물조성물.
  15. RORγ조절제로서의 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  16. RORγ매개성 질환의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 질환은 다발성 경화증, 류마티스관절염, 건선, 크론병, 천식, 전신 홍반성 루프스, 만성 폐쇄성 폐질환, 조직이식재 거부반응 및 장기 이식 거부반응, 경피증, 자반병, 자가면역 용혈성 및 혈소판 감소성 증상, 과민성 대장 증후군, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 점막 리슈마니어증, 기관지염, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 낭포성 섬유증, 폐대사 거부반응, 소아류마티스관절염, 강직성 척추염, 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 눈병, 궤양성 대장염, 쇼그렌증후군, 시신경염, 당뇨병, 시신경척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선성 관절염, 그레이브즈병 및 공막염 중에서 선택되는
    용도.
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