KR20170084328A

KR20170084328A - 모노클로날 항체의 투여를 위한 병용 요법

Info

Publication number: KR20170084328A
Application number: KR1020177017150A
Authority: KR
Inventors: 엘리 디. 에렌프라이스
Original assignee: 엘리 디. 에렌프라이스
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2015-11-20
Publication date: 2017-07-19
Also published as: WO2016081836A1; US20160143866A1

Abstract

본 발명은 모노클로날 항체로 환자, 예컨대 인간을 치료하기 위한 병용 요법을 개시한다. 상기 방법은 환자에게 모노클로날 항체, 예를 들어, TNF-α 억제제(예컨대, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙)를 투여하는 단계; 및 상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 치료용 조합물 및 상기 치료용 조합물을 포함하는 키트를 제공한다.

Description

모노클로날 항체의 투여를 위한 병용 요법{COMBINATION THERAPY FOR ADMINISTRATION OF MONOCLONAL ANTIBODIES}

본 발명은 모노클로날 항체(monoclonal antibody)의 투여에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 모노클로날 항체 및 콜히친을 포함하는 치료용 조합물 및 이를 투여하는 방법에 관한 것이다.

종양 괴사 인자 α(tumor necrosis factor alpha, "TNF-α") 억제제의 사용은 크론(Crohn) 병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염 및 기타 자가 면역 질환 환자의 치료에 혁신을 일으켰다. 여러 연구 결과는 생물학적으로 유도된, TNF-α에 대한 모노클로날 항체로 치료하는 것은, 면역 조절제 요법 및 기타 약물에 비해, 크론 병, 궤양성 대장염 및 류마티스성 관절염 환자에서의 관해율(remission rate)을 개선시킴을 보여주었다. 또한, 염증성 장 질환("IBD") 및 기타 자가 면역 상태에 대한 유지 요법으로서 모노클로날 항체를 사용하는 것의 분명한 이점이 입증되었다. 또한, 모노클로날 항체는 특정 유형의 암 및 기타 질환의 치료에도 사용된다.

모노클로날 항체, 특히 TNF-α를 차단하는 항체의 사용과 함께 발전된 중요한 문제는 인간 항키메라 항체 또는 "HACA"의 형성이다. HACA는 모노클로날 항체의 효능을 감소시키는 것으로 보이며, 환자가 급성 및 만성 주입 반응을 일으키도록 한다. 또한, 감소된 약물 효능의 지표인, 감소된 모노클로날 항체의 혈청 트로프 농도(serum trough concentration)가 HACA의 존재와 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 환자의 혈액 중 모노클로날 항체의 측정된 수준(특히, 트로프 수준(trough level))에 반영된 바와 같이, 환자의 시스템으로부터 모노클로날 항체를 보다 신속하게 제거하는 것은 그들의 효능의 감소를 야기한다.

모노클로날 항체로 치료 받는 환자에서 HACA의 발달을 방지하기 위한 시도로서, 종전의 연구에서는 모노클로날 항체와 함께 투여된 티오퓨린 제제, 예를 들어, 아자티오퓨린 또는 6-머캅토 퓨린과 같은 약물과의 병용 요법을 시험하였다. 이러한 연구에 따르면, 모노클로날 항체와 티오퓨린의 조합은 모노클로날 항체의 전반적인 효능을 향상시키고 HACA 형성을 감소시키나, 이러한 제제의 병용 요법을 받는 환자는 심한 면역 억제에 의해 다양한 기회 감염(opportunistic infection), 림프종 및 기타 암의 위험이 증가된 상태에 놓이게 된다.

따라서, 예컨대 치료 동안 HACA의 형성을 감소시키는 방법에 의하는 등 환자의 시스템으로부터 모노클로날 항체의 제거를 감소시킴으로써, 모노클로날 항체에 의해 야기되는 면역 억제 정도를 악화시키지 않으면서 환자의 혈청에 모노클로날 항체가 잔류하는 시간을 안전하게 증가시킬 필요가 있다. 이러한 치료법은 모노클로날 항체 치료의 효과를 극대화하고 약물 투여 비용을 감소시키는 잠재적 이점을 가진다.

전술한 바에 비추어, 본 발명은 자가 면역 질환, 암 및 모노클로날 항체로 치료되는 기타 질환의 치료를 위한 치료용 조합물 및 병용 요법을 제공한다. 특히, 상기 방법은 모노클로날 항체, 예컨대 TNF-α 억제제, 및 항염증제인 콜히친의 투여를 포함하며, 이때, 상기 치료용 조합물을 모노클로날 항체 및 콜히친을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은, 예를 들어, 모노클로날 항체가 혈청 내에 잔류하는 시간을 증가시키고, 투여를 덜 빈번하도록 하며, 면역 억제가 거의 없거나 면역 억제의 증가가 없도록 하는 것과 같이, 최신 기술의 하나 이상의 결점 및/또는 단점을 해결할 수 있다.

임상 연구에 따르면, 콜히친은 IBD 또는 류마티스성 관절염의 치료에는 효과적이지 않다. 따라서, 콜히친은 모노클로날 항체와의 조합에서 자가 면역 또는 기타 질환의 치료로서 효과적일 것으로 기대되지 않는다. 그러나, 어떤 특정 이론에 구속됨이 없이, 콜히친은, 예컨대 HACA 형성을 감소시키는 방법에 의하는 등 환자의 시스템으로부터 모노클로날 항체의 제거를 감소시킴으로써, 환자의 혈청 중에 모노클로날 항체가 잔류하는 시간을 예기치 않게 증가시키는 것으로 생각된다. 또한, 콜히친이 미세소관(microtubule)의 중합 또는 조립을 방해할 수 있다고 생각된다. 콜히친은 또한 모노클로날 항체 치료를 받는 환자에서 산화질소 합성효소 3(nitric oxide synthetase 3, eNOS3) 유전자를 억제한다고 여겨진다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 치료, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 자가 면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 모노클로날 항체, 예컨대 TNF-α 억제제, 및 콜히친을 포함하는 치료용 조합물을 제공한다. 상기 모노클로날 항체는 하나 이상의 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 골리무맙(golimumab) 및 인플릭시맙(infliximab)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 모노클로날 항체는 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 상기 치료용 조합물은, 예를 들어 콜히친이 부재하는 경우에 비해, 모노클로날 항체가 환자의 혈청에 잔류하는 시간을 증가시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 치료용 조합물은 인플릭시맙 및 콜히친을 포함한다.

다양한 실시 양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체 및 콜히친을 포함하는 치료용 조합물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 모노클로날 항체 및 콜히친을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있으며, 일반적으로 별도의 용기에 담을 수 있다. 상기 키트는, 예를 들어, 치료 및/또는 치료용 조합물의 사용을 대한 지시사항을 나타내는 포장 삽입물 또는 라벨을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 치료용 조합물은 인플릭시맙 및 콜히친을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 자가 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 모노클로날 항체를 제공하며, 이때, 콜히친은 상기 모노클로날 항체와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 상기 모노클로날 항체는 TNF-α 억제제, 예컨대 하나 이상의 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 모노클로날 항체는 치료 유효량으로 존재할 수 있고/있거나, 치료 유효량의 모노클로날 항체가 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 자가 면역 질환, 예컨대 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론 병 및 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 인플릭시맙을 제공하며, 이때, 콜히친은 상기 인플릭시맙과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 환자에게 투여된다.

특정 실시양태에서, 상기 자가 면역 질환은 하나 이상의 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론 병, 판상 건선(plaque psoriasis), 건선 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방(prevention of organ transplant rejections), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염(invasive candida infection), 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염(staphylococcus aureus infection) 및 여포성 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체, 예컨대 TNF-α 저해제가 환자의 혈청에 잔류하는 시간을 증가시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 환자에게 모노클로날 항체, 예컨대 TNF-α 저해제(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙)를 투여하는 단계; 및 상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 미세소관(microtubule)의 중합 또는 조립을 방해함으로써 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거시간(clearance time)을 증가시키는 방법을 제공할 수 있으며, 이때, 미세관의 중합 또는 조립을 방해하지 않는 것에 비해 상기 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도가 연장(lengthened)된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제함으로써 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 방법을 제공할 수 있으며, 이때, 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하지 않는 것에 비해 상기 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도가 연장된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시키거나 상기 항체의 제거를 강화시킴으로써 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 방법을 제공할 수 있으며, 이때, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시키지 않은 것 또는 상기 항체의 제거를 강화시키지 않은 것에 비해 상기 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도가 연장된다.

본 발명의 전술한 특징, 다른 특징 및 이점은 다음의 도면, 설명, 실시예 및 청구범위로부터 보다 완전히 이해될 것이다.

콜히친의 투여가 모노클로날 항체, 예컨대 인플릭시맙이 환자의 혈청에 잔류하는 시간을 증가시킬 수 있음이 이제 밝혀졌다. HACA 및/또는 면역 억제의 형성을 야기할 수 있는 모노클로날 항체 요법의 효과를 증가시키기 위한 공지된 및 통상적인 시도와는 달리, 본 발명의 치료용 조합물 및 병용 요법은 이러한 단점 중 하나 또는 둘 모두를 완화 또는 제거할 수 있다.

아래에서 설명되는 도면은 단지 예시를 위한 것임이 이해되어야 한다. 본 도면은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
도 1은 콜히친 투여 전후의 환자의 혈액 중 모노클로날 항체 수준의 비교 그래프이다.

본 출원을 통틀어, 조성물은 특정 성분을 갖거나, 포함하거나 함유하는 것으로 기재되거나, 또는 공정이 구체적인 공정 단계를 갖거나, 포함하는 것으로 설명되는 경우, 본 발명의 조성물은 또한 열거된 성분으로 본질적으로 구성되거나 상기 성분으로 구성되며, 본 발명의 공정은 또한 열거된 공정 단계로 본질적으로 구성되거나 상기 단계로 구성되는 것으로 고려된다.

본 출원에서, 요소 또는 구성 요소는 열거된 요소 또는 구성 요소의 리스트에 포함되고/포함되거나 이들로부터 선택된다고 언급되는 경우, 상기 요소 또는 구성 요소는 열거된 요소 또는 구성 요소 중 임의의 하나일 수 있거나, 상기 요소 또는 구성 요소는 열거된 요소 또는 구성 요소 중 2 이상으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 본원에 기재된 조성물, 장치 또는 방법의 특징은 본원에서 명시적이든 묵시적이든 무관하게, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 방식으로 결합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

"하나 이상의"라는 표현은 문맥 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 당해 표현 뒤에 열거된 객체들 각각을 개별적으로 포함하고, 열거된 객체 중 2 이상의 다양한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

"포함하다", "포함한", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유한"이라는 용어 및 이들의 문법적 등가물의 사용은, 달리 구체적으로 설명되거나 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 일반적으로 제한이 없고 비한정적인 것이며, 예를 들어, 나열되지 않은 추가적인 요소 또는 단계를 배제하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다(그 반대도 성립함).

"약"이라는 용어가 정량적인 값보다 앞서 사용된 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 또한 구체적인 양적인 값 그 자체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "약"이라는 용어는 달리 지시되거나 유추되지 않는 한, 공칭값으로부터 ±10%의 변동을 나타낸다.

본 발명이 작동 가능한 상태로 있는 경우라면, 단계의 순서 또는 특정 동작을 수행하기 위한 순서는 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.

본 명세서의 여러 위치에서, 값은 군 또는 범위로 개시된다. 명세서는 이러한 군 및 범위의 구성원의 개별적인 하위 조합 각각 및 모두와, 이러한 군 또는 범위의 다양한 종점의 임의의 조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위 내의 정수는 개별적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개시하는 것으로 구체적으로 의도되고, 1 내지 20 범위 내의 정수는 개별적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.

임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "예컨대", "포함하는" 또는 "예를 들면"이라는 표현의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이고, 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 명세서에서 사용된 "환자"는 포유 동물, 예컨대 인간을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "화합물"은 명세서의 문맥으로부터 달리 이해되거나 화합물의 하나의 특정 형태에 명백히 제한되지 않는 한, 화합물 자체 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 에스터, 및 생물학적 변형을 의미하며, 즉, 화합물 자체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 에스터이다. 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체일 수 있다. 본 발명의 또다른 화합물은 콜히친일 수 있다.

본 발명에 포함된 모노클로날 항체의 예는 압식시맙(abciximab), 아달리무맙, 알렘투주맙(alemtuzumab), 아틀리주맙(atlizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 벨리무맙(belimumab), 베바시주맙(bevacizumab), 브렌툭시맙 베코틴(brentuximab vecotin), 카나키누맙(canakinumab), 캅로맙 펜데티드(capromab pendetide), 카투막소맙(catumaxomab), 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙(cetuximab), 다클리주맙(daclizumab), 데노수맙(denosumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 에팔리주맙(efalizumab), 에푼구맙(efungumab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 에타너셉트(etanercept), 에타라시주맙(etaracizumab), FBTA05, 폰톨리주맙(fontolizumab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 기렌툭시맙(girentuximab), 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이고보맙(igovomab), 임시로맙(imciromab), 인플릭시맙, 이필리무맙(ipilimumab), 라베투주맙(labetuzumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 모타비주맙(motavizumab), 무로모납-씨디3(muromonab-cd3), 나탈리주맙(natalizumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 노페투모맙 머펜탄(nofetumomab merpentan), 오파투무맙(ofatumumab), 오말리주맙(omalizumab), 오레고보맙(oregovomab), 팔리비주맙(palivizumab), 파니투무맙(panitumumab), 펨투모맙(pemtumomab), 페르투주맙(pertuzumab), 라니비주맙(ranibizumab), 락시바쿠맙(raxibacumab), 리툭시맙(rituximab), 로벨리주맙(rovelizumab), 루플리주맙(ruplizumab), 타카투주맙 테트락세탄(tacatuzumab tetraxetan), 테피바주맙(tefibazumab), 토킬리주맙(tocilizumab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙(trastuzumab), TRBS07, 우스테키누맙(ustekinumab), 비실리주맙(visilizumab), 보투무맙(votumumab), 잘루투무맙(zalutumumab) 및 자놀리무맙(zanolimumab)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 상기 모노클로날 항체는 인플릭시맙이다.

본 명세서에서 사용된 "치료용 조합물"은 하나 이상의 활성 약물 물질(즉, 치료 유용성을 갖는 화합물, 예컨대 모노클로날 항체 및 콜히친)의 조합을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 치료용 조합물에서의 이러한 화합물 각각은 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 의도된 목적에 효과적인 조합량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 치료용 조합물의 화합물은 요법의 일부로서, 동시에, 함께 또는 별도로, 또는 상이한 시간에 별도로 투여될 수 있다.

예를 들어, 병용 요법은 동시 또는 순차 요법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별도의 제제 또는 단일 약학적 제제를 사용하는 동시 투여, 및 어느 순서로든 연속적인 투여를 포함하며, 이때, 보통 두 (또는 모든) 활성 제제가 동시에 생물학적 활동을 수행하는 기간이 있다.

따라서, 다양한 실시양태에서, 치료용 조합물은 조합된 단위 투여 제제로, 동시에 제제화되고 투여되거나 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료용 조합물은 별개의 제제로서 또는 다른 처방으로서, 교대로 또는 병행하여 전달될 수 있다. 즉, 활성 화합물은 순차적으로 투여되거나 전달될 수 있으며, 예를 들어, 별도의 주사기로의 상이한 주사, 별도의 환제 또는 캡슐제, 또는 별도의 주입으로 전달될 수 있다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 콜히친 또는 치료용 조성물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 담체의 예는 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 허용가능한 약학적 절차, 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)]에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 상기 문헌의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.

본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 독성학적 관점에서 약제학적 적용으로 사용하기에 수용가능하고, 활성 성분과 불리하게 상호 작용하지 않는 물질을 의미한다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 담체는 제제 내의 다른 성분과 상용적이고, 생물학적으로 허용가능한 담체이다. 보충 활성 성분 또한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 치료용 조합물은 환자, 예컨대 인간의 병리학 적 상태 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "치료하는"은 그의 상태 및/또는 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/완화시키거나 개선하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 치료용 조합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 제공하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 치료용 조합물은 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위해, 단독으로 또는 다른 치료학적으로 효과적인 화합물 또는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "치료학적으로 효과적인"은 바람직한 생물학적 활성 또는 효과를 유도하는 물질 또는 양을 의미한다.

본 발명에 따르면, 모노클로날 항체가 환자의 혈청 내에 잔류하는 시간이 증가될 수 있다. 상기 방법은 일반적으로 환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 단계; 및 상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에서, 상기 모노클로날 항체는 콜히친이 부재하는 경우에 비해 보다 장시간 동안 혈청 내에 잔류할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 모노클로날 항체를 투여하는 단계 이후일 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 모노클로날 항체를 투여하는 단계와 동시에 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 모노클로날 항체를 투여하는 단계 이전일 수 있다. 즉, 모노클로날 항체 및 콜히친은 함께 또는 별도로, 예를 들어, 별도의 시간에 및 상이한 제형으로 및/또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맙은 정맥 내로 투여될 수 있고, 콜히친은 경구로 투여될 수 있다. 또다른 예에서, 아달리무맙은 피하로 투여될 수 있고, 콜히친은 경구로 투여될 수 있다. 일부 경우에는, 콜히친도 정맥 내로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 치료 유효량의 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 모노클로날 항체는 콜히친이 부재하는 경우에 비해 보다 장기간 동안 혈청에 존재한다.

본 발명의 한 가지 이점은 모노클로날 항체를 투여하는 단계가 콜히친을 투여하지 않는 환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 단계에 비해 덜 빈번하게 일어날 수 있다는 것이다. 예를 들어, 모노클로날 항체가 8주 간격으로 주입되는 것과 같이 투여되는 경우, 본 발명의 병용 요법은 모노클로날 항체의 투여를 10주 또는 12주 간격으로 연장시킬 수 있다.

다양한 실시양태에서, 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 환자의 모노클로날 항체 요법 동안 매일 또는 격일로 환자에게 콜히친을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 콜히친의 투여는 모노클로날 항체 요법을 시작하기 며칠 또는 몇 주 전에 시작하거나, 모노클로날 항체 요법 시작과 동시에 시작하거나, 이러한 요법이 시작된 후에 시작할 수 있다. 콜히친은 환자에게 매 3일마다, 매 4일마다, 또는 매주 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜히친의 일용량은 약 0.05mg 내지 약 5mg, 약 0.07mg 내지 약 3.5mg, 약 0.08mg 내지 약 3mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 2.4mg일 수 있다.

다양한 실시양태에서, 환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주 간격으로 환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 즉, 모노클로날 항체의 투여 간격은 약 1주 내지 약 12주일 수 있으며, 본 명세서에 개시된 다른 시간 간격 각각을 포함한다.

활성 화합물, 예컨대 모노클로날 항체 및/또는 콜히친의 적절한 투여량은 현재 사용되는 투여량일 수 있으나, 상기 활성 화합물의 조합 된 작용으로 인해, 투여량을 보다 낮추고/낮추거나 덜 빈번하게 투여될 수 있다.

특정 실시 양태에서, 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 경구로 콜히친을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 모노클로날 항체를 정맥 내로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 모노클로날 항체를 피하로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맙을 투여하는 단계는 정맥 내로 인플릭시맙을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 예로, 아달리무맙을 투여하는 단계는 아달리무맙을 피하로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 콜히친을 투여하는 단계는, 예컨대 콜히친이 부재하는 경우에 비해, 모노클로날 항체가 혈청 내에 잔류하는 시간을 증가시키는데 효과적인 양으로 콜히친을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명에서, 콜히친의 부재는 환자에게 콜히친이 투여되지 않고/않거나, 이전에 환자에게 투여된 콜히친이 환자의 시스템으로부터 제거되었고 현재의 분석 기술을 사용하여 검출할 수 없음을 의미한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 방법은 모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 미세소관의 중합 또는 조립을 방해하는 단계를 포함할 수 있으며, 이때, 미세소관의 중합 또는 조립을 방해하지 않는 것에 비해 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도는 연장된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제함으로써 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 방법을 제공하며, 이때, 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하지 않는 것에 비해 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도는 연장된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시키는 단계 및/또는 상기 항체의 제거를 강화시키는 단계를 포함할 수 있으며, 이때, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시키지 않은 것 또는 상기 항체의 제거를 강화시키지 않은 것에 비해 상기 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도가 연장된다.　예를 들어, 환자의 혈청으로부터 인플릭시맙의 제거 시간을 증가시키는 단계는 환자에서 HACA의 형성을 감소시키고/감소시키거나, HACA의 제거를 강화시키는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 모노클로날 항체의 농도는 치료 유효량의 모노클로날 항체일 수 있다. 그러나, 콜히친이 환자의 혈류에서 이의 수준을 증가시키고/증가시키거나, HACA의 존재를 감소시키기 위해서는 치료 유효량의 모노클로날 항체는 요구되지 않는다.

환자에서, 미세소관의 중합 또는 조립을 방해하는 단계, 및/또는 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하는 단계, 및/또는 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시커나 상기 항체의 제거를 강화시키는 단계는 각각 환자에서 상기 미세관의 중합 또는 조립을 방해하고/방해하거나, 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하고/억제하거나, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시커나 상기 항체의 제거를 강화시키는데 효과적인 양으로 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 콜히친일 수 있다.

본 발명의 방법에서, 환자는 모노클로날 항체로 치료되는 질환을 가질 수 있다. 모노클로날 항체로 치료되는 질환 또는 상태는 궤양성 대장염일 수 있다. 모노클로날 항체로 치료되는 질환 또는 상태는 하나 이상의 류마티스성 관절염, 크론 병, 판상 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방, 비호지킨 림프종, 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염, 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염 및 여포성 림프종으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

모노클로날 항체는 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 억제제일 수 있다. 상기 TNF-α 억제제는 하나 이상의 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 모노클로날 항체가 환자, 예컨대 인간의 혈청에 잔류하는 시간을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 환자에게 인플릭시맙을 투여하는 단계; 상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 모노클로날 항체, 예컨대 인플릭시맙, 및 콜히친을 포함하는 치료용 조합물이 제공된다. 상기 치료용 조합물에는 콜히친과 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 및 인플릭시맙 중 하나 이상이 포함될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 모노클로날 항체, 예컨대 인플릭시맙, 및 콜히친의 치료용 조합물을 함유하는, 본 명세서에 기재된 질병 및 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 상기 키트는 모노클로날 항체를 함유하는 용기 및 콜히친을 함유하는 용기를 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 콜히친과, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료용 조합물을 포함할 수 있다. 용기 또는 키트 상에 또는 이와 함께, 키트는 라벨(label) 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. "포장 삽입물"이라는 표현은 이러한 치료용 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 복용량, 투여, 금기 및/또는 경고 관한 정보를 담고 있는, 치료용 제품의 상업용 포장에 통상적으로 포함되어 있는 지침을 의미한다.

적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱로 형성될 수 있다. 용기는 모노클로날 항체 등 또는 상태의 치료에 효과적인 제제를 담을 수 있고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥 내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택의 상태, 예컨대 자가 면역 장애를 치료하는데 사용됨을 나타낼 수 있다. 대안 적으로 또는 부가적으로, 제조 물품 또는 키트는 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 정균적 주사용 멸균수(BWFI), 인산 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 또다른 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

키트는 모노클로날 항체 및 콜히친의 투여를 위한 지시를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 모노클로날 항체를 포함하는 제 1 약학 조성물 및 콜히친을 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 환자에 대한 제 1 및 제 2 약학적 조성물의 동시, 순차적 또는 분리 투여의 지시를 포함할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 키트는 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 의해 본 발명의 화합물, 예컨대 콜히친의 전달에 적합할 수 있다. 이러한 키트는 다수의 단위 투약량을 포함할 수 있다. 이러한 키트는 의도된 사용 순서로 배향된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 공지되어 있으며, 약품 단위 투약 형태의 포장에 널리 사용된다. 필요한 경우, 기억 보조물(memory aid)이, 예를 들어 투여량이 투여될 수 있는 치료 예정일을 지정하는, 숫자, 문자 또는 다른 표식의 형태로 또는 달력 삽입물과 같은 형태로 제공될 수 있다.

동일한 실시양태에 따라, 키트는 그 안에 모노클로날 항체가 담긴 제 1 용기; 콜히친이 담긴 제 2 용기를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 키트는 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 정균적 주사용 멸균수(BWFI), 인산 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 3용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 키트는 개별 약학적 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있다. 그러나, 개별 약학적 조성물은 단일의 분할되지 않은 용기 내에 함유될 수 있다. 일반적으로, 키트는 개별 조성물의 투여를 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 개별 성분이 상이한 투여 형태로(예를 들어, 콜 히친은 경구로, 및 모노클로날 항체는 비경구적으로) 투여되는 경우, 및/또는 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 및/또는 치료용 조합물의 성분의 적정이 처방 의사에 의해 요구되는 경우 특히 유리할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구로 또는 비경구로, 순수하게 또는 통상적 인 약학적 담체와 조합하여 투여될 수 있다. 적용가능한 고형 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 공지된 항염증제에 사용되는 것과 유사한 방식으로 제제화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 활성 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 구강정, 트로키제, 로젠지스(lozenges) 및 경구용 액체, 현탁액 또는 용액을 포함하는, 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 화합물과의 혼합물인, 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합될 수 있고, 원하는 모양 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 활성 화합물을 99%까지 함유 할 수 있다.

캡슐은 비활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용가능한 전분(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 설탕, 인공 감미료, 분말 셀룰로오스(예를 들어, 결정질 및 미정질 셀룰로오스), 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 활성 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다.

유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립 화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 소듐 카복실메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 소듐 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 이용할 수 있다. 바람직한 표면개질제는 비이온성 및 음이온성 표면개질제를 포함한다. 표면개질제의 대표적인 예로는 폴록사머(poloxamer) 188, 염화 벤잘코늄, 스테아르산 칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스터, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올 아민을 포함한다. 본 명세서에서 경구 제제는 표준 지연 또는 시간-방출 제제를 사용하여 활성 화합물의 흡수를 변경시킬 수 있다. 경구 제제는 또한 필요에 따라 적절한 용해제 또는 유화제를 함유하는, 물 또는 과즙 중의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있다.

액체 담체는 용액, 현탁액, 유제, 시럽, 엘릭서의 제조에 및 흡입 전달용으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 제약 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 색소, 점도조절제, 안정제 및 삼투압조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예는 (특히, 상기 언급된 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체(예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 용액)를 함유하는) 물, 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분별화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 유성 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 아이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균된 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액상 조성물에 사용된다. 가압된 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약학적으로 허용가능한 추진체일 수 있다.

멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은, 예를 들어, 근육 내, 복강 내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥 내 투여가 가능하다. 경구 투여용 조성물은 액상 또는 고형일 수 있다.

바람직하게는, 약학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 과립제 또는 좌제로 존재한다. 이러한 형태에서, 약학적 조성물은 적절한 양의 활성 화합물을 함유하는 단위 투여량으로 재분할될 수 있다. 단위 투약 형태는 포장된 조성물, 예를 들어, 패킷화된 분말, 바이알, 앰플, 미리 채워진 주사기 또는 액체를 함유한 사체(sachet)일 수 있다. 대안적으로는, 단위 투약 형태는 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 패키지 형태의 적절한 수의 임의의 그러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여 형태는 약 1mg/kg의 활성 화합물 내지 약 500mg/kg 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 단일 용량으로 또는 2 회 이상으로 투여 될 수 있다. 이러한 투여량은, 경구적으로, 임플란트를 통해, 비경구적으로 (정맥 내, 복강 내 및 피하 주사를 포함함), 직장 내로, 질 내로 및 경피 내를 포함하여, 활성 화합물을 수용자의 혈류에 투여하는데 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 발포체, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약(직장 및 질)으로, 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.

특정 질병 상태 또는 질환의 치료 또는 억제를 위해 투여되는 경우, 유효 투여량은 치료받는 개인과 관련된 다양한 신체적 요인뿐만 아니라, 많은 요소, 예컨대 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료되는 증상의 심각도에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 치료학적 적용에서, 본 발명의 화합물은 이미 질환으로 고통 받고 있는 환자에게 질병 및 그 합병증의 증상을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 개선시키기에 충분한 양으로 제공될 수 있다. 구체적인 개인의 치료에 사용되는 투여량은 일반적으로 주치의 또는 기타 건강관리 제공자에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수에는 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴뿐만 아니라, 구체적인 조건 및 상태가 포함된다.

일부 경우에, 예를 들어 폐가 표적 장기인 경우, 정량 흡입기, 호흡작동식 흡입기, 다회 건조분말 흡입기, 펌프, 압착 작동식 분무 스프레이 분배기, 에어로졸 분배기 및 에어로졸 분무기와 같은 장치를 사용하여 환자의 기도에 화합물을 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강 내 또는 기관지 내 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 액체 조성물, 고체 조성물 또는 에어로졸 조성물로 제형화될 수 있다. 액체 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해된, 부분 용해된 또는 현탁된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 예시적으로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 펌프 또는 압착 작동식 분무 스프레이 분배기에 의해 투여될 수 있다. 용매는, 예를 들어, 등장성 염수 또는 정균수일 수 있다. 고체 조성물은 예시적으로 락토오스 또는 기관지 내 사용에 허용가능한 기타 불활성 분말과 혼합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 분말 제제일 수 있으며, 예를 들어, 에어로졸 분배기 또는 고체 조성물을 담고 있는 캡슐을 파괴하거나 구멍을 뚫고 흡입용 고체 조성물을 전달하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 조성물은 예시적으로 본 발명의 하나 이상의 화합물, 추진체, 계면활성제 및 공용매를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 계량된 장치에 의해 투여될 수 있다.　추진체는 클로로플루오로 카본(CFC), 하이드로플루오로알케인(HFA) 또는 생리학적으로 및 환경적으로 허용가능한 기타 추진체일 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 비경구적으로 또는 복강 내에 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 하이드록실-프로필셀룰로오스와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 일반적으로 미생물의 성장을 억제하는 방부제를 함유한다.

주사에 적합한 약학적 형태는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 형태는 무균이며, 그 점도에 의해 주사기를 통해 유동가능하다. 상기 형태는 바람직하게는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하고, 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 경피적으로, 즉, 신체의 표면, 및 상피 조직 및 점막 조직을 포함하는 신체 통로의 내벽을 통해 투여될 수 있다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 에스터를 사용하여 로션, 크림, 발포체, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약(직장 및 질)으로 수행 될 수 있다. 표피를 통해 활성 화합물을 전달하는 국소 제제는 염증 및 관절염의 국소 치료에 유용할 수 있다.

경피 투여는 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성일 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치를 사용함으로써 달성될 수 있고, 피부에 무독성일 수 있으며, 피부를 통하는 혈류로의 전신 흡수를 위한 활성 화합물의 전달을 허용할 수 있다. 담체는 임의의 수의 형태, 예컨대 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 밀폐 장치의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 현탁액일 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 구성된 페이스트 또한 적합할 수 있다. 활성 화합물을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유하는 저장소 또는 활성 화합물을 함유하는 기질을 덮는 반투막과 같은 다양한 폐쇄 장치가 혈류 내로 활성 화합물을 방출시키는데 사용될 수 있다. 다른 폐쇄 장치는 문헌에 공지되어 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 통상적인 좌약의 형태로 직장 또는 질 내로 투여될 수 있다. 좌제는, 좌약의 융점을 변경시키기 위한 왁스의 첨가 유무에 관계없이, 코코아 버터를 포함하는 전통적인 물질 및 글리세린으로 제조될 수 있다. 수용성 좌제 염기, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.

지질 제형 또는 나노 캡슐은 시험관 내 또는 생체 내에서 본 발명의 화합물을 숙주 세포에 도입하는데 사용될 수 있다. 지질 제형 및 나노 캡슐은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 추가로 설명하고, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 위해 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

실시예 . 궤양성 대장염 환자

확인된 궤양성 대장염 환자는 모노클로날 항체인 인플릭시맙을 이용하여 단독 요법을 받았다. 환자에게 치료 유효량의 인플릭시맙을 정맥 내 투여하였다. 환자는 인플릭시맙 주입 후 주입 반응을 일으켰고, 혈청 검사를 기반으로 HACA가 존재함을 확인하였다. 인플릭시맙 주입 후 48일째에 수행된 인플릭시맙 주입 전에 환자로부터 채취한 혈액에서 2.9μg/mL의 인플릭시맙 최저치를 확인하였다. 인플릭시맙 주입 후, 환자의 혈청에서 190μg/mL의 인플릭시맙의 최고치를 확인하였다.

환자는 이어서 궤양성 대장염과 관련이 있다고 여겨지는 손, 무릎 및 발의 관절에서의 통증을 유발하였다. 환자는 관절통을 치료하기 위해 매일 콜히친 0.6mg을 경구 투여 받았다. 환자는 관절통의 현저한 감소로 콜히친에 대한 우수한 반응을 나타냈다.

인플릭시맙의 이전 주입 후 61 일째에 다음 번 주입을 수행하였다. 주입 이전에 측정된 인플릭시맙 최저치는 3.9μg/mL로, 이전의 주입보다 13일 후(즉, 61일 vs. 48일)에 혈액을 채취 및 측정했음에도 불구하고, 이전의 최저치보다 34% 더 높았다. 콜히친으로 8주간 치료한 후 HACA의 존재를 확인한 결과, 음성으로 나타났다.

도 1은 콜히친 투여 전후의 환자의 혈액 중 인플릭시맙 수준을 비교한 것이다. 선형 모델을 사용하여, 인플릭시맙의 50%를 제거하는 예상 시간은 콜히친 치료 약 27일 전이었고, 콜히친 치료 후 40일까지 48%로 증가했다. 곡선 아래의 면적(AUC)을 비교한 결과, 콜히친에 의해 인플릭시맙 AUC가 25%(4437μg * days / mL에서 5914 μg * days / mL) 증가하였음을 알 수 있었다.

상기 실시예는 본 발명의 조합 요법의 가능한 한 방법을 예시하고 있으나, 본 명세서에 기재된 바와 같이 다른 변형이 가능하다.

본 발명은 그 사상 또는 이의 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태의 실시예를 포함한다. 따라서, 전술한 실시예는 본 명세서에 기재된 본 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 점에서 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지며, 청구항의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

요법에 사용하기 위한, 모노클로날 항체(monoclonal antibody) 및 콜히친(colchicine)을 포함하는 치료용 조합물.
제 1 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체는 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 억제제인 것인 치료용 조합물.
제 2 항에 있어서,
상기 TNF-α 억제제는 하나 이상의 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 골리무맙(golimumab) 및 인플릭시맙(infliximab)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 치료용 조합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체는 치료 유효량으로 존재하는 것인 치료용 조합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체가 환자의 혈청에 잔류하는 시간이 증가되는 것인 치료용 조합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 요법에 사용은 자가 면역 질환의 치료를 포함하는 것인 치료용 조합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 치료용 조합물; 및
포장 삽입물 또는 라벨(label)
을 포함하는 키트.
자가 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 모노클로날 항체로서, 콜히친이 상기 모노클로날 항체와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 모노클로날 항체.
제 8 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체는 TNF-α 억제제인 것인 화합물.
제 9 항에 있어서,
상기 TNF-α 억제제는 하나 이상의 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 유효량의 상기 모노클로날 항체가 환자에게 투여되는 것인 화합물.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 자가 면역 질환은 하나 이상의 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론(Crohn) 병, 판상 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방, 비호지킨 림프종, 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염, 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염 및 여포성 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 단계; 및
상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계
를 포함하는 모노클로날 항체가 환자의 혈청에 잔류하는 시간을 증가시키는 방법.
제 13 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체는 콜히친이 부재하는 경우에 비해 보다 장시간 동안 혈청에 잔류하는 것인 방법.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 콜히친을 환자에게 투여하는 단계는 상기 모노클로날 항체를 투여하는 단계 이후인 것인 방법.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 콜히친을 환자에게 투여하는 단계는 상기 모노클로날 항체를 투여하는 단계 이전인 것인 방법.
제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 치료 유효량의 모노클로날 항체를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 치료 유효량의 모노클로날 항체는 콜히친이 부재하는 경우에 비해 보다 장시간 동안 혈청에 존재하는 것인 방법.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 콜히친을 투여하지 않은 환자에게 상기 모노클로날 항체를 투여하는 단계에 비해 덜 빈번하게 일어날 수 있는 것인 방법.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 환자의 모노클로날 항체 요법 동안 매일 또는 격일로 상기 환자에게 콜히친을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제 20 항에 있어서,
상기 콜히친의 일용량은 약 0.1mg 내지 2.4mg인 것인 방법.
제 13 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자에게 모노클로날 항체를 투여하는 단계는 상기 모노클로날 항체를 정맥 내 투여하는 것 및 상기 모노클로날 항체를 피하 투여하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
제 13 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계는 경구로 콜히친을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제 13 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 콜히친을 투여하는 단계는 상기 모노클로날 항체가 혈청 내에 잔류하는 시간을 증가시키는데 효과적인 양으로 콜히친을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제 14 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 콜히친이 부재하는 경우는 콜히친을 투여하지 않는 환자를 포함하는 것인 방법.
모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 미세소관(microtubule)의 중합 또는 조립을 방해하는 단계 및/또는 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하는 단계를 포함하며, 각각 미세소관의 중합 또는 조립을 방해하는 단계 및/또는 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하는 단계를 포함하지 않는 것에 비해 상기 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도가 연장되는(lengthened), 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 방법.
모노클로날 항체 요법을 받는 환자에서, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시키는 단계 또는 상기 항체의 제거를 강화시키는 단계를 포함하며, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시키지 않은 것 또는 상기 항체의 제거를 강화시키지 않은 것에 비해 상기 환자의 혈청 중의 모노클로날 항체의 농도가 연장되는, 환자의 혈청으로부터 모노클로날 항체의 제거 시간을 증가시키는 방법.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체의 농도는 상기 모노클로날 항체의 치료 유효량인 것인 방법.
제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
환자에서, 상기 미세소관의 중합 또는 조립을 방해하는 단계, 및/또는 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하는 단계, 및/또는 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시커나 상기 항체의 제거를 강화시키는 단계는 환자에서 상기 미세소관의 중합 또는 조립을 방해하고/방해하거나, 산화질소 합성효소 3(eNOS3) 유전자를 억제하고/억제하거나, 인간 항키메라 항체의 형성을 감소시커나 상기 항체의 제거를 강화시키는데 효과적인 양으로 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제 29 항에 있어서,
상기 화합물은 콜히친인 것인 방법.
제 13 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 모노클로날 항체로 치료되는 질환을 갖는 것인 방법.
제 31 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체로 치료되는 질환은 하나 이상의 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론 병, 판상 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방, 비호지킨 림프종, 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염, 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염 및 여포성 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 13 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 모노클로날 항체는 TNF-α 억제제인 것인 방법.
제 33 항에 있어서,
상기 TNF-α 억제제는 하나 이상의 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 인플릭시맙으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
환자에게 인플릭시맙을 투여하는 단계; 및
상기 환자에게 콜히친을 투여하는 단계
를 포함하는 모노클로날 항체가 환자의 혈청에 잔류하는 시간을 증가시키는 방법.