KR20170072236A - 실라짓의 사용에 의한 근육 형성과 복구의 증진, 및 콜라겐 및 관련 단백질과 관련된 장애의 치료 - Google Patents
실라짓의 사용에 의한 근육 형성과 복구의 증진, 및 콜라겐 및 관련 단백질과 관련된 장애의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
새로운 콜라겐 및 관련 세포외 기질 단백질을 합성하도록 인간의 신체를 포함하는 포유동물의 신체를 유도하기 위해 실라짓(Shilajit) 또는 이의 개별 성분들, 또는 이들 성분 중 둘 이상의 조합물을 사용하는 방법이 제공되며, 이에 따라 피부, 결합 조직, 근육, 연골, 뼈, 및 치아를 포함하는 콜라겐 및 관련 세포외 기질 단백질을 함유하는 모든 조직 및 기관의 건강성을 증진시키고, 근육 형성 및 재생을 개선하고/하거나 콜라겐 관련 장애를 치료한다.
Description
본 발명은, 실라짓(Shilajit); 3-하이드록시-디벤조-α-피론, 3,8-디하이드록시-디벤조-α-피론, 디벤조-α-피론 색소단백질(chromoprotein), 흄산(humic acid), 펄브산(fulvic acid), 및 40개 초과의 미네랄을 포함하는 이의 개별 화학 구성성분; 또는 이들의 조합물의 사용을 통해, 인간을 포함하는 포유동물의 신체에서 콜라겐 합성을 증진하고 이에 따라 근육 형성(building) 및 복구 그리고 피부, 연골, 결합 조직, 근육, 혈관 조직, 뼈, 및 치아의 건강성을 개선하고/하거나 피부, 연골, 결합 조직, 근육, 혈관 조직, 뼈, 및 치아의 질병을 치료하는 것에 관한 것이다.
배경
콜라겐은 팽팽한 3중 나선으로 함께 감겨진 3개의 단백질 사슬로 구성되는 신체의 주요 구조 단백질이다. 이러한 독특한 구조는 콜라겐에 강철보다 큰 인장 강도를 부여한다. 신체 내의 단백질의 대략 33 퍼센트가 콜라겐이다. 이러한 단백질은 조직 및 기관을 지지하고, 이들 구조물을 뼈에 연결한다. 실제로, 뼈는 또한 특정 요소, 예를 들어 칼슘 및 인과 결합된 콜라겐으로 구성되어 있다. 콜라겐은 세포 형상 및 분화를 지지하도록 돕는 구조적 스캐폴딩 서라운드 세포(structural scaffolding surround cell)를 제공하는 데에 있어서 핵심적인 역할을 한다. 메쉬(mesh) 유사 콜라겐 네트워크는 세포를 함께 결합시키며, 세포가 발달하고 기능하며 조직과 뼈가 치유되는 지지 프레임워크 또는 환경을 제공한다.
기다란 원섬유(fibril) 형태의 콜라겐은 대부분 섬유질 조직, 예를 들어 건(tendon), 인대, 및 피부에서 발견된다. 콜라겐은 또한 각막, 연골, 뼈, 혈관, 내장, 추간판(intervertebral disc), 및 치아의 상아질에 풍부하다. 근육 조직에서, 콜라겐은 근내막의 주요 성분으로 작용한다. 콜라겐은 근육 조직의 1 퍼센트 내지 2 퍼센트를 구성하고, 강한 건질(tendinous) 근육의 중량의 6 퍼센트를 차지한다. 섬유모세포는 콜라겐을 생성시키는 가장 통상적인 세포이다.
콜라겐의 유형:
콜라겐은 신체 전체에 걸쳐 많은 부위에서 발생한다. 신체 내의 90 퍼센트 초과의 콜라겐은 I형이다. 현재까지, 28개 유형의 콜라겐이 확인되었고 설명되었다. 5개의 가장 통상적인 유형은 다음과 같다:
● 콜라겐 I: 피부, 건, 혈관 합자(vascular ligature), 기관, 뼈(뼈의 유기 부분의 주성분);
● 콜라겐 II: 연골(연골의 주성분);
● 콜라겐 III: 통상 콜라겐 I과 함께 발견되는, 레티큘레이트(reticulate)(망막 섬유의 주성분);
● 콜라겐 IV: 기저막(basement membrane)의 상피 분비층인 기저판(basal lamina)을 형성함; 및
● 콜라겐 V: 세포 표면, 모발, 및 태반
신체 내에서의 콜라겐의 역할:
콜라겐은 건강성에 중요한데, 이는 하기 상세히 나와 있는 바와 같이 이것이 피부, 결합 조직, 건, 뼈, 및 연골의 건강성을 유지하는 데에 있어서 핵심적인 역할을 하기 때문이다:
피부 건강성: 콜라겐은 피부 건강성에서 중요한 역할을 한다. 콜라겐 I 및 콜라겐 III은 다른 유형의 콜라겐에 비해 더 높은 비율로 피부에서 형성되고, 정상 피부 조직에서 서로 고정된 비율로 유지된다. 콜라겐 I은 피부에서 콜라겐의 약 70 퍼센트를 구성하고 콜라겐 III은 피부에서 콜라겐의 약 10 퍼센트를 구성하며, 콜라겐 IV, 콜라겐 V, 콜라겐 VI, 및 콜라겐 VII는 각각 피부에서 콜라겐의 미량을 구성한다. 콜라겐은 피부의 견고성 및 탄력을 유지시킨다. 콜라겐 가수분해물 형태의 콜라겐은 피부를 수분함유 상태로 유지한다. 연령이 높아짐에 따른 신체 내의 콜라겐 양의 감소는 처짐, 주름(line), 주름살(wrinkle), 텐션(tension)과 탄력의 부족, 및 상처 치유 과정의 지연을 초래한다.
상처 치유: 콜라겐은 결합 조직에서 핵심적인 단백질이고, 복구에 의한 상처 치유 및 흉터의 형성에서 중요한 역할을 한다. 상처 치유에서 연령 관련된 지연은 콜라겐의 합성 손상 및 분해 증가에 의해 야기된다.
뼈: 뼈의 유기 부분의 약 95%는 콜라겐, 주로 콜라겐 I로 만들어져 있다. 단단한 미네랄과 유연한 콜라겐의 조합은 뼈를 너무 쉽게 부서지지 않게 하며 연골보다 더 단단해지게 한다. 콜라겐 메쉬와 물의 조합은 근육이 움직이는 동안 관절 내의 뼈의 단부에 쿠션을 제공하는 강하고 미끄러운 패드를 관절에 형성한다.
연골, 건, 인대: 기다란 원섬유 형태의 콜라겐은 주로 섬유질 조직, 예를 들어 건 및 인대에서 발견된다. 이것은 조직을 지지하기 위해 신체에 의해 사용되는 유연하고 신축성 있는 단백질이며, 이에 따라 이것은 연골, 건, 및 인대의 유지에서 필수적인 역할을 한다. 정상 건은, 조밀하게 채워진 콜라겐 섬유 묶음(bundle)으로 구성되며 건초(tendon sheath)에 의해 둘러싸인, 연질이고 섬유질인 결합 조직으로 구성된다. 콜라겐 II는 연골의 주성분이다.
근육: 근육 조직에서, 콜라겐은 근내막의 주성분으로서 작용한다.
치아 조직: 상아질과 치수(pulp)의 유기 부분은 콜라겐으로 구성되어 있는데, 주로 콜라겐 I이며 소량이 콜라겐 III 및 콜라겐 IV이다. 백악질에서 발견되는 주된 콜라겐은 콜라겐 I이고, 치주 인대에서는 콜라겐 I, 콜라겐 III, 및 콜라겐 XII이다.
기저막: 상피 기저막은 콜라겐 IV와 콜라겐 VII로 구성되어 있다.
콜라겐 관련 장애:
콜라겐 관련 장애는 가장 통상적으로는 생합성, 조립, 번역후 변형, 분비, 또는 정상적인 콜라겐 생성에 관여하는 다른 과정에 영향을 주는 유전적 결함 또는 영양 결핍으로부터 발생한다. 다양한 콜라겐 관련 장애는 하기 설명되어 있다:
골형성 부전증(osteogenses imperfecta)은 콜라겐 I의 돌연변이에 의해 야기되는 우성 상염색체 장애이다. 골형성 부전증은 약한 뼈 및 불규칙한 결합 조직을 초래한다. 일부의 경우는 경증일 수 있지만, 중증의 경우는 치명적일 수 있다. 경증의 경우는 저하된 수준의 콜라겐 I을 특징으로 하지만, 중증의 경우는 콜라겐의 구조적 결함을 특징으로 한다.
연골형성장애(chondrodysplasias)는 콜라겐 II의 돌연변이에 의해 야기되며 지속적인 연구 노력의 대상인 것으로 믿어지는 골격 장애이다.
엘러스-단로스(Ehlers-Danlos) 증후군은 결합 조직에서 기형을 유발한다. 이러한 장애의 10가지 상이한 유형이 알려져 있고, 이들 중 일부는 동맥 파열을 특징으로 하며 따라서 치명적이다. 엘러스-단로스 증후군의 각 유형은 상이한 돌연변이에 의해 야기되는데, 예를 들어 이러한 증후군의 4형은 콜라겐 III의 돌연변이에 의해 야기된다.
알포트(Alport) 증후군은 대개 X 연관 우성 유전자로서 유전될 수 있지만, 또한 상염색체 우성 유전자와 상염색체 열성 유전자 둘 모두로서 유전될 수 있다. 알포트 증후군을 앓고 있는 개체는 신장 및 눈 문제 그리고 아동기 또는 청소년기 청력 상실을 경험한다.
골다공증은 유전적으로 물려받기 보다는 연령이 높아짐에 따라 경험되며, 피부 및 뼈 내의 감소된 콜라겐 수준과 관련된다. 콜라겐의 임의의 손실에 대항하기 위해 골다공증에 대한 가능한 치료법으로서 성장 호르몬 주입이 연구되고 있다.
노블로치(Knobloch) 증후군은 콜라겐 XVIII 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. 노블로치 증후군을 앓고 있는 환자는 뇌 조직의 돌출 및 망막의 퇴행을 나타낸다. 노블로치 증후군을 앓고 있는 1명 이상의 가족 구성원을 가진 개체는 스스로 이를 발병시킬 위험이 증가하는데, 이는 유전적 소인이 존재하기 때문이다.
콜라겐의 분해 및 생성 감소:
연령이 높아짐에 따라, 콜라겐이 분해되고, 콜라겐의 생성은 감소한다. 결과적으로, 잔주름 및 주름살이 피부에 나타난다. 피부는 또한 이의 탄력을 상실하고, 처진다. 콜라겐은 기존 콜라겐의 분해를 감소시키고 새로운 콜라겐의 생성을 증가시킴으로써 보존될 수 있다. 콜라겐의 분해는, (a) UVA 광선 및 UVB 광선으로부터 피부를 보호하고; (b) 과도한 일광 노출을 피하고; (c) 자유 라디칼에 대적하기 위해 항산화제를 포함하는 식사(diet)를 하고; (d) 새로운 콜라겐의 생성을 촉진시키는 비타민 C를 섭취하고; (e) 콜라겐 자극 펩티드로 보충하고; (f) 새로운 콜라겐을 생성시키도록 신체의 고유 능력을 증가시킴으로써 감소될 수 있다.
본 발명의 중요성을 이해하기 위해 근육 및 결합 조직 내의 몇몇 단백질의 간단한 설명이 필요하다.
테나신(tenascin) XB는 헥사브라키온(hexabrachion) 유사 단백질로서 또한 알려져 있는 테나신 패밀리인 테나신 X(TN-X)의 구성원이다. 테나신 XB는 피부, 관절, 및 근육을 포함하는 결합 조직에서 발현되는 당단백질이다. 인간의 경우, 테나신 XB는 TNXB 유전자에 의해 인코딩(encoding)된다.
데코린(decorin)은 결합 조직의 성분이고, 콜라겐 I 원섬유에 결합하고, 기질 조립에서 역할을 하며, DCN 유전자에 의해 인코딩된다. 데코린은 원섬유형성(fibrillogenesis)에 영향을 미치는 것으로 여겨지고, 또한 피브로넥틴(fibronectin), 트롬보스폰딘, 보체 성분 C1q, 상피 성장 인자 수용체("EGFR"), 및 전환 성장 인자-베타("TGF-베타")와 상호작용한다. 데코린은 TGF-베타 1의 활성을 향상시키거나 억제하는 것으로 밝혀졌다. 데코린의 주된 기능은 세포 주기 동안의 조절을 포함한다. 이것은 내피 세포의 자가포식(autophagy)의 조절에 관여하고, 혈관형성을 억제한다. 이러한 과정은, PEG 3으로 일컬어지는 종양 억제 유전자의 수준 증가를 유발하는, 혈관 내피 성장 인자 수용체("VEGFR2")와의 고친화도 상호작용에 의해 매개된다. 데코린은 최근 미오카인(myokine)으로 확립되었다. 이러한 역할에서, 데코린은 미오스타틴과 결합함으로써 근육 비대를 증진시킨다.
미오펠린(myoferlin)은 MYOF 유전자에 의해 인코딩되는 인간 내의 단백질이다. 골격근은 다핵 합포체(multinucleated syncytium)이며, 이는 근모세포의 융합에 의해 합포체로 발달하고 유지된다. 미오펠린은 근모세포에서 고도로 발현되는 막 고정형 다중 C2 도메인 함유 단백질이며, 근관(myotube)으로의 효율적인 근모세포 융합을 위해 필요하다. 따라서, 미오펠린은 근육 형성 및 재생에서 중요한 역할을 한다.
이전에 기재된 바와 같이, 28가지 유형의 콜라겐이 존재한다. 콜라겐 I, 콜라겐 II, 및 콜라겐 III이 가장 우세한 유형이다. COL1A1 유전자는 프로-알파1(I) 사슬로 일컬어지는 콜라겐 I의 성분을 생성시킨다. 이러한 사슬은 또 다른 프로-알파1(I) 사슬 및 프로-알파2(I) 사슬(COL1A2 유전자에 의해 생성됨)과도 결합하여 I형 프로콜라겐(pro-collagen)의 분자를 생성시킨다. 이러한 3중 가닥의 로프 유사 프로콜라겐 분자는 세포의 외부에서 효소에 의해 처리된다. 이러한 분자가 처리되면, 이것은 세포 주위의 공간에서 서로 가교결합하는 길고 얇은 원섬유로 스스로를 배열시킨다. 가교결합은 매우 강하고 성숙한 콜라겐 I 섬유의 형성을 초래한다.
COL1A2 유전자는 대부분의 결합 조직에서 발견되는 원섬유질 콜라겐인 콜라겐 I에 대한 사슬 중 하나를 인코딩한다. 이러한 유전자의 돌연변이는 골형성 부전증, 엘러스-단로스 증후군, 특발성 골다공증, 및 비정형 마르판(Marfan) 증후군과 관련된다. 그러나, 이러한 유전자의 돌연변이와 관련된 증상은 알파-1 콜라겐 I에 대한 유전자의 돌연변이보다 덜 심각한 경향이 있는데, 이는 알파-2가 덜 풍부하기 때문이다.
COL2A1 유전자는 콜라겐 II의 프로-알파1(II) 사슬의 생성을 위한 명령을 제공하는 인간 유전자이다. 이러한 유전자는 연골 및 눈의 유리체액에서 발견되는 원섬유질 콜라겐인 콜라겐 II의 알파-1 사슬을 인코딩한다. 이러한 유전자의 돌연변이는 연골무형성증(achondrogenesis), 연골이형성증, 조기 발병형 가족성 골관절염, 선천성 SED, 랑거-살디노(Langer-Saldino) 연골무형성증, 니스트(Kniest) 이형성증, I형 스티클러(Stickler) 증후군, 및 스트루드윅(Strudwick)형 척추골단골간단 이형성증(spondyloepimetaphyseal dysplasia)과 관련된다. 또한, 콜라겐 II의 C-프로펩티드인 칼슘 결합성 단백질인 콘드로칼신의 처리에서의 결함은 연골이형성증과 관련된다. COL2A1 유전자에 대해 확인된 2개의 전사체가 존재한다. 결합 조직에 구조 및 강도를 더해주는 콜라겐 II는, 안구(유리체), 내이, 및 척추의 추간판의 중심부(수핵)를 채우는 젤리 유사 물질인 연골에서 주로 발견된다. 3개의 프로-알파1(II) 사슬이 함께 꼬여져서 3중 가닥의 로프 유사 프로콜라겐 분자를 형성한다. 이러한 프로콜라겐 분자는 세포 내에서 효소에 의해 처리되어야 한다. 이러한 분자가 처리되면, 이는 세포를 떠나 세포 주위의 공간에서 서로 가교결합하는 길고 얇은 원섬유로 스스로를 배열한다. 가교결합은 매우 강하고 성숙한 콜라겐 II 섬유의 형성을 초래한다.
콜라겐 III 알파-1은 COL3A1 유전자에 의해 인코딩된다. 이것은 확장가능한 결합 조직, 예를 들어 피부, 폐, 및 혈관 시스템에서, 빈번하게 콜라겐 I과 함께 발견되는 원섬유질 콜라겐이다.
COL5A2 유전자는 존재비(abundance)가 낮은 원섬유질 콜라겐 중의 하나에 대한 알파 사슬을 인코딩한다. 원섬유질 콜라겐 분자는 하나 이상 유형의 알파 사슬로 구성될 수 있는 삼량체이다. 콜라겐 V는 콜라겐 I을 함유하는 조직에서 발견되며, 콜라겐 I과 콜라겐 V 둘 모두로 구성되는 헤테로타입 섬유(heterotypic fiber)들의 조립을 조절하는 것으로 여겨진다. 이러한 유전자 생성물은 콜라겐 XI와 밀접하게 관련되며, 콜라겐 V와 콜라겐 XI의 콜라겐 사슬이 조직 특이적 사슬 조합을 갖는 단일 콜라겐 유형을 구성하는 것이 가능하다.
COL6A3 유전자는 대부분의 결합 조직에서 발견되는 구슬(bead)형 필라멘트 콜라겐인 콜라겐 VI의 3개의 알파 사슬 중 하나인 알파 3 사슬을 인코딩한다. 콜라겐 VI의 알파 3 사슬은 알파 1 사슬 및 알파 2 사슬보다 훨씬 크다. 이러한 크기의 차이는 모든 알파 사슬의 아미노 말단 구형 도메인(globular domain)에서 발견되는, 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand Factor) A형 도메인과 유사한, 서브도메인의 개수의 증가에 주로 기인한다. 이들 도메인은 세포외 기질("ECM") 단백질과 결합하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 기질 성분들을 조직하는 데에 있어서 이러한 콜라겐의 중요성을 설명하는 상호작용이다.
COL14A1 유전자는 중단된(interrupted) 3중 나선을 갖는 원섬유 관련 콜라겐("FACIT") 콜라겐 패밀리의 구성원인 콜라겐 XIV의 알파 사슬을 인코딩한다. 콜라겐 XIV는 원섬유 표면과 상호작용하고, 원섬유형성의 조절에 관여한다.
엘라스틴(elastin)은, 탄력적이어서 신체 내의 다수의 조직이 늘어나거나 수축한 후 이들의 형상을 회복할 수 있게 하는 결합 조직 내의 단백질이다. 엘라스틴은 피부가 찔리거나 꼬집히는 경우 이의 원래 위치로 돌아가도록 돕는다. 또한, 엘라스틴은 척추동물의 신체에서 중요한 하중 지지 조직이며, 기계적 에너지가 저장되어야 하는 부위에서 사용된다. 인간의 경우, 엘라스틴은 ELN 유전자에 의해 인코딩된다.
피브릴린(fibrillin)은 결합 조직에서 발견되는 탄력적인 섬유의 형성을 위해 필수적인 당단백질이다. 피브릴린은 섬유모세포에 의해 ECM 내로 분비되고, 불용성 미세원섬유 내로 통합되는데, 이는 엘라스틴의 침착을 위한 스캐폴드를 제공하는 것으로 여겨진다. 이것은 유전자 FBN1에 의해 인코딩된다.
피브로넥틴은 인테그린(integrin)으로 일컬어지는 막 스피닝(membrane-spinning) 수용체 단백질에 결합하는 ECM의 고분자량 당단백질이다. 인테그린과 유사하게, 피브로넥틴은 ECM 성분, 예를 들어 콜라겐, 피브린, 및 헤파린 설페이트 프로테오글리칸(예를 들어, 신데칸(syndecan))과 결합한다. 이것은 세포 부착, 성장, 이동, 및 분화에서 중요한 역할을 하며, 상처 치유 및 배아 발달과 같은 과정을 위해 중요하다.
상기 언급된 유전자의 돌연변이는 하나 이상의 콜라겐 관련 장애의 원인이 되는 것으로 믿어진다.
ECM은 골격근의 발달, 유지, 및 재생을 위해 필수적이다(참조: 문헌[C.A. Buck & A.F. Horwitz, Cell surface receptors for extracellular matrix molecules, 3 ANNU. REV. CELL BIOL. 179 (1987)]; 문헌[P.P. Purslow, The structure and functional significance of variations in the connective tissue within muscle, 133 COMP. BIOCHEM. PHYSIOL. A MOL. INTEGR. PHYSIOL. 947 (2002)]). ECM은 주로 당단백질, 콜라겐, 및 프로테오글리칸으로 구성된다. ECM은 또한 근육의 거대구조에 관여하고, 섬유들을 묶음으로 배열하고, 묶음을 다발(fascicle)로 배열하며, 근육 구조를 건막(aponeurosis) 및 건과 통합시킨다. 또한, ECM은 기계적 변환(mechano-transduction)에서 필수적인 역할을 하는 것으로 생각되는데, 섬유로부터 건으로 그리고 그 반대로 횡적으로 힘을 전달한다(참조: 문헌[G.M. Fomovsky et al., Contribution of extracellular matrix to the mechanical properties of the heart, 48 J. MOL. CELL CARDIOL. 490 (2010)]; 문헌[P.P. Purslow & J.A. Trotter, The morphology and mechanical properties of endomysium in series-fibred muscles: variations with muscle length, 15 J. MUSCLE RES. CELL MOTIL. 299 (1994)]; 문헌[S.F. Street, Lateral transmission of tension in frog myofibers: a myofibrillar network and transverse cytoskeletal connections are possible transmitters, 114 J. CELL PHYSIOL. 346 (1983)]. ECM의 기계적 강도 및 탄력성은 이의 기능적 성능에 중요한데, 이것은 수축 하중을 견디도록 충분히 강해야 하며, 외부에서 가해지는 응력 하에서도 찢어지지 않도록 충분히 탄력적이어야 한다(참조: 문헌[P.P. Purslow, supra, 133 COMP. BIOCHEM. PHYSIOL. A MOL. INTEGR. PHYSIOL. at 947]). 이러한 특성은, ECM에 대한 만성적 변경이 근육 기능을 손상시키는 것으로 여겨지는 연령 및 질병 둘 모두에 따라 변한다(참조: 문헌[R.L. Lieber et al., Inferior mechanical properties of spastic muscle bundles due to hypertrophic but compromised extracellular matrix material, 28 MUSCLE NERVE 464 (2003)]; 문헌[L. Zhou & H. Lu, Targeting fibrosis in Duchenne muscular dystrophy, 69 J. NEUROPATHOL. EXP. NEUROL. 771 (2010)]). 골격근은 다양한 생리학적 요구에 적응하기 위해 이의 기능적, 구조적, 및 대사적 특성을 조절하는 막대한 가소성을 나타낸다. 맥지(McGee)와 동료들은 한차례의 운동 후 인간 골격근에서 히스톤 아세틸화의 HDAC 특이적 억제 패턴 및 변화를 검출하였다(참조: 문헌[S.L. McGee et al., Exercise-induced histone modifications in human skeletal muscle, 587 J. PHYSIOL. 5951 (2009)]).
육체 운동은 본질적으로 건강한 생활방식에 기여하고, 위험 감소, 더 나은 예후, 및 암뿐만 아니라 심혈관 장애, 대사 장애, 및 신경퇴행성 장애를 포함하는 몇 가지 통상적인 질병의 약물 치료 특이적 부작용의 감소를 유발한다(참조: 문헌[I.M. Lee et al., Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy, 380 LANCET 219 (2012)]; 문헌[D. Schmid & M.F. Leitzmann, Association between physical activity and mortality among breast cancer and colorectal cancer survivors: a systematic review and meta-analysis, 25 ANN. ONCOL. 1293 (2014)]). 예를 들어, 단기 운동 훈련은 대사 질병의 진행을 부분적으로 반전시키는 반면, 증가된 육체 활동을 포함하는 생활양식 개입은 대사 질병에 대한 주된 예방적 접근법으로 남아있다. 실제로, 식이적 개입과 병용되는 규칙적인 운동은 II형 진성 당뇨병("T2DM")의 치료에서 약리학적 개입보다 더 성공적이다(참조: 문헌[W.C. Knowler et al., Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin, 346 N. ENG. J. MED. 393 (2002)]; 문헌[S.E. Borst, Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people, 33 AGE AGEING 548 (2004)]). 규칙적인 운동을 채택하는 것의 이점은 오랫동안 알려져 있었지만, 분자 생물학자들은 운동에 대한 적응 반응을 조율하는 신호전달 경로와 조절 분자의 네트워크를 최근에야 찾아내었다(참조: 문헌[Schmid & Leitzmann, supra at 1293; O. Mathieu-Costello & R.T. Hepple, Muscle structural capacity for oxygen flux from capillary to fiber mitochondria, 30 EXERC. SPORT SCI. REV. 80 (2002)]). 운동 훈련에 의해 유도되는 적응은 골격근 혈관분포의 확장을 초래하며, 운동 중인 근육 내에서의 산소의 전도성을 증가시키는 중요한 수단인 것으로 인식된다(참조: 문헌[Schmid & Leitzmann, supra at 1293; Mathieu-Costello & Hepple, supra at 80]). 운동은 다양한 조직에서 ECM에 직접적으로 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 운동은 운동 중인 래트의 심장에서 콜라겐 패턴을 변경시키는 것으로 보고되었다(참조: 문헌[H.B. Kwak, Aging, exercise, and extracellular matrix in the heart, 9 J. EXERC. REHABIL. 338 (2013)]).
노화 중인 피부의 탄력과 견고성을 개선하고 관절 건강성을 개선하기 위해, 경구 섭취될 뿐만 아니라 국소 적용되는 다양한 콜라겐 보충제가 시판되고 있다. 그러나, 이러한 보충제는 효능이 의심스러울 수 있는데, 이는 단백질인 콜라겐은 경구 섭취되는 경우 소화될 것이고, 콜라겐의 커다란 분자 크기로 인해 피부에 침투가능하지 않을 수 있기 때문이다. 따라서, 새로운 콜라겐을 생성하도록 신체의 능력을 증가시키는 방법은 굉장한 유용성을 가질 것이다.
"무미요(Moomiyo)"로도 알려져 있는 실라짓은 히말라야 산맥의 고지대에서 발견되며, 기원전 3500년까지 거슬러 올라가는 인도 전통 의학 시스템인 아유르베다(Ayurveda)의 "경이로운 약물들" 중의 하나로 고려된다. 실라짓은 아유르베다 의학 시스템에서 가장 중요한 성분들 중 하나로 간주되며, 또한 어댑토겐(adaptogen)으로서 사용된다(참조: 문헌[S. Ghosal et al., Shilajit I: chemical constituents, 65 J. PHARM. SCI. 772 (1976)]; 문헌[C. Velmurugan et al., Evaluation of safety profile of black shilajit after 91 days repeated administration in rats, 2 ASIAN PAC. J. TROP. BIOMED. 210 (2012)]). 실라짓은 아유르베다에서 "마하라사(maharasa)"(수퍼-바이탈라이저(super-vitalizer))로 간주된다. 실라짓은 암석 부식질(rock humus), 암석 미네랄, 및 해양 생물과 미생물 대사산물이 혼합된 암석층에 의해 압축된 유기 물질로 구성된다. 실라짓은 여름 동안 암석이 따뜻하게 됨에 따라 검은 질량체(mass)로서 1000 미터 내지 5000 미터 범위의 높은 고도의 히말라야 산맥에서 암석으로부터 스며나온다(참조: 문헌[C. Velmurugan et al., supra at 210]). 실라짓은, 디벤조-α-피론("DBP") 및 DBP 색소단백질, 흄산, 및 40개 초과의 미네랄과 함께, 이의 주요 성분으로서 펄브산("FA")을 함유한다.
Natreon Inc.의 특허받은 구성요소인 PrimaVieㄾ은 식품의약적 용도를 위해 정제되고 표준화된 실라짓 추출물이다(참조: 미국 특허 제6,869,612호 및 미국 특허 제6,440,436호). 연구에 따르면, PrimaVieㄾ 실라짓은 에너지 증가, 활력재생(revitalization), 및 노화 방지를 목표로 하는 작용을 갖는 것으로 나타난다. 이것은 60 퍼센트 이상의 펄브산 및 등가물과 높은 수준의 디벤조-α-피론 및 디벤조-α-피론 색소단백질을 갖는 것으로 표준화되어 있다. 실라짓로부터 유래되는 펄브산 복합체는, FA와 함께, 코어 핵으로서 환원된 형태와 산화된 형태 둘 모두로 존재하는 산소첨가된 DBP를 포함하고 부분적 구조 단위로서 아실화된 DBP와 지질을 포함하는 천연 저분자량 화합물과 중분자량 화합물의 조립체이다. 따라서, 실라짓의 활성 구성성분은 DBP 및 관련 대사산물, 소형 펩티드(비-단백질 아미노산을 구성함), 약간의 지질, 캐리어 분자, 및 FA를 함유한다(참조: 문헌[Ghosal et al., supra at 772; H. Meena et al., Shilajit: A panacea for high-altitude problems, 1 INT'L J. AYURVEDA RES. 37 (2010)]; 문헌[S. Ghosal et al., Shilajit Part 7 - Chemistry of Shilajit, an immunomodulatory ayurvedic rasayana, 62 PURE APPL. CHEM. (IUPAC) 1285 (1990)]; 문헌[S. Ghosal et al., The core structure of Shilajit humus, 23 SOIL BIOL. BIOCHEM. 673 (1992)]).
실라짓은 다양한 임상 질환을 위해 아유르베다에서 광범위하게 사용된다. 수세기 동안, 히말라야와 인접 지역의 고립된 마을에 살고있는 사람들은 당뇨병과 관련된 문제를 예방하고 퇴치하기 위해 실라짓을 단독으로 사용하거나 다른 식물 치료와 병용하여 사용하였다(참조: 문헌[Tiwari, V.P. et al., An interpretation of Ayurvedica findings on Shilajit, 8 J. RES. INDIGENOUS MED. 57 (1973)]). 더욱이, 산화방지제인 실라짓은 세포독성 산소 라디칼에 의해 유도되는 췌장 섬 세포 손상을 예방할 것이다(참조: 문헌[Bhattacharya S.K., Shilajit attenuates streptozotocin induced diabetes mellitus and decrease in pancreatic islet superoxide dismutase activity in rats, 9 PHYTOTHER. RES. 41 (1995)]; 문헌[Bhattacharya S.K., Effects of Shilajit on biogenic free radicals, 9 PHYTOTHER. RES. 56 (1995)]; 및 문헌[Ghosal, S., et al., Interaction of Shilajit with biogenic free radicals, 34B INDIAN J. CHEM. 596 (1995)]). 당뇨병 중에 포도당, 지방, 및 단백질 대사의 교란이 고지혈증의 발병을 초래하는 것으로 제안되어 왔다. 한 연구에서, 실라짓은 래트의 지질 프로파일에서 유의할 만한 유익한 효과를 생성시켰다(참조: 문헌[Trivedi N.A., et al., Effect of Shilajit on blood glucose and lipid profile in alloxan-induced diabetic rats, 36 INDIAN J. PHARMACOL. 373 (2004)]). 실라짓의 경구적 보충은 강제 수영 시험 모델에서 알비노(albino) 마우스의 생리학적 에너지 상태를 유의하게 개선시켰다(참조: 문헌[S. Bhattacharya et al., Beneficial effect of processed Shilajit on swimming exercise induced impaired energy status of mice, 1 PHARMACOLOGY ONLINE 817 (2009)]).
논의된 바와 같이, 실라짓은 다양한 병을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 이것은 또한 성능 향상제로서 권고된다. 전해질 및 항산화제로서 기능하는 것 이외에, FA는 식물 및 인간을 포함하는 동물의 생물학적 시스템에서 다수의 중요한 효과, 예를 들어 (a) 미네랄 및 영양소의 생체이용률 개선, (b) 중금속을 포함하는 독성 물질의 해독, 및 (c) 면역 기능의 개선을 이끌어내는 것으로 보고되어 있다.
또한, 실라짓 내의 DBP는 미토콘드리아 내부의 전자 수송에 참여하며, 이에 따라 더 많은 ATP의 생성을 촉진하여, 에너지 증가를 유발한다는 가설이 세워졌다(참조: 문헌[S. Bhattacharya et al., Shilajit dibenzo-α-pyrones: Mitochondria targeted antioxidants, 2 PHARMACOLOGY ONLINE 690 (2009)]). 따라서, 실라짓은 다른 장점들 중에서 에너지를 증가시키는 것으로 밝혀져 있다.
그러나, 하기 설명되는 바와 같이, 콜라겐을 함유하는 포유동물의 조직 및 기관의 건강성을 보존하거나, 콜라겐 관련 장애를 치료하거나, 근육 형성 및 재생을 위한, 실라짓 또는 이의 성분들의 유용성은 완전히 새로운 것이고, 인간을 포함하는 포유동물에게 굉장한 가치가 있는 것이다. 따라서, 실라짓의 이러한 용도가 필요하다.
본 발명은 실라짓의 투여에 의해 콜라겐 및 관련 단백질들의 합성에 관여하는 유전자를 상향 조절함으로써 콜라겐을 생성하는 신체의 능력을 증가시키며, 이에 따라 피부, 연골, 건, 결합 조직, 근육, 혈관 조직, 뼈, 및 치아의 건강성을 개선하는 것을 돕는 방법을 제공한다. 실라짓의 이러한 효능은 전체로서의 실라짓, 또는 이의 개별 성분들, 즉, 펄브산, 3-OH-디벤조-α-피론, 3,8-디하이드록시-디벤조-α-피론, 디벤조-α-피론 색소단백질, 흄산, 및 40개 초과의 미네랄, 또는 이들 성분 중 둘 이상의 조합에 기인할 수 있다. 실라짓은 또한 2,300 μmol TE/g의 ORAC 값을 갖는 항산화제이며, 이러한 특성이 또한 이의 효능에 기여하고 있을 수 있다.
본 발명의 목적은, 새로운 콜라겐 및/또는 관련 단백질들을 합성하도록 인간의 신체를 포함하는 포유동물의 신체를 유도하기 위해, 실라짓 또는 이의 개별 성분들, 또는 이들 성분 중 둘 이상의 조합물을 사용하는 방법을 제공하는 데에 있으며, 이에 따라 피부, 결합 조직, 근육, 연골, 뼈, 및 치아를 포함하는 콜라겐을 함유하는 모든 조직 및 기관의 건강성을 증진시키고, 근육 형성 및 재생을 개선하고/하거나 콜라겐 관련 장애를 치료하는 것이다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에서 좌식생활형(sedentary) 비만전(pre-obese) 내지 비만 인간의 골격근에서 지질 프로파일에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에서 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 혈장 크레아틴 키나아제, 미오글로빈, 및 혈장 포도당에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에서 8주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 다양한 콜라겐(I, V, VI, XIV)의 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에서 8주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에서 8주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 구현예에서 12주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 다양한 콜라겐 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 7은 본 발명의 일 구현예에서 12주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에서 12주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 9는 RP-C 18 컬럼을 사용한 PrimaVieㄾ 실라짓의 고성능 액체 크로마토그램(HPLC)을 도시한다.
도 10은 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급(class 1) 비만 인간 피검자의 골격근에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 및 운동에 따른 지질 프로파일의 변화를 도시한다.
도 11은 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 및 운동에 따른 혈당 및 근육 손상 마커인 크레아틴 키나아제와 미오글로빈의 변화를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 다양한 유형의 콜라겐 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 13은 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 14는 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에서 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 혈장 크레아틴 키나아제, 미오글로빈, 및 혈장 포도당에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에서 8주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 다양한 콜라겐(I, V, VI, XIV)의 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에서 8주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에서 8주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 구현예에서 12주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 다양한 콜라겐 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 7은 본 발명의 일 구현예에서 12주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에서 12주의 보충 후 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 9는 RP-C 18 컬럼을 사용한 PrimaVieㄾ 실라짓의 고성능 액체 크로마토그램(HPLC)을 도시한다.
도 10은 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급(class 1) 비만 인간 피검자의 골격근에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 및 운동에 따른 지질 프로파일의 변화를 도시한다.
도 11은 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 및 운동에 따른 혈당 및 근육 손상 마커인 크레아틴 키나아제와 미오글로빈의 변화를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 다양한 유형의 콜라겐 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 13은 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
도 14는 본 발명의 일 구현예에서 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다.
본 발명의 일 구현예에서, 조직 및 기관 건강성을 증진시키고, 근육 형성 및 재생을 개선하고/하거나 콜라겐 관련 장애를 치료하는 방법은 1일(day) 약 20 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 용량의 실라짓을 인간 피검자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 대안적 구현예에서, 조직 및 기관 건강성을 증진시키고, 근육 형성 및 재생을 개선하고/하거나 콜라겐 관련 장애를 치료하는 방법은 1일 약 100 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 용량의 실라짓을 인간 피검자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실라짓이 새로운 콜라겐을 생성하도록 인간의 신체를 유도할 것인 지의 여부를 결정하기 위해, 인간 임상 연구를 수행하였다. 이러한 연구는 12주의 총 연구 기간 내에 과체중/1급 비만 인간 피검자의 그룹에서 인간 골격근 적응에 대한 실라짓 보충 및 운동 훈련의 효과를 결정하는 것을 목표로 하였다. 본 연구의 가설은 실라짓의 경구적 보충이 골격근에서 ECM 관련 유전자 발현에 영향을 미칠 것이며, 또한 경구적 섭취가 트레드밀 운동 훈련과 상승적으로 작용하여 골격근 유전자 발현에 유리하게 영향을 줄 것이라는 것이었다.
1. 재료 및 방법:
시험 제품인 250 mg의 PrimaVieㄾ 실라짓 캡슐은 Natreon, Inc.(2D Janine Place, New Brunswick, NJ 08901)로부터 공급받았다. 이 캡슐은 부형제로서, NF 등급인, 젤라틴, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 퓸드(fumed) 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하였다.
1.1 PrimaVieㄾ 실라짓의 고성능 액체 크로마토그램(HPLC) 분석
PrimaVieㄾ 실라짓은, 0.3% 이상의 DBP, 10.0% 이상의 DBP 색소단백질, 및 50% 이상의 DBP 코어 핵을 갖는 FA를 함유하며, 1 ppm 미만의 납, 1 ppm 미만의 비소, 및 0.1 ppm 미만의 수은으로 중금속을 감소시키는 공정에 의해 제조되는, 정제되고 표준화된 실라짓이다. 품질 관리는 고성능 액체 크로마토그램(HPLC)에 의해 수행한다. HPLC 분석은 Waters 515 펌프, Waters 광다이오드 어레이 검출기(PDA) 모델 2996, Waters 펌프 제어기 모듈 및 Empower 소프트웨어(Version 1)를 포함하는 Waters HPLC 장비를 사용하여 주위 조건하에서 수행하였다. 샘플(20 μL)을 20 μL 루프가 장착된 Rheodyne 인젝터(injector)에 의해 주입하였다. 화합물은, 0.8 mL/분의 유량으로 이동상인 물:아세토니트릴:o-인산[67:32:01 v/v/v]을 사용하여 C18 역상(Lichocartㄾ 컬럼(250 mm X 4 mm, i.d., 5-μm 입자; 컬럼 번호 331303, Darmstadt, Germany))으로 분리하였다. 용리액의 UV 흡광도는 240 nm의 파장에서 모니터링하였다. 정제된 PrimaVieㄾ 실라짓의 HPLC 프로파일과 크로마토그래피 조건은 도 1에 도시되어 있다.
1.2 연구 피검자 및 실험 설계:
WIRB(
Western Institutional Review Boards)가 연구 프로토콜(clinicaltrials.gov NCT02026414) 및 재료를 승인하였다. 모든 피검자에게서 연구 참여 전에 고지된 서면 동의를 받았다.
과체중/1급 비만(체질량 지수[BMI]: 25 내지 35)인 두 성별 모두의 건강한 성체(21세 내지 70세) 인간 피검자가 이 연구에 참여할 자격이 있었다. 참여자들은 혈액 샘플 수집 전에 밤새 금식하도록 요청받았다. 식사 또는 운동에서의 임의의 자가 보고된 편차를 기록하였다. CVD 관련 장애의 관리/치료를 위해 하기 약물 중 어느 하나를 사용하는 경우 피검자를 연구에서 제외시켰다: 스테로이드(Prednisone 등), 베타-차단제, 하이드로클로로티아지드, 스타틴(statin)(Crestor, Lipitor 등), 아스피린, 및 ACE 억제제. 임신 여성뿐만 아니라 치료적으로 면역저하된 개체도 연구에서 또한 제외시켰다. 이러한 연구에 참여한 피검자의 인구통계는 표 1에 제시되어 있다. 연구 설계는 이들의 첫 번째 초기 기준선(baseline) 방문 후 12주의 연구 기간 동안 3회의 추적(follow-up) 방문을 포함하였다. 첫 번째 추적 방문은 환자가 보충제를 투여받은 후 8주였다. 두 번째 추적 방문은 첫 번째 추적 방문 후 보충 및 운동 4주 후였고, 세 번째 추적 방문은 같은 날 운동 후 30분이었다. 매 방문 시, 50 mL의 혈액, 5-mm 근육 생검, 및 연령, 성별, 신장, 체중, BMI, 혈압 및 맥박을 포함하는 인구통계학적 정보를 수집하였다. 표 1이 참조된다.
1.3 보충 요법계획(regiment) 및 순응도:
각 피검자에게 처음 8주 동안 하루 2회 250 mg의 PrimaVieㄾ 실라짓(Natreon, Inc.)를 투여하였고, 이들을 연구에 등록하였다. 연구의 마지막 4주 동안, 피검자는 250 mg의 PrimaVieㄾ 실라짓(Natreon, Inc.) 보충제를 하루 2회 섭취하면서 트레드밀 운동(20분 동안의 최대 심박수 운동의 70 내지 75%에 더하여 5분의 준비 운동 및 5분의 정리 운동까지 하루 총 30분 동안, 주당 3일)을 또한 완료하였다. 모든 피검자는 3회의 추적 방문 및 1회의 기준선 방문을 포함하는 총 12주의 연구에 참여하였다.
1.4 안전성 모니터링:
식이 보충제와 직접적으로 관련된 불리한 효과는 임상 연구 직원에 의해 보고되지 않았다.
1.5 혈액 샘플링 및 실험실 방법:
모든 기준선 방문 및 추적 방문에서, 헤파린처리된 튜브에 말초 정맥혈을 수집하고, 얼음상에서 즉시 수송하여 지질 프로파일, 포도당, 크레아틴 키나아제("CK"), 및 혈청 미오글로빈 수준을 평가하였다. 지질 프로파일 중에서, 총 콜레스테롤("HDL"), 고밀도 지단백 콜레스테롤("HDL-C"), 저밀도 지단백 콜레스테롤("LDL-C"), 및 트리글리세리드 수준, 계산된 LDL 콜레스테롤 및 비-HDL 콜레스테롤 수준을 표준 임상 지질 프로파일을 사용하여 측정하였고, 크레아틴 키나아제, 포도당, 및 혈청 미오글로빈 시험은 제조업자의 지시에 따라 오하이오 주립 대학교 웩스너 메디컬 센터 임상 실험실(Ohio State University Wexner Medical Center Clinical Laboratories)에서 수행하였다. 이러한 연구 동안, 전혈을 4227 RCF에서 3분 동안 4℃에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장을 분취하고, 추가 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
1.6 근육 생검 수집
생검 부위: 외측광근(vastus lateralis) 또는 비복근(gastrocnemius). 생검은, 생검 부위에 국소 마취제를 적용한 후 12-게이지 SenoRx, 입체정위적 초음파 Encor Probe(BARD Encor Ultra, breast biopsy system; AZ, USA)를 갖는 100-120V, 50-60Hz, 600VA 생검 기계를 사용하여 전문의(board-certified physician)가 수집하였다. 근육 샘플은 mRNA 발현 프로파일링 및 RT-PCR에 사용하였다.
1.7 유전자칩(GeneChip) 프로브 어레이 분석
다양한 시간대의 근육 샘플에서 차등 발현되는 유전자의 세트를 확인하기 위해, RNA 추출, 표적 표지, 유전자칩 프로브 어레이 분석을 Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0을 사용하여 수행하였다. 간략하게는, GeneChip IVT Labeling Kit(Affymetrix, Santa Clara, CA) 시험관내 전사("IVT") 반응을 사용하여 RNA 샘플로부터 바이오티닐화 cRNA를 발생시켰다. 샘플을 하이브리드화하고, 어레이를 세척하고, 스트렙타비딘피코에리트린으로 염색하고, Gene Array 스캐너(Affymetrix)로 스캐닝하였다. 데이터 획득 및 이미지 처리를 위해 GCOS(Gene Chip Operating Software, Affymetrix)를 사용하였다. Genespring GX(Agilent, Santa Clara CA)를 사용하여 미가공 데이터를 분석하였다. 데이터의 추가 처리는 dChip 소프트웨어(Harvard University)를 사용하여 수행하였다. 데이터 정규화를 위해 GC-RMA(Gene Spring GX, Agilent, Santa Clara, CA)를 적용하였다. 차등 발현되는 유전자는, 유의 수준이 오류 발견율에 대한 벤자민 호치버그(Benjamin Hochberg) 보정에 의해 p<0.05로 설정된 2-클래스 t-테스트(two-class t-test)를 사용하여 확인하였다. 유의하게 상향 조절된 유전자는 DAVID(Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery, NIAID, NIH), 및 GO(gene ontology)를 사용하여 기능 분석하였다. ECM 관련 유전자는, 실라짓 보충 후 변화된 주요 클러스터로서 확인하였다(표 4). 선택된 차등 발현되는 후보 유전자를, 정량적 실시간 PCR을 사용하여 검증하였다(도 4 내지 도 6).
1.8. 정량적 실시간 PCR을 사용한 마이크로어레이 결과의 입증
실시간 PCR을 수행하여 마이크로어레이에 의해 드러난 후보 mRNA를 검증하였다. 선택된 유전자의 수준을 이중가닥 DNA 결합성 염료인 SYBR Green-I를 사용하여 실시간 PCR에 의해 검정하였다. GAPDH를 참조 하우스키핑(housekeeping) 유전자로 사용하였다.
1.9 데이터 분석
통계적 방법:
다변량 선형 회귀를 사용하여 모든 14개의 유전자 발현(ΔΔCT) 값이 인접 시점들에 걸쳐서 공동으로 상이한 지의 여부를 시험하였다. 5가지 비교가 다양한 시점에 걸쳐서 생성되었다. 다변량 회귀는 단일 p 값으로 각 유전자에 대한 이의 95% 신뢰 구간과 함께 추정된 차이를 산출하여, 모든 14개 유전자의 ΔΔCT 값이 인접 시점들에 걸쳐서 공동으로 상이한 지의 여부를 시험하였다. 다변량 회귀를 사용하였는데, 이는 이 연구가 28가지의 개별 비교를 실행하도록 운영되지 않았기 때문이다. 표준화된 정규 확률 도표를 사용하여 다변량 정규성을 점검하였다. 임의의 값이 정상이 아닌 경우, 자연 대수를 사용하여 이를 변형시켰다. 새로운 다변량 선형 회귀 모델을 사용하여 환자 지질/포도당/근육 손상 마커 값이 인접 시점들에 걸쳐서 공동으로 상이한 지의 여부를 점검하였다. 3개의 시점 각각에 대한 평균과 표준 편차를 사용하여 지질/포도당/근육 손상 마커 값을 요약하였다. 모든 분석은 Stata 13.1(StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 실행하였다.
2. 결과
2.1 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후 포도당, 지질 프로파일, 크레아틴 키나아제, 및 혈청 미오글로빈의 변화:
지질 프로파일 측정은 기준선 방문 동안 관찰된 수준과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후 평균 콜레스테롤, 평균 HDL 콜레스테롤, 평균 계산된 LDL 콜레스테롤, 평균 총 콜레스테롤/HDL, 평균 비-HDL 콜레스테롤, 및 트리글리세리드의 임의의 유의한 변화없이 양호한 내성을 나타내었다(도 2, 표 2 및 표 3). 또한, 12주의 운동이 동반된 보충 기간 후 및 같은 날 마지막 운동 후 30분 후 지질 프로파일 수준은 기준선 및 8주 방문 동안 관찰된 수준과 비교하여 변하지 않았다(도 2, 표 2 및 표 3). 또한, 임의의 추적 방문 시 다른 변수, 예를 들어 혈당 및 크레아틴 키나아제와 혈청 미오글로빈 수준을 포함하는 근육 손상 마커에서 불리한 변화는 관찰되지 않았다(도 3, 표 2 및 표 3).
2.2 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후 골격근의 마이크로어레이 분석
보충 및 운동에 응답하는 mRNA 발현 프로파일의 변화를 결정하기 위해, 각 방문 동안 근육 샘플을 수집하고, RNA 추출, 표적 표지, 및 유전자칩 데이터 분석을, 앞서 기재한 바와 같이 Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0을 사용하여 수행하였다. 기준선 방문과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후 골격근 샘플에서 고도로 발현되는 유전자를 추가 연구를 위해 선택하였다. 표 4는 기준선 방문과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 동안 근육에서 상향 조절된 상위 12개 유전자를 나타낸다. 이러한 유의하게 상향 조절된 유전자는 테나신 XB(TNXB), 데코린(DCN), 미오펠린(MYOF), 콜라겐(COL)(I형, II형, III형, V형, VI형, XIV형), 엘라스틴(ELN), 피브릴린 1(FBN1), 및 피브로넥틴 1(FN1)이다(표 4).
2.3 정량적 실시간 PCR을 사용한 마이크로어레이 결과의 입증
마이크로어레이 기반 mRNA 정량화의 정확성을 검증하기 위해, 상기 언급된 상향 조절된 ECM 관련 유전자 및 추가로 HSD17B11 유전자와 HSD17B6 유전자를 RT-PCR을 사용하여 재조사하였다. 마이크로어레이 결과와 일치하게, RT-PCR 결과는 또한 기준선 방문과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후(도 4 내지 도 6 및 표 5) 그리고 8주 방문과 비교하여 12주의 운동이 동반된 보충(마지막 운동 전 및 후) 후(도 4 내지 도 6 및 표 5) 근육 샘플의 ECM 관련 유전자의 발현에서 유의한 변화를 드러내었다.
3. 논의 및 결론
골격근은 신체에서 가장 큰 대사적으로 활성인 조직을 나타내며, 체질량의 대략 40%를 차지한다. 이것은 수축 및 대사 프로파일이 상이한 이질적인 근육 섬유들로 구성된 적응성 조직이다. 이 연구는 8주의 보충 후, 추가 4주의 운동이 동반된 보충 후, 및 같은 날 운동 후 30분 후 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 혈액 지질 조성의 변화뿐만 아니라 골격근에서 근육 손상 마커, 예를 들어 크레아틴 키나아제, 혈청 미오글로빈, 및 혈당의 변경을 결정하도록 설계되었다. 이전에, 비만은 트리아실글리세롤 및 지방산 대사산물, 예를 들어 세라미드, 디아실글리세롤, 및 장쇄 아실 CoA로서 근육에 축적되는 순환성 지질(FFA, 트리글리세리드)의 증가를 특징으로 하는 것으로 잘 정립되어 있었다. HDL-콜레스테롤 수준은 다른 대사 매개변수, 예를 들어 트리글리세리드 및 LDL-콜레스테롤 수준과 관련된다는 것이 또한 관찰되었다. 그러나, 이러한 연구에서, 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후뿐만 아니라 후속 4주의 운동이 동반된 보충 후, 그리고 같은 날 마지막 운동 후 30분 후에도 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 혈액 지질 프로파일의 변경이 보고되지 않았는데, 이는 PrimaVieㄾ 실라짓 보충이 골격근에 대해 불리한 효과가 없음을 암시한다. 크레아틴인산(phosphocreatine)("PCr")은 에너지 수요가 빠르게 변동하는 조직에서 ATP 보급의 하나의 주요 공급원이다. 이러한 공급은 크레아틴("Cr")과 ADP가 각각 PCr과 ATP로 가역적으로 인산화되는 크레아틴 키나아제("CK") 반응에 의해 매개된다. ATP 수준의 공간적 및 시간적 완충제로서 기능하는 PCr-CK 시스템은 포유동물 골격근에서 높은 수준의 총 세포 크레아틴을 필요로 한다. 따라서, 크레아틴 키나아제의 감소는 골격근 내에서의 ATP 형성을 방해할 수 있다. 높은 세포내 크레아틴 농도는 내인성 생성과 외인성 식이 섭취의 조합에 이은 혈관으로부터 크레아틴의 세포 흡수에 의해 달성된다. 이러한 연구에서, 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자에서 처음 8주의 보충 후에, 그다음 4주의 운동이 동반된 보충 후에, 그리고 운동 후 30분 후 3번째 추적 방문에서 혈청 크레아틴 키나아제 수준의 변화는 관찰되지 않았는데, 이는 골격근 완전성을 유지하는 데에 있어서 PrimaVieㄾ 실라짓의 중요한 역할에 대한 증거를 제공한다. 미오글로빈은 골격근 또는 심근에 주로 존재하며, 여기서 이의 고농도는 O2 저장을 가능하게 하여, 결국 심근과 골격근에서 O2 확산을 촉진시킨다. 4회의 방문 후 인간 피검자에서 혈청 미오글로빈의 변화되지 않은 수준은 심한 저산소 상태(hypoxia)하에서 골격근에 대한 산소 수준을 유지하는 데에 있어서 PrimaVieㄾ 실라짓의 가능한 역할을 또한 나타낸다. 이러한 매개변수들 외에, 본 발명자들은 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자에서 모든 방문 시 영향을 받지 않은 혈당 수준을 또한 관찰하였다. 종합해 볼 때, 이러한 데이터는 PrimaVieㄾ 실라짓이 생리 작용을 잘 견뎌내며, 건강한 인간 지원자의 골격근에서 정상적인 전신 포도당 대사, 항상성, 및 근육 완전성을 유지한다는 것을 암시한다.
이것은 건강한 과체중/1급 비만 인간 지원자에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후 ECM 관련 유전자 발현의 변화를 체계적으로 평가하는 첫 번째 연구이다. 본 연구에서, 마이크로어레이와 RT-PCR 결과 둘 모두는 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후, 추가 4주의 운동이 동반된 보충 후, 그리고 같은 날 운동 후 30분 후 골격근에서 다양한 유형의 콜라겐, 엘라스틴, 테나신 XB, 데코린, 미오펠린, 피브릴린, 피브로넥틴 1, HSD17B11, 및 HSD17B6을 포함하는 다양한 ECM 성분들의 mRNA 발현 상승을 드러내었다. 콜라겐은 피부의 견고성 및 탄력을 유지시킨다. 콜라겐 I 및 콜라겐 III은 인간 피부에서 다른 유형에 비해 더 높은 비율로 형성되며, 정상 피부 조직에서 서로 고정된 비율로 유지된다. 콜라겐 I은 피부에서 콜라겐의 약 70 퍼센트를 구성하고, 콜라겐 III은 피부에서 콜라겐의 약 10 퍼센트를 구성하며, 콜라겐 IV, 콜라겐 V, 콜라겐 VI, 및 콜라겐 VII는 피부에서 각각 콜라겐의 미량을 구성한다. 콜라겐 가수분해물 형태의 콜라겐은 피부를 수분함유 상태로 유지한다. 연령이 높아짐에 따른 신체 내의 콜라겐 양의 감소는 처짐, 주름 및 주름살, 텐션과 탄력의 부족, 및 상처 치유 과정의 지연을 초래한다. 이전의 연구는 COL1A2, COL3A1, 및 COL5A1 유전자 발현의 증가가 상처 치유 동안 세포 증식과 ECM의 능동적인 리모델링에 도움을 준다는 것을 증명하였다. 따라서, 이러한 연구에서 콜라겐 발현의 증가는 노화 방지에서의 PrimaVieㄾ 실라짓의 잠재적인 역할을 암시한다. 콜라겐이 주요 구조를 제공하지만, 다른 ECM 성분들이 또한 골격근 적응에서 중요한 역할을 한다. 작은 류신 풍부 프로테오글리칸인 데코린은, 근육발생에 따라 조립체를 이루는 근육 섬유를 지지하는 근주막(perimysium)에서 콜라겐 섬유의 형성 및 안정화에 또한 기여한다. 미오펠린은 근육 발달 동안, 특히 융합을 겪고 있는 근모세포에서 고도로 발현된다. 또한, 피브로넥틴은 초기 상처 복구 동안 임시 육아 조직의 합성에 도움을 주는 핵심적인 단백질이다. 미세원섬유의 일 유형인 피브릴린은 또한 골격근의 ECM에서 핵심적인 구조적 요소 중 하나이다. 이들은 결합 조직에 편재적으로 분포된 것으로 밝혀졌으며, 조직 특이적 아키텍쳐(architecture)로 조직되는 것으로 보고되어 있다. 또한, 미세원섬유 묶음은 서로 평행하게 배향되며, 엘라스틴 섬유와 고도로 공존(co-localization)하였다. 또 다른 ECM 성분인 테나신-X는 콜라겐의 기계적 특성을 결정한다. 또한, 미오펠린은 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGFR-2)의 재순환을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 미오펠린 단백질 수준은 통상적으로 성체 골격근에서는 낮고, 건강한 근섬유에는 거의 없다. 미오펠린 수준의 증가가 손상된 근섬유 복구를 간절히 기다리는 단핵성 미오펠린 양성 근모세포의 축적을 유발한다는 것이 일찍이 관찰되었는데, 이는 이것이 근육 재생 동안 중요하다는 것을 암시한다.
이러한 연구에서, 집합적으로 마이크로어레이와 RT-PCR 결과는 골격근 발달/재생에서 긍정적인 역할을 하는 것으로 이전에 밝혀진 이러한 ECM 관련 유전자의 높은 발현을 나타내었으며, PrimaVieㄾ 실라짓 보충이 건강한 성체 과체중/1급 비만 인간 피검자에서 골격근의 완전성과 탄력을 유지함으로써 ECM 강화에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력히 권고하였다.
실라짓이 콜라겐 및 다른 관련 단백질, 특히 콜라겐 I 알파-1, 콜라겐 I 알파-2, 및 콜라겐 III 알파-1의 합성을 담당하는 유전자를 유의하게 상향 조절하였음은 표 1로부터 명백한데, 이들 유전자는 거의 5배 상향 조절되었다. 콜라겐 V 알파-2, 콜라겐 VI 알파-3, 및 콜라겐 XIV 알파-1에 대한 유전자는 1.6배 내지 3배 상향 조절되었다. 콜라겐 II의 상향 조절은 이러한 연구에서 관찰되지 않았는데, 이는 이러한 연구에서 조직 샘플을 채취한 골격근에는 콜라겐 II가 함유되어 있지 않기 때문이다.
테나신, 미오펠린, 데코린, 엘라스틴, 피브릴린, 및 피브로넥틴을 인코딩하는 유전자가 또한 상향 조절되었다.
모든 결과는 p 값이 0.006 내지 0.05의 범위로 통계적으로 유의하였다. 결과는 도 1 내지 도 14에 도시되어 있다.
도 1은 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 지질 프로파일에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 값은 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선과 비교하여 p < 0.05를 나타낸다. CHOL, 콜레스테롤; HDL, 고밀도 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질. 기준선 방문 동안 관찰된 수준과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 후 평균 콜레스테롤, 평균 HDL 콜레스테롤, 평균 계산된 LDL 콜레스테롤, 평균 총 콜레스테롤/HDL, 평균 비-HDL 콜레스테롤, 및 트리글리세리드의 변화는 없었다. 또한, 12주의 운동이 동반된 보충 기간 후 지질 프로파일 수준은 평균 기준선 방문 동안 관찰된 수준과 비교하여 변하지 않았다.
도 2는 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 혈장 크레아틴 키나아제, 미오글로빈, 및 혈장 포도당에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 값은 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선과 비교하여 p < 0.05를 나타낸다. 기준선 방문과 비교하여 처음 8주의 보충 후 그리고 12주의 운동이 동반된 보충 시 혈당, 크레아틴 키나아제, 및 혈청 미오글로빈 수준에서 불리한 변화는 관찰되지 않았다.
도 3은 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 다양한 콜라겐(I, V, VI, XIV)의 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 COL1A1, COL1A2, COL5A2, COL6A3, 및 COL14A1의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 8주의 보충 후 방문 과정 동안 측정하였다. 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이다. COL1A1, 콜라겐 I 알파 1; COL1A2, 콜라겐 I 알파 2; COL5A2, 콜라겐 V 알파 2; COL6A3, 콜라겐 VI 알파 3; COL14A1, 콜라겐 XIV 알파 1. RT-PCR 결과는 기준선 방문과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 보충 후 근육 샘플에서 이들 유전자의 높은 발현을 나타내었다. 종합적으로, RT-PCR을 사용한 골격근 발달/재생 및 입증에서 긍정적인 역할을 하는 것으로 이전에 밝혀진 이들 유전자의 높은 발현은 PrimaVieㄾ 보충이 근육 적응/재생에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 권고하였다.
도 4는 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 8주의 보충 후 방문 과정 동안 측정하였다. 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이다. FN, 피브로넥틴; TNXB, 테나신 XB; MYOF, 미오펠린; DCN, 데코린. RT-PCR 결과는 기준선 방문과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 보충 후 근육 샘플에서 이들 유전자의 높은 발현을 나타내었다. 종합적으로, RT-PCR을 사용한 골격근 발달/재생 및 입증에서 긍정적인 역할을 하는 것으로 이전에 밝혀진 이들 유전자의 높은 발현은 PrimaVieㄾ 보충이 근육 적응/재생에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 권고하였다.
도 5는 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 8주의 보충 후 방문 과정 동안 측정하였다. 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이다. ELN, 엘라스틴; FBN, 피브릴린; HSD17B11, 하이드록시스테로이드(17-베타) 데하이드로게나아제 11; HSD17B6, 하이드록시스테로이드(17-베타) 데하이드로게나아제 6. RT-PCR 결과는 기준선 방문과 비교하여 8주의 PrimaVieㄾ 보충 후 근육 샘플에서 이들 유전자의 높은 발현을 나타내었다. 종합적으로, RT-PCR을 사용한 골격근 발달/재생 및 입증에서 긍정적인 역할을 하는 것으로 이전에 밝혀진 이들 유전자의 높은 발현은 PrimaVieㄾ 보충이 근육 적응/재생에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 권고하였다.
도 6은 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 다양한 콜라겐 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 COL1A1, COL1A2, COL5A2, COL6A3, 및 COL14A1의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 12주의 운동이 동반된 보충(마지막 운동 일정 직전 및 직후). 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이다. COL1A1, 콜라겐 I 알파 1, COL1A2, 콜라겐 I 알파 2; COL5A2, 콜라겐 V 알파 2; COL6A3, 콜라겐 VI 알파 3; COL14A1, 콜라겐 XIV 알파 1. RT-PCR 결과는 기준선 방문과 비교하여 12주의 운동이 동반된 PrimaVieㄾ 보충 후 근육 샘플에서 이들 유전자의 높은 발현을 나타내었다. 종합적으로, RT-PCR을 사용한 골격근 발달/재생 및 입증에서 긍정적인 역할을 하는 것으로 이전에 밝혀진 이들 유전자의 높은 발현은 PrimaVieㄾ 보충이 근육 적응/재생에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 권고하였다.
도 7은 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 12주의 운동이 동반된 보충(마지막 운동 일정 직전 및 직후). 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이다. FN, 피브로넥틴; TNXB, 테나신 XB; MYOF, 미오펠린; DCN, 데코린.
도 8은 좌식생활형 비만전 내지 비만 인간의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 12주의 운동이 동반된 보충(마지막 운동 일정 직전 및 직후). 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이다. ELN, 엘라스틴; FBN, 피브릴린; HSD17B11, 하이드록시스테로이드(17-베타) 데하이드로게나아제 11; HSD17B6, 하이드록시스테로이드(17-베타) 데하이드로게나아제 6.
도 9는 RP-C 18 컬럼에 의한 PrimaVieㄾ 실라짓의 고성능 액체 크로마토그램(HPLC)을 도시한다. 펄브산(FA) tR: 2.0분 내지 3.0분; 디벤조색소단백질(Dibenzochromo protein)(DCP) tR: 3.0분 내지 5.8분; 3,8-(OH)2-디벤조-α-피론 tR: 9.07분; 3-OH-디벤조-α-피론 tR: 26.02분.
도 10은 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 및 운동에 따른 지질 프로파일의 변화를 도시한다. PrimaVieㄾ 실라짓 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 추적 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 그 다음 4주의 운동이 동반된 보충(마지막 30분 운동 일정 직전 및 직후). 값은 평균 ㅁ SEM(n=16)이다(CHOL, 콜레스테롤; HDL, 고밀도 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질).
도 11은 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 PrimaVieㄾ 실라짓 보충 및 운동에 따른 혈당 및 근육 손상 마커인 크레아틴 키나아제와 미오글로빈의 변화를 도시한다. PrimaVieㄾ 실라짓 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 추적 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 그다음 4주의 운동이 동반된 보충(마지막 30분 운동 일정 직전 및 직후). 값은 평균 ㅁ SEM(n=16)이다.
도 12는 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 다양한 유형의 콜라겐 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검으로부터 COL1A1, COL1A2, COL5A2, COL6A3, 및 COL14A1의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 실라짓 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 이어서 추가 4주의 운동이 동반된 보충(마지막 30분 운동 일정 직전 및 직후). 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.05이고, †는 8주 방문과 비교하여 p < 0.05다. 12주 마지막 30분 운동 기간 전과 후 사이에 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 방문 1, 기준선 방문; 방문 2, 8주의 보충 후; 방문 3A, 12주의 운동이 동반된 보충 후(마지막 30분 운동 전); 방문 3B, 12주의 운동이 동반된 보충 후(마지막 30분 운동 후); COL1A1, 콜라겐 I 알파-1; COL1A2, 콜라겐 I형 알파-2; COL5A2, 콜라겐 V 알파-2; COL6A3, 콜라겐 VI 알파-3; COL14A1, 콜라겐 XIV 알파-1.
도 13은 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검으로부터 FN1, TNXB, MYOF, 및 DCN의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 실라짓 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 이어서 추가 4주의 운동이 동반된 보충(마지막 30분 운동 일정 직전 및 직후). 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.005이고, †는 8주 방문과 비교하여 p < 0.05이다. 12주 마지막 30분 운동 기간 전과 후 사이에 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 방문 1, 기준선 방문; 방문 2, 8주의 보충 후; 방문 3A, 12주의 운동이 동반된 보충 후(마지막 30분 운동 전); 방문 3B, 12주의 운동이 동반된 보충 후(마지막 30분 운동 후); FN1, 피브로넥틴 1; TNXB, 테나신 XB; MYOF, 미오펠린; DCN, 데코린.
도 14는 건강한 과체중/1급 비만 인간 피검자의 골격근에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6 유전자 발현에 대한 PrimaVieㄾ 실라짓 보충의 효과를 도시한다. 근육 생검에서 ELN, FBN1, HSD17B11, 및 HSD17B6의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다. PrimaVieㄾ 실라짓 보충(250mg/b.i.d)의 효과는 전체 방문 과정 동안 측정하였다: 8주의 보충, 이어서 추가 4주의 운동이 동반된 보충(마지막 30분 운동 일정 직전 및 직후). 데이터는 평균 ㅁ SEM(n=16)이다. *는 기준선 방문과 비교하여 p < 0.005이고, †는 8주 방문과 비교하여 p < 0.05다. 12주 마지막 30분 운동 기간 전과 후 사이에 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 방문 1, 기준선 방문; 방문 2, 8주의 보충 후; 방문 3A, 12주의 운동이 동반된 보충 후(마지막 30분 운동 전); 방문 3B, 12주의 운동이 동반된 보충 후(마지막 30분 운동 후); ELN, 엘라스틴; FBN 1, 피브릴린 1; HSD17B11, 하이드록시스테로이드(17-베타) 데하이드로게나아제 11; HSD17B6, 하이드록시스테로이드(17-베타) 데하이드로게나아제 6.
따라서, 본 발명은, 새로운 콜라겐을 합성하도록 인간의 신체를 포함하는 포유동물의 신체를 유도하기 위해, 실라짓 또는 이의 개별 성분들, 또는 이들 성분 중 둘 이상의 조합물을 사용하는 방법을 제공하며, 이에 따라 피부, 결합 조직, 근육, 연골, 눈, 뼈, 및 치아를 포함하는 콜라겐을 함유하는 모든 조직 및 기관의 건강성을 증진시키고, 근육 형성 및 재생을 개선하고/하거나 콜라겐 관련 장애를 치료한다.
본 발명의 구현예에서 사용되는 생성물(들)은 당업계의 표준 부형제 및 제형화 기술을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 액체, 츄(chew), 거미(gummy), 경피제, 주사제 등을 포함하는 식품의약적(nutraceutical) 또는 약학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 구현예에서 사용되는 생성물(들)은 포유동물에게 고체 투여 형태로 경구적으로 투여될 수 있거나 비경구적 투여 또는 경피적 투여에 의해 투여될 수 있다.
전술한 명세서에서 본 발명은 이의 특정 구현예와 관련하여 설명되었고, 많은 상세한 내용이 예시 목적으로 제시되었지만, 본 발명은 추가의 구현예를 허용하며, 본 명세서에 설명된 상세한 내용 중 일부는 본 발명의 기본 원리를 벗어남이 없이 상당히 변화될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 인용에 의해 포함된다. 본 발명은 이의 사상 또는 본질적인 속성을 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주를 지시하는 경우 전술한 명세서가 아니라 첨부된 청구범위를 참조하여야 한다.
Claims (13)
- 포유동물에서 콜라겐 합성을 유도하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 실라짓(Shilajit) 또는 이의 개별 성분들, 또는 이들 성분 중 둘 이상의 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 포유동물의 신체는 새로운 콜라겐 및/또는 테나신(tenascin), 데코린(decorin), 엘라스틴(elastin), 미오펠린(myoferlin), 피브릴린(fibrillin), 및 피브로넥틴(fibronectin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질을 합성하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 콜라겐 합성 및 하나 이상의 단백질의 유도가 콜라겐을 함유하는 조직 및/또는 기관의 건강성을 증진시키고, 상기 조직 및/또는 기관이 피부, 결합 조직, 근육, 연골, 눈, 뼈, 및 치아로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포유동물이 인간이고, 콜라겐 합성의 유도가 근육 형성(building) 및 재생을 개선하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포유동물이 인간이고, 콜라겐 합성의 유도가 골형성 부전증(osteogenses imperfecta), 연골형성장애(chondrodysplasias) 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos) 증후군, 알포트(Alport) 증후군, 골다공증, 및 노블로치(Knobloch) 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 콜라겐 관련 장애를 치료하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 실라짓의 개별 성분들이 3-하이드록시-디벤조-α-피론, 3,8-디하이드록시-디벤조-α-피론, 디벤조-α-피론 색소단백질(chromoprotein), 흄산(humic acid), 펄브산(fulvic acid), 및 미네랄을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 실라짓이 3-하이드록시-디벤조-α-피론, 3,8-디하이드록시-디벤조-α-피론, 디벤조-α-피론 색소단백질, 흄산, 펄브산, 및 미네랄을 포함하는 화학 조성을 가지는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포유동물이 인간이고, 실라짓의 용량이 인간의 경우 1일(day) 약 20 mg 내지 약 2000 mg인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 포유동물이 인간이고, 실라짓의 용량이 인간의 경우 1일 약 100 mg 내지 약 500 mg인, 방법.
- 제1항에 있어서, 피부, 결합 조직, 근육, 연골, 눈, 뼈, 및 치아의 건강성이 개선되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상처 치유 과정이 개선되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 콜라겐 합성 및/또는 하나 이상의 단백질의 유도가, TNXB, DCN, MYOF, COL1A1, COL1A2, COL3A1, MIR3606, COL5A2, COL6A3, COL14A1, ELN, FBN1, 및 FN1로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 증가된 발현을 특징으로 하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 발현의 배수 변화(fold change)가 적어도 약 1.1인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 발현의 배수 변화가 약 1.5 초과인, 방법.
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