KR20170070195A - 블로우 성형 복합 디바이스 및 방법 - Google Patents

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KR20170070195A
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마이클 알 브로일즈
에드워드 에이치 컬리
피터 헤익슨
요셉 비 쾨니히
메튜 이 마울딩
케니스 마자레스
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는, 의료 용도에 유용한, 다공성 미세구조를 갖는 재료(예를 들어, ePTFE 또는 발포 폴리에틸렌)의 층 및 열가소성 폴리머층을 포함하는 복합 벌룬에 관한 것이다. 상기 복합 벌룬의 층들은 블로우 연신 성형 공정을 통해 접착하게 된다. 특히 상기 복합 벌룬의 제조 방법 및 사용 방법에 대해서도 기재한다.

Description

블로우 성형 복합 디바이스 및 방법{BLOW MOLDED COMPOSITE DEVICES AND METHODS}
본 개시는, 복합재와, 상기 복합재 또는 상기 복합재를 포함하는 의료용 디바이스의 제조 방법에 관한 것이다. 개시된 복합재는 블로우 성형 가능한 폴리머에 부착된 다공층, 예컨대 연신 블로우 성형 공정을 통해 블로우 성형 가능한 폴리머에 부착된 발포 플루오로폴리머층을 포함하는 복합재를 포함할 수 있다. 특히, 복합재의 전구체에 대해 연신 블로우 성형 공정을 실시하여, 의료용 벌룬 카테터 디바이스를 위한 벌룬 형상을 갖는 복합재를 형성할 수 있다.
의료용 벌룬은, 신체 혈관의 확장 및 약물 전달, 및 스텐트와 같은 의료용 디바이스의 확장 및 안착을 비롯한 다수의 혈관내 처치에 유용하다. 의료용 벌룬은 재료의 단일층 또는 재료의 다층으로 이루어질 수 있다. 다층 또는 복합 벌룬의 경우, 복합재 내의 다층은, 그 용도에 따라, 몇몇 특정한 방식(들)으로 성능을 최적화하기 위해 물리적 특성 또는 화학적 특성의 조합이 얻어지도록 상이한 재료로 된 것일 수 있다.
발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)은 낮은 마찰 계수, 내화학성, 다공성 미세구조, 가요성 및 강도로 인하여 의료용 벌룬에 사용하기에 유용하다. 그러나, ePTFE의 물리적 특성으로 인해, 이 재료는 통상적인 열가소성 엘라스토머를 가공하는 것과 동일한 방식으로 가공할 수가 없다. 특히, ePTFE를 다른 재료에 부착하는 것이 어려운데, 왜냐하면 ePTFE는 표면 에너지가 낮고 용융 점도가 매우 높기 때문이다. ePTFE를 갖는 새로운 복합재 및 상기 복합재의 제조 방법이 유익할 수 있다.
본 개시는, 다공성 폴리머층을 포함하는 복합 벌룬, 예컨대 블로우 성형 가능한 폴리머층에 부착된 ePTFE 및 상기 복합 벌룬을 형성하기 위한 연신 블로우 성형 공정에 관한 것이다.
본 개시의 일 측면에서, 복합 의료용 벌룬을 개시한다. 몇몇 복합 의료용 벌룬 실시형태는, 챔버를 획정하고 층상 재료를 포함하는 벌룬 벽을 포함하고, 상기 층상 재료는 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머층에 적어도 부분적으로 접착된 폴리아미드층을 포함하며, 상기 다공성 폴리머층이 최외층이다. 다른 실시형태는, 챔버를 획정하고 층상 재료를 포함하는 벌룬 벽을 포함할 수 있고, 상기 층상 재료는 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머층에 적어도 부분적으로 접착된 무솔기 폴리머층을 포함하며, 상기 다공성 폴리머층은 최외층이고, 상기 무솔기 폴리머층 유연성, 반유연성, 또는 비유연성 재료이다. 또 다른 실시형태는, 챔버를 획정하고 층상 재료를 포함하는 벌룬 벽을 포함할 수 있고, 상기 층상 재료는 다공성 미세구조를 포함하는 제2의 비등방성 또는 등방성 폴리머층에 적어도 부분적으로 접착된 제1 폴리머층을 포함한다. 다른 벌룬 실시형태는, 챔버를 획정하고 층상 재료를 포함하는 벌룬 벽을 포함할 수 있고, 상기 층상 재료는 다공성 미세구조를 포함하는 무솔기 폴리머층에 기계적으로 접착된 무솔기 폴리머층을 포함하며, 상기 다공성 폴리머층이 최외층이다. 다양한 실시형태에서, 상기 다공성 폴리머층은 발포 플루오로폴리머, 예컨대 발포 폴리테트라플루오로에틸렌이다. 상기 제1 또는 무솔기 폴리머층은 블로우 성형 가능한 열가소성 재료, 예컨대 폴리아미드이다. 제1 또는 무솔기 폴리머층의 재료의 선택에 따라, 벌룬은 유연성, 반유연성, 또는 비유연성일 수 있다. 하부층은 팽창 유체(inflation fluid)가 벌룬 벽을 통과하는 것을 막도록 구성될 수 있다.
본 개시의 다른 측면에서, 의료용 벌룬은 챔버를 획정하고 의료용 벌룬의 외표면을 획정하는 층상 재료를 포함하는 벌룬 벽을 포함할 수 있고, 상기 층상 재료는 다공성 미세구조를 갖는 폴리머층을 포함하며, 상기 층상 재료는, 외표면 상에 하나 이상의 오목부 또는 하나 이상의 돌출부를 포함한다. 상기 오목부는 다공성 폴리머층 내의 붕괴된 공극 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 오목부는 비오목부의 다공성 폴리머층 두께에 대하여 90% 이하인 다공성 폴리머층 두께를 포함한다. 예를 들어, 오목부는 비오목부의 두께의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90%인 두께를 포함할 수 있다. 오목부와 돌출부의 조합은 반경 방향 또는 종방향으로 배향된 줄무늬 패턴을 형성할 수 있다. 몇 가지 패턴을 기술하지만, 패턴은 규칙적이든 불규칙적이든 간에 임의의 선택된 패턴일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 돌출부의 최대 폭은 0.1 mm 내지 1 mm, 예컨대 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.0 mm 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 벌룬 표면은, 유효 길이(working length) 내에서 복수의 오목부 및 돌출부를 획정하고, 상기 돌출부는 유효 길이 내에서 전체 벌룬 표면적의 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 이들 사이의 임의의 값에 이른다.
본 개시의 다른 측면들은 의료 시술에서 상기 복합 벌룬을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 복합 벌룬이 장착되어 있는 벌룬 카테터 디바이스를 해부학적 도관 또는 혈관을 통해 원하는 위치로 전달하는 단계 및 상기 벌룬을 공칭 직경까지 팽창시키는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은, 벌룬 둘레에 배치되는 의료용 디바이스를 확장시키거나, 팽창 시, 벌룬의 외표면 상에 있는 치료제를 주변 조직 또는 혈관내 디바이스로 전달하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 측면들은 상기 벌룬 복합체의 제조 방법에 관한 것이다. 다양한 실시형태는, 몰드 내에서, 열가소성 벌룬 프리폼 및 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 반경 방향으로 확장시켜 층상 벌룬 바디를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 관형 부재는 벌룬 프리폼 둘레에 배치되고, 상기 관형 부재 및 벌룬 프리폼의, 몰드 내에 있는 부분들은, 반경 방향으로 확장된 상태에서 기계적으로 접착하게 된다. 몇몇 실시형태는, 몰드 내에서, 열가소성 벌룬 프리폼 및 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 반경 방향으로 확장시키는 단계로서, 상기 관형 부재는 벌룬 프리폼 둘레에 배치되는 것인 단계 및 반경 방향으로 확장된 벌룬 프리폼과 폴리머 관형 부재를, 열가소성 벌룬 프리폼의 유리 전이 온도와 같거나 높지만 열가소성 벌룬 프리폼의 융점(Tm)보다 낮은 온도에서 열을 가하여 층상 벌룬 바디를 형성하는 단계를 포함한다. 몰드 내의, 최외 폴리머층과 하부층 부분은, 반경 방향으로 확장된 상태에서 기계적으로 접착하게 된다.
대안적인 실시형태에서, 벌룬 바디는, 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 처음에 부가하지 않고, 벌룬 프리폼으로부터 완전하게 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태는, 몰드 내에서, 열가소성 벌룬 프리폼을 반경 방향으로 확장시키는 단계 및 반경 방향으로 확장된 벌룬 프리폼을, 열가소성 벌룬 프리폼의 유리 전이 온도 이상이고 열가소성 벌룬 프리폼의 융점(Tm) 미만인 온도에서 열을 가하여 층상 벌룬 바디를 형성하는 단계를 포함한다. 형성된 벌룬 바디에 대해, 수작업 또는 기계적 플리팅(pleating), 폴딩(folding) 및 다른 후속 수작업 또는 기계적 조작을 실시한 후, 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 부가할 수 있다. 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 열가소성 벌룬 바디 둘레에 배치하면, 층상 벌룬 바디가 형성된다. 관형 부재 및 벌룬 바디를 몰드 내에서 확장되는 동안, 몰드의 온도는 열가소성 벌룬 바디의 유리 전이 온도(Tg)와 같거나 그보다 높을 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시형태에서, 온도는 Tg 내지 Tg+1/2(Tm-Tg); Tg 내지 Tg+1/3(Tm-Tg); 또는 Tg 내지 Tg+1/4(Tm-Tg)일 수 있다(Tm은 열가소성 벌룬 바디의 융점이다). 몇몇 실시형태에서, 몰드의 온도는 열가소성 재료의 유리 전이 온도(Tg)와 같거나 그보다 더 높지만 열가소성 재료의 융점보다 낮다. 다른 실시형태에서, 몰드의 온도는 열가소성 재료의 융점과 같거나 높을 수 있다. 이러한 방식으로, 복합 구조체를 복합 벌룬으로 형성한다. 몰드 내에 있는 최외 폴리머층 및 하부층 부분은, 반경 방향으로 확장된 상태에서 기계적으로 접착하게 되어 복합 벌룬을 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 몰드는 하나 이상의 오목부를 획정하는 내표면을 가질 수 있으며, 형성된 복합 벌룬 바디는, 반경 방향으로 확장된 상태에서 몰드의 내표면의 비오목부에 대해 가압되는 관형 부재의 부분에 의해 형성된 하나 이상의 오목부를 외표면 상에 포함한다. 반경 방향 확장 및 히트 세트(heat setting) 동안, 몰드 또는 몰드 내부의 온도는 열가소성 폴리머의 유리 전이 온도(Tg) 이상일 수 있다. 다른 실시형태에서, 온도는 열가소성 폴리머의 Tg와 Tm 사이이다. 반경 방향 확장 및 히트 세트 동안, (예컨대 팽창 유체에 의해) 반경 방향 확장을 유발하는 몰드 내 압력은 직경 4 내지 8 mm의 몰드에 대해 15 bar 내지 40 bar일 수 있다. 압력은, 선택된 블로우 성형 가능한 열가소성 폴리머의 유연성(compliancy)에 따라 달라질 수 있다. 폴리머 관형 부재는 폴리머 필름의 원주 방향으로 또는 나선형으로 랩핑된 튜브이다.
본 개시의 또 다른 측면은 외표면 상에 하나 이상의 오목부 및/또는 돌출부를 갖는 상기 복합 벌룬의 제조 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 하나 이상의 오목부를 획정하는 내표면을 갖는 몰드를 제공하는 단계; 몰드 내에서, 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 반경 방향으로 확장시켜 벌룬 바디를 형성하는 단계로서, 상기 벌룬 바디는, 확장되는 동안, 몰드의 내표면의 비오목부에 대해 가압되는 관형 부재의 부분에 의해 형성된 하나 이상의 오목부를 포함하는 것인 단계를 포함한다. 몰드 내의 하나 이상의 오목부의 최대 폭은 0.1 mm 내지 1 mm, 예컨대 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.0 mm 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 하나 이상의 몰드 오목부 각각의 깊이는 약 1.0x, 1.3x, 1.5x, 1,7x, 또는 2.0x일 수 있으며, 여기서, x는 오목부의 폭이다. 반경 방향 확장 및 히트 세트 동안, 몰드 또는 몰드 내부의 온도는 열가소성 폴리머의 유리 전이 온도(Tg)이거나 그보다 높을 수 있다. 다른 실시형태에서, 온도는 열가소성 폴리머의 Tg와 Tm 사이이다. 또 다른 실시형태에서, 몰드 또는 몰드 내의 온도는 열가소성 폴리머의 융점이거나 그보다 높을 수 있다. 반경 방향 확장 및 히트 세트 동안, (예컨대 팽창 유체에 의해) 반경 방향 확장을 유발하는 몰드 내 압력은 직경 4 내지 8 mm의 몰드에 대해 1 bar 이상 40 bar 이하일 수 있다. 압력은 선택된 블로우 성형 가능한 열가소성 폴리머의 유연성에 따라 달라질 수 있다. 폴리머 관형 부재는 원주 방향으로 또는 나선형으로 랩핑된 폴리머 필름의 튜브이다.
본 개시의 또 다른 측면은, 상기에 기재된 벌룬에 치료제를 적용하는 방법이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 벌룬을 카테터에 장착하기 전에, 1종 이상의 치료제를 벌룬에 적용하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 치료제를 벌룬 표면의 오목부에 적용한다. 다른 실시형태에서, 상기 치료제를 벌룬 표면의 돌출부에 적용한다. 또 다른 실시형태에서, 치료제를 벌룬 표면의 오목부와 돌출부에 적용한다.
본 개시의 또 다른 측면은, 챔버를 획정하는 벌룬 몰드; 열가소성 벌룬 프리폼 또는 완전하게 형성된 벌룬 바디; 및 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 포함하는 의료용 벌룬의 제조를 위한 조립체(assembly)일 수 있으며, 상기 관형 부재는 벌룬 프리폼 또는 형성된 벌룬 바디의 둘레에 배치되고, 관형 부재 및 벌룬 프리폼 또는 형성된 벌룬 바디의 적어도 일부분은 챔버 내에 배치된다.
단수 표현은, 본 개시가 명시적으로 다른 것을 요하지 않는다면, 하나 이상으로 정의된다.
용어 "실질적으로," "대략" 및 "약"은, 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 대체로 명시된 것으로서 정의되지만, 반드시 전적으로 그런 것은 아니다(명시된 것은 완전히 포함한다). 임의의 개시된 실시형태에서, 용어 "실질적으로," "대략," 또는 "약"은 명시된 것의 [특정 백분율] 내의 것과 치환될 수 있으며, 이 때 상기 백분율은 0.1%, 1%, 5%, 및 10%를 포함한다. 용어 "대부분"은 절반 이상을 의미한다.
용어 "포함하다"(및 "포함하다"의 임의의 형태, 예컨대 "포함하고" 및 "포함하는"), "가지다"(및 "가지다"의 임의의 형태, 예컨대 "가지고" 및 "갖는"), "포괄하다"(및 "포괄하다"의 임의의 형태, 예컨대 "포괄하고" 및 "포괄하는"), 및 "함유하다"(및 "함유하다"의 임의의 형태, 예컨대 "함유하고" 및 "함유하는")는 개방형 연결 동사이다. 따라서, 하나 이상의 요소를 "포함하거나", "갖거나", "포괄하거나", "함유하는" 본 발명의 디바이스, 시스템 및 방법 중 어느 것은 그러한 하나 이상의 요소를 보유하지만, 단지 그러한 하나 이상의 요소를 보유하는 것에 한정되지 않는다. 마찬가지로, 하나 이상의 특징을 "포함하거나", "갖거나", "포괄하거나", "함유하는" 본 발명의 디바이스, 시스템 및 방법의 요소는 그러한 하나 이상의 특징을 보유하지만, 단지 그러한 하나 이상의 특징을 보유하는 것에 한정되지 않는다.
본 발명의 디바이스, 시스템, 및 방법 중 임의의 것은, 기재된 요소 및/또는 특징 및/또는 단계 - 를 포함하고/포괄하고/함유하고/갖는 것보다는 - 로 이루어지거나 실질적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 임의의 청구항에 있어서, 용어 "이루어지는" 또는 "실질적으로 이루어지는"이 개방형 연결 동사를 사용하는 것으로부터 특정 청구항의 범위를 변경하기 위해 상기에 언급한 개방형 연결 동사를 대체할 수 있다.
추가로, 기능을 수행할 수 있거나 특정 방식으로 구성되는 구조체는, 적어도 그 방식으로 기능을 수행할 수 있거나 구성될 수 있지만, 기재되지 않은 방식으로도 기능을 수행할 수 있거나 구성될 수 있다.
전치사 "사이" 또는 "내지"가 값의 범위를 한정하기 위해 사용될 때(예를 들어, x 내지 y), 이것은 그 범위가, 주어진 범위의 종점(예를 들어, x 및 y)과 그 종점 사이의 값을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "공칭 직경"은, 공칭 팽창 압력에서의 벌룬의 근사 직경을 의미한다. 이 상태를 넘어서면, 압력 증가(예를 들어, 정격 파열 압력 이하)가 20% 미만의 직경 증가, 15% 미만의 직경 증가, 또는 10% 미만의 직경 증가를 초래한다. 일반적으로, 공칭 직경은 최종 사용자, 예를 들어 임상의를 위한 설명서에 기재된 바와 같은 라벨링된 직경이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "흡수된(imbibed)" 또는 "흡수하는(imbibing)"은 ePTFE 등과 같은 다공성 재료의 공극 영역을 대부분 또는 실질적으로 충전하기 위한 임의의 상태 또는 모드를 의미하는 것으로 의도하지만, 그 공극을 치료제, 또는 부형제와 조합된 치료제로 충전하는 것을 의미하지 않는다.
본원에서 사용될 때, "혈관성형술 압력"은 특정 크기의 벌룬에 대한 경피적 경혈관 혈관성형술(Percutaneous Transluminal Angioplasty; PTA) 시술을 수행하는 데 필요한 최소 압력을 의미한다. 이 값은 벌룬의 크기에 의존적이며, 공칭 팽창 압력과 정격 파열 압력 사이의 유효 압력 범위 내일 수 있고, 상기 공칭 팽창 압력은, 벌룬이 공칭 직경에 도달하는 최소 압력이고, 정격 파열 압력은 제조자가 제공하는 의료용 벌룬의 압력 범위의 상한이다.
본원에서 사용될 때, "밸런스 비(balance ratio)"는, 횡방향 매트릭스 인장 강도에 대한 기계 방향 매트릭스 인장 강도의 비를 의미한다. 기계 방향 매트릭스 인장 강도와 횡방향 매트릭스 인장 강도가 실질적으로 동일하지 않을 경우, 그 재료를 "비등방성"이라고 말할 수 있다. 기계 방향 매트릭스 인장 강도와 횡방향 매트릭스 인장 강도가 실질적으로 동일할 경우, 그 재료를 "등방성"이라고 말할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "반유연성" 벌룬은, 공칭 팽창 압력으로부터 정격 파열 압력까지 팽창할 경우, 약 20% 미만의 직경 성장을 갖는(예를 들어, 공칭 직경에 대해 벌룬 직경이 20% 미만 증가함) 것이다. 본원에서 사용될 때, "비유연성" 벌룬은 공칭 팽창 압력으로부터 정격 파열 압력까지 팽창할 경우, 약 10% 미만의 직경 성장을 갖는 것이다. 본원에서 사용될 때, "유연성" 벌룬은 공칭 직경에 대해 벌룬 직경 증가가 20%를 초과하는 것이다. 그러한 유연성 벌룬은 혈관 루멘의 형상에 정합한다.
본원에서 사용될 때, "의료용 디바이스"는 신체 루멘 또는 캐비티 내에 이식 및/또는 전개될 수 있는 임의의 의료용 디바이스를 의미한다. 다양한 실시형태에서, 의료용 디바이스는 혈관내 의료용 디바이스, 예컨대 스텐트, 스텐트-그래프트, 그래프트, 심장 판막, 심장 판막 프레임 또는 프리스텐트, 폐색기, 센서, 마커, 봉합 디바이스, 필터, 색전증 방지 디바이스, 앵커, 약물 전달 디바이스, 심장 또는 신경 자극 리드, 위장관 슬리브 등을 포함할 수 있다.
한 실시형태의 특징 또는 특징들은, 본 개시 또는 실시형태들의 성질에 의해 명백히 금지되지 않는다면, 기재되거나 예시되지 않아도, 다른 실시형태에도 적용될 수 있다.
전술한 실시형태와 관련된 상세사항 등을 이하에 제시한다.
본 개시의 특징 및 이점은, 도면과 연관하여 볼 때, 이하에 기재된 상세한 설명으로부터 더 명백해질 것이이다. 도면에서,
도 1a는 본 개시에 따른 의료용 벌룬 실시형태를 예시한다.
도 1b는, 도 1a에 도시된 의료용 벌룬 실시형태를 형성하는 복합재의 단면을 도시한다.
도 2는, 몰드의 캐비티 내에 배치되고 열가소성 프리폼 둘레에 위치하는 관형 전구체를 갖는 벌룬 몰드의 개략도이다.
도 3a는, 본 개시에 따라 외표면 상에 릴리프 패턴을 포함하는 의료용 벌룬 실시형태를 도시한다.
도 3b는, 도 3a에 도시된 의료용 벌룬 실시형태를 형성하고 외표면 상에 오목부와 돌출부를 나타내는 복합재의 단면을 도시한다.
도 4는, 도 3a에 도시된 것과 매우 유사한 스트라이프 패턴을 생성하는 일련의 돌출부와 오목부를 형성하기 위한 벌룬 몰드의 내표면의 횡단면의 개략도이다.
도 5a는, 치료제 코팅을 갖는 본 개시에 따른 의료용 벌룬 실시형태를 도시한다.
도 5b는, 스텐트 디바이스가 그 위에 배치된 본 개시에 따른 의료용 벌룬 실시형태를 도시한다.
도 6a 및 6b는 실시예 1 필름의 SEM 이미지(각 사이드의 이미지)이다.
도 6c는 실시예 2 필름의 SEM 이미지이다.
도 7a는, 실시예 3에서 제조된 벌룬 바디에 대한 히트 세트 조건의 표이다.
도 7ba-7bb는 실시예 6에 기재된 박리 시험(Peel Test)에 대한 결과표이다.
도 8a는, ePTFE 미세구조 내의 오목부(312) 및 돌출부(314)를 보여주는 패턴화된 벌룬의 SEM 이미지이다. 도 8b는, 돌출부에 있는 미세구조를 보여주는 고배율 SEM 이미지이고, 반대로, 도 8c는, 오목부에 있는 미세구조를 보여주는 고배율 SEM 이미지이다. 도 8d는, 미세구조 두께의 상대적인 양을 보여주는 동일한 패턴화 복합체의 단면의 SEM 이미지이며, 오목부의 일부는 이미지의 왼쪽 측에 도시되어 있고, 돌출부는 이미지의 중앙에 있다.
당업자라면 본 개시의 다양한 측면들이, 의도된 기능을 수행하도록 구성된 다수의 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 환언하면, 의도된 기능을 수행하도록 다른 방법 및 장치도 본원에 도입될 수 있다. 또한, 본원에서 인용된 첨부 도면은 모두 일정한 축적으로 그려진 것은 아니고, 본 개시의 다양한 측면들을 예시하기 위해 과장될 수 있으며, 이와 관련하여, 도면은 한정적인 것으로 해석되어서는 안 된다. 마지막으로, 본 개시는 다양한 원리 및 신념과 관련하여 기술될 수 있지만, 본 개시는 이론에 의해 구속되어서는 안 된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 열가소성 폴리머 프리폼을, 이것을 둘러싼 다공성 관형 부재(예를 들어, ePTFE 튜브)와 함께 연신 블로우 성형하는 것에 의해, 2개의 별개의 부재가, 임의의 접착제 또는 표면 처리 없이 접착하게 되어 복합 벌룬 부재를 형성한다는 것을 발견하였다. 마찬가지로, 다공성 관형 부재(예를 들어, ePTFE 튜브)로 둘러싸인 완전 형성 벌룬 바디를 임의의 접착제의 사용 또는 표면 처리 없이 가열하고 가압하여 복합 벌룬 부재를 형성할 수 있다. 그러한 블로우 성형된 복합체는 매끄러운 외표면, 저직경 프로파일, 및/또는 예를 들어, 5 bar 내지 40 bar 또는 그 이상의 범위(이 값은 특히 벌룬의 치수 및 각각의 층의 특성과, 미세구조의 배향에 따라 달라짐)의 정격 파열 압력을 나타내는 의료용 벌룬을 형성할 수 있다. 정격 파열 압력 및 유연성은 각각의 층의 재료 특성에 기초하여 조정될 수 있다.
그러한 블로우 성형 복합 벌룬에 의해, 외층 재료는 하부층과 단일체처럼 작용한다. 이에 비해, 벌룬 상의 별개의 커버는 하부 벌룬과 독립적으로 움직여서, 커버가 특정 영역에서 모이거나 변형될 수 있게 하며, 이것은 예측 불가능한 및/또는 바람직하지 않은 것일 수 있다.
"플로팅" ePTFE 커버를 갖는 벌룬에 비해 실현된 또 다른 이점은, 갇힌 공기 문제와 관련되어 있다. 그러한 디바이스의 커버와 벌룬 사이에 공기가 갇히는 것은 일반적이며, 환자 안전성을 담보하기 위해 그러한 갇힌 공기를 제거하기 위한 처리 단계가 필요할 수 있다. 본 개시의 복합 벌룬은, 층들이 단일체이기 때문에, 별개의 접착 재료 또는 추가적인 표면 처리 단계를 이용하지 않아도 이 문제를 갖지 않을 것이다.
따라서, 본 개시는, 의료 분야에 유용한 다공성 미세구조를 갖는 재료(예를 들어, ePTFE 또는 발포 폴리에틸렌)의 층 및 열가소성 폴리머층을 포함하는 복합 벌룬에 관한 것이다. 상기에 언급한 바와 같이, 복합 벌룬의 층들은 연신 블로우 성형 공정을 통해 접착하게 된다. 공정 조건은 열가소성 폴리머의 유리 전이 온도(Tg) 이상의 온도를 포함한다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되기를 원하는 것은 아니지만, 본 개시의 복합 벌룬 내의 층들은 연신 블로우 성형 공정을 통해 기계적으로 접착하게 되는 것으로 생각된다.
연신 블로우 성형 공정 중에, 다공성 미세구조에 가해지는 다방향 압력으로 인해, 다공성 미세구조의 일부 유형은 붕괴되고(어느 정도의 로프트를 상실함), 이것은 일부 용도에 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, 이러한 문제를 완화하기 위해, 벌룬 표면적의 일부에 대해 이 효과를 감소시키는 패턴화된 몰드를 이용할 수 있다. 따라서, 본 개시는 또한 다공성 미세구조를 갖는 재료의 최외층 및 열가소성 층을 포함하는 복합 벌룬에 관한 것이며, 여기서 상기 벌룬의 외표면은 오목부(또는 돌출부) 또는 복수의 오목부(또는 돌출부)를 포함한다. 오목부는, 돌출부에 비해 다공성 미세구조의 더 많이 압축된 영역을 생성하도록, 그 내표면 상에 릴리프(또는 함몰 릴리프)를 갖는 몰드를 사용함으로써 선택적으로 형성할 수 있다.
본 개시에 따르면, 도 1a 내지 1b를 참조할 때, 의료용 벌룬(100)은, 챔버를 획정하고 층상 재료(6)를 포함하는 벌룬 벽(110)을 포함하고, 상기 층상 재료(6)는 다공성 미세구조(본원에서 "다공층"이라고 함)를 포함하는 폴리머층(5)에 적어도 부분적으로 접착된 열가소성 폴리머층(4)을 포함한다. 상기에 언급한 바와 같이, 접착은 연신 블로우 성형 공정을 통해 만들어진다. 다양한 실시형태에서, 열가소성 층(4)은 팽창 유체를 보유하기 위한 블래더(bladder)로서 기능하여 불투과성 또는 유밀(fluid-tight) 재료로 이루어질 수 있다. 또한, 다양한 실시형태에서, 다공성 폴리머층(5)은 최내층 또는 최외층을 수 있다.
도 2를 참조하여, 기재된 몇 가지 방법 중 하나에 의해 그러한 벌룬 바디 복합체를 제조하기 위해, 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재(210)를 열가소성 벌룬 프리폼(패리슨)(220) 둘레에 배치하고, 둘 다 벌룬 몰드(230)에서 반경 방향으로 확장시켜 층상 벌룬 바디를 형성한다. 관형 부재(210) 및 벌룬 프리폼(패리슨)(220)이 벌룬 몰드(230) 내에서 팽창되는 동안, 몰드의 온도는 열가소성 벌룬 프리폼의 유리 전이 온도(Tg)와 같거나 그보다 높을 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시형태에서, 온도는 Tg 내지 Tg+1/2(Tm-Tg); Tg 내지 Tg+1/3(Tm-Tg); 또는 Tg 내지 Tg+1/4(Tm-Tg)일 수 있다(Tm은 열가소성 프리폼의 융점이다). 몇몇 실시형태에서, 몰드의 온도는 열가소성 프리폼의 유리 전이 온도(Tg) 이상 열가소성 프리폼의 융점 미만일 수 있다. 다른 실시형태에서, 몰드의 온도는 열가소성 재료의 융점보다 높을 수 있다.
대안적인 실시형태에서, 벌룬 바디(100)는, 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 처음에 부가하는 일 없이 완전하게 형성한다. 형성된 벌룬 바디(100)에 대해 수작업 또는 기계적 플리팅, 폴딩 및 다른 후속 수작업 또는 기계적 조작을 실시한 후, 다공성 미세구조(210)를 포함하는 폴리머 관형 부재를 부가한다. 다공성 미세구조(210)를 포함하는 폴리머 관형 부재를 열가소성 벌룬 바디(310) 둘레에 배치한다. 관형 부재(210) 및 벌룬 바디(100)가 몰드(230) 내에서 팽창할 때, 몰드의 온도는 열가소성 벌룬 프리폼의 유리 전이 온도(Tg) 이상으로 상승한다. 예를 들어, 다양한 실시형태에서, 온도는 Tg 내지 Tg+1/2(Tm-Tg); Tg 내지 Tg+1/3(Tm-Tg); 또는 Tg 내지 Tg+1/4(Tm-Tg)이다(Tm은 열가소성 프리폼의 융점이다). 몇몇 실시형태에서, 몰드의 온도는 열가소성 프리폼의 유리 전이 온도(Tg) 이상 열가소성 프리폼의 융점 미만이다. 다른 실시형태에서, 몰드의 온도는 열가소성 프리폼의 융점보다 높다. 이러한 방식으로, 복합 구조체가 복합 벌룬으로 형성된다.
이 공정을 통해, 벌룬 몰드(230) 내에 있는 관형 부재(210) 및 하부 열가소성 프리폼(패리슨)(220) 부분은, 적어도 부분적으로 접착하게 된다. 본원에서는 이 공정을 통해 생성된 접착을 "기계적 접착(mechanical adhesion)"이라 부른다. 기계적 접착은 접착제(예를 들어, 글루) 또는 화학적 결합(공유 결합 또는 이온 결합)에 의해 생기는 것이 아니다. 임의의 특정 이론에 구속되는 것을 원하는 것은 아니지만, 본원에 기재된 실시형태에서 관찰된 기계적 접착은 다공성 폴리머의 표면 불규칙성(예를 들어, 다공성 미세구조)을 갖는 폴리머의 정합 또는 맞물림에 의해 유발된다. 이 과정에 의해 두 층(4, 5)(도 1b)이 서로 접착하게 된다.
다양한 실시형태에서, 접착력 정도는 공정 뒷부분에 이루어지는 블로우 성형 공정의 형상 셋팅 단계 중에 온도를 증가시킴으로써 증가시킬 수 있다. 또한, 접착력 정도는 블로우 성형 공정의 형상 셋팅 단계 중에 압력을 증가시킴으로써 증가시킬 수 있다. 형상 셋팅 단계 중의 압력은 사용되는 재료 및 공정의 의도한 결과에 따라 최대 40 bar일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 형상 셋팅 단계 중의 압력은 5 bar, 10, bar, 15 bar, 20 bar, 25 bar, 30 bar, 40 bar, 45 bar, 50 bar, 60 bar, 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 압력 범위를 기재하였지만, 몰드가, 형성되는 벌룬이 변형되거나 파열되는 것을 막는 대항력을 제공할 것이기 때문에, 압력은 언급된 범위의 최고 끝값을 초과할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 압력이 언급된 것보다 낮을 수 있는 것으로 이해되어야 하는데, 그 이유는 반경 방향 확장을 유발하는 데 필요한 압력이 사용된 재료(벌룬 프리폼 또는 벌룬 바디 및 관형 부재)의 강도 및 두께에 따라 달라지기 때문이다. 벌룬 바디를 형성하는 방식으로 인해, 열가소성 폴리머 프리폼(220) 및 최종적으로 복합 벌룬 벽 내의 층은 무솔기일 수 있다.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 도 2에 도시된 바와 같이, 벌룬 성형 조립체(200)가 열가소성 벌룬 프리폼(패리슨)(220) 둘레에 배치되고 벌룬 몰드(230)의 챔버 내에 위치하는 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재(210)를 포함할 수 있다.
프리폼(패리슨)(220)은 임의의 다양한 폴리머 공정, 예를 들어 사출 성형, 블로우 성형, 또는 압출 공정에 의해 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프리폼(패리슨)(220)은, 복합체 형성 단계의 재현성을 증가시키기 위해, 복합체 형성 단계 전에, 고온에서, 벌룬 연신기에서 연신함으로써 프리컨디셔닝할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 프리폼(패리슨)(220)을 그 길이의 적어도 1.5x, 2x, 2.5x, 또는 3x 연신한다.
열가소성 층(4) 또는 프리폼(패리슨)(220)은 유연성, 반유연성 또는 비유연성 열가소성 폴리머로 이루어질 수 있다. 적절한 열가소성 재료는 의료 등급이고 블로우 성형 가능한 폴리머를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 열가소성 재료는 유리 전이 온도가 360℃, 325℃, 300℃, 275℃, 250℃, 225℃, 200℃ 또는 이들 사이의 임의의 값 미만일 수 있다. 적절한 열가소성 재료의 예로는 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA 또는 아크릴릭), 폴리스티렌(PS), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS), 폴리비닐 클로라이드(PVC), 변성 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜(PETG), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB); 폴리에틸렌(PE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE 또는 LLDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리메틸펜텐(PMP)을 포함하는 반결정질 상품 플라스틱; 폴리카보네이트(PC), 폴리페닐렌 옥시드(PPO), 변성 폴리페닐렌 옥시드(Mod PPO), 폴리페닐렌 에테르(PPE), 변성폴리페닐렌 에테르(Mod PPE), 열가소성 폴리우레탄(TPU); 폴리옥시메틸렌(POM 또는 아세탈), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET, 열가소성 폴리에스테르), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT, 열가소성 폴리에스테르), 폴리이미드(PI, 이미드화 플라스틱), 폴리아미드-이미드(PAI, 이미드화 플라스틱), 폴리벤즈이미다졸(PBI, 이미드화 플라스틱); 폴리설폰(PSU), 폴리에테르이미드(PEI), 폴리에테르 설폰(PES), 폴리아릴 설폰(PAS); 폴리페닐렌 설파이드(PPS), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK); 플루오르화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 클로로트리플루오로에틸렌(ECTFE), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 퍼플루오로알콕시(PFA), 또는 이들의 조합, 코폴리머, 또는 유도체를 포함하는 플루오로폴리머를 포함할 수 있다. 그 밖의 일반적으로 알려진 의료 등급 재료로는 엘라스토머성 유기 규소 폴리머, 및 폴리에테르 블록 아미드(예를 들어, PEBAX®)를 들 수 있다. 특히, 폴리아미드는 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9, 및 나일론 6/6을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, PET, 나일론, 및 PE가 관상동맥 성형술 또는 다른 고압 용도에 사용되는 의료용 벌룬에 선택될 수 있다. 재료의 구체적 선택은 벌룬의 원하는 특성/의도된 용도에 따라 달라진다.
상기에 기재된 바와 같이, 다공층은 다공성 미세구조를 갖는 폴리머의 관형 부재(210)으로부터 형성된다. 관형 부재(210)는 압출 튜브로서 형성될 수 있거나 필름으로 랩핑된 것일 수 있다. 관형 부재(210)는, 미세구조의 원주 방향, 나선형 또는 축방향 배향을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 관형 부재(210)는 필름 또는 테이프를 감싸서 형성할 수 있고, 그 배향은 랩핑 각으로 제어할 수 있다. 관형 부재(210)는 원주 방향으로 랩핑하거나 나선형으로 랩핑할 수 있다. 다공성 재료를 원주 방향 또는 축방향이 아니라 나선형으로 랩핑할 경우, 주어진 방향에 있어서의 유연성 정도는 변경될 수 있고 복합체의 전체 유연성에 영향을 줄 수 있다(본원에서 사용될 때, 용어 "축방향"은 용어 "종방향"과 서로 교환하여 사용될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "원주 방향"은 종축에 대하여 실질적으로 수직인 각을 의미한다).
다공성 관형 부재(210)는 등방성 또는 비등방성일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 복합재에 있어서, 비등방성 다공성 폴리머층은, 벌룬 벽이 반경 방향보다 종방향으로 더 큰 인장 강도를 갖도록 배향된다. 다른 실시형태에서, 비등방성 다공성 폴리머층은, 벌룬 벽이 반경 방향보다 종방향으로 더 작은 인장 강도를 갖도록 배향된다. 다양한 실시형태에서, 재료층의 밸런스 비는 1:1 내지 70:1, 예컨대 2:1; 5:1, 7:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 22:1, 24:1, 26:1, 28:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, 55:1, 60:1, 65:1, 70:1, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 범위일 수 있다. 열가소성 폴리머가 유연성 재료인 실시형태에서, 축방향 모듈러스 및/또는 종방향 모듈러스, 및 그에 따른 밸런스 비는 반경 방향 및/또는 종방향으로의 팽창을 제어하도록 조정될 수 있다.
다공성 미세구조의 아키텍쳐는 의도된 용도의 요구사항에 기초하여 선택할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 다공성 미세구조는 실질적으로 피브릴화될 수 있다(예를 들어, 실질적으로 피브릴로만 되어 있거나, 일부는 교차점에서 융합되거나, 또는 더 작은 노드(node) 치수를 갖는 미세구조를 갖는 부직 웹). 다른 실시형태에서, 다공성 재료는 블로우 성형 시에 재료의 압축성/가축성 정도에 영향을 줄 수 있는 큰 노드 또는 큰 고밀화 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 다공성 미세구조는 이들 둘 사이의 노드 및 피브릴 미세구조일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 다공성 재료는 외층이 더 많은 로프트를 가지고/가지거나 약물 코팅이 층 표면 근처를 차지하도록 더 많은 보이드를 가질 수 있도록 하는 "개방형" 미세구조를 가질 수 있다. 실시예 1에 기재된 재료는 개방형 미세구조를 포함하는 재료의 일례이다. 다공성 아키텍쳐의 다른 예는 섬유상 구조체(예컨대 직물 또는 브레이디드(braided) 직물), 섬유, 마이크로섬유 또는 나노섬유의 부직 매트, 플래시 스펀 필름(flash spun film), 일렉트로스펀 필름(electrospun film), 및 기타 다공성 필름일 수 있다.
다양한 실시형태에서, 다공성 재료는 발포 플루오로폴리머 또는 발포 폴리에틸렌을 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,743,388호(Sridharan et al.) 참조). 발포성 플루오로폴리머의 비한정적 예로는 ePTFE, 발포 변성 PTFE, 및 PTFE의 발포 코폴리머를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. PTFE의 발포성 블렌드, 발포성 변성 PTFE, 및 PTFE의 발포 코폴리머에 대한 특허, 예를 들어, 미국 특허 제5,708,044호(Branca); 미국 특허 제6,541,589호(Baillie); 미국 특허 제7,531,611(Sabol et al.); 미국 특허 제8,637,144호(Ford); 및 미국 특허 제8,937,105호(Xu et al.)가 출원되었다.
다양한 실시형태에서, 다공층의 일부의 공극은, 아마도 두 층 사이의 계면을 제외하면, 폴리머 충전재 재료가 결여될 수 있다. 이러한 방식으로, 다공성 재료는 제2 폴리머 재료가 흡수되어 있지 않은 미세구조를 포함할 수 있다. 본 개시의 일부 실시형태는 흡수되지 않지만, 온도 및/또는 압력을 증가시킴으로써, 다공성 재료로의 더 깊은 침투가 유발될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
층간 접착력 정도는 본원에 기재된 "박리 시험(Peel Test)"으로 측정할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 복합체의 두 층은, 최소 1 N/m의 평균 운동력에 의해, 157° 박리 시험으로 분리할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 박리 시험의 평균 운동력은 적어도 5 N/m, 10 N/m, 15 N/m, 20 N/m, 25 N/m, 30 N/m, 35 N/m, 40 N/m, 또는 이들로부터 유도할 수 있는 임의의 범위의 사이일 수 있다. 이 범위는 복합재의 각각의 층의 인장력 한계까지 추가로 확장될 수 있고, 사용된 재료의 성질에 따라 달라진다. 접착력 정도는 블로우 성형 공정의 온도 및/또는 압력을 증가시킴으로써 증가시킬 수 있다.
다양한 실시형태에서, 벌룬의 정격 파열 압력은, 벌룬이 다공층의 도입 없이 있을 수 있는 다른 것보다 높을 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 하부 폴리우레탄층을 포함하는 복합 벌룬은 동일한 전구체로부터 형성된 폴리우레탄 벌룬보다 더 높은 정격 파열 압력을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 몇몇 비유연성 복합 벌룬 실시형태의 경우, 정격 파열 압력이 4 내지 8 mm의 공칭 직경 의료용 벌룬에서 10 bar, 15 bar, 20 bar, 25 bar, 30 bar, 35 bar, 40 bar, 45 bar, 50 bar, 55 bar, 60 bar 또는 그보다 클 수 있다.
본 개시의 또 다른 측면에 따르면, 복합 벌룬 바디가 하나 이상의 오목부 또는 돌출부를 갖는 벌룬 외표면이 생성되도록 패턴화/릴리프 몰드에서 형성될 수 있다. 도 3a 및 3b를 참고하면, 의료용 벌룬(300)의 실시형태는, 챔버를 획정하고 층상 재료(6)를 포함하는 벌룬 벽(310)을 포함할 수 있고, 상기 벌룬 벽(310)의 외표면은 하나 이상의 오목부(312) 또는 돌출부(314)를 획정할 수 있다. 특히, 층상 재료(6)는 다공성 미세구조를 가지고 하나 이상의 오목부(312) 및/또는 하나 이상의 돌출부(314)를 획정하는 폴리머층(5)을 포함한다. "오목"부(312)는, 다공성 폴리머층 내의 붕괴된 공극 수준이 높은 영역일 수 있다. "돌출"부(314)는 오목부(312)에 인접한 영역일 수 있으며, 존재한다면, 붕괴된 공극을 낮은 수준으로 갖는다.
오목부(312)의 깊이(또는 적어도 오목부(312)와 비오목(또는 돌출)부(314) 사이의 압축의 상대량)는 2개의 인접한 영역(312, 314) 사이의 두께를 비교함으로써 측정할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 오목부(312)는, 비오목부(314)의 다공성 폴리머층의 두께에 대하여 대략 90%인 다공성 폴리머층 두께를 갖는다. 얕은 오목부(312)는 80% 내지 90%의 상대 두께를 갖는 것일 수 있는 반면, 깊은 오목부는 10% 내지 30%의 상대 두께를 가질 수 있다. 압축량은 패턴화된 몰드 오목 피처(feature)의 폭, 몰드의 비오목 피처의 폭, 몰드 오목 피처의 깊이, 공정의 압력 및 온도, 오목 피처에 대한 돌출 피처의 비, 다공성 재료의 z축 압축성 및 프리폼 재료의 유연성을 비롯한 다수의 요인을 통해 선택적으로 어느 정도까지 조정할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 공정을 제어하고 특정 재료를 선택하는 것에 의해, 오목부(312)의 상대 두께는 비오목부 또는 돌출부과 비교하여 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 이들 사이의 임의의 값을 가질 수 있다. 돌출부(314)는 오목부(312)에 가까이 있음으로 인해 돌출하고 있기 때문에, 돌출 정도는 동일한 요인들에 의해 제어할 수 있다.
오목 정도 또는 돌출 정도를 변경하는 것 이외에도, 오목부(312) 또는 돌출부(314)의 패턴을 또한 몰드의 패턴을 선택적으로 변경함으로써 변화시킬 수 있다. 도 4는, 패턴화된 벌룬 몰드(400)의 횡단면 부분의 개략도를 예시한다. 오목부(408) 및 돌출부(410)를 포함하는 내표면의 릴리프 피처가 도시되어 있다. 몰드 상의 오목 패턴은 임의의 무작위 또는 반복 패턴일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 패턴은 종방향 또는 원주 방향의 스트라이프/줄무늬 패턴, 나선형 패턴, 폴카 도트(polka dot) 패턴, 사인파형 또는 지그재그 패턴, 또는 이들의 임의의 조합이다. 패턴은 용도에 의해 결정될 수 있거나 그 용도에 어느 정도 이익을 부여할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 벌룬의 외표면은 복수의 종방향 줄무늬 또는 홈부(groove)를 가질 수 있고, 홈부는 전달 구성으로의 벌룬의 플리팅 및 폴딩을 용이하게 할 수 있고/있거나 수축 후 벌룬을 재플리팅하는 것을 용이하게 할 수 있다. 또한, 다양한 실시형태에서, 몰드 내의 오목 피처는, 형성 중에 이들 오목부/돌출부 이행 영역에서의 다공층에서의 변형률(strain)을 줄이기 위해 모따기 또는 라운딩된 모서리를 가질 수 있다.
몰드 오목부(408)는, 다공성 폴리머가 오목부(408)로 연장되도록 양쪽 폭의 크기를 적절히 조정하고 하부 열가소성 폴리머가 오목부로 연장되는 정도를 조정함으로써, 벌룬 상의 돌출 피처(314)의 형성을 촉진할 것이다. 또한, 오목부(408)의 깊이는, 돌출부의 높이 또는 압축 정도를 변경하기 위해 조정될 수 있다. 몰드 오목부의 폭 및 깊이, 블로우 성형 공정의 온도 및 압력, 및 벌룬 프리폼 유연성의 고려 및 선택을 통해 이것이 실현되고 나아가 원하는 상대 두께 및 정도의 미세구조 압축을 얻도록 조정될 수 있다.
돌출부(314)보다 오목부(312)의 표면적이 큰 벌룬(300) 영역은 오목부(312)보다 돌출부(314)의 표면적이 큰 영역보다 더 작은 유연성을 가질 것이다. 따라서, 오목부(312) 및 돌출부(314)를 벌룬 바디 상의 영역으로 나눈 비는, 벌룬의 팽창 프로파일을 조정하는 방식이 될 수 있다. 예를 들어, 벌룬(300)의 말단부가 중앙부보다 더 빨리 공칭 직경에 도달하게 되기를 원할 경우, 벌룬(300)의 말단부는 벌룬(300)의 중앙부보다 오목부(312)에 대한 돌출부(314)의 비율이 더 높을 수 있다.
몰드의 패턴은, 전체 벌룬 표면적에 대한 돌출부의 백분율 또는 반대로 오목부의 백분율을 한정하기 위해 선택적으로 변경할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복수의 돌출부가 전체 벌룬 표면적의 1% 내지 90%에 이를 수 있다. 특정 실시형태에서, 표면 돌출부를 갖는 표면적의 백분율은 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 범위일 수 있다.
도 1 및 3에 도시된 실시형태와 유사한 기재된 의료용 벌룬은 임상 용도에 맞게 임의의 적절한 치수와 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 의료용 벌룬은 유효 길이를 따라 대체로 원통형이다. 도시된 바와 같이, 벌룬(100, 300)은 숄더부/테이퍼드부(106, 306)에 일체형으로 연결되는 2개의 대향 레그부(104, 304)를 갖는다. 본 개시에 있어서, "유효 길이(working length)"는 대향하는 숄더부/테이퍼드부(106, 306) 사이의 근사 길이를 포함하는 벌룬(110, 310)의 스트레이트 바디부(106, 306)의 길이로서 정의된다. 레그부(104, 304), 숄더부/테이퍼드부(106, 306) 및 스트레이트 바디부(108, 308)가 벌룬 전체 길이를 한정한다. 벌룬(100, 300)의 유효 길이는 약 10 mm 내지 약 150 mm 또는 그 이상일 수 있다. 유사하게, 벌룬의 공칭 길이는 약 2 mm 내지 약 30 mm 또는 그 이상일 수 있다. 예를 들어, 벌룬은 직경이 4 mm, 유효 길이가 30 mm일 수 있거나, 대안으로, 직경이 8 mm, 유효 길이가 약 60 mm일 수 있다. 물론, 본 개시의 벌룬은 특정 용도에 적절한 임의의 치수로 제작될 수 있다.
다공성 폴리머층(5)은 벌룬(100, 300) 전체에 걸쳐 연장될 수 있거나 또는 벌룬(100, 300)의 일부분에만 위치할 수 있다. 예를 들어, 다공성 폴리머층(5)은 벌룬(100, 300)의 바디(108, 308)에만 연장될 수 있거나 또는 하나 이상의 숄더부/테이퍼드부(106, 306) 위에만 위치할 수 있다. 벌룬(100, 300) 제조 시에, 다공성 미세구조를 포함하는 관형 폴리머 부재(210)를 적절히 크기 조정하고, 열가소성 프리폼(패리슨)(220) 위의 원하는 위치에 위치시켜, 다공성 폴리머층(5)이 벌룬(100, 300) 위에 위치하도록 조정할 수 있다.
예를 들어, 도 5a를 참조할 때, 본 개시에 따른 벌룬(500)은 치료제(560)로 코팅할 수 있다. 다른 실시형태에서, 리트랙터블 시스(retractable sheath)(도시되지 않음)를 벌룬(500) 둘레에 위치시켜, 벌룬(500)이 원하는 처치 부위에 위치할 때까지 상기 치료제(560)의 방출을 방지하거나 최소화할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 개방형 다공성 미세구조는 치료제 로딩, 처리 동안의 벌룬 상에서의 치료제의 유지 및 치료제의 전달을 촉진할 수 있다. 마찬가지로, "패턴화된" 벌룬 실시형태에서, 오목부의 크기 및 패턴은 또한 로딩량, 처리 동안의 벌룬 상의 치료제의 유지, 및 팽창 시의 주변 조직으로의 치료제의 전달에 영향을 줄 수 있다. 치료제의 코팅 및 접착을 촉진하기 위해, 다공층의 표면을 플라즈마 처리할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "치료제"는 생리 활성 반응을 유도할 수 있거나 분석 디바이스로 검출할 수 있는 작용제(agent)이다. 이러한 작용제로는 방사능 불투과 화합물, 실로스타졸, 에버롤리무스, 디쿠마롤, 조타롤리무스, 카베딜롤, 항트롬빈제, 예컨대 헤파린, 헤파린 유도체, 유로키나제, 및 덱스트로페닐알라닌 프롤린 아르기닌 클로로메틸케톤; 항염증제, 예컨대 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소나이드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에버롤리무스(및 관련 유사체), 항신생물제/항증식제/항유사분열제, 예컨대 주요 탁산 도메인 결합 약물, 예컨대 파클리탁셀 및 이들의 유도체 또는 유사체, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 도세탁셀, 단백질이 결합된 파클리탁셀 입자, 예컨대 ABRAXANE®(ABRAXANE는 ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC의 등록상표명임), 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자 또는 다른 포접 화합물), 라파마이신 및 이들의 유도체 또는 유사체와 복합체화된 파클리탁셀, 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자 또는 다른 포접 화합물)과 복합체화된 라파마이신(또는 라파마이신 유사체); 17β-에스트라디올, 적절한 사이클로덱스트린 또는 다른 포접 화합물과 복합체화된 17β-에스트라디올; 디쿠마롤, 적절한 사이클로덱스트린 또는 다른 포접 화합물과 복합체화된 디쿠마롤; β-라파촌 및 그 유사체, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에포틸론, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 단일클론 항체, 및 티미딘 키나제 억제제; 마취제, 예컨대 리도케인, 부피바케인 및 로피바케인; RGD 펩티드 함유 화합물, AZX100(HSP20을 모방하는 세포 펩티드; Capstone Therapeutics Corp., USA), 히루딘, 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항-트롬빈 항체, 항-혈소판 수용체 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 및 진드기(tick) 항혈소판 펩티드; 혈관 세포 성장 촉진제, 예컨대 성장 인자, 전사 액티베이터 및 번역 프로모터; 혈관 세포 성장 억제제, 예컨대 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 리프레서, 번역 리프레서, 복제 억제제, 억제성 항체, 성장 인자에 대한 항체, 성장 인자와 사이토톡신으로 이루어진 이작용성 분자, 항체와 사이토톡신으로 이루어진 이작용성 분자; 단백질 키나제 및 타이로신 키나제 억제제(예를 들어, 티포스틴(tyrphostin), 제니스테인, 퀴녹살린); 프로스타사이클린 유사체; 콜레스테롤 강하제; 안지오포이에틴; 항미생물제, 예컨대 트리클로산, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드 및 니트로푸란토인; 세포독성제, 세포성장 억제제 및 세포 증식 어펙터; 혈관확장제; 내인성 혈관활성 메카니즘에 영향을 주는 작용제; 백혈구 동원 억제제, 예컨대 단일클론 항체; 사이토카인; 호르몬 또는 이들의 조합을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 상기 치료제는 친수성 작용제이다. 다른 실시형태에서, 상기 치료제는 소수성 작용제이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 치료제는 파클리탁셀이다.
다양한 실시형태에서, 벌룬 상의 코팅은 치료제, 예컨대 파클리탁셀과 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 부형제는 비폴리머 유기 첨가제이다. 예를 들어, 상기 (1종 이상의) 유기 첨가제는 4-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테틴산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 더 구체적으로, (1종 이상의) 유기 첨가제는 4-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 유기 첨가제는 숙신산이다. 또 다른 실시형태에서, 유기 첨가제는 카페인이다.
제2 실시예에 의하면, 도 5b를 참조할 때, 본 개시에 따른 벌룬(500)은 벌룬(500) 둘레에 배치된 의료용 디바이스(570)를 포함할 수 있다. 벌룬(500)은 의료용 디바이스(570)를 확장시키거나 이미 전개 또는 이식된 의료용 디바이스를 터치업(touch up)하는 데 이용될 수 있다. 도시된 바와 같이, 의료용 디바이스(570)는 스텐트, 더 특히 분절형 스텐트, 예를 들어, 복수의 별개의 윤상(annular) 스텐트 부재를 포함하는 스텐트이다. 앞서 언급한 바와 같이, 스텐트는 확장형 또는 자기 확장형 벌룬일 수 있다.
본 개시에 따른 의료용 벌룬의 제조 방법은 필름을 맨드릴 둘레에 원주 방향 또는 나선형으로 랩핑하여 관형 전구체를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 랩핑된 필름은, 예컨대 열 처리에 의해 접합될 수 있고, 그 후 상기 맨드릴로부터 관형 전구체로서 제거될 수 있다. 그 후, 관형 전구체를 벌룬 프리폼(패리슨) 둘레에 위치시켜 몰드에 넣어 연신 블로우 성형 공정을 실시할 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 상기 관형 전구체를 완전하게 형성된 벌룬 바디 둘레에 위치시켜 몰드에 넣어 가열 및 가압시킬 수 있다.
도 1 및 3에 도시된 실시형태와 유사한 기재된 의료용 벌룬은, 다른 유연성, 반유연성, 또는 비유연성 벌룬이 통상적으로 역할을 하는 다수의 적용예에 사용될 수 있다. 이러한 벌룬은 PTA 시술을 행하고/하거나, 의료용 디바이스를 전개하고/하거나 안착시키고/시키거나, 치료제를 전달하고/하거나, RF 에너지를 전달하고/하거나, 그 특성으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 절차에 이용될 수 있다. 의료용 디바이스를 전개하거나 안착시키거나 터치업하거나 다른 방식으로 배치하는 데 사용될 때, 기재된 벌룬은 임의의 그러한 디바이스, 예컨대 벌룬 확장형 또는 자기 확장형 스텐트 또는 스텐트 그래프트, 또는 다른 강내 디바이스와 함께 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 복합 벌룬은 경피적 경혈관 관상동맥 성형술(PTCA)을 수행하도록 구성된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 복합 벌룬은 관상동맥 협착증 또는 폐색증을 치료하도록 구성된다. 다른 실시형태에서, 상기 복합 벌룬은 말초 동맥 협착증 또는 폐색증을 치료하도록 구성된다.
본 개시의 벌룬은, 동맥 및 정맥을 포함하여 임의의 신체 도관, 캐비티 또는 혈관에 이용될 수 있다. 벌룬 실시형태는 주변 조직으로의 치료제의 전달을 위한 전달 디바이스 또는 혈관 확장, 스텐트의 확장 및/또는 사전에 전개된 스텐트 또는 이식된 혈관 그래프트의 터치업을 위한 디바이스와 같은, 다양한 의료용 벌룬 적용예에 사용될 수 있다. 신체 도관 또는 캐비티는 요로, 장관, 비강 또는 부비강, 신경초, 추간 영역, 골공동, 식도, 자궁내강, 췌관 및 담관, 직장, 및 이식된 혈관 그래프트, 스텐트, 보철, 또는 다른 유형의 의료용 임플란트를 갖는 사전에 개재된 체강을 포함할 수 있다.
본 개시에 따른 의료용 벌룬의 사용 방법은 본원에 기재된 복합 벌룬을 혈관 내에 배치하는 것을 포함할 수 있다. 제자리에 배치되면, 벌룬은 적어도 4 bar, 적어도 8 bar, 적어도 12 bar, 적어도 16 bar, 적어도 20 bar, 적어도 25 bar, 적어도 30 bar, 적어도 35 bar, 또는 그 이상, 또는 이들 사이의 임의의 범위 또는 값으로 팽창될 수 있다.
본 개시를 일반적으로 기술하였지만, 후술하는 특정한 구체적인 실시예를 참조하여 더 이해할 수 있으며, 상기 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공된 것으로, 달리 명시하지 않는다면 총망라하는 것 또는 한정적인 것을 의도하는 것은 아니다.
테스트 방법
이하에 특정 방법과 장비를 기재하지만, 당업자가 적합하다고 판단하는 임의의 방법 및 장비가 대안적으로 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
질량, 두께 및 단위 면적당 질량
멤브레인 샘플을 다이 컷팅하여, 약 2.54 cm x 약 15.24 cm의 직사각형 섹션을 얻고, 그 중량(Mettler-Toledo 분석 밸런스 모델 AG204를 이용함) 및 두께(스냅 게이지-Mutitoyo 모델, 547-400, 0.5" 직경 풋(foot)을 이용함)를 측정하였다. 이러한 데이터를 이용하여, 단위 면적당 질량을, 하기 식: m/(wㆍI)[식 중, 단위 면적당 질량(g/cm2), m = 질량(g), w = 폭(cm), 및 l = 길이(cm)]으로 계산하였다. 3회 측정의 평균을 기록하였다.
버블 포인트 테스트
이소프로필 알코올 버블 포인트를 하기 방식으로 측정하였다: 재료를 1 인치 직경의 원형 고정 장치로 구속하였다. 이 재료를 약 0.2 psi/sec의 가압 속도로 가압 공기에 노출시켰다. 버블 스트림이 나타날 때까지 압력을 증가시켰고, 그 후 유사한 압력에 의해 추가적인 스트림이 나타났다. 기록된 값은 5개 샘플의 평균 측정값에 해당한다.
멤브레인의 매트릭스 인장 강도(MTS):
편평면 그립과 0.445 kN 로드 셀이 구비된 INSTRON 모델 1505 인장 측정기를 이용하여 인장 파단 로드를 측정하였다. 샘플 치수는 폭 약 1 인치, 게이지 길이 약 2 인치였으며, 초당 약 16.5%로 테스트하였다. 최고 강도 측정을 위해, 샘플의 더 긴 치수가 최고 강도 방향으로 배향되었다. 직교 MTS 측정을 위해, 샘플의 더 큰 치수를 최고 강도 방향에 수직으로 배향하였다. 각각의 샘플을 Mettler Toledo Scale Model AG204로 칭량한 후, 스냅 게이지를 사용하여 두께를 측정하였다; 대안으로, 두께 측정을 위한 임의의 적절한 수단을 이용할 수 있다. 그 후, 인장 시험기에서 샘플을 개별적으로 테스트하였다. 각각의 샘플의 3개의 상이한 섹션을 측정하였다. 3개의 최대 로드(즉, 피크력) 측정의 평균을 기록하였다. 종방향 및 횡방향 매트릭스 인장 강도(MTS)를 하기 식을 이용하여 계산하였다: MTS = (최대 로드/횡단면적)ㆍ(PTFE의 벌크 밀도)/(다공성 멤브레인의 밀도), 여기서, PTFE의 벌크 밀도의 한 예는 약 2.2 g/cm3였다.
벌룬 층 접착력 테스트 또는 "157.5도 박리 시험":
접착력 정도를 "박리 시험"으로 정량하였다. 이 테스트는, IMASS SP-2100 슬립/박리 시험기에서 수행하였으며, 이 때, 복합체의 층들을 157.50°로 박리시키는 데 필요한 힘을 측정하였다.
테스트 샘플, 즉, 복합 벌룬으로부터 형성된 층상 복합재의 시트를 얻기 위해, 벌룬을 횡방향으로 컷팅하여 숄더를 제거한 후, 유효 길이를 따라 축방향으로 컷팅하여, 대체로 직사각형의 재료 시편을 얻었다. 다공층 측의 샘플의 말단 주변에, 약 5 mm가 테이프로 커버되고 나머지는 가장자리로부터 연장되도록 스카치 테이프를 부착하였다.
IMASS 시편 테스트 패널(IMASS Specimen Test Panel)의 중앙부에, 긴변에 대체로 평행하게 6 cm의 양면 테이프 조각을 부착시켰다. 다공층 측이 위로 가도록 재료 시트를, 샘플 중앙부에 양면 테이프를 사용하여 테스트 패널에 부착시켰다. 하부 열가소성 층으로부터의 다공층과 테이프를 샘플의 한쪽 말단에 배치하고 테이프의 가장자리를 접어서 강화 부위를 만들어 IMASS에 클램핑하였다.
IMASS에 캘리브레이션된 5 lb 로드 셀을 사용하였고, 트랜드듀서 그리퍼를 IMASS 전면에 대해 115° 각도로 조정하였으며, 가변 각도 박리 고정 장치(Variable Angle Peel Fixture)를 플래턴에 설치하였다. 테스트 파라미터는 표 1에 기재되어 있다. 그리퍼를 배치하고, 박리된 말단을 그리퍼에 고정하였다. 샘플이 그리퍼로부터 직선으로 바로 표본 플레이트까지 연장되어 157.5° 박리를 형성하도록 샘플을 박리하였다.
Figure pct00001
실시예 1 - 전구체 다공성 재료:
무정형으로 로킹되고(amorphously locked) 대체로 미국 특허 제3,953,566호에 따라 제조된 발포 PTFE 멤브레인은 하기 특성을 가졌다: 두께 약 25 ㎛, 면적당 질량 약 9 g/m2, 및 버블 포인트 약 14 kPa. 이 전구체 재료는 도 6a(사이드 1) 및 6b(사이드 2)에 도시된 노드 및 피브릴 미세구조를 가졌다.
실시예 2 - 전구체 다공성 재료:
무정형으로 로킹되고 대체로 미국 특허 제7,521,010호에 따라 제조된 발포 PTFE 멤브레인은 하기 특성을 가졌다: 두께 약 5 ㎛, 면적당 질량 약 11 g/m2, 및 최강 방향으로의 매트릭스 인장 강도 약 600 MPa, 최강 방향에 대해 직교 방향의 매트릭스 인장 강도 약 230 MPa, 최강 방향으로의 최대 로드에서의 변형률 19%, 및 횡방향에서의 최대 로드에서의 변형률 약 160%. 이 전구체 재료는 도 6c에 도시된 미세구조를 가졌다.
원주 방향으로 랩핑된 관형 부재를 형성하기 위해, 몇몇 실시형태에서, 전구체 재료를 컷팅하여 넓은 시트 또는 테이프로 만들었으며, 이 때, 최강 방향은 테이프의 길이에 대하여 횡방향이고, 최강 방향은 형성된 벌룬에 있어서 축방향으로 배향되었다. 다른 원주 방향으로 랩핑된 실시형태에서, 최강 방향은, 최강 방향이 형성된 벌룬에 있어서 원주 방향으로 배향되도록 시트 또는 테이프의 길이를 따른 방향이었다. 나선형으로 랩핑된 관형 부재를 형성하기 위해, 전구체 재료를 컷팅하여 테이프로 만들었으며, 이 때, 최강 방향은 테이프의 길이를 따른 방향이었다.
실시예 3 - 본 개시에 따른 평활 표면 몰드를 사용한, 공칭 직경 5 mm를 포함하는 의료용 벌룬의 제작
단계 3A: 관형 전구체를 다음과 같이 형성하였다: 폭 25 cm의 실시예 1 및 실시예 2로부터의 전구체 재료를 0.133" 맨드릴 둘레로 원주 방향으로 랩핑하여 5층(또는 랩핑 길이 53 mm)을 형성하였다. 최강 방향이 튜브 길이를 따르도록 맨드릴 위에 전구체 재료를 배향하였다. 그 후, 이 관형 전구체를 오븐에서 보호용 오버랩을 사용하여 380℃로 6분 동안 열처리한 후, 오븐에서 꺼내었다. 냉각되면, 보호용 오버랩을 제거하고, 관형 전구체를 맨드릴로부터 꺼내었다.
단계 3B: 나일론 벌룬 압출물(Grilamid L25 벌룬 압출 0.102" x 0.068")을 인터페이스 카테터 솔루션스 CPS 100(Interface Catheter Solutions CPS 1000) 패리슨 연신기에서 프리컨디셔닝하여, 표 2에 기재된 파라미터에 따라 나일론 프리폼을 형성하였다.
Figure pct00002
단계 3C: 단계 3A에서 제조된 관형 전구체로 2개의 벌룬 타입을 제조하였다. 관형 전구체를 단계 3B에서 제조된 벌룬 프리폼 위로 슬라이딩시키고, 인터페이스 카테터 솔루션스 벌룬 형성기 BFM 3310에 의해 고정된 몰드에 배치하여, ePTFE의 양 가장자리가 말단 플러그의 가장자리로부터 보이게 하고 콜릿(collet) 또는 클램프에 연결되지 않도록 확실히 하였다.
연신 블로우 성형 프로그램은, 하기 히트 세트 단계의 시간, 온도, 및 압력 파라미터에 따라 수행하였다. 실시예 3에 기재된 재료로 제조된 벌룬은 특히 우수한 접착력을 나타내었다.
시간:
ㆍ 20 초
ㆍ 45 초
ㆍ 70 초
온도:
ㆍ 285°F
ㆍ 325°F
ㆍ 350°F
압력:
ㆍ 15 bar
ㆍ 25 bar
ㆍ 35 bar
단계 3D: 몇몇 경우, 벌룬 바디를 카테터 상에 배치하고, 벌룬 바디의 말단을, 표준 벌룬 카테터 써멀 본딩 기법을 이용하여 카테터에 고정하였다.
실시예 4 - 본 개시에 따른 패턴화된 몰드를 사용한, 공칭 직경 5 mm를 포함하는 의료용 벌룬의 제작
실시예 1의 관형 전구체를 갖는 복합 벌룬을 실시예 3에 따라 제조하였다. 몰드는, 도 2에 도시된 일반적 형상을 가지고, 도 4에 도시되고 기재된 것과 매우 유사한 종방향으로 배향된 스플라인을 갖는 5 x 40 mm 몰드였다. 히트 세트 단계는 285°F 및 25 bar에서 45초 동안 수행하였다. 도 8a는 ePTFE 미세구조에서 오목부(312) 및 다공성 영역(314)을 나타내는 패턴화된 벌룬의 SEM 이미지이다. 도 8b는, 돌출부(312)의 미세구조를 보여주는 고배율의 SEM 이미지이고, 반대로, 도 8c는, 오목부(314)의 미세구조를 보여주는 고배율의 SEM 이미지이다. 2개를 비교함으로써, 미세구조 내의 붕괴의 상대량을 관찰할 수 있다. 도 8d는, 오목부(312)의 일부분은 이미지의 좌측에 도시되어 있고, 돌출부(314)는 이미지의 중앙부에 있는 것과 같이, 역시 미세구조 붕괴의 상대량을 보여주는 동일한 패턴화된 복합체의 횡단면의 SEM 이미지이다.
실시예 5 - 완전하게 형성된 벌룬 바디를 사용한, 공칭 직경 5 mm를 포함하는 의료용 벌룬의 제작:
대안적인 실시형태에서, 하기 방법으로 벌룬을 제조하였다: 도 2에 도시된 형상을 갖는 평활 표면의 5 x 40 mm 표준 몰드를 사용하여 실시예 3에 따라 복합 벌룬을 제조하였고, 285°F에서 25 bar로 45초 동안 히트 세트 단계를 수행하였고, 나머지 것들은 스플라인 표면을 이용하여 실시예 4에 따라 제조하였다.
단계 5A: 관형 전구체는 다음과 같이 형성하였다. 폭 25 cm의 실시예 1 및 실시예 2로부터의 전구체 재료를 0.133" 맨드릴 둘레로 원주 방향으로 랩핑하여 5층(또는 랩핑 길이 53 mm)을 형성하였다. 최강 방향이 튜브 길이를 따르도록 맨드릴 위에 전구체 재료를 배향하였다. 그 후, 이 관형 전구체를 오븐에서 보호용 오버랩을 사용하여 380℃로 6분 동안 열처리한 후, 오븐에서 꺼내었다. 냉각되면, 보호용 오버랩을 제거하고, 관형 전구체를 맨드릴로부터 꺼내었다.
단계 5B: 나일론 벌룬 압출물(Grilamid L25 벌룬 압출 0.102" x 0.068")을 인터페이스 카테터 솔루션스 CPS 1000 패리슨 연신기에서 프리컨디셔닝하여, 표 2에 기재된 파라미터에 따라 나일론 프리폼을 형성하였다.
Figure pct00003
단계 5C: 팽창에 의해 벌룬 바디를 형성한 후, 벌룬의 한쪽 말단을 신속 경화형 접착제, 예컨대 UV 경화형 접착제를 사용하여 플러깅하였다. 적절한 크기의 루어 피팅(luer fitting)을 갖는 표준 압축 피팅(compression fitting)을 반대쪽의 개방 말단에 부착하여, 압력원에 의해 벌룬이 가압될 수 있게 하였다.
단계 5D: 의료용 벌룬을 플리팅 및 폴딩하기 위해 설계된 것과 같은 장치를 사용하였다. 10 x 62 mm 벌룬의 경우, 벌룬 압력을 약 25 psi로 설정하였다. 플리팅 및 압축 다이 온도를 50℃±5℃로 설정하였다. 압축 압력은 100 psi 이상으로 설정하였다.
단계 5E: 벌룬 바디를 플리팅 및 폴딩한 후, 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머층(여기서, 다공성 폴리머층이 최외층임)을 벌룬 바디 상에 바깥쪽 층으로서 부가하였다. 벌룬 바디 상에 설치한 후, 다층 구성체를 벌룬 몰드로 다시 삽입하였다. 이 구성체를 앞서 기재한 히트 세트 셋팅과 동일하거나 유사한 셋팅으로 가압 가열하였다. 이하는 복합 벌룬 바디 형성에 있어서의 비한정적인 예이다:
시간:
ㆍ 70 초
온도:
ㆍ 285°F
ㆍ 350°F
압력:
ㆍ 35 bar
실시예 6 - 박리 시험 연구
도 2에 도시된 형상을 갖는 10 x 62 mm 평활 표면 표준 몰드를 사용하여, 실시예 3에 따라(단계 3D는 제외) 157.5°박리 시험을 위한 복합 벌룬 실시형태를 제조하였다. 상기 박리 시험 연구를 위해, 상기에 기재한 시간, 온도 및 압력 파라미터를 갖는 3x3x3 완전 요인 실험을 수행하여, 각각의 벌룬 타입에 대해 27개의 가능한 조건(도 7a의 표에 요약됨)과 조건당 2개의 부가적인 레플리케이트(조건당 총 3개 샘플)를 형성하였다.
박리 시험 결과, 즉 피크 운동력 및 평균 운동력은 도 7ba 및 7bb의 표에 기재되어 있다.
실시예 7 - 본 개시에 따른 약물 코팅 복합 벌룬의 제작
도 2에 도시된 형상을 갖는 5 x 40 mm 평활 표면 표준 몰드를 사용하여 실시예 3에 따라 복합 벌룬을 제조하고, 285°F에서 25 bar로 45초 동안 히트 세트 단계를 수행하였고, 나머지 것들은 스플라인 표면을 이용하여 실시예 4에 따라 제조하였다. 몇 개의 벌룬 샘플의 경우, 벌룬의 외표면을, 약물로 코팅하기 전에 플라즈마 처리면을 갖도록 더 변형시켰다. 벌룬의 ePTFE 표면을 최대 전압의 65% 및 15 SCFH 아르곤 흐름에서 작동하는 대기압 플라즈마(Tristar Industries)로 처리하였다. 폴리에틸렌(PE) 또는 PTFE 패킹(packing) 시스를 코팅된 벌룬 세그먼트 위에 배치한 후 멸균처리하였다. 패킹 시스의 주목적은 벌룬 세그먼트를 그 제1 직경으로 유지하는 것이었다. 모든 샘플에 대해 에틸렌 옥시드 멸균처리를 실시하였다.
각각의 벌룬 구성체의 ePTFE 외표면을 80/20(건조 w/w) 파클리탁셀/숙신산 코팅 제제로 코팅하였다. 구체적으로, 디바이스를 그 팽창 직경(5 mm)에서 회전시키면서 디바이스 상에 알고 있는 양의 코팅액을 피펫팅하여 벌룬을 코팅하였다. 코팅으로부터 용매가 증발하기 시작하였을 때, 벌룬이 리폴딩될 수 있도록 느린 속도로 감압함으로써 벌룬을 그 처음의 비팽창 직경까지 수축시키고 리폴딩하였다. 코팅된 벌룬을 그 폴딩된 상태로 실온에서 밤새 건조시켰다. "평활한 복합" 벌룬을 제외하고, 모든 디바이스 상의 최종 약물 로딩량은 1 mm2당 대략 3 ㎍ 파클리탁셀(Ptx)이었다. 평활한 복합 벌룬은 랩핑 또는 스플라인 디자인보다 더 매끄럽고 얇은 ePTFE 층(즉, 보이드 공간이 적음)을 가졌기 때문에, 이들 디바이스는 더 적은 약물량(1 mm2당 2 ㎍ Ptx)으로 코팅하였다. 따라서, 오목부와 돌출부 패턴을 갖는 벌룬 구성체에 더 많은 양의 약물이 로딩되었다.
또한, 제조된 코팅 벌룬(평활, 스플라인 및 랩핑)을, 벌룬 기재로부터 방출되어 전개 시 타겟 조직으로 전달되는 약물의 양을 측정하기 위해 생체내 테스트에 사용하였다. 생체내 절차를 수행하기에 앞서, 각각의 표시된 말초 동맥의 혈관조영술을 수행하여 처치 부위의 직경 및 길이 측정값을 얻었다. 처치 부위의 근위부, 중점부 및 원위부에서의 직경 측정값은 적절한 혈관 오버사이징에 요구되는 벌룬 팽창 압력을 결정하였다. 혈관조영 사이징이 완료된 후, 각각의 벌룬 샘플을 각각의 타겟 부위로 트랙킹하여 전개시켰다. 처치 부위로의 트랙킹 후, 각각의 디바이스를 60초 동안 요구되는 팽창 압력으로 팽창시킨 후, 수축시키고 제거하였다. 전개 후, 각각의 사용이 끝난 디바이스의 벌룬 부분을 전달 카테터로부터 컷팅하여 잔류 Ptx 함량을 분석하였다.
또한, 조직으로 전달된 Ptx의 양을 측정하기 위해 동맥 타겟 부위를 분석하였다. 각각의 처치된 동맥에 대해, 표시된 분절 내의 모든 조직 절편 내의 Ptx 수준을 평균함으로써, 근위, 처치 및 원위 분절 내의 평균 Ptx 수준을 계산하였다.
벌룬 상의 초기량과 조직으로 전달된 양 사이의 분석 결과에 기초하여, 투여량의 효율을 측정하였다(즉, 벌룬 상의 용량 중, 조직에 흡수된 비율(%)). 놀랍게도, (붕괴된 미세구조를 갖는) 평활한 벌룬이 랩핑 또는 스플라인 디자인을 갖는 것보다 조직으로 약물을 전달하는 데 더 효율적인 것으로 관찰되었다. 따라서, 평활 표면의 벌룬은 벌룬 투여량의 저감을 가능하게 할 수 있다.
이상의 상세한 설명에서, 구조체의 세부사항 및 디바이스 및/또는 방법의 기능과 함께 다양한 대안예를 비롯하여 수많은 특성 및 이점을 기술하였다. 본 개시는 단지 예시를 위한 것이며, 따라서 망라를 의도한 것이 아니다. 예를 들어, 본 개시의 실시형태는 의료 용도와 관련하여 기술되었지만, 비의료 용도에도 유용하게 사용될 수 있다. 당업자에게는, 특히, 구조, 재료, 요소, 성분, 형상, 크기 및 부품의 배열과 본 발명의 원리 내에서의 그 조합에 있어서 다양한 변경이, 첨부된 청구범위가 표현하는 용어의 넓은 일반적 의미에 의해 나타내어지는 전체 범위까지 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 다양한 변경예가 첨부된 청구범위의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 정도까지, 이들은 본원에 포함되는 것으로 의도한다.

Claims (44)

  1. 챔버를 획정하고 층상 재료를 포함하는 벌룬 벽을 포함하는 의료용 벌룬으로서, 상기 층상 재료는 다공성 미세구조를 포함하는 플루오로폴리머층에 접착된 제1 폴리머층을 포함하고, 층들은 서로 적층되는 관계로 존재하며, 상기 플루오로폴리머층이 최외층인 의료용 벌룬.
  2. 제1항에 있어서, 제1 폴리머층은 제2 폴리머층에 기계적으로 접착되고, 기계적 접착은 블로우 성형 공정 시 형성되는 것인 의료용 벌룬.
  3. 제1항에 있어서, 층상 재료가 무솔기 폴리머층을 포함하고, 다공성 폴리머층이 최외층이며, 무솔기 폴리머층은 유연성 재료, 반유연성 재료 및 비유연성 재료를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 의료용 벌룬.
  4. 제3항에 있어서, 기계적 접착이 블로우 성형 공정 시 형성되는 것인 의료용 벌룬.
  5. 제1항에 있어서, 층상 재료가 외표면 상에 하나 이상의 오목부를 획정하고, 상기 하나 이상의 오목부는 비오목부에 비해 다공성 폴리머층 내에 더 붕괴된 공극의 영역을 포함하는 것인 의료용 벌룬.
  6. 제5항에 있어서, 오목부가 블로우 성형 공정을 통해 형성되는 것인 의료용 벌룬.
  7. 제5항에 있어서, 하나 이상의 오목부는, 비오목부의 다공성 폴리머층 두께에 대하여 90% 이하인 다공성 폴리머층 두께를 포함하는 것인 의료용 벌룬.
  8. 제5항에 있어서, 층상 재료가, 다공성 폴리머층이 최외층이 되도록 제2 폴리머층에 적어도 부분적으로 접착된 다공성 미세구조를 갖는 폴리머층을 포함하는 것인 의료용 벌룬.
  9. 제1항에 있어서, 다공성 폴리머층이 발포 플루오로폴리머인 의료용 벌룬.
  10. 제1항에 있어서, 제1 폴리머층이 폴리아미드층인 의료용 벌룬.
  11. 제1항에 있어서, 제1 또는 무솔기 폴리머층이 열가소성 폴리머인 의료용 벌룬.
  12. 제1항에 있어서, 제1 폴리머층이 무솔기인 의료용 벌룬.
  13. 제1항에 있어서, 반유연성 또는 비유연성인 의료용 벌룬.
  14. 제1항에 있어서, 유연성인 의료용 벌룬.
  15. 제1항에 있어서, 층간 계면이 제1 폴리머의 재료 및 플루오로폴리머 또는 제2 폴리머의 재료로 이루어지는 것인 의료용 벌룬.
  16. 제1항에 있어서, 폴리머층은 157도 박리 시험에서 1 N/m의 평균 운동력에 의해 분리될 수 있는 것인 의료용 벌룬.
  17. 제1항에 있어서, 폴리머층은 157도 박리 시험에서 3 N/m의 평균 운동력에 의해 분리될 수 있는 것인 의료용 벌룬.
  18. 제1항에 있어서, 폴리머층은 157도 박리 시험에서 접착 파괴력보다 작은 힘에서 재료 파괴의 발생과 함께 분리될 수 있는 것인 의료용 벌룬.
  19. 제1항에 있어서, 직경 4 내지 8 mm의 의료용 벌룬에 대해 20 bar 초과의 압력까지 팽창 가능한 의료용 벌룬.
  20. 제1항에 있어서, 벌룬 둘레에 배치된 혈관내 의료용 디바이스를 더 포함하는 의료용 벌룬.
  21. 제1항에 있어서, 의료용 벌룬의 외표면의 적어도 일부분 상에 코팅된 치료제를 더 포함하는 의료용 벌룬.
  22. 제1항에 있어서, 벌룬 표면이 복수의 오목부 및 돌출부를 획정하는 것인 의료용 벌룬.
  23. 제22항에 있어서, 복수의 오목부 및 돌출부가 줄무늬 오목부 및 돌출부인 의료용 벌룬.
  24. 제23항에 있어서, 줄무늬가 종“‡향으로 배향된 것인 의료용 벌룬.
  25. 제1항에 있어서, 벌룬 표면이 벌룬의 유효 길이(working length) 내에서 복수의 오목부 및 돌출부를 획정하고, 상기 돌출부는 유효 길이 내에서 전체 벌룬 표면적의 약 30% 내지 70%에 이르는 것인 의료용 벌룬.
  26. 제22항에 있어서, 복수의 돌출부의 최대 폭이 0.1 mm 내지 1 mm인 의료용 벌룬.
  27. 제1항에 있어서, 다공성 폴리머층이 비등방성인 의료용 벌룬.
  28. 제27항에 있어서, 비등방성 다공성 폴리머층은, 벌룬 벽이 반경 방향보다 종방향으로 더 작은 인장 강도를 갖도록 배향되는 것인 의료용 벌룬.
  29. 제27항에 있어서, 비등방성 다공성 폴리머층은, 벌룬 벽이 반경 방향보다 종방향으로 더 큰 인장 강도를 갖도록 배향되는 것인 의료용 벌룬.
  30. 제1항에 있어서, 다공성 폴리머층이 등방성인 의료용 벌룬.
  31. 몰드 내에서, 열가소성 벌룬 프리폼 및 다공성 미세구조를 포함하는 플루오로폴리머 관형 부재를 반경 방향으로 확장시키는 단계로서, 상기 관형 부재는 벌룬 프리폼 둘레에 배치되는 것인 단계; 및 반경 방향으로 확장된 벌룬 프리폼 및 플루오로폴리머 관형 부재에, 열가소성 벌룬 프리폼의 유리 전이 온도 이상이고 열가소성 벌룬 프리폼의 융점 미만인 온도에서 열을 가하여 층상 벌룬 바디를 형성하는 단계를 포함하는, 의료용 벌룬의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 몰드 내의, 최외 폴리머층 및 하부층 부분은, 반경 방향으로 확장된 상태에서 기계적으로 접착하게 되는 것인 제조 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 몰드는 하나 이상의 오목부를 획정하는 내표면을 가지고, 형성된 벌룬 바디는, 반경 방향으로 확장된 상태에서 몰드의 내표면의 비오목부에 대해 가압되는 관형 부재의 부분에 의해 형성된 하나 이상의 오목부를 외표면 상에 포함하는 것인 제조 방법.
  34. 몰드 내에서, 열가소성 벌룬 프리폼을 반경 방향으로 확장시키고, 반경 방향으로 확장된 벌룬 프리폼에, 열가소성 벌룬 프리폼의 유리 전이 온도 이상이고 열가소성 벌룬 프리폼의 융점 미만인 온도에서 열을 가하여 벌룬 바디를 형성하는 단계; 몰드로부터 벌룬 바디를 분리하는 단계; 벌룬 바디를 기계적으로 또는 수작업으로 플리팅(pleating)하는 단계; 벌룬 바디를 공칭 직경까지 기계적으로 또는 수작업으로 폴딩(folding)하는 단계; 벌룬 바디를, 다공성 미세구조를 포함하는 플루오로폴리머 관형 부재에 삽입하는 단계로서, 상기 플루오로폴리머 관형 부재는 벌룬 바디 둘레에 배치되어 복합 구조체를 형성하는 것인 단계; 상기 복합 구조체를 몰드 내에 배치하는 단계; 상기 복합 구조체에 열 및 압력을 가하여 복합 벌룬을 형성하는 단계; 및 몰드로부터 상기 복합 벌룬을 분리하는 단계를 포함하는, 의료용 벌룬의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 몰드 내의, 최외 폴리머층 및 하부층 부분은, 반경 방향으로 확장된 상태에서 기계적으로 접착하게 되는 것인 제조 방법.
  36. 제34항에 있어서, 다공성 미세구조를 포함하는 플루오로폴리머 관형 부재로 벌룬 바디를 삽입하기 전에 벌룬 바디를 카테터에 접합하며, 플루오로폴리머 관형 부재는 벌룬 바디 둘레에 배치되어 복합 구조체를 형성하는 것인 제조 방법.
  37. 제30항에 있어서, 벌룬 바디를 카테터에 장착하기 전에, 벌룬 바디에 1종 이상의 치료제를 적용하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  38. 제30항에 있어서, 의료용 벌룬이 유연성, 반유연성, 또는 비유연성인 제조 방법.
  39. 제32항에 있어서, 벌룬 프리폼 및 관형 부재를 반경 방향으로 확장시켜 벌룬 바디를 형성하는 단계가, 벌룬 프리폼 및 관형 부재를 열가소성 폴리머의 유리 전이 온도(Tg) 이상의 온도에서 반경 방향으로 확장시키는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  40. 제30항에 있어서, 벌룬 프리폼 및 관형 부재를 반경 방향으로 확장시키는 단계가, 층상 벌룬 프리폼을 열가소성 폴리머의 Tg로부터 100℃ 이내의 온도에서 반경 방향으로 확장시키는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  41. 제30항에 있어서, 벌룬 프리폼 및 관형 부재를 반경 방향으로 확장시키는 단계가, 층상 벌룬 프리폼을, 팽창 유체(inflation fluid)를 사용하여, 직경 4 내지 8 mm의 몰드에 대해 10 bar 내지 60 bar의 압력까지 반경 방향으로 확장시키는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  42. 제30항에 있어서, 폴리머 관형 부재가 원주 방향으로 또는 나선형으로 랩핑된 폴리머 필름의 튜브인 제조 방법.
  43. 제30항에 있어서, 폴리머 관형 부재가 발포 플루오로폴리머인 제조 방법.
  44. 챔버를 획정하는 벌룬 몰드; 열가소성 벌룬 프리폼; 및 다공성 미세구조를 포함하는 폴리머 관형 부재를 포함하는 의료용 벌룬의 제조를 위한 조립체로서, 상기 관형 부재는 벌룬 프리폼 둘레에 배치되고, 상기 관형 부재 및 상기 벌룬 프리폼의 적어도 일부분은 챔버 내에 배치되는 것인 조립체.
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