CN114425126A - 医用球囊的制备方法及医用球囊 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种医用球囊的制备方法及医用球囊，医用球囊的制备方法包括以下步骤：提供囊体和其中一面具有微纳米结构的薄膜，将所述薄膜远离所述微纳米结构的一面粘附于所述囊体的表面，获得医用球囊。本申请提供的医用球囊的制备方法，将具有微纳米结构的薄膜粘附于囊体的表面，使医用球囊具有微纳米结构，还可对传统市售的医用球囊进行二次加工，使传统医用球囊具有微纳米结构，增加载药量，并提高药物在医用球囊表面的稳定性及载量，以及药物即刻释放率，提高医用球囊的经济效益，制备方法简单，可操作性佳。
Description
技术领域
本申请属于聚合物材料表面加工技术领域，更具体地说，是涉及一种医用球囊的制备方法及医用球囊。
背景技术
心肌梗死是一种会导致心肌血液循环出现障碍并可能引发心肌损伤的急性心脏状态，其直接病因是冠状动脉的完全阻塞。在没有及时处理的情况下心肌梗死容易导致死亡，而应对心肌梗死的治疗手段中最常用的则是球囊动脉成型术。
即经股动脉或桡动脉穿刺、置管，导管直达动脉，沿导管注入造影剂，明确动脉狭窄部位，将带球囊的导管送入狭窄段，加压扩张，使狭窄管腔扩大，血流通畅。然而球囊动脉成型术预后较差，有一部分患者出现了由血管壁增厚引起的冠状动脉再狭窄，从而导致心肌梗死的复发。经研究，在作为介入治疗器械的球囊以及支架上涂覆特定药物，抗血管内膜增生，缓解术后的炎症反应，能够有效的降低冠状动脉再狭窄的概率，提高患者的预后效果。
现有的球囊支架载药技术为在球囊光滑表面上通过喷涂或者浸涂的方式进行载药，在载药量有限的同时容易在介入治疗过程中受血流冲刷导致载药损失，最终影响药物施放效果。
发明内容
基于此，本申请提供一种医用球囊的制备方法，所制成的医用球囊表面具有微纳米结构，可有效提高载药量，并降低在使用过程中的载药损失率，提高药物即刻释放率，以解决现有技术中存在的医用球囊载药容易损失，即刻释放率低，影响施药效果的技术问题。
上述任一所述的医用球囊的制备方法，包括以下步骤：
提供其中一面具有微纳米结构的薄膜，将薄膜远离微纳米结构的一面粘附于囊体的表面。
可选地，将薄膜粘附于囊体的表面的方法包括以下步骤：
在囊体表面或者薄膜远离微纳米结构的一面涂覆粘结剂，将薄膜贴附于囊体的表面。
可选地，将薄膜粘附于囊体的表面的方法包括以下步骤：
提供模具，模具开设有球囊成型腔，将薄膜铺设于球囊成型腔中；
将囊体置于球囊成型腔中，并向囊体充气使囊体外表面紧贴薄膜，加热，保温保压预设时间，使薄膜粘附于囊体的表面，获得医用球囊。
可选地，加热的温度为120℃～160℃，加压的压力为5～15atm，保温保压时间为1～6min。
可选地，囊体的软化温度小于薄膜的软化温度。
可选地，薄膜的制备方法包括以下步骤：
提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
本申请还提供了一种采用上述任一所述的医用球囊的制备方法制成的医用球囊，医用球囊包括囊体及粘附于所述囊体表面的薄膜，所述薄膜远离所述囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。
可选地，薄膜的厚度为8～80μm；和/或，微纳米结构的高度为1～12μm。
可选地，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布。
可选地，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒的直径为20～400nm；和/或，微纳米结构的分布密度为3～50个/mm2。
1、本申请提供的医用球囊的制备方法，将具有微纳米结构的薄膜粘附于囊体的表面，使医用球囊具有微纳米结构，还可对传统市售的医用球囊进行二次加工，使传统医用球囊具有微纳米结构，增加载药量，并使提高药物在医用球囊表面的稳定性及载量，以及药物即刻释放率，提高医用球囊的经济效益，制备方法简单，可操作性强；
2、本申请提供的医用球囊表面具有微纳米结构，医用球囊表面的微纳米结构可对药物产生吸附作用，提高了药物附着力，降低了在治疗过程中药物的损失率，并且，微纳米结构增加了医用球囊的比表面积，增加了药物的可接触面积，从而增加了载药量，使药物在医用球囊表面的稳定性及载量均得到提高，同时，还可提高药物即刻释放率。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为本申请实施例1的薄膜上的微纳米结构的示意图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请实施例提供了一种医用球囊的制备方法，包括以下步骤：
提供囊体和其中一面具有微纳米结构的薄膜，将薄膜远离微纳米结构的一面粘附于囊体的表面。
本申请实施例提供的医用球囊的制备方法，将具有微纳米结构的薄膜粘附于囊体的表面，使医用球囊具有微纳米结构，还可对传统市售的医用球囊进行二次加工，使传统医用球囊具有微纳米结构，增加载药量，并使提高药物在医用球囊表面的稳定性及载量，以及药物即刻释放率，提高医用球囊的经济效益，制备方法简单，可操作性强。
在本申请实施例中，纳米结构是指尺寸在500nm以下的微小结构，它包括纳米微粒和/或纳米尺寸的孔洞。
在本申请实施例中，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，即自薄膜本体向外延伸竖立。颗粒与颗粒之间具有间隙，微纳米结构中的纳米柱状颗粒的侧面和顶面均可附着药物，增加了药物的附着面积；并且在医用球囊膨胀撑开前，由于颗粒与颗粒之间的间隙，颗粒与颗粒之间具有一定的阻力，减少了血管摩擦与血流对药物的冲刷，进而减少了药物损失率；在医用球囊膨胀撑开后，微纳米结构中的纳米柱状颗粒几乎被拉平，进而增加医用球囊的比表面积，使药物可以快速释放，提高药物释放率。
可选地，薄膜采用热塑性聚合物制成，例如可以为但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚氨酯等，该些热塑性聚合物具有良好的加工成型性，成型后稳定性好，有助于在薄膜的表面形成稳定的微纳米结构。
同样地，囊体也采用热塑性聚合物制成。可以理解地，囊体和薄膜可以采用相同的热塑性聚合物制成，也可以采用不同的热塑性聚合物制成，根据需要选用合适的热塑性聚合物材料。
将薄膜粘附于囊体表面的方法有多个方案可以选择。
一个实施例中，将薄膜粘附于囊体的表面的方法包括以下步骤：
在囊体表面或者薄膜远离微纳米结构的一面涂覆粘结剂，将薄膜贴附于囊体的表面。
通过粘结剂将薄膜粘附于囊体表面，需要考虑粘结剂对囊体和薄膜的粘结牢固性以及在施药过程中粘结剂不会产生分解或者溶解的情况，或者释出有害物质，而影响施药效果。
薄膜和囊体均采用热塑性聚合物材质制成，则粘结剂可选用PU粘结剂(聚氨脂树脂)、EVA粘结剂(乙烯-乙酸乙烯共聚物)或酚醛树脂粘结剂，该些粘结剂对热塑性聚合物具有优异的粘结牢度，粘结后的固化物具有超强柔韧性，在充胀和收缩医用囊体时不会分裂剥离，且不会释放有害物质，环保、健康。
一个实施例中，将薄膜粘附于囊体的表面的方法包括以下步骤：
提供模具，模具开设有球囊成型腔，将薄膜铺设于球囊成型腔中。
将囊体置于球囊成型腔中，并向囊体充气使囊体外表面紧贴薄膜，加热，保温保压预设时间，使薄膜粘附于囊体的表面，获得医用球囊。
可以理解地，薄膜可以为片状薄膜或者袋状薄膜，囊体置于球囊成型腔，充胀后，将薄膜夹紧于囊体与球囊成型腔的腔壁之间，薄膜包套于囊体的外周，加热，使囊体和/或薄膜软化产生粘性，将薄膜粘附于囊体上。
可选地，模具包括两个结构对称的半模，半模设有凹槽，两个半模合紧后，两个凹槽共同构成球囊成型腔。
制备过程中，当薄膜为片状薄膜时，将两份薄膜分别放置两个凹槽中，微纳米结构的一面朝向凹槽的槽壁，将囊体放置于其中一份薄膜上，然后将两个半模合紧，两份薄膜包套于囊体的外周；然后向囊体内充气，使囊体膨胀，紧贴薄膜，加热，保温保压。
当薄膜为袋状薄膜时，将薄膜放置于其中一个半模的凹槽中，具有微纳米结构的一面朝向凹槽的槽壁，将囊体放置于薄膜的袋中，薄膜包套于囊体的外周，然后将两个半模合紧；向囊体内充气，使囊体膨胀，紧贴薄膜，加热，保温保压。
可选地，加热的温度为120℃～160℃，加压的压力为5～15atm，保温保压时间为1～6min。
考虑到微纳米结构的稳定性情况，为避免微纳米结构变形，一般选择囊体的软化温度小于薄膜的软化温度，加热时，囊体软化产生粘性，使薄膜粘附于囊体上。可选地，囊体的软化温度比薄膜的软化温度小至少15℃，优选囊体的软化温度比薄膜的软化温度小20℃以上。
可选地，薄膜的制备方法包括以下步骤：
提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
模板的纳米阵列微结构包括多个具有柱孔的六棱柱，即每个六棱柱颗粒均具有柱孔，该柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，均呈竖状分布，多个柱孔规则阵列分布。柱孔的截面可以是规整的圆形或者类圆形。
热压处理时，聚合物膜的表面逐渐软化，聚合物膜的表面受到压迫，聚合物膜的部分表面被挤入模板的柱孔中，产生形变，在聚合物膜的表面形成与柱孔同样阵列分布的纳米柱状颗粒，制成具有微纳米结构的薄膜。可以理解地，模板的纳米阵列微结构与薄膜表面的微纳米结构两者互呈阴阳模，形状互补。
在本申请实施例中，模板表面的纳米阵列微结构高度为10～30μm，即六棱柱的高度为10～30μm，柱孔的直径为30～400nm，柱孔的分布密度为3～50个/mm2。
在本申请实施例中，模板为纯铝材质，可选用高纯铝材质，铝含量＞99.999wt％，模板的制备方法包括以下步骤：
S10：将模板进行电解抛光，获得模板的第一阶粗产品。
模板进行电解抛光的方法包括如下步骤：将模板置于高氯酸和乙醇的混合溶液中，以模板为正极，钛为负极，在电压为16V～18V，温度为8℃～12℃的条件下电解抛光，电解时间约5min。
对模板进行电解抛光去除表面可能存在的氧化铝或其他杂质，并使模板的表面光洁，利于后续进行阳极氧化处理。
可选地，高氯酸和乙醇的混合溶液中，高氯酸和乙醇的体积比为1：(4～8)，抛光效果佳，且模板表面不会发黑。
S20：将第一阶粗产品置于无机酸溶液中，以第一阶粗产品为正极，钛为负极，在电压为145V～155V，电流密度为6～20mA/cm2，温度为8℃～12℃的条件下，进行第一次阳极氧化，获得模板的第二阶粗产品。
可选地，第一次阳极氧化的电解时间为50～120min，根据需要的纳米阵列微结构层高度选定合适的电解时间。
无机酸溶液可以是磷酸或硫酸的水溶液，磷酸溶液的浓度为0.1～0.2mol/L，硫酸溶液的浓度为0.1～0.2mol/L。
S30：将第二阶粗产品浸入磷酸和铬酸的混合溶液中，在65℃～75℃的水浴下清洗，然后用水清洗，获得第三阶粗产品。
可选地，磷酸和铬酸的混合溶液为5wt％～7wt％磷酸和1.0wt％～2.3wt％铬酸的混合溶液，可腐蚀清洗掉模板表面的氧化铝，并且不会腐蚀破坏模板的铝材质。
S40：将第三阶粗产品浸入置于无机酸溶液中，以第三阶粗产品为正极，钛为负极，在电压为145V～155V，电流密度为6～20mA/cm2，温度为8℃～12℃的条件下，进行第二次阳极氧化，获得表面具有纳米阵列微结构的模板，纳米阵列微结构分布在模板的表面。
可选地，第二次阳极氧化的电解时间为30～240min，根据实际的氧化铝纳米结构高度需求选择合适的电解时间。
无机酸溶液可以是磷酸或硫酸的水溶液，磷酸溶液的浓度为0.1～0.2mol/L，硫酸溶液的浓度为0.1～0.2mol/L。
可选地，电解抛光、第一次阳极氧化和第二次阳极氧化时，模板与钛之间的距离均为6.5～8cm，固定距离主要用于控制电解程度和电流密度大小，模板与钛之间的距离大于8cm时，可能会导致电流密度大幅降低，模板与钛之间的距离小于6.5cm时，可能会产生击穿。
本申请实施例通过两次阳极氧化可在模板的表面生成规则分布的氧化铝纳米结构，第一次阳极氧化，在模板的表面生成排列不规则的氧化铝纳米颗粒，采用磷酸和铬酸的混合溶液清洗，将第一次阳极氧化生成的氧化铝纳米颗粒完全清洗掉，由于第一阳极氧化生成的氧化铝纳米颗粒为不规则分布，清洗后的模板表面会生成多个不规则凹坑，第二次阳极氧化时，在该些凹坑的引导下，生成规则分布的、六棱柱状的氧化铝纳米颗粒，每个氧化铝纳米颗粒中均有柱孔，构成纳米阵列微结构，氧化铝纳米颗粒和柱孔均呈柱状竖立分布。
在本申请实施例中，模板表面的纳米阵列微结构高度为10～30μm，即氧化铝纳米颗粒的高度为10～30μm，柱孔的直径为30～400nm，柱孔的分布密度为3～50个/mm2。
本申请实施例中，在S40步骤之后，还包括以下S50步骤：
对模板的纳米阵列微结构进行表面处理。
可选地，对模板的纳米阵列微结构进行表面处理的方法包括如下步骤：
活化模板表面的纳米阵列微结构，使纳米阵列微结构具有亲水性，脱模剂可以更好地附着于纳米阵列微结构上。
可选地，活化模板表面的纳米阵列微结构的方法包括如下步骤：
采用紫外光照射模板表面的纳米阵列微结构，或者将模板表面的纳米阵列微结构暴露于臭氧气氛中，或者采用氩气低温等离子体轰击模板表面的纳米阵列微结构，均可以使纳米阵列微结构具有亲水性。
将模板置于脱模剂的乙醇溶液中浸泡，干燥，在纳米阵列微结构的表面形成脱模剂层。模板于脱模剂的乙醇溶液浸泡后，在100℃～130℃温度下烘干，使乙醇完全挥发，脱模剂成膜附着于纳米阵列微结构的表面，形成脱模剂层。
可选地，脱模剂的乙醇溶液中脱模剂的质量含量为1％～2％，利于乙醇的挥发，并且不影响脱模剂成膜。
可选地，脱模剂为疏水憎油的硅烷，例如十八烷基三氯硅烷、聚二甲基硅氧烷、全氟硅氧烷等；全氟硅氧烷例如可以为1H,1H,2H,2H-全氟癸基三乙氧基硅烷等。该些硅烷脱模剂与薄膜的聚合物不会产生反应或粘连，薄膜加工完成后可顺利脱模。
本申请实施例提供的模板的制备方法，利用模板是纯铝制品的性质，通过阳极氧化法可以在纯铝的模板表面生成氧化铝(AAO)纳米阵列微结构，为薄膜复刻微纳米结构提供结构基础。
本申请实施例还提供了上述医用球囊制备方法制成的医用球囊，该医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。
本申请实施例的医用球囊表面具有微纳米结构，可用于药物体内输送，例如用作心脏冠脉的药物输送球囊，医用球囊表面的微纳米结构可对药物产生吸附作用，提高了药物附着力，降低在治疗过程中药物的损失率，并且，微纳米结构增加了医用球囊的比表面积，增加了药物的可接触面积，从而增加了载药量，使药物在医用球囊表面的稳定性及载量均得到提高，同时，还可提高药物即刻释放率。
可选地，薄膜的厚度为8～80μm。可以理解地，薄膜的厚度越薄，对囊体的附着性越好，但若薄膜的厚度过小，如小于20μm时，不利于在薄膜表面形成微纳米结构，或者微纳米结构的成型不够稳定；若薄膜的厚度过厚，如大于80μm时，微纳米结构易于成型，但薄膜对囊体的附着效果不稳定，而且医用球囊增加的体积较大，会造成额外的体积负担。
微纳米结构的高度即为微纳米结构相对于薄膜平滑表面凸出的高度，微纳米结构的高度亦为纳米柱状颗粒的高度。可以理解地，微纳米结构的高度亦影响医用球囊表面积增加量的一个重要参数，在相同直径和分布密度的情况下，微纳米结构的高度越高，医用球囊表面积越大，可载药物越多，药物被冲刷的阻力越大，药物损失率越低。但若微纳米结构的高度过大，如大于12μm，医用球囊在膨胀撑开时，纳米柱状颗粒较难拉平，即需要用将医用球囊撑开更大的体积才能将纳米柱状颗粒拉平，可能会增加使用难度，另外，微纳米结构的高度大于12μm时，加工的难度和成本较高，不利于推广使用。若微纳米结构的高度过小，如小于1μm时，若分布密度较小、颗粒的直径较小，则医用球囊表面接近于光滑表面，载药量提高不明显，对降低药物损失率的改善亦比较小，医用球囊膨胀撑开后，其比表面积增加较小，对载药量、药物损失率和药物即刻释放率的改善较小。所以在实施时，微纳米结构的高度可选择为1～12μm。
纳米柱状颗粒的直径为颗粒的柱形直径，可以理解地，在相同高度和分布密度的情况下，纳米柱状颗粒的直径越大，医用球囊表面的表面积越大，可载药面积越大，医用球囊撑开后，比表面积越大，药物即刻释放率越高。但若纳米柱状颗粒的直径过大，如大于400nm时，相对于直径较小的纳米柱状颗粒，可能会造成颗粒之间的间隙较小，而增加药物附着阻力的情况；若纳米柱状颗粒的直径过小，如小于20nm时，若分布密度较小，则医用球囊的表面积增加较小，载药量和药物即刻释放率的提高量较小。所以在实施时，纳米柱状颗粒的直径可选择为20～400nm。
可以理解地，在相同平均粒径和高度条件下，纳米柱状颗粒的分布密度越大，医用球囊的比表面积越大，可载药面积越大，颗粒与颗粒之间的间隙越小，冲刷阻力越大，药物损失率越小。但若纳米柱状颗粒分布密度过大，如大于50个/mm2时，颗粒与颗粒之间太密集，药物黏附于医用球囊表面的阻力将增大，不利于喷涂药物；若纳米柱状颗粒分布密度过小，如小于3个/mm2时，若纳米柱状颗粒直径较小，则载药量、药物损失率和药物即刻释放率改善不明显。所以在实施时，微纳米结构的纳米柱状颗粒分布密度可选择为3～50个/mm2。
以下通过多个实施例来举例说明医用球囊及其制备方法及其制品，以及制品性能等方面。
实施例1
本申请实施例的医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构。囊体和薄膜均采用聚酰胺12制成。薄膜的厚度为20μm，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，微纳米结构的高度为8μm，纳米柱状颗粒的直径为75-100nm，微纳米结构的分布密度为43个/mm2。
上述医用球囊的制备方法包括以下步骤：
S60：提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，模板的纳米阵列微结构包括多个密布的六棱柱颗粒，每个六棱柱颗粒均具有柱孔，柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，多个柱孔规则阵列分布，纳米阵列微结构高度为15μm，柱孔直径为80-100nm，柱孔的分布密度为43个/mm2；将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，热压温度为140℃，加压的压力为8atm，保压时间为20s，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜，如图1所示。
S100：在囊体表面涂覆EVA粘结剂，将薄膜贴附于囊体的表面。
实施例2
本申请实施例的医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。囊体采用聚乙烯制成，薄膜采用聚丙烯制成。薄膜的厚度为8.5μm，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，微纳米结构的高度为3μm，纳米柱状颗粒的直径为22-40nm，微纳米结构的分布密度为50个/mm2。
上述医用球囊的制备方法包括以下步骤：
S60：提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，模板的纳米阵列微结构包括多个密布的六棱柱颗粒，每个六棱柱颗粒均具有柱孔，柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，多个柱孔规则阵列分布，纳米阵列微结构高度为10μm，柱孔直径为30-45nm，柱孔的分布密度为50个/mm2；将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，热压温度为174℃，加压的压力为2atm，保压时间为45s，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
S100：在薄膜远离微纳米结构的一面涂覆PU粘结剂，将薄膜贴附于囊体的表面。
实施例3
本申请实施例的医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。囊体和薄膜均采用聚氨酯制成。薄膜的厚度为15μm，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，微纳米结构的高度为12μm，纳米柱状颗粒的直径为120-175nm，微纳米结构的分布密度为31个/mm2。
上述医用球囊的制备方法包括以下步骤：
S60：提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，模板的纳米阵列微结构包括多个密布的六棱柱颗粒，每个六棱柱颗粒均具有柱孔，柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，多个柱孔规则阵列分布，纳米阵列微结构高度为26μm，柱孔直径为145-180nm，柱孔的分布密度为31个/mm2；将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，热压温度为125℃，加压的压力为5atm，保压时间为5s，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
S100：在囊体表面涂覆PU粘结剂，将薄膜贴附于囊体的表面。
实施例4
本申请实施例的医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。囊体采用聚酰胺12制成，薄膜采用聚碳酸酯制成。薄膜的厚度为40μm，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，微纳米结构的高度为10μm，纳米柱状颗粒的直径为200-230nm，微纳米结构的分布密度为12个/mm2。
上述医用球囊的制备方法包括以下步骤：
S60：提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，模板的纳米阵列微结构包括多个密布的六棱柱颗粒，每个六棱柱颗粒均具有柱孔，柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，多个柱孔规则阵列分布，纳米阵列微结构高度为30μm，柱孔直径为210-230nm，柱孔的分布密度为12个/mm2；将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，热压温度为190℃，加压的压力为10atm，保压时间为4s，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
S100：提供模具，模具包括两个结构对称的半模，半模设有凹槽，两个半模合紧后，两个凹槽共同构成球囊成型腔；薄膜为片状薄膜，将两份薄膜分别放置两个凹槽中，微纳米结构的一面朝向凹槽的槽壁，将囊体放置于其中一份薄膜上，然后将两个半模合紧，两份薄膜包套于囊体的外周；然后向囊体内充气，使囊体膨胀，紧贴薄膜，加热至温度为150℃，加压的压力为6atm，保温保压时间为6min，薄膜贴附于囊体的表面，获得医用球囊。
实施例5
本申请实施例的医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。囊体采用聚氨酯制成，薄膜采用聚酰胺12制成。薄膜的厚度为52μm，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，微纳米结构的高度为5μm，纳米柱状颗粒的直径为230-245nm，微纳米结构的分布密度为10个/mm2。
上述医用球囊的制备方法包括以下步骤：
S60：提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，模板的纳米阵列微结构包括多个密布的六棱柱颗粒，每个六棱柱颗粒均具有柱孔，柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，多个柱孔规则阵列分布，纳米阵列微结构高度为16μm，柱孔直径为235-250nm，柱孔的分布密度为10个/mm2；将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，热压温度为145℃，加压的压力为6atm，保压时间为30s，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
S100：提供模具，模具包括两个结构对称的半模，半模设有凹槽，两个半模合紧后，两个凹槽共同构成球囊成型腔；
薄膜为袋状薄膜，将薄膜放置于其中一个半模的凹槽中，具有微纳米结构的一面朝向凹槽的槽壁，将囊体放置于薄膜的袋中，薄膜包套于囊体的外周，然后将两个半模合紧；向囊体内充气，使囊体膨胀，紧贴薄膜，加热至温度为125℃，加压的压力为10atm，保温保压时间为4min，将薄膜铺设于球囊成型腔中，具有微纳米结构的一面朝向球囊成型腔的腔壁。
实施例6
本申请实施例的医用球囊包括囊体及粘附于囊体表面的薄膜，薄膜远离囊体的表面具有微纳米结构，医用球囊用于药物体内输送。囊体采用聚氨酯制成，薄膜采用聚碳酸酯制成。薄膜的厚度为78μm，微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，纳米柱状颗粒呈竖状分布，微纳米结构的高度为1.5μm，纳米柱状颗粒的直径为380-395nm，微纳米结构的分布密度为5个/mm2。
上述医用球囊的制备方法包括以下步骤：
S60：提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，模板的纳米阵列微结构包括多个密布的六棱柱颗粒，每个六棱柱颗粒均具有柱孔，柱孔的长度延伸方向与六棱柱的长度延伸方向平行，多个柱孔规则阵列分布，纳米阵列微结构高度为11μm，柱孔直径为386-400nm，柱孔的分布密度为5个/mm2；将聚合物膜置于模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，热压温度为185℃，加压的压力为8atm，保压时间为15s，在聚合物膜对应模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
S100：提供模具，模具包括两个结构对称的半模，半模设有凹槽，两个半模合紧后，两个凹槽共同构成球囊成型腔；
薄膜为片状薄膜，将两份薄膜分别放置两个凹槽中，微纳米结构的一面朝向凹槽的槽壁，将囊体放置于其中一份薄膜上，合紧两个半模，两份薄膜包套于囊体的外周；向囊体内充气，使囊体膨胀，紧贴薄膜，加热至温度为120℃～160℃，加压的压力为5～15atm，保温保压时间为1～6min，薄膜粘附于囊体表面，获得医用球囊。
对比例
以市售的医用球囊为对比例，该医用球囊采用聚酰胺12(尼龙12)制成，医用球囊表面为光滑表面。
性能测试(一)：载药量测试
将实施例1～6和对比例的医用球囊，以同样喷涂工艺参数进行喷涂雷帕霉素药物，制备得到的药物涂层医用球囊导管每组各5个，规格均为3.0×20mm，在医用球囊表面附着雷帕霉素药物后，以乙腈为萃取溶剂，按高效液相色谱法进行涂层药物的定性及定量检测，其中，对比例的医用球囊采用浸涂方式喷涂药物的医用球囊为对比例1，采用超声雾化喷涂药物的医用球囊为对比例2。每个样品均进行两次平行试验。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基烷键合为填充剂；以乙腈：水(70:30)为流动相；柱温：40℃；流速：1mL/min；检验波长：277nm；理论塔板数按雷帕霉素峰计算不低1500。
计算公式如下：
W＝C1×V1，
W—球囊总药量，μg；C1—供试液药物含量，μg/mL；V1—定容体积，mL；S—球囊表面积，mm2；Q—球囊药物含量，μg/mm2。
测试结果如表1所示。
表1
由以上结果可知，医用球囊导管经过本申请纳米结构处理后，采用原始的浸涂方式附着药物，球囊载药量对比未经纳米结构处理提高了21％～50％，即使采用喷涂技术优化后的超声雾化喷涂方式，球囊载药量对比未经纳米结构处理也能提高7％～21％。本发明医用球囊表面具有微纳米结构，可有效提高医用球囊的载药量，减少药物损失。
性能测试(二)：损失率和释放率测试
将实施例1～6和对比例1的医用球囊，以同样喷涂工艺参数进行喷涂雷帕霉素药物，制备得到的药物涂层球囊导管每组各5个，规格均为3.0×20mm，在医用球囊表面附着雷帕霉素药物后，根据医用球囊的直径选择直径相当的模拟血管，将指引导管及指引导丝穿入模拟血管中后使管路中充满释放液，取药物涂层球囊导管样品一套，将医用球囊经指引导丝往导引导管中推送，推送时间为60s内，当医用球囊推送至预设位置后，取出球囊导管将医用球囊部位剪下，按性能测试(一)方法进行对医用球囊上残留的药物含量进行测试，并结合性能测试(一)药物含量初始结果W0(μg)，进行损失率测试，每个样品均进行两次平行试验。按以下公式进行计算：
C2—球囊表面残留药物含量，μg/mL；V2—定容体积，mL；W—球囊总药量，μg。
当医用球囊推送至位置后，使用充盈压力泵，依据球囊导管顺应性表将医用球囊加压撑开，应确保医用球囊药物涂层部位与模拟血管内壁充分贴合，保压60±2s。泄压后立即取出医用球囊，按性能测试(一)方法进行对球囊上残留的药物含量W2(μg)进行测试，并结合性能测试(一)药物含量初始结果W0(μg)，性能测试(二)损失率结果S，进行药物释放率测试，每个样品均进行两次平行试验。按以下公式进行计算：
测试结果如表2所示。
表2
由以上结果可知，医用球囊经过本申请微纳米结构处理后，对比未经微纳米结构处理的浸涂方式附着药物，医用球囊模拟临床使用，药物损失率对比未经微纳米结构处理下降了29％-41％，药物释放率提高11％-18％；即使采用喷涂技术优化后的超声雾化喷涂方式，药物损失率对比未经微纳米结构处理也能下降20％～47％，药物释放率提高9％-14％。本申请医用球囊的表面具有微纳米结构，可显著改善目前药物球囊面临的药物损失率高、释放率低等技术问题。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种医用球囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
提供囊体和其中一面具有微纳米结构的薄膜，将所述薄膜远离所述微纳米结构的一面粘附于所述囊体的表面，获得医用球囊。
2.如权利要求1所述的医用球囊的制备方法，其特征在于：将所述薄膜粘附于所述囊体的表面的方法包括以下步骤：
在所述囊体表面或者所述薄膜远离所述微纳米结构的一面涂覆粘结剂，将所述薄膜贴附于所述囊体的表面。
3.如权利要求1所述的医用球囊的制备方法，其特征在于：将所述薄膜粘附于所述囊体的表面的方法包括以下步骤：
提供模具，所述模具开设有球囊成型腔，将所述薄膜铺设于所述球囊成型腔中；
将所述囊体置于所述球囊成型腔中，并向所述囊体充气使所述囊体外表面紧贴所述薄膜，加热，保温保压预设时间，使所述薄膜粘附于所述囊体的表面，获得医用球囊。
4.如权利要求3所述的医用球囊的制备方法，其特征在于：所述加热的温度为120℃～160℃，加压的压力为5～15atm，保温保压时间为1～6min。
5.如权利要求3所述的医用球囊的制备方法，其特征在于：所述囊体的软化温度小于所述薄膜的软化温度。
6.如权利要求1所述的医用球囊的制备方法，其特征在于：所述薄膜的制备方法包括以下步骤：
提供聚合物膜和其中一面具有纳米阵列微结构的模板，将所述聚合物膜置于所述模板具有纳米阵列微结构的一面上，热压处理，在所述聚合物膜对应所述模板的一面形成微纳米结构，获得具有微纳米结构的薄膜。
7.采用权利要求1至6任一所述的制备方法制成的医用球囊，所述医用球囊包括囊体及粘附于所述囊体表面的薄膜，所述薄膜远离所述囊体的表面具有微纳米结构，所述医用球囊用于药物体内输送。
8.如权利要求7所述的医用球囊，其特征在于：所述薄膜的厚度为8～80μm；和/或，所述微纳米结构的高度为1～12μm。
9.如权利要求7所述的医用球囊，其特征在于：所述微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，所述纳米柱状颗粒呈竖状分布。
10.如权利要求7所述的医用球囊，其特征在于：所述微纳米结构包括多个纳米柱状颗粒，所述纳米柱状颗粒的直径为20～400nm；和/或，所述微纳米结构的分布密度为3～50个/mm2。
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