CN115501457A - 一种表面微盲孔载药球囊制备工艺 - Google Patents

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卢春兰
柳传慧
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Abstract

本发明涉及一种表面微盲孔载药球囊制备工艺。主要步骤包括：球囊外套上一个内表面若干微米级小凸起的金属模具，在球囊充气压的状态下，以2～50℃/s的升温速率加热将模具升温至100～200℃，恒温5～100s，再降至室温，球囊卸压后取出，即制得表面有若干微米级盲孔的球囊，再将药物通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面。本发明球囊的表面具有微米级的盲孔结构，在不降低球囊壁厚，不影响球囊物理性能的条件下，使球囊表面具有更大的载药空间，并且可以提高球囊表面与药物涂层间的结合力，减小球囊输送过程药物的脱落。

Description

一种表面微盲孔载药球囊制备工艺
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体为一种表面微盲孔载药球囊制备工艺。
背景技术
靶向给药是血管狭窄介入治疗、肿瘤介入治疗的常用治疗手段，通过对狭窄血管、管腔、肿瘤组织进行局部靶向给药，提高局部药物浓度，达到提高疗效、增强耐受性的目的。对于狭窄管腔，对其内壁给抗内膜增殖药物，可抑制内膜增生、减少管腔狭窄；对于肿瘤组织，能是腔道(如食管癌)，给与抗肿瘤药物，可抑制肿瘤增殖。
目前靶向给药的方式有：药物洗脱支架、载药球囊、微导管灌注给药、微针穿刺内膜下给药等。其中载药球囊具有以下优点：特定血管和腔道管壁区域药物分布均匀；局部药物的浓度高；一周内的短时作用，不影响长期愈合进程；无多聚物载体，减少慢性炎性反应和晚期血栓形成。因此，载药球囊已应用于心血管狭窄的治疗。
市场上销售的载药球囊大多采用各种载体或粘附技术将药物载在球囊表面，存在以下问题：输送和释放的过程中，球囊表面的药物涂层在血流冲击和扩张压力的作用下会有部分发生脱落而流入血液中，在通过血管推送和扩张过程的药物损失近40％，影响治疗效果；脱落的药物涂层，尤其是某些载体并不溶于血液，将以大颗粒的形式存在，并随着血液流向远端小血管，存在很大的闭塞远端血管的风险，已有文献报道。
为了解决上述问题，人们从球囊入手，开发新的涂层技术和工艺。中国专利CN201010121627采用紫外激光磨削的方法对球囊表面进行刻槽使球囊外表面为具有凹凸的非平面结构，可以增加球囊表面载药量及与血管组织的药物接触面积，但对球囊的材料性能会产生一定影响，会造成球囊爆破压力降低。中国专利CN201410289533对球囊的表面进行等离子溅射刻蚀，使所述球囊的表面形成纳米级的微孔结构，也存在同样的问题，刻蚀处的球囊材料受到影响，导致球囊爆破压力降低。中国专利CN201210103352通过处理或修饰球囊表面，使其带上亲水性基团，通过氢键提高药物吸附量，但氢键具有饱和性和方向性，而且对药物的电荷选择具有特异性，其在药物涂层中对结合力的影响有限。
综上所述，如何开发出一种新的载药技术，在不影响产品性能的前提下，减少涂层脱落，并获得良好的远期临床效果，是目前本领域技术人员急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，包括如下步骤：
步骤1、将一个内表面具有若干微米级小凸起的金属模具封闭包裹在球囊外表面；
步骤2、在球囊充气压的状态下, 使球囊外表面与金属模具内壁充分接触，通过金属模具进行加热，使球囊升温至100～200℃，然后保持恒温；
步骤3、金属模具降至室温后打开，球囊卸压取出，制得表面有若干微米级盲孔的球囊；
步骤4、将药物通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面。
步骤2中根据球囊选用的材质不同，适用的最佳温度不同，温度低了达不到定型造孔的效果，温度高了材料熔融，破坏了球囊。
步骤2中升温速率快慢取决于采用的是哪种方式，一种是球囊成型和定型制微孔在同一个模具里，有球囊成型的过程，升温速率慢；另一种是已制成的球囊放入模具内重新加热，升温速率快。当升温速率快时，造孔定型时间比较好准确控制，当升温速率慢时，累计加热的时间长。
步骤2中恒温时间是经过多次实验获得的最佳值，如果恒温时间太短，球囊定型的效果不好，微孔不能长期存在；如果恒温时间太长，影响球囊的物理性能，导致爆破压力降低。
优选的，所述金属模具的形状为整体圆筒形或分体组合成圆筒形。
优选的，金属模具内表面小凸起的平均高度为0.5～5μm。
优选的，金属模具的材质为铝合金、铍铜、不锈钢。
优选的，步骤2中所述升温速率为2～50℃/s。
优选的，步骤2中所述恒温时间为5～100s。
优选的，所述的球囊可以是已经吹塑成型好的，也可以是球囊管在金属模具内先经吹塑成型，再经定温热处理制备微盲孔。
优选的，所述的球囊材质为聚酰胺（PA）、聚醚嵌段聚酰胺（PEBAX）、聚氨酯（PU）、聚苯二甲酸乙二醇酯(PET) 、胶乳 （LATEX）、硅胶的一种或多种混合。
优选的，所述药物为紫杉醇、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司、盐酸替罗非班、长春碱、盐酸拓扑替康、氨鲁米特、尼莫司汀、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、肝素、生长因子的一种或多种。
优选的，所述将药物通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面，，是将药物溶于溶剂中，再通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面，药物沉积于微盲孔中，并形成药层覆盖在球囊表面。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
球囊表面微盲孔的制备过程不影响球囊性能，不减小球囊的局部壁厚，不会降低球囊的爆破压力。通过金属模具内表面小凸起尺寸的调整，可以调控微盲孔的孔径和孔深，从而适应不同分子大小药物的装载和药量的控制，提高球囊表面与药物涂层间的结合力，也可以实现无基质载药，达到减少药物的脱落的目的。
附图说明
图1为球囊表面微盲孔尺寸示意图；
图2为球囊微盲孔载药示意图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1-2所示，由聚酰胺（PA）制成的4.0mm直径的球囊外套上一个整体圆筒形，内径也是4.0mm的铍铜模具，模具内表面小凸起的平均高度约为1.2μm，球囊充气压至28atm，将模具以50℃/s升温至200℃恒温100s，再降至室温，将模具打开，球囊卸压后取出，即制得表面有若干微米级盲孔的球囊，微盲孔孔径约20μm，孔深度约2μm。
将药物紫杉醇溶于溶剂二氯甲烷中，通过超声喷涂将药液喷涂于球囊表面，待溶剂快速挥发后，紫杉醇药物沉积在微盲孔内和球囊表面，形成类似有无数个铆钉稳固在球囊上的药物层。在血管模型中模拟使用时的推送和球囊扩张过程，采用微盲孔载药的球囊，与普通球囊在同等条件下载药相比，药量损失减少15%以上。
实施例2
如图1-2所示，由聚醚嵌段聚酰胺（PEBAX）管外外套上一个整体圆筒形，内径是3.0mm的铝合金模具，模具内表面小凸起的平均高度约为1.0μm，管材在模具内经充压、加热、拉伸后吹塑成球囊，将气压维持在20atm，以2℃/s升温至100℃恒温5s，，再降至室温，将模具打开，球囊卸压后取出，即制得表面有若干微米级盲孔的球囊, 微盲孔孔径约5μm，孔深度约0.3μm。
将药物雷帕霉素和肝素溶于溶剂乙醇中，通过浸渍涂覆将药液涂于球囊表面，待溶剂快速挥发后，雷帕霉素和肝素药物沉积在微盲孔内和球囊表面，形成类似有无数个铆钉稳固在球囊上的药物层。在血管模型中模拟使用时的推送和球囊扩张过程，采用微盲孔载药的球囊，与普通球囊在同等条件下载药相比，药量损失减少12%以上。
实施例3
由聚酰胺（PA）制成的3.5mm直径的球囊外套上一个整体圆筒形，内径也是3.5mm的铍铜模具，模具内表面小凸起的平均高度约为1.1μm，球囊充气压至24atm，将模具以26℃/s升温至150℃恒温50s，再降至室温，将模具打开，球囊卸压后取出，即制得表面有若干微米级盲孔的球囊, 微盲孔孔径约12μm，孔深度约1.2μm。
将药物紫杉醇溶于溶剂二氯甲烷中，通过超声喷涂将药液喷涂于球囊表面，待溶剂快速挥发后，紫杉醇药物沉积在微盲孔内和球囊表面，形成类似有无数个铆钉稳固在球囊上的药物层。在血管模型中模拟使用时的推送和球囊扩张过程，采用微盲孔载药的球囊，与普通球囊在同等条件下载药相比，药量损失减少13%以上。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1、将一个内表面具有若干微米级小凸起的金属模具封闭包裹在球囊外表面；
步骤2、在球囊充气压的状态下,使球囊外表面与金属模具内壁充分接触，通过对金属模具进行加热，使球囊升温至100～200℃，然后保持恒温；
步骤3、金属模具降至室温后打开，球囊卸压取出，制得表面有若干微米级盲孔的球囊；
步骤4、将药物通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面。
2.根据权利要求1所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：所述金属模具的形状为整体圆筒形或分体组合成圆筒形。
3.根据权利要求2所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：所述金属模具其内表面小凸起的平均高度为0.5～5μm。
4.根据权利要求1所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：步骤2中所述升温速率为2～50℃/s。
5.根据权利要求1所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：步骤2中所述恒温时间为5～100s。
6.根据权利要求1所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：所述的球囊可以是已经吹塑成型好的，也可以是球囊管在金属模具内先经吹塑成型，再经定温热处理制备微盲孔。
7.根据权利要求1所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：所述的球囊的材质为聚酰胺（PA）、聚醚嵌段聚酰胺（PEBAX）、聚氨酯（PU）、聚苯二甲酸乙二醇酯(PET) 、胶乳（LATEX）、硅胶的一种或多种混合。
8.根据权利要求1所述的一种表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：所述药物为紫杉醇、依维莫司、雷帕霉素、佐他莫司、盐酸替罗非班、长春碱、盐酸拓扑替康、氨鲁米特、尼莫司汀、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、肝素、生长因子的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：步骤4所述将药物通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面，是将药物溶于溶剂中，再通过喷涂或浸涂或滴注涂于球囊表面，药物沉积于微盲孔中，并形成药层覆盖在球囊表面。
10.根据权利要求1所述的表面微盲孔载药球囊制备工艺，其特征在于：所述金属模具的材质为铝合金、铍铜、不锈钢。
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