KR20170061149A - 소량의 액체 샘플의 광학 검사 장치 및 이를 위한 큐벳 - Google Patents

소량의 액체 샘플의 광학 검사 장치 및 이를 위한 큐벳 Download PDF

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윌리엄 앨런 폭스
케리 린 스미스
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Abstract

샘플을 통과해서 전파되거나 및/또는 샘플에 의해 산란되는 광을 측정하여 소량의 현탁액의 탁도를 측정하는 비탁계. 샘플 현탁액은 소량의 샘플의 탁도를 용이하게 측정하게 하도록 구성되는 줄지어 배치된 큐벳들 내에 배치된다. 큐벳의 하부는 수평 단면에 있어서, 상단부보다 더 작은 치수를 가진다. 하부 및 상부 양자 모두는 각진 면들을 가진다. 큐벳의 작은 하부가 비탁계에 의해 검사된다.

Description

소량의 액체 샘플의 광학 검사 장치 및 이를 위한 큐벳{APPARATUS FOR OPTICAL INSPECTION OF SMALL VOLUMES OF LIQUID SAMPLE AND CUVETTES THEREFOR}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014 년 9 월 29 일 출원된 미국 가출원 번호 제 62/056,911 호의 출원일에 대한 우선권을 주장하는데, 이 개시물은 여기에서 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
박테리아 배양물은 일반적으로 특수 배지 플레이트에서 배양된다. 플레이트에는 무리를 이룬 콜로니들과 몇몇 고립된 콜로니들이 형성된다. 콜로니는 통상적으로 한정된 수의 박테리아로부터 증식되고 다른 박테리아의 증식과는 분리되기 때문에, 고립된 콜로니는 일반적으로 가장 순수한 형태의 박테리아를 가진다. 샘플의 순도를 보장하기 위해서는 통상적으로 콜로니를 최소한의 수로 검사하는 것이 바람직하다. 그러나, 현행 실험실 실무에서는 박테리아 샘플을 배지로부터 수집하고, 상대적으로 다량의 유체가 들어있는 시험관에서 샘플을 희석시켜야 한다. 유체 현탁액에서 박테리아 물질을 충분한 농도로 확보하려면, 현탁을 제조하기 위해서 배지 플레이트로부터 많은 수의 박테리아 콜로니들을 수확(harvest)해야 한다. 이러한 기법은 샘플의 순도를 떨어뜨릴 수 있다는 단점을 가진다.
한 가지 해결법은, 소량의 유체(예, 200 - 500 ㎕)를 사용하여 낮은 박테리아 샘플 수율로부터 고 농도의 현탁액을 만드는 것이다. 이러한 방법은, 샘플을 수확하고 현탁액을 제조하기 위해 자동화된 콜로니 채집 시스템이 사용된다면, 장비 자동화의 경우에 특히 중요하다. 예를 들어, 현탁액 제조시 콜로니를 채집하기 위해 배지 플레이트로 수 회 가려면 자동 콜로니 채집기(automated colony picker)가 필요할 수도 있다. 최상의 결과는, 채집기가 적당한 박테리아 농도를 가진 현탁액을 제조하기 위해서 상대적으로 적은 수(예, 5개 이하)의 콜로니 중에서 선택하는 경우에 얻어진다. 이러한 방법은 300 ㎕ 이하의 현탁액 유체 부피를 요구한다. 이러한 방법은 고농도의 현탁액에서 소량의 유량 내의 박테리아 농도를 결정하기 어렵다는 단점을 가진다. 따라서, 샘플을 자동화된 방식으로 원하는 농도로 희석하면서 동시에 소량의 유체 내의 박테리아 농도를 정확하게 결정하기 위한 시스템과 방법이 요구되고 있다.
박테리아 농도는, 배양물의 탁도 또는 "비탁도(cloudiness)"를 측정한 다음 그 측정치를 세포 수(CFU)로 변환함으로써 결정될 수 있다. 샘플의 탁도를 추정하는 표준 미생물법은 맥파랜드(McFarland) 수치로 알려진 정량 값을 구하는 얻는 것에 기초한다. 맥파랜드 수치는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으므로, 본 명세서에 자세히 언급하진 않는다. 맥파랜드 표준은, 미생물, 임상 및 그외 유사 실험실들에서 배양물 농도를 표준화하기 위해 사용되는 알려진 탁도의 용액이다.
미생물 현탁액의 탁도는 통상적으로 비탁계(nephelometer) 또는 농도계와 같은 장치에 의해 측정된다. 이들 기구들은 빛과 현탁액내 입자(들)과의 상호작용에 의해 초래되는 광 산란의 물리적 이론에 기초해서 그들의 측정치를 얻는다. 샘플의 탁도는 빛의 전파 및 산란에 영향을 미치기 때문에, 샘플을 통해 전파되는 빛의 세기를 측정할 수 있다. 비탁계는 빛을 일정 각도로 샘플에 통과시키고 산란광의 세기를 측정함으로써 샘플의 탁도를 측정하기 위해 사용되는 자동 기구이다. 이러한 측정법은, 희석된 미립자 현탁액이 통과되는(흡수되지 않는) 빛을 미립자에 의해 산란시킬 것이라는 이론에 기초한 것이다. 산란량은 30 도 또는 90 도 각도에서 빛을 수집함으로써 결정된다.
실험실에서 현재 사용되는 비탁계는 샘플을 수용하도록 둥근 관/용기 안에 수용하도록 설계되어 있다. 이러한 실례에서는, 관 또는 용기를 사용 전에 세척하고 장치 내에 각각의 해당 샘플에 대해서 동일한 배향으로 배치한다면, 수락가능한 결과가 얻어진다. 비탁법의 경우, 둥근 형태의 관에는 몇 가지 단점이 있다. 한 가지는 시험관이 일회용이 아니어서, 재사용 전에 세척되어야 하므로 교차-오염 위험이 있다는 것이다. 또 다른 문제는, 둥근 형태의 관을 통과하는 빛의 경로가 매우 가변적이기 때문에 샘플들 간에 그리고 시험관들 간에 동일한 빛 경로를 달성하기 어렵다는 것이다.
거의 모든 사례들에서, 탁도 측정을 위해 비탁계 안에 배치되는 각 샘플에 대해 고유한 형상을 가진 용기가 필요하다. 크기와 형태가 다양한 용기들을 사용하면 각각의 샘플에 대해 일관적이지 않은 탁도 판독치가 제공될 수 있다. 용기 간의 측정치의 가변성을 최소화할 뿐만 아니라 빛이 서로 다른 매질들과 그 사이를 통과할 때에 빛의 회절 및 굴절 효과를 최소화하도록 설계된, 장치와 방법이 요구되고 있다.
또한, PhoenixSpec™(Becton Dickinson)과 같은 대부분의 비탁계에 대해서는 그들의 관련된 관의 셀 길이가 적어도 일(1) 센티미터(cm)이어야 하며, 따라서 극소량의 미생물 현탁액, 예를 들어 약 200 또는 약 500 마이크로리터(㎕)의 현탁액에서는 사용될 수 없다. 표준 시험관(예를 들어, 15 ㎖ 시험관)의 경우, 약 500 ㎕ 정도로 적은 현탁액을 사용하면 1 cm 미만의 셀 길이가 얻어지는데, 이것은 시판하는 비탁계를 이용하여 맥파랜드 수치를 측정하기에는 적합하지 않을 것이다. 예를 들어, 더 좁은 시험관을 사용해 샘플의 수위를 검출가능한 수준까지 높일 수 있다. 그러나, 이런 시험관은, 비탁계 및/또는 농도계들이 특정한 크기와 형태의 시험관을 하우징하도록 설계되어 있기 때문에, 이러한 장치들과 함께 이용될 수 없는 경우가 흔하다. 따라서, 약 500 ㎕ 미만, 바람직하게는 약 200 ㎕ 정도로 적은 부피를 가진 현탁액의 탁도를 신속 정확하게 측정할 수 있는 장치와 방법이 요구되고 있다. 또한, 용기가 샘플을 희석하고 소량의 샘플에 대해 정확하고 일관적인 탁도 측정값을 제공하도록 구성되며, 탁도를 추정하기 위해 용기 안에서 샘플을 정제 및 희석할 수 있는 장치 및 방법이 필요한 실정이다.
본 명세서에서 설명되는 장치 및 큐벳은 공동으로 소량의 샘플의 정확한 광학 검사를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 광학 검사란, 광학 신호를 광학적으로 투명한 큐벳 내의 샘플 내로 전파시키는 것이다. 광학 검사의 예에는 분광분석법과 비탁법이 있다. 본 발명은 비탁법의 관점에서 설명되지만, 본 명세서에서 설명되는 큐벳의 양태들은 광학 검사를 위한 다른 디바이스들에 적용가능하고 적합하다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 장치 및 방법은 전자 검출기/센서 및 전문화된 용기를 이용하여, 약 100 ㎕ 내지 약 500 ㎕의 부피 및 해당 범위 안에 있는 모든 부피와 범위를 가지는 샘플의 양에 대해 미생물 현탁액에 대한 맥파랜드 값의 정확한 추정치를 제공한다. 소량이란 본 명세서의 다른 부분에서 규정된다. 검출기/센서 및 비탁계는 공동으로, 본 명세서에서 설명되는 검출기/센서를 사용하여 측정되는 모든 샘플들에 대해 균일한 광 경로를 제공한다. 본 명세서에서 설명되는 방법은 비탁법 원리를 활용하는데, 이것은 산란광 및/또는 샘플을 통과하는 전파된 광의 양을 측정하여 탁도 측정치를 제공한다.
설명된 방법에서, 비탁계 내의 용기의 광원에 상대적인 직경, 부피 및 배향은 탁도 측정을 위해 유리한 샘플 셀 길이를 제공하도록 선택된다. 본 명세서에서 설명되는 실시예에 따르면, 생물학적 샘플은, 샘플 탁도를 측정하도록 설계된 자동화된 시스템 또는 장치(즉, 비탁계) 내에 배치된 용기 바로 안에서 현탁액 유체와 혼합된다. 특정 실시예들에서, 용기(다양한 크기, 부피 및 셀 길이를 가진 용기)를 수용하도록 구성되는 리셉터클의 연속 어레이는 장치 전체에서 연속적으로 인덱싱된다. 이러한 장치가 자동화되기 때문에, 다양한 미생물, 임상 및 실험실 설정에서 사용하기가 편리하다.
본 발명에 따른 장치는 LED 또는 레이저 소스로부터의 선택된 파장(들)의 광으로 조명되는 전문화된 큐벳/용기에 인접하게 위치된 전자 센서들이 배치된 것이다. 큐벳은 탁도 측정을 위해 소량의 샘플(소량은 본 명세서의 다른 부분에서 규정됨)을 검사하도록 설계된다. 우선, 생물 현탁액이 준비된다. 그러면 현탁액이 용기 내에 도입된다. 일 실시예에서, 이러한 장치는, 샘플을 샘플이 검사되는 용기의 영역 내에 집중시키는 소형 용기 내에 있는 샘플들에 대한 탁도 측정치들을 얻어 낸다. 일부 실시예들에서, 용기는 정방형 또는 직사각형 구성을 가진다. 이와 같이, 용기의 벽들은 서로 약 90 도의 각도이다. 이러한 구성에 의하여, 벽 두께를 더 균일하게 제어할 수 있는데, 그러면 용기마다의 벽 두께 변동이 더 클 경우 발생할 수 있는, 용기마다의 맥파랜드 판독치들의 변동이 감소된다. 또한, 용기가 정방형 형상이면, 빛이 용기의 표면에 대해 직각으로 용기에 진입하게 된다. 그러면 검사 광이 용기에 진입(또는 진출)할 때에 검사광의 회절 또는 굴절량이 줄어든다.
본 명세서에서 설명되는 다른 실시예에서, 베이스, 용기를 수용하도록 구성된 리셉터클, 산란 검출기, 전파광 검출기, 광 감쇠 필터, 광원, 및 포커싱 렌즈를 포함하는 자동화된 비탁계 장치가 설명된다. 비탁계는, 비탁법 측정이 이루어지는 소부피부와 현탁액이 원하는 농도까지 희석되게 하도록 제공되는 대형 희석부를 가지는 용기를 수용하도록 구성된다. 본 명세서에서 설명되는 비탁 장치에 의해 수용되도록 구성되는 용기는 "용기" 또는 "큐벳"이라고 서로 교환가능하도록 명명된다. 일 실시예에서, 이러한 장치는 한 번에 하나의 용기를 수용하고 처리하도록 구성된다. 다른 실시예에서, 이러한 장치는 선형 리셉터클 내에 배치된 연속되는 일련의 용기를 수용하도록 구성되는 슬라이딩 채널을 포함한다. 선형 리셉터클은 용기를 수용하도록 설계되는 웰(well)을 가지도록 구성된다. 용기는 약 200 ㎕ 내지 약 500 ㎕의 부피 범위를 가지는 액체 샘플을 수용할 수 있다.
일 실시예에서, 샘플은 단일 용기 내에 확산된 샘플 현탁액이고, 용기는 비탁계에 의해 개별적으로 검사된다. 샘플 현탁액이 처리되고 맥파랜드 값이 구해지면, 해당 용기는 비탁계로부터 제거되고 새 용기가 평가를 위해 비탁계 내에 배치된다. 이러한 실시예에서, 비탁계는 하나의 큐벳 리셉터클 또는 다수의 큐벳 리셉터클을 가질 수 있다. 각각의 리셉터클은 본 명세서에서 설명된 바와 같이 비탁법 측정을 수행하도록 구성된다. 비탁계가 측정할 위한 일련의 큐벳을 수용하는 실시예에서, 여러 현탁액들을 병렬적으로 비탁 측정하는 것을 쉽게 하기 위하여 일련의 큐벳 리셉터클이 제공된다.
다른 실시예에서, 큐벳들은 2-차원의 어레이로 제공된다. 큐벳의 좁은 하부는 어레이 서포트 아래로 연장된다. 어레이는, 어레이를 수용하고 각각의 큐벳을 개별적으로 검사하는 베이스 내에 위치된다. 일 실시예에서, 어레이는 로봇에 의해 베이스 내에 배치된다.
용기 또는 큐벳에 대하여 살펴보면, 일 실시예에서 큐벳은 좁은 하부와 넓은 상부를 가진다. 또는, 넓은 상부로부터 하부까지 테이퍼된 부분 전이가 존재한다. 하부는 측정을 위해 비탁계에 의해 수용되도록 구성된다. 상부 및 하부는 공통 축을 공유한다. 도시된 실시예에서, 상후 및 하부 양자 모두는 정방형 또는 직사각형이고, 따라서 양자 모두는 평면형 페이스를 가진다. 일 실시예에서 상부의 페이스면은 하부에 있는 페이스면에 평행하다. 다른 실시예에서, 하부의 페이스면은 45 도 각도로 상부의 페이스면과 교차한다. 그러나, 본 명세서에서 고찰되는 큐벳은 직사각형 또는 정방형의 상단부를 가져야 하는 것은 아니다. 다른 실시예들에서, 상단부는 원할 경우 둥글거나 타원형일 수 있다. 하단부(하단부를 통해 측정이 이뤄짐)는 본 명세서의 다른 곳에서 설명되는 이유 때문에 직사각형 또는 정방형이어야 한다.
일 실시예에서, 비탁계는 광학 신호가 통과해서 전파되는 현탁액의 입자로부터 전파 및/또는 산란되는 광을 동시에 캡쳐하는 두 개의 검출기를 가진다. 측면 산란 검출기는 큐벳에 입사하는 광 빔으로부터 90 도 각도로 광을 수광하도록 위치된다. 전파광 검출기는 현탁액을 계속적으로 통과해서 큐벳을 지나 전파되는 광을, 광원으로부터 직접적으로 수광하도록 위치된다. 일부 실시예들에서, 전파광 검출기는 입사광 빔에 수직으로 위치된다. 다른 실시예들에서, 전파광 검출기는 광원의 반대편에, 하지만 검출기 표면과 주위의 구조에 의해 야기되는 반사 굴절 및 회절의 영향을 감소시키는 각도로 위치된다. 일부 실시예들에서는 광 감쇠 필터가 용기와 전파광 검출기 사이에 위치된다. 예시된 실시예에서는 포커싱 렌즈가 배치된다. 포커싱 렌즈는 광원의 바로 앞에 위치되고, 광을 광 경로를 따라 좁은 광 빔으로 집광하기 위해 사용된다. 일부 실시예들에서, 광 빔은 하나의 애퍼쳐 또는 일련의 애퍼쳐(예를 들어 두 개의 애퍼쳐)를 통해 시준된다.
본 명세서에서 설명되는 다양한 실시예는, 현탁액은 거의 모든 비탁계 또는 농도계 디바이스에 의해서 판독되기에 충분하지 않은 양의 현탁액의 탁도를 정확하게 측정하는 방법을 더 제공한다. 본 명세서에서 설명되는 방법은 약 200 ㎕ 내지 약 500 ㎕의 범위에 있는 소량의 액체 현탁액의 탁도 추정치를 얻어낸다. 또한, 본 명세서에서 설명되는 방법 및 장치는 더 많은 양의 샘플 현탁액의 탁도를 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 더 나아가, 본 명세서에서 설명되는 방법은 본 발명에 따라 설계된 용기 내에서 샘플 현탁액을 자동으로 희석하게 한다. 이러한 방법은, 현탁액 유체를 용기 내에 놓는 단계, 미생물을 포함하는 것을 의심되는 생물학적 샘플을 현탁액 유체에 추가하는 단계, 샘플을 혼합하는 단계, 및 샘플의 초기 탁도를 측정하는 단계를 포함한다. 초기 유체 현탁액의 양은 약 300 ㎕ 이하인 것이 바람직하다. 희석이 필요한 경우, 이러한 방법은 희석 후에도 부피가 약 3.6 ㎖를 많이 넘지 않게 할 것이다. 다시 말하면, 본 명세서에서 설명되는 장치 및 방법은 소량의 부피의 탁도를 측정하는 것으로 한정되지 않는다. 초기 샘플 현탁액의 탁도가 선결정된 타겟 탁도 미만이면, 추가 현탁액 유체가 본 발명의 자동화된 시스템에 합해져서 샘플을 희석시키고, 희석된 현탁액에 대한 탁도 측정이 반복된다. 다양한 실시예에 따른 방법들은, 질량분광분석법(예를 들어, 매트릭스-지원 레이저 탈리(desorption)/이온화 - 이동시간 질량분광분석계(MALDI-TOF))과 같은 방법에 사용되도록 샘플의 맥파랜드 레벨을 측정할 수 있게 한다.
당업자가 본 발명의 기술 요지를 제조하고 사용하게 하기 위하여 첨부 도면을 참조한다.
도 1a 는 소량의 단일 큐벳 비탁계의 일 실시예를 예시한다.
도 1b 는 도 1a 의 라인 1-1 에 따른 단일 큐벳 비탁계의 분해도이다.
도 2a 는 도 1b 의 연속인 상세도이다.
도 2b 는 연속 큐벳 비탁계의 사시도이다.
도 3 은 연속 직렬 큐벳 비탁계에 대한 일련의 소량의 멀티-큐벳 어레이/스트립 디자인을 예시한다.
도 4a 는 본 발명의 일 실시예에 따른 큐벳을 예시한다.
도 4b 는 본 발명의 다른 실시예에 따른 큐벳을 예시한다.
도 5 는 본 명세서에서 설명되는 비탁계를 사용하여 샘플을 제조하기 위한 프로세스에 대한 일 실시예를 예시하는 프로세스 흐름도이다.
도 6 은 적층 큐벳을 예시한다.
도 7 은 본 발명의 일 실시예에 따른 전파광 검출기 경로의 분해도이다.
도 8 은 본 발명의 일 실시예에 따른 산란광 검출기 경로의 분해도이다.
도 9 는 도 7 의 실시예의 분해도이지만 광원 및 전파광 검출기를 도시한다.
도 10 은 일 실시예에 따른 비탁계의 사시도이다.
본 명세서에서 설명되는 실시예는, 적은 샘플 부피를 수용하고 측정하도록 구성되는 용기를 사용하여 액체 현탁액의 탁도를 측정하는 자동화된 방법을 제공하며, 개개의 용기 내의 현탁액이 희석되게 한다. 또한, 개시된 방법은 종래의 용기 및 장치를 사용해서 측정하기에는 불충분한 부피를 가지는 현탁액의 탁도 레벨을 측정할 수 있게 한다. 본 명세서에서 설명되는 비탁 장치는 현탁액 희석 및 탁도 측정이 자동화되는 시스템에 통합되도록 구성된다.
상세한 설명과 청구범위에 있는 모든 수치값들은, 당업자가 떠올릴 수 있는 실험 오차와 변이를 고려하여 표시된 값에 대해 "약" 또는 "대략"이라고 수식된다.
본 명세서에서 사용될 때, "낮은 부피" 및/또는 "작은 부피" 샘플이란 약 100 ㎕ 내지 약 500 ㎕의 부피 및 해당 범위 내의 모든 부피 및 범위(즉, 약 100 ㎕ 내지 약 200 ㎕; 약 100 ㎕ 내지 약 300 ㎕; 약 100 ㎕ 내지 약 400 ㎕; 약 200 ㎕ 내지 약 500 ㎕; 약 200 ㎕ 내지 약 300 ㎕; 약 200 ㎕ 내지 약 400 ㎕ 약 300 ㎕ 내지 약 500 ㎕, 약 300 ㎕ 내지 약 340 ㎕, 약 400 ㎕ 내지 약 500 ㎕ 등)를 가지는 샘플을 가리킨다.
본 명세서에서 사용될 때, "액체 현탁액" 및/또는 "액체 샘플"이란 용어는 액체 내에 분산된 가용성 및/또는 불용성 입자 및/또는 고체 물질의 혼합물을 가리킨다. 일부 실시예들에서, 액체 샘플은 생물학적 샘플이다. 생물학적 샘플의 예는 당업자에게 잘 알려져 있으므로, 본 명세서에 자세히 언급하진 않는다. 각각의 예에는 생물학적 조직, 체내에서 얻어진 체액, 신선혈, 전혈(whole banked blood) 등이 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "큐벳" 및/또는 "마이크로-큐벳" 및/또는 "저량의 큐벳" 및/또는 "LVC" 및/또는 "샘플 용기" 또는 "용기"란 액체 현탁액을 수용하기에 적합한 컨테이너이다. 이러한 컨테이너는 테스트 샘플을 검사 또는 처리하기 위해 특정한 공간 및 배향으로 홀딩하도록 설계되는 광학적으로 투명한 플라스틱 또는 유리로 제작되는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용될 때, "알고리즘"이란 수학적인 값에 기초해서 결정하도록 데이터의 값들을 처리한 뒤 원하는 출력을 나타내는 정정되거나 더 정확한 데이터 값을 생성하기 위해 사용되는 하나 이상의 수학적 명령들이다.
본 명세서에서 사용될 때, "증폭기"는 작은 원본 전자 신호를 취하고 그 크기를 증가시켜서 원본 신호를 나타내는 비례적으로 더 큰 새로운 신호를 생성하는 전자 회로이다. 적합한 증폭기는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으므로, 본 명세서에 자세히 언급하진 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, "아날로그-디지털 컨버터" 또는 "A/D 컨버터"는 가변 전기 신호를 취하고 이것을 원본 신호의 크기를 나타내는 숫자로 바뀌는 전자 디바이스이다.
본 명세서에서 사용될 때, "희석"이란 액체 희석액을 농축된 용액 또는 현탁액에 추가해서 원래보다 용액 또는 현탁액 내의 샘플의 더 낮은 균일한 농도를 가진 새로운 현탁액 또는 용액을 얻어내는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, "레이저" 또는 "레이저 다이오드"는 전류가 인가될 때 광의 집중되고 집광된 빔을 생성하는 전자 디바이스이다.
본 명세서에서 사용될 때, "광 감쇠 필터"는 광이 필터를 통과할 때 광량을 흡수하고 감소시키기 위해 광 경로에 위치되어, 필터를 통과해서 원래의 광원보다 비례적으로 더 낮은 세기를 가지는 광을 얻게 하는 디바이스이다.
본 명세서에서 사용될 때, "발광 다이오드" 또는 "LED"는 전류가 인가되면 특정한 타입 및 배향의 광을 발광하는 전자 디바이스이다.
본 명세서에서 사용될 때, "맥파랜드"는 유체 또는 액체 현탁액 내에 분산된 고체 미립자의 양의 측정 단위이다.
본 명세서에서 사용될 때, "비탁계"는 현탁액 내의 고체 입자의 양을 측정할 수 있는 기구이다. 본 명세서에서 사용될 때, "비탁법"은 현탁액 내에 부유하는 고체의 양이 측정될 수 있는 방법을 가리킨다.
본 명세서에서 사용될 때, "포토-다이오드" 및/또는 "검출기"는 주어진 환경에서 광의 세기를 측정하기 위하여 사용되는 전자 디바이스이다.
본 명세서에서 사용될 때, "포화된" 및/또는 "포화"란 검출기가 생성할 수 있는 출력 신호의 최대량에 도달한 지점이다. 예를 들어, 포화된 광검출기에 더 많은 광을 추가해도, 자신의 최대 동작 성능에 도달한 검출기의 출력 신호에는 아무런 다른 변화가 일어나지 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, "현탁액"이란 고체가 액체 내에 균일하게 분산된 용액이다.
본 명세서에서 사용될 때, "탁도"는 용액 내에 부유하는 고체의 양(즉, 액체 샘플의 흐림 정도(cloudiness))의 측정이다.
후술되는 실시예에서, 큐벳 내의 샘플에 의해서 전파되고 산란되는 광을 검출하도록 구성되는 디바이스의 관점에서 장치가 설명된다. 본 명세서에서는, 샘플에 의해 산란된 광만, 샘플을 통과해서 전파되는 광만, 또는 이들 양자 모두를 탁도를 결정하기 위하여 측정하는 디바이스 및 방법이 고찰된다. 일부 실시예들에서, 산란광 검출기, 전파광 검출기 또는 양자 모두로 가는 광 경로의 측면에 추가적인 광검출기가 제공될 수 있다. 광원이 LED인 실시예에서, 이러한 추가적 광검출기에 의해 이루어진 측정치가 LED로 인가되는 전력을 조절하고 일관적이고 반복가능한 광 세기를 유지시키기 위해 제어 루프에서 사용된다. LED 출력을 제어하고, 열적 드리프트를 처리하며, 신호 출력에 발생된 열화를 보상하기 위해 이러한 검출기를 사용하는 것은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 본 명세서에서 상세히 설명되지 않는다.
도 1 은 비탁계 및 비탁법 원리를 사용하여 액체 샘플의 탁도를 측정하기 위한, 본 명세서에서 설명되는 일 실시예의 시스템을 예시한다. 샘플 시스템은 도 1a 에 도시된 바와 같이 비탁계 베이스(100)내에 위치된 현탁액 유체(120)를 가지는 단일 큐벳(110)을 하우징하도록 설계된다. 시스템은 광원(130), 포커싱 렌즈(170), 측면 산란 검출기(140), 전파광 검출기(150), 및 광 감쇠 필터(160)를 더 포함한다(도 1b). 샘플(120)이 있는 큐벳(110)은 장치의 중앙에 그리고 비탁계 베이스(100) 내에 위치된다. 광원(130), 산란 검출기(140) 및 전파광 검출기(150)는 큐벳(110) 주위에서 서로 90 도 각도로 위치된다. 샘플 현탁액(120)을 포함하는 큐벳에 가깝게 그리고 입사광원에 평행하게 산란 검출기(140)를 위치시키면, 산란된 광에 대한 회절, 굴절 및 반사의 효과가 최소화된다. 전파광 검출기(150)는 광원(130)으로부터 180 도에 또는 반대에 위치된다. 또한 검출기(150)는 입사광 빔에 대해 수직으로 또는 그 외의 각도로 배향되어 그 표면으로부터의 반사 효과를 감소시킬 수 있다. 광 감쇠 필터(160)는 큐벳(110)과 전파광 검출기(150) 사이에 위치된다. 탁도를 측정하는 시스템은 산란광 및/또는 소정 각도로 테스트된 샘플을 통과한 전파광을 검출한다. 이러한 구성에서, 샘플 현탁액은 용기(110) 내에서 개별적으로 처리된다.
본 발명은 소량의 비탁계에 사용하기 위해 상대적으로 작은 양의 생물학적 및 유체 현탁액을 처리하도록 설계된 소량의 용기/큐벳(또는 마이크로-큐벳)을 사용하는 것을 고찰한다. 예시적인 실시예에서, 큐벳은 본 명세서에서 개시된 비탁계 내에 편리하게 배향되도록 광학적으로 부드러운 연마(polish)를, 가지는 최소 테이퍼된 측면이 있는 광투명 플라스틱으로부터 몰딩된다. 큐벳은 일회 사용 애플리케이션을 위한 개개의 유닛으로서 구성될 수 있다. 현탁액을 제조하기 위해 일련의 큐벳이 사용되는 실시예에서, 큐벳들은 이러한 애플리케이션을 위한 선형 어레이 스트립과 함께 사용되도록 구성될 수 있다. 또는, 큐벳들은 다수의 샘플을 동시에 처리하도록 설계된 매트릭스 어레이와 사용되도록 구성될 수 있다. 매트릭스 실시예에서, 현탁액의 다수의 열들이 병렬적으로 제작된다. 도 4a 및 도 4b 는 본 명세서에서 설명되는 비탁계와 사용되기 위한 소량의 큐벳 디자인의 대안적 실시예를 도시한다. 큐벳(110)은 작은 부피를 가지는 하부(410)를 가진다. 우선 현탁액이 작은 부피부에서 준비된다. 그러므로 현탁액은 우선 큐벳의 하부(410) 내에 배치된다. 다음으로, 타겟 미생물(들)을 보유하는 것으로 의심되는 생물학적 샘플이 유체 현탁액에 추가되고, 혼합되어 테스트 샘플 현탁액(120)을 제공한다. 하부(410) 내의 현탁액의 탁도가 측정된다. 광(130)이 하부(410) 내에 배치된 샘플 현탁액(120)을 통과한다. 측정 장치는 큐벳의 하부(410)에 있는 샘플의 탁도를 측정하도록 구성된다. 하부(410)의 밑에는, 수집되지 않으면 비탁계에 의해 이루어지는 탁도 측정의 정확도를 열화시킬, 샘플 현탁액으로부터 정착된 큰 입자들을 수용하도록 설계된 "큰 미립자" 수집 영역(420)이 있다. 그렇지 않으면, 저량의 샘플은 비탁계에 의해 검사되는 현탁액의 일부로부터 미립자 오염물이 정착되게 하기에 충분하지 않은 부피를 가진다. 예를 들어, 미립자 불순물을 보유하는 소량의 현탁액을 통과하는 광은 현탁액 내의 샘플과 불순물을 구별하지 않을 수 있고, 부정확한 맥파랜드 값을 얻을 수 있으며, 이것은 이제 샘플이 부적절하게 처리되게 할 것이다. 예를 들어, 부정확한 맥파랜드 값은 희석이 잘못 이뤄지도록 통보할 수 있다. 맥파랜드 값이 부정확하면, 진실된 맥파랜드 값을 알았다면 샘플이 추가로 처리되지 않았을 샘플이 다운스트림에서(예를 들어, AST 또는 말디(Maldi)에 의해) 처리되는 일이 생길 수 있다. 즉, 맥파랜드 값이 정확했다면 운영자에게 해당 샘플이 말디 또는 AST에 의해 처리되기에 적합하지 않았다고 통지했을 것이다. 추가하여, 샘플에 불순물이 존재하면 테스트되는 샘플의 정확한 농도 측정에 방해가 될 수 있다. 본 발명에 따른 큐벳은 하부(410)를 통과하는 직접 광 경로 외부에 있는 별개의 수집 영역(420)을 제공한다. 미립자 오염물이 수집 영역(420)에 정착하며, 하부(410)에서 발생되는 샘플 현탁액의 테스트된 영역에 남아 있지 않는다. 하부의 셀 길이는 약 5.5 mm의 범위에 있으며, 적합한 탁도 측정치를 얻도록 소량의 샘플에 대해 충분한 셀 길이를 제공하도록 설계된다. 하부는, 광이 샘플을 통과하고 검출기(140 및 150)에 의해 캡쳐되게 하도록 테스트 샘플 현탁액이 준비되면, 충분한 셀 길이를 제공하도록 설계된다. 바람직하게는, 하부(410)는 잘 연마된 광학 재료 또는 광 투명성에 가까운 재료 및 당업자에게 알려진 다른 투광성 재료로 제작된다. 이러한 재료는 광이 간섭이 없이 큐벳의 하부의 벽을 통과하게 한다.
당업자는, 큐벳의 소량 부피부를 구성하는 데에 3차원의 설계 자유가 있다는 것을 이해할 것이다. 작은 부피의 치수는 대략적으로 디자인 선택의 문제이다. 일 실시예에서, 소부피 부분의 치수는 샘플을 큐벳의 하부 내에 도입시킬 디바이스(즉 픽 툴)를 수신하도록 구성된다. 비한정적인 예로서, 큐벳의 하부는 3mm 직경 픽 툴이 하부 내에 잠기고 회전되어, 큐벳의 측면에 접촉해서 스크래치와 큐벳의 광 투명도를 저하시킬 표면 수차를 만들지 않게 하기에 적합한 공간을 제공하도록 크기가 결정된다.
물론, 하부의 치수는 샘플의 광학 검사가 가능하도록 결정돼야 한다. 구체적으로 설명하면, 큐벳의 하부는 광학 검사 디바이스의 광원 및 검출기와 함께 동작하도록 크기가 결정된다. 그러므로 큐벳 디자인에 대한 치수 제약은 샘플을 광학적으로 검사할 디바이스의 구성의 함수이다.
하부(410) 위에서 다운스트림 애플리케이션에서의 추가 처리를 위해 용기 내에 위치된 샘플 현탁액을 희석시키기 위해 사용되는 상부(400)가 있다. 상부(400)는 하부(410)보다 더 큰 폭과 길이를 가진다. 바람직하게는, 용기의 내부 치수는 생물학적 샘플을 현탁액 유체와 자동으로 혼합하여 필요할 경우 용기 내의 테스트 샘플 현탁액을 직접적으로 추가 희석하도록 설계된다. 동작 시에, 줄지어 배치된 용기 디자인은 샘플 현탁액의 탁도가 측정되게 하고, 타겟 탁도에 도달하지 못한 경우, 샘플을 추가적으로 희석하고 탁도 측정을 반복하게 한다. 이러한 구성은 샘플이 실시간으로(즉 샘플이 광학적으로 검사되는 동안) 희석되게 한다. 추가하여, 줄지어 배치된 용기 디자인은 소량의 샘플 현탁액(예를 들어 약 200 ㎕ 내지 약 500 ㎕의 부피의 현탁액)의 탁도를 측정할 수 있지만 여전히 샘플 희석액을 수용하기 위한 더 큰 부피의 이점을 가지는 것이 가능하게 한다.
예시적인 실시예에서, 용기는 2-열 큐벳이다. 상단 층은 거의 정방형 또는 직사각형 또는 둥근 둘레를 가진다. 기본적으로, 상단부의 기하학적 구성은 디자인 선택의 문제이다. 하단 층도 거의 정방형 둘레를 가진다. 큐벳은 상단 층이 하부보다 더 큰 치수(수평 단면에서)를 가지기 때문에 위에서 아래로 "망원경 모양(telescope)"이다. 큐벳의 하단부의 벽이 서로 소정 각도인 한(예를 들어, 큐벳이 원통형, 타원형 등이 아닌 경우) 큐벳의 다른 모양도 역시 고찰된다. 큐벳의 벽(즉 비탁계에 의해 수용되는 부분)을 서로 소정 각도를 이루도록(둥근-형상 튜브와 비교됨) 위치시키면, 광학 신호에 수차가 적어지고 테스트 샘플이 잘 혼합된다는 것이 발견되었다. 예시된 일 실시예에서, 상부(400)는 서로 수직이어서 정방형을 형성하는 4 개의 변(430)을 가지도록 선택되었다. 하부(410)도 서로 수직인 4 개의 변(440)을 가지는데, 변(440)의 크기가 변(430)보다 좁은 것이 다르다. 작은 하부(410)는 비탁계 베이스 및/또는 선형 큐벳 어레이에 의해 수용되도록 구성된다. 큐벳의 상단은 샘플 및 희석액을 수용하기 위한 개구(450)를 가진다. 상부 및 하부의 측벽(430 및 440) 각각은 평면으로 구성된다. 어떠한 특정한 이론에 의해서도 국한되지 않고, 평면 표면은 큐벳의 표면을 통과하는 광의 회절 및 굴절을 최소화시킨다고 여겨진다. 또한, 큐벳/용기가 정방형 구성이면, 광 경로가 샘플 현탁액을 통과하고 그 안으로 지나가고 용기를 그 용기의 표면에 대해 수직으로 통과하게 된다. 이러한 구성은 또한 광이 큐벳에 진입하고 벗어날 때에 광원(130)의 회절 또는 굴절의 포텐셜을 최소화한다.
큐벳의 다양한 구성들이 고찰된다. 일 실시예에서, 큐벳의 상단부는 하부를 향해 테이퍼링된다. 직선형 에지(401)(도 4a)로 표시될 수 있는 것처럼, 상단부의 모서리는 하부의 모서리와 정렬된다. 테이퍼된 에지(401)는 너 넓은 상부(400)와 더 좁은 하부(410) 사이의 천이를 표시한다. 다른 실시예에서, 상부(400)의 에지는, 오프셋 에지(402)가 도 4b 에 표시되는 것처럼 하부(410)의 에지로부터 오프셋된다. 예를 들어, 에지(402)는 상단부의 에지로부터 45 도 오프셋된다. 바람직하게는, 이러한 구성은 큐벳이 비탁계 베이스 내에 배치될 때 광원 및 검출기가 큐벳의 양측에 배치되게 한다. 에지(402)를 선형 어레이(300) 내에 두고서 큐벳을 배치하면, 큐벳들이 비탁계에 의해서 직렬로 처리되고 수용되며 큐벳을 추가적으로 조작하지 않고서 측정될 수 있기 때문에 비탁계를 통해 큐벳들을 더 효율적으로 수송할 수 있게 된다.
탁도를 측정하기 위한 큐벳/비탁계 어셈블리는 후속하는 실시예에서 설명되는 것처럼 작동했다. 큐벳(110)이 비탁계 베이스(100) 내에 배치된다. 큐벳은 자동으로 또는 수동으로 비탁계 베이스 내에 배치된다. 도 5 를 참조하면, 초기 현탁액 유체(미생물이 없음)가 큐벳(100) 내에 배치된다. 유체 부피는 약 200 ㎕ 내지 약 500 ㎕이다. 바람직하게는, 초기 현탁액 유체 부피는 약 300 ㎕이다. 규정된 맥파랜드 값을 얻기 위해서 희석이 필요하다면 추가 유체가 큐벳에 추가될 수 있다. 다음으로, 미생물을 보유하는 것으로 의심되는 생물학적 샘플이 큐벳(110)에 추가되고 현탁액 유체와 혼합되어 테스트 샘플 현탁액을 이룬다. 본 명세서에서 설명되는 장치는 테스트 샘플의 초기 탁도를 측정하고, 맥파랜드 값이 기록된다. 초기 탁도 판독치가 너무 높다면, 샘플 현탁액은 추가적 현탁액 유체를 추가함으로써 더욱 희석된다. 일 실시예에서 희석 동작은 자동화된다. 상부는 하부의 부피보다 많은 현탁액 유체의 부피를 수용한다. 장치는 희석된 현탁액의 탁도를 측정한다. 선결정된 맥파랜드 값이 얻어지면, 현탁액은 다운스트림 테스팅을 위해 처리되거나, 저장되거나 버려진다. 원하는 맥파랜드 값을 얻기 위해서 현탁액은 원하는 횟수만큼 희석될 수 있다.
소스(130)로부터의 광이 큐벳(110) 내에 배치된 현탁액(120)(예를 들어, 테스트된 샘플)을 검사한다. 표면(예를 들어, 큐벳/용기의 평평한 측벽)에 충돌하는 광은 본 명세서에서 입사광이라고 불린다. 현탁액(120)의 입자로부터 산란된 광은 본 명세서에서 산란광이라고 불린다. 입사광의 일부는 큐벳 표면에 의해 반사된다. 굴절되거나 전파된 광은 표면(예를 들어, 큐벳/용기의 평평한 측벽)을 통과해서 전파된 입사광의 일부이다.
동작 시에, 전파된 광은 전파광 검출기(150)에 의해 수광된다. 예시적인 실시예에서, 전파광 검출기(150)는 입사광 경로에 위치되어 현탁액을 통과해서 전파되는 광의 검출을 최대화한다. 검출기(150)의 면이 고반사성인 실례에서, 검출기(150)는 검출기 표면이 광 경로 축에 대해 예각(90 도 아님)이 되게 위치되도록 포지셔닝될 수 있다. 소정 각도로 검출기(150)를 위치시키면 광을 현탁액(120)으로 다시 반사시키거나 광을 비탁계의 다른 부분으로 지향시키지 않고서 전파된 광의 검출이 최적화된다. 검출기에 의해 수집된 광의 세기는 현탁액의 탁도에 비례한다.
광 감쇠 필터(160)는 전파광 검출기(150)의 바로 앞에 위치된다. 이러한 필터는 검출기에 입사하는 광의 세기를 입사 빔의 세기에 비례하는 양만큼 감소시킨다. 예시적인 실시예에서, 이러한 필터는 검출기(150)가 포화되지 않고 동작하게 하고, 전파된 광의 세기에 적은 변동이 일어나도 검출할 수 있는 충분한 검출기의 동작 세기 대역폭을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 장치는 산란된 광의 양을 측정한다. 산란 검출기(140)는 그 검출면이 입사광 경로에 평행하고 큐벳의 일측과 나란하게 위치된다. 현탁액 샘플을 통과하는 광의 일부는 현탁액 내의 입자에 의해 산란된다. 측면 산란 검출기(140)는 산란된 광의 일부를 수집한다. 검출기(140)가 수집하는 산란된 광의 양이, 테스트되는 현탁액(120) 내의 입자들의 양에 비례하는 신호를 제공한다. 현탁액(120)의 탁도를 측정하는 한 가지 방법은, 산란 검출기(140)에 의해 수집되는 산란된 광의 양을 당업계에 잘 알려진 다양한 알고리즘을 통해서 처리하는 것이다. 산란 검출기(140)로부터 수집된 데이터는 전파 검출기(150)로부터 수집된 데이터와 다양한 방식으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 이러한 신호는 물리적으로 결합될 수 있고, 또는 검출기 값들은 초기 신호의 정확도 및 신뢰성을 더 향상시키는 방식으로 이들을 결합시키도록 수학적으로 처리될 수 있다. 신호 또는 데이터 값은 가산, 감산, 또는 미분 방식 등으로 결합되어 결합 신호를 나타내는 결과 신호를 제공할 수 있다. 검출기 값의 신호들이 이러한 방식으로 결합되면, 탁도를 측정하기 위해 수집된 데이터의 분해능 및 정확도를 향상시키는 것이 가능해진다. 바람직하게는, 두 개의 개별 검출기들로부터 수집된 데이터(산란 및 투과율 데이터)는 소량 샘플에 대해 더 정확한 결과를 제공할 수 있다. 이중 측정은 산란 측정만으로는 충분하지 않은 실시예들에서 유리하다. 출원인은 특정 이론에 집중하려는 것은 아니지만, 출원인의 관점에서 볼 때 전파광 및 산란광 결과 양자 모두의 측정은 소량의 샘플을 통과하는 광 경로의 길이가 제한되기 때문에 더 정확하다.
예시적인 실시예에서, 산란 검출기(140) 및 투과율 검출기(150)는 표준 고효율 포토 다이오드 검출기들이다. 그러나, 유사한 특성을 가지는 다른 검출기들도 역시 사용될 수 있다. 적합한 검출기에는 자외선(UV)에서 적외선(IR)까지의 가시 광 스펙트럼에 걸쳐서 작동하는 검출기가 있다. 적합한 검출기는, 그들의 선형 응답 곡선, 크기, 결과의 재현성, 및 저조도 광 조건에서 광을 작동/검출하고 측정가능 분해능으로 광 세기의 미세한 변이를 검출하는 능력에 따라서 선택될 수 있다. 예에는 포토 다이오드, 광 멀티플라이어 튜브, 애벌랜치 검출기, 태양 전지, 광저항, 광센서, 등이 있다. 이러한 검출기들은 상업적으로 입수가능하고, 당업자에게 주지되어 있으며, 본 명세서에서는 상세히 설명되지 않는다.
예시적인 실시예에서, 광원 고강도 발광 다이오드(LED) 또는 다이오드 레이저이다. 바람직하게는, LED 광의 주파수는 약 650 nm이다. 바람직하게는, 검출기 광의 파장은 적색 컬러 대역(즉 약 620 내지 750 nm) 안에 있다. 그러나 당업자는 가시 광의 그 외의 주파수인 검사 광을 사용할 수도 있다. 선택적으로, 포커싱 렌즈(170)(도 1b)는 광을 좁은 빔(예를 들어, 직경이 약 3mm인 빔) 안에 집광시키기 위해 사용된다. 포커싱 렌즈(170)는 광원(130)의 앞에 위치된다. 포커싱 렌즈(170)를 사용하면 광원(130)으로부터의 광을 용기/큐벳의 샘플 영역(410) 냉 집중시키고 테스트 영역으로부터 산란될 수 있는 광의 양을 최소화한다. 당업자는, 테스트 영역(즉, 큐벳의 하부(410)) 밖에서 산란되는 광이, 높은 배경 신호 때문에 샘플 탁도를 측정하는 목적으로는 사용할 수 없는 산란을 렌더링한다는 것을 알고 있다. 그러면, 집광된 광은 포커싱 렌즈(170)(미도시)를 거쳐 큐벳의 페이스에 수직인 각도로 큐벳의 하부(410)로 들어간다. 수직 각도는 광의 빔이 하나의 매질(예를 들어, 에어)로부터 다른 매질(예를 들어, 큐벳의 평평한 표면측)으로 지나갈 때에 발생되는 원치않는 회절 및 굴절을 완화시킨다. 집광된 광 빔의 경로는 광이 현탁액을 통과해서 검출기(140 및 150)를 향해 전파될 때에 유지된다. 광원이 다이오드 레이저인 실시예에서, 광 빔을 집광시키기 위해 추가 렌즈는 필요하지 않을 수 있다. 이것은 일부분 현탁액을 검사하기 위해 시준되고 집광된 광을 제공하는 레이저의 특성 때문이다. 광원이 LED이고 광의 시준 또는 포커싱이 필요하거나 요구되는 실시예에서는 초점 렌즈 또는 일련의 애퍼쳐가 사용된다.
도 3 은 본 발명의 장치의 일 실시예와 함께 사용될 직렬 큐벳 어레이/ 리셉터클을 예시한다. 직렬 큐벳 어레이는 유도된 채널(220)을 따라서 이동되는 직렬 큐벳 스트립이다. LED 광원(130)은 스트립(300)을 유도하는 유도된 채널(220)의 일측에 놓인다. 스트립(300)은 채널(220)과 미끄러지게 결속된다. 또한, 스트립(300)은 편리한 적층, 패키징 및 배송을 위한 스탠드-오프(stand-off) 또는 다른 구조(530)(도 6)를 포함한다. 스트립(300)은 비탁계를 통과해서 진행되고, 큐벳 웰(320)은 처리를 위해 광원(130)과 검출기(140 및 150)(미도시) 사이에 위치된다. 처리가 완료된 후, 선형 스트립(300)이 인덱싱되고 다음 큐벳으로 진행되며, 후속 샘플에 대한 처리가 동일한 비탁계를 사용하여 계속된다. 큐벳 스트립(300)은 개별 사용자의 요구에 따라 저장되거나 폐기될 수 있다. 이러한 실시예에서, 단일 비탁계는 개개의 큐벳을 제거하고 이들을 새로운 큐벳으로 대체할 필요가 없이 다수의 샘플을 효율적으로 처리하도록 설계된다. 선형 큐벳 스트립(300)은 다양한 큐벳 형상, 크기 및 구성으로 설계될 수 있다. 예를 들어, 스트립(300)의 웰(320)은 큐벳 디자인에 따라 더 깊거나 덜 깊게, 더 넓게, 더 좁게, 더 길게, 더 짧게 등으로 설계될 수 있다. 추가하여, 웰은 개별 웰들에 걸쳐서 서로 부착되거나, 그 다음에 위치된 웰 내로 개별적으로 삽입될 수 있다.
일 실시예에서, 큐벳 스트립은 적층가능하고, 비탁계 구성에 따라서 개개의 큐벳 또는 큐벳들의 선형 스트립 내로 분리될 수 있다. 이러한 실시예가 도 6 에 도시된다. 큐벳(500)은 랙(510)에 의해 운반된다. 랙(510)은 큐벳들이 매달리는 평평한 표면을 가진다. 평평한 표면은, 큐벳들이 개개의 큐벳 또는 큐벳들의 스트립 내로 분리되도록 번호가 부여된다(미도시). 또한, 적층가능 큐벳들은 위에서 설명된 바와 같이 스탠드-오프(530)를 가진다. 적층이 쉽게 이뤄지게 하기 위하여, 큐벳(500)의 하부(540)는 더 넓은 상부(550)에 의해 수용된다는 것에 주의한다.
도 2 는 큐벳들이 직렬로 비탁계를 통해 진행되는 실시예를 도시한다. 이러한 시스템은 연속 방식으로 비탁계를 통과해서 진행되는 일련의 큐벳과 함께 사용되도록 설계된다. 개개의 큐벳(110)은 도 2b 에 도시된 바와 같이 큐벳의 하부를 채널(220) 내에 위치시킴으로써 비탁계 베이스(100) 안에 직접적으로 배치될 수 있다. 또는, 개개의 용기(110)는 우선 선형 용기 어레이(300) 내에 배치되고, 다수의 용기를 수용하는 선형 어레이(300)(도 3a)가 채널(220)을 거치는 패스(pass)를 통해 비탁계 내에 배치될 수 있다. 용기들이 개별적으로 비탁계 베이스 내에 또는 선형 어레이 내에 배치된 이후, 현탁액이 큐벳 내에 준비되고 탁도가 위에서 설명된 바와 같이 측정된다.
용기들의 선형 어레이를 수용하는 시스템(도 2)은 광원(130), 포커싱 렌즈(170), 산란 검출기(140), 전파광 검출기(150) 및 광 감쇠 필터(160)(도 1b 에서 전술된 바와 같이)를 더 포함한다. 샘플(120)이 있는 큐벳(110)은 장치의 중앙에 그리고 비탁계 베이스(100) 내에 위치된다. 전술된 바와 같이, 광원(130), 산란 검출기(140) 및 전파광 검출기(150)는 큐벳(110) 주위에서 서로 90 도 각도로 위치된다. 측면 산란 검출기면(140)은 광원(130)으로부터의 입사 빔에 평행하게 위치된다. 테스트된 샘플(120)에 가깝게 그리고 입사 광원에 평행하게 산란 검출기(140)를 위치시키면, 산란된 광에 대한 회절, 굴절 및 반사의 효과가 최소화된다. 전파광 검출기(150)는 광원(130)의 반대편에 위치되고, 광원으로부터의 입사광은 전파광 검출기를 통해서 전파된다. 또한, 검출기(150)는 입사광 경로에 수직으로 또는 수직에서 조금 벗어난 각도로 위치되어 자신의 표면으로부터의 반사 효과를 감소시킬 수 있다. 광 감쇠 필터(160)는 큐벳(110)과 전파광 검출기(150) 사이에 위치된다.
도 7 은 큐벳(500)의 하부(540)를 통해서 전파되는 광에 대한 경로를 나타내는 비탁계의 단면도이다. 광원(570, 도 9)은 비탁계(590)의 큐벳 리셉터클(580)의 일측에 있는 애퍼쳐(575)에 의해 수용된다. 애퍼쳐(575)는 광원을 수용한다. 센서(600)(도 9)는 애퍼쳐(575)의 바로 반대에 있는 애퍼쳐(605) 내에 위치되고, 큐벳(540)의 하부는 이들 사이에 위치된다. 비탁계는 뚜껑(620)을 가진다.
도 8 은 큐벳(500)의 하부(540)를 통해서 산란되는 광에 대한 경로를 나타내는 비탁계의 단면도이다. 광원(570, 도 9)은 비탁계(590)의 큐벳 리셉터클(580)의 일측에 있다. 센서(630)(도 10)는 광원(570)에 수직인 애퍼쳐(635) 내에 위치되고, 큐벳(540)의 하부는 이들 사이에 위치된다.
도 9 는 큐벳(500)의 하부(540)를 통해서 전파되는 광에 대한 경로를 나타내는 비탁계의 단면도이다. 광원(570)은 비탁계(590)의 큐벳 리셉터클(580)의 일측에 있는 애퍼쳐(575)에 의해 수용된다. 센서(600)와 큐벳(500) 사이에는, 센서를 포화시키지 않으려고 광 세기를 사용가능한 레벨로 감소시키도록 투과율 검출기 앞에 위치되는 광 감쇠 필터(640)가 있다. 애퍼쳐(575)는 광원(570) 및 광학 신호를 집광하기 위한 렌즈(650)를 수용한다. 센서(600)는 애퍼쳐(575)의 바로 반대에 있는 애퍼쳐(605) 내에 위치되고, 큐벳(540)의 하부는 이들 사이에 위치된다.
도 10 은 광원(570)용 애퍼쳐(575), 산란광 센서용 애퍼쳐(635) 및 전파광 센서용 애퍼쳐(605)를 나타내는 비탁계(590)의 사시도이다.
일 실시예에서, 샘플은 큐벳 내에 배치되고 비탁계 내에 위치되면 개별적으로 처리된다. 샘플이 처리되고 맥파랜드 값가 얻어진 이후, 큐벳이 비탁계로부터 제거되고 새로운 큐벳으로 대체된다. 이러한 실시예에서, 하나 이상의 비탁계들이 독립적으로 작동된다. 다른 실시예에서, 비탁계는 일련의 연속 큐벳을 측정을 위해 비탁계로 전달하도록 구성된다. 선형 큐벳 채널(220)은 개개의 큐벳 웰(320)의 스트립(300)(도 3b)을 수용한다. 스트립은 비탁계를 통해서 이송되는데, 각각의 큐벳이 본 명세서에서의 다른 곳에서 상세히 설명되는 바와 같이 측정을 위해 광학적으로 검사되도록 정지된다.
본 발명에 따른 탁도 측정 방법은 자동화된다. 측정을 통해 수집되는 데이터는 더 처리되어 의미있는 결과를 생성할 수 있다. 이러한 실시예에서, 검출기로부터의 신호들은 신호 증폭기로 공급된다. 증폭기 출력은, 입력 신호의 디지털 표현을 출력하는 아날로그-디지털 컨버터 회로 통신되고, 그러면 입력 신호는 다양한 알고리즘을 사용하여 처리되어 측정된 값이 타겟 값에 있는지를 결정한다. 측정된 값이 타겟 값보다 더 높으면, 전술된 것처럼 샘플은 희석되고, 탁도는 재측정된다. 이러한 재측정은 운영자에 의해 수동으로 또는 큐벳이 희석되기 위해 비탁계 밖으로 전달되고 추가 측정을 위해 비탁계 내로 다시 이송되는 자동화된 방식으로 이루어질 수 있다. 신호를 사용가능한 출력이 되도록 처리하는 방법은, 다양한 생물학적 및 비-생물학적 샘플의 변화하는 희석을 사용하고 맥파랜드 값을 현탁액 농도와 연관시킴으로써 발전된다. 그러면 이러한 데이터는, 데이터 곡선의 선형성 및 오프셋을 정정하여 소정 탁도 값에 대한 대표 출력 값을 생성하는 알고리즘을 사용하여 더욱 분석되고, 타겟 값과 비교된다. 이러한 프로세스가 타겟 탁도가 얻어질 때까지 반복된다.
비록 본 명세서에서 본 발명은 특정 실시예를 참조하여 설명되었지만, 이러한 실시예는 본 발명의 원리 및 적용의 단순한 예에 지나지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 그러므로 수많은 변경이 예시적인 실시예에 이루어질 수도 있다는 것과 다른 배치구성물이 첨부된 청구범위에 정의되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 고안될 수도 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (28)

  1. 샘플을 광학적으로 검사하기 위한 장치로서,
    광학 신호를 위한 광원;
    선택적으로, 상기 장치에 의해 수용되는 큐벳을 직접적으로 통과하여 전파되는 광학 신호를 수신하도록 위치되는 제 1 검출기로서, 상기 장치는 좁은 하부 및 넓은 상부를 가진 큐벳을 수용하도록 구성되고, 상기 넓은 상부는 상기 좁은 하부의 둘레보다 더 큰 둘레를 가지고, 상기 장치는, 상기 제 1 검출기가 상기 큐벳의 좁은 하부를 직접적으로 통과하여 전파되는 광학 신호를 검출하게끔 상기 큐벳을 위치시키도록 더욱 구성되는, 제 1 검출기; 및
    상기 큐벳의 하부에 있는 콘텐츠에 의해 산란되는, 상기 광원으로부터의 광학 신호를 수신하도록 위치되는 제 2 검출기로서, 상기 제 2 검출기의 표면은 상기 광원으로부터 제 1 검출기까지의 광로에 거의 평행하게 위치되는, 제 2 검출기를 포함하고,
    상기 광원, 제 1 검출기, 및 제 2 검출기는 적어도 부분적으로 상기 장치 내의 애퍼쳐에 배치되는, 광학 검사 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 광학 검사 장치는,
    선형인 일련의 큐벳들을 전진시키도록 구성된 채널로서, 각각의 큐벳은 측정 위치까지 직렬로 전진되고, 상기 큐벳의 하부는 측정을 위하여 광원, 제 1 검출기 및 제 2 검출기에 인접한, 광학 검사 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 장치는 비탁계인, 광학 검사 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치는, 상기 큐벳의 하부가 매달리는 트레이로서 구성되는, 큐벳들의 어레이를 수용하도록 구성되는, 광학 검사 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 광학 검사 장치는, 상기 큐벳과 제 1 검출기 사이에 위치된 광 감쇠 필터를 더 포함하는, 광학 검사 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 광학 검사 장치는, 상기 광원과 상기 큐벳의 좁은 하부 사이의 중간에 위치된 포커싱 렌즈, 애퍼쳐 또는 일련의 애퍼쳐 중 하나를 더 포함하는, 광학 검사 장치.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 포커싱 렌즈, 애퍼쳐 또는 일련의 애퍼쳐는 통과하는 광을 시준하는, 광학 검사 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 광원은 레이저 광원 및 LED로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 광학 검사 장치.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 광학 검사 장치는 제 1 및 제 2 검출기 둘 다를 포함하고,
    상기 제 1 및 제 2 검출기는 서로로부터 90 도 각도에 위치되는, 광학 검사 장치.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출기들은 자외선(UV)으로부터 적외선(IR)까지의 가시 광 스펙트럼에 걸쳐 동작하는, 광학 검사 장치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    검출된 광의 파장은 약 620 내지 약 750 nm의 범위 안에 있는, 광학 검사 장치.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 큐벳은 광학적으로 투명한, 광학 검사 장치.
  13. 샘플을 광학적으로 검사하기 위한 장치로서,
    베이스;
    상기 베이스 내에 위치된, 광학 신호를 위한 광원; 및
    상기 베이스 내에 위치되어 상기 장치에 의해 수용되는 큐벳 내에 배치된 샘플에 의해 산란된 광학 신호를 수신하는 제 1 검출기로서, 상기 장치는 좁은 하부 및 넓은 상부를 가진 큐벳을 수용하도록 구성되고, 상기 넓은 상부는 상기 좁은 하부의 둘레보다 더 큰 둘레를 가지며, 상기 장치는, 상기 제 1 검출기가 상기 큐벳의 좁은 하부 내의 샘플에 의해 산란된 광학 신호를 검출하게끔 상기 큐벳을 위치시키도록 더욱 구성되는, 제 1 검출기를 포함하고,
    상기 광원 및 제 1 검출기는 적어도 부분적으로 상기 베이스 내의 애퍼쳐에 배치되는, 광학 검사 장치.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 장치는 분광계인, 광학 검사 장치.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 장치는, 상기 베이스 내에 위치되어 상기 광원으로부터 상기 큐벳의 하부에 있는 내용물을 통과해서 전파된 광학 신호를 수신하는 제 2 검출기를 더 포함하는 비탁계이고, 상기 제 2 검출기의 표면은 상기 광원으로부터 제 1 검출기까지의 광로에 거의 평행하게 위치되는, 광학 검사 장치.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 베이스는, 상기 큐벳의 하부가 매달리는 트레이로서 구성되는, 큐벳들의 어레이를 수용하도록 구성되는, 광학 검사 장치.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 광학 검사 장치는, 상기 큐벳과 제 1 검출기 사이에 위치된 광 감쇠 필터를 더 포함하는, 광학 검사 장치.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 광학 검사 장치는, 상기 광원과 상기 큐벳의 좁은 하부 사이의 중간에 위치된 포커싱 렌즈, 애퍼쳐 또는 일련의 애퍼쳐 중 하나를 더 포함하는, 광학 검사 장치.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 큐벳에 전파되는 광이 시준되는, 광학 검사 장치.
  20. 제 15 항에 있어서,
    상기 광원은 레이저 광원 및 LED로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 광학 검사 장치.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 검출기는 서로로부터 90 도 각도에 위치되는, 광학 검사 장치.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 검출기들은 자외선(UV)으로부터 적외선(IR)까지의 가시 광 스펙트럼에 걸쳐 동작하는, 광학 검사 장치.
  23. 제 22 항에 있어서,
    검출된 광의 파장은 약 620 내지 약 750 nm의 범위 안에 있는, 광학 검사 장치.
  24. 제 15 항에 있어서,
    상기 큐벳은 광학적으로 투명한, 광학 검사 장치.
  25. 샘플의 탁도를 측정하기 위한 방법으로서,
    비탁 장치에 큐벳을 제공하는 단계로서, 상기 큐벳은 좁은 하부 및 넓은 상부를 가지고, 상기 넓은 상부는 좁은 하부의 둘레보다 더 큰 둘레를 가지며, 상기 큐벳은 적어도 상기 좁은 하부에 배치된 검사용 샘플을 포함하는, 비탁 장치에 큐벳을 제공하는 단계;
    광원이 상기 큐벳의 좁은 하부 내로 지향되는 광을 방출하도록 상기 큐벳을 위치시키는 베이스 내에 상기 큐벳을 수용하는 단계;
    상기 광원으로부터 상기 큐벳의 좁은 하부 내로 광을 전파시키는 단계;
    상기 장치에 의해 수용되는 큐벳을 직접적으로 통과하여 전파된 광학 신호를 수신하도록 위치되는 제 1 검출기를 사용하여, 전파된 신호를 선택적으로 검출하는 단계; 및
    제 2 검출기를 사용하여, 상기 광원으로부터 상기 큐벳의 하부에 있는 내용물에 의해 산란된 광학 신호를 검출하는 단계로서, 상기 제 2 검출기의 표면은 상기 광원으로부터 제 1 검출기까지의 광로에 거의 평행하게 위치되는, 광학 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 탁도 측정 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 큐벳은 큐벳들의 어레이로 위치되고, 상기 어레이는 각각의 큐벳 내에 배치된 샘플의 탁도가 측정되도록 상기 비탁 장치 내에 배치되는, 탁도 측정 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 큐벳들의 어레이는 트레이인, 탁도 측정 방법.
  28. 제 24 항에 있어서,
    상기 방법은,
    상기 큐벳의 좁은 하부로 지향되는 광을 시준하는 단계를 더 포함하는, 탁도 측정 방법.
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