KR20170053771A - 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 함유하는 염증성 장질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 이의 대한 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) 생성 억제능 및 DSS(Dextran sodium sulfate) 동물모델의 대장염 개선 효과를 가지는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 이의 대한 제조방법에 관한 것이다.
염증성 장질환 (Inflammatory bowl disease: IBD)은 소화관을 침범하는 원인미상의 만성적인 염증성 질환으로, 장기적으로 설사, 혈변이 계속되며, 재발을 반복하는 난치병이다.
염증성 장질환은 크론병(Crohn's disease: CD)과 궤양성 대장염(Ulcerative colitis: UC)으로 대표되는 만성적인 질환으로 면역반응 조절이상이 중요한 병인일 것으로 보고 있다. 염증성 장질환으 통상적으로 궤양성 대장염과 크론병으로 대별되지만, 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병(Intestinal Behcet's disease)도 이에 속한다고 할 수 있다.
궤양성 대장염(ulcerative colitis)이란, 대장에 염증이 발생하여 궤양을 형성하는 만성 질환으로, 출혈성 설사나 복부의 격한 통증, 발열을 수반하는 발작을 일으킨다. 크론병(Crohn's disease)은 국한성 장염 또는 육아종성 회장염이나 회결장염 이라고도 하여, 장벽에 발생하는 만성 염증으로 소화관의 어느 부위에도 발생할 수 있으며, 베체트병(Behcet's disease)은 구강 궤양, 음부 궤양, 안구 증상 외에도 피부, 혈관, 위장관, 중추신경계, 심장 및 폐 등 여러 장기를 침범할 수 있다.
염증성 장질환은 서양인에 보다 흔한 질환이나, 우리나라에도 1980년대부터 급증하고 있으며, 염증성 장질환의 호발연령은 15-35세이며 전 연령층에서 보고되고 있고, 그 중 15%는 60세 이상이며, 염증성 장질환 환자의 약 15%에서 직계가족에서 가족력을 갖고 있다.
염증성 장질환은 환경적 인자, 유전적 및 면역의 인자에 의해 유발될 수 있으며(Kitahora, T. (2012) Familial prevalence of inflammatory bowel disease, Nihon Rinsho, 70 Suppl 1, 44-47; Lowe, A. M., Roy, P. O., M, B. P., Michel, P., Bitton, A., St-Onge, L., & Brassard, P. (2009) Epidemiology of Crohn's disease in Quebec, Canada. Inflamm Bowel Dis, 15(3), 429-435), 염증성 장질환의 정확한 병인(etiology) 불명확한 것으로 남아있다(Toumi, R., Abdelouhab, K., Rafa, H., Soufli, I., Raissi-Kerboua, D., Djeraba, Z., & Touil-Boukoffa, C. (2013). Beneficial role of the probiotic mixture Ultrabiotique on maintaining the integrity of intestinal mucosal barrier in DSS-induced experimental colitis. Immunopharmacol Immunotoxicol, 35(3), 403-409).
염증성 장질환의 발병 원인은 아직까지 불분명하지만, 환경적 또는 유전적 요인과 함께 자가면역질환 등이 원인으로 염증성 매개 인자와 면역세포의 활성화가 중요한 병인인 것으로 추정되고 있다.
염증성 장질환에 대한 활발한 연구를 통해 이와 관련이 있는 시토카인이나 세포들이 밝혀지면서 장내 염증과 관련된 특정 분자나 경로를 선택적으로 공격하는 수많은 생물학적 제제가 개발되었다(Sandborn WJ, Targan SR. (2002) Biologic therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 122, 1592-1608).
염증성 장질환의 발병 과정에서는 주요하게 염증 반응이 수반되는데, TNF-α(Tumor necrosis factor-α), 인터루킨-6(interleukin-6, IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)과 같은 염증반응 촉진 사이토카인(cytokines)이 주요한 역할을 하게 된다(Danese S, Angelucci E. (2009) New and emerging biologics in the treatment of inflammatory bowel disease: quo vadis. GastroenterolClinBiol. 33, 217-227).
염증성 장질환에서 고려될 수 있는 생물학적 제제는 작용기전에 따라 크게 항종양괴사인자(anti-tumor Necrosis Factor, 항 TNF)제제를 포함하는 염증성시토카인억제제, 항염증성시토카인, 세포부착 방해인자, T세포 활성화 방해제제, 면역촉진제, 유전자치료, mitogen-activated protein kinase (MAPK) 억제제 등이 있다.
염증성 장질환이 있으면 장관의 점막에서 다양한 염증성 사이토카인들이 분비되고, TNF-α는 궤양성 대장염 환자의 대장 루멘과 대장 상피세포에서 높게 나타나며, 최근 연구에 의하면, TNF-α는 궤양성 대장염의 병인으로 중요한 역할을 한다고 알려졌다. 항-TNF-α 항체인 인플릭시맵(infliximab)은 종기의 치료뿐 아니라, 기존에 치료되지 않던 크론병의 치료에 효과적이라고 알려졌다. 그러나, 이러한 치료법은 비용이 많이 들고, 일부 환자에게서는 수액 반응 또는 전염성 합병증과 같은 부작용이 야기된다.
염증성 장질환 치료제로는 통상의 설사 치료제 등은 유효하지 않으며, 현재 염증성 장질환 치료제로는 프로스타글란딘(prostaglandins)의 생성을 차단하는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid; 5-ASA) 계통 약물 예를 들어, 설파살라진 등을 이용하거나 스테로이드류의 면역억제제를 사용하고 있다.
설파살라진(sulfasalazine)은 복부허실(fullness), 두통, 발진, 간질환, 백혈구 감소증, 무과립구증, 남성 불임 등과 같은 부작용 또는 역효과를 일으키기 쉽다. 또한, 설파살라진이 장의 환부를 절개한 환자 또는 차도가 있는 환자에게 충분한 재발 억제 효과가 있는지는 불분명하다.
한편, 천연 추출물 및 이를 이용한 제형들이 기침, 감기에서부터 기생충 감염 및 염증에 이르는 다양한 질환을 완화하고 치료하는데 사용되어 왔다. 오늘날 시장에서 이용되는 항암제의 60% 이상 그리고 감염성 질환의 75% 이상이 천연물에서 기원하고 있다. 이는 천연물이 매우 다양하며 높은 특이적인 생리적 활성을 제공하기 때문이다.
그러나, 염증성 장질환에 대해 아직까지 신뢰할 만한 치료요법은 없으며 이러한 질환에 대해 효과적인 치료제 또는 건강기능식품의 개발이 요구되고 있고, 이를 위하여 염증성 장질환에 유용한 천연 추출물이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 천연식물 소재를 사용하여 부작용을 초래하지 않으며, 염증성 장질환에 효과적인 천연식물 혼합 추출물 유래 조성물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 목향 및 건강 혼합 추출물이 우수한 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-6(interleukin-6)의 생성 억제능, 단핵구 침윤 저해능 및 DSS(Dextran sodium sulfate) 동물모델의 대장염 개선 효과를 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
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본 발명의 주된 목적은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 또 다른 목적으로 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이때, 상기 혼합 추출물은 시호, 승마, 백작약 및 목향을 약 2 : 2 : 3 : 3의 중량비로 포함하는 혼합 추출물일 수 있으며,
상기 시호는 북시호(北柴胡), 산채(山菜), 시초(柴草), 시호(柴胡), 여초(茹草), 자초(滋草), 자호((刺虎), 지훈, 참시호, 큰일시호, 협엽시호(狹葉柴胡), 북시호(北柴胡, 동속근연식물), 왕시호(동속근연식물), 섬시호(동속근연식물), 개시호(동속근연식물), 대엽시호(大葉柴胡)(동속근연식물), 참시호(동속근연식물), 협엽시호(狹葉柴胡, 동속근연식물)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있고,
상기 승마는 계골승마(谿骨升麻), 관승마(關升麻), 귀검승마(鬼瞼升麻), 끼멸가리, 단수승마(單穗升麻), 대삼엽승마(大三葉升麻), 북승마, 삼엽승마(三葉升麻), 서승마(西升麻), 승마(升麻), 주마(周麻), 주승마(周升麻), 천승마(川升麻), 촛대승마, 흥안승마(興安升麻), 황새승마(동속근연식물), 승마(升麻, 동속근연식물), 나물승마(동속근연식물), 녹승마(綠升麻, 동속근연식물), 눈빛승마(동속근연식물), 흥안승마(興安升麻, 동속근연식물)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있으며,
상기 백작약은 함박꽃, 메함박꽃, 산작약(개삼, 산백작약), 적작약, 호작약(적작약), 작약(메함박꽃), 참작약(함박꽃, 가백작약, 집함박꽃, 백작약, 작약)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
또한, 상기 목향은 목향(木香), 광목향(廣木香), 남목향(南木香), 노목향(老木香), 당목향(唐木香), 밀향(蜜香), 오목향(五木香), 오향(五香), 운목향(雲木香), 월서목향(越西木香), 인도목향, 청목향(靑木香)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
한편, 상기 혼합물은 시호, 승마, 백작약 및 목향 이외에 건강, 대황, 사자, 검인, 후박, 육계, 사인, 백출, 의이인 등을 더 추가로 포함할 수 있다.
상기 혼합 추출물은 시호, 승마, 백작약 및 목향의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물일 수 있으며, 조추출물은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로부터 가용한 추출물이 바람직하고, 상기 극성용매 가용 추출물은 물, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매로부터 가용한 추출물이 바람직하며, 상기 비극성용매 가용 추출물은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트에 가용한 추출물이 바람직하다.
특히, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것이 더욱 바람직하고, 열수추출물 또는 에탄올추출물인 것이 가장 바람직하며, 특히는 50~100%의 에탄올추출물일 수 있다.
본 발명의 추출물은 상기 시호, 승마, 백작약 및 목향은 혼합한 후, 상기 혼합물을 추출한 것인 혼합 추출물이거나, 또는 상기 혼합 추출물은 상기 시호, 승마, 백작약 및 목향으로부터 각각 추출한 것을 혼합한 추출물일 수 있다.
본 발명에서 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 20~120℃에서 1~15시간 동안 추출할 수 있으며, 특히, 60~120℃에서 1~6시간 동안 추출하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 혼합 추출물은 염증성 매개인자인 IL-6 또는 TNF-α 생성 중 어느 하나 이상을 억제하여 염증성 장질환을 예방 및 치료할 수 있을 것이다.
상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 및 장염, 설사 등을 포함한다. 궤양성 대장염은 대장에 염증 또는 궤양이 생기는 염증성 질환이며, 정확한 원인은 밝혀져 있지 않았으나 환경적, 유전적 요인과 함께 자가면역질환 등이 원인으로 추정되고 있다. 또한, 설사는 약리학에서 액체가 섞인 배변이나 잦은 손실을 일컫는 것으로, 세계보건기구(WHO)에서는 설사를 하루에 3회 혹은 이상의 배변이 일어나거나, 평소보다 잦은 배변이 있는 것으로 정의하며, 세균 감염, 기생충, 위장질병 등의 다양한 원인에 의해 발생한다.
또한, 본 발명은 다른 구체예로서, 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
이처럼, 본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 항염증 기능, 보다 구체적으로 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-6(interleukin-6)의 생성 억제능, 단핵구 침윤 저해능 및 DSS(Dextran sodium sulfate) 동물모델의 대장염 개선 효과를 이용하는 다양한 용도를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 함유하는 조성물은 우수한 항염증 및 대장염 개선 효과를 가지고, 세포독성이 거의 없으므로, 염증성 질환, 특히 염증성 장질환의 예방 및 치료를 위한 의약품, 가공식품, 기능성 식품, 식품첨가제, 기능성 음료, 또는 음료첨가제 등의 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
도 1은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α 생성에 대한 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물에 의한 대장 길이 회복 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물에 의한 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선에 대한 질병활성도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α 생성에 대한 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물에 의한 대장 길이 회복 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물에 의한 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선에 대한 질병활성도를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
"추출물"은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 혼합물의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 한다.
"조추출물"은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"극성용매 가용 추출물"은 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매, 바람직하게는 물 또는 에탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"비극성용매 가용 추출물"은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트, 보다 바람직하게는, 헥산 또는 에틸아세테이트 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
"약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다.
"담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
"희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해 시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
"대상" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미하며, 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
"조직 또는 세포 샘플"은 대상 또는 환자의 조직으로부터 얻은 유사한 세포의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양 세포 또는 세포주일 수 있다.
"유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 유효량은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다. 만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출 가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
"치료하는"이란 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, '치료'란 용어는 '치료하는'이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다.
"건강 기능식품"이란, 일반 식품에 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향을 포함하는 혼합 추출물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식품을 포괄적으로 '건강 기능식품'이라 정의한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에서는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 개재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 조성물과 제조방법 및 그 용도에 관한 것으로, 시호, 승마, 백작약 및 목향을 포함하는 혼합 추출물이 내포하고 있는 특정 생리활성 및 기능의 발휘에 관한 것이다.
시호(Bupleurum falcatum Linne)는 미나리과(Apiaceae/Umbelliferae)에 속하며, 우리나라 각처의 산이나 들에 나는 다년초로, 개화기는 8~9월이고 결실기 9~10월이다. 상기 시호는 북시호(北柴胡), 산채(山菜), 시초(柴草), 시호(柴胡), 여초(茹草), 자초(滋草), 자호((刺虎), 지훈, 참시호, 큰일시호, 협엽시호(狹葉柴胡), 북시호(北柴胡, 동속근연식물), 왕시호(동속근연식물), 섬시호(동속근연식물), 개시호(동속근연식물), 대엽시호(大葉柴胡)(동속근연식물), 참시호(동속근연식물), 협엽시호(狹葉柴胡, 동속근연식물) 등의 여러 가지 이름으로 부른다.
시호 약재는 단일 또는 갈라진 뿌리로 윗부분은 굵으며 지름 5-15mm이고, 아랫부분은 가늘고 길이 10-15cm이며 근두부에는 줄기의 기부가 남아 있고, 바깥면은 엷은 갈색-갈색이며 깊은 주름이 있고 꺾어지기 쉬우며 꺾은 면은 약간 섬유성이다.
시호는 사이코사포닌(Saikosaponin), 스테롤화합물, 플라보노이드, 쿠마린과 그 외에 정유성분 등을 함유하고 있으며, 시호에서 추출한 사이코사포닌 D는 간손상에 대한 억제 효과를 나타내고, 뇨단백 배설억제, 혈중 콜레스테롤 감소 효과 및 항암효과가 확인되었다. 사이코사포닌 A는 기니피그 실험에서 천식을 억제하고 히스타민에 의한 기관지 수축을 억제하는 등 알레르기성 천식에 대한 치료효과가 있었으며, 그 밖에도 시호는 만성 위궤양에 효과가 있음이 밝혀졌고, 혈관 내에서 콜레스테롤의 농도를 감소시키고, 혈소판에 의한 혈액 응집도 억제하여 고지혈증에 탁월한 효과가 있을 것으로 추측된다.
승마(Cimicifuga heracleifolia)는 미나리아재비과(Ranunculaceae) 승마속에 속하는 식물로, 북반구의 온대에 약 10종이 자라며, 우리나라에는 약 10종인 왜승마, 눈빛승마, 황새승마, 승마(끼멸가리), 개승마, 촛대승마, 왕승마, 큰승마, 나물승마, 산촛대승마 등이 자라고 있다. 승마는 숲이나 산비탈의 수풀 속에서 자라며, 중부 평야 산지 및 북부산지에 자생한다.
승마는 계골승마(谿骨升麻), 관승마(關升麻), 귀검승마(鬼瞼升麻), 끼멸가리, 단수승마(單穗升麻), 대삼엽승마(大三葉升麻), 북승마, 삼엽승마(三葉升麻), 서승마(西升麻), 승마(升麻), 주마(周麻), 주승마(周升麻), 천승마(川升麻), 촛대승마, 흥안승마(興安升麻), 황새승마(동속근연식물), 승마(升麻, 동속근연식물), 나물승마(동속근연식물), 녹승마(綠升麻, 동속근연식물), 눈빛승마(동속근연식물), 흥안승마(興安升麻, 동속근연식물)등의 여러 가지 이름으로 부른다.
승마 약재는 굵은 마디모양을 가지고 고르지 않으며 길이 6-18cm, 지름 10-25mm으로, 바깥면은 어두운 갈색-회흑색이며 많은 잔뿌리가 붙어 있고 때로는 뿌리줄기에 몇 개의 큰 줄기 자국이 있다. 그 가운데는 오목하고 그 주변은 색이 엷으며 방사상의 모양을 나타내고, 질은 가벼우면서 단단하고 꺾은 면은 섬유성이며 수는 어두운 갈색을 띠며 때로는 비어 있고, 냄새가 없고 맛은 쓰고 약간 떫다.
승마는 외감성으로 발열, 두통을 다스리고 홍역 초기에 발진이 잘 솟지 못할 때에 사용되며, 열독으로 인한 여러가지의 병증, 즉 양명경열로 인한 두통, 인후염, 잇몸이 붓고 아픈 증상, 입안과 혀가 허는 증상과 피부가 헐어서 생긴 발진에 효과적이다. 또한, 상승작용이 있어 비위의 기운이 허약하거나 혹은 기운이 몹시 허야하여 권태가 잦고 오랜 설사, 탈항, 자궁하수 등에 시호(柴胡)와 배합된다.
백작약(Paeonia lactiflora)는 미나리아재비과(Ranunculaceae) 모란속에 속하는 식물로, 북반구에 약 30종이 자라고 있으며, 우리나라에는 산작약(개삼, 산백작약), 적작약, 호작약(적작약), 작약(메함박꽃), 참작약(함박꽃, 가백작약, 집함박꽃, 백작약, 작약), 모란(목단)이 자라고 있다. 백작은 전국적으로 분포하며 깊은 산속의 수림 밑에서 자란다.
백작약은 함박꽃, 메함박꽃, 산작약(개삼, 산백작약), 적작약, 호작약(적작약), 작약(메함박꽃), 참작약(함박꽃, 가백작약, 집함박꽃, 백작약, 작약) 등의 여러 가지 이름으로 부른다.
백작약 약재는 원주상을 이루나 더러는 구부러지고 길이 5-20cm, 지름 10-25mm이며 큰 뿌리는 세로로 쪼갠 것으로, 바깥면은 흰색 또는 갈색을 띠며 깨끗하나 세로 주름이 뚜렷하며 간혹 주름 또는 잔뿌리의 잘린 흔적이 오목하게 패어 있고, 질은 단단하며 잘 꺾어지지 않고 가로로 자른 면은 입상이고 매우 치밀하며 확대경으로 보면 형성층이 뚜렷하고 유백색 또는 갈색이며 방사상으로 된 수선과 형성층이 보인다.
백작약은 중추 신경 억제 작용이 있어서 진정, 진통 작용을 나타내고, 위장과 평활근의 억제 작용과 위산 분비 억제 작용을 가진다. 또한, 혈소판의 혈전 형성을 억제하는데 효과가 있고, 간 기능 보호 효과 및 혈관 확장 작용이 있어서 가벼운 혈압 강하 작용을 보인다.
목향(Aucklandia lappa Decne)은 국화과(Asteraceae/Compositae)에 속하는 여러해살이풀로, 개화기는 7~9월이고 결실기는 8~10월이다. 비교적 높은 산지에서 자라며, 원산지는 인도이며 중국에서는 운남, 광성, 사천에서 재배하고, 밀향(蜜香), 청목향(靑木香), 오향(五香), 오목향(五木香), 남목향(南木香), 광목향(廣木香), 운목향(雲木香), 월서목향(越西木香), 천목향(川木香) 등의 여러 가지 이름으로 부른다.
목향 약재는 대체로 원주형을 이루고, 약간 구부러진 것도 있으며, 근두부가 있는 것에서는 위쪽에 줄기의 자국이 오목하게 들어가 있다. 길이 5-20cm, 지름 1-6cm이며, 때로는 세로로 갈라져 있고, 바깥면은 황갈색-회갈색으로 거친 세로주름과 가는 그물눈의 주름 및 곁뿌리의 잔기가 있고, 주피를 제거한 것도 있으며, 질은 굳고 충실하며 꺾기 힘들다.
목향은 약성이 따뜻하므로 복부가 차가워서 일어나는 복통, 헛배가 부른 증상, 구토, 설사 등에 좋은 치료 효과를 나타내며, 이질에도 효력이 있고, 대장의 기능을 증강시키는 효능, 소변을 잘 나오게 하는 효능 및 통증을 그치게 하는 효능을 가진다고 알려져 있다.
한편, 상기 혼합물은 시호, 승마, 백작약 및 목향 이외에 건강, 대황, 사자, 검인, 후박, 육계, 사인, 백출, 의이인 등을 더 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
일 구체예로서, 이하와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
i) 시호, 승마, 백작약 및 목향에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
ii) 단계 i)의 추출물을 여과하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 여과한 추출물을 건조하는 단계.
상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 시호, 승마, 백작약 및 목향의 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 120℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 1 내지 15시간인 것이 바람직하며, 1 내지 6시간인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 iii)의 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
구체적인 예로서, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향을 포함하는 혼합 추출물은 바람직하게는 시호 : 승마 : 백작약 : 목향을 1~3 : 1~3 : 2~4 : 2~4의 중량비로 혼합한 후, 가장 바람직하게는 시호 : 승마 : 백작약 : 목향을 2 : 2 : 3 : 3의 중량비로 혼합한 후 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올을 가하여, 약 20 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 1 내지 15시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 환류추출법으로 추출한 후 여과하고 건조하여 본 발명의 목향 및 건강을 포함한 혼합 조추출물을 얻을 수 있다.
다른 구체예로서, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 바람직하게는 시호, 승마, 백작약 및 목향을 각각 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올을 가하여, 약 20 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 1 내지 15시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 환류추출법으로 추출한 후 여과하고, 각각의 시호추출물 : 승마추출물 : 백작약추출물 : 목향추출물을 1~3 : 1~3 : 2~4 : 2~4의 부피비로 혼합한 후, 가장 바람직하게는 시호추출물 : 승마추출물 : 백작약추출물 : 목향추출물을 2 : 2 : 3 : 3의 부피비로 혼합한 후 건조하여 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 조추출물을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 수득하였다.
따라서, 본 발명은 상기 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 제조방법은 그것의 예시적인 방법에 지나지 않으며, 당해 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 적절히 변형시켜 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 추출방법은 당분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명은 상기 제조한 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 염증성 장질환에 관한 것이다.
그리고, 본 발명의 일 실시예들을 통해 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과와 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 생성 저해 효과, DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효과를 관찰함으로써, 다음과 같은 구체적인 기능을 확인하였다.
(i) 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 장 점막의 단핵구 침윤 저해능을 가진다.
염증성 장질환(IBD) 환자들의 장 점막을 관찰하면 많은 단핵구가 침윤되는 것이 관찰된다고 알려져 있다. 단핵구(monocyte)는 단구로도 불리며, 혈액 내에 존재하는 식세포의 일종으로 대식세포나 수지상 세포로 분화할 수 있으며, 조직의 항상성(homeostasis) 및 면역, 염증반응을 조절하는 역할을 한다. 이러한 단핵구의 장점막내 침윤은 결국 점막 파괴 및 궤양을 초래하며, 그 결과 장 점막의 기능 장애 및 손상을 일으킨다. 따라서, 장점막의 단핵구의 침윤 저해는 점막내 염증 및 궤양을 예방 또는 치료하는데 중요한 요소라 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 장 상피세포의 단핵구 부착능 억제 효과가 47.84±1.00%로 양성 대조군인 5-ASA의 19.94±3.13%보다 두 배 이상의 우수한 효과를 나타내어 단핵구 침윤 저해능이 있다는 것을 확인하였다.
(ii) 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 염증성 사이토카인의 생성 저해효과를 가진다.
염증성 장질환(IBD) 환자들의 병변에서 단핵구, 림프구가 점막장해에 관여하고 있는 것으로 생각 되어지며, 이들 세포로부터 생산되는 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 등이 장점막 염증 또는 궤양을 초래하여, 장 점막 기능 장애 및 손상을 일으킨다.
TNF-α는 염증 반응 초기에 해당 부위로 호중구를 유도하며, 급성 염증 반응을 일으키고 악화시키는 인자이고, IL-6는 대표적인 염증성 사이토카인으로서 다양한 요인에 의해 합성되어 분비되면서 급성 혹은 만성 염증질환의 발생 및 진행 과정에서 중요한 역할을 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 LPS에 의해 유도된 대식세포의 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6 의 생성을 억제한다. 양성 대조군인 덱사메타손의 TNF-α, IL-6의 생성 저해능이 각 38.46±3.20%, 49.89±2.76%인 것과 비교하여, 본 발명의 추출물은 TNF-α, IL-6의 생성의 각 58.11±0.83%, 89.88±0.55%의 저해 효과를 보였다.
(iii) 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 DSS 염증성 장질환 동물모델의 대장염 개선 효과를 가진다.
본 발명의 일 실시예에서, DSS(dextran sodium sulfate)를 사용하여 염증성 장질환 동물 모델을 만들고, 이 DSS 동물 모델을 이용하여 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 대장염 개선 효과를 관찰한 결과, DSS 동물 모델의 대장길이가 5.7±0.35cm로 회복되었고, 체중감소, 설사 및 혈변의 정도를 나타낸 질병활성도(Disease activity idex, DAI)도 1.75±0.96으로, 양성 대조군인 5-ASA의 대장길이 5.42±0.42cm, DAI 4.5±1.29에 비해 우수한 대장염 개선효과를 확인하였다.
이와 같이, 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 장 상피세포에서의 단핵구 부착능 억제능, LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 생성 저해 효과, DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효능을 가진다.
그러므로, 일 관점에서, 본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 "염증성 장질환"은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 및 장염, 대장염, 설사 등을 포함한다.
본원에서 정의되는 염증성 장질환의 예방 및 치료 효과는 장 점막내 단핵구 침윤을 억제하고, 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6의 생성을 억제하며, 대장의 길이를 회복시키고, 대장염에 따른 체중감소, 설사 및 혈변을 감소시킴을 통하여 작용함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 염증성 장질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 함유하는 염증성 장질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물은 100~250 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 200 mg/kg 농도로 사용한다.
본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 함유하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 포함하는 조성물은 이미 사용되고 있는 스테로이드성 약물, 항히스타민제, 소염진통제 및 항생제 등의 약제와 함께 제제화하거나 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 함유하는 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제,캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물을 함유하는 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈(lactose), 덱스트로즈, 수크로스(sucrose), 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제,감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명 조성물의 투여법에 있어, 경구 투여 및 비경구 투여로 이용 가능하며 특정하게 투여법을 한정하지 않으나, 바람직하게 경구 투여제로 사용한다.
본 발명 조성물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.0001 내지 200mg/kg으로 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은 또 다른 관점에서 상기 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품에 관한 것이다.
기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 및 장염, 설사 등의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제조할 수 있다. 또한, 이를 이용한 기능성 강화식품 등을 제조할 수 있을 것이다.
즉, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물을 함유하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 다양한 기능성 식품 및 건강기능성 식품의 제조시 식품의 주성분 또는 첨가제 및 보조제로 사용될 수 있다.
이를 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제,방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물 함유 조성물은 생약 성분이기 때문에, 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이처럼, 본 발명은 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 장 상피세포에서의 단핵구 부착능 억제능, LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 생성 저해 효과, DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효능을 이용하는 다양한 용도를 모두 포함한다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험 재료
1. 재료 및 시료 추출
시호 2g, 승마 2g, 백작약 3g 및 목향 3g을 혼합하여 시료 중량의 10배의 양인 100ml의 50% 에탄올 수용액을 가하여 95℃에서 2시간 환류추출 하였으며, 수득한 추출액은 여과한 뒤 동결건조하여 분말상태로 냉장실에 보관하면서 본 실험의 시료로 사용하였다.
2. 시약 및 기기
(1) 장 상피세포에서 단핵구 부착증 억제 효과 측정 시약 및 기기
인간 대장 상피 세포주 HT-29 세포 (American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA), 인간 단핵구 세포주 U937 세포 (ATCC, Rockville, MA, USA), 태아소혈청(FBS), 페니실린/스트렙토마이신, 2',7'-비스(2-카르복시에틸)-5(6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르(BCECF/AM), 5-아미노살리실산(5-ASA)와 측정을 위한 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)를 사용하였다.
(2) 항염증 측정 시약 및 기기
대식세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA), 5-아미노살리실산(5-ASA), 덱사메타손, TNF-α ELISA 키트(R&D Systems, USA), IL-6 ELISA 키트(R&D Systems, USA)와 측정을 위한 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)를 사용하였다.
(3) DSS 동물 모델 제작 시약
C57BL/6 female 마우스 (17~19g, 6주령, 대한바이오링크(음성, 한국)), 5-아미노살리실산(5-ASA), CMC(Carboxymethyl Cellulose), DSS (Dextran sodium sulfate)를 사용하였다.
실험 방법
1. 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과
인간 대장 상피 세포주 HT-29 세포 (American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)와 인간 단핵구 세포주 U937 세포 (ATCC, Rockville, MA, USA)를 태아소혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 RPMI 1640에서 배양 하고, 95%공기 및 5% CO2의 환경 하 37℃에서 상기 세포주를 유지 하였다. 단핵구-대장 상피세포 부착은 37℃에서 30분 동안 2',7'-비스(2-카르복시에틸)-5(6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르(BCECF/AM, 10㎍/ml)로 표식된 U937 세포를 이용하여 측정하였다. 48 Well plate에서 24시간 배양된 HT-29 세포(2X106 cells/well)는 TNF-α(100ng/ml)를 처리함과 동시에 제조한 추출물(100㎍/ml)을 처리하여 24시간 배양하였다. 이때, 양성대조군으로, 20mM의 5-아미노살리실산(5-ASA)을 사용하였다. 그후, HT-29 세포는 37℃에서 30분 동안 BCECF/AM-표식된 U937 세포(5X105 cellls/well)와 공배양되었다. 부착되지 않은 U937 세포는 제거되고 PBS로 2회 세정되었다. U937 세포가 부착된 HT-29 세포는 0.1 mol/ℓ Tris 에 용해된 0.1% Triton X-100를 이용하여 용해시켰다. 이들 세포 용해물을 485 nm 및 520 nm에서 발광을 이용하여 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 형광을 측정하였다.
2. TNF-α 생성 저해 효과
24웰 플레이트에 배양된 대식세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 LPS (1 μg/mL)로 1시간 동안 전처리 한 후 추출물 100㎍/ml 및 20mM 5-ASA, 20μM 덱사메타손으로 처리하여 24시간 배양한 세포배양액을 사용하였다. 먼저 TNF-α capture antibody를 96well ELISA plate에 넣고 하룻밤 반응시켰다. plate를 0.05% Tween-20이 포함된 1xPBS (PBS-T)로 6회 세척한 다음 2% BSA가 포함된 1x assay diluent 용액으로 실온에서 1시간 blocking하였다. Plate를 1x PBS-T로 6회 세척한 다음, 세포 배양액 또는 TNF-α 표준단백질을 넣어 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 detection antibody를 넣어 실온에서 2시간 반응시켰다. Plate를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 avidin-HRP 용액을 넣어 실온에서 30분간 반응시켰다. 이를 1x PBS-T용액으로 6회 세척한 다음 TMB 기질용액을 넣고 최종 30분간 실온에서 반응시키고, 반응정지액(1 M H3PO4)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Plate의 반응 정도를 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
3. IL-6 생성 저해 효과
24웰 플레이트에 배양된 대식세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 LPS (1 μg/mL)로 1시간 동안 전처리 한 후 추출물 50㎍/ml 및 20mM 5-ASA, 20μM 덱사메타손으로 처리하여 24시간 배양한 세포배양액을 사용하였다. 먼저 IL-6의 capture antibody를 96well ELISA plate에 넣고 하룻밤 반응시켰다. plate를 0.05% Tween-20이 포함된 1xPBS (PBS-T)로 6회 세척한 다음 2% BSA가 포함된 1x assay diluent 용액으로 실온에서 1시간 blocking하였다. Plate를 1x PBS-T로 6회 세척한 다음, 세포 배양액 또는 IL-6 표준단백질을 넣어 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 detection antibody를 넣어 실온에서 2시간 반응시켰다. Plate를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 avidin-HRP 용액을 넣어 실온에서 30분간 반응시켰다. 이를 1x PBS-T용액으로 6회 세척한 다음 TMB 기질용액을 넣고 최종 30분간 실온에서 반응시키고, 반응정지액(1 M H3PO4)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Plate의 반응 정도를 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
실시예
1 : 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 단핵구의 침윤 저해능을 확인하였다. 그 결과, TNF-α 자극에 의해 HT-29 대장 상피세포에 대한 형광 표식된 U937 세포 부착이 유의하게 증가되었으며, 대조약(5-ASA)에 의하여 19.94% 억제되었고, 목향(정제수) 단일 추출물은 15.21% 억제효과를 보였다. 본 발명의 추출물의 경우 47.84% 억제됨을 확인하였으며, 대조약과 비교하여 두 배 이상의 우수한 효능이 나타남을 확인하였다(표 1, 도 1). 이러한 결과를 통하여 추출물이 단핵구의 침윤을 대조약보다 매우 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
| 구분 | 농도 | 부착 억제능(%) |
| TNF-a(음성대조군) | 0 | |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 19.94±3.13 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 15.21±6.97 |
| 시호+승마+백작약+목향 | 100㎍/ml | 47.84±1.00 |
실시예
2 :
TNF
-α 생성 저해 효과
본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 염증성 사이토카인의 생성 저해능을 확인하였다. TNF-α의 농도를 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 TNF-α의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조약으로 사용된 5-ASA의 경우 TNF-α의 생성을 11.09% 억제하였고, 덱사메타손의 경우 TNF-α의 생성을 38.46% 억제하였다. 또한, 목향(정제수) 단일 추출물은 8.76% 억제하였다. 본 발명의 추출물의 경우 TNF-α의 생성을 58.11% 억제하였다(표 2, 도 2).
| 구분 | 농도 | TNF-α 저해능(%) |
| 5ASA | 20mM | 11.09±3.20 |
| 덱사메타손 | 20μM | 38.46±3.20 |
| 목향 (정제수) | 100㎍/ml | 8.76±2.96 |
| 시호+승마+백작약+목향 | 100㎍/ml | 58.11±0.83 |
이러한 결과를 통하여, 본 발명의 추출물에서의 TNF-α 저해효과가 대조약보다 더 크게 나타남을 확인할 수 있었고, 이로 미루어 보아 IBD 관련 염증성 Cytokine 생성 저해 in vitro 실험 결과 매우 우수한 항염증 효과를 보유함을 알 수 있었다.
실시예
3 :
IL
-6 생성 저해 효과
본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 염증성 사이토카인의 생성 저해능을 확인하였다. IL-6의 농도를 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 IL-6의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조약으로 사용된 5-ASA의 경우 IL-6의 생성을 67.68% 억제하였고, 덱사메타손의 경우 IL-6의 생성을 49.89% 억제하였다. 또한, 목향(정제수) 단일 추출물은 7.48% 억제하였다. 본 발명의 추출물의 경우 IL-6의 생성을 89.88% 억제하였다(표 3, 도 3).
| 구분 | 농도 | IL-6 저해능(%) |
| 5ASA | 20mM | 67.68±1.23 |
| 덱사메타손 | 20μM | 49.89±2.76 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 7.48±8.28 |
| 시호+승마+백작약+목향 | 100㎍/ml | 89.88±0.55 |
이러한 결과를 통하여, 본 발명의 추출물에서의 염증성 Cytokine 저해효과가 대조약보다 더 크게 나타남을 확인할 수 있었고, 이로 미루어 보아 IBD 관련 염증성 Cytokine 생성 저해 in vitro 실험 결과 매우 우수한 항염증 효과를 보유함을 알 수 있었다.
실시예
4 :
DSS
동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하였다. 그 결과, 장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이가 정상군에 비하여 약 1.7cm 정도 짧아짐을 확인할 수 있었다. 대조약 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 3.6% 길이가 증가함을 확인할 수 있었으며, 목향(정제수) 단일 추출물도 대조약 투여군과 동일하게 3.6% 길이 증가를 확인하였다. 본 발명의 추출물 투여군의 경우 대장염 유발 군 대비 8.99% 증가함을 확인할 수 있었다(표 5, 도 4).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도(표 4)를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 8.25로 높은 수치를 나타내었으며 대조약 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 45% 정도 개선효과를 나타내었다. 목향(정제수) 단일 추출물의 경우 대조약 투여군과 동일한 45% 정도의 개선효과를 보였으나, 본 발명의 추출물 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 78%의 효과를 나타내어 대조약 투여군에 비해 동등 이상의 개선효과를 나타내었다(표 5, 도 5).
| 점수 | 체중 감소 (%) | 대변의 농도 | 출혈 정도 |
| 0 | 없음 | 보통 | 없음 |
| 1 | 1-5 | ||
| 2 | 5-10 | 묽음 | 잠재 출혈 |
| 3 | 10-20 | ||
| 4 | >20 | 설사 | 심한 출혈 |
| 구분 | 대장길이 | DAI |
| 정상 대조군 | 6.9±0.36 | 0.83±0.41 |
| 대장염 유발군 | 5.23±0.39 | 8.25±0.96 |
| 대조약 투여군 | 5.42±0.42 | 4.5±1.29 |
| 목향(정제수) | 5.42±0.29 | 4.5±1.21 |
| 시호+승마+백작약+목향 | 5.7±0.35 | 1.75±0.96 |
이러한 결과를 통해, 본 발명의 시호, 승마, 백작약 및 목향 혼합 추출물의 경우 우수한 항염증 효과와 대장염 개선 효과를 보이므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
Claims (17)
- 시호, 승마, 백작약 및 목향의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 시호 : 승마 : 백작약 : 목향을 2 : 2 : 3 : 3의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 시호는 북시호(北柴胡), 산채(山菜), 시초(柴草), 시호(柴胡), 여초(茹草), 자초(滋草), 자호((刺虎), 지훈, 참시호, 큰일시호, 협엽시호(狹葉柴胡), 북시호(北柴胡), 왕시호, 섬시호, 개시호, 대엽시호(大葉柴胡), 협엽시호(狹葉柴胡)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방, 치료 및 개선용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 승마는 계골승마(谿骨升麻), 관승마(關升麻), 귀검승마(鬼瞼升麻), 끼멸가리, 단수승마(單穗升麻), 대삼엽승마(大三葉升麻), 북승마, 삼엽승마(三葉升麻), 서승마(西升麻), 승마(升麻), 주마(周麻), 주승마(周升麻), 천승마(川升麻), 촛대승마, 흥안승마(興安升麻), 황새승마, 나물승마(동속근연식물), 녹승마(綠升麻), 눈빛승마, 흥안승마(興安升麻)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 백작약은 함박꽃, 메함박꽃, 산작약, 적작약, 호작약, 메함박꽃, 참작약으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 목향은 목향(木香), 광목향(廣木香), 남목향(南木香), 노목향(老木香), 당목향(唐木香), 밀향(蜜香), 오목향(五木香), 오향(五香), 운목향(雲木香), 월서목향(越西木香), 인도목향, 청목향(靑木香)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방, 치료 및 개선용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 시호, 승마, 백작약 및 목향의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 열수추출물 또는 에탄올추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 50% 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 염증성 매개인자인 IL-6 또는 TNF-α 생성을 억제하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 질환인 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 상기 시호, 승마, 백작약 및 목향을 혼합하여 동시에 추출한 혼합 추출물 또는 개별로 추출하여 혼합한 추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 시호, 승마, 백작약 및 목향의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제14항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 열수추출물 또는 에탄올추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제15항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 50% 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 건강 기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제 또는 음료인 것을 특징으로 하는 건강기능 식품.
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Legal Events
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| AMND | Amendment | ||
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| E601 | Decision to refuse application | ||
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| X701 | Decision to grant (after re-examination) |