KR20170041872A - 온도 및 열 전달 특성분석을 위한 표피 장치 - Google Patents

Abstract

피부와 같은 조직의 열 전달 특성(예를 들어, 열전도율, 열확산율, 열용량)을 모니터링하기 위한 조직이 장착된 장치 및 방법이 개시되어있다. 상기 장치는 조직에 등각적으로 장착되고 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 복수의 센서를 포함한다. 상기 구동기는 조직에 열을 가하고 상기 센서는 가열로 인한 생리적 조직 파라미터 또는 물리적 특성의 시간적 분포를 감지한다. 이러한 시공간 정보는 혈류량, 혈류속도 및/또는 방향, 혈관 폐색의 존재, 염증으로 인한 순환 변화, 수화 수준 및 다른 생리적 파라미터와 연관될 수 있다.

Description

온도 및 열 전달 특성분석을 위한 표피 장치{EPIDERMAL DEVICES FOR ANALYSIS OF TEMPERATURE AND THERMAL TRANSPORT CHARACTERISTICS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 그 전문이 본원에 참고로 인용된 2014년 8월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/035,866호의 우선권을 주장한다.

연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술

본 발명은 국립과학재단(National Science Foundation)이 수여한 DGE-1144245 및 국립보건원(National Institutes of Health)이 수여한 1 ZIA HL006012 04에 따른 정부지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 대해 특정 권리를 가지고 있다.

웨어러블(wearable) 전자(electronics)는 광범위한 기술, 산업 및 소비자 제품에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 시스템의 종류이다. 웨어러블 시스템의 발전은 부분적으로 신체와 호환되는 장치형태를 사용하여 구현된 새로운 기능을 제공하는 새로운 재료 및 장치 아키텍처(architecture)의 개발에 의해 주도된다. 예를 들어, 눈 안경, 손목 밴드, 풋웨어 등의 전통적인 신체 착용장치를 구축하는 시스템과 같이 신체 장착형태로 제공되는 소형 및 휴대용 일렉트로닉(electronic) 및/또는 광 시스템을 이용하여 웨어러블 소비재를 사용할 수 있다. 저전력 작동, 무선통신 및 신체와의 인터페이싱을 위한 새로운 통합체계와 호환되는 공간적 불만 형태에 고급 일렉트로닉 및 광자기능을 통합한 스마트 섬유 및 신축성/연성 일렉트로닉 시스템을 포함하는 웨어러블 기술 응용범위를 확장하기 위한 새로운 장치 플랫폼도 개발 중이다(예를 들어, Kim et al., Annu. Rev. Biomed. Eng. 2012.14; 113-128, Windmiller, et al., Electroanalysis; 2013, 25, 1, 29-46; Zeng et al., Adv. Mater, 2014, 26, 5310-5336, Ahn et al., J Phys. D: Appl. Phys., 2012, 45, 103001 참조).

조직에 고정된 시스템은 헬스케어, 감지, 모션인식 및 통신분야의 다양한 응용분야 지원하는 한 종류의 웨어러블 시스템을 대표한다. 예를 들어, 전자장치 표피의 최근 진보는 피부에 기계적으로 견고하고 물리적으로 친밀한 접촉을 가능하게 하는 물리적 형태로 제공되는 일종의 피부장착 일렉트로닉 시스템을 제공한다. 예를 들어, 피부의 부드럽고 곡선이 있고 시간에 따라 변하는 표면과의 등각 접촉을 확립하고 유지하는데 유용한 장치 형상으로 구현된 부드럽고 신축성 있는 기질과 고성능이며 신축성 및/또는 초소형이며 기능성인 재료를 결합시키는 표피 전자시스템의 특정 종류가 개발되었다(예를 들어, 미국출원번호 제2013/0041235호;W.-H. Yeo, Y.-S. Kim, J. Lee, A. Ameen, L. Shi, M. Li, S. Wang, R. Ma, SH Jin, Z. Kang, Y. Huang 및 JA Rogers, "Multifunctional Epidermal Electronics Printed Directly Onto the Skin", Advanced Materials 25, 2773-2778(2013) 참조). 표피 일렉트로닉 시스템의 최신 종류를 채택하는 것의 중요한 점은 개인 건강관리 평가 및 임상의학을 포함하는 이 기술에 대한 광범위한 응용을 지원하는 장치의 지속적인 개발이다.

상술한 바에 따르면, 웨어러블 전자장치에서 빠르고 새롭게 발생하는 애플리케이션을 지원하기 위해서는 조직에 고정된 시스템이 필요하다. 생리적 및 환경감지에서 다양한 기술 응용을 지원하기 위해 새로운 감지, 판독 및 분석방식과 같은 새로운 표피 시스템이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 조직이 장착된 일렉트로닉 및 광 시스템을 위한 시스템 및 방법을 제공한다. 일부 실시예의 장치는 내부 및 외부 조직에 대한 생체 내 생체 감지를 포함하는, 다양한 조직 종류와 장기간 동안 기계적으로 견고한 등각 통합을 달성할 수 있는 호환되는 연성 및 신축성 장치 아키텍처에서 열 감지 및 작동을 구현한다. 일부 실시예의 조직이 장착된 일렉트로닉 및 광 시스템은 열 작동을 부드러운 탄성 중합체 기판상에 배열 포맷으로 제공되는 비색 및/또는 일렉트로닉 열 감지와 결합하여 조직의 열 전달 특성의 공간적 및/또는 시간적 분해능 감지를 달성하면서 조직에 미치는 물리적 부작용을 최소화한다. 일부 실시예의 조직이 장착된 일렉트로닉 및 광 시스템은 수화상태 및/또는 혈관정보(예를 들어, 혈류량(blood flow rate) 및 방향)를 포함하는 조직의 생리적 및/또는 물리적 특성의 범위에 관한 정보를 제공할 수 있는 견고한 열 전달 감지를 가능하게 한다. 일부 실시예의 조직이 장착된 일렉트로닉 및 광 시스템은 조직의 표면에 직접 부착 및 접착제 또는 중간 결합구조를 사용하는 배치와 같은 배치 모드의 범위와 호환되는 기계적 성질을 제공하는 낮은 유효 모듈러스 및 작은 두께를 가진다.

본 시스템 및 방법에서 유용한 광 구조는 조직 파라미터 또는 환경 파라미터를 특징화하는데 유용한 광학 특성을 갖는 비색 또는 형광 인디케이터(indicator)와 같은 광학 인디케이터를 결합시키는 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 상이한 비색 및/또는 형광 인디케이터에 상응하는 픽셀을 포함하는 장치를 포함하는 비색 인디케이터, 형광 인디케이터 또는 둘 모두를 포함한다. 본 발명은 내장된 및/또는 캡슐화된 구조를 포함하는 인디케이터를 결합시키는 광 구조의 범위와 호환될 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 광 구조는 예를 들어, 라미네이팅(laminating), 임베딩(embedding) 또는 캡슐화 층과 같은 하나 또는 그 이상의 캡슐화 구조에 의해 캡슐화된 인디케이터를 갖는 마이크로 캡슐화된 구조 및/또는 나노-캡슐화된 구조이다. 일 실시예에서, 마이크로 캡슐화된 구조 및/또는 나노-캡슐화된 구조는 생체유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질(들)의 조직과 물리적, 열적, 광학적 또는 전기적으로 접촉한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 액정, 이온크로믹성(ionochromic) 염료, pH 지시약, 킬레이트제, 형광단 또는 감광성 염료인 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 온도, 전자기 방사선에 대한 노출, 또는 조직 또는 조직으로부터 유래된 물질의 화학적 조성을 특징화하기 위한 광 반응을 생성할 수 있는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 조직 파라미터의 변화시 흡수, 투과 또는 산란되는 광의 파장에서 측정 가능한 변화를 겪는 열변색성(thermochromic) 액정을 포함하는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 조직의 온도 변화시 흡수, 투과 또는 산란되는 광의 파장에서 측정 가능한 변화를 겪는 카이랄 네마틱(chiral nematic) 액정을 포함하는 비색 인디케이터를 포함한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 조직 또는 생물학적 유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질의 조성 또는 특성에 대해 흡수, 투과 또는 산란되는 광의 파장에서 측정 가능한 변화를 일으키는 이온크로믹성 염료를 포함하는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 생물학적 유체의 조성 또는 특성은 pH, 유리 구리 이온의 농도 또는 철 이온의 농도변화에 상응한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 자외선에 대한 노출에 대응하여 측정 가능한 색 변화를 겪는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어 광 구조는 조직 또는 생물학적 유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질 내 바이오 마커와의 접촉시 광학적 특성을 변화시키는 비색 또는 형광 인디케이터를 포함한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀화된 배열은 고정된 컬러를 갖는 점들과 같은 하나 또는 그 이상의 교정(calibration) 픽셀들을 더 포함한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 신축성 또는 연성 기판에 의해 지지되고, 선택적으로 광학구조와 광학적 통신을 제공하는 하나 또는 그 이상의 광학적 구성요소를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 광학적 구성요소는 하나 또는 그 이상의 빛을 모으는(collecting) 광학적 구성요소, 빛을 한 곳에 모으는(concentrating) 광학적 구성요소, 광 확산 광학적 구성요소, 광 분산 광학적 구성요소 및 광 필터링 광학적 구성요소이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 광학적 구성요소는 하나 또는 그 이상의 렌즈, 렌즈 배열, 반사기, 반사기의 배열, 도파관, 도파관의 배열, 광학적 코팅, 광학적 코팅의 배열, 광학적 필터, 광학적 필터의 배열, 광섬유 소자 및 광섬유 소자의 배열이다.

본 발명의 광학 장치의 기계적, 열적, 전자적 및 광학적 특성 수준은 다양한 기술 응용분야의 범위를 지원하는데 중요하다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 상기 장치와의 인터페이스에서 조직 모듈러스의 계수가 1000, 및 선택적으로는 계수가 10이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 평균 모듈러스가 100 MPa 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 500 kPa 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 200 kPa 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 100 kPa 또는 그 이상이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 0.5 kPa 내지 100 MPa의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 0.5 kPa 내지 500 kPa 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 1 kPa 내지 200 kPa의 범위로부터 선택되는 평균 모듈러스를 갖는다.

장치의 물리적 치수 및 특성을 조직의 물리적 치수 및 특성과 일치시키는 것은 강력한 등각 접촉을 달성하기 위한 일부 실시예에서 유용한 설계 전략이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 인터페이스에서 조직의 평균 모듈러스의 100배 또는 그 이하, 선택적으로는 10배 또는 그 이하의 평균 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 3000 미크론 또는 그 이하의 평균 두께, 선택적으로 일부 실시예에서 1000 미크론 또는 그 이하의 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 1 내지 1000 미크론 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 1 mN m 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 1 nN m 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 0.1 nN m 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 0.05 nN m 또는 그 이하의 순 굴곡 강성을 가진다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 0.01 nN m 내지 1 N m 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 0.01 내지 1 nN m의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 0.1 내지 1 nN m의 범위로부터 선택되는 순 굴곡 강성을 가진다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 100 mg cm² 또는 그 이하, 선택적으로 일부 응용에서 10 mg cm² 또는 그 이하의 면적 질량 밀도를 가진다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 0.1 mg cm^-2 내지 100 mg cm^-2의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 응용에서 0.5 mg cm^-2 내지 10 mg cm^-2의 범위로부터 선택되는 면적 질량 밀도를 가진다. 일 실시예에서, 상기 장치는 예를 들어, 기계적 고장 없이 이 정도로 신장될 수 있기 때문에, 5% 또는 그 이상 및 선택적으로 일부 응용에서 50% 및 선택적으로 일부 응용에서 100%의 신축성에 의해 특징화된다. 일 실시예에서, 상기 장치는 예를 들어, 기계적 고장 없이 이 정도로 신장될 수 있기 때문에, 5% 내지 200%의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 20% 내지 200%의 범위로부터 선택되는 신축성에 의해 특징화된다.

일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 조직 또는 생물학적 유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질의 조성 변화에 따라 흡수, 투과 또는 산란되는 빛의 파장에서 측정 가능한 변화를 겪는 이온크로믹성 염료를 포함하는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 생물학적 유체의 조성은 pH, 유리 구리 이온의 농도 또는 철 이온의 농도변화에 상응한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 자외선에 대한 노출에 대응하여 측정 가능한 색 변화를 겪는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어 광학 구조는 조직 또는 생물학적 유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질 내 바이오 마커와의 접촉시 광학적 특성을 변화시키는 비색 또는 형광 인디케이터를 포함한다.

일 측면에서, 본 발명은 생물학적 환경에서 조직과 인터페이싱하기 위해 하기를 포함하는 장치: (ⅰ) 연성 또는 신축성 기판; 및 (ⅱ) 상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기(actuator) 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 지지되는 다수의 열 센서, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 다수의 열 센서; 여기서, 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 다수의 열 센서는 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성(및/또는 Young의 모듈러스)을 제공한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 조직의 물리적, 화학적 및/또는 생리적 특성을 특징화하기 위해 조직을 열적으로 감지 및 작동시키기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 장치는 예를 들어, 조직, 조직 아래 또는 조직 표면의 생리적, 화학적 및/또는 환경적 특성의 특징화 및/또는 예를 들어, 혈액과 같은 생체 유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질과 관련하여 조직 파라미터를 공간적 및/또는 시간적으로 특징화하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 생체 내 생물학적 환경에서 열 감지 및 조직 작동을 위한 장치를 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 장치는 조직이 장착된 장치, 예를 들어, 조직의 표면과 등각으로 인터페이스되고, 조직의 표면과 물리적으로 접촉하는 장치이다.

일 실시예에서, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 복수의 열 센서는 예를 들어, 조직의 표면상 위치의 함수로서 또는 하나 또는 그 이상의 생리적 특징과 관련되는(예를 들어, 혈관구조 특징) 상기 조직의 열 전달 특성을 공간적으로 특징화한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 복수의 열 센서는 열 전달과 같은 조직의 열 전달 특성을 시간의 함수로서 일시적으로 특징화한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 센서는 예를 들어, 생리적 기능, 조직의 전반적인 건강 및/또는 조직의 진단 평가와 관련하여 하나 또는 그 이상의 열 구동기에 의해 제공되는 가열로 인한 온도의 시공간 분포를 특징화하기 위한 것이다.

본 방법은 조직의 열적, 생리적 및 물리적 특성의 범위를 특징화하는데 유용하다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 전달 특성은 열전도율, 열확산율, 열용량 또는 이들의 조합이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 전달 특성은 수화상태, 염증상태, 폐색상태 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조직 특성과 연관된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 전달 특성은 거대혈관 혈류방향, 거대혈관 혈류량, 미세혈관 혈류방향, 미세혈관 혈류량, 폐색의 존재, 거대혈관 재관류, 미세혈관 재관류, 염증으로 인한 순환 변화 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 생리적 파라미터와 연관된다.

본 발명의 특정 실시예의 장치는 기계적으로 견고한 등각 조직 인터페이스를 가능하게 하면서 조직에 대한 충격을 최소화하도록 설계된 물리적 및 화학적 특성 및 장치 구조의 조합을 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 등각 접촉할 때 조직의 자연적인 온도에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 1000 미크론 또는 그 이하의 평균 두께를, 선택적으로 일부 실시예에서 100 미크론 이하의 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 50 mJ cm^-2 K^-1 또는 그 이하, 일부 응용에서 10 mJ cm^-2 K^-1 또는 그 이하의 면적당 열 질량을 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 20 g h^-1m^-2 또는 그 이상, 일부 응용에서 5 g h^-1m^-2 또는 그 이상의 기체 투과도를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 10 mg cm^-2 또는 그 이하의 면밀도를 갖는다.

다양한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 열 구동기들 및 센서들은 본 발명의 장치 및 방법에서 유용하다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 구동기들 및 열 센서들은 신축성 또는 연성 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들은 박막 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들은 필라멘트 금속 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 센서들은 10 ㎛ 또는 그 이상의 공간 해상도를 제공한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 센서들은 1 ㎛ 또는 그 이상의 시간 해상도를 제공한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 구동기들 및 열 센서들은 연성 또는 신축성 구조이며, 예를 들어, 고장 없이 20% 또는 그 이상, 일부 실시예에서 50% 또는 그 이상, 일부 실시예에서 100% 또는 그 이상의 신축성을 나타낸다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들은 마이크로 구조(예를 들어, 1 미크론 내지 1000 미크론의 범위로부터 선택되는 물리적 치수를 갖는) 및/또는 나노 구조(예를 들어, 1 nm 내지 1000 nm의 범위로부터 선택되는 물리적 치수를 갖는)이다. 일 실시예에서, 예를 들어 열 구동기들 및 열 센서들은 500 kPa 또는 그 이하의 평균 모듈러스, 또는 0.5 kPa 내지 500 kPa의 범위로부터 선택되는 평균 모듈러스를 갖는 것을 특징으로 한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들은 10 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위로부터 선택되는 평균 측면 치수 및/또는 1 내지 100 ㎛의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 특징으로 한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들은 온도의 변화, 에너지의 입력, 물리적 응력 등과 같은 자극에 대한 반응으로 기계적 변형을 할 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 적어도 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 열 센서들의 부분은 조직과 열적으로 통신한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들의 적어도 일부는 물리적 접촉, 유체 전달, 광학적 통신 및/또는 조직의 표면과의 전기적 통신에 있다.

본 발명의 장치는 정확한 조직 특징을 제공하기 위해 다양한 양상으로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 센서들 중 적어도 하나는 이동을 보상하기 위해 배경 온도를 측정하기 위한 온도 센서이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 구동기들은 0.1 mW mm^-2 내지 50 mW mm^-2의 범위로부터 선택되는 조직에 전력 입력을 제공한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 구동기들은 조직에 일정한 열을 제공한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 구동기들은 조직에 펄스 열을 제공한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 센서들은 하나 또는 그 이상의 열 구동기들에 대해 대칭적으로 배치된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 센서들 중 2개는 이방성 열 전달 특성의 표시로서 비교 데이터를 얻기 위해 상기 열 구동기의 맞은편에 매칭된 쌍을 형성한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 이방성 열 전달 특성은 혈류의 방향을 나타낸다.

본 발명의 시스템 및 방법의 일부 실시예에 유용한 열 구동기들 및 열 센서들은 조직 표면의 특정 영역과 개별적으로 물리적, 광학적 또는 열적으로 열 구동기들 및 열 센서들을 갖는 배열과 같은 배열에서 공간적으로 분포된다. 배열 폼 팩터(form factor)에서 제공된 열 구동기들 및 열 센서들은 조직 표면에 대한 조직 파라미터의 공간적 분포와 같은 조직 또는 조직 환경에 상응하는 특징화 또는 공간 정보를 제공하는 특정 시스템 및 방법에 유용하다. 일 실시예에서, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들의 배열은 픽셀화된 배열이고; 여기서 각각의 열 구동기 및 열 센서는 상기 배열의 개별 위치에 독립적으로 대응하는 개별적인 픽셀을 제공한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 개별적인 픽셀 또는 배열은 100 ㎛ 내지 1 ㎝의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 100 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위로부터 선택되는, 더욱 선택적으로 일부 실시예에서 200 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위로부터 선택되는 평균 측면 치수를 가진다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 구동기의 개별적인 픽셀은 센서의 개별적인 픽셀의 면적보다 9배 더 큰 면적을, 선택적으로 일부 실시예에서 20배 더 큰 면적을 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 개별적인 픽셀은 1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 10 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위로부터 선택되는, 더욱 선택적으로 일부 실시예에서 20 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 개별적인 픽셀은 10 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위로부터 선택되는 거리, 선택적으로 일부 실시예에서 100 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위로부터 선택되는 거리, 더욱 선택적으로 일부 실시예에서 250 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위로부터 선택되는 거리만큼 배열의 인접한 픽셀로부터 간격을 둔다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀화된 배열은 10 내지 1,000,000개의 픽셀을, 선택적으로 일부 실시예에서 10 내지 100,000개의 픽셀을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀화된 배열은 10 mm² 내지 2000 cm² 또는 300 mm² 내지 2000 cm²의 범위로부터 선택되는 풋 프린트를 갖는다.

본 발명의 열 센서들 및 구동기들은 다양한 감지 응용을 지원하는 기하학적 범위에서 제공될 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 센서들은 하나 또는 그 이상의 동심 링의 중심에 상기 열 구동기들 중 하나를 갖는 하나 또는 그 이상의 동심 링으로서 배열된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 마이크로-캡슐화된 구조 또는 나노-캡슐화된 구조를 포함한다. 본 발명의 시스템 및 방법에 유용한 열 센서들은 온도와 같은 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터에서 변화로 인한 광학적 특성의 변화를 겪을 수 있는 비색 또는 형광 인디케이터와 같은 광학 인디케이터를 결합시키는 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 온도 변화시 흡수, 투과 또는 산란되는 빛의 파장에서 측정 가능한 변화를 일으키는 열변색성 액정을 포함하는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀의 적어도 일부는 조직의 온도 변화시 흡수, 투과 또는 산란되는 빛의 파장의 측정 가능한 변화를 일으키는 카이랄네마틱 액정을 포함하는 비색 인디케이터를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 픽셀화된 배열은 고정된 색을 갖는 점들과 같은 하나 또는 그 이상의 교정 픽셀을 더 포함한다.

본 발명의 장치 및 방법의 실시예에서, 다양한 기판이 유용하다. 일부 실시예에서, 기판은 기능성 기판이다. 낮은 모듈러스 및 얇은 기판의 사용은 일부 실시예에서 박리 없이 복잡한 형태를 갖는 조직 표면과 등각 접촉을 달성하고 조직의 접촉 표면에 대해 장치의 이동 없이 등각 접촉을 달성하는데 유익하다. 선택적으로 착색된 또는 광학적으로 불투명한 기판의 사용은 예를 들어, 모바일 일렉트로닉 장치를 사용하는 이미징을 통하여 효과적인 광학판독을 위해 충분한 대비를 제공하는데 유용하다. 유체구조(예를 들어, 능동적 또는 수동적인 유체채널들)를 갖는 기판 및 다공성 기판의 사용은 조직으로부터 유체의 특성을 특징화 할 수 있는 실시예에 유익하다.

일 실시예에서, 예를 들어, 상기 기판은 광학적으로 불투명하다. 일 실시예에서, 예를 들어, 연성 또는 신축성 기판은 조직으로부터 유체를 수집 또는 전달하기 위한 하나 또는 그 이상의 유체 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어,상기 연성 또는 신축성 기판은 탄성 중합체를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 저모듈러스 고무재료 또는 저모듈러스 실리콘 재료이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 생체 불활성 또는 생체 적합성 재료이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 기체 투과성 탄성 중합체 시트를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 100 MPa 또는 그 이하, 또는 1 MPa 또는 그 이하, 또는 500 kPa 또는 그 이하의 평균 모듈러스를 갖는다. 일 실시 예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 0.5 kPa 내지 100 MPa 또는 0.5 kPa 내지 500 kPa의 범위로부터 선택되는 평균 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 3 ㎜ 또는 그 이하, 또는 1 ㎜ 또는 그 이하, 또는 1000 미크론 또는 그 이하의 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판은 1 내지 3000 미크론 또는 1 내지 1000 미크론의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는다.

본 발명의 장치는 추가적으로 다양한 장치 구성요소를 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 하나 또는 그 이상의 추가 장치 구성요소를 더 포함하며, 상기 장치 구성요소는 전극, 스트레인 게이지, 광원, 온도센서, 무선전력코일, 태양전지, 무선통신 구성요소, 포토다이오드, 미세유체 구성요소, 유도코일, 고주파인덕터, 고주파커패시터, 고주파발진기, 고주파안테나, 다중회로, 심전도검사 센서, 근전도검사 센서, 뇌파검사 센서, 전기생리학적 센서, 서미스터, 트랜지스터, 다이오드, 저항기, 용량 센서 및 발광 다이오드로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 하나 또는 그 이상의 무선 통신 안테나 구조 또는 근거리 통신 코일을 더 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 하나 또는 그 이상의 단일 결정성 반도체 구조를 더 포함한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 구동기들 및/또는 복수의 센서들은 전자 회로에 의해 연결된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 전자 회로는 연성 또는 신축성이 있다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성인 전자 회로는 곡선, 구불구불한, 구부러진, 물결모양 또는 버클링된(buckled) 기하학적 구조를 갖는 하나 또는 그 이상의 전자 장치 또는 장치 구성요소를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 전자 회로는 미앤더(meander) 전극, 교차(interdigitated) 전극, 원판(circular) 전극 및 환형(annular) 전극으로 구성된 군으로부터 선택되는 다수의 전극을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 연성 또는 신축성 기판 및 전자 회로는 0.1 mN m 또는 그 이하, 또는 20 nN m 또는 그 이하, 선택적으로 5 nN m 또는 그 이하로 장치의 순 굴곡 강성을 제공한다.

일부 실시예에서, 상기 열 구동기들 및 열 센서들은 기판과 물리적으로 접촉한다. 본 발명의 장치는, 예를 들어, 열 구동기들 및 열 센서들을 적어도 부분적으로 캡슐화하는 캡슐화 층 및/또는 하나 또는 그 이상의 열 구동기들, 열 센서들 및 기판 사이에 제공된 중간층과 같은 하나 또는 그 이상의 추가 층을 포함하는 다층 장치 및 기판을 포함한다.

본 발명 장치의 장치 수준의 기계적, 열적, 전자적 및 광학적 특성은 다양한 조직이 장착된 기술 응용분야를 지원하는데 중요하다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 상기 장치와의 인터페이스에서 조직 모듈러스의 1000, 100, 10 또는 2의 계수 내에서 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 100 MPa 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 500 kPa 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 200 kPa 또는 그 이하 및 선택적으로 일부 실시예에서 100 kPa 또는 그 이하의 평균 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 0.5 kPa 내지 100 MPa의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 0.5 kPa 내지 500 kPa의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 1 kPa 내지 200 kPa의 범위로부터 선택되는 평균 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 인터페이스에서 조직의 평균 모듈러스와 100배 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 인터페이스에서 조직의 평균 모듈러스와 10배 또는 그 이하의 평균 모듈러스를 가진다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 3000 미크론 또는 그 이하, 또는 1000 미크론 또는 그 이하의 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 1 내지 3000 미크론의 범위로부터 선택되는, 일부 실시예에서 1 내지 1000 미크론의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 1 mN m 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 0.1 mN m 또는 그 이하, 선택적으로 일부 실시예에서 20 nN m 또는 그 이하의 순 굴곡 강성을 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 0.1 nN m 내지 1 mN m의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 0.1 nN m 내지 0.5 mN m의 범위로부터 선택되는, 선택적으로 일부 실시예에서 0.1 nN m 내지 20 nN m의 범위로부터 선택되는 순 굴곡 강성을 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 100 ㎎ ㎝^-2 또는 그 이하, 또는 10 ㎎ ㎝^-2 또는 그 이하의 면적 질량 밀도를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 0.1 ㎎ ㎝^-2 내지 100 ㎎ ㎝^-2의 범위로부터 선택되는 면적 질량 밀도를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 5% 이상의 고장 없이 신축성을 나타낸다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 고장 없이 5% 내지 200%의 범위로부터 선택되는 신축성을 나타낸다.

본 발명의 장치는 생체 내 조직, 내부 조직 및 외부 조직을 비롯한 다양한 유형의 조직과 양립할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 조직은 피부, 심장조직, 뇌조직, 근육조직, 신경계조직, 혈관조직, 표피조직, 망막조직, 고막, 종양조직 또는 소화계 구조이다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 상기 장치가 상기 조직과 물리적인 접촉을 할 때 상기 조직과 등각 접촉을 형성하고, 여기서 생물학적 환경에서 상기 조직과의 등각 접촉은 상기 조직이 움직이거나 상기 장치가 움직일때 유지된다. 조직이 피부인 일 실시예에서, 상기 장치는 표피의 외부 표면과 등각 접촉을 형성한다. 상기 조직은 치료 또는 진단을 받고 있는 피실험자일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 장치는 열 구동기 및 열 센서들의 적어도 일부를 적어도 부분적으로 캡슐화하는 장벽 층을 더 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장벽 층은 중합체, 무기 중합체, 유기 중합체, 탄성 중합체, 바이오 중합체, 세라믹 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 물질을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 장벽 층은 폴리비닐피롤리돈, 피록실린, 니트로셀룰로스, 폴리(메틸아크릴레이트-이소부텐-모노이소프로필말레이트), 피록실린, 아크릴레이트 중합체, 실록산 중합체, 시아노아크릴레이트, 옥틸시아노아크릴레이트, 아크릴레이트 공중합체, 2-옥틸시아노아크릴레이트, 에틸시아노아크릴레이트, n-부틸시아노아크릴레이트, 아크릴레이트 삼원중합체, 폴리에틸렌, 폴리디메틸실록산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장벽 층은 탄성 중합체를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장벽 층은 PDMS, 폴리이미드, SU-8, 파릴렌, 파릴렌 C, 탄화규소(SiC), 또는 Si₃N₄를 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장벽 층은 생체 적합성 재료 또는 생체 불활성 재료이다.

일 측면에서, 본 발명은 생물학적 환경의 조직을 감지하고, 하기를 포함하는 방법: (ⅰ) 하기를 포함하는 장치를 제공하는 단계: (1) 연성 또는 신축성 기판; 및 (2) 상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들; 여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함; (ⅱ) 상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계; (ⅲ) 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들로 상기 조직을 열적으로 작동시키는 단계; 및 (ⅳ) 상기 열 센서의 적어도 부분으로 상기 조직의 하나 이상의 온도를 측정하는 단계를 제공한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 상기 조직을 열적으로 작동시키는 단계는 상기 조직의 상기 표면을 가열하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 가열 단계는 상기 조직의 상기 표면의 선택된 영역을 가열하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 가열 단계는 전자적으로, 광학적으로 또는 기계적으로 상기 조직에 에너지를 제공하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 조직의 하나 또는 그 이상의 온도를 측정하는 단계는 하나 또는 그 이상의 전압 측정, 전류측정, 전자기 방사강도 또는 전력측정, 온도측정, 압력측정, 조직가속도측정, 또는 조직운동측정을 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 방법은 상기 조직의 상기 표면의 온도분포를 측정하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 방법은 상기 조직의 상기 표면을 시공간적으로 맵핑하는 단계를 더 포함한다.

일 실시예에서, 예를 들어, 상기 방법은 상기 조직의 하나 또는 그 이상의 측정된 온도를 사용하여 상기 조직의 열 전달 특성을 결정하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 열 전달 특성은 열전도율, 열확산율 또는 열용량이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 방법은 열 전달 특성을 사용하여 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터를 결정하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터는 생리적 조직 파라미터 또는 조직의 물리적 특성이다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터는 수화상태, 염증상태, 폐색상태 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 상기 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터는 거대혈관 혈류방향, 거대혈관 혈류량, 미세혈관 혈류방향, 미세혈관 혈류량, 폐색의 존재, 거대혈관 재관류, 미세혈관 재관류, 염증으로 인한 순환 변화 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일 실시예에서, 조직의 혈관을 특징화하기 위한 방법은 하기를 포함한다: 연성 또는 신축성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 및 상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들; 여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함; 상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계; 각 열 센서의 위치에서 정상상태 온도를 순차적으로 측정하는 단계; 열 구동기 및 상기 다수의 열 센서들의 비평형 온도를 동시에 기록하면서 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들로 상기 조직을 열적으로 작동시키는 단계; 및 상기 열 구동기의 맞은편에 대칭적으로 배치된 열 센서들의 쌍을 식별하는 단계.

일 실시예에서, 조직의 혈관을 특징화하는 방법은 혈관 깊이를 결정하기 위해 대칭적으로 배치된 열 센서들 쌍의 비평형 온도 대 시간에서 정규화된 변화를 모델링 결과와 비교하는 단계를 더 포함한다.

일 실시예에서, 조직의 혈관을 특징화하는 방법은 혈류속도를 결정하기 위해 상기 구동기에서 비평형 온도에 의해 상기 정상상태의 온도차 및 상기 대칭적으로 배치된 열 센서들 쌍 사이의 표준화하는 단계를 더 포함한다.

일 실시예에서, 상기 열적으로 작동시키는 단계는 펄스화된 전력을 인가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 펄스화된 전력은 33%의 듀티 사이클(duty cycle)과 함께 0.05 및 0.1 Hz 사이의 주파수를 가질 수 있다.

일 실시예에서, 조직의 혈관을 특징화하기 위한 방법은 하기를 포함한다: 연성 또는 신축성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 및 상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들; 여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함; 상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계; 각 열 센서에 전류를 순차적으로 공급하고 각 열 센서로부터 전압을 측정하는 단계; 및 각 열 센서의 열전도율 및 열확산율을 결정하기 위해 시간에 따른 저항 변화를 계산하는 단계.

일 실시예에서, 조직의 수화 수준을 결정하기 위한 방법은 하기를 포함한다: 연성 또는 신축성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 및 상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들; 여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함; 상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계; 각 열 센서에 전류를 순차적으로 공급하고 각 열 센서로부터 전압을 측정하는 단계; 열전도율을 결정하기 위해 시간에 따라 저항 변화를 계산하는 단계; 및 상기 열전도율을 상기 조직의 상응하는 수화 수준과 비교하는 단계.

도 1은 장치 설계 및 열에 대한 응답에 관한 흐름을 나타낸 도이다. a) 피부 표면 근처의 혈관을 포함하는 장치 배치의 개략적인 도. 큰(직경 3 ㎜) 중앙 열 구동기는 센세이션(sensation) 임계값(기본 피부 온도보다 〈8℃ 상승) 이하의 온도에서 혈관에 전원 입력(일반적으로 25 ㎽ 또는 3.5 ㎽/㎜²)을 제공한다. 주변의 14개의 센서들로 결과적인 열적 분포를 측정할 수 있다(삽도: 하나의 센서의 확대도). 추가적인 센서는 이동을 보상하기 위해 백그라운드 온도의 변화를 감지하는 역할을 한다. 본딩 패드(bonding pad)의 배열은 외부 데이터 수집 전자 장치에 얇고(100 ㎛) 유연한 케이블 인터페이스를 부착할 수 있다. b) 피부에서의 장치 사진. c) 구동기에 전원을 공급하는 동안 정맥 위쪽 피부에서의 장치 적외선 이미지. d) 큰 혈관 위의 영역에 가해진 장치의 미가공 데이터(raw data). 그래프의 배치는 대략 센서들(검정색) 및 구동기(적색)의 공간 분포에 해당한다. 열 분포는 강성 이방성이며 유동 방향으로 바이어스(bias)된다. 가열은 t = 60초에서 시작하여 t = 360초에서 끝난다. e) t = 300초에서 온도의 공간맵(map). 색상 맵은 공간적으로 추가된 데이터를 사용한다. 검은색 화살표들은 내부 센서 링에 의해 측정된 온도 상승의 상대적인 크기를 나타낸다. f) 주변 센서들에 의해 측정된 데이터의 대비를 향상시키기 위해 히터의 신호가 제거된 e)에 도시된 것과 동일한 공간 맵. g) 구동기 주변의 온도분포로부터 계산된 열 흐름의 측정 결과. 벡터 화살표 맵은 계산된 대류-구동 열 흐름 범위를 보여준다. 색상 맵은 흐름 범위의 크기를 나타낸다. h) g)에 도시된 것과 비슷한 맵으로, 여기서 색상 맵은 x-방향(x-comp) 및 i) y-방향(Y-comp)에서 흐름의 크기를 나타낸다.
도 2는 측정된 열 신호로부터 혈류량을 정량화하는 프로세스를 나타낸 도이다. 열 신호를 혈류량으로 변환하는 것은 반경 R의 선형 혈관, 피부 표면 아래의 거리 h, 반경 B의 피부 표면에 중앙 열 구동기가 있는 모델 및 거리 L(구동기 모서리에서 센서 중심까지)에서 하나는 혈관 상류 및 하나는 혈관 하류를 따라 있는 두개의 센서로 구성된다. 모델 시스템의 a) 위-아래 및 b) 단면도. c) 첫번째 단계는 각각의 센서들 및 구동기에서 위치된 조직의 열 전달 특성을 결정한다. 여기서, 2 mA의 전류가 각 센서에 2초 동안 가해진다. 국부 열전도율 및 열확산율은 가열 및 냉각과 관련된 열 트랜션트(transient) 현상의 분석에 따른다. d) 두번째 단계는 혈관의 깊이에 가깝다. 열 구동기에서 차동 온도의 실험 초기 트랜션트 프로파일은 첫번째 단계에서 결정된 열 전달 값을 사용하여 혈관의 대략적인 깊이를 결정하기 위해 피부의 한정된 요소 모델과 비교된다. e) 세번째 단계는 첫번째 및 두번째 단계에서 결정된 값을 사용하여 열 정보를 혈류속도 v로 변환한다. 차동 온도는 저유속에서 최대에 도달한다. 각 센서에서 온도 상승은 계산이 낮은 흐름 체계(low flow regime) 또는 높은 흐름 체계(high flow regime)을 사용하는지 여부를 결정한다. 대부분의 생리적으로 관련된 유속은 높은 흐름 체계에서 감소할 것으로 예상된다. f) 밑에 있는 혈관의 반경 R은 R/L에 의존하기 때문에 높은 흐름 체계에서의 반응에 작은 영향을 미친다. 높은 흐름 체계의 R = 0.95 ㎜ 및 1.65 ㎜에서 방정식은 수치 적합도를 나타낸다.
도 3은 국소적으로 가해진 압력에 의해 유발된 정맥 혈류의 변화를 측정한 도이다. a) 장치는 도시된 바와 같이, 지름 2 ㎜의 정맥 위쪽 손목(wrist)에 위치한다. 면봉으로 가해진 압력(60초의 지속시간)의 위치는 녹색 원으로 표시된다. b) 각 압력 위치에 대한 가열 이후의 국소적인 온도분포. 히터의 온도가 대조를 개선하기 위해 제거되었다. c) 위의 가해진 압력 도에 해당하는 측정된 열 이방성 필드. 계산된 색상 맵들은 x 방향에서 계산된 흐름 구성요소들에 해당한다. d) 내지 f) 장치가 팔목(forearm) 근처의 큰 혈관이 없는 영역에 위치한다는 것을 제외하고는 a) 내지 c)와 유사한 분석들.
도 4는 장기간에 걸친 소혈류 진동을 측정한 도이다. 장치는 정맥 위쪽 손목의 볼라(volar) 부위에 위치한다. 피실험자는 20분 동안 외부 자극이 없는 편안한 상태의 안락의자에 앉아있다. a) 레이저 스펙클 콘트라스트 이미저[Laser Speckle Contrast Imager](LSCI 관류 유닛, 검은색) 및 공개된(disclosed) 장치(차원이 없는 흐름, 청색)로 t = 100 내지 1200초 동안 측정한 혈류의 변화 및 b) t = 1200 내지 2400초. 두 가지 측정 기술의 피크들이 잘 정렬된다. c) LSCI 데이터로부터 결정된 t = 100 내지 2400초 동안의 푸리에 변환 스펙트로그램(FFT 길이 = 128초, 5 샘플/초; 색깔바는 LSCI 스펙트로그램의 진폭이다). d) 공개된 장치(FFT 길이 = 128초, 2 샘플/초, 색깔바는 열 이방성 스펙트로그램의 진폭이다).
도 5는 팔목의 폐색과 재관류에 의해 유발된 국소적인 혈류의 변화를 측정한 도이다. 장치는 정맥 위쪽 손목의 볼라 표면에 있다. 폐색과 재관류는 혈류의 변화를 유도한다. 바이셉(bicep)에 가해진 ~ 200 ㎜Hg(수축기 압력보다 80 ㎜Hg 높음) 압력의 폐색은 t = 300초에서 시작된다. t = 600초에서 압력이 방출된다. a) 레이저 스펙클 콘트라스트 이미저(LSCI, 검은색) 및 공개된 장치(청색)로 측정한 혈류의 변화. b) LSCI 데이터로부터 결정된 푸리에 변환 스펙트로그램(FFT 길이 = 128ch, 5 샘플/초, 색깔바는 LSCI 스펙트로그램의 진폭이다.) 및 c) 공개된 장치(FFT 길이 = 128초, 2 샘플/초; 색깔바는 열 이방성 스펙트로그램의 진폭이다.). d) 장치에 상대적인 정맥 위치의 도. 적색 화살표는 최대 흐름(flow)에서 열 분포의 상대적인 크기를 나타낸다. e) 전체 열 분포 맵 및 f) 공개된 장치로 측정한 최대 흐름 동안의 흐름 범위 맵 g) 내지 i) 폐색된 흐름 동안인 것을 제외하고, d) 내지 f)와 유사한 분석들. j) a)에서와 유사한 실험이지만, 명백하게 더 깊은 정맥을 가진 다른 피실험자에서 수행하였다. 공개된 장치로 측정하였을 때 폐색 중에 몇 가지 강한 맥동이 나타나지만 LSCI 신호에는 전혀 없다. 적외선 이미지는, 예를 들어, k) 펄스 골짜기(pulse trough) 1) 펄스 피크(화살표는 하류 가열의 모양을 나타낸다.) 및 m) 재관류시를 나타내는 예와 함께 공개된 장치로부터 얻은 결과를 증명한다. (k-m)은 시각화를 돕기 위해 균일하게 대비-강화된다. k 내지 m의 시점은 j)에 표시되어있다.
도 6은 피부표기증성(dermatographic) 두드러기 및 심호흡에 의해 유발된 국소적인 미세순환의 변화를 분석한 도이다. a) 팔목 위에서 두드림에 의해 유발된 충혈 및 피부표기증성 두드러기의 사진. 측정 중 열 구동기의 위치. b) 피부표기증성 두드러기 발병 전후에, 공개된 장치에 의해 측정된 관심 영역의 온도. 수직인 붉은 점선은 두드림을 부여한 시간을 나타낸다. c) 피부표기증성 두드러기 발병 전후의 배경 온도 변화가 제거된 중앙 발열체의 온도 프로파일을 나타낸다. 가열 시간 역학의 변화는 국소적인 열전달 계수의 변화를 나타낸다. 시간 역학의 분석은 피부표기증성 두드러기 발병 전후의 국소적인 열전도율, λ, 및 열확산율, α의 계산을 따른다. d) 피부표기증성 두드러기 발병 전(위쪽) 및 발병 후(아래쪽)에, 가열 280초 후에 공개된 장치에 의해 측정된 열 분포. 국소적인 조직의 온도가 상승하더라도 열 구동기의 온도 상승은 국소적인 열 전달의 증가로 인해 외상 후에 더 낮다. e) 내지 h) 다른 날과 신체 위치에서 a) 내지 d)와 유사한 분석들. i) 미세순환에서 국소적인 변화를 모니터링하기 위해 손가락 끝에 가해진 장치의 적외선 이미지. j) LSCI(검정색) 및 공개된 장치(청색; 구동기 온도와 센서 내부 링의 평균 온도 간의 차이)로부터 얻은 결과. 주기적인 심호흡(45초 동안 숨을 멈춤)은 LSCI와 공개된 장치로 측정한 혈액 관류의 급격한 감소를 유도한다.
도 7은 환경적 영향 및 전력 소비를 줄이는 작동모드로 펄스 가열한 도이다. 장치는 반응성충혈 프로토콜 동안 정맥 위쪽 손목의 볼라 측면에 있다. 200 ㎜Hg에서 바이셉에서의 압력 커프를 이용한 폐색은 t = 400초에서 시작하여 t = 700초에서 끝난다. 열 구동기는 이전의 도면에 나타낸 연속 모드와는 달리 펄스 모드에서 작동한다. a) 한 사이클 동안 펄스 가열의 적외선 이미지. b) 0.2 Hz의 저역 필터(low pass filter)가 적용되는 정맥 위의 지점에서 측정된 LSCI 신호. c) 33% 듀티 사이클, 0.067 Hz의 주파수, 1 mA의 오프셋 및 2 mA의 피크 대 피크 진폭을 갖는 구형파로서 실험 전반에 걸쳐 지속적으로 진동하는 열 구동기의 온도. d) L = 1.5 ㎜인 정맥을 따라 구동기의 반대면에 있는 센서로 측정된 차동 온도. e) c)의 푸리에 변환 스펙트로그램. 0.067 Hz에서 신호는 폐색 전후에 강하고, 정맥혈류량의 손실과 함께 이방성 손실로 인해 폐색 중 감소한다. f) 0.067 Hz에서 d)에서 추출한 신호의 상대 진폭. 고정된 주파수 분석은 감소된 시간 분해능과 교환하여 이동 제거를 허용한다.
도 8은 열 구동기의 전력 수준을 분석한 도이다. (A) 열 구동기로 54 ㎽ 전력(15.8"C 상승)에서 5분간의 가열로 인해 유발되는 국소적인 발적(대비가 개선된 이미지 수준)의 사진. 이러한 유형의 문제를 피하기 위해 모든 실험에서 전력 수준을 25 ㎽ 미만으로 유지했다. (B) 정맥 위쪽 손목에서 측정한 4개의 다른 전력 수준에 대해 측정된 온도차. 일정한 유속의 경우, 커브는 전력과 독립적이어야 한다. 그러나 정맥에서 변화하는 유량은 데이터에서 진동으로 볼 수 있다. 진동 내에서, 곡선은 (A)에서 명백한 피부 변화로 인해 신호 강도가 약간 증폭된 54 ㎽가 될 때까지 전력과는 독립적이다.
도 9는 (A) 내지 (F)로 이루어진 등방성 열 전달이 있는 피부 위치에 대한 표피 장치 데이터 출력을 나타낸 도이다. 볼라에 놓은 장치 및 큰 혈관을 피하는 것을 제외하고 도 1(D 내지 I)에 나타낸 바와 유사한 데이터 세트.
도 10은 트랜션트 스케일 법칙(scaling law)에 대한 FEA 검증을 나타낸 도이다. Case 1은 비교를 위한 기준이다(물: λ_f = 0.6 W·㎜_-1K_-1, ρ_f = 1000 ㎏/m₃, C_f = 4184 J·㎏_-1K_-1, PDMS: λ_s = 0.18 W·㎜_-1K_-1 ρ_s = 970 ㎏/m₃, C_s = 1380 J·㎏_-1K_-1, h = 0.55 mm, L = 1.5 mm, B = 1.5 mm, R = 1 mm, v = 5 mm/s). Case 2는 유속이 두 배임을 나타낸다. Case 3은 재료 특성(2배의 λ_f 및 λ_s, 4배의 ρ_f 및 ρ_s)을 바꾸는 반면 Case 4는 기하학적 파라미터(2배의 h, L, B)를 바꾼다. 모든 것은 트랜션트 스케일링 법칙을 확인하는 것이다(방정식 1).
도 11은 FEA와 PDMS 실험을 비교한 도이다. (A) 도 10의 Case 1과 동일한 조건, (B) 유속이 2배일 때 조건. FEA는 어떤 파라미터 적합성이 없는 실험과 잘 일치한다. 실험은 실제로 표준화된 온도가 유속에 의존하지 않는다는 것을 보여준다.
도 12는 혈관 위치를 정확하게 식별하는데 사용되는 광학 베인뷰어(VeinViewer) 이미지를 나타내는 도이다. 레이블은 표시된 도에 대한 데이터 수집 중 구동기의 배치를 나타낸다.
도 13은 트랜션트 스케일 법칙에서 λ_s/λ_f, ρ_fC_f/ρ_sC_s 및 B/L의 변화에 대한 영향을 나타낸 도이다. 조직의 열 파라미터(λ_s, ρ_s 및 C_s)는 피부 위치, 개인 등을 기준으로 매우 다양하다. 0.11 - 0.2 mm₂S_-1 조건에서 변화된 열확산율을, 0.2 - 0.55 Wm_-1k_-1 조건에서 변화된 열전도율을 측정하여 25명(33명)의 임상연구를 수행하였다. 이는 λ_s/λ_f = 0.4 - 1.1 및 ρ_fC_f/ρ_sC_s = 0.38 - 0.7 파라미터에 해당한다. (A, B) 다른 λ_s/λ_f(0.54 - 0.72) 및 다른 ρ_fC_f/ρ_sC_s(0.38 - 0.7)를 갖는 트랜션트 스케일 법칙(방정식 1)은 트랜션트 스케일 법칙이 이슈(issue)의 열 파라미터에 크게 의존한다는 것을 나타낸다. (C) B/L = 1/3 - 1인 트랜션트 스케일 법칙(방정식 1)은 트랜션트 스케일 법칙에서 구동기 크기에 대한 영향을 나타낸다.
도 14는 FEA 및 실험으로 정상상태(steady-state) 스케일 법칙을 검증한 도이다. Case Ⅰ은 비교를 위한 기준이다(물: λ_f = 0.6 W·㎜_-1K_-1, ρ_f = 1000 ㎏/m₃, C_f = 4184 J·㎏_-1K_-1, PDMS: λ_s = 0.18 W·㎜_-1K_-1 ρ_s = 970 ㎏/m₃, C_s = 1380 J·㎏_-1K_-1, h = 0.55 mm, L = 1.5 mm, B = 1.5 mm, R = 1 mm). Case Ⅱ(2배의 ρ_f)와 Case Ⅲ(2배의 λ_f 및 λ_s)는 재료 특성을 바꾸는 반면 Case Ⅳ는 기하학적 파라미터(h, L, B, R)를 바꾼다. 모든 것은 정상상태 스케일 법칙을 확인하는 것이다. PDMS 실험은 파라미터 적합성 없이 정상상태 스케일 법칙에 잘 부합한다.
도 15는 정상상태 스케일 법칙에서 λ_s/λ_f, h/L 및 B/L의 변화에 대한 영향을 나타낸 도이다. (A) 다른 λ_s/λ_f(0.4 - 1.1), (B) 다른 h/L(2/3 - 1) 및 (C) 다른 h/L(1/3 - 1)을 가진 정상상태 스케일 법칙(방정식 2)은 상기 세 가지 파라미터가 모두 정상상태 스케일 법칙에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
도 16은 유속 변화에 의한 트랜션트 온도의 반응을 나타낸 도이다. 모든 크기 및 재료 파라미터들은 도 2E에서 R = 0.95mm에 대해 나타낸 경우와 동일하다. 유속에서 단계함수의 증가(1 mm/s에서 10 mm/s로)는 ~10초의 시간상수를 갖는 지수 함수형 붕괴로 무차원 온도 반응을 야기한다. 반대로, 단계함수 흐름 감소는 센서 반응에서 비슷한 지수성장함수를 야기할 것이다.
도 17은 표피 데이터 수집 시스템의 노이즈를 분석한 도이다. 여러 조건에서 노이즈 수준을 분석하는 일련의 벤치탑(benchtop) 실험결과이다. 1℃의 변화는 2500 ppm의 신호에 해당한다. 낮은 샘플링 속도와 짧은 샘플링 윈도우에서 데이터 수집 케이블의 길이가 두 배로 증가하면 노이즈가 5% 내지 30% 증가한다. 샘플링 윈도우가 길수록 노이즈가 증가하며, 노이즈는 열 변화로 유도되는 환경적인 우세를 나타내는 주변 환경으로부터 플라스틱 엔클로저(enclosure)에 장치를 배치함으로써 크게 영향을 받는다. 짧은 샘플링 윈도우(5초 및 30초)에서 노이즈는(샘플링 속도)^{1 /2}로 비례한다. 300초 샘플링 윈도우에서 노이즈는 환경 변화에 의해 지배된다.
도 18은 피부에서 표피 장치의 노이즈를 분석한 도이다. 눈에 띄는 정맥이 없는 위치에 비해 장치를 정맥에 놓을 때 노이즈 수준을 분석하는 일련의 생체 내 실험결과이다. 결과는 700초 샘플링 윈도우에 대한 △T/△T_h의 표준 편차를 나타낸다. 서로 다른 센서 쌍의 분석은 회전 각이 측정된 센서 축과 정맥 축의 차이인 다른 회전각도에 해당한다. 혈관이 없는 경우 회전각도는 단순히 서로 다른 센서 쌍에 해당한다. 신호 변형은 국소혈관이 없는 경우보다 현저히 낮으며 정맥 축을 따라 센서 쌍의 국소정맥에서 최대화되며 이는 정맥을 통한 흐름 변화로 인해 신호 변동이 현저히 더 많음을 나타낸다.
도 19는 도 4의 LSCI 데이터와 표피 장치 데이터 사이의 통계적인 상관관계를 나타낸 도이다. LSCI 자기상관관계는 데이터 세트 자체를 이동시킬 때 데이터의 상대적인 적분 중첩영역을 보여준다. 자기상관관계의 경우, 완벽한 상관관계는 항상 t = 0에서 발생하고, 곡선의 모양은 데이터의 시간 역학에 의해 결정된다. 자기상관관계는 LSCI 데이터와 완벽한 상관관계를 나타낸다. 표피 -LSCI 상관관계는 LSCI 데이터와 표피 장치 데이터 간의 상대적인 신호 중첩영역을 나타내며, LSCI 자기상관관계와 거의 일치한다. (A) 미가공 데이터 세트 사이의 상관관계. (B) 선형적인 트랜드가 제거된(detrended) 데이터 세트 사이의 상관관계. (C) 선형적인 트랜드가 제거된 데이터 세트 사이의 일관성.
도 20은 10분 동안 33세 남성 손목 부위의 자연적인 흐름에 대해 레이저 도플러 유량계 신호와 표피 장치 신호를 비교한 도이다. (A) 레이저 도플러 및 표피 장치 신호. (B) 선형적인 트랜드가 제거된 데이터 세트 사이의 상관관계.
도 21은 10분 동안 23세 남성 손등 부분의 자연적인 흐름에 대해 레이저 도플러 유량계 신호와 표피 장치 신호를 비교한 도이다. (A) 레이저 도플러 및 표피 장치 신호. (B) 선형적인 트랜드가 제거된 데이터 세트 사이의 상관관계.
도 22는 도 5(A)의 정량적인 혈류 전환을 나타낸 도이다. (A) 열 흐름 신호와 혈류량 사이의 관계로, 낮은 흐름 체계와 높은 흐름 체계를 나타낸다. 매우 낮은 유량에서 높은 유량으로 전환할 때, 열 신호와 혈류 사이의 관계는 기능적 형태뿐만 아니라 신호를 변화시킨다. (B) 낮은 흐름 체계에서 높은 흐름 체계로의 전환이 매우 빠르게 진행될 때, 도 5(A)의 실험에서와 같이 몇 초 안에 정량적인 관계는 낮은 흐름 체계에서 높은 흐름 체계로 빠르게 전환된다. 이는 표시된 바와 같이 급격한 전환 영역에서 스퓨리어스(spurious) 신호 디프레션(depression)을 일으킨다.
도 23은 도 5(A)의 LSCI 데이터와 표피 장치 데이터 사이의 통계적인 상관관계를 나타낸 도이다. (A) 도 17(A)와 같은 분석 절차. (B) LSCI와 표피 장치 데이터 사이의 일관성.
도 24는 두드림에 의해 유발된 미세혈관 충혈 전후를 레이저 도플러 유량계로 측정한 도이다. (A) 도 6(A 내지 D)에 도시된 충혈에 해당하는 LDF 측정. (B) 도 6(E 내지 H)에 도시된 충혈에 해당하는 LDF 측정.
도 25는 도 6의 LSCI 데이터와 표피 장치 데이터 사이의 통계적인 상관관계를 나타낸 도이다. (A) 도 17(B)와 같은 분석 절차. 17B. (B) LSCI와 표피 장치 데이터 사이의 일관성.
도 26은 대조 실험에서 연속 모드 및 펄스 모드 작동시 장치에서 유발된 오차를 비교한 도이다. 상기 장치는 큰 혈관에서 피부 표면 아래에 혈류가 발생하는 시스템을 모방하도록 설계된, 몰딩된 실리콘 유동 시스템에 배치된다. 열 외란(disturbance)은 유량측정 중에 디바이스 배열의 다양한 센서에 여러번 가해진다. 외란은 65℃에서 센서에 물리적으로 접촉하지 않고 구동기의 하류(하류 외란, DD) 또는 상류(상류 외란, UD) 센서 근처에 뜨거운 솔더 아이언 팁(soldar iron tip)을 가져옴으로써 유발된다. 아이언의 열은 구동기의 반대쪽에 있는 두 개의 센서로 측정한 상대적인 온도 차이를 변경하여 측정 오류를 발생시킨다. 실험은 연속 작동모드(검정색; 인접한 평균필터로 필터링됨, 윈도우 크기 = 20 포인트) 및 펄스 작동모드(청색, 33% 듀티 사이클에서 0.1Hz 작동; 인접한 평균필터로 필터링됨, 윈도우 크기 = 4 포인트)에서 수행된다. 유체의 흐름은 초기에 5에서 시작하여 t = 740초에서 20(상대값)으로 증가시켰다. 외란 시간은 하기와 같다: 0 < t < 320초 - 방해 없음(ND); 320 < t < 470초 - DD; 470 < t < 620초 - UD; 620초 < t < 1040초 - ND; 1040초 < t < 1190초 - DD; 1190 < t < 1340초 - UD; 1340초 < t - ND. 유도된 오류는 연속 및 펄스 작동모드 모두에서 발생하지만, 펄스 작동모드에서 상대적인 유도된 오차는 연속 모드의 20%이다.
도 27은 표피 장치 (A) 배선도 및 (B) 하드웨어 설정을 나타낸 도이다. 시스템에 대한 자세한 설명은 재료 및 방법에 기재하였다.
도 28은 '표피' 열 변색성 액정(e-TLC) 열 화상 장치의 사진, 현미경 및 디자인 특징을 나타낸 도이다. a, 비틀림 동작으로 피부를 꼬아서 변형된 장치의 사진(왼쪽), 따뜻한 유리막대로 피부를 파고든 사진(가운데) 및 독립된 상태에서 자중에 의해 무너진 사진(오른쪽). b, 교정을 위해 고정된 색상을 갖는 점의 통합된 패턴을 가지거나(아래) 가지지 않는(위) 스펙트럼의 청색 영역에서 작동하는 장치의 확대도. c, 피부의 곡선 표면에서 작동하는 교정 시스템을 갖춘 e-TLC 장치의 사진. d, 접힌 뒤 볼라에 얹혀진 뒤쪽 표면에 라디오 주파수 안테나와 주울(jouele) 발열 요소가 포함된 장치의 사진 및 구불구불한 안테나 구조의 확대도(삽도). e, 인장 변형하에서 무선 히터가 있는 e-TLC 장치의 유한 요소 모델링 결과의 개략적인 도 및 주울 발열 요소의 확대도(삽도). f, 공기중에서 RF 전력에 노출되어 있는 동안 수집된 활성, 무선 e-TLC 장치의 사진 및 히터에 의해 유도된 색상 변화의 확대도(삽도). g, 유사한 조건에서 동일한 장치의 적외선 사진 및 히터 영역의 확대도(삽도).
도 29는 e-TLC 장치의 기계적 특성에 대한 실험적 및 계산적인 연구를 한 도이다. a, 장치의 응력 변형 반응의 측정 및 이론적 계산. b, 여러 수준의 인장 변형률 하에서 e-TLC 장치의 대표 영역에 대한 이미지와 3차원 유한 요소 모델링 간의 비교.
도 30은 피부에서 정밀한 열 이미징을 위한 e-TLC 장치의 교정 및 사용에 관한 도이다. a, 32℃ 내지 39℃의 단일 픽셀에서 측정한 반사율 및 33℃ 내지 38℃에 대한(삽입) 해당 사진, b, 일반적으로 일정한 온도인 e-TLC의 디지털 색상 분석에서 추출된 온도에서의 시간 변화. c, e-TLC에서 교정 픽셀의 색상 분석에서 결정된 온도에서의 시간 변화. b 및 c 프레임은 적외선 카메라로 얻은 결과 또한 나타낸다. d, 대표적인 7×7 픽셀 배열에서 보여주는 e-TLC 장치의 디지털 이미지 처리 단계 도식. e, 색조 분석을 사용하여 결정된 색-온도 교정. f, 손목에 등각적으로 장착된 26×26 픽셀 배열로 구성된 e-TLC 장치의 사진. g, 장치의 디지털 이미지 색조 값 분석에 의해 얻은 색 정보에서 추출된 온도분포의 3D 렌더링. h, g와 같은 시간 및 같은 위치에서 적외선 카메라로 캡처한 온도의 2D 렌더링. i, g 및 h의 데이터에서 추출된 선-절단(line-cut) 온도 프로파일.
도 31은 서로 다른 조도 조건에서 평가된 감지 픽셀과 함께 배치된 색상 교정 픽셀의 배열을 통합하는 e-TLC 장치를 사용하여 온도를 분석한 도이다. a, 배열 중심에서 국소 가열 직후의 장치 사진. b, 교정을 위해 추출된 색조 및 채도 값(별), 및 감지 픽셀(점; 적색-형광등의 조도; 청색-발광 다이오드의 조도; 녹색-할로겐 램프의 조도). c, 백색 형광등(FL), d, 백색 발광 다이오드(LED), e, 할로겐 빛(HG)으로 결정된 색이 보정된 온도의 3D 렌더링. f, c-e에 표시된 파선을 따라 수집된 결과의 선 그래프. g, 결과는 f와 유사하지만 색 보정이 없다.
도 32는 활성 e-TLC 장치를 사용하여 피부의 열전도율 및 열확산율을 측정한 도이다. a, 활성 e-TLC 장치의 국소 가열 위치로부터 거리의 함수로서의 온도(기호) 및 열전도율을 측정하기 위해 해당하는 최적의 모델링 결과(분석적; 선). b, 문헌 및 적외선 카메라로 측정한 온도 분석 결과로부터 얻은 값과 활성 e-TLC 장치를 사용하여 평가된 물/에틸렌 글리콜 용액의 열전도율 비교. 오차 막대는 e-TLC로 얻은 측정값의 평균 표준 편차를 나타낸다. c, 열전도율은 상용 수분계로 별도로 측정된 다른 수화 수준에서 활성 e-TLC 장치로 피부를 측정했다. d, 활성 e-TLC 장치에서 무선 히터 근처 위치에 대한 시간의 함수로서 온도(기호) 및 열확산율을 측정하기 위해 해당하는 최적의 모델링 결과(분석적; 선). e, 문헌 및 적외선 카메라로 측정한 온도 분석 결과로부터 얻은 값과 활성 e-TLC 장치를 사용하여 평가된 물/에틸렌 글리콜 용액의 열확산율 비교. 오차 막대는 e-TLC로 얻은 측정값의 평균 표준 편차를 나타낸다. f, 열확산율은 상용 수분계로 별도로 측정된 다른 수화 수준에서 활성, 무선 e-TLC 장치로 피부를 측정했다. 오차 막대는 수분계로 얻은 측정값의 평균 표준 편차를 나타낸다.
도 33A 내지 33F는 반응성 충혈 검사에서 e-TLC 열 이미징 장치의 응용을 나타내는 도이다. 도 33A, 혈액이 방출된 후(왼쪽) 폐색 검사 동안 손목 위에 있는 e-TLC 장치의 광학 이미지 및 확대도(오른쪽). 도 33B, 장치의 적외선 이미지(왼쪽) 및 확대도(오른쪽). 도 33C, 폐색 중 및 폐색 후(폐색은 t = 0초에서 시작하고 t = 160초에서 종료함) 다른 시간에 e-TLC 장치로 결정된 온도의 공간 분포의 3D 렌더링. 도 33D, 다양한 시간에, a의 오른쪽 프레임에서 수평 점선 적색 선을 따른 온도의 선 그래프. 도 33E, 다양한 시간에, a의 오른쪽 프레임에서 수직 점선 적색 선을 따른 온도의 선 그래프. 도 33F, 열 모델과 실험 결과의 비교에 의해 결정된 척골동맥을 통한 혈류량. 주요 파라미터는 하기를 포함한다: 폐색 시간(tocc) = 160초; 시간 대 피크 흐름(tdw) = 15초; 기준 유속(ωO) = 30 mL/min; 폐색된 유속(ωS) = 1.5 mL/min; 피크 유속(ωmax) = 90 mL/min. g, 폐색 중 척골동맥 위의 피부 표면에서 측정된 온도 상승과 도 33F 프레임에서 혈류량을 이용한 유한 요소 분석(FEA)의 결과. 8개의 서브 프레임은 도 33A의 오른쪽 프레임에서 수평 점선 적색 선의 다른 포인트의 온도 히스토리에 대응한다. 도 33G는 온도 대 시간 플롯을 제공한다.
도 34는 e-TLC 장치의 제작 과정을 나타낸 도이다. (a) 표면에 엠보싱된 포스트의 배열이 있는 PDMS 스탬프는 젖은 상태에서 유리 슬라이드상에서 수용성 슬러리 스핀 캐스트의 균일한 층과 접촉하여 잉크에 묻혀있다. 잉크의 두께는 포스트의 상부 표면상의 잉크 접촉을 위해 ∼100 ㎛로 하였다. (b) PDMS 스탬프상의 잉크로 처리된 TLC 물질은 공기 중에서 15분 동안 건조하였다. 건조된 필름의 두께는 ~15㎛이다. 추가적인 '잉킹(inking)' 과정이 25-30 ㎛의 최종 두께를 얻기 위해 반복된다. 통상적인 TLC 픽셀은 PDMS 표면의 소수성 특성 및 잉킹 과정 동안 형성된 큰 접촉각으로 인해 중심에서 가장 두껍다. (c) 전송(transfer) 인쇄는 열 방출 테이프의 조각으로 TLC를 전달할 수 있게 한다. (d) 검은 PDMS 기판으로의 전송은 테이프로부터의 활성화된 열 방출에 의해 가능해진다. (e) 장치는 스핀 캐스팅에 의해 PDMS의 투명한 층으로 캡슐화된다.
도 35는 단축 변형에 대한 e-TLC 장치의 기계적인 응답에 관한 도이다. (a) 서로 다른 수준의 인장 변형하에서 인접한 픽셀 사이 수평 및 수직 간격의 변화에 대한 실험적, 분석적 및 유한 요소 모델링 결과. (b) 서로 다른 수준의 인장 변형하에서 색 교정 픽셀을 통합하는 e-TLC 장치 대표영역의 3차원적인 유한 요소 모델링과 이미지의 비교.
도 36은 주울 히터 요소의 기계적인 특성에 관하여 실험적 및 계산적 연구를 한 도이다. (a) 서로 다른 수준의 인장 변형하에서 유선 주울 발열 요소의 3차원 적인 유한 요소 모델링과 실험적인 이미지의 비교, 및 50%까지 신장한 경우의 변형 분포 계산. (b) 서로 다른 수준의 인장 변형하에서 무선 주울 발열 요소의 3차원 적인 유한 요소 모델링과 실험적인 이미지의 비교, 및 50%까지 신장한 경우의 변형 분포 계산.
도 37은 무선 주울 발열 효율에 대한 변형의 영향에 대해 실험적으로 연구한 도이다. (a) 공기와 피부에서 서로 다른 방식으로 기계적으로 변형하면서 RF 에너지에 노출된 무선 주울 히터의 적외선 온도 측정. (b) 상기 이미지와 인장 변형의 다른 수준에서의 측정.
도 38은 투수성 검사를 한 도이다. (a) ASTM E96-95 가이드라인에 따라 투수 측정을 하기 위한 실험 장치의 이미지. (b) 다른 두께를 갖는 e-TLC 장치 및 시판용 TLC 스트립에 대해 건조제의 물 흡수와 관련된 시간 함수로서의 중량 변화 결과.
도 39는 e-TLC 작동이 피부의 온도와 수화에 미치는 영향을 나타낸 도이다. (a) e-TLC 장치를 손목에 장착한 직후 촬영한 적외선 이미지. (b) 장착하고 3시간 후에 촬영한 적외선 이미지. (a) 및 (b) 모두에 대해, 데이터는 장치의 영역에서 평균 온도가 장치에 인접한 온도와 동일하다는 것을 나타낸다. (c) 장치 근처 점과 장치 아래 점 사이의 온도 차이는 3시간 동안 작동되는 동안 큰 증가가 없었다. (d) 80 ㎛ 두께의 e-TLC와 3시간 접촉한 후 건성 피부 영역(기준 판독 값 ∼10)에서 델핀(delfin) 미터를 사용한 수화의 측정은 ~25% 증가를 나타낸다. (e) 동일한 조건에서 수분을 잘 공급한 피부(기준 판독 값 ∼35)에서 상기와 같은 장치는 백분율이 훨씬 적게 증가한다(7.5%). 다른 동일한 조건의 검사 조건에서 Feverscan™ 스트립은 수분 함량이 ∼100% 증가했다.
도 40은 센서 반응 시간을 나타낸 도이다. (a) 피부의 센서 반응 시간을 결정하기 위해 분석 모델링에 사용되는 층. (b) 센서 응답 시간을 측정하기 위한 실험 설정. 피부와 유사한 열 특성을 갖는 따뜻한 에틸렌 글리콜 욕조가 후면에서 e-TLC 장치와 접촉한다. (c) 고속 카메라로 촬영된 실험적인 센서 응답 시간 및 1차원 열전도 모델에 기초한 상응하는 분석 예측. 실험에서 센서가 전체 온도 변화의 90%에 도달하는데 필요한 시간은 한 프레임에서 이루어지며, 이는 30 μm 검은 PDMS 및 25 μm 액정의 경우 대략 33 ms이다.
도 41은 온도에 영향을 받지 않는 아크릴 색상을 사용하여 소음 및 불확도를 조사한 결과이다. (a) 색조/채도 공간에 나타낸 TLC 색-온도 교정. 기호는 색조 값으로 표시된 것처럼 교정 실행 중에 TLC의 색조/채도 값에 해당하는 위치에 있다. 온도는 2차원 선형 적합도로 계산되고 색 구배로 표시된다. (b) 명목상 고정된 온도로 유지될 때 TLC의 색상의 시간 변동. (c) 고정된 온도에서 청색 교정 색상의 시간 변동. (d) 고정된 온도에서 녹색 교정 색상의 시간 변동. (e) 고정된 온도에서 적색 교정 색상의 시간 변동.
도 42는 활성 e-TLC 장치를 사용하여 수집된 데이터로부터 열전도율 및 확산율을 결정할 수 있는 유한 요소 모델을 나타낸 도이다. (a) e-TLC 장치와 피부 사이에 주울 히터가 내장된 모델의 3D도. (b) e-TLC 장치와 피부 사이에 주울 히터가 내장된 모델의 횡단면도. (c) 주울 히터의 작동 중 정상상태 온도에서 공간 감쇠의 분석 모델. (d) 대응하는 유한 요소 모델링 결과. (e) 1 차원의 유선 주울 히터 작동을 이용한 공간 온도 감쇠의 분석 및 유한 요소 모델. (f) 히터에서 떨어진 위치에 대한 무선 주울 히터 작동을 통한 시간 온도 상승의 분석 및 유한 요소 모델. (g) 피부 열용량은 도 32의 피부 열전도율 및 확산율 값에서 추론된다.
도 43은 반응성충혈 검사에서 e-TLC 열 이미징 장치와 적외선 카메라 측정을 비교한 도이다. (a) 20초 간격으로 t = 160초에서 t = 260초까지의 대표적인 시간에서 e-TLC 장치로 결정된 온도의 공간 분포. (b) 20초 간격으로 t = 160초에서 t = 260초까지의 대표적인 시간에서 적외선 카메라로 결정된 온도의 공간 분포.
도 44는 폐색 동안 혈류량을 결정하는 열전도 모델의 개략적인 도이다. 손목 모델의 횡단면도(a) 및 3차원 도(b); (c) FEA와 실험의 온도 편차 대 기준 유속; (d) 30 mL/min의 기준 유량을 사용하여 FEA 계산과 비교하여 동맥으로부터의 거리의 함수로서 정상상태 온도의 실험 결과; (e) 폐색 단계 II 동안 파라미터, α 및 _To의 공간에서 온도 편차의 분포.

일반적으로, 본 명세서에서 사용된 용어 및 어구는 당업자에게 공지된 표준 텍스트, 참조 문헌 및 문맥을 참조하여 발견될 수 있는 당업계에서 알려진 의미를 갖는다. 하기 정의는 본 발명의 문맥상 특정 용도를 명확히 하기 위해 제공된다.

"기능성 기판(functional substrate)"은 기판상에 또는 기판 내에 배치된 구성요소(들)에 대해 기계적인 지지를 제공하는 것 이외의 적어도 하나의 기능 또는 목적을 갖는 장치를 위한 기판 구성요소를 의미한다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 적어도 하나의 피부와 관련된 기능 또는 목적을 갖는다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 예를 들어 피부와 같은 조직과의 인터페이스에서 등각 접촉을 형성하기 위한 물리적 및 기계적 특성을 제공하는 기계적인 기능을 갖는다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 예를 들어, 생체 유체의 조성 및 양과 같은 생리적 파라미터의 측정 및/또는 특징화와의 간섭을 피하기 위해 충분히 작은 열적 로딩 또는 질량을 제공하는 열 기능을 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명의 장치 및 방법의 기능성 기판은 생체 적합성 및/또는 생체 불활성이다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 기능성 기판 및 피부의 기계적, 열적, 화학적 및/또는 전기적인 매칭을 용이하게 하며, 기능성 기판 및 피부의 기계적, 열적, 화학적 및/또는 전기적인 특성이 서로 20%, 또는 15%, 또는 10%, 또는 5% 이내이다.

일부 실시예에서, 피부와 같은 조직에 기계적으로 매칭되는 기능성 기질은 예를 들어, 조직 표면과 등각 접촉을 형성하는데 유용한 적합한 인터페이스를 제공한다. 특정 실시예의 장치 및 방법은 예를 들어, 중합체 및/또는 탄성 중합체와 같은 유연성 및/또는 신축성을 나타내는 부드러운 물질을 포함하는 기계적인 기능성 기판을 포함한다. 일 실시예에서, 기계적으로 매칭된 기판은 100 MPa 또는 그 이하 및 선택적으로 일부 실시예에서 10 MPa 또는 그 이하 및 선택적으로 일부 실시예에서 1 MPa 또는 그 이하의 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 기계적으로 매칭된 기판은 0.5 mm 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 1 cm 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 3 mm 또는 그 이하의 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 기계적으로 매칭된 기판은 1 nN m 또는 그 이하, 선택적으로 0.5 nN m 또는 그 이하의 굴곡 강성을 갖는다.

일부 실시예에서, 기계적으로 매칭된 기능성 기판은 피부의 표피층에 대해 계수가 10 또는 2인 것과 같은 동일한 파라미터의 특정 계수 이내인 하나 또는 그 이상의 기계적 특성 및/또는 물리적 특성에 의해 특징화된다. 일 실시예에서, 예를 들어, 기능성 기판은 영의 모듈러스(Young's modulus) 또는 계수가 20 이내인, 또는 선택적으로 일부 실시예에서 계수가 10 이내인, 또는 선택적으로 일부 실시예에서 계수가 2 이내인 본 발명의 장치와의 인터페이스에서 피부의 표피층과 같은 조직의 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 기계적으로 매칭된 기능성 기판은 피부와 같거나 그보다 작은 질량 또는 모듈러스를 가질 수 있다.

일부 실시예에서, 피부에 열적으로 매칭되는 기능성 기판은 측정 및/또는 생물학적 유체의 특징(예를 들어, 조성물, 방출 속도 등)과 같은 생리적 파라미터의 특징에 영향을 미치지 않기 위해 장치의 전개가 피부와 같은 조직에 열적 부하를 초래하지 않거나 충분히 작은 열 질량을 가진다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 피부에 열적으로 매칭된 기능성 기판은 피부상에서의 전개가 섭씨 2도 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 섭씨 1도 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 섭씨 0.5도 또는 그 이하, 및 선택적으로 일부 실시예에서 섭씨 0.1도 또는 그 이하의 온도 증가를 초래할만큼 충분히 낮은 열 질량을 가진다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 피부에 열적으로 매칭된 기능성 기판은 수분 손실의 변화를 1.2의 계수 또는 그 이상으로 피하는 것과 같이, 피부로부터의 수분 손실을 현저하게 저해하지 않는 정도로 충분히 낮은 열 질량을 갖는다. 따라서, 상기 장치는 실질적으로 발한을 유도하지 않거나 또는 피부에서 경피적인 수분 손실을 현저하게 파괴하지 않는다.

일 실시예에서, 기능성 기판은 적어도 부분적으로 친수성 및/또는 적어도 부분적으로 소수성일 수 있다.

일 실시예에서, 기능성 기판은 100 MPa 또는 그 이하, 또는 50 MPa 또는 그 이하, 또는 10 MPa 또는 그 이하, 또는 100 kPa 또는 그 이하, 또는 80 kPa 또는 그 이하, 또는 50 kPa 또는 그 이하의 모듈러스를 가질 수 있다. 또한, 일부 실시예에서, 장치는 5 mm 또는 그 이하, 또는 2 mm 또는 그 이하, 또는 100 ㎛ 또는 그 이하, 또는 50 ㎛ 또는 그 이하의 두께를 가질 수 있고, 1 nN m 또는 그 이하, 또는 0.5 nN m 또는 그 이하, 또는 0.2 nN m 또는 그 이하의 순 굴곡 강성을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 0.1 내지 1 nN m, 또는 0.2 내지 0.8 nN m, 또는 0.3 내지 0.7 nN m, 또는 0.4 내지 0.6 nN m 범위에서 선택되는 순 굴곡 강성을 가질 수 있다.

"구성요소(component)"는 장치의 개별 부분을 나타내기 위해 광범위하게 사용된다.

"감지(sensing)"는 물리적 및/또는 화학적 특성의 존재, 부재, 양, 크기(magnitude) 또는 강도를 감지하는 것을 의미한다. 감지를 위한 유용한 장치 구성요소는 전극요소, 화학적 또는 생물학적 센서요소, pH센서, 온도센서, 변형센서, 기계적센서, 위치센서, 광센서 및 용량센서를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

"작동(actuating)"이란 구조, 재료 또는 장치 구성요소를 자극, 제어 또는 달리 영향을 주는 것을 의미한다. 작동을 위한 유용한 장치 구성요소는 전극요소, 전자기 방사 방출요소, 발광 다이오드, 레이저, 자기요소, 음향요소, 압전요소, 화학적 요소, 생물학적 요소 및 가열요소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

"직접 및 간접적으로(directly and incirectly)"라는 용어는 다른 구성요소와 관련하여 한 구성요소의 작동 또는 물리적 위치를 의미한다. 예를 들어, 다른 구성요소에 "직접적으로" 작용하거나 접촉하는 한 구성요소는 중개자의 개입 없이 작동한다. 반대로, "간접적으로" 다른 구성요소에 작용하거나 접촉하는 한 구성요소는 중개자(예를 들어, 제 3 구성요소)를 통해 작동한다.

"캡슐화(encapsulate)"는 기판, 접착층 또는 캡슐화층과 같은 하나 또는 그 이상의 다른 구조에 의해 적어도 부분적으로, 그리고 어떤 경우에는 완전히 둘러싸인 한 구조의 배향을 의미한다. "부분적으로 캡슐화된(partially encapsualted)"은하나 또는 그 이상의 구조에 의해 부분적으로, 예를 들어, 구조 외부 표면의 30%, 또는 선택적으로 50%, 또는 선택적으로 90%가 하나 또는 그 이상의 구조로 둘러싸인 한 구조의 배향을 의미한다. "완전히 캡슐화된(completely encapsulated)"은 하나 또는 그 이상의 구조에 의해 완전히 둘러싸인 한 구조의 배향을 의미한다.

"유전체(dielectric)"는 비전도성 또는 절연성 물질을 의미한다.

"중합체(polymer)"는 공유화학결합 또는 하나 또는 그 이상의 단량체의 중합 생성물에 의해 연결된 반복 구조단위로 구성되는 거대분자를 의미하며, 종종 고분자량에 의해 특징화된다. 용어 중합체는 단일중합체, 또는 본질적으로 단일 반복 단량체 서브유닛으로 구성된 중합체를 포함한다. 또한, 용어 중합체는 랜덤, 블록, 교호(alternating), 분절된, 그라프트된(grafted), 테이퍼된 및 다른 공중합체와 같은 본질적으로 2개 또는 그 이상의 단량체 서브유닛으로 구성된 공중합체 또는 중합체를 포함한다. 유용한 중합체는 무정형, 반-무정형, 결정 또는 부분 결정 상태일 수 있는 유기 중합체 또는 무기 중합체를 포함한다. 연결된 단량체 사슬을 갖는 가교 결합된 중합체는 일부 용도에서 특히 유용하다. 개시된 방법, 장치 및 구성요소에 사용 가능한 중합체는 플라스틱, 탄성 중합체, 열가소성 탄성 중합체, 탄성가소성 수지, 열가소성 수지 및 아크릴레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 중합체는 아세탈 중합체(acetal polymer), 생분해성 중합체(biodegradable polymer), 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer), 불소 중합체(fluoropolymer), 나일론, 폴리아크릴로나이트릴 중합체(polyacrylonitrile polymer), 폴리아미드-이미드 중합체(polyamide-imide polymer), 폴리이미드(polyimide), 폴리아릴레이트(polyarylate), 폴리벤즈이미다졸(polybenzimidazole), 폴리부틸렌(polybutylene), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에스테르(polyester), 폴리에테르이미드(polyetherimide), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리에틸렌 공중합체 및 변형된 폴리에틸렌, 폴리케톤(polyketone), 폴리(메틸 메타크릴레이트)[poly(methyl methacrylate)], 폴리메틸펜텐(polymethylpentene), 폴리페닐렌 옥시드(polyphenylene oxide) 및 폴리페틸렌 설파이드(polyphenylene sulfide), 폴리프탈아미드(polyphthalamide), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리우레탄(polyurethane), 스티렌계 레진(styrenic resin), 설폰계 레진(sulfone-based resin), 비닐계 레진(vinyl-based resin), 고무(천연고무, 스티렌-부타디엔(styrene-butadiene), 폴리부타디엔(polybutadiene), 네오프렌(neoprene), 에틸렌-프로필렌(ethylene-propylene), 부틸, 나이트릴(nitrile), 실리콘 포함), 아크릴, 나일론, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌(polystyrene), 폴리비닐 클로라이드(polyvinyl chloride), 폴리올레핀(polyolefin) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"탄성 중합체(elastomer)"는 실질적으로 영구 변형되지 않고 원래의 형상으로 신장되거나 변형될 수 있는 고분자 재료를 의미한다. 탄성 중합체는 일반적으로 실질적으로 탄성 변형을 겪는다. 유용한 탄성 중합체는 중합체, 공중합체, 복합재료 또는 중합체와 공중합체의 혼합물을 포함하는 것을 포함한다. 탄성 중합체 층은 적어도 하나의 탄성 중합체를 포함하는 층을 의미한다. 또한, 탄성 중합체 층은 도판트(dopant) 및 다른 비-탄성 중합체 물질을 포함할 수 있다. 유용한 탄성 중합체는 열가소성 탄성 중합체, 스티렌계 물질, 올레핀계 물질, 폴리올레핀, 폴리우레탄 열가소성 탄성 중합체, 폴리아미드(polyamide), 합성고무, PDMS, 폴리부타디엔, 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리우레탄, 폴리클로로프렌 및 실리콘을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 탄성 중합체는 폴리(디메틸실록산) (즉, PDMS 및 h-PDMS), 폴리(메틸실록산)[poly(methyl siloxane)], 부분적으로 알킬화된 폴리(메틸 실록산), 폴리(알킬 메틸 실록산) 및 폴리(페닐 메틸 실록산), 탄성 중합체가 변형된 실리콘, 열가소성 탄성 중합체, 스티랜계 물질, 올레핀계 물질, 폴리올레핀, 폴리우레탄 열가소성 탄성 중합체, 폴리아미드, 합성고무, 폴리이소부틸렌, 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리우레탄, 폴리클로로프렌 및 실리콘을 포함하는 폴리실록산과 같은 중합체를 포함하는 실리콘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시예에서, 중합체는 탄성 중합체이다.

"적합한(conformable)"은 장치, 재료 또는 기판이 임의의 원하는 윤곽 프로파일, 예를 들어, 지모(relief feature)의 패턴을 갖는 표면과 등각 접촉을 허용하는 윤곽 프로파일을 채택할 수 있도록 충분히 낮은 굴곡 강성을 갖는 장치, 재료 또는 기판을 의미한다. 특정 실시예에서, 원하는 윤곽 프로파일은 피부의 윤곽 프로파일이다.

"등각 접촉(conformal contact)"은 장치와 수용 표면 사이에 형성된 접촉을 의미한다. 일 측면에서, 등각 접촉은 한 표면의 전체 형상에 대한 장치의 하나 또는 그 이상의 표면(예를 들어, 접촉 표면)의 거시적인 적응을 포함한다. 다른 측면에서, 등각 접촉은 한 표면에 대한 장치의 하나 또는 그 이상의 표면(예를 들어, 접촉 표면)의 미시적인 적응을 포함하는데, 이는 보이드(void)가 실질적으로 없는 밀접한 접촉을 야기한다. 일 실시예에서, 등각 접촉은 장치의 접촉 표면(들)을 수용 표면(들)에 적응시켜 밀접한 접촉이 달성되도록 한다. 예를 들어, 여기서 장치의 등각 접촉 표면적의 20% 이하가 수용 표면에 물리적으로 접촉하지 않거나, 선택적으로 장치의 접촉 표면의 10% 이하가 수용 표면에 물리적으로 접촉하지 않거나, 선택적으로 장치의 접촉 표면의 5% 이하가 수용 표면에 물리적으로 접촉하지 않는다. 특정 측면의 장치는 내부 및 외부 조직과 등각 접촉을 형성할 수 있다. 특정 측면의 장치는 평면, 곡선, 윤곽, 거시형상(macro-featured) 및 미시형상(micro-featured) 표면 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 다양한 표면 형태에 의해 특징화되는 조직 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있다. 특정 측면의 장치는 운동을 받는 조직에 상응하는 조직 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있다.

"영의 모듈러스(Young's modulus)"는 주어진 물질에 대한 응력 대 변형의 비율을 나타내는 재료, 장치 또는 층의 기계적 특성을 의미한다. 영의 모듈러스는 하기와 같은 방정식으로 나타낼 수 있다:

, (Ⅰ)

여기서 E는 영의 모듈러스, L_o는 평형 길이, △L은 가해진 응력 하에서의 길이 변화, F는 가해진 힘, 및 A는 힘이 가해지는 영역이다. 영의 모듈러스는 하기와 같은 방정식을 통해 라메(lame) 상수로 표현될 수 있다:

, (Ⅱ)

여기서 λ 및 μ가 라메 상수이다. 높은 영의 모듈러스(또는 "높은 모듈러스") 및 낮은 영의 모듈러스(또는 "낮은 모듈러스")는 주어진 재료, 층 또는 장치에서 영의 모듈러스의 상대적인 크기의 기술어이다. 일부 실시예에서, 높은 영의 모듈러스는 낮은 영의 모듈러스보다 크며, 일부 응용에서는 약 10배 더 큰 것이 바람직하며, 다른 응용에서는 약 100배 더 큰 것이 바람직하고, 또 다른 응용에서는 약 1000배 더 큰 것이 바람직하다. 일 실시예에서, 낮은 모듈러스 층은 100 MPa 이하의 영의 모듈러스, 선택적으로 10 MPa 이하, 및 선택적으로 0.1 MPa 내지 50 MPa의 범위에서 선택된 영의 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 높은 모듈러스 층은 100 MPa 이상의 영의 모듈러스, 선택적으로 10 GPa 이상의 영의 모듈러스 및 선택적으로 1 GPa 내지 100 GPa의 범위에서 선택된 영의 모듈러스를 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명의 장치는 낮은 영의 모듈러스를 갖는 하나 또는 그 이상의 구성요소를 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명의 장치는 전체적으로 낮은 모듈러스를 갖는다.

"낮은 모듈러스(low modulus)"는 영의 모듈러스가 10 MPa 또는 그 이하, 5 MPa 또는 그 이하, 또는 1 MPa 또는 그 이하인 재료를 의미한다.

"굴곡 강성(bending stiffness)"은 재료, 장치 또는 층에 가해진 굽힘 모멘트(moment)에 대해 재료, 장치 또는 층의 저항을 나타내는 재료, 장치 또는 층의 기계적인 특성이다. 일반적으로 굴곡 강성은 재료, 장치 또는 층의 면적 관성 모멘트와 모듈러스의 곱으로 정의된다. 불균일한 굴곡 강성을 갖는 재료는 재료의 전체 층에 대한 "벌크(bulk)" 또는 "평균" 굽힘 강성의 관점에서 선택적으로 기술될 수 있다.

"조직 파라미터(tissue parameter)"는 물리적 특성, 생리적 특성, 전자적 특성, 광학 특성 및/또는 화학적 조성을 포함하는 조직의 특성을 의미한다. 조직 파라미터는 표면 특성, 표면 아래의 특성 또는 생물학적 유체와 같은 조직으로부터 유래된 물질의 특성을 의미할 수 있다. 조직 파라미터는 온도; 수화상태; 조직의 화학적 조성; 조직으로부터의 유체의 화학적 조성; 조직으로부터의 유체의 pH; 바이오 마커 부재의 존재; 조직에 노출된 전자기 방사선의 세기; 조직에 노출된 전자기 방사선의 파장; 및 조직에 노출된 환경오염 물질의 양과 같은 생체 내 조직에 상응하는 파라미터를 의미할 수 있다. 일부 실시예의 장치는 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터에 상응하는 응답을 발생시킬 수 있다.

"환경 파라미터(environmental parameter)"는 조직과 등각 접촉하는 장치와 같은 장치의 환경 특성을 의미한다. 환경 파라미터는 상기 장치에 노출된 전자기 방사선의 강도와 같은 물리적 특성, 전자적 특성, 광학적 특성 및/또는 화학적 조성; 상기 장치에 노출된 전자기 방사선의 파장; 상기 장치에 노출된 환경 성분의 화학적 조성; 상기 장치에 노출된 환경 성분의 화학적 조성; 상기 장치에 노출된 환경 오염물질의 양; 및/또는 장치에 노출된 환경 오염물질의 화학적 조성을 의미할 수 있다. 일부 실시예의 장치는 하나 또는 그 이상의 환경 파라미터에 상응하는 응답을 발생시킬 수 있다.

"열 전달 특성(thermal transport property)"은 시간 및/또는 거리(속도)에 대한 열-관련 조직 특성과 같은 온도-관련 조직 특성의 변화율을 의미한다. 일부 실시예에서, 열-관련 조직 특성은 온도, 전도율 또는 습도일 수 있다. 열-관련 조직 특성은 조직의 열 전달 특성을 결정하는데 사용될 수 있는데, 여기서 "열 전달 특성"은 열 흐름, 또는 조직 표면 또는 이의 근처에서 분포와 관련이 있다. 일부 실시예에서, 열 전달 특성은 조직 표면을 가로지르는 온도분포, 열전도율, 열확산율 및 열용량을 포함한다. 본 발명의 방법 및 시스템에서 평가되는 열 전달 특성은 조직의 물리적 또는 생리적 특성과 연관될 수 있다. 일부 실시예에서, 열 전달 특성은 조직의 온도와 상호 관련될 수 있다. 일부 실시예에서, 열 전달 특성은 혈류 및/또는 방향과 같은 혈관 구조 특성과 상호 관련될 수 있다.

본 발명은 이에 한정되지 않는 하기 실시예에 의해 더욱 이해될 수 있다.

실시예 1: 거대혈관 및 미세혈관 혈류의 비침습적이고 정확하며 지속적인 모니터링을 위한 표피 장치

광범위한 임상 및 연구 시나리오에서 미세혈관 및 거대혈관 베드(bed)의 상태를 평가할 때 혈류 변화의 지속적인 모니터링이 중요하다. 다양한 기술이 존재하지만, 대부분은 피실험자의 완전한 고정을 필요로 하기 때문에 병원이나 임상 환경에서의 유용성이 제한적이다. 웨어러블 형식으로 렌더링될 수 있는 기술은 제한된 정밀도(precision), 운동 인공물(motion artifact) 및 피부 표면과 센서가 밀접하고 비침습적인 기계적 연결을 달성할 수 없음으로 인한 다른 단점을 겪고 있다. 본 발명자들은 지속적이고 정밀한 혈류 맵핑에서 고급 기능을 제공하는 매우 얇고 부드러우며 피부에 적합한 센서 기술을 개발하였다. 체계적인 연구는 설계 및 운영에 대한 정량적인 측정 및 지침을 위한 일련의 실험 절차 및 이론적 모델을 수립한다. 최첨단 임상 기술을 사용하여 수행된 측정을 통한 검증을 포함하는 인간 피실험자에 대한 실험적 연구는 다양한 생리적 조건하에서 거시 및 미세혈관 흐름의 민감하고 정밀한 평가를 증명한다. 일상적인 활동 중에도 지속적인 모니터링을 위해 이 기술을 사용하는 단계를 제공하는 정교한 운영 모드는 장기간의 이동을 없애고 전력 소모를 줄여준다.

혈류의 측정은 종종 혈관 건강의 중요한 지표가 된다[1]. 혈관 내피 기능 장애는 노화, 죽상동맥경화증[2], 당뇨병 및 염증을 수반할 수 있는 다른 상태[3]가 원인이 될 수 있다. 따라서 신뢰할 수 있으며, 비침습적으로 다양한 조건에서 신체의 여러 부분에 걸친 혈류를 모니터링 할 수 있는 기능이 있는 도구에 상당히 관심이 있다[4]. 기존의 기술은 하기 측정 물리학에 따라 분류될 수 있다: 기계적(체적기록), 광학적(광혈류측정기, 레이저 도플러 유량계(LDF) 및 레이저 스펙클 콘트라스트 이미징(LSCI)), 음향(초음파) 및 열(다양한 형태의 열 클리어런스(clearance)). 체적기록은 혈액량의 변화로 인한 사지 치수에서 큰 변화의 측정에 의존하지만, 전체 사지에 대한 흐름의 추정치만 제공한다. 측정은 치수 변화를 정량화하기 위해 전형적으로 사지를 감싸는 스트레인 게이지를 포함하거나[5, 6], 또는 광혈류측정기의 경우에는 광학 흡수의 변화를 확인하기 위한 광학 조명을 포함하는데, 둘 모두 혈액량의 변화에 따른다[7]. 초음파 기술은 음향 도플러 이동에 의존한다[8, 9]. 광학 신호와 유사한 도플러 이동은 레이저 LDF 측정을 위한 기초를 형성한다[10-12]. 혈류가 일관성이 있는 광원과 관련된 반사된 스펙클 패턴에서 시공간적 변화를 유도하는 것과 관련된 광학 현상은 현대 LSCI 기술의 기초를 형성한다[13-15].

음향 및 광학 방법은 시공간적 맵핑에 대한 견고성으로 인해 특히 유용하다. 그러나 움직임에 대한 극도의 민감성은 측정 중에 피실험자의 고정이 필요하므로 제어된 임상 또는 실험실 설정에서로 사용이 제한된다. 붙일 수 있는(past-on), 단일 포인트(single point) 센서는 움직임의 영향을 줄일 수 있는 잠재력이 있지만, 정상적인 신체 움직임 동안에는 사용할 수 있는 수준이 아닐 가능성이 있다. 웨어러블 광학 측정 시스템이 이용 가능해지고 있으나[16-19], 현재의 하드웨어는 장기간 사용 후에 자극과 불쾌감을 유발할 수 있는 방식으로 피부에 부착되는 경질의 부피가 큰 장치 구성요소를 포함하며, 압력으로 인해 잘못된 미세순환 베드 판독을 일으킨다.

열 전달을 기반으로한 기술은 움직임에 대한 민감성을 감소시킨다. 기존의 비침습적 접근법은 피부에 가해진 금속 가열 및 감지 판을 이용한다. 그러므로 여기서, 조직에서의 혈류[20, 21]는 유효 열전도율에서 공간적 변화를 결정하는 수단으로서 열 반응의 시간 및/또는 공간 의존성[22, 23] 및 국소 관류에 영향을 미친다. 이전 기술은 부피가 큰 열 구성요소와 피부에 대한 압력-유도 결합을 사용함으로써 (1) 공간 매핑을 수행할 수 없고, (2) 미묘하거나 빠른 시간변화를 추적할 수 없으며, (3) 바뀌지 않은 자연스러운 혈류의 패턴을 평가할 수 없다는 한계가 있다. 표면 아래의 혈관[24]에서 레이저 가열 및 열 분포의 적외선 맵핑을 사용하면 상기 단점을 피할 수 있지만, 움직임에 대한 높은 민감성이 다시 도입된다.

본 발명에서는 기존 방법에 비해 상당한 이점을 제공하는 방식으로 혈류의 정밀한 열 측정을 가능하도록 하기 위해 표피의 물리적 및 지형적 특성을 채택하는 전자 장치를 개발하기 위한 전략을 제시한다. 열 분석 기술과 결합할 때, 이러한 플랫폼은 접촉, 이동 및 압력과 관련된 전술한 바와 같은 제한 및 제약 없이 깊이 1.5 mm까지 근처 표면 혈류의 속도 및 방향을 정량적으로 모니터링할 수 있는 경로를 제공하며, 이는 일상생활동안 지속적으로 사용할 수 있는 가능성이 있다. 이러한 기능은 장치 구성요소의 매우 얇고, 유연하며, 신축성 있는 메커니즘을 따르는데, 여기서 정밀 열 감지기는 외부적으로 가해진 압력 없이 반데르발스 힘의 작용만으로 피부 표면에 밀접하게 일치한다. 밀접한 피부 접촉과 매우 낮은 질량(0 - 40 ㎛의 실리콘 지지 두께에 대해 0.2 - 5 mg cm^{- 2})의 조합은 신체의 빠른 움직임 중에도 피부 표면과 검출기(detector) 사이의 상대적인 움직임을 제거한다. 이러한 시스템의 높은 투과성[25]을 위한 다공성/관통된 버전의 옵션과 함께 고체 실리콘 지지체에 대한 낮은 열 질량(0.2 - 5.7 mJ cm^-2 K^-1) 및 높은 기체 투과도(2 g h^-1 m^{- 2})는 피부의 자연 온도에 대한 동요(pertubation)를 최소화한다. 최첨단 상용 광학 혈류 측정 시스템에 대한 정량적인 비교와 함께 인간 피실험자 지원자를 포함하는 측정은 다양한 생리적 조건하에서 큰 표면 아래의 혈관-즉, 정맥에서 방향성 혈류를 맵핑하는 능력을 입증한다. 정량 분석 및 유한 요소 모델은 측정된 데이터를 혈류량으로 변환하기 위한 체계적인 프레임워크(frame work)를 제공한다. 부가적인 측정은 심호흡에 의해 유도된 표면 근처 미세혈관계-즉, 세동맥 및 모세 혈관계를 통한 흐름의 변화 및 피부표기증성 두드러기와 관련된 두드림에 의해 유발된 충혈을 모니터링하는 능력을 입증한다. 진보된 펄스 작동모드는 측정에서 이동의 주요 원인을 제거하고 전력 소비를 줄임으로써 잠재적인 장기 모니터링을 제공한다.

결과 및 고찰

장치 설계 및 작동 원리

상기 장치는 얇은(100 nm) 금속 열 구동기 및 피부의 목표 영역 아래(여기에 제시된 결과는 ∼1 cm²)의 혈류를 모니터링하도록 설계된 센서를 포함한다(도 1a; 자세한 내용은 추가 정보 참조). 상기 배열은 두 개의 센서 링(10/100 nm Cr/Au의 폭이 10 ㎛인 필라멘트로 구성된 반경 0.5mm)으로 둘러싸인 단일 원형 열 구동기(10/100 nm Cr/Au의 폭이 10 ㎛인 필라멘트로 구성된 반경 1.5mm)를 포함한다. 제1 및 제2 링은 중앙 구동기로부터 각각 중심 대 중심 거리가 3 mm 및 5 mm에 위치한다. 각 링에는 7개의 센서가 있으며 링 주위로 45°각도로 배치되어 있다(하나의 45°위치는 인터커텍트 배선을 허용하기 위해 비어 있다). 상기 구조는 측정에 중요한 밀접한 열 접촉 유형에 대한 피부의 표면에 자연스럽게 부합하는 장치 플랫폼을 만들기 위해 매우 얇고 신축성 있는 전자 센서 설계[26-33]의 개념을 사용하여 좁은 필라멘트의 구불구불한 자국과 얇고 낮은 모듈러스 실리콘 기판을 사용한다(도 1b). 센서는 이전에 보고된 결과에 따라 저항의 온도 의존 값에 의존하며 ∼0.01℃의 범위에서 2 Hz의 샘플링 속도로 측정 정밀도를 제공한다.

표면 아래의 혈류는 상기 유형의 시스템을 사용하여 정밀하게 정량화될 수 있는 이방성 열전달 현상을 일으킨다. 상기 중앙 열 구동기는 목표 혈관 부근의 피부 표면에서 온화하고 잘 제어된 온도 상승을 일으키기 위해 일정한 열원을 제공한다(도 1c). 센서의 반응은 상기 가열로 인한 온도의 시공간적 분포를 결정한다. 구동기의 크기와 작동 파라미터(일반적으로 ~3.5 mW mm^-2)는 주변 센서의 적절한 열 신호와 함께 센세이션 임계 값 이하로 유지되는 피크 온도 (~6℃)를 보장한다. 본 명세서에서 개시하는 모든 경우에서, 응답은 ~10℃ 이하의 피크 온도를 위한 전력에 선형적으로 의존한다(고온에서의 영향에 대해서는 도 8a 및 b 참조). 시간의 함수로서 온도의 공간적 변화에 따른 대표적인 데이터가 도 1d에 있다. 도 1e 및 f는 구동기 신호의 유무에 관계없이 한 번에 컬러맵된 데이터 보간을 요약한 도이다. 국소적인 열 흐름의 방향성은 구동기의 맞은편에 위치한 센서의 상대적인 온도 상승의 차이로부터 유추할 수 있다. 이러한 흐름 범위 맵은 피부 표면에 대한 흐름의 방향성 구성요소뿐만 아니라 국소적인 흐름의 상대적인 변화를 나타낸다(도 1g 내지 i). 유사한 데이터이지만 큰 혈관이 없는 영역에 장치를 배치하면 도 9와 같다.

장치 분석 및 모델링

데이터를 정량적인 혈류량으로 변환하는 것은 조직의 이종 및 시간 역학 특성에 의존한다. 혈류량 및 방향뿐만 아니라 신호에 영향을 미치는 변수는 혈액(아래첨자 f)의 열전도율(λ), 열용량(c), 밀도(ρ) 및 국소 조직(아래첨자 s), 혈관 깊이(도 2b에서 h), 혈관 반경(도 2b에서 R) 및 장치의 기하학적 파라미터(도 2a에서 L = 3.5 mm, B = 1.5 mm)를 포함한다. 일반적으로, 혈액의 열적 특성 (λ_f = 0.5W·mm^-1K^-1, C_f = 3695J·㎏^-1·K^-1, ρ_f = 1069 kg/m³)은 잘 확립되어 있고 선험적으로 알려져 있다고 가정된다. 상기 조직 특성과 혈관 파라미터는 알려지지 않은 값이며, 설정된 생리적 범위 내에 있는 값을 가진다[34]. 본 발명자들의 분석은 체계적인 실험 측정 단계, 분석적 스케일 법칙 및 유한 요소 분석(FEA)을 결합한다. 도 2는 모델링에 사용된 피부 아래의 혈관과 함께 상기 단계를 설명한다(모델 시스템의 위-아래 및 단면도가 각각 도 2a 및 b에 표시됨). 첫 번째 단계는 국소적인 조직 특성을 조사하는 수단으로서 장치의 각 센서에 짧은(2초) 전력(7-8 mW mm^-2)을 순차적으로 가한다(도 2c). 각 센서에서 온도 상승의 시간 역학 분석은 다른 곳에서 보고된 절차[36]에 따라 피부의 해당 지역의 열 특징을 결정한다(도 2c의 경우에서 열확산율 λ_s/ρ_sC_s = 0.17 mm² s^-1, 및 열전도율 λ_s = 0.3 W m^-1 k^-1). 상기 결과는 열 모델에 대한 중요한 정보를 나타낸다. 두 번째 단계는 이러한 요소의 온도와 주변 센서의 온도를 동시에 기록하면서 중앙 열 구동기를 활성화하는 것을 포함한다. 분석은 FEA 및 시험관 내 실험(도 10 및 11, 자세한 내용은 재료 및 방법 참조)에 의해 검증된 트랜션트(transient) 스케일 법칙에 따라 수립한다.

(1)

여기서 △T는 구동기의 맞은편에 있는 한 쌍의 센서 온도 간의 차이이며 목표 혈관의 방향을 따라 위치한다; △T _steady는 △T의 최종 정상상태 값이다. 광학 정맥 이미저(VeinViewer Flex, Christie Medical, USA)는 정맥에 장치를 정밀하게 배치하는데 도움이 되는 인간 팔목의 정맥 맵핑(볼라 부위, 도 10)을 위한 생체 내 실험 중에 유용하다. 정상상태 값 △T _steady로 정규화된 온도 △T는 혈관 R의 반경 및 혈류속도 v와는 독립적이다(도 11 및 12); 트랜션트 스케일 법칙에 대한 표준화된 재료특성 λ_s/λ_f 및 ρ_fC_f/ρ_sC_s 및 구동기 반경 B/L에 대한 의존성이 도 3에 나타나있다. 유일한 미지의 파라미터는 깊이 h이다.

결과적으로 첫 번째 단계에서 측정된 조직 열 특성을 사용하여 다양한 혈관 깊이를 사용하는 FEA 결과에 대한 △T/△T _steady 대 시간의 비교결과는 h에 대한 정밀한 추정을 산출할 수 있다. 도 2d의 경우에서, h = 1.25 mm이다. 세 번째 단계에서, 구동기 △T _steady에서 온도에 의해 표준화된 구동기의 맞은편에 있는 센서 사이의 정상상태 온도차 △T _steady는 센서에 의해 정의된 방향을 따르는 혈류속도에 의존한다. 여기서, FEA와 시험관 내 실험(도 14, 자세한 내용은 재료 및 방법 참조)에 의해 검증된 하기의 정상상태 스케일 법칙이 적용된다.

(2)

정규화된 열전도율 λ_s/λ_f, 혈관 깊이 h/L, 및 센서 간격 B/L에 대한 의존성은 도 4에 나타나있다. R의 영향은 비교적 작기 때문에 혈관 위치에 기초한 대략적인 값을 사용할 수 있다. 예를 들어, R = 0.95 mm 및 1.65 mm에 대한 정상상태 스케일 법칙이 도 2f에 나타나있다. 이러한 R의 값은 손목 근처 정중아래팔 정맥 부분의 예상 범위를 한정하며(R = 1.3 mm ± 0.35 mm[37]), 이는 이후에 상술되는 여러가지 실험에서 사용된다. 계산된 두 곡선은 모양이 비슷하지만 값이 약간 이동된다. 상기 △T _steady의 값은 v = 0에서 시작하여 v(d△T _steady/dv > 0)가 증가함에 따라 증가하여, 상대적으로 낮은 유속에서 최고점에 도달한 후, 하류센서의 대류냉각이 우세하기 시작함에 따라 감소하기 시작한다(d△T _steady/dv < 0). 곡선의 두 부분을 d△T _steady/dv > 0인 "낮은 흐름 체계(low flow regime)" 및 d△T _steady/dv < 0인 "높은 흐름 체계(high flow regime)"라고 한다. 높은 흐름 체계(대부분 생리적으로 관련된 혈류 속도, 도 2f와 상응)에서 R/L은 곡선의 값에 미미한 영향을 미치므로 정상상태 스케일 법칙이 하기와 같이 단순화된다.

(3)

방정식 3에서 유일한 미지수는 비율 v/R이다. 결과적으로, FEA(도 2f는 R = 0.95 mm 및 R = 1.65 mm에 대한 적합성을 보여줌)에 의해 얻어진 정상상태 스케일 법칙의 수치 적합도와 실험으로부터의 △T/△T _steady의 비교는 비율 v/R을 제공한다.

△T _steady의 값은 물론 혈류속도의 변화로 인한 변화를 포함하지 않는다. 실험적으로 상기 센서는 조직 특성에 따라 시간상수가 ∼10초인 순간 유량 변화에 응답한다(도 16). 상기 결과는 주파수가 < 0.1 Hz인 유량의 변화를 쉽게 측정할 수 있다는 것이다. 이것은 혈관평활근(0.1 Hz)의 근원성 활동, 혈관벽(0.04 Hz) 및 혈관내피 영향(0.01 Hz)의 신경원성 활동과 관련된 혈류 변화를 포함한다[38]. 무차원 흐름 파라미터만으로 혈류의 상대적 변화를 평가할 수 있다. 잠재적인 소음원 및 기타 불확실성의 원인에 대한 분석은 도 17 및 18에 나타나있다. 상기 결과는 분석에 사용된 △T/△T _steady의 측정값이 실험적으로 측정된 전자 및/또는 환경 소음보다 > 10배 더 강력하며, 대형 혈관이 없는 피부 부위에 기록된 신호보다 > 5배 더 강력하다는 것을 입증한다. 하기 실시예에서, 설명된 분석 절차는 열전도율과 확산 율, 혈관깊이 및 혈류량의 변화에 대한 국소값을 제공한다.

거대혈관 흐름의 측정

다양한 생체 내 실험은 이러한 접근법의 유용성을 보여준다. 첫 번째 실시예는 표면 근처 혈관의 국소적인 폐색에서 따르는 혈류량의 변화에서 비롯된 시간에 따라 변하는 열 흐름 맵의 캡처(capture)를 보여준다(도 3a 내지 c). 여기서, 상기 장치는 손목의 볼라 부위(남성, 27 세)에 위치하고 열 구동기는 표면 근처의 혈관 위 중심에 위치한다. 구동기에 5분 동안 가해진 전력은 정상상태 반응에 도달하기 위해 가열의 기준 수준을 설정한다. 상기 실험은 상기 장치 바깥 둘레 주위의 일련의 위치에 15 cm 목재 샤프트(shaft)가 있는 면직 처리된 애플리케이터(56810 Solon, USA)를 사용하여 국소 폐색 압력(0.2 cm² 영역에 약 25 kPa)을 가하는 것을 포함한다. 구체적으로, 먼저 60초 동안 정맥을 따라 압력을 가하고(도 3a의 두 번째 패널), 이어서 60초 동안 방출한다. 초기위치로 돌아갈 때까지 열 구동기에 대해 45°이동한 위치에서 동일한 압력사이클(60초 압력, 60초 방출)을 순차적으로 적용하여 실험을 완료한다. 데이터는 상기 장치가 압력이 정맥에 직접 가해졌을 때 최소 혈류를 기록하고 다른 모든 경우에는 강한 혈류를 기록함을 보여준다. 상기 흐름 벡터장(도 3c의 벡터맵)은 정맥 흐름에 대해 예상되는 대로 흐름의 방향을 신체 쪽으로 움직이는 것으로 기록하며, 베인뷰어(도 12)에 의해 확인된다. 큰 혈관이 없는 피부 영역에서 실시한 대조 실험(도 3d 내지 f)은 예상한대로 가해진 압력의 영향을 무시할 수 있음을 나타낸다. 유사한 조건에서 수행된 레이저 스펙클 콘트라스트 이미징(LSCI)은 피부의 왜곡 및 운동 인공물과 관련된 제어되지 않은 변화로 인해 결정적이지 않은 데이터를 산출한다. 본 명세서에 기재된 상기 장치 플랫폼은 상기와 같은 영향을 받지 않는다.

도 3에 요약된 실험은 외력에 의한 혈류의 급격한 변화를 포함하는 다양한 응용 중 하나를 나타낸다. 또 다른 실험은 앞서 상술한 정량분석 과정을 보여준다. 여기서, 외부 자극이 없는 장시간 동안의 장치 기능은 표면 근처 혈류(혈관운동)의 자연적 변동을 나타낼 수 있다. 전과 마찬가지로, 상기 장치는 손목의 볼라 부위(남성, 27 세)에 위치하고 열 구동기는 보이는 혈관 위 중심에 위치한다. 피실험자가 어둡고 조용한 방에서 45분 동안 누워 있으면서 측정이 지속된다. LSCI 데이터는 상기 장치의 금속 트레이스(trace) 사이의 투명한 영역을 통해 기록된다. 기준 온도 기록 30초 후에 t = 30초에서 열 구동기에 전력을 가한다. 전력은 마지막 5분 동안 기준 온도 기록의 다른 세트를 허용하도록 t = 2430초에서 비활성화된다. 상기 조직의 열전도율 및 확산율은 도 2c의 방법에 따라 각각 0.32 W m^-1 K^-1 +/- 0.03 W m^-1 K^-1 및 0.17 mm^-2 s^-1 +/- 0.02 mm² s^-1이다. 혈관의 깊이는 도 2d의 방법에 따라 1.3 mm +/- 0.2 mm이다. 본 명세서에 기술된 장치로부터 계산된 무차원 흐름과 LSCI 데이터의 비교는 흐름 신호에서 피크 및 골의 유효한 정렬에 의해 강조되는 유효한 일치를 나타낸다(도 4a 및 b). 프레임 정렬 알고리즘(frame alignment algorithm)으로 완전히 제거될 수 없는 운동 인공물은 일반적으로 LSCI 신호에 뽀족한 피크를 발생시킨다. 또한, 피부를 통한 LSCI 및 LDF 측정은 정맥 위 조직에서 신호의 강한 영향 때문에 표면 아래 의 정맥에서 혈류를 직접 측정할 수 없다. 그러나 손목에서 표면 근처 정맥에 대해 다음 단락에서 논의되는 중요한 후속 실험이 LSCI가 더 깊은 정맥에서 신호를 포착할 수 없음을 보여 주며, 이는 개시된 장치로 포착된다. LSCI 데이터의 자동 상관뿐만 아니라, 두 개의 데이터 세트 간의 간섭에 비해 상기 장치 및 LSCI 데이터의 상호 상관의 비교는, 통계적 동의를 정량화한다(도 19). 데이터의 주파수-시간 스펙트로그램은 시간에 따른 주파수 대역의 정렬 측면에서 유사한 수준의 일치를 보여준다(도 4c 및 d). 손목과 손에서 다른 피실험자와 다른 정맥에 대한 것과 관련된 실험은 LDF 도구(Blood FlowMeter, ADInstruments, USA)의 결과와도 일치한다(도 20 및 21).

전체 팔목에 가해진 외력을 포함하는 또 다른 실험은 광학적 도구와 비교하여 움직임없이 신호의 향상된 변화를 나타낸다. 여기서, 혈류의 변화는 팔목의 폐색 및 재관류에 의해 유도된 반응성 충혈반응 동안 모니터링된다. 상기 장치는 피하 표면 정맥 위의 중심에 열 구동기가 있는 왼쪽 손목(남성, 27세)의 볼라 부위에 다시 위치한다. 전과 마찬가지로, LSCI 도구는 상기 장치의 광학적으로 반투명한 영역과 그 주변을 통해 동시에 데이터를 기록한다. 상기 절차는 재료 및 방법에 기재되어 있으며, 결과는 도 5a 내지 i에 나타나있다. 조직 열전도율 및 확산율은 각각 0.33 W m^-1 K^-1 +/- 0.03 W m^-1 K^-1 및 0.17 mm^-2 s^-1 +/- 0.02 mm² s^-1의 값을 나타낸다. 혈관의 깊이는 1.3 mm +/- 0.2 mm이다. 상기 값은 예상한 바와 같이, 도 4의 실험 결과와 일치한다. 이전에 개략적으로 설명한 구동기의 맞은편에서 열 신호를 사용하여 상기 장치로부터 기록된 정맥 및 열 신호 위에 있는 LSCI 데이터는 연구 과정 전반에 걸쳐 잘 일치한다(도 5a). 그러나 상기 실험은 정량 분석 방법의 한계를 보여준다. 재관류시 혈류는 낮은 흐름 체계에서 높은 흐름 체계로 급속하게 전환되며(도 20a), 이는 열 신호와 혈류 사이 관계의 기울기를 변화시키고 반전시킨다(도 20b). 결과적으로 재관류 직후 기간 동안 정량적 전환은 계산된 흐름에서 스퓨리어스 디프레션을 초래한다(도 20b). 그러나 상기 특별한 상황은 외부 섭동으로 인한 흐름의 급격한 변화 없이는 일어나지 않을 것이다. 개시된 열 장치 데이터와 LSCI 데이터의 상호 상관관계의 비교와 LSCI 데이터의 자동 상관관계 및 데이터 세트 간의 일관성을 비교하면 우수한 통계적 일관성을 보인다(도 21). 그림 5a 데이터의 주파수-시간 스펙트로 그램을 비교하면 재관류시 동일한 단계 기능 인공물(스펙트로그램에 입력된 흐름 데이터의 단계 기능으로 인함)을 포함하는 유사한 수준의 일치를 보인다(그림 5b 및 c). 피크 흐름(도 5d 내지 f) 및 폐색된 흐름(도 5g 내지 i) 동안의 스냅 샷에서, 본 발명 장치로부터 얻은 데이터는 흐름 신호의 세기 및 소멸이 각각 비폐색된 및 폐색된 흐름에 대응함을 입증한다. 도 5a에서 설명한 것과 동일한 과정을 거친 다음 추가 실험을 하였다. 그러나 명백히 더 깊은 정맥을 가진 다른 피실험자(남성, 23세)에서 수행하였으며, 이를 도 5j에 나타냈다. 여기서, 개시된 장치는 LSCI 신호에 거의 존재하지 않는 폐색(적외선에 의해 확인된) 동안 정맥으로부터의 특별한 신호를 포착한다. 400초 < t < 600초의 시간 동안 신호에서 4개의 주요 피크(그림 5j)가 나타난 것처럼, 폐색(아마도 불충분한 폐색 또는 측지(collateral)를 통한 단락에 의해 의함) 동안 일련의 4회의 강한 펄스가 발생한다. 동시적으로 기록된 적외선 신호의 면밀한 검사는 폐색기간 동안 정맥의 4개의 강한 맥동을 나타낸다. 개별 프레임은 맥동을 설명한다(도 5k 내지 m).

미세혈관 혈류의 측정

상기에서 상술한 거대혈관 적용과는 달리 미세혈관 흐름의 변화를 측정하는 적용은 관련이 있지만 관심영역이 다르다. 연구에서 미세혈관은 직경이 일반적으로 < 200 ㎛인 혈관-즉, 소동맥, 모세 혈관 및 세관으로 정의된다[39, 40]. 미세혈관계는 피부 표면에 평행한 평면에서의 열 전달에 상당한 이방성 효과를 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 개시된 장치를 사용하는 실험은 국소적인 큰 혈관이 없는 영역에서 평행 평면에서의 순 이방성이 비교적 작다는 것을 나타낸다. 본 명세서에서와 같은 원칙을 사용하여 센서 크기 및 밀도가 소동맥 규모에 맞게 변형된 장치 설계는 보다 국소화된 개별 동맥 이방성을 모니터링 할 수 있다. 보다 일반적으로, 미세혈관 이방성의 범위는 영역 및 크기-스케일에 따라 좌우될 수 있으며 궁극적으로 상기 장치의 영역을 가로지르는 순 측면 흐름에 의해 결정된다. 여기서, 구동기와 주변 센서 사이의 등방성 전달 밀리미터 단위의 변화에 초점을 맞춘다. 일 실시예에서, 팔목의 볼라 표면(남성, 59세)에 대한 국소적인 외상-"손가락 두드림"의 형태-이 피부표기증성 두드러기 유발에 이용되어 국소 미세혈관의 혈관 확장 및 조직 충혈을 야기했다(도 6a 및 e). 두드림 영역과 열 구동기에서 2 cm 떨어진 곳에서 측정된 "손가락 두드림"에 따라 측정된 LDF 재관류 단위의 500% 내지 700% 증가에 의해 충혈 효과를 확인한다(도 24). 본 발명의 장치를 사용하여 외상 전후 피부표면의 국소 정밀 온도를 측정하면(도 6b 및 f) 국소적인 혈관 확장으로 인해 온도 상승이 예상된다. 등방성 흐름은 감지할 수 있는 차동 온도를 유도하지 않는다. 결과적으로 큰 혈관의 혈류 분석에 대한 이전 논의는 적용되지 않는다. 대신, 미세혈관 관류의 변화로 구동기에서 피부로의 열 추출 속도가 변경된다. 상기 효과는 초기 시간 역학 및 구동기의 포화 온도에서 쉽게 관찰할 수 있다. 혈관 확장 시작 전후의 측정은 효과를 보여준다(도 6c 및 g). 혈관 확장 이후, 상기 구동기는 팽창 전 순간과 비교하여 보다 낮은 차동 포화 온도에 도달하며, 측정된 열확산율은 130% 내지 250% 증가하고 측정된 열전도율은 6% 내지 19% 증가한다. 구동기에서 열에너지를 추출하는 대류 열 전달의 증가로 인해 피부의 기준온도가 상승하더라도 혈관 확장에 따라 구동기의 차동 포화 온도가 감소한다. 혈관 확장 전후의 등방 열 분포는 거대혈관과 미세혈관 효과가 뚜렷한 차이가 있음을 나타낸다(도 6d 및 h).

손끝에 상기 장치가 있는 별도의 실험(IR 이미지, 도 6i; 데이터, 도 6j)은 미세순환의 자연적인 변화를 지속적으로 측정하는 방법을 보여준다. 상기 구동기와 상기 센서의 내부 링 사이의 온도 차이(평균)를 분석하면 혈류의 변화로 인한 열 전달 계수의 시간 역학 변화를 측정할 수 있다. 상기와 같은 경우, 몇 번의 심호흡은 말초 순환의 변화(문맥과 일치하는 도 6j의 아래쪽 스파이크(spike))를 유발할 수 있으며, 심호흡의 결과든 그렇지 않든 모든 변화가 상기 장치에 의해 포착된 것처럼 보인다. 상호 상관관계 및 일관성 데이터는 LSCI와 본 발명의 장치를 사용한 측정 사이에 일치도가 우수한 수준임을 보여준다(도 25).

펄스 작동모드

환경적으로 유발되는 상기 장치 응답의 이동과 전력 소비의 비효율은 연속적으로 장기간 모니터링하는데 중요한 고려사항이다. 펄스 열 작동모드는 상기 문제를 해결하는 간단한 전략 중 하나이다. 감소된 듀티 사이클에서 구동기를 작동시키는 능력은 전력 소비를 감소시킨다. 장기간 이동에 대한 이점은 더 미묘하다. 연속 작동모드에서 혈류와 관련된 정보는 구동기의 맞은편에 있는 센서의 온도 차이로부터 추출된다. 각 센서에 대해, 관련 온도는 절대값이 아니라 구동기에 전력을 가한 후 설정한 기준에 대한 변화이다. 장기간 측정에서, 혈관에 의해 유도된 이방성 대류 효과와 관련이 없는 이유로 피부 온도의 국소적 이질 변화가 발생할 수 있다. 예를 들어, 반대편 센서가 아닌 하나의 위치에서 환경적으로 유도된 온도 변화가 혈류 측정에 영향을 미칠 것이다. 펄스 작동모드는 각 온도 차이에 대한 유효 기준을 지속적으로 조정하여 상기와 같은 유형의 이동 오류를 효과적으로 제거한다. 도 7은 도 5에 기술된 것과 유사한 충혈 반응 실험에서 펄스 작동모드의 사용을 나타낸다. 앞서 확인한 바와 같이, 상기 장치의 투명한 영역을 통해 측정한 실험의 LSCI 데이터는 기준 흐름, 폐색 및 재관류의 기간을 보여준다(도 7b). 33% 듀티 사이클에서 0.067Hz 주파수로 펄싱(pulsing)하는 열 구동기(도 7c)의 온도는 매우 얇은 장치 설계 및 낮은 열 질량으로 가능해진 빠른 가열 속도를 보여준다. 펄싱 주파수는 구동기에 의해 제한되지 않고, 대신 열이 구동기에서 센서로 피부를 통해 전달될 수 있는 속도에 의해 제한된다. 구동기의 맞은편과 정맥을 따라 있는 한 쌍의 센서(도 7d)의 온도차는 0.067 Hz에서 신호가 흐름 기간 중 강하고(흐름에 의해 유도된 이방성으로 인함), 폐색 중에 약함을 보여준다(이방성의 손실로 인함). 히터에 적용되는 주파수 및 전력은 고정되어 있어서 차동 신호의 변화가 가열 변화로 인해 발생할 수 없음을 유의한다. 도 7d의 신호의 주파수-시간 스펙트로 그램(도 7e) 및 0.067 Hz에서 추출된 진폭(도 7f)은 폐색 동안의 변화를 나타낸다.

펄스 작동의 한가지 단점은 추출된 혈류 신호의 시간 분해능이 연속 작동모드에서 가능한 것보다 낮다는 점이다. 상기 제한은 각 펄스가 주변 센서에서 측정 가능한 온도변화를 유발할 만큼 충분히 길어야한다는 사실에 기인하며, 이는 유효한 최대 샘플링 속도를 펄스 레이트(pulse rate)와 비교 가능한 값으로 줄인다. 펄스의 지속을 줄이면 신호 진폭이 감소하고 이에 해당하는 측정 정밀도가 감소하지만 시간 분해능은 향상된다. 실제로, 0.05 내지 0.1 Hz의 펄스 주파수는 센세이션 임계값 이하로 유지되는 열 작동 수준에서 합리적인 신호를 생성한다. 33% 듀티 사이클은 구동기가 피부의 기준 온도로 돌아가기 위한 충분한 펄스 시간 간격을 제공한다. 뜨거운 아이언 팁(∼ 10℃ 오류는 65℃ 아이언 팁 근처의 센서 판독에서 유도됨)이있는 개별 센서 근처에서 국소적으로 열을 가하는 대조 실험은 연속 작동 및 펄스 작동모드 모두에 대해 가변성을 유도하며, 결과적으로 연속 모드에 비해 펄스 모드의 측정된 유량에서 평균 5배의 오류 감소를 야기한다(도 26).

고찰

본 발명의 장치는 피부의 거대 및 미세혈관계에 대한 국소 혈류량의 웨어러블, 연속적, 비침습적 측정 경로를 제공한다. 상기 기능은 구동기/검출기와 혈액 사이의 상대적인 움직임을 제거하고 피부에 대한 열 부하의 영향을 최소화하며, 착용 및 측정 중에 어떠한 외부 압력도 가해지지 않도록 하는 재료 및 디자인을 따른다. 고정된 설정의 상용화 되고 있는 광학적 도구와 비교하여 측정의 정밀도를 검증하였다. 특정 혈관에 대한 상기 장치의 흐름 민감성은 혈관 깊이 및 반경, 유속 체계 및 주변 조직 구성과 같은 수많은 파라미터에 따라 달라지며 장치 기하학적 구조를 변화시켜 변형할 수 있다. 상기 잠재적인 변화를 염두에 두고 실험적 결과와 FEA 결과를 바탕으로, 본 발명자들은 혈관 내에서의 흐름에 대한 거대혈관 검출 한계에 대한 일반적인 가이드라인이 2 mm(깊이 감소에 따른 민감도 증가)의 깊이, 0.1 mm/s 내지 100 mm/s의 유속(△T는 센서 소음 표준 편차의 적어도 3배, 단위 유량 변화당 열 변화의 범위와 방향은 유량에 따라 다름), 0.25 mm까지 감소하는 혈관반경(반경이 증가함에 따라 감도가 증가 함)임을 확인하였다. 미세혈관 흐름에 대한 민감도는 피부 위치에 크게 의존하지만, 본 발명의 결과는 손끝에 있는 LSCI의 감도(∼ 50%)에 가까운 감도를 나타내며, 본 발명의 장치는 LSCI에 필요한 고정화를 필요로 하지 않는다. 장치의 기하학적 구조가 변경되면 감도 범위가 변경되어 특정 몸에 맞게 장치를 설계할 수 있다. 이러한 종류의 장치는 기존의 미세가공 절차를 사용하여 저렴한 비용으로 대량생산이 가능하므로 병원 및 가정환경에서 광범위하게 사용할 수 있는 가능성을 제시한다. 특히 혈관-관련 병리를 가진 질병에서 혈관 건강의 지표로서 1차 및 2차 구성요소로-즉, 동맥경화, 겸상적혈구빈혈, 당뇨병, 만성신장질환 및 맥관염, 보다 광범위하게는 임상연구를 위한 도구로 표면 근처 혈류를 모니터링하는 것이 중요하다. 이 기술은 또한 외상, 환경 노출에 의해 유도된 염증-예를 들어, 일광화상, 동창(pernio), 및 국소 혈류 정지, 불충분, 역행, 및 혈관 확장 또는 혈관 수축을 포함하는 현상으로 인한 국소 미세순환 변화의 지속적인 모니터링에 유용하다; 그리고 말초 혈류 및 조직 관류의 변화를 야기하는 만성 상태의 장기 모니터링에 유용하다. 또한, 상기 유형의 장치의 연성 및 신축성이 있는 포멧은 이식형 장치, 생체 내 진단, 외과용 도구 또는 다른 치료제와 통합된 요소로서 내부 장기에 대한 직접적인 사용에 적합하다.

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재료 및 방법

연구 설계

이 연구는 착용할 수 있는 비침습적 방식으로 피부를 통한 혈류량 신호의 측정 가능성을 검사하기 위해 설계되었으며 신축성 있고 유연한 전자 기기의 최신 기술 발전을 기반으로 한다. 따라서, 실험은 몇 가지 다양한 응용프로그램을 통해 개념 증명을 보여주기 위해 선정되었다. 하기에 상술된 특정 실험 절차는 상기 장치의 개념 및 가능성을 보여주기 위해 기술 플랫폼을 개발한 후에 설계되었다. 장치의 혈류량 판독에서 제외된 데이터 포인트는 없다. 모든 피실험자는 건강한 자원자였다. 인간 피실험자는 국립 심장, 폐 혈액 연구원(National Heart, Lung and Blood Institute)(clinicaltrials.gov identifier NCT01441141)의 기관 검토위원회 및 자원자를 위한 특정 대학-승인(애리조나 대학) 프로토콜에 의해 승인된 NIH 연구 프로토콜에 등록되었다. 연구의 본질과 가능한 결과가 설명된 후에 연구자들은 서면 동의서를 주었다.

통계적 분석

시간이 지남에 따라 데이터를 표시하는 모든 그래프(개시된 장치 및 LSCI의 경우)는 데이터 표시를 향상시키기 위해 5초 인접 평균법 스무딩(adjacent averaging smoothing) 필터를 거쳤다. 열전도율 및 확산율의 특정 값이 보고된 경우, 12개의 개별 센서 요소 측정값의 평균 +/- 표준편차로 보고되며, 여기서, 가장 낮은 2개의 값과 가장 높은 2개의 값(16개 센서의 배열에서)은 체모로 인한 잠재적 인 국소오차를 설명하기 위해 체계적으로 제외되었다. 온도 및 흐름 범위의 공간 색상 맵은 실험 데이터의 3차 보간에 의해 결정된다(MATLAB, MathWorks, USA). 통계적인 상관관계 그래프는 표피 장치와 LSCI 데이터(MATLAB) 사이의 수치 시간 동기(synchronization)에 의해 가능하다.

표피 장치의 제작

자세한 제작단계는 보충 자료에 기재되어 있다. 제작은 폴리(메틸메타크릴 레이트)의 600 nm 층으로 코팅된 3" Si 웨이퍼(wafer)로 시작하며, 1.5 ㎛의 폴리이미드가 뒤따른다. 전자빔에 의해 용착된 Cr(6 nm)/Au(100 nm)의 이중층의 포토리소그래픽 패터닝은 감지/가열 요소를 정의한다. 리소그래픽 패터닝된 Ti(10 nm)/Cu(550 nm)/Ti(20 nm)/Au(25 nm)의 제2 다층은 감지/가열 요소와 외부 전기 연결을 위한 비-산화 결합 위치에 연결을 형성한다. 폴리이미드(1.5 ㎛)의 제2층은 센싱/가열 요소를 중성 기계면에 위치시키고, 전기 절연 및 기계적 변형 격리를 제공한다. 폴리이미드의 반응성 이온 에칭(ion etching)은 배열의 메쉬(mesh) 배치를 정의하고 결합위치를 노출시킨다. 수용성 테이프(3M, USA)는 전자빔 발산에 의한 Ti(3 nm)/SiO₂(30 nm)의 용착을 위해 그 뒷면을 노출시키기 위해 Si 웨이퍼로부터 메쉬 배치를 제거할 수 있게 한다. 실리콘의 접착력을 감소시키기 위해 표면 처리된 유리 슬라이드 위에 얇은 실리콘층(5 ㎛; Ecoflex, Smooth-On, USA)으로 스핀-캐스트(spin-cast)를 옮기면 SiO₂ 및 실리콘상에 노출된 하이드록실 그룹 사이의 응축 반응으로 인해 강한 결합이 형성된다. 따뜻한 물에 담그면 테이프를 제거할 수 있다. 주변에서 접촉 패드에 열과 압력으로 접착된 얇고(100 ㎛), 연성이며, 전도성이 있는 케이블은 외부 전자 장치에 대한 연결역할을 한다. 의료 테이프(3M, USA)의 프레임과 결합한 실리콘의 최종 층(∼ 40 ㎛)은 단일 장치의 반복된(수백번) 사용을 허용하기에 충분한 기계적 지지를 제공한다.

표피 장치의 데이터 수집

데이터 수집은 이동성을 위해 수트케이스(suitcase)에 통합된 USB-인터페이스 제어 전자 장치(도 27B)의 주문 제작 시스템을 통해 이루어진다. 전체 시스템은 하나의 정밀 DC 전류 소스(6220, Keithley Instruments, 미국), 2개의 22-비트 USB-전원 디지털 멀티미터(USB-4065, National Instruments, 미국), 및 2개의 전압 절연 기계 릴레이 스위칭 매트릭스(U802, Ledgestone Technologies, USA)로 구성된다. 배선 다이어그램(diagram)은 도 27A에 나타나 있는데, 여기서 S10은 중앙 열 구동기이고 S1 내지 S9, S11 내지 S16은 주변센서이다. 주변 센서 네트워크는 공통 경로를 공유하는 반면, 열 구동기(S10)는 독립적으로 배선된다. 릴레이(relay)는 U802 플랫폼에 통합된 마이크로컨트롤러에 의해 제어된다. 상기 설정은 세 가지 일반적인 작동모드를 허용한다: 1) 온도를 맵핑하기 위해, 각 센서 요소의 저항은 해당 릴레이의 개폐를 통해 DMM1에 의해 순차적으로 샘플링될 수 있다. 이 경우, DMM1은 0.1 mA의 DC 프로브 전류를 제공하고 저항을 기록한다. 릴레이는 DMM2가 하나의 센서에서 하나의 저항 기록을 취한 다음 전체 배열을 통해 한 번의 기록 등을 위해 다음 센서로 전환되도록 제어된다. 0.015초의 DMM 애퍼처(aperture) 시간과 0.001초의 세틀링(settling) 시간은 ∼ 0.01 K의 분해능으로 센서당 ∼ 2 Hz의 샘플링 속도를 발생시킨다. 2) 도 2C에 기술된 바와 같이, 각 센서의 국부 열전도율 및 열확산율을 빠르게 샘플링하기 위해 각 센서는 각각 2초 동안 키슬리(Keithley) 6220에서 2 mA의 전류로 순차적으로 공급된다. 키슬리 6220의 전압은 DMM2에 의해 기록되며, 작동 중 시간에 따른 저항 변화를 계산할 수 있다. 릴레이 설정을 통해 DMM1 회로와 각 요소의 순차적 작동을 격리(isolation)시킬 수 있다. 0.005초의 DMM 애퍼처 시간과 0.005초의 세틀링 시간은 분석을 위한 적절한 샘플링 속도(100 Hz)를 제공한다. 3) 시간 경과에 따른 열 전달을 맵핑하기 위해 혈류 측정과 마찬가지로 상기 열 구동기는 키슬리 6220에서 연속 전류 입력(2 mA)을 수신한다. 동시에 상기 센서 저항은 모드 1)과 동일한 방식으로 DMM1에 의해 샘플링되나, 이 경우 S10(중앙 구동기) 샘플링을 하지 않아도 된다. 구동기 전압은 DMM2에 의해 읽혀진다. 릴레이 회로는 센서 배열-DMM1 회로에서 S10-키슬리-DMM2 회로를 격리시킨다.

수학적 모델링

도 2A 및 도 2B에서 모델 시스템에 대한 에너지 보존은 하기와 같다.

(4)

여기서, 유체(혈액)에 대해 λ = λ_f, ρ = ρ_f, c = c_f, 고체(조직)에 대해 λ = λ_s, ρ = ρ_s 및 c = c_s이다. 상기 방정식은 FEA에 의해 수치적으로 풀린다. 차원 해석은 경계 조건과 함께 혈관의 혈류 속도 v, 혈관의 반경 R 및 혈관의 깊이 h에 대한 정규화된 온도의 의존성 및 다른 기하학적 구조 및 재료 파라미터, 즉, 하기 식을 제공한다.

(5)

이의 정상상태 값은 무한대로 접근하는 시간 t의 한계이며, 이는 방정식 2로 이어진다. 도 10 및 11은 △T/△T_steady가 생리적 범위에서 혈관 반경 R과 유속 v에 대해 거의 독립적이며, 이는 방정식 1로 이어진다는 것을 보여준다.

거대혈관 흐름 검사

면봉을 이용한 국소정맥 폐색(도 3)

도 3(A 내지 C): 왼쪽 팔목을 팔걸이에 올려놓고 의자에 앉아있는 자원자(남성, 27세). 표피 장치는 시각적인 검사(도 12에 표시된 위치)에 의해 확인된 바와 같이, 표면 근처 정맥 위의 열 구동기를 중심으로 열 구동기를 손목의 볼라 부위에 놓았다. 적외선 카메라와 레이저 스펙클 콘트라스트 이미저는 모두 상기 표피 장치에서 31 cm 떨어진 곳에 위치했다. 상기 피실험자는 긴장을 풀도록 지시받았고 장치측정은 t = 0에서 시작되었다. t = 30초부터 열 구동기에 2 mA 전류를 지속적으로 공급하기 시작했다. t = 330초에 조사자의 손에 면봉을 사용하여 피부에 부드러운 압력(정맥 위, 표피 열 구동기에서 1 cm 떨어진 지점; 도 3A의 두 번째 패널에 표시된 위치)을 가했다. t = 390초에서 압력이 방출되었다. t = 450초에서 구동기로부터 1 cm 떨어진 곳에서 압력이 가해졌지만 구동기에 대해 시계방향으로 45°회전된 위치에서 압력이 가해졌다. t = 510초에서 압력이 방출되었다. 압력을 가하는 60초, 압력을 가하지 않은 60초의 과정이 총 8회 반복되었고 각 위치는 이전 위치를 기준으로 시계방향으로 45°회전했다. 첫 번째 위치와 관련하여 270°에서 한 위치가 건너뛴 다음 최종 위치는 첫 번째 위치와 동일하다. 열 작동은 t = 1290초에서 끝났다.

도 3(D 내지 F): 대조 실험은 동일한 방식으로 이루어졌지만, 눈에 띄는 혈관이 없는 팔목 부위에 장치를 두었다(도 12에 위치를 나타냄).

자연 진동의 확장된 검사(도 4)

자원자(남성, 27세)는 의자에 앉았고 왼쪽 팔목은 팔걸이에 올려놓았다. 상기 표피 장치, 적외선 카메라 및 레이저 스펙클 콘트라스트 이미저는 앞서 상술한 면봉을 이용한 국소 정맥 폐쇄와 동일한 방식으로 배치되었다. t = 0에서 실내 조명은 꺼졌고 피실험자는 긴장을 풀도록 지시받았다. t = 30초에서 열 구동기에 2 mA의 전류를 지속적으로 공급하기 시작했다. 열 작동은 t = 2430초에서 끝났다.

반응성 충혈 검사(도 5 및 도 7)

도 5(A 내지 I): 자원자(남성, 27세)는 의자에 앉았고 왼쪽 팔목은 팔걸이에 올려놓았다. 상기 표피 장치, 적외선 카메라 및 레이저 스펙클 콘트라스트 이미저는 앞서 상술한 면봉을 이용한 국소 정맥 폐쇄와 동일한 방식으로 배치되었다. 왼쪽 바이셉 부위에 압력 커프를 착용했다. t = 0에서 실내 조명은 꺼졌고 피실험자는 긴장을 풀도록 지시받았다. t = 30초에서 열 구동기에 2 mA의 전류를 지속적으로 공급하기 시작했다. t = 330초에서 200 mmHg 압력이 압력 커프에 가해졌다. 압력은 t = 630초에서 4 mmHg/s의 방출속도로 커프에서 방출되기 시작한다. 기록은 t = 1200초까지 계속된다.

도 5(J 내지 M): 다른 자원자(남성, 23세)로 동일한 실험을 했다. 상기 표피 장치를 광학 정맥 이미저(VeinViewer Flex, Christie Medical Holdings Inc., USA)에 의해 팔목의 정맥 위에 있는 것으로 확인된 피부 위치에 두었다.

도 7: t = 400초에서 폐색이 시작되고, t = 700초에서 폐색이 끝나고, t = 900초에서 기록이 끝나는 것을 제외하고는 도 5(A 내지 I)와 자원자 및 절차가 동일하다. 상기 구동기는 33% 듀티 사이클, 0.067 Hz에서 2 mA의 전류로 펄스된다.

미세혈관 혈류 검사

두드림에 의해 유발된 피부표기증성 두드러기 및 관련된 충혈(도 6, A 내지H)

자원자(남성, 59세)는 의자에 앉았고 왼쪽 팔목을 테이블 위에 올려놓았다. 상기 표피 장치는 국소의 눈에 띄는 혈관이 없는 팔목의 볼라 부위에 두었다. t = 0에서 상기 표피 장치로 온도 측정을 시작했다. t = 30초에서 열 구동기에 2 mA의 전류를 지속적으로 공급하기 시작했다. 열 활성은 t = 330초에서 끝났다. 온도 기록은 t = 510초까지 계속된다. 첫 번째 일련의 기록에 이어, 상기 자원자는 오른쪽 손을 사용하여 왼쪽 팔목의 측정 위치로 빠르고 단순한 손가락 두드림 형태로 외상을 입혔다. 상기 장치는 두드림 약 120초 후에 동일한 위치에 적용되었으며 동일한 표피 측정 절차가 다시 수행되었다.

손끝에서의 미세순환(도 6, I 및 J)

자원자(남성, 27세)는 의자에 앉았고 왼쪽 팔목을 테이블 위에 올려놓았다. 상기 표피 장치는 왼손에 있는 가운데 손가락의 가장 먼쪽 끝 부분의 볼라 부위에 두었다. 적외선 카메라와 레이저 스펙클 콘트라스트 이미저를 손가락 끝에서 31 cm 떨어진 곳에 두었다. t = 0에서 실내 조명은 꺼졌고 피실험자는 긴장을 풀도록 지시받았다. t = 30초에서 열 구동기에 2 mA의 전류를 지속적으로 공급하기 시작했다. t = 330초에서 피실험자는 숨을 깊게 들이마실 것을 지시받았다. t = 375초에서 상기 피실험자는 숨을 내쉬고 정상적으로 호흡하도록 지시받았다. t = 510초 및 t = 690초에서 피실험자는 45초 동안 숨을 들이마시라고 다시 지시받았다. 기록은 t = 800초까지 계속된다.

보충 자료 : 거대혈관 및 미세혈관 혈류의 비침습적이고 정확하며 지속적인 모니터링을 위한 표피 장치

보충 방법: 장치 제작

중합체 기초 층 준비

1. 3" Si 웨이퍼 세척(아세톤, IPA → 110℃에서 5분간 건조).

2. 3,000 rpm으로 30초 동안 회전시켜 PMMA(폴리(메틸 메타크릴레이트) 495 A6(Microchem)로 코팅.

3. 180℃에서 2분간 어닐링.

4. 폴리이미드(PI, 폴리(파이로멜리틱 다이안하이드라이드-코-4,4'-옥시디아닐린)(poly(pyromellitic dianhydride-co-4,4'-oxydianiline), 아믹산(amic acid) 용액, Sigma-Aldrich, 30분 동안 4,000 rpm으로 회전)로 스핀 코트(spin coat).

5. 110℃에서 2분간 어닐링.

6. 150℃에서 5분간 어닐링.

7. 진공 하에서 250℃에서 1시간 어닐링.

첫 번째 금속 용착

8. 전자빔 발산을 통해 6/100 nm Cr/Au 용착.

9. 산화철 마스크(Karl Suss MJB3)를 통해 365 nm 광학 리소그래피와 함께 패턴 포토레지스트(pattern photoresist)(PR; Clariant AZ5214, 3000 rpm, 30초).

수성 염기 현상제( MIF327 )로 현상(Develop in aqueous base developer)

10. TFA Au 에칭액(Transene)으로 Au를 에칭.

11. CR-7 Cr 마스크 에칭액(Cyantek)으로 Cr을 에칭.

12. AZ 400-T 스트리퍼(stripper)로 PR 제거.

13. 150℃에서 5분간 건조.

두 번째 금속 용착

14. 전자빔 발산을 통해 10/550/20/25 nm Ti/Cu/Ti/Au 용착.

15. PR AZ5214 패터닝.

16. TFA Au 에칭액으로 Au를 에칭.

17. 6:1로 완충된 산화 에칭액으로 Ti를 에칭.

18. CE-100 에칭액(Transene)으로 Cu를 에칭.

19. 6:1로 완충된 산화 에칭액으로 Ti를 에칭.

20. PR w/아세톤을 제거하고, IPA 린스.

21. 150℃에서 5분간 건조.

전체 장치 분리

22. 4,000 rpm으로 30초 동안 회전된 PI로 스핀 코트.

23. 110℃에서 30초간 어닐링.

24. 150℃에서 5분간 어닐링.

25. 진공 하에서 250℃에서 1시간 어닐링.

26. 산화철 마스크(Karl Suss MJB3)를 통해 365 nm 광학 리소그래피와 함께 패턴 포토레지스트(PR; Clariant AZ5214, 3000 rpm, 30초).

수성 염기 현상제(AZ 400K와 물이 1:3으로 희석된 AZ 400K)로 현상

27. 반응성 이온 에칭(50 mTorr, 80 sccm O₂, 200 W, 30분).

해제 및 전송

28. 뜨거운 아세톤(60℃)에 5분 동안 장치를 담금.

29. 수용성 테이프(Wave Solder Tape, 5414, 3M)로 장치 제거.

30. 전자빔 발산을 통해 수용성 테이프상의 장치상에 3/30 nm Ti/SiO₂를 용착.

31. 실레인이 유리 슬라이드에 코팅된 ~ 10㎛ 실리콘 시트(Ecoflex, Smooth-on Co.)를 광대역 UV 광으로 5분간 노출.

32. 노출된 실리콘 시트에 장치가 있는 수용성 테이프를 바름.

33. 따뜻한 물에 담가 테이프를 녹임.

34. 잔류물을 제거하기 위해 크롬 마스크 에칭액(chrome mask etchant)에 빠르게 담금.

35. 단단하고 뜨거운 철판을 사용하여 얇고 연성이 있는 케이블(Elform, HST-9805-210)을 묶음.

36. 추가 실리콘(10 내지 100 ㎛)을 닥터 블레이드(doctor blade)로 도포.

37. 실리콘 의료용 테이프 프레임(Ease Release Tape, 3M) 부착(선택 - 단일 장치로 견고하고 반복되는 응용의 경우).

38. 유리 슬라이드에서 장치 제거.

실시예 2: 피부의 온도 및 열 전달 특징의 정량적인 이미징을 위한 표피 광자 장치

피부의 온도 및 열 전달 특성을 정밀하게 특징화하면 임상 의학과 피부 생리학에 대한 기본 연구와 관련된 중요한 정보를 얻을 수 있다. 여기서, 본 발명자들은 피부 표면에 부드럽게 라미네이팅할 때 정밀 열 측정을 위해 비색 온도 인디케이터와 무선 신축성 전자 장치를 결합한 매우 얇고 순응적인 피부 또는 '표피' 광자 장치를 개시한다. 상기 센서는 얇은 탄성 중합체 기판 위에 큰 크기의 픽셀화된 배열로 패터닝된 열변색성 액정(TLC)을 이용한다; 전자 장치는 무선 주파수(RF) 신호에 의해 제어된 국소 가열을 위한 수단을 제공한다. 디지털 카메라로 상기 장치에서 기록된 색상 패턴을 추출하는 알고리즘과 결과를 피부 표면 근처의 열적 과정과 관련시키기 위한 계산 도구를 사용하여 결과 데이터에 정량적인 값을 부여한다. 응용 사례로는 밀리-캘빈(milli-Kelvin) 정밀도와 서브-밀리미터(sub-millimeter) 공간 분해능을 가진 피부 온도의 비침습적 공간 맵핑이 있다. 혈류 및 수화 분석의 반응성 충혈 평가 실험은 각각 심혈관 건강 및 피부 관리와의 관련성을 입증한다.

피부 온도의 시공간 이미징은 유방 촬영술에 대한 보조 검사 도구로서 유방암 및 기타 증후군을 탐지하기 위한 실험적 연구 가치를 제공한다.^{1 -3} 정교한 적외선 디지털 이미징 카메라의 사용으로 밀리-켈빈 수준의 정밀도와 밀리미터 단위의 분해능이 가장 일반적으로 달성된다. 그러나 상기와 같은 기술의 보급은 높은 자본 비용, 운동 인공물 및 임상 또는 실험실 환경 밖에서 사용이 불가능하므로 제한적이다. 다른 저가의 서모그래피(thermography) 기술은 훨씬 이전에 심부정맥혈전증^{4 -7}, 유방암^{8 -10}, 척수근 증후군^{11 ,12}, 만성 요통¹³ 및 호흡기와 관련된 진단¹⁴의 잠재적인 스크리닝으로 이용되었다. 최근 연구^{15 , 16}는 전자 온도 맵핑 장치가 매우 얇고, 부드러우며, 호환되는 포맷으로 구성될 수 있음을 보여준다. 이는 때때로, 피부 자체의 물리적 특징의 유사성으로 인해 '표피'라고도 한다. 상기 시스템은 적외선 카메라의 많은 한계를 뛰어 넘는 인상적인 기능을 제공하지만 큰 센서 배열을 처리하는 데 필요한 다중화 시스템으로 인해 제한된 공간 해상도 및 이미징 정밀도를 제공한다. 줄에 매여있지 않는, 무선 작동은 또한 데이터 전송 구성요소와 전원을 필요로한다. 전례 없는 기능과 편안함을 갖춘 착용자의 중요한 건강 신호를 모니터할 수 있는 다른 신축성 있는 스마트 피부 장치가 집중적으로 연구되었다.^{17 -26} 여기서, 본 발명자들은 피부의 열 특징을 정밀하게 맵핑하기 위해 비색 판독 및 무선 주파수(RF) 작동을 결합한 간단한 대안을 도입했다. 상기 센서는 얇은 탄성 중합체 기판 위에 큰 크기의 픽셀화된 배열로 패터닝된 열변색성 액정(TLC)을 이용한다. 전자 장치와의 통합은 온도의 맵핑뿐만 아니라 고유의 열적 구성 특성을 가능하게 하기 위해 RF 신호에 의해 제어된 국소 가열을 위한 수단을 제공한다. 수분 투과성이 없고 신축성이 없는 두꺼운 플라스틱 외장과 전자 장치가 없는 TLC의 균일한 층은 피부 써모그래피를 위해 연구되었지만,^{27 - 29} 정밀하고 재현 가능한 측정을 위해 피부의 곡선이 있고 조직화된(textured) 표면에 충분히 잘 맞출 수는 없다. 상기 장치는 또한 표피경유(transepidermal) 수분 손실을 방해한다. 이들은 피부에 열을 가하며, 피부 인터페이스에 자극을 유발하여, 장기간에 걸친 안정적이고 정밀한 평가 또는 연속모드에서의 사용을 방해한다. 열변색성 직물은 미용 및 패션 목적으로 사용할 수 있지만,^{30 -32} 피부와의 밀접한 접촉을 유지할 수 없으며 정밀 온도 평가를 위해 알려진 열변색성 염료를 사용할 수 있는 용량이 제한되므로 본 발명에서 생각한 종류의 응용분야에서 사용하지 못한다. 본 명세서에 기재된 장치는 상기 단점을 피할뿐만 아니라 통합된 RF 구성요소의 작동시 얻은 시공간 이미지 분석을 통해 열전도율과 열확산율을 정밀하게 측정할 수 있다. 기존의 디지털 카메라 및 RF 전송 시스템은 이미지 온도 및 피부의 열적 특성 변화에 필요한 해상도를 초과하는 수천 개의 픽셀을 동시에 판독할 수 있다. 상기 표피 포맷은 피부의 자연적인 기계적 및 열적 특성에 최소한의 섭동을 유발한다. 본 명세서의 실시예에 개시된 결과는 컬러 디지털 이미지에서 정밀하고 보정된 데이터를 추출하는 알고리즘을 포함하는 전자적으로 활성이며, 수동인 표피 TLC(e-TLC) 장치에 대한 재료, 기계 및 열 물리학의 기초적인 측면을 확립한다. 심혈관 건강과 관련된 혈류의 반응성 충혈 평가 및 피부 관리와 관련된 수화 분석은 임상적으로 의미 있는 검사에서의 사용에 관한 두 가지 실시예를 제공한다.

e-TLC 열 이미저는 하기를 포함하는 다층 설계를 사용한다. (1) TLC 재료의 정밀한 표색 평가를 위한 기계적 지지 및 불투명 배경인 얇은(20 ㎛) 검은색 탄성 중합체 막, (2) 교정을 위해 고정된 색상을 가진 선택적 산재 배열의 점(25 ㎛의 두께, 600 ㎛의 간격으로 400 ㎛의 직경을 갖는)을 가진 TLC(즉, 25 ㎛ 두께 및 250 또는 500 ㎛의 간격으로 250 또는 500 ㎛의 직경을 갖는 픽셀)의 점 배열, 모두 전사 인쇄에 의한 검은색 탄성 중합체의 표면에 전달된 것, (3) 캡슐화를 위한 투명한 탄성 중합체의 얇은(30 ㎛) 오버코트(overcoat) 및 (4) 후속적으로 설명되는 능동적 기능을 위해 후면에 장착된 얇고 신축성 있는 구성의 선택적 전자 장치(자세한 내용은 도 34 및 보충 설명 1에 나와있음). 상기 TLC 물질은 마이크로 캡슐화된 카이랄 네마틱액정으로 구성된다. 온도가 상승함에 따라 결정성 고체에서부터 스멕틱(smectic), 콜레스테릭(cholesteric) 및 최종적으로 등방성 액체에 이르기까지 위상은 화학에 의해 결정되는 몇 도(degree)의 범위에서 다양하다.^{17 ,18} 콜레스테릭 상태에서 TLC에서 반사되는 빛의 픽셀은 액정 어셈블리와의 위상 간섭 상호 작용에 의해 정의된 좁은 파장 범위에 걸쳐있다. 온도가 증가하면 피치(pitch)가 감소하여, 반사된 빛의 피크 파장에서 청색-이동이 발생한다. 상기 동작은 표색 광학 판독을 위한 기초를 제공한다. 다른 위상은 분자 평면의 카이랄 네마틱 배향을 갖지 않으므로 반사에 강한 파장 의존성을 나타내지 않는다. TLC와 교정 픽셀의 작은 크기 및 큰 간격은 낮은 모듈러스, 기판의 탄성 특성, 캡슐화 층 및 전자 장치와 함께 전체 e-TLC 시스템에서 부드럽고 순응하는 기계를 산출한다. 상기 특성은 피부에 장착하기에 적합한 장치를 제공한다.

도 28a는 꼬이고, 약간 가열된 로드(rod)로 부드럽게 찔린 팔목의 피부에 올려진 e-TLC를 나타낸다. 낮은 유효 모듈러스 및 상기 장치의 작은 두께로 인한 낮은 계면 응력은 반데르발스 상호작용만으로 적절한 접착을 가능하게 한다. 오른쪽 프레임에서와 같이 자체 무게로 독립된 장치가 붕괴되면 이러한 기계적 특성에 대한 정성적인 증거가 제공된다. 도 28b는 e-TLC 장치의 한 쌍의 확대된 이미지를 나타낸다; 하단에는 무독성 아크릴베이스(유기안료 및 아크릴 폴리머의 수성 분산 물, Createx)에서 적색, 녹색 및 청색 염료로 구성된 산재된 색상 교정 픽셀이 포함된다. 손등의 곡선 표면에 배치된 이 후자의 완성된 장치는 도 28c에 나타나있다. 전술한 바와 같이, 검은색 탄성 중합체 기판의 후면은 신축성 전자 장치를 위한 장착 위치를 제공한다. 도 28d의 이미지는 제어된 열 수준의 원격 전달을 위해 무선 시스템이 통합된 e-TLC 장치의 예를 보여준다. 접힌 구성은 구불구불한 안테나 구조(삽도)의 일부를 나타낸다. 도 28e는 3차원 유한 요소 분석(3D-FEA) 형태의 상기 시스템을 나타낸다. 상기 안테나는 주울 가열 요소에 전원을 공급하기 위해 입사 RF 에너지를 포획한다(삽도, 도 28e). 상기 결과는 도 28f의 TLC 픽셀의 색 패턴과 도 28g의 적외선 이미지에서 알 수 있듯이 잘 정의된 국소적인 온도 상승을 제공한다. 후술되는 바와 같이, 상기 조건하에서 측정한 결과는 피부의 열전도율 및 열확산율을 결정할 수 있게 한다.

주요 설계 목표는 피부에 최소한의 섭동을 유발하여 자극을 피하고 착용성을 향상시키고 정밀한 측정 기능을 보장하는 e-TLC 시스템을 생산하는 것이다. 상기 기계적 및 열적 특성은 이러한 맥락에서 특히 중요하다. 전자의 실험 및 이론적 연구는 넓은 범위의 변형에 대해 낮은 모듈러스와 탄성 특징을 나타낸다. 도 29a는 정적 단축 검사 하에서 e-TLC 장치의 응력/변형 응답을 나타낸다. 상기 결과는 3D-FEA의 예측과 잘 일치한다. 특히, TLC 픽셀(~ 221 MPa) 및 탄성 중합체 기판(~ 131 kPa)은 노출된 탄성 중합체와 관련된 고유값보다 약간 큰(16 내지 35%) 유효 모듈러스(3D-FEA 및 실험에서 각각 ∼ 152 kPa 및 178 kPa)를 산출하며, 표피 자체의 그것과 비교할 만하다. 도 29b에 나타낸 바와 같이, TLC 픽셀은 극한 신축성(예를 들어, 200%) 하에서도 극도로 낮은 변형(예를 들어, < 2%)을 겪는다. 실험 및 FEA(도 29b)에서 관찰되는 TLC 픽셀의 무시할 수 있는 변형은 기계의 간단하지만 정량적인 분석 솔루션에 대한 근사를 허용한다(보충 설명 2 및 도 35a 참조). 장치의 두께, 굴곡 강성, 유효 모듈러스 및 신축성은 각각 50 ㎛, 3.0 nN·m, 178 kPa 및 200%를 초과한다; 상기 특징은 상응하는 특성이 ∼ 125 ㎛, 570,000 nN·m, 3.3 GPa 및 ∼ 5%(Hallcrest)인 전형적인 상업적으로 이용 가능한 TLC 시트의 특성보다 우수하다. 상기 차이점은 피부에 배치하는데 중요한 정성적인 수준에서 중요하다. 특히, 집합적인 기계적 특성은 무릎 및 팔꿈치와 같이 까다로운 영역에서도 주름과 스트레칭을 비롯하여 피부의 자연스러운 움직임을 크게 제한하지 않는다. 교정 픽셀을 추가하면 신축성이 감소하고 모듈러스가 증가하지만(도 35b), 표피에 의해 견딜 수 있는 탄성 변형 수준(50%)을 유지한다(인장 변형에 대한 선형 응답이 최대 15%, 비선형은 30%, > 30%에서는 파열³⁵). 무선 전자 가열 시스템을 추가하면 접근 가능한 변형이 줄어들지만 탄성 신축성이 거의 20%로 향상되어 많은 응용분야에 유용하다(도 36 참조).^36,37 안테나의 특징은 기계적 변형으로 변하지만 실험은 단축 신축성(최대 50%)이 전체 기능 또는 전력 수확의 효율성을 저해하지 않음을 나타낸다(도 37 참조). 굽힘은 효율성을 약간만 감소시킨다.

상기 시스템의 열 특징은 전반적인 시간 응답뿐만 아니라 피부의 열적 부하를 정의한다. 활성 e-TLC 장치의 경우, 단위 면적당 열 질량은 ∼ 7.7 mJ·cm^-2·K^-1이다(보충 설명 3). 상기 값은 ~ 20 ㎛의 피부 두께, 즉, 표피 자체 두께의 25%에 해당한다.²² e-TLC 및 Feverscan™ 스트립 장치에 대한 수증기 투과성 검사(보충 설명 4 및 도 38)를 통해 e-TLC 장치가 피부에서의 작동을 위해 약간의 수분 장벽을 제공한다는 것을 밝혔다. 상기 장치의 두께를 줄이면 예상한 바와 같이, 물의 투과가 증가한다(도 38b 참조). 추가적인 증가는 미세 구조화, 즉, 홀(hole) 또는 포어(pore)의 배열을 도입함으로써 달성될 수 있다. 작은 열 질량과 높은 투수성은 상기 장치의 존재로 인한 피부 온도와 수화 수준의 변화를 최소화한다. e-TLC에 인접한 및 바로 아래의 팔목에서 적외선 카메라로 측정한 온도(도 39a 내지 c)는 최소한의 차이를 보여준다. 피부 수화에 대한 상기 장치의 효과(도 39d 내지 e)도 작다. 잘 수화된 피부(∼ 35) 위에 장착된 80 ㎛ 두께의 e-TLC는 3시간 후 수화에서 약간의 퍼센트의 증가(7.5%)를 나타낸다. 반면에 동일한 테스트 조건 세트의 경우, Feverscan™ 스트립은 수화에서 ∼ 100%의 증가를 나타냈다. 트랜션트 과정을 모니터링하려면 시스템의 시간 응답이 중요하다. 본 발명에서 조사된 기하학적 구조 및 재료와 함께, e-TLC 장치에 대한 응답시간은 검은색 탄성 중합체 기판의 두께 및 열 특성에 의해 중요한 특징이 된다. 트랜션트 측정은 분석 모델을 사용하여 개발 된 추정치와 일치하며(도 40), ~ 30 ms 이하의 응답 시간을 나타낸다(보충 설명 5). 대부분 TLC 재료의 고유한 전환 시간은 ~ 3 내지 10 ms이다.^{39 -42}

32℃ 내지 39℃ 사이의 온도 변화에 대한 TLC 재료의 정상상태 응답의 반사모드 분광 특징(Zeiss Axio Observer D1)은 도 30a에서와 같이, 예상되는 동작을 보여준다. 하기에 설명된 적절한 교정을 통해 명목상으로 변함없는 온도가 유지되는 e-TLC 장치가 있는 일반 디지털 카메라(Canon 5D Mark II)를 사용하여 결정된 색조 및 채도 값으로부터 추출된 온도는 측정 시간인 760초에 걸쳐 ∼ 30 mK의 표준편차를 나타낸다. 상기 값은 적외선 카메라로 동시에 측정한 온도 판독 값(∼ 50 mK)과 비슷하다(도 30b). 상기 실험조건에서 측정 정밀도는 적어도 ± 50 mK이다. 교정 픽셀(적색, 녹색, 청색)에서 기록된 색상 분석에서 추출된 동등한 온도는 도 30c에 요약된 것처럼 비슷한 크기의 변동을 보여준다. 상기 관찰은 이미지 캡처 및 색상 분석의 과정이 TLC의 물리에 의해 제한되지 않고 적외선 카메라의 수준과 비교할 수 있는 수준의 정밀도를 제공할 수 있음을 나타낸다. 도 41에는 상세한 교정 플롯과 온도 추출에 대한 정보가 나와 있다.

디지털 카메라에서 얻은 색조/채도/값 데이터 분석은 가장 단순하고 가장 직접적인 분석 방법이다. 그러나 컴퓨터 비전 기술을 기반으로 한 정교한 알고리즘은 색상 결정뿐만 아니라 완전한 e-TLC 장치의 전체 픽셀화 분석에 유리하다. 도 30d는 7×7 픽셀 배열로 구성된 e-TLC 장치의 이미지가 일련의 색 추출 및 데이터 변환 단계를 겪는 컴퓨터 비전 코드(OpenCV)를 이용하는 과정의 예를 나타낸다(보충 설명 6). 가우시안(Gaussian) 필터는 먼저 조도 비균일성을 보상하는 적응 임계 값과 함께 사용하고자, 그레이 스케일 렌더링을 산출하기 위해 스무딩을 통해 노이즈를 감소시킨다. 출력은 밝은 영역에서는 값 "1"을, 다른 부분에서는 값 "0"을 포함하는 바이너리 마스크(binary mask)이다. 2단계 침식/팽창 과정은 결함으로 인해 발생하는 작은 스펙클을 제거한다. 윤곽의 전체 목록은 각 윤곽이 배열의 단일 픽셀을 경계 짓는 "깨끗한" 이미지에서 추출될 수 있다. 원을 포함하는 함수는 윤곽을 입력으로 사용하여 픽셀 위치를 정의하고 원본, 가공되지 않은 이미지에서 색상 정보를 추출한다. 도 30e에 적외선 카메라로 평가된 온도에 대해 상기 방식으로 추출된 색조 및 채도 값과 관련된 교정을 나타내었다. 적색/녹색/청색(RGB) 대신 색조/채도/값(HSV) 색상 공간을 사용하는 가장 큰 이점은 색상 정보가 3가지(적색, 녹색 및 청색) 채널보다는 2가지(색상 및 채도) 채널로만 인코딩된다는 것이다. 상기 두 값은 정보가 값 채널에 개별적으로 저장되기 때문에 조명 레벨의 변화에 비교적 탄력적이다. 임의의 가능한 색조/채도 조합은 반경 좌표가 채도에 해당하고 극좌표가 색조에 해당하는 극좌표 지점으로 나타낼 수 있다. 교정 세트의 위치는 해당 색조로 점으로 표시된다. 이 점들은 2차원 선형 적합도를 통해 온도 교정 표면을 정의한다. 상기 결과는 색상 구배를 사용하여 플롯에 표시된 것처럼 임의의 색조/채도 조합을 온도 값에 할당할 수 있음을 보여준다.

상기 과정을 확장하여 사용한 것이 도 30f에 요약되어 있다. 여기서, 표면 근처의 정맥이 위치하는 손목의 일부에 있는 전체 e-TLC 장치는 상응하는 표피의 온도변화를 나타낸다. e-TLC의 색조 값은 높은 공간 분해능을 가진 혈관을 반영하는 3차원 온도 윤곽 플롯을 산출한다(도 30g). 적외선 카메라를 사용하여 동일한 지역에서 측정한 온도분포(도 30h)를 직접 비교하면 우수한 일치도를 보인다. 도 30g에서 적색 점선으로 표시된 위치에서 상기 두 세트의 결과로부터 추출된 온도의 플롯 h가 도 30i에 나타나 있다. 상기 결과는 비싼 적외선 카메라 시스템을 필요로하지 않고 심부정맥혈전증을 선별하는 것과 같은 응용분야에서 혈관분포를 맵핑하기 위한 e-TLC 시스템의 적합성을 시사한다.

상기와 같은 실제 상황에서 조명 조건은 온도 측정의 정밀도와 정확도에 큰 영향을 줄 수 있다.^{43 -46} 특히, 색조와 채도는 조도에 사용되는 광원의 유형에 따라 달라진다. 상기 색상 교정 픽셀은 TLC와 같은 방식으로 조명의 영향을 받은 알려진 색상이므로 상기 효과를 보완하는 수단을 제공한다. 결과적으로, 이러한 교정 픽셀의 겉보기 색상의 이동을 고려한 알고리즘을 개발하고 실제의 알려진 색상을 복원할 수 있는 일련의 수치 보완을 산출할 수 있어야 한다. TLC 픽셀에 동일한 보완을 적용하면 조도 조건에 관계없이 적당한 범위 내에서 온도 평가 과정의 기초가 된다. 3가지 다른 조명 조건의 영향이 도 31에 나타나있다. 상기 활성 e-TLC 샘플에는 적색, 녹색 및 청색 교정 픽셀이 상기 장치 전체에 산재해 있다. 도 31a는 TLC 픽셀의 위치를 나타내는 원을 갖는 상기 장치의 이미지를 나타낸다. 주울 발열 요소가 가운데 영역에 있다. 형광, 발광 다이오드(LED) 및 할로겐(도 31c 내지 e) 광원은 다양한 실용적인 예를 제공한다. 상기에 해당하는 온도 교정 데이터는 도 31b에 나타나 있다. 원은 특정 광원에 대한 교정 적합도를 정의하기 위해 서로 다른 온도에서 기록된 TLC 픽셀의 색조/채도 값에 해당한다. 별은 교정 픽셀의 색에 대한 조도의 효과를 나타낸다. 적색, 녹색 및 청색 교정 픽셀은 각각 ~ 5°, ~ 100° 및 ~ 240°에 있다. 상기 색상이 알려졌기 때문에 이들 데이터를 통해 주어진 조명 조건에 대한 보완 계수를 추출할 수 있다. 상기 결과를 TLC 픽셀의 측정에 적용하면 광원에 대한 온도 감지 과정의 민감도가 크게 감소한다. 도 31f는 주울 요소가 활성화된 동안 중앙 영역을 통과하는 선을 따라 평가된 계산된 온도를 나타낸다. 상기 결과는 세 가지 광원 모두에서 비교할 수 있다. 적절한 교정의 중요성을 입증하기 위해, 도 31g는 본 발명에서 조사한 모든 조명 조건에 대해 형광 온도 적합도를 이용하는 데이터를 요약한다. 할로겐 및 LED 소스(source)의 색 온도 차이로 인해 예상치 못한 상당한 불일치가 발생할 수 있다. 온도 판독에서 상기 불일치 결과는 온도 최대치뿐만 아니라 온도 프로파일, 형상 및 노이즈 수준에도 반영되며, 이는 적절한 교정의 중요성과 보완 접근법에 대한 잠재력을 강조한다.

도 31의 활성 e-TLC 결과에서 알 수 있듯이 국소적인 주울 발열 요소를 사용하면 추가적인 측정 기능을 사용할 수 있다. 특히, 히터 근처의 온도에서 공간적 및 시간적 변화는 열 모델을 사용하여 피부의 열전도율 및 확산율을 추출할 수 있다. 정확한 평가를 위해서는 수 ℃의 온도 상승이 충분할 수 있다. 상기 열전도율(k)은 측정된 온도의 정상상태 분포를 축-대칭 열전도 모델과 비교하여 결정될 수 있다(보충 설명 7 참조). 상기 모델은 하기 방정식으로 쓰여질 수 있는 1/r(중앙 센서 제외)로 변하는 온도(T_{sensor -layer})에서 공간적 붕괴를 제시한다.

(1)

여기서 r은 열원으로부터의 거리, Q는 주울 발열 요소에 의해 생성된 열이며, T_∞는 주변 공기의 온도이다. 도 42a, b, e의 세부사항이 있는 도 32a에 예가 있다. 교정은 알려진 특성을 갖는 재료의 측정을 통해 수행될 수 있다(도 32b). 도 32c는 활성 e-TLC로 평가된 피부의 열전도율과 전기 임피던스에 의존하는 수분계(Delfin MoistureMeterSC)로 측정된 수화 수준 간의 우수한 일치성이 있음을 나타낸다. k의 정량적인 값은 피하의 서모커플(thermocouple) 및 고속 라디오미터(radiometer) 등에 의해 결정된 문헌 값과 일치하는 범위 내에 있다.³¹ 시간 t = 0에서 열원 터닝(turning)으로 가열 요소를 단순화함으로써 트랜션트 온도 변화는 분석적으로 하기 방정식으로 풀릴 수 있다(보충 설명 8 참조).

(2)

여기서 α는 피부의 열확산율이고, erfc(x)는 상보적인 오류 함수이다. 따라서, 도 32d에 나타낸 바와 같이, 주울 발열 요소의 활성화 또는 비활성화와 관련된 트랜션트 온도 데이터가 열확산율 α를 결정하는 데 사용될 수 있다(도 42a, b 및 f 참조). 전도율과 마찬가지로, 상기 장치는 알려진 확산율을 갖는 샘플을 사용하여 교정될 수 있다(도 32e). 여기서, 무선 활성 e-TLC 시스템이 측정 수단으로 사용된다. 절대값보다 온도의 시간 의존성이 확산율의 추출에 충분하다. 상기 장치는 ~ 2 GHz의 주파수에서 작동하며 본 명세서에서 설명된 연구 피실험자에서 ~ 2.5 W/kg의 최대 전력을 입력한다(즉, 연방 통신위원회의 가이드라인에 따라 권장되는 전력 제한의 1/3). 상기 값은 또한 도 32f에 나타난 바와 같이, 수화 수준과 밀접하게 일치한다. k와 마찬가지로, 상기 α의 값은 광열(opto-thermal) 측정과 같은 기술을 기반으로 하는 문헌 보고서와 일치한다.⁴⁸ 상기 k와 α의 값은 관계 (cρ = k/α)에 기초하여 피부의 밀도(ρ)와 열용량(c)의 곱을 산출하기 위해 결합될 수 있다. 상기 계산(도 42g 참조)은 수화 수준이 증가함에 따라 열용량이 약간 증가하는 것을 보여주며(ρ는 거의 일정하다고 가정), 이는 물의 열용량(∼ 4.2 J/g/K)이 인체 조직보다 크기 때문에(예를 들어, 진피의 경우 ∼ 3.7 J/g/K, 지방의 경우 ∼ 2.3 J/g/K) 예상과 일치한다.⁴⁹

수동적인 e-TLC 시스템을 이용한 시공간 맵핑은 혈액순환,^{50 ,51} 폐색 후 혈류량의 최대 백분율 증가,⁵² 및 반응성 충혈의 지속 기간⁵³에 대한 유용한 정보를 산출한다. 척골동맥과 인접한 정맥 위의 온도 변동을 측정하는 것은 반응성 충혈 프로토콜의 중요한 부분으로 작용한다. 여기서, 상완의 압력 커프에 의해 일시적으로 혈액의 흐름이 차단되고 갑자기 풀린다. 도 33A 및 33B는 e-TLC 장치 및 적외선 카메라로 수행된 측정 결과를 요약한다. 도 33C는 실험 전반에 걸쳐 20초 간격으로 포착된 온도분포의 대표적인 프레임을 나타낸다. t = 0초에서 시작하는 폐색은 유입되는 혈류가 부족하고 환경에 열이 손실되어 척골동맥과 인접한 부위 위의 피부 온도를 급격히 떨어뜨린다. 상기 최소온도는 t = 160초에서 달성된다; 이때, 상기 폐색이 해제되고 혈류가 재개된다. 온도가 안정될 때까지도 도 33C에 나타낸 바와 같이, 혈관 위의 영역에서 급격한 온도 증가가 발생한다. e-TLC 배열 전반의 픽셀 응답은 혈관으로부터의 거리에 따라 크게 다르다. 상기 최대 온도 변동은 ~ 1.2℃이며 척골동맥 바로 위에서 발생한다; 최소 온도 변동은 ~ 0.4℃이며 표면 근처의 혈관과 떨어진 위치에서 발생한다. e-TLC에서 얻은 온도에서 시공간적 변화를 직접 비교하면 적외선 카메라의 결과와 정량적으로 일치한다(도 43). 도 33D 및 33E는 도 33A의 우측 이미지에 도시된 수평 및 수직선을 따른 온도 변화를 강조한다. 척골동맥으로부터의 열확산 및 폐색의 시간-동적 효과 모두를 설명하는 인간 손목의 열적 모델(보충 설명 9 및 도 44)은 측정에서 드러난 효과를 포착할 수 있으며(도 33F 및 33G) 추가적인 생리적 정보의 추출을 가능하게 한다. 상기 혈류의 시간적 변화는 이전의 폐색, 혈관 폐색 및 재관류의 세 단계에 해당하는 구간적(piecewise) 지수형 함수^{54 ,55}로 설명될 수 있다. 상기 구간적 기능을 특징짓는 파라미터는 모델에 의해 예측된 온도-시간 프로파일과 각 단계 동안 e-TLC 장치로 측정된 온도-시간 프로파일 간의 평균적인 차이를 최소화함으로써 결정될 수 있다. 도 33G는 열 모델에 기초한 계산된 온도 이력이 동맥 근처의 6개 픽셀 모두에서의 실험과 일치한다는 것을 보여준다(즉, 거리가 < 6 mm). 모델에서 가정을 단순화하기 때문에 FEA는 두 개의 가장 가까운 센서에서 관찰된 오버 슛(overshoot) 동작을 정량적으로 포착하지 않는다. 가장 먼 두 개의 센서에서 불일치는 모델에서 인접한 정맥(동맥에서 ∼ 13 mm)과 관련된 가열을 무시한 결과라고 할 수 있다. 보고된 범위(보충 설명 9) 내에 있는 혈관 직경과 깊이의 경우, 폐색 후 최대 혈류 속도는 반응성 충혈 144초의 지속시간 동안 19.6 cm/s의 기준보다 3배 증가한 58.8 cm/s로 계산된다. 상기 값은 심혈관계 위험이 낮은 사람에 대한 문헌에서 보고된 값과 일치한다.^52,53

결론적으로, 본 명세서에 개시된 상기 e-TLC 장치에 의해 구체화된 표피 광 시스템은 피부 특징 규명을 위한 강력한 잠재력을 제공하고, 더 나아가, 심혈관 건강 및 생리적 상태를 결정하는 중요한 파라미터를 제공한다. 상기와 같은 능력은 치유과정, 암 검진, 핵심 체온평가 및 기타 임상 관련 시술시 상처치료 및 모니터링에 유용할 수 있다. 모든 경우에, 장치를 연속적으로, 며칠 또는 몇 주 동안 착용하고, 기존의 스마트폰을 통해 판독 및 전력 공급을 수행하는 능력은 고유한 기능 활성화를 나타낸다. 적외선 및 근적외선에서의 광자 작동은 표면 근처에서 이식이 가능한 진단에서 사용할 수 있다.

방법

e-TLC 열 이미징 장치의 제작. 상기 제작(도 34의 세부사항)은 산화철 피그먼트 블랙 11[Iron Oxide Pigment Black 11(The Earth Pigments Company, LLC)]과 혼합된 폴리(디메틸실록산)(PDMS, Sylgard 184, 40:1의 혼합비율)의 얇은(20 ㎛) 층을 폴리(에틸렌테레프탈레이트)(PET)의 기판상에 스핀-코팅(spin-coating) 및 큐어링(curing)하여 시작하였다. 사각 포스트의 배열(각 포스트, 15 cm²의 영역에 0.5 mm×0.5 mm; 추가 설명 1a 참조)을 가진 PDMS 스탬프는 마이크로캡슐화된 열변색성 액정(Hallcrest SSN33R5W)의 층에 접촉되었다. 스탬프를 제거하고 이를 공기 중에서 건조시키면 융기된 영역 상에 평균 두께가 25 ㎛인 e-TLC 물질의 고체층이 형성된다. 열 방출 테이프(Nitto Denko REVALPHA 90℃)는 이 재료를 스탬프에서 검정색 PDMS 필름의 표면으로 용이하게 전달한다. 상기 장치는 캡슐화제로서 구조의 상부에서 투명한 PDMS의 얇은(30 ㎛) 층을 스핀-코팅 및 큐어링하여 완성되었다. 활성 e-TLC 장치에 대한 무선 히터의 제조는 실리콘 웨이퍼상의 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA; 100 nm, MicroChem)의 희생층 위에 폴리이미드(Sigma Aldrich)의 얇은 필름을 스핀-코팅하여 시작하였다. 금속-발산(Cr/Au, 5 nm/50 nm), 포토리소그래피 및 습식-에칭은 주울 히터에 대한 구불구불한 구조를 정의했다. 추가적인 폴리이미드 스핀-코팅, 산소 반응성 이온 에칭 및 접촉, 인터커넥트, 및 안테나 회로를 위한 금속 용착으로 무선 시스템이 완성되었다. PMMA를 용해시킨 다음 전자 구조를 e-TLC 장치의 후면으로 물리적으로 전달하여 제작을 완료했다.

장치 교정 및 노이즈 수준 검사. e-TLC 장치를 열판 위의 검은 색 무광택 마감 처리된 금속판 위에 놓았다. 2개의 백색 형광 광원은 정반사를 피하는 방식으로 조명을 위해 장치의 맞은편에 배치된다. 디지털 카메라(Canon Mark II 5D)와 적외선 카메라(FLIR ExaminIR)가 나란히 위치하여 ∼ 30 cm의 거리에서 장치의 동일한 영역에 초점을 맞춘다. 상기 카메라와 각 광원 사이의 각도는 ∼ 90도였다. 상기 장치를 열판에서 40℃로 가열한 후 열판을 껐다. 냉각 과정동안 디지털 카메라로 10초마다 고해상도 이미지를 수집하고; 적외선 카메라는 ∼12.5초^-1에서 프레임이 포획되었다. 40℃에서 32℃로 냉각하는 과정은 약 20분간 지속되었다. TLC의 색 정보는 33℃ 내지 39℃에서 0.5 ℃의 단계로 추출되었다. 상기 작업을 수행하기 위해 개발된 알고리즘 세트는 컴퓨터 비전 OpenCV(opencv.orq) 라이브러리를 기반으로 한다. 주요 기능은(알파벳 순으로) "adaptiveThreshold", "cvtColor", "dilate", "drawContours", "eroid", "findContours", "GaussianBlur", "getStructuringElement", "imread", "inRange", "matchShapes ", "minEnclosingCircle", "threshold"이다. HSV 색상 공간에서 상기 광 정보는 "값" 채널에 저장되며 "색조" 및 "채도" 채널에 인코딩된 색상 정보와 완전히 구분된다. 따라서 색조와 채도는 조도 강도의 변화에 크게 영향을 받지 않으므로 온도 교정의 자연스러운 기초이다. 온도 교정은 2차원 선형 적합도(linear fit)를 통해 이루어졌다. 상기 과정에서 사용되는 핵심 함수는 수치 파이썬(Numerical Phyton)(www.numpv.orq)의 선형 대수 모듈의 "Istsq"이다. 임의의 색조/채도 값의 조합은 온도 값에 할당될 수 있다. 교정 색상 픽셀과 같이 온도에 민감하지 않은 재료의 경우에도 색상/채도는 분석의 일관성을 위해 특정 온도로 처리될 수 있다. 시스템의 소음 수준과 정밀도를 검사하기 위해 열판 온도가 고정된 값으로 설정되었다; 2개의 카메라를 사용하여 TLC 색, 교정 점 색상 및 적외선 방출의 시간적 변동을 15분 동안 기록했다. 상기 색 변화는 온도 변동으로 변환되어 적외선 변동과 직접 비교되었다.

반응성 충혈 검사. 자원자(여성, 27세)는 왼쪽 팔목을 의자에 의지시켜 움직임을 줄이기 위해 벨크로 스트립을 사용하여 팔걸이에 부드럽게 고정시켰다. 피실험자의 왼쪽 바이셉 주위에 압박 커프가 고정되었다. e-TLC 장치를 척골동맥 위의 왼쪽 손목의 피부 위에 두었다. 압축된 공기 퍼프를 가하면 완전한 등각 접촉이 보장된다. 피실험자의 왼쪽 손목 위쪽 30 cm에 위치한 적외선 및 디지털 카메라는 백색 형광등이 켜져 있는 동안 상기 장치의 위치에 초점을 맞춘다. 상기 피실험자는 5분 동안 긴장을 풀도록 지시받았다. 상기 커프를 250 mmHg의 압력으로 160초 동안 팽창시켰다. 그 후 두 개의 카메라로 연속적인 고해상도 컬러 이미지와 적외선 온도 측정치를 수집한 다음 해제했다. 상기 측정 기간의 총 지속 시간은 300초이다.

열전도율/확산율 및 수화 측정. 열전도율은 활성 e-TLC 장치에서 주울 히터가 활성화된 직후 몇 초 동안 온도의 공간 분포를 분석함으로써 결정되었다. 컴퓨터 모델의 유효성을 검증하기 위해, 활성 e-TLC 장치를 ∼ 33℃로 예열된 에틸렌 글리콜/물의 혼합물 표면에 띄웠다. e-TLC 주울 발열 요소에 공급된 일정한 전압은 히터 위치에서 몇 도의 정상상태 온도상승을 발생시켰다. 그런 다음 이미지는 백색 형광 광원만 있는 상기 장치 위에 설치된 디지털 및 적외선 카메라로 수집되었다. e-TLC에서 온도의 공간적 감소는 적외선 카메라와 상기 장치의 컬러 이미지로부터의 이미지를 분석함으로써 기록되었다. 피실험자의 팔목 피부에 대해서도 동일한 실험을 수행했다. 여기서, 다양한 수화 수준은 활성 e-TLC 장치를 적용하기 전에 다양한 양의 로션을 측정 위치에 가함으로써 달성되었다. 이미지 캡처 직후, 상기 e-TLC 장치는 제거되었고 수분 측정기로 실제 수분 수준(5회 판독 값의 평균)이 측정되었다. 열확산율의 측정을 위해 ∼ 10 cm 떨어진 거리에 위치한 송신 안테나와 함께 무선, 활성 e-TLC가 사용되었으며 몇몇 수준의 온도에서 최대 변화를 달성하도록 조정되었다(e-TLC에서 수신기 안테나의 응답과 일치하도록 조정된 1.95 내지 2.35 GHz 사이의 주파수에서 RF 전력이 2.5 W/kg 이하). 디지털 및 적외선 카메라는 모두 30 cm의 거리에서 장치에 초점을 맞춘다. 60초 지속 시간의 비디오는 히터의 활성화 및 비활성화와 관련된 온도에서 변화를 기록했다. 상기 실험은 에틸렌 글리콜/물 시스템을 사용하여 검증된 후 열전도율 측정과 다른 절차로 다른 수화 수준을 가진 피부에서 반복되었다.

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보충 정보: 피부의 온도 및 열 전달 특징을 평가하기 위한 표피 광자 장치

보충 설명 1a: 잉킹 (inking) 액정용 PDMS 포스트 스탬프의 제작 과정

1. 3" Si 웨이퍼 세척(아세톤, IPA → 110℃에서 5분간 건조).

2. SU8 50(microchem, 1000 rpm에서 30초, 65℃에서 10분, 95℃에서 30분 어닐링)으로 스핀 코트.

3. 산화철 마스크(Karl Suss MJB3)를 통한 365 nm 광학 리소그래피를 사용한 패턴 SU8은 SU8 현상제에서 현상.

4. 65℃에서 1분, 95℃에서 10분에서 노출 후 베이킹.

5. 약 400 ㎛의 홀 깊이를 달성하기 위해 250 사이클 동안 20w에서 SF6로 20초, 0w에서 CF4로 10초 STS ICP RIE 실리콘 에칭.

6. PDMS로 실리콘 템플릿 성형.

보충 설명 1b: 유선 및 무선 설계의 단일 히터 제작 과정

중합체 기초 층 준비

1. 3" Si 웨이퍼 세척(아세톤, IPA → 110℃에서 5분간 건조).

2. PMMA(폴리(메틸메타크릴레이트), 30초 동안 3,000 rpm으로 회전)로 스핀코트.

3. 180℃에서 10분간 어닐링.

4. 폴리이미드(PI, 폴리(파이로멜리틱 다이안하이드라이드-코-4,4'-옥시디아닐린), 아믹산 용액, Sigma-Aldrich, 유선 설계는 30초 동안 4,000 rpm으로, 무선 설계는 30초 동안 1000 rpm으로회전)로 스핀 코트.

5. 110℃에서 30초간 어닐링.

6. 150℃에서 5분간 어닐링.

7. 진공 하에서 250℃에서 1시간 어닐링.

첫 번째 금속 용착

8. 전자빔 발산을 통해 5/50 nm Cr/Au 용착.

9. 산화철 마스크(Karl Suss MJB3)를 통해 365 nm 광학 리소그래피와 함께 패턴 포토레지스트(PR; Clariant AZ5214, 3000 rpm, 30초).

수성 염기 현상제(MIF327)로 현상

10. TFA Au 에칭액(Transene)으로 Au를 에칭.

11. CR-7 Cr 마스크 에칭액(Cyantek)으로 Cr을 에칭.

12. PR w/아세톤을 제거하고, IPA 린스.

13. 150℃에서 5분간 건조.

첫 번째 금속 분리 및 홀을 통한 패터닝

14. PI로 스핀 코트.

15. 110℃에서 30초간 어닐링.

16. 150℃에서 5분간 어닐링.

17. 진공 하에서 250℃에서 1시간 어닐링.

18. 산화철 마스크(Karl Suss MJB3)를 통해 365 nm 광학 리소그래피와 함께 패턴 포토레지스트(PR; Clariant AZ5214, 3000 rpm, 30초). 수성 염기 현상제(AZ 400K가 3:1로 희석됨)로 현상.

19. 반응성 이온 에칭(RIE; March CS-1701, 50 mTorr, 20 sccm O₂, 150 W, 35분).

두 번째 금속 용착

20. 전자빔 발산을 통해 유선 설계의 경우 5/500 nm Cr/Au 또는 무선 설계의 경우 5/1600 nm Cr/Cu 용착.

21. PR AZ5214 패터닝.

22. TFA Au 에칭액으로 Au를 에칭 또는 TFA Cu 에칭액.cs으로 Cu를 에칭.

23. Cr 마스크 에칭액으로 Cr 에칭.

24. PR w/아세톤을 제거하고, IPA 린스.

25. 150℃에서 5분간 건조.

전체 장치 분리

26. PI로 스핀 코트.

27. 110℃에서 30초간 어닐링.

28. 150℃에서 5분간 어닐링.

30. PR AZ4620 패터닝.

31. RIE(50 mTorr, 20 sccm O₂, 150 W, 유선 설계의 경우 35분 및 무선 설계의 경우 120분).

해제 및 전송

32. w/끓는 아세톤으로 해제.

33. 수용성 테이프로 전송.

34. 전자빔 발산을 통해 3/30 nm Ti/SiO₂ 용착.

35. e-TLC 장치의 뒤로 전송.

35. 단단하고 뜨거운 철판을 사용하여 얇고 연성이 있는 케이블(Elform, HST-9805-210)을 묶음.

보충 설명 2: 단축 신축 동안 e-TLC 점 의 간격 분석 솔루션

단축 신축(수평 방향을 따라)하에 있는 e-TLC 장치의 변형은 분석하여 가해진 변형(ε)과 관련된 픽셀 사이의 간격 변화를 결정하기 위해 분석되었다. 상기 e-TLC 재료(~ 221 MPa)는 탄성 중합체 기질(∼ 131 kRa)보다 더 강하므로 도 29b의 FEA 결과의 실험 이미지에 의해 입증된 것처럼 무시할 수 있는 변형을 겪는다. 그 결과, 상기 신축성 변형은 주로 부드러운 기판 재료에 의해 수용된다. 초기 간격 △₀을 갖는 픽셀(d_TLC의 지름)의 경우, 변형 후의 수평 간격(△_horizontal)은 하기 방정식에 의해 얻을 수 있다.

(S1)

수직 간격(△_vertical)은 포아송 효과로 인해 감소한다. 희소하게 분포된 픽셀(예를 들어, d_TLC < △₀)에 대해, 가로방향 압축시 상기 e-TLC와 관련된 기계적 제약은 무시될 수 있으므로, 변형 후의 수직 간격(△_vertical)은 하기 방정식으로 근사화될 수 있다.

(S2)

신축성(ε)에 기인한 부드러운 기판의 가로방향 압축 변형은 거의 비압축성(즉, 포아송 비율 v = 0.5)이기 때문에

에 의해 주어진다. 실험에서 채택된 바와 같이, △₀ = 0.3 mm, d_TLC = 0.2 mm에 대해 도 35a에서 상기 분석 결과는 방정식에 기초한다. (S1) 및 (S2)는 실험 및 FEA 결과와 잘 일치한다.

보충 설명 3: e-TLC 장치의 열 질량 계산

상기 장치의 열 질량은 20 ㎛ 실리콘 및 검은색 산화철 기판 및 30 ㎛ 투명 실리콘 기판에 대해 결정된다. 상기 장치는 ~ 15 cm²의 전체 공중(aerial) 범위(coverage)를 가진다. 하기에 계산된 열 질량은 피부의 단위 면적당 열 질량으로 표시된다. 상기 TCR 장치의 장치 구성은 약 8.7 ng·cm^-2의 Au, 56 ㎍·cm^-2의 PI, 55.8 ㎍·cm^-2의 Cu, 0.64 mg·cm^-2의 검은색 산화철 분말, 4.18 mg·cm^-2의 실리콘 기판, ∼ 0.61 mg·cm^-2의 액정 재료(Hallcrest, 밀도 0.97 g·cm³)를 포함한다. 공중 열 질량에 대한 재료 기여는 하기와 같다: Cu로부터 21.48 μJ·cm^-2·K^-1, PI로부터 64.4 μJ·cm^-2·K^-1, 검은색 산화철로부터 0.42 μJ·cm^-2·K^-1, 액정(Hallcrest, 비열 1.8 J·g^-1·K^{- 1})으로부터 ∼1.09 mJ·cm^-2·K^-1, 실리콘 뒷면(계산값)으로부터 6.11 mJ·cm^-2·K^-1 및 Au로부터는 무시할 수 있음. 이로 인해 ∼ 7.7 mJ·cm^-2·K^-1의 전반적인 장치 공중 열 질량이 발생한다. 피부의 열 질량은 피부 수화 및 수분 함량에 따라 열 질량이 증가하는 수분 함량에 의존한다. 수화된 피부의 경우, 열용량은 약 3.7 J·cm^-3·K^-1이고, 7.7 mJ·cm^-2·K^-1의 장치 공중 열 질량은 두께가 20.8㎛인 피부의 공중 열 질량과 같다.

보충 설명 4: 수증기 투과성 검사

투수성 검사는 ASTM E96-95 표준을 따르며, e-TLC 장치(두께 80 ㎛, 50 ㎛ 및 30 ㎛) 및 상용 Feverscan™ 장치(LCR Hallcrest; ∼ 75 ㎛의 폴리에스테르 피막, ∼ 10 내지 50 ㎛의 액정 층, ∼ 10 내지 20 ㎛의 검은색 뒷면 층 및 ∼ 10 내지 20 ㎛의 그래픽 인쇄 층)의 평가를 수반한다. 상기 실험은 검사중인 장치로 고정된 양의 건조제(97% 무수 황산칼슘과 3%의 염화코발트)가 들어있는 동일한 병의 윗면을 밀봉하는 것과 관련이 있다. 대조 샘플은 상부가 밀봉되지 않은 병으로 구성된다. 주변 대기로부터 상기 장치를 통한 수증기의 확산은 건조제의 흡수로 인해 중량 증가를 유발한다. 모든 병은 온도(~ 22℃)와 습도(∼ 50%)가 일정한 방에 두었다. 각 병의 중량 증가량은 0.1 mg의 정밀도를 가진 저울에서 매일 같은 시간에 기록되었다. 4일 후, Feverscan™으로 밀봉된 병의 중량은 변하지 않았으며, 이는 무시할 수 있는 수준의 투수량과 일치한다. 반면, 80 ㎛ e-TLC 장치가 있는 병의 중량은 대조군에 비해 거의 절반 정도(41%) 증가하였다. 50 ㎛ 및 30 ㎛ e-TLC 장치는 대조군의 절반, 즉 각각 60% 및 62%보다 큰 중량 증가를 나타냈다. 상기 결과는 본 발명의 장치에 사용된 두께에서 PDMS를 제형화할 때 특히 기존의 아날로그와 비교할 때 습기에 약간의 장벽을 제공함을 나타낸다.

보충 설명 5: 센서 응답 시간

TLC 점 배열은 2개의 PDMS 층 사이에 내장되어있다. 검은색 PDMS 기판과 상기 TLC 층의 두께 및 열 특성은 모두 피부에서부터 TLC 층의 상부로의 열 전달률을 결정할 것이다. 상부 캡슐화 탄성 중합체의 효과는 모델을 단순화하기 위해 무시된다.

따뜻한 에틸렌 글리콜 욕조는 검은색 PDMS 기판의 뒷면에서 전체 장치를 가열한다. 탄성 중합체 층의 면내 치수는 열유속이 주로 두께 방향을 따르는 두께보다 더 크기 때문에 다른 곳에서 설명한 1차원 열전달 모델로 나타낼 수 있다.¹

상기 센서 응답 시간은 센서 온도가 증가하여 T_sensor가 T₀의 90%에 도달하는 시간으로 정의된다. 상기 실험에서 사용된 30 ㎛의 검은색 PDMS 및 25㎛의 TLC 층의 경우, 응답 시간은 ~ 30 ms라고 예측된다. 이는 실험적으로 측정된 33 ms의 센서 응답 시간(T_Sensor = 0.9T₀의 경우)과 잘 일치한다.

추가 설명 6: 색 및 온도 추출 과정

온도에 민감한 TLS 센서의 유일한 부분은 액정 점이다. 이미지에서 이를 발견하고 검은색 탄성 중합체 백그라운드로부터 분리하는 것은 온도 추출 과정에서 필요한 첫 번째 단계이다. 이것은 일반적인 컴퓨터 비전 문제이다(OpenCV, opencv.org). 과정의 필수 단계가 도 30a에 나타나있다. 첫 번째 프레임은 센서 배열의 7×7 영역의 원래 그림을 보여준다. 두 번째는 이미지 스무딩을 통해 노이즈를 줄이는 가우시안 필터의 출력이다. 회색 스케일(세 번째 프레임) 포맷은 적응 임계값(네 번째 프레임)에 필요한 입력이다. 적응 임계값은 이미지의 다른 부분에서 조도 비균일성을 인식하는 견고한 알고리즘이다. 출력은 밝은 영역에서는 값 "1"을, 다른 영역에서는 값 "0"을 포함하는 바이너리 마스크이다. 결함의 작은 스펙클도 여기서 볼 수 있다. 이는 두 단계의 침식/확장 과정으로 제거된다. 침식(다섯 번째 프레임)은 테두리에서 몇몇 픽셀을 제거하여 프레임 4의 흰색 영역을 축소한다. 결함의 작은 크기로 인해 이들은 완전히 사라진다. 확장 단계(여섯 번째 프레임)는 이전 단계에서 제거된 것과 동일한 양의 픽셀을 추가하여 관심 영역을 복원하는 백색 영역을 다시 확장한다. 윤곽의 목록은 상기 "깨끗한" 이미지(일곱 번째 프레임)에서 추출될 수 있다. 모든 윤곽은 온도에 민감한 단일 점을 둘러싸고 있다. 점의 모양은 원을 연상시킨다. 점의 위치 감지를 위한 확실한 선택은 윤곽을 입력으로 사용하는 OpenCV의 "enclosing circle" 기능이다. 마지막 프레임은 원본 이미지와 상응하는 위치(적색점) 및 둘러싸는 원(시안색고리)의 중첩이다.

디지털 카메라의 일반적인 출력은 적색-녹색-청색(RGB) 컬러맵이다. 모든 색상의 강도는 실험 중 조도 조건의 영향을 받는다. 색조-채도-값(HSV) 색상 공간으로 변환하면 현재 밝기가 값 채널에 인코딩되고 색상이 색조 및 채도 채널에 인코딩되기 때문에 조명 변경에 대한 분석이 보다 탄력적이다. 색상 변경을 추적하기 위해서는 색조와 채도만이 관심의 대상이다. 도 30b는 색상을 온도로 변환하는데 사용되는 보정을 보여준다. 표시된 점은 해당 색조/채도 값에 배치되고 색조 값으로 그려진다. 배경은 2차원 선형 적합도와 함께 이들로부터 평가된 온도이다.

추가 설명 7: 열전도율의 예측을 위한 정상상태 열전도 모델

데카르트 좌표계(Cartesian coordinate system)는 3D 및 횡단면도 모두로부터 장치 기하학적 구조의 개략도를 나타낸 도 41a 및 도 41b에 나타낸 바와 같이, 원점이 PDMS의 상부 표면의 중앙에 위치하도록 설정된다. FEA는 매우 얇은 e-TLC 점(~ 20 ㎛)이 온도분포에서 무시할 수 있는 영향을 미치므로 분석 모델에서는 고려되지 않음을 나타낸다. 피부층(두께 > 2 mm인 실제 피부와 기본 조직에서 균질화됨)은 일반적으로 PDMS 층(∼ 60 ㎛의 두께)보다 훨씬 더 두껍기 때문에 무한히 두꺼운 것으로 간주할 수 있다. 정상상태의 열전도 방정식은 PDMS와 피부 모두에 대해

이며, 여기서 T는 온도이다. 정사각형 모양의 저항(a_Resistor×b_Resistor)은 PDMS와 피부에 펌프가 발열하는 Q 열원이다. 이는 이중층 시스템에 대한 표면 열유속(q0 = Q/(a_Resistorb_Resistor), 즉, 열원에 의해 점유된 영역에 대한

로 모델링될 수 있다. PDMS의 자유로운 상부 표면은 주변 공기(T_∞), 즉,

와의 자연 대류를 가지며, h는 열전달 계수를 나타낸다. 연속성 조건은 PDMS/피부 인터페이스에서 [T] = 0 및 [q_z] = 0을 포함하며, 여기서 [] = 0은 인터페이스 건너뛰기를 의미한다. 이중 푸리에 변환(double Fourier transform)의 접근법을 채택함으로써, 센서 평면에서의 온도(z = -H_sensor)는 하기 방정식으로 얻어진다.

(S3)

여기서 첨자 'PDMS'와 'skin'은 각각 PDMS와 피부를 의미한다; k는 열전도율이다. 방정식(S3)은 피부층의 열전도율을 고려할 때 순방향 열전도 문제의 온도 솔루션에 해당한다. 실험에서 채택된 상기 파라미터는 a_Resister = b_Resister = 0.5 mm, h = 5 W·m²K^-1, H_sensor = 30 ㎛, H_PDMS = 60㎛, kPDMS = 0.16 W·m^-1K^-1 및 열확산율 α_PDMS = 1.07 m²·s^-1가 포함된다. k_skin = 0.31 W·m^-1K^-1 및 Q = 3.8 mW의 대표 값에 대해 방정식 (S3)으로부터 제공된 센서 평면에서의 온도분포는 도 41c에 나타나 있으며, 이는 FEA 결과와 잘 일치한다(도 41d). x축(도 41e)에 따른 온도 프로파일은 FEA 결과와 정량적으로 일치한다. 중앙지역에서의 상대적으로 큰 불일치는 주로 모델 단순화의 목적으로 채택된 전체 히터를 통한 동등한 발열량 q₀의 가정에 기인한다. 도 41e는 또한 히터 중심으로부터 ∼ 4 mm 거리 내의 영역에서 온도 구배가 명백함을 보여준다. 히터로부터 멀리 떨어진 센서(0.5×0.5 mm)의 경우, 상기 온도 분포는 점 열원의 간단한 솔루션에 의해 근사될 수 있다. 즉, 하기 방정식과 같다.

(S4)

여기서 매우 얇은 PDMS 층은 무시되고,

는 원점으로부터의 면내 거리이다. 도 41e는 r ≥ a_Resisler/2에 대해 상기 근사 솔루션이 매우 정확도가 좋음을 보여준다. 단순화된 솔루션은 T_∞ = 33.9℃ 및 Q = 3.83 mW의 예인 도 32a에 나타낸 바와 같이, e-TLC 장치의 온도 데이터를 맞추어 피부의 열전도율을 예측하는데 사용된다. 도 32b는 상이한 혼합비를 갖는 물/에틸렌 글리콜 용액이 상이한 수화에서 실제 피부를 모방하기 위해 채택된 교정 실험에 대한 열 전도율의 예측을 입증한다. 현재 모델에 의해 예측된 열전도율은 문헌에 보고된 것과 상당히 잘 일치한다(MEGIobal, Ethylene Glycol Product Guide).

보충 설명 8: 열확산율의 예측을 위한 트랜션트 열 전도 모델

트랜션트 열전도 문제에 대한 분석을 단순화하기 위해 히터가 포인트 열원이라고 가정한다. 시간 t = 0에서 히터가 켜져 있고, 유도된 트랜션트 온도 솔루션이 하기 방정식으로 주어져 있다고 간주한다.

(S5)

여기서, α_skin은 피부의 열확산율이며, erfc(x)는 상보적인 오류 함수이다. 3개의 다른 점(원점으로부터 0.5, 1.0 및 2.0 mm 거리)에 대해 도 41f에 나타낸 바와 같이, k_skin = 0.31 W·m^-1K^-1, α_skin = 1.14 m²·s^-1, 및 Q = 3.8 mW의 대표 값에 대하여 방정식(S5)는 FEA 결과와 상당히 잘 일치한다.

방정식(S5)을 기초로, 심지어 전력을 모를 때(예를 들어, 무선 시스템이 히터에 전력을 공급하도록 채택될 때)에도, e-TLC 장치로부터 트랜션트 온도 데이터에 기초하여 열확산율을 결정할 수 있다. 도 32d는 히터로부터 0.5 mm의 거리를 갖는 센서에서의 온도 프로파일의 예를 나타내며, 여기서, 0.43×10^-7 m²/s의 열확산율을 갖는 분석곡선이 실험 데이터와 가장 잘 일치한다. 도 32e는 교정 실험에서 열확산율에 대한 예측을 보여 주며, 이는 문헌(MEGlobal, Ethylene Glycol Product Guide)에서 보고된 것과 잘 일치한다.

추가 설명 9: 반응성 충혈의 수학적 모델링

척골동맥을 둘러싼 다양한 조직을 고려한 인간 손목의 2차원(2D), 트랜션트, 열전달 모델이 개발되었으며, 이는 혈류와 주변 조직 간의 열교환을 정량적으로 특징화한다. 도 43a 및 도 43b는 조직 기하학적 구조의 개략도를 나타내며, 원형의 단면이 분석을 단순화하기 위해 손목에 채택되었다. 체온에서 피는 지방층에 묻혀있는 원형 동맥을 통해 흘러 주변 조직을 가열한다. 동맥벽에 걸친 혈류와 지방층 사이의 열교환은 교환된 열 유속(q)이 혈류량에 비례한다고 가정하는 열 대류 모델 ²로 설명된다. 즉, 하기 방정식과 같다.

(S6)

여기서 ρ_b, C_pb, ω_b(t)는 혈액의 밀도, 비열 용량, 및 시간에 따른 유속이다; D_artery는 동맥의 직경이다; T_body 및 T_s는 각각 체온과 동맥벽에서 지방의 온도이다. 혈류의 가열로 인해 온도는 이들 조직에서 불균일하게 분포하는데, 이는

의 일시적인 열 전도 방정식에 의해 좌우되며, 아래 첨자는 상이한 조직을 나타낸다(피부는 j = 1, 지방은 j = 2, 근육은 j = 3 및 뼈는 j = 4). 피부의 자유로운 외부 표면은 공기와 자연 대류를 하며, 이는 체온보다 실내 온도가 낮기 때문에 피부를 식히게 된다. 내부 뼈 층은 중심체온(체온에 가까운 T_body)을 유지한다고 가정된다.

폐색의 모델링은 혈류의 일정한 가열로 인한 다양한 조직에서의 정상상태 열전도의 시뮬레이션으로부터 시작하는 2단계를 포함하며, 이는 전 폐색 단계(단계 Ⅰ)에 상응한다. 정상상태 용액을 입력으로 하여 혈관 폐색(Ⅱ 단계) 및 재관류(Ⅲ 단계) 단계에 각각 상응하는 폐색의 적용 및 방출로 인한 온도 분포에서 시간 변화를 추가로 시뮬레이션한다. 이전의 실험 데이터에 기초하여, 상기 상이한 단계 동안 혈류의 시간적 변화는 하기의 구간적 함수^{2 ,3}에 의해 잘 설명될 수 있다.

(S7)

여기서, ω₀는 기준 혈류를 나타낸다; ω_s는 폐색이 충분한 시간 동안 적용된 후, 본 실험의 경우 160초 후의 혈액 관류이다; ω_max는 최대 충혈 혈류량이다; τ₀는 폐색 후 혈류 속도가 떨어지는 것을 나타내는 시간 상수이다; t_dw는 폐색의 종료 후 최대 충혈 혈류량에 도달하는 데 필요한 시간이다; τ_h는 재관류 중에 혈류가 기준으로 되돌아가는 속도를 나타낸다; t_{occ .st} 및 t_occ,end는 각각 폐색의 시작 및 종료 시간을 나타낸다. 실험에서 알려진 t_{occ .st} 및 t_occ,end(t_{occ .st} = 0초, t_occ,end = 160초를 제외하고, 혈액 관류의 온도 이력을 시뮬레이션하기 위해 변화될 수 있는 반응성 충혈의 모델에 6가지 파라미터가 있다. 열 분석의 목표는 시뮬레이션과 동맥으로부터의 거리가 ≤7 mm인 센서에서 온도-시간 프로파일의 실험 데이터 간의 평균 차이를 최소화할 수 있는 최적화된 일련의 파라미터를 얻는 것이다(도 43g). 기본 혈류량 ω₀는 폐색 과정을 수반하지 않으므로 폐색 전 측정된 온도 값을 사용하여 결정될 수 있다(Ⅰ 단계). Ⅱ 단계에서 측정된 온도-시간 프로파일에 의해 혈류(ω_s) 및 시간 파라미터(T₀)(오직 Ⅱ 단계와 관련됨)가 결정되고 다른 세 가지 파라미터(ω_max, t_dw 및 T_h)는 Ⅲ 단계에서 데이터에 의해 결정된다. 전체적으로 본 발명의 시뮬레이션에는 보고된 실험^{2 ,3}에 기초하여 표 1에 나열된 범위를 기반으로 한 여섯 가지 파라미터 즉, ω₀, α = ω_s/ω₀, β = ω_max/ω₀, τ₀, t_dw 및 τ_h가 있다.

상기 트랜션트 열전달 방정식을 풀고 온도 분포를 수치적으로 결정하기 위해 유한 요소 분석(FEA)이 채택되었다. 4-노드 선형 열 전달요소가 사용되었고 정확도를 보장하기 위해 정제된 메시가 채택되었다. 경계 조건은 뼈 층에서의 규정된 온도(T = T_body), 체온의 혈류를 가진 동맥벽에서의 열 대류(즉, 방정식 (S6)), 및 상온(~ 27.0℃)의 공기가 있는 피부의 외부 표면에서의 자연 대류를 포함한다. 다양한 조직의 기하학적 구조 및 열-물리적 특성을 표 2에 나타내었다. 전술한 반응성 충혈 모델의 경우, 기준 혈류량은 ω₀ = 30 mL/min(혈관 직경이 1.8 mm인 경우 19.6 cm/s)으로 결정되며, 이는 도 43c에 나타낸 바와 같이, FEA와 실험의 차이, 즉, 분산을 최소화할 수 있다. ω₀ = 30 mL/min을 기초로, 정상상태에서 동맥으로부터 계산된 온도 감소는 실제로 실험 데이터와 잘 일치한다(도 43d). Ⅱ 단계(도 43e) 동안 온도변화를 최소화하기 위해, 혈류량 ω_s 및 시간 파라미터 τ₀는 ω_s = 1.5 mL/min 및 τ₀ = 2초로 결정된다. 유사하게, Ⅲ 단계에 대응하는 다른 세 개의 파라미터는 ω_max = 90 mL/min(58.8 cm/s), t_dw = 15초 및 τ_h = 35초로서 획득될 수 있다. 상기의 파라미터에 대해 FEA에서 얻은 온도-시간 프로파일은 동맥에 가까운 모든 센서 포인트에 대한 실험결과(도 33g)와 잘 일치한다.

시뮬레이션을 위한 반응성 충혈 모델에서 파라미터 범위

	ω0(mL/min)	α = ωs/ω0	β = ωmax/ω0	τ0(s)	tdw(s)		τh(s)
범위	[10, 45]	[0.05, 0.25]	[3. 10]	[2, 6]	[15, 45]		[35, 75]

손목에 대한 다양한 조직의 기하학적 구조 및 열적-물리적 특성으로, 여기서 t는 두께, D는 동맥의 직경, d는 동맥의 깊이.

파라미터	피부	지방	근육	뼈	혈액
ρ(kg/m3)(2,4)	1085	850	1085	1357	1069
cp(J/kg/K)(2,4)	3680	2300	3768	1700	3659
k(W/m/K)(5,7)	0.47	0.16	0.42	0.75	/
t(mm)(5-7)	1.0	4.4	13.6	10.0	/
D(mm)(8)	/	/	/	/	1.8
d(mm)(9,10)	/	/	/	/	2.2

참조문헌

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숫자범위, 온도범위, 시간범위, 또는 구성 또는 농도범위와 같이 명세서에 범위가 주어질 때마다 모든 중간범위와 하위범위는 주어진 범위에 포함된 모든 개별 값은 물론 본 개시 내용에 포함되어야 한다. 본 명세서의 설명에 포함된 범위 또는 하위범위(subrange) 내의 임의의 하위범위 또는 개별 값은 본 명세서의 청구 범위에서 제외될 수 있다.

본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 본 명세서에 인용된 참조문헌은 그들의 공개 또는 출원일 현재의 최신 기술을 나타내기 위해 본원에 참고로 인용되어 있으며, 필요하다면 이 정보를 이용하여 종래기술의 특정 실시예를 배제할 수 있다. 예를 들어, 물질의 조성물이 청구되는 경우, 본 명세서에 인용된 문헌에 개시된 가능한 화합물을 포함하여, 출원인의 발명 이전에 당업계에 공지되어 있고 이용 가능한 화합물은 본 명세서의 청구항의 구성에 포함되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)", "포함하는(containing)" 또는 "~에 의해 특징된다(characterized by)"와 동의어이며, 포괄적이거나 제한이 없으며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "~로 이루어진(consisting of)"은 청구항 요소에 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "본질적으로 ~로 이루어진(consisting essentially of)"은 청구항의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 각 예에서, 용어 "포함하는(comprising)", "본질적으로 ~로 이루어진" 및 "~로 이루어진"과 같은 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 본 명세서에서 예시적으로 설명된 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들 및/또는 제한 또는 제한들이 없는 경우에 적합하게 실시될 수 있다.

당업자는 구체적으로 예시된 것들 이외의 개시물질, 생물학적 물질, 시약, 합성방법, 정제방법, 분석방법, 어세이방법 및 생물학적 방법이 과도한 실험 없이 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 알 것이다. 임의의 물질 및 방법의 모든 당업계에 공지된 기능적 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되는 것으로 이에 제한되지 않으며, 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하는 용어 및 표현의 사용에 대한 강화는 없지만, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식해야 한다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시예들, 실시예들 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념들의 수정 및 변형이 당업자에 의해 가능할 수 있고, 그러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다수의 세포 및 그 등가물을 포함한다. 또한, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 또는 그 이상(one or more)" 및 "적어도 하나(at least one)"는 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 상호 교환적으로 사용될 수 있음에 유의해야 한다. "XX 내지 YY항 중 임의의 청구항(of any of claims XX-YY)"(XX 및 YY는 청구번호를 나타냄)이라는 표현은 대안적인 형태의 다중 종속 청구항을 제공하기 위한 것이며, 일부 실시예에서 "XX 내지 YY항 중 어느 하나(as in any one of claims XX-YY)"와 같은 표현이다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 기재된다.

Claims (86)

1. 생물학적 환경에서 조직과 인터페이싱(interfacing) 하기 위해 하기를 포함하는 장치:
   연성 또는 신축성 기판; 및
   상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기(actuator) 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 지지되는 다수의 열 센서, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 다수의 열 센서;
   여기서, 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 다수의 열 센서는 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 복수의 열 센서가 상기 조직의 상기 열 전달 특성을 공간적으로 특징화하는, 장치.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기 및 상기 복수의 열 센서가 상기 조직의 상기 열 전달 특성을 일시적으로 특징화하는, 장치.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 열 센서가 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기에 의해 제공되는 열로 인한 온도의 시공간 분포를 특징화하기 위한, 장치.
   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 전달 특성이 열전도율, 열확산율 또는 열용량인, 장치.
   
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 전달 특성이 수화상태, 염증상태, 폐색상태 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조직 특성과 연관된, 장치.
   
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 전달 특성이 거대혈관 혈류방향, 거대혈관 혈류량(blood flow rate), 미세혈관 혈류방향, 미세혈관 혈류량, 폐색의 존재, 거대혈관 재관류, 미세혈관 재관류, 염증으로 인한 순환 변화 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 생리적 파라미터와 연관된, 장치.
   
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 등각 접촉을 형성할 때 상기 조직의 자연적인 온도에 실질적으로 영향을 주지 않는, 장치.
   
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 3000 미크론 또는 그 이하의 평균 두께를 갖는, 장치.
   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 50 mJ ㎝^-2K^-1 또는 그 이하의 면적당 열 질량을 갖는, 장치.
    
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 20 g h^-1m^-2 또는 그 이상의 기체 투과도를 갖는, 장치.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 10 ㎎ cm^-2 또는 그 이하의 면밀도(area density)를 갖는, 장치.
    
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기들 및 열 센서들이 신축성 또는 연성 구조를 포함하는, 장치.
    
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기들 및 열 센서들이 박막 구조를 포함하는, 장치.
    
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기들 및 열 센서들이 필라멘트 금속 구조를 포함하는, 장치.
    
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 센서들이 10 ㎛ 또는 그 이상의 공간 해상도를 제공하는, 장치.
    
17. 제1항 또는 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 센서들이 1 μs 또는 그 이상의 시간 해상도를 제공하는, 장치.
    
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 센서들 중 적어도 하나가 이동을 보상하기 위해 배경 온도를 측정하기 위한 온도 센서인, 장치.
    
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기들이 0.1 ㎽ ㎜^-2 내지 50 ㎽ ㎜^-2의 범위로부터 선택된 상기 조직에 전력 입력을 제공하는, 장치.
    
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기들이 상기 조직에 일정한 열을 제공하는, 장치.
    
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기들이 상기 조직에 펄스 열을 제공하는, 장치.
    
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 센서들이 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기에 대해 대칭적으로 배치되는, 장치.
    
23. 제22항에 있어서, 상기 열 센서들 중 2개가 이방성 열 전달 특성의 표시로서 비교 데이터를 얻기 위해 상기 열 구동기의 맞은편에 매칭된 쌍을 형성하는, 장치.
    
24. 제23항에 있어서, 상기 이방성 열 전달 특성이 혈류의 방향을 나타내는, 장치.
    
25. 제22항에 있어서, 상기 열 센서들이 하나 또는 그 이상의 동심 링의 중심에 상기 열 구동기들 중 하나를 갖는 하나 또는 그 이상의 동심 링으로서 배열되는, 장치.
    
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 열 센서 및 열 구동기가 픽셀화된 배열(array)의 개별 위치에 독립적으로 대응하는 개별적인 픽셀을 제공하는, 장치.
    
27. 제26항에 있어서, 상기 개별적인 픽셀이 10 ㎛ 내지 1 ㎝의 범위로부터 선택되는 평균 측면 치수를 갖는, 장치.
    
28. 제27항에 있어서, 상기 구동기의 상기 개별적인 픽셀이 상기 센서의 상기 개별적인 픽셀의 면적보다 9배 더 큰 면적을 갖는, 장치.
    
29. 제26항에 있어서, 상기 개별적인 픽셀이 1㎛ 내지 1000 ㎛의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는, 장치.
    
30. 제26항에 있어서, 상기 픽셀화된 배열이 10 내지 100,000개의 픽셀들을 포함하는, 장치.
    
31. 제26항에 있어서, 상기 픽셀화된 배열이 10 ㎟ 내지 2000 ㎠의 범위로부터 선택되는 풋프린트를 갖는, 장치.
    
32. 제26항에 있어서, 상기 픽셀의 적어도 일부가 마이크로-캡슐화된 구조 또는 나노-캡슐화된 구조를 포함하는, 장치.
    
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 하나 또는 그 이상의 전극, 트랜지스터, 인듀서, 저항기, LED, 커패시터, 발진기(oscillator), 포토 다이오드, 다이오드 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는, 장치.
    
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 하나 또는 그 이상의 증폭기, 스트레인 게이지, 온도센서, 무선전력코일, 태양전지, 유도코일, 고주파인덕터, 고주파커패시터, 고주파발진기, 고주파안테나, 다중회로, 심전도검사 센서, 근전도검사 센서, 뇌파검사 센서, 전기생리학적 센서, 서미스터, 트랜지스터, 다이오드, 저항기, 용량 센서, 발광 다이오드, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는, 장치.
    
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 하나 또는 그 이상의 무선통신 안테나 구조 또는 근거리 통신 코일을 더 포함하는, 장치.
    
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 구동기 및/또는 상기 복수의 센서가 전자 회로에 의해 접속되는, 장치.
    
37. 제36항에 있어서, 상기 전자 회로가 연성 또는 신축성인, 장치.
    
38. 제37항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 전자 회로가 곡선, 구불구불한, 구부러진, 물결모양 또는 버클링된(buckled) 기하학적 구조를 갖는 하나 또는 그 이상의 전자 장치 또는 장치 구성 요소를 포함하는, 장치.
    
39. 제36항에 있어서, 상기 전자 회로가 미앤더(meander) 전극, 교차(interdigitated) 전극, 원판(circular) 전극 및 환형(annular) 전극으로 구성된 군으로부터 선택되는 다수의 전극을 포함하는, 장치.
    
40. 제37항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판 및 전자 회로가 1 mN m 또는 그 이하로 장치의 순 굴곡 강성을 제공하는, 장치.
    
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 100 MPa 또는 그 이하인 평균 모듈러스를 갖는, 장치.
    
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 0.5 kPa 내지 100 MPa의 범위로부터 선택되는 평균 모듈러스를 갖는, 장치.
    
43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 3 ㎜ 또는 그 이하인 평균 두께를 갖는, 장치.
    
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 1 내지 3000 미크론의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는, 장치.
    
45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 탄성 중합체(elastomer)를 포함하는, 장치.
    
46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 저모듈러스 고무 재료 또는 저모듈러스 실리콘 재료인, 장치.
    
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연성 또는 신축성 기판이 생체 불활성(bioinert) 또는 생체 적합성 재료인, 장치.
    
48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 다층 장치를 포함하고, 여기서 상기 센서들 및 구동기들은 장벽 층에 의해 적어도 부분적으로 캡슐화되는, 장치.
    
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 상기 장치와의 인터페이스에서 조직 모듈러스의 계수(factor) 1000 이내인 모듈러스를 갖는, 장치.
    
50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 100 MPa 또는 그 이하인 평균 모듈러스를 갖는, 장치.
    
51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 0.5 kPa 내지 100 MPa의 범위로부터 선택되는 평균 모듈러스를 갖는, 장치.
    
52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 인터페이스에서 조직 평균 모듈러스의 100배 또는 그 이하인 평균 모듈러스를 갖는, 장치.
    
53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 3000 미크론 또는 그 이하인 평균 두께를 갖는, 장치.
    
54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 1 내지 3000 미크론의 범위로부터 선택되는 평균 두께를 갖는, 장치.
    
55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 1 mN m 또는 그 이하인 순 굴곡 강성을 갖는, 장치.
    
56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 0.1 nN m 내지 1 N m의 범위로부터 선택되는 순 굴곡 강성을 갖는, 장치.
    
57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 100 ㎎ cm^-2 또는 그 이하인 면적 질량 밀도(areal mass density)를 갖는, 장치.
    
58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 5% 이상의 고장 없이 신축성을 나타내는, 장치.
    
59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 5% 내지 200%의 범위로부터 선택되는 고장 없이 신축성을 나타내는, 장치.
    
60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조직이 피부, 심장조직, 뇌조직, 근육조직, 신경계조직, 혈관조직, 표피조직, 망막조직, 고막(ear drum), 종양조직 또는 소화계 구조를 포함하는, 장치.
    
61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열 구동기 및 상기 열 센서의 적어도 일부를 적어도 부분적으로 캡슐화하는 장벽 층을 더 포함하는, 장치.
    
62. 제61항에 있어서, 상기 장벽 층이 중합체, 무기 중합체, 유기 중합체, 탄성 중합체, 바이오 중합체, 세라믹 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는, 장치.
    
63. 제61항에 있어서, 상기 장벽 층이 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 피록실린(pyroxylin), 니트로셀룰로스(nitrocellulose), 폴리(메틸아크릴레이트-이소부텐-모노이소프로필말레이트)[poly(methylacrylate-isobutene-monoisopropylmaleate), 피록실린, 아크릴레이트 중합체(acrylate polymer), 실록산 중합체(siloxane polymer), 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate), 옥틸시아노아크릴레이트(octylcyanoacrylate), 아크릴레이트 공중합체(acrylate copolymer), 2-옥틸시아노아크릴레이트(2-octyl cyanoacrylate), 에틸시아노아크릴레이트(ethyl cyanoacrylate), n-부틸시아노아크릴레이트(n-butyl cyanoacrylate), 아크릴레이트 삼원중합체(acrylate terpolymer), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 장치.
    
64. 제61항에 있어서, 상기 장벽 층이 탄성 중합체를 포함하는, 장치.
    
65. 제61항에 있어서, 상기 장벽 층이 생체 적합성 물질 또는 생체 불활성 물질인, 장치.
    
66. 생물학적 환경의 조직을 감지하고, 하기를 포함하는 방법:
    하기를 포함하는 장치를 제공하는 단계:
    연성 또는 신축성 기판; 및
    상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들;
    여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함;
    상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계;
    상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들로 상기 조직을 열적으로 작동시키는 단계; 및
    상기 열 센서의 적어도 부분으로 상기 조직의 하나 이상의 온도를 측정하는 단계.
    
67. 제66항에 있어서, 상기 조직을 열적으로 작동시키는 단계가 상기 조직의 상기 표면을 가열하는 것을 포함하는, 방법.
    
68. 제67항에 있어서, 상기 가열하는 단계가 상기 조직 표면의 선택된 영역을 가열하는 것을 포함하는, 방법.
    
69. 제67항에 있어서, 상기 가열하는 단계가 전자적으로, 광학적으로 또는 기계적으로 상기 조직에 에너지를 제공하는 것을 포함하는, 방법.
    
70. 제66항에 있어서, 상기 조직의 하나 또는 그 이상의 온도를 측정하는 단계가 하나 또는 그 이상의 조직의 전압측정, 전류측정, 전자기 방사강도 또는 전력측정, 온도측정, 압력측정, 조직가속도측정, 또는 조직운동측정을 포함하는, 방법.
    
71. 제66항에 있어서, 상기 조직의 상기 표면의 온도분포를 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
    
72. 제66항에 있어서, 상기 조직의 상기 표면을 시공간적으로 맵핑(mapping)하는 단계를 더 포함하는, 방법.
    
73. 제66항에 있어서, 상기 조직의 상기 하나 또는 그 이상의 온도를 사용하여 상기 조직의 열 전달 특성을 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
    
74. 제73항에 있어서, 상기 열 전달 특성이 열전도율, 열확산율 또는 열용량인, 방법.
    
75. 제73항에 있어서, 상기 열 전달 특성을 사용하여 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
    
76. 제74항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터가 조직의 생리적 조직 파라미터 또는 물리적인 특성인, 방법.
    
77. 제74항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터가 수화상태, 염증상태, 폐색상태 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
    
78. 제75항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 조직 파라미터가 거대혈관 혈류방향, 거대혈관 혈류량, 미세혈관 혈류방향, 미세혈관 혈류량, 폐색의 존재, 거대혈관 재관류, 미세혈관 재관류, 염증으로 인한 순환 변화 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
    
79. 제66항에 있어서, 상기 조직이 피부, 심장조직, 뇌조직, 근육조직, 신경계조직, 혈관조직, 표피조직, 망막조직, 고막, 종양조직 또는 소화계 구조인, 방법.
    
80. 조직의 혈관을 특징화하고, 하기를 포함하는 방법:
    하기를 포함하는 장치를 제공하는 단계:
    연성 또는 신축성 기판; 및
    상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들;
    여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함;
    상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계;
    각 열 센서의 위치에서 정상상태 온도를 순차적으로 측정하는 단계;
    열 구동기 및 상기 다수의 열 센서들의 비평형 온도를 동시에 기록하면서 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들로 상기 조직을 열적으로 작동시키는 단계; 및
    상기 열 구동기의 맞은편에 대칭적으로 배치된 열 센서들의 쌍을 식별하는 단계.
    
81. 제80항에 있어서, 혈관 깊이를 결정하기 위한 결과 모형을 제작하기 위해 상기 대칭적으로 배치된 열 센서들 쌍의 비평형 온도 대 시간에서 정규화된 변화를 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
    
82. 제80항에 있어서, 혈류속도를 결정하기 위해 상기 구동기에서 비평형 온도에 의해 상기 정상상태의 온도차 및 상기 대칭적으로 배칭된 열 센서들 쌍 사이의 표준화하는 단계를 더 포함하는, 방법.
    
83. 제80항에 있어서, 상기 열적으로 작동시키는 단계가 펄스화된 전력을 인가하는 것을 포함하는, 방법.
    
84. 제83항에 있어서, 상기 펄스화된 전력이 33%의 듀티 사이클(duty cycle)과 함께 0.05 및 0.1 Hz 사이의 주파수를 갖는, 방법.
    
85. 조직의 혈관을 특징화하고, 하기를 포함하는 방법:
    하기를 포함하는 장치를 제공하는 단계:
    연성 또는 신축성 기판; 및
    상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들;
    여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함;
    상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계;
    각 열 센서에 전류를 순차적으로 공급하고 각 열 센서로부터 전압을 측정하는 단계; 및
    각 열 센서의 열전도율 및 열확산율을 결정하기 위해 시간에 따른 저항 변화를 계산하는 단계.
    
86. 조직의 수화 수준을 결정하고, 하기를 포함하는 방법:
    하기를 포함하는 장치를 제공하는 단계:
    연성 또는 신축성 기판; 및
    상기 조직의 열 전달 특성을 특징화하기 위한 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 연성 또는 신축성 기판에 의해 지지되는 다수의 열 센서들, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들;
    여기서 상기 연성 또는 신축성 기판, 상기 하나 또는 그 이상의 열 구동기들 및 상기 다수의 열 센서들은 상기 장치가 조직의 표면과 등각 접촉을 형성할 수 있도록 순 굴곡 강성을 제공함;
    상기 장치를 상기 조직의 수용 표면에 접촉시키는 단계로서, 상기 접촉은 조직의 상기 표면과 상기 등각 접촉을 야기하는 단계;
    각 열 센서에 전류를 순차적으로 공급하고 각 열 센서로부터 전압을 측정하는 단계;
    열전도율을 결정하기 위해 시간에 따라 저항 변화를 계산하는 단계; 및
    상기 열전도율을 상기 조직의 상응하는 수화 수준과 비교하는 단계.
    
    

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