KR102411603B1 - 표피 샘플링 및 감지를 위한 마이크로유체 시스템 - Google Patents

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KR102411603B1
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존 에이. 로저스
정일 최
타일러 알. 레이
조나단 티. 리더
유리나 세키네
아메이 제이. 반도드카
이 장
헤시아 구오
성봉 김
다이아나 오스토지
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노오쓰웨스턴 유니버시티
더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이
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Abstract

생체 유체 특성을 모니터링하기 위한 마이크로유체 시스템 및 관련 방법이 제공된다. 유연한 기재와, 캡핑층 및 유체 도관과 제어기를 포함하는, 특별히 구성된 마이크로유체 네트워크 및 관련 구조적 지지와 기능적 요소는 신뢰할 수 있는 생체 유체 수집을 제공한다. 광학 구성요소와 표시기는, 마이크로유체 네트워크 내에서 직접 수집되는 생체 유체를 포함하여, 다수의 생체 유체 특성 중 어느 하나를 포함하는, 신뢰할 수 있고 쉽게 관찰할 수 있는 판독값을 제공한다.

Description

표피 샘플링 및 감지를 위한 마이크로유체 시스템
본 출원은 2017년 6월 2일 모두 출원된 미국 가특허 출원 제62/514,489호, 제62/514,515호, 제62/514,374호, 제62/514,455호, 제62/514,520호, 제62/514,468호, 제62/514,546호, 제62/514,559호 및 제62/514,436호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 본 발명과 모순되지 않는 범위에서 구체적으로 참조로 포함된다.
마이크로유체역학(microfluidics)는 광범위한 산업 및 상품에 영향을 미치는 다목적 기술 플랫폼을 제공한다. 예를 들어, 의료 진단 분야에서, 마이크로유체역학은 의료 진단 및 질병 치료에 대변혁을 일으킬 수 있는 완전히 새로운 차원의 센서와 분석법의 개발에 필수적이었다. 예를 들어, 극소량의 생체 유체에서 바이오마커의 높은 민감도 및 신속한 치료 시점 분석을 달성하기 위해 마이크로유체 샘플 수집, 준비 및 취급을 활용하는 임상 병리학을 위해 랩-온-어-칩(lab-on-a-chip) 및 마이크로어레이 시스템이 개발되었다. 마이크로유체역학의 진보는 또한, 고-처리량 DNA 시퀀싱, 질량 분석 기반 단백질체학, 세포 발현 및 영상화를 포함하는 다른 생명공학 및 의료 응용을 지원하기 위해 활용되었다.
착용형 시스템(wearable system)은 마이크로유체역학의 진보가 새로운 차원의 제품 및 고급 기능 모드를 가능하게 할 수 있는 또 다른 기술이다. 예를 들어, 표피 전자공학(epidermal electronics)에서의 최근의 발전은 피부 인터페이스(skin interface)에서의 효율적인 마이크로유체 샘플링과 호환되는 일련의 피부-장착 센서(skin-mounted sensor) 및 액추에이터를 제공한다. 이러한 마이크로유체역학이 가능하게 하는 표피 시스템은, 바이오마커 분석, 약물 투여, 및 당뇨병, 염증 및 수화 상태를 포함하는 질환의 실시간 진단 및 모니터링을 포함하는 건강 관리에서 광범위한 임상 응용을 지원할 수 있다. 예로는 US20060253011; US20100179403; WO 2016/025468; WO 2016/025438; WO2010030609; US20070027383; US20070179371 A1; US4960467; US6198953; 및 WO2009025698A1가 있다.
상기한 바로부터 알 수 있는 바와 같이, 마이크로유체 기능을 조직-장착 감지 및 작동과 통합하는 방식으로 착용형 시스템을 개발하는 것이 필요하다. 임상적으로 (그리고 상업적으로) 적절한 시간 간격에 걸쳐 생체 유체의 정량적으로 신뢰할 수 있는 수집과 취급을 달성하기 위해 피부와의 견고한 인터페이스를 제공하는 물리적 방식과 기계적 특성을 갖는 착용형 시스템이 필요하다. 또한, 신체 활동 응용, 의료 진단 및 치료, 일반적 건강을 포함하여 착용형 시스템에 대한 다양한 응용을 지원하기 위해 생체 유체를 효과적으로 수집, 전처리, 저장 및 분석할 수 있는 마이크로유체 시스템이 필요하다.
습한 환경, 건조한 환경, 고온/저온, 능동적/수동적 사용자, 건강한/불편한 사용자를 포함하는 광범위한 극한 환경 조건 하에서 신뢰할 수 있는 생체 유체 수집, 보유 및 모니터링/분석이 특히 필요하다. 관심 있는 응용에 따라 원하는 유체 수집 및 경로를 위해 특별히 구성된 마이크로유체 네트워크 및 관련 구성요소를 사용하여 이러한 필요성을 해결하는 시스템이 본원에 제공된다.
다목적 방식 및 광범위한 응용에 맞춰질 수 있는 방식의 생체 유체의 측정 및 특성분석을 위한 마이크로유체 시스템 및 방법이 제공된다. 예를 들어, 시스템은 저-유량 및 고-유량 영역을 포함하는 다양한 유동 영역에서 생체 유체 특성을 모니터링하는 데 적합하며, 생체 유체는 이에 부응하여 소량 또는 대량으로 이용 가능하다. 이는 특정 유동 영역에 각각 맞춰진 다수의 마이크로유체 네트워크를 제공함으로써 달성될 수 있다. 이를 달성할 수 있는 한 가지 방식은, 마이크로유체 네트워크 내에서 마이크로유체의 기하학적 구조와 크기 및 유체 제어 요소를 조정하는 것에 의한 것이다. 예를 들어, 다양한 마이크로유체 네트워크에서 제어된 생체 유체 유동을 달성하기 위해, 특별히 선택된 고유 파열 밸브 압력을 갖는 다수의 모세관 파열 밸브(capillary burst valve)와 같이, 원하는 유동 조건이 만족될 때 개방되는 밸브를 이용하여 유동 경로가 또한 제어될 수 있다.
마이크로유체 시스템은, 유연한 기재(flexible substrate); 및 생체 유체 특성을 독립적으로 모니터링하도록 각각 구성되는 적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크를 포함할 수 있고; 각각의 마이크로유체 네트워크는, 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크(microfluidic inlet conduit network)와; 사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구와; 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버(reservoir chamber)와; 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 각각 배치되는 모세관 파열 밸브로서, 마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브; 및 생체 유체 특성을 모니터링하기 위해 각각 고유 저장 챔버 내에 배치되는 다수의 비색 센서(colorimetric sensor)를 포함한다.
적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크는, (i) 생체 유체 유입구 치수에 의해, (ii) 다수의 저장 챔버 각각의 저장 챔버 부피에 의해, (iii) 다수의 모세관 파열 밸브 각각의 파열 압력에 의해, 또는 (iv) 이들의 임의의 조합에 의해 서로 다를 수 있다.
마이크로유체 시스템은, 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 다수의 저장 네트워크를 포함할 수 있고, 각각의 저장 네트워크는, 저장 챔버와; 피부 표면으로부터 저장 챔버로 생체 유체를 유입시키기 위해, 파열 압력을 갖는 모세관 파열 밸브를 통해 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구와; 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 배출구를 포함한다.
본원에 개시된 마이크로유체 시스템 중 어느 하나를 사용하여 피부에서 방출되는 생체 유체에 대한 생체 유체 특성을 측정하기 위한 방법이 또한 제공된다.
본원에 기술된 시스템 중 어느 하나는 생체 유체 손실을 최소화하고 및/또는 생체 유체 수집 효율을 증가시키기 위한 수단을 이용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 시스템은 원치 않는 생체 유체 손실(또는 진입)을 완화시키기 위해 캡핑층(capping layer)을 이용함으로써, 개선된 장치 성능, 신뢰성 및 정확성을 제공할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 시스템 및 방법은 마이크로유체 네트워크 내에 생체 유체 겔화제(gelling agent)를 함유할 수 있으며, 마이크로유체 네트워크 내에서 유체를 겔로 전환시키면 원치 않는 생체 유체 손실이 감소된다. 본원에 기술된 시스템 및 방법 중 어느 하나는 마이크로유체 네트워크 내에 흡수제를 함유할 수 있으며, 생체 유체는 흡수제에 의해 적어도 부분적으로 흡수됨으로써, 생체 유체 손실을 최소화한다. 겔화제 및/또는 흡수제 중 어느 하나는 관심 있는 응용 및/또는 주변 환경 조건에 따라 저장 챔버 내에 또는 네트워크의 특정 위치에 배치될 수 있다.
신뢰할 수 있고 효율적인 측정을 용이하게 하기 위해, 시스템 및 방법 중 어느 하나는, 마이크로유체 네트워크의 일부분 내에 패턴화된 격자(patterned grating)를 포함하여, 특수하게 패턴화된 요소를 이용하여 광 투과 특성의 제어된 변화를 제공할 수 있다. 이러한 방식으로, 패턴화된 격자를 통한 입사 전자기 방사선(electromagnetic radiation)의 투과는 마이크로유체 채널 또는 저장 챔버 내의 생체 유체량의 함수에 따라 변한다. 패턴화된 격자와 광 통신하는 표시기(indicator)가 제공될 수 있으며, 격자를 통한 입사 전자기 방사선 투과의 변화는 표시기의 외관을 변화시킨다.
제공된 시스템 및 방법은 모세관력 및/또는 열원을 이용하여 생체 유체 생성 및/또는 포획을 촉진하는데, 그렇지 않은 경우 측정 및/또는 특성분석가 어려울 수 있다. 열원은 히터와 같이 시스템 내부에 존재할 수 있다. 열원은 예를 들어 피부 표면으로부터 생체 유체 방출을 발생시키기 위해 샤워 또는 목욕에 의해 생성된 온수에 의해서와 같이 시스템 외부에 존재할 수 있다. 수집 및 분석을 위해 피부 표면으로부터 네트워크로 생체 유체를 끌어내는 방식으로 생체 유체 수집력을 발생시키기 위해 마이크로유체 네트워크 내에서 흡수제가 사용될 수 있다.
시스템 및 방법은, 바이오마커와 같은 다양한 유체 유동 영역 및 그 내부의 성분을 포함하여, 크로노-샘플링(chrono-sampling)을 위한 플랫폼을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 이는 다수의 마이크로유체 네트워크를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 방식으로, 생체 유체 특성을 모니터링하기 위한 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 생체 유체 특성을 독립적으로 모니터링하도록 각각 구성되는 적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크를 포함할 수 있고; 각각의 마이크로유체 네트워크는, 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크와; 사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구와; 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버와; 및 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 각각 배치되는 모세관 파열 밸브로서, 마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브를 포함한다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 다수의 비색 센서를 포함할 수 있으며, 각각의 비색 센서는 생체 유체 특성을 모니터링하기 위해 고유 저장 챔버에 배치된다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는, (i) 생체 유체 유입구 치수에 의해, (ii) 다수의 저장 챔버 각각의 저장 챔버 부피에 의해, (iii) 다수의 모세관 파열 밸브 각각의 파열 압력에 의해, (iv) 화학적으로 조정되는 반응 챔버의 화학 조성에 의해, 또는 (v) 이들의 임의의 조합에 의해 서로 다른 적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크를 가질 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 저-유량 생체 유체 영역과 관련된 생체 유체 파라미터를 모니터링하도록 구성되는 제 1 마이크로유체 네트워크를 가질 수 있고, 제 2 마이크로유체 네트워크는 고-유량 생체 유체 영역과 관련된 생체 유체 파라미터를 모니터링하도록 구성되며, 생체 유체 특성은 생체 유체량; 생체 유체 분석물 농도; 바이오마커 존재 또는 부재; 또는 이들의 조합이다. 이러한 방식으로, 단일 시스템은, 격렬한 운동을 하는 동안 덥고 습한 환경에서의 발한(sweating)(높은 땀 분비량에 해당함)과 시원한 기후에서 앉아 있는 활동(땀이 거의 발생하지 않음)과 같은, 생체 유체 생성의 큰 변화를 수용할 수 있다. 아래에서 논의되는 바와 같이, 특히 땀이 거의 또는 전혀 발생하지 않는 응용에서 생체 유체 수집을 촉진하기 위해 추가 성분이 포함될 수 있다.
유입구 및 마이크로채널의 크기 및 기하학적 구조는 원하는 유량 범위에 대응하도록 선택될 수 있다. 이 양태에서, 다양한 유동 영역이 수용된다. 예를 들어, 마이크로유체 시스템은 낮은 생체 유체 손실 영역보다 적어도 10 배 더 큰 높은 생체 유체 손실 영역을 가질 수 있다. 유체 도관 크기를 변경하면, 유동 저항이 효과적으로 변경되고, 이에 따라 유량(Q = ΔΡ/R)을 제어할 수 있다. 유사하게, 선택된 파열 밸브 압력을 갖는 모세관 파열 밸브는 다양한 마이크로유체 네트워크로의 생체 유체 유입을 제어하기 위해 사용될 수 있다.
각각의 마이크로유체 네트워크는 적어도 하나의 마이크로유체 배출 도관을 더 포함할 수 있고, 각각의 마이크로유체 배출 도관은 다수의 저장 챔버 챔버 중 적어도 하나에 유동적으로 연결되며 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압을 완화시키도록 구성된다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 독립적인 생체 유체 특성 검출 및/또는 시간 순차적인 생체 유체 특성 모니터링을 위해 서로 화학적으로 분리되는 다수의 저장 챔버를 갖는 것으로 기술될 수 있다. 이러한 화학적 분리는 특히 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에서 마이크로채널 치수(예를 들어, 길이 및 폭)의 선택에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 레이놀즈 수(Reynolds number)가 100 미만, 10 미만 또는 1 미만을 포함하는 층류 범위에 있도록 함으로써, 혼합이 최소화되고, 인접한 저장 챔버 사이의 충분히 긴 거리에 걸쳐 확산이 감소됨으로써, 챔버 사이의 확산이 관련 시간 척도를 초과하지는 않는다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 다수의 모세관 파열 밸브를 더 포함할 수 있으며, 적어도 하나의 모세관 파열 밸브는 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 배치된다. 이러한 방식으로, 압력은 저장 챔버의 충전(filling)을 육안으로 관찰함으로써 결정될 수 있고, 더 높은 압력은 다른 저장소 충전과 관련된다.
시스템 중 어느 하나는 하나 이상의 땀샘과 관련된 압력과 같은 생체 유체의 압력을 측정할 수 있다. 생체 유체 압력을 측정하기 위한 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 다수의 저장 네트워크를 포함할 수 있고, 각각의 저장 네트워크는, 저장 챔버와; 피부 표면으로부터 저장 챔버로 생체 유체를 유입시키기 위해, 파열 압력을 갖는 모세관 파열 밸브를 통해 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구; 및 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 배출구를 포함하고, 각각의 모세관 파열 밸브의 파열 압력은 피부 표면으로부터의 생체 유체의 압력 범위에 대응하도록 선택된다.
다수의 저장 네트워크(예를 들어, 저장 챔버) 중 적어도 하나는 고유 모세관 파열 밸브 압력을 가질 수 있고, 이에 따라 해당 저장 네트워크와 관련된 고유 압력 측정치를 제공할 수 있다. 이러한 방식으로, 임의의 수의 개별 압력이 측정될 수 있다.
생체 유체 유입구는 사용시 피부 표면의 생체 유체 공급원과 유동적으로 정렬될 수 있다.
저장 네트워크(챔버) 중 어느 하나는 광학 판독(optical readout)을 제공하기 위해 적어도 하나의 비색 센서를 더 포함할 수 있다.
모세관 파열 밸브의 적어도 일부는 직렬 구성으로 유동적으로 정렬될 수 있고, 0 kPa보다 크고 10 kPa보다 작은 범위 및 이의 임의의 하위범위와 같이 최소에서 최대 압력까지 증가하고 이어지는 파열 밸브 압력을 가질 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 실버 클로라닐레이트(silver chloranilate)를 포함하는 센서와 같은 특정 비색 센서를 가질 수 있다. 생체 유체 특성을 측정하기 위한 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크와; 사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구와; 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버와; 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 각각 배치되는 모세관 파열 밸브로서, 마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브와; 다수의 저장 챔버에 유동적으로 연결되며 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압을 완화시키도록 구성되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크와; 생체 유체 특성을 측정하기 위해 각각 고유 저장 챔버 내에 배치되는 다수의 비색 센서를 포함하고; 비색 센서 중 적어도 하나는 생체 유체 내의 염화물을 측정하기 위해 색-반응 시약(color-responsive reagent)을 갖는다. 색-반응 시약은 실버 클로라닐레이트를 포함할 수 있다.
마이크로유체 시스템은 유동적으로 인접한 임의의 두 개의 저장 챔버 사이에 배치되는 색 표시 스트립(color indicator strip)을 더 포함할 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 유연한 기재의 피부-대향면(skin-facing surface) 및/또는 후면-대향면(back-facing surface)에 연결되는 캡핑층을 더 포함할 수 있다.
마이크로유체 시스템은, 피부-대향면 및 후면-대향면을 갖는 유연한 기재와; 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 네트워크와; 마이크로유체 네트워크에 유동적으로 연결되는 센서로서, 마이크로유체 네트워크는 피부 표면으로부터 센서로 생체 유체를 전달하도록 구성되는, 센서; 및 캡핑층 피부-대향면 및 후면-대향면을 갖는 캡핑층을 포함하고, 캡핑층의 후면-대향면은 기재의 피부-대향면에 부착되고; 유연한 기재는 적어도 부분적으로 증기 또는 액체수(liquid water) 투과에 대한 높은 장벽을 제공하도록 구성되는 열가소성 엘라스토머 또는 중합체로 형성된다.
캡핑층은 적어도 부분적으로 열가소성 엘라스토머 및 첨가제로 형성될 수 있다. 유연한 기재 및 캡핑층은 공통의 열가소성 엘라스토머 조성물로 형성될 수 있다. 유연한 기재 및 캡핑층은 공통의 첨가제를 가질 수 있다.
열가소성 엘라스토머의 예는 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌(styrene-ethylene-butadiene-styrene, SEBS), 스티렌-이소프렌-스티렌(styrene-isoprene-styrene, SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌(styrene-butadiene-styrene, SBS) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 스티렌 공중합체를 포함한다.
열가소성 엘라스토머는 10% 내지 50%의 범위에서 선택되는 스티렌 공중합체의 중량 분율을 가질 수 있다.
첨가제는, 1000 g/mol 미만의 분자량과 같이, 사용자-선택 분자량 미만의 분자량을 특징으로 하는 탄화수소 화합물일 수 있다. 첨가제는 파라핀 오일일 수 있다.
열가소성 엘라스토머는 1 내지 3의 범위에서 선택되는 첨가제 대 스티렌 공중합체의 중량비를 가질 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 수증기 또는 액체 투과에 대한 높은 장벽을 유지하면서 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해 공간적으로 분포되는 릴리프(relief), 리세스(recess), 또는 릴리프와 리세스 부분의 패턴을 포함하는 캡핑층을 가질 수 있다. 패턴은 대칭 패턴을 포함할 수 있다. 패턴은 유연한 기재에 실질적으로 정합되는 캡핑층의 유연성 및 신축성의 원하는 기계적 특성을 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 기계적 특성은 100 MPa 미만의 영률(Young's modulus), 1 nN m 미만의 순굽힘 강성(net bending stiffness) 및/또는 5 mm 미만의 두께일 수 있다.
공간 분포 패턴은 마이크로유체 네트워크의 적어도 일부와 공간적으로 정렬될 수 있다. 예를 들어, 통로를 포함하는 리세스 부분은 마이크로유체 유입구로의 생체 유체 유동을 촉진시키기 위해 유입구와 정렬될 수 있다.
본원에 기술된 캡핑층 중 어느 하나는 적어도 부분적으로 폴리올레핀, 폴리에스테르, 플루오로카본, 폴리아미드, 폴리이미드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 강성 중합체로 형성될 수 있다. 폴리올레핀은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고; 폴리에스테르는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되고; 플루오로카본은 폴리염화비닐리덴 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어진 군에서 선택되고; 폴리아미드는 나일론이고; 및/또는 폴리이미드는 폴리-옥시디페닐렌-피로멜리티미드이다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 캡핑층의 피부-대향면 상에 접착층(adhesive layer)을 더 포함할 수 있고; 접착층은 피부 표면에 시스템을 가역적으로 접착시킬 수 있는 접착제 화합물을 포함한다. 캡핑층을 갖지 않는 시스템의 경우, 접착층은 유연한 기재의 피부-대향면 상에 배치될 수 있다. 접착층은 의료용 아크릴을 포함할 수 있다.
기재, 캡핑층, 접착제 화합물 또는 이들의 임의의 조합은 점착성 부여 첨가제(tackifier additive)를 더 포함할 수 있다. 기재, 캡핑층, 또는 기재와 캡핑층 모두는 30% 내지 80%의 점착성 부여 첨가제의 중량 분율을 가질 수 있다. 점착성 부여 첨가제는 로진 검(rosin gum)일 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 다수의 저장소 및 마이크로유체 네트워크로 생체 유체를 유입시키기 위한 생체 유체 유입구를 갖는 마이크로유체 유입 도관 네트워크를 포함하는 마이크로유체 네트워크를 가질 수 있고; 마이크로유체 배출 도관 네트워크는 다수의 저장소에 유동적으로 연결된다. 마이크로유체 네트워크는 다수의 저장소, 마이크로유체 유입 도관 네트워크 및 배출구에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크를 더 포함할 수 있고, 배출구는 (i) 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압의 방출을 제공하고, 및 (ii) 주변 환경으로부터의 마이크로유체 배출 도관 네트워크로 액체가 유입되는 것을 방지하도록 구성된다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 비색 센서인 센서를 가질 수 있다. 마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 전기화학 센서인 센서를 가질 수 있다. 마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 적어도 하나의 비색 센서 및 하나의 전기화학 센서를 포함하는 둘 이상의 센서를 포함할 수 있다.
비색 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치될 수 있다. 전기화학 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치될 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 흡수제를 더 포함할 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 둘 이상의 고유 생체 유체 겔화 첨가제를 포함하는 생체 유체 겔화 첨가제를 가질 수 있다.
생체 유체 겔화제는 생체 유체 점도를 증가시키기 위해 생체 유체와 혼합되거나 반응하도록 구성될 수 있다. 생체 유체 점도의 증가는 생체 유체 겔화제와 혼합되거나 반응하기 전에 생체 유체 점도의 적어도 2 배일 수 있다. 이러한 방식으로, 하나 이상의 모세관 파열 밸브(capillary burst valve, CBV)를 통한 누출을 포함하는 누출 위험이 감소될 수 있다. 생체 유체 겔화제는 셀룰로오스 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 생체 유체 겔화제는 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스일 수 있다.
다수의 저장소 중 적어도 하나에서의 생체 유체 겔화제 대 생체 유체의 중량비는 0.1 내지 1의 범위, 또는 이의 임의의 하위범위에서 선택될 수 있다.
유연한 기재 중 어느 하나는 기능성 기재일 수 있다.
생체 유체 또는 흡수제에 의한, 주위 환경 또는 피부 표면으로의 시스템으로부터의 원치 않는 유체 손실을 최소화하도록 구성되는 마이크로유체 시스템이 또한 본원에 제공된다. 따라서, 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 네트워크와; 마이크로유체 네트워크에 유동적으로 연결되는 센서로서, 마이크로유체 네트워크는 피부 표면으로부터 센서로 생체 유체를 전달하도록 구성되는, 센서; 및 마이크로유체 네트워크로부터의 생체 유체 손실을 감소시키기 위해 마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 생체 유체 흡수제를 포함할 수 있다.
마이크로유체 네트워크는, 다수의 저장소와; 마이크로유체 네트워크로 생체 유체를 유입시키기 위한 생체 유체 유입구; 및 저장소로 생체 유체를 유입시키기 위해 생체 유체 유입구와 다수의 저장소에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크를 포함할 수 있다.
마이크로유체 네트워크는, 다수의 저장소에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크; 및 마이크로유체 배출 도관에 유동적으로 연결되는 배출구를 더 포함할 수 있다. 배출구는, 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압의 방출을 제공하고, 및 시스템 주변 환경으로부터 마이크로유체 배출 도관 네트워크로 유체가 유입되는 것을 방지하도록 구성된다.
센서는 비색 센서 또는 전기화학 센서일 수 있다. 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치될 수 있다.
마이크로유체 시스템은 다양한 생체 유체 특성을 감지하는 것을 포함하는, 둘 이상의 센서를 포함할 수 있다.
생체 유체 겔화 첨가제를 갖는 마이크로유체 시스템의 경우, 생체 유체 겔화 첨가제는 다수의 저장소 중 적어도 하나에 배치될 수 있다.
마이크로유체 시스템은 둘 이상의 생체 유체 겔화 첨가제를 포함할 수 있다.
생체 유체 겔화제는 생체 유체 점도를 증가시키기 위해 생체 유체와 혼합되거나 반응하도록 구성될 수 있다. 생체 유체 점도의 증가는 생체 유체 겔화제와 혼합되거나 반응하기 전에 생체 유체 점도의 적어도 2 배일 수 있다.
생체 유체 겔화제는 적어도 부분적으로 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이의 유도체로 형성될 수 있다.
다수의 저장소 중 적어도 하나에서의 생체 유체 겔화제 대 생체 유체의 중량비는 0.1 내지 1의 범위에서 선택될 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 캡핑층 피부-대향면 및 후면 표면(back surface)을 갖는 캡핑층을 더 포함할 수 있으며, 후면 표면은 기재의 피부-대향면에 부착된다.
유연한 기재 및/또는 캡핑층은 적어도 부분적으로 첨가제를 갖는 열가소성 엘라스토머로 형성될 수 있다. 기재 및 캡핑층은 공통의 열가소성 엘라스토머 조성물 또는 다른 열가소성 엘라스토머 조성물을 가질 수 있다. 기재 및 캡핑층은 공통의 첨가제를 가질 수 있다.
열가소성 엘라스토머는 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌(SEBS), 스티렌-이소프렌-스티렌(SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌(SBS) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 스티렌 공중합체일 수 있다. 열가소성 엘라스토머는 10% 내지 50%의 범위에서 선택되는 스티렌 공중합체의 중량 분율을 가질 수 있다.
첨가제는 사용자-선택 분자량 미만의 분자량을 특징으로 하는 탄화수소 화합물일 수 있다. 첨가제는 파라핀 오일일 수 있다.
열가소성 엘라스토머는 1 내지 3의 범위에서 선택되는 첨가제 대 스티렌 공중합체의 중량비를 가질 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 수증기 또는 액체 투과에 대한 높은 장벽을 유지하면서 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해 공간적으로 분포되는 릴리프, 리세스, 또는 릴리프와 리세스 부분의 패턴을 포함하는 캡핑층을 가질 수 있다. 패턴은 대칭 패턴을 포함할 수 있다. 패턴은 유연한 기재에 실질적으로 정합되는 캡핑층의 유연성 및 신축성의 원하는 기계적 특성을 달성하도록 선택될 수 있고, 기계적 특성은 특성은 영률, 굽힘 강성 또는 평균 두께 중 하나 이상이다. 이 양태에서, "실질적으로 매칭되는"이란 문구는 유연한 기재의 벌크 특성의 30% 내에 있는 벌크 특성을 의미한다.
패턴은 마이크로유체 네트워크의 적어도 일부와 공간적으로 정렬될 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트(expunge port)를 더 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 마이크로유체 시스템, 특히 마이크로유체 네트워크는 재사용될 수 있다.
마이크로유체 시스템 중 어느 하나는 생체 유체 특성 또는 특징의 검출을 용이하게 하기 위해 광학 구성요소를 더 포함할 수 있다. 광학 구성요소의 예는 확산기, 렌즈, 회절 격자 등을 포함한다. 피부 표면으로부터의 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 표피 장착(epidermally-mountable) 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 피부 표면으로부터 생체 유체를 수용하기 위해 기재에 내장되거나 지지되는 생체 유체 유입구; 및 생체 유체 유입구로부터 생체 유체의 적어도 일부를 수용하기 위해 생체 유체 유입구에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 채널로서, 패턴화된 격자를 갖는 마이크로유체 채널을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 패턴화된 격자를 통한 입사 전자기 방사선의 투과는 마이크로유체 채널 내의 생체 유체량의 함수에 따라 변한다. 물론, 격자는 저장 챔버 내에서와 같이 네트워크의 다른 구성요소 내에 배치될 수 있다.
시스템은 패턴화된 격자와 광 통신하는 표시기를 더 포함할 수 있고; 격자를 통한 입사 전자기 방사선 투과의 변화는 표시기의 외관을 변화시킨다.
패턴화된 격자는 친수성 중합체를 포함할 수 있고; 챔버가 생체 유체로 채워질 때 패턴화된 격자에 의한 입사 전자기 방사선의 투과는 증가한다.
패턴화된 격자는 소수성 중합체를 포함할 수 있고; 챔버가 생체 유체로 채워질 때 패턴화된 격자에 의한 입사 전자기 방사선의 투과는 감소한다.
시스템은 저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트를 더 포함할 수 있다.
시스템은 피부 표면에 가역적으로 접착시킬 수 있는 접착제와 같은 접착층을 더 포함할 수 있다.
접착층은 의료용 아크릴 또는 의료용 실리콘을 포함할 수 있다.
제거 포트는 두 개의 배출구를 포함할 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 상기 제거 포트와 상기 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 모세관 파열 밸브를 더 포함할 수 있다. 모세관 파열 밸브는 상기 제거 포트와 상기 저장 챔버 사이에 배치될 수 있다.
시스템은 나노패턴화되거나 마이크로패턴화되는 패턴화된 격자를 가질 수 있다.
시스템은 생체 유체를 네트워크 내로 유도하는 것을 보조하는 흡수제를 사용하는 것을 포함하여, 불감성(Insensible) 땀 손실을 측정하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 표피 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 유연한 기재에 내장되거나 지지되는 수집층(collection layer)으로서, 피부 표면으로부터의 생체 유체의 전달을 촉진하는 수집층과; 유연한 기재에 내장되거나 지지되고 수집층에 유동적으로 연결되는 적어도 하나의 저장 챔버를 포함하고, 저장 챔버는, 수집층으로부터 생체 유체의 적어도 일부를 수용하도록 제공되는 흡수제; 및 흡수제에 의해 수용된 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 센서를 포함하고; 흡수제는 생체 유체를 전달하기 위한 수집층의 모세관력보다 큰, 생체 유체를 전달하기 위한 힘을 제공한다.
생체 유체의 특징을 측정하기 위한 표피 마이크로유체 시스템은, 유연한 기재와; 유연한 기재에 내장되거나 지지되는 무선 주파수(RF) 히터로서, 피부 표면의 온도를 증가시켜 생체 유체의 방출 속도를 증가시킬 수 있는 RF 히터; 및 생체 유체의 특징을 측정하기 위해 유연한 기재에 내장되거나 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함할 수 있다.
생체 유체 특징은 땀 손실량, 또는 땀샘, 상처 등과 같은 피부 표면에서 방출되는 생체 유체에 함유된 바이오마커의 존재 또는 부재일 수 있다.
센서는 전자 센서일 수 있다. 전자 센서는 흡수제에 의해 수용된 생체 유체가 유발하는 전기적 파라미터의 변화를 측정하도록 구성되는 하나 이상의 고감도 전극을 포함할 수 있다. 전기적 파라미터는 정전용량 또는 저항일 수 있다.
센서는 하나 이상의 비색 분석 시약(colorimetric assay reagent)을 포함할 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 피부 표면으로부터의 생체 유체의 특징에 해당하는 무선 정보를 전송하기 위한 무선 통신 장치를 더 포함할 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 셀룰로오스 종이, 셀룰로오스 스펀지, 폴리우레탄 스펀지, 폴리비닐 알코올 스펀지, 실리콘 스펀지, 폴리스티렌, 폴리이미드, SU-8 왁스, 올레핀 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 폴리염화비닐, 키토산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 유연한 기재를 가질 수 있다.
시스템 중 어느 하나는, 피부 표면에 시스템을 가역적으로 접착시키는 접착층을 포함하여, 피부 표면에 시스템을 장착하도록 구성되는 접착층을 더 포함할 수 있다. 접착층은 의료용 아크릴 또는 의료용 실리콘을 포함할 수 있다.
시스템 중 어느 하나는, 저장 챔버 또는 땀 센서로부터 생체 유체가 빠져나가는 것을 방지하는 보호층(protective layer)과 같은, 유연한 기재에 내장되거나 지지되는 보호층을 더 포함할 수 있다. 보호층은 폴리에틸렌을 포함할 수 있다.
수집층 중 어느 하나는 50 μm 내지 1 mm의 범위에서 선택되는 평균 두께를 가질 수 있다. 수집층은 메쉬(mesh)일 수 있다. 수집층은 10 μm 내지 250 μm의 범위에서 선택되는 평균 직경을 갖는 다수의 기공을 가질 수 있다. 수집층은 폴리에스테르를 포함할 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 장갑에 통합될 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 시각적으로 관찰 가능한 생체 유체 특성을 제공한다.
시스템 중 어느 하나는 생체 유체 특성에 대응하는 신호가 시스템으로부터 외부 수신 장치로 전송되도록 할 수 있다.
생체 유체 특성은 땀 부피(sweat volume), 땀 분비량(sweat rate) 또는 땀 손실량(sweat loss) 중 하나 이상일 수 있다. 생체 유체 특성은 pH일 수 있다. 생체 유체 특성은 생체 유체 또는 이의 성분 내의 분석물의 존재, 양 또는 농도를 포함할 수 있다.
분석물은 생체 유체 또는 이의 성분 내의 전해질, 대사산물 또는 바이오마커일 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 시간의 함수로서 감지되는 센서 마이크로유체 채널 또는 저장소 내에 생체 유체의 리딩 에지(leading edge)를 제공할 수 있다. 리딩 에지는 시각적으로 감지되거나 광검출기를 사용하여 측정될 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 마이크로유체 네트워크에 작동 가능하게 연결되는 전자 센서를 더 포함할 수 있으며, 생체 유체량은 센서에 의해 측정되는 전기 저항 또는 전기 전도도 파라미터에 비례한다.
시스템 중 어느 하나는 마이크로유체 네트워크를 포함하는 일회용 부분 및 전자 장치에 해당하는 재사용 가능 부분을 포함할 수 있으며, 일회용 및 재사용 가능 부분은 하나 이상의 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소에 의해 서로 연결된다. 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소는 자석을 포함할 수 있다.
시스템 중 어느 하나는 적층 구성으로 배열되는 다수의 별개의 구성요소층(component layer)을 포함할 수 있다.
대상으로부터의 생체 유체를 분석하는 방법으로서, 방법은, 본원에 제공된 시스템 중 어느 하나의 유연한 기재를 피부 표면과 접촉시키는 단계; 및 피부 표면으로부터의 생체 유체를 분석하는 단계를 포함하는 방법과 같은, 본원에 제공된 시스템 중 어느 하나를 사용하는 관련된 방법이 또한 본원에 제공된다. 유연한 기재의 접촉은 넓고, 접착층, 캡핑층, 수집층, 마이크로유체층과 같은 하나 이상의 개재층(intervening layer)에 의해서와 같은 간접 접촉을 포함한다. 접촉은 등각 접촉(conformal contact)을 의미할 수 있다.
생체 유체는 땀일 수 있다. 대상은 인간 대상일 수 있다. 인간 대상은 진단 절차 또는 치료 절차를 받고 있는 중일 수 있다.
대상은 질환의 존재, 발병 또는 진행을 모니터링하거나 신체단련 활동을 받고 있는 인간 대상일 수 있다.
방법은, 마이크로유체 네트워크 내의 생체 유체 점도를 증가시키는 단계; 및/또는 생체 유체를 흡수제로 흡수시키는 단계 중 하나 이상의 단계에 의해 시스템 내의 생체 유체 보유를 증가시키는 단계를 더 포함할 수 있다
분석하는 단계는, 마이크로유체 네트워크의 적어도 일부에서 생체 유체 부피를 관찰하는 단계; 및/또는 저장 챔버 내의 비색 변화를 관찰하는 단계를 포함할 수 있다.
접촉시키는 단계는, 유연한 기재를 피부 표면에, 그리고 유연한 기재와 피부 표면 사이의 임의의 개재층에 등각으로 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.
어떠한 특정 이론에 한정되기를 원하지 않으면서, 본원에 개시된 장치 및 방법에 관한 기본 원리에 대한 믿음 또는 이해에 대한 논의가 본원에 있을 수 있다. 기계적인 설명 또는 가설의 궁극적 정확성에 상관없이, 본 발명의 실시형태는 그럼에도 작동 가능하고 유용할 수 있음이 인정된다.
대표 청구항
청구항 1. 생체 유체 특성을 모니터링하기 위한 마이크로유체 시스템으로서, 시스템은,
유연한 기재와;
생체 유체 특성을 독립적으로 모니터링하도록 각각 구성되는 적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크를 포함하고; 각각의 마이크로유체 네트워크는,
기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크와;
사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구와;
마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버; 및
유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 각각 배치되는 모세관 파열 밸브로서, 마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 2. 제 1 항에 있어서,
다수의 비색 센서를 포함하고, 각각의 비색 센서는 생체 유체 특성을 모니터링하기 위해 고유 저장 챔버에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크는, (i) 생체 유체 유입구 치수에 의해, (ii) 다수의 저장 챔버 각각의 저장 챔버 부피에 의해, (iii) 다수의 모세관 파열 밸브 각각의 파열 압력에 의해, (iv) 화학적으로 조정되는 반응 챔버의 화학 조성에 의해, 또는 (v) 이들의 임의의 조합에 의해 서로 다른, 마이크로유체 시스템.
청구항 4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 1 마이크로유체 네트워크는 저-유량 생체 유체 영역과 관련된 생체 유체 파라미터를 모니터링하도록 구성되고, 제 2 마이크로유체 네트워크는 고-유량 생체 유체 영역과 관련된 생체 유체 파라미터를 모니터링하도록 구성되며, 생체 유체 특성은 생체 유체량; 생체 유체 분석물 농도; 바이오마커 존재 또는 부재; 또는 이들의 조합인, 마이크로유체 시스템.
청구항 5. 제 4 항에 있어서,
높은 생체 유체 손실 영역은 낮은 생체 유체 손실 영역보다 적어도 10 배 더 큰, 마이크로유체 시스템.
청구항 6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 마이크로유체 네트워크는 적어도 하나의 마이크로유체 배출 도관을 더 포함하고, 각각의 마이크로유체 배출 도관은 다수의 저장 챔버 챔버 중 적어도 하나에 유동적으로 연결되며 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압을 완화시키도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
다수의 저장 챔버는 독립적인 생체 유체 특성 검출 및/또는 시간 순차적인 생체 유체 특성 모니터링을 위해 서로 화학적으로 분리되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
다수의 모세관 파열 밸브를 더 포함하고, 적어도 하나의 모세관 파열 밸브는 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 9. 생체 유체 압력을 측정하기 위한 마이크로유체 시스템으로서, 시스템은,
유연한 기재와;
유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 다수의 저장 네트워크를 포함하고, 각각의 저장 네트워크는,
저장 챔버와;
피부 표면으로부터 저장 챔버로 생체 유체를 유입시키기 위해, 파열 압력을 갖는 모세관 파열 밸브를 통해 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구; 및
저장 챔버에 유동적으로 연결되는 배출구를 포함하고,
각각의 모세관 파열 밸브의 파열 압력은 피부 표면으로부터의 생체 유체의 압력 범위에 대응하도록 선택되는 마이크로유체 시스템.
청구항 10. 제 9 항에 있어서,
다수의 저장 네트워크 중 적어도 하나는 고유 모세관 파열 밸브 압력을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 유입구는 사용시 피부 표면의 생체 유체 공급원과 유동적으로 정렬되는 마이크로유체 시스템.
청구항 12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 저장 네트워크는 광학 판독을 제공하기 위해 적어도 하나의 비색 센서를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 13. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
모세관 파열 밸브의 적어도 일부는 직렬 구성으로 유동적으로 정렬되고, 0 kPa보다 크고 10 kPa보다 작은 범위에서 증가하고 이어지는 파열 밸브 압력을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 14. 생체 유체 특성을 측정하기 위한 마이크로유체 시스템으로서, 시스템은,
유연한 기재와;
유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크와;
사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구와;
마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버와;
유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 각각 배치되는 모세관 파열 밸브로서, 마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브와;
다수의 저장 챔버에 유동적으로 연결되며 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압을 완화시키도록 구성되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크와;
생체 유체 특성을 측정하기 위해 각각 고유 저장 챔버 내에 배치되는 다수의 비색 센서를 포함하고; (i) 비색 센서 중 적어도 하나는 염화물을 측정하기 위해 색-반응 시약을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 15. 제 14 항에 있어서,
유동적으로 인접한 임의의 두 개의 저장 챔버 사이에 배치되는 색 표시 스트립을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 16. 제 14 항에 있어서,
(i) 비색 센서 중 적어도 하나는 실버 클로라닐레이트를 포함하는 색-반응 시약을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
비색 센서는 생체 유체 내의 염화물의 농도를 측정하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
유연한 기재의 피부-대향면 및/또는 후면-대향면에 연결되는 캡핑층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 19. 피부-대향면 및 후면-대향면을 갖는 유연한 기재와;
유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 네트워크와;
마이크로유체 네트워크에 유동적으로 연결되는 센서로서, 마이크로유체 네트워크는 피부 표면으로부터 센서로 생체 유체를 전달하도록 구성되는, 센서; 및
캡핑층 피부-대향면 및 후면-대향면을 갖는 캡핑층을 포함하는 마이크로유체 시스템으로서, 캡핑층의 후면-대향면은 기재의 피부-대향면에 부착되고; 유연한 기재는 적어도 부분적으로 증기 또는 액체수 투과에 대한 높은 장벽을 제공하도록 구성되는 열가소성 엘라스토머 또는 중합체로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
캡핑층은 적어도 부분적으로 열가소성 엘라스토머 및 첨가제로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 21. 제 20 항에 있어서,
유연한 기재 및 캡핑층은 공통의 열가소성 엘라스토머 조성물로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
유연한 기재 및 캡핑층은 공통의 첨가제를 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
열가소성 엘라스토머는 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌(SEBS), 스티렌-이소프렌-스티렌(SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌(SBS) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 스티렌 공중합체인, 마이크로유체 시스템.
청구항 24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
열가소성 엘라스토머는 10% 내지 50%의 범위에서 선택되는 스티렌 공중합체의 중량 분율을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
첨가제는 사용자-선택 분자량 미만의 분자량을 특징으로 하는 탄화수소 화합물인, 마이크로유체 시스템.
청구항 26. 제 25 항에 있어서,
첨가제는 파라핀 오일인, 마이크로유체 시스템.
청구항 27. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
열가소성 엘라스토머는 1 내지 3의 범위에서 선택되는 첨가제 대 스티렌 공중합체의 중량비를 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 28. 제 18 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층은 수증기 또는 액체 투과에 대한 높은 장벽을 유지하면서 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해 공간적으로 분포되는 릴리프, 리세스, 또는 릴리프와 리세스 부분의 패턴을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 29. 제 28 항에 있어서,
패턴은 대칭 패턴을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
패턴은 유연한 기재에 실질적으로 정합되는 캡핑층의 유연성 및 신축성의 원하는 기계적 특성을 달성하도록 선택되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 31. 제 30 항에 있어서,
기계적 특성은 100 MPa 미만의 영률, 1 nN m 미만의 순굽힘 강성 및/또는 5 mm 미만의 두께인, 마이크로유체 시스템.
청구항 32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
패턴은 마이크로유체 네트워크의 적어도 일부와 공간적으로 정렬되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 33. 제 18 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층은 적어도 부분적으로 폴리올레핀, 폴리에스테르, 플루오로카본, 폴리아미드, 폴리이미드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 강성 중합체로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 34. 제 33 항에 있어서,
폴리올레핀은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군에서 선택되고; 폴리에스테르는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되고; 플루오로카본은 폴리염화비닐리덴 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어진 군에서 선택되고; 폴리아미드는 나일론이고; 및/또는 폴리이미드는 폴리-옥시디페닐렌-피로멜리티미드인, 마이크로유체 시스템.
청구항 35. 제 18 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층의 피부-대향면 상에 접착층을 더 포함하고; 접착층은 피부 표면에 시스템을 가역적으로 접착시킬 수 있는 접착제 화합물을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 36. 제 35 항에 있어서,
접착층은 의료용 아크릴을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
기재, 캡핑층, 접착제 화합물 또는 이들의 임의의 조합은 점착성 부여 첨가제를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 38. 제 37 항에 있어서,
기재, 캡핑층, 또는 기능성 기재와 캡핑층 모두는 30% 내지 80%의 점착성 부여 첨가제의 중량 분율을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서,
점착성 부여 첨가제는 로진 검인, 마이크로유체 시스템.
청구항 40. 제 19 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크는 다수의 저장소 및 마이크로유체 네트워크로 생체 유체를 유입시키기 위한 생체 유체 유입구를 갖는 마이크로유체 유입 도관 네트워크를 포함하고; 마이크로유체 배출 도관 네트워크는 다수의 저장소에 유동적으로 연결되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 41. 제 40 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크는 다수의 저장소, 마이크로유체 유입 도관 네트워크 및 배출구에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크를 더 포함하고, 배출구는 (i) 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압의 방출을 제공하고, 및 (ii) 주변 환경으로부터의 마이크로유체 배출 도관 네트워크로 액체가 유입되는 것을 방지하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
센서는 비색 센서인, 마이크로유체 시스템.
청구항 43. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
센서는 전기화학 센서인, 마이크로유체 시스템.
청구항 44. 제 19 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 비색 센서 및 하나의 전기화학 센서를 포함하는 둘 이상의 센서를 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 45. 제 44 항에 있어서,
비색 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서,
전기화학 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 47. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 흡수제를 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 48. 제 47 항에 있어서,
생체 유체 겔화 첨가제는 둘 이상의 고유 생체 유체 겔화 첨가제를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서,
생체 유체 겔화제는 생체 유체 점도를 증가시키기 위해 생체 유체와 혼합되거나 반응하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 50. 제 49 항에 있어서,
생체 유체 점도의 증가는 생체 유체 겔화제와 혼합되거나 반응하기 전에 생체 유체 점도의 적어도 2 배인, 마이크로유체 시스템.
청구항 51. 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 겔화제는 셀룰로오스 또는 이의 유도체를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 52. 제 51 항에 있어서,
생체 유체 겔화제는 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 마이크로유체 시스템.
청구항 53. 제 47 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
다수의 저장소 중 적어도 하나에서의 생체 유체 겔화제 대 생체 유체의 중량비는 0.1 내지 1의 범위에서 선택되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 54. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
기재는 기능성 기재인, 마이크로유체 시스템.
청구항 55. 유연한 기재와;
유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 네트워크와;
마이크로유체 네트워크에 유동적으로 연결되는 센서로서, 마이크로유체 네트워크는 피부 표면으로부터 센서로 생체 유체를 전달하도록 구성되는, 센서; 및
마이크로유체 네트워크로부터의 생체 유체 손실을 감소시키기 위해 마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 생체 유체 흡수제를 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 56. 제 55 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크는,
다수의 저장소와;
마이크로유체 네트워크로 생체 유체를 유입시키기 위한 생체 유체 유입구; 및
저장소로 생체 유체를 유입시키기 위해 생체 유체 유입구와 다수의 저장소에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 57. 제 56 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크는,
다수의 저장소에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크; 및
마이크로유체 배출 도관에 유동적으로 연결되는 배출구를 더 포함하고,
배출구는,
마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압의 방출을 제공하고, 및
시스템 주변 환경으로부터 마이크로유체 배출 도관 네트워크로 유체가 유입되는 것을 방지하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 58. 제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
센서는 비색 센서인, 마이크로유체 시스템.
청구항 59. 제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
센서는 전기화학 센서인, 마이크로유체 시스템.
청구항 60. 제 55 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
둘 이상의 센서를 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 61. 제 58 항에 있어서,
비색 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 62. 제 59 항에 있어서,
전기화학 센서는 다수의 저장소 중 하나에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 63. 제 55 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 겔화 첨가제는 다수의 저장소 중 적어도 하나에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 64. 제 55 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
둘 이상의 생체 유체 겔화 첨가제를 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 65. 제 55 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 겔화제는 생체 유체 점도를 증가시키기 위해 생체 유체와 혼합되거나 반응하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 66. 제 65 항에 있어서,
생체 유체 점도의 증가는 생체 유체 겔화제와 혼합되거나 반응하기 전에 생체 유체 점도의 적어도 2 배인, 마이크로유체 시스템.
청구항 67. 제 55 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 겔화제는 적어도 부분적으로 셀룰로오스 또는 이의 유도체로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 68. 제 67 항에 있어서,
생체 유체 겔화제는 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 마이크로유체 시스템.
청구항 69. 제 55 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
다수의 저장소 중 적어도 하나에서의 생체 유체 겔화제 대 생체 유체의 중량비는 0.1 내지 1의 범위에서 선택되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 70. 제 55 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층 피부-대향면 및 후면 표면을 갖는 캡핑층을 더 포함하고, 후면 표면은 기재의 피부-대향면에 부착되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 71. 제 55 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
기재는 적어도 부분적으로 첨가제를 갖는 열가소성 엘라스토머로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 72. 제 70 항 또는 제 71 항에 있어서,
캡핑층은 적어도 부분적으로 열가소성 엘라스토머 및 첨가제로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 73. 제 72 항에 있어서,
기재 및 캡핑층은 각각 공통의 열가소성 엘라스토머 조성물 또는 다른 열가소성 엘라스토머 조성물을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 74. 제 72 항 또는 제 73 항에 있어서,
기재 및 캡핑층은 공통의 첨가제를 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 75. 제 71 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서,
열가소성 엘라스토머는 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌(SEBS), 스티렌-이소프렌-스티렌(SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌(SBS) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 스티렌 공중합체인, 마이크로유체 시스템.
청구항 76. 제 75 항에 있어서,
열가소성 엘라스토머는 10% 내지 50%의 범위에서 선택되는 스티렌 공중합체의 중량 분율을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 77. 제 71 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
첨가제는 사용자-선택 분자량 미만의 분자량을 특징으로 하는 탄화수소 화합물인, 마이크로유체 시스템.
청구항 78. 제 77 항에 있어서,
첨가제는 파라핀 오일인, 마이크로유체 시스템.
청구항 79. 제 70 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
열가소성 엘라스토머는 1 내지 3의 범위에서 선택되는 첨가제 대 스티렌 공중합체의 중량비를 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 80. 제 70 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층은 수증기 또는 액체 투과에 대한 높은 장벽을 유지하면서 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해 공간적으로 분포되는 릴리프, 리세스, 또는 릴리프와 리세스 부분의 패턴을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 81. 제 80 항에 있어서,
패턴은 대칭 패턴을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 82. 제 80 항 또는 제 81 항에 있어서,
패턴은 유연한 기재에 실질적으로 정합되는 캡핑층의 유연성 및 신축성의 원하는 기계적 특성을 달성하도록 선택되고, 기계적 특성은 특성은 영률, 굽힘 강성 또는 평균 두께 중 하나 이상인, 마이크로유체 시스템.
청구항 83. 제 81 항 또는 제 82 항에 있어서,
패턴은 마이크로유체 네트워크의 적어도 일부와 공간적으로 정렬되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 84. 제 55 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층은 적어도 부분적으로 폴리올레핀, 폴리에스테르, 플루오로카본, 폴리아미드, 폴리이미드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 강성 중합체로 형성되는, 마이크로유체 시스템.
청구항 85. 제 84 항에 있어서,
폴리올레핀은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군에서 선택되고; 폴리에스테르는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되고; 플루오로카본은 폴리염화비닐리덴 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어진 군에서 선택되고; 폴리아미드는 나일론이고; 및/또는 폴리이미드는 폴리-옥시디페닐렌-피로멜리티미드인, 마이크로유체 시스템.
청구항 86. 제 55 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡핑층의 피부-대향면 상에 접착층을 더 포함하고; 접착층은 피부 표면에 시스템을 가역적으로 접착시킬 수 있는 접착제 화합물을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 87. 제 86 항에 있어서,
접착층은 의료용 아크릴을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 88. 제 86 항 또는 제 87 항에 있어서,
기재, 캡핑층, 접착층 또는 이들의 임의의 조합은 점착성 부여 첨가제를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
청구항 89. 제 88 항에 있어서,
기재, 캡핑층, 또는 기재와 캡핑층 모두는 30% 내지 80%의 점착성 부여 첨가제의 중량 분율을 갖는, 마이크로유체 시스템.
청구항 90. 제 88 항 또는 제 89 항에 있어서,
점착성 부여 첨가제는 로진 검인, 마이크로유체 시스템.
청구항 91. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서,
저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트를 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
청구항 92. 피부 표면으로부터의 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 표피 장착 마이크로유체 시스템으로서, 시스템은,
유연한 기재와;
피부 표면으로부터 생체 유체를 수용하기 위해 기재에 내장되거나 지지되는 생체 유체 유입구; 및
생체 유체 유입구로부터 생체 유체의 적어도 일부를 수용하기 위해 생체 유체 유입구에 유동적으로 연결되는 마이크로유체 채널로서, 패턴화된 격자를 갖는 마이크로유체 채널을 포함하고,
패턴화된 격자를 통한 입사 전자기 방사선의 투과는 마이크로유체 채널 내의 생체 유체량의 함수에 따라 변하는, 시스템.
청구항 93. 제 92 항에 있어서,
표피 마이크로유체 시스템은 패턴화된 격자와 광 통신하는 표시기를 더 포함하고, 격자를 통한 입사 전자기 방사선 투과의 변화는 표시기의 외관을 변화시키는, 시스템.
청구항 94. 제 92 항에 있어서,
패턴화된 격자는 친수성 중합체를 포함하고; 챔버가 생체 유체로 채워질 때 패턴화된 격자에 의한 입사 전자기 방사선의 투과는 증가하는, 시스템.
청구항 95. 제 92 항 또는 제 93 항에 있어서,
패턴화된 격자는 소수성 중합체를 포함하고; 챔버가 생체 유체로 채워질 때 패턴화된 격자에 의한 입사 전자기 방사선의 투과는 감소하는, 시스템.
청구항 96. 제 92 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서,
표피 마이크로유체 시스템은 저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트를 더 포함하는, 시스템.
청구항 97. 제 92 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서,
접착층을 더 포함하는 시스템.
청구항 98. 제 97 항에 있어서,
접착층은 피부 표면에 가역적으로 접착될 수 있는 접착제를 더 포함하는, 시스템.
청구항 99. 제 97 항에 있어서,
접착층은 의료용 아크릴 또는 의료용 실리콘을 포함하는, 시스템.
청구항 100. 제 96 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
제거 포트는 두 개의 배출구를 포함하는, 시스템.
청구항 101. 제 96 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제거 포트와 상기 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 모세관 파열 밸브를 더 포함하는 시스템.
청구항 102. 제 101 항에 있어서,
모세관 파열 밸브는 상기 제거 포트와 상기 저장 챔버 사이에 배치되는, 시스템.
청구항 103. 제 92 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 패턴화된 격자는 나노패턴화되거나 마이크로패턴화되는, 시스템.
청구항 104. 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 표피 마이크로유체 시스템으로서, 시스템은,
유연한 기재와;
유연한 기재에 내장되거나 지지되는 수집층으로서, 피부 표면으로부터의 생체 유체의 전달을 촉진하는 수집층과;
유연한 기재에 내장되거나 지지되고 수집층에 유동적으로 연결되는 적어도 하나의 저장 챔버를 포함하고, 저장 챔버는,
수집층으로부터 생체 유체의 적어도 일부를 수용하도록 제공되는 흡수제; 및
흡수제에 의해 수용된 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 센서를 포함하고; 흡수제는 생체 유체를 전달하기 위한 수집층의 모세관력보다 큰, 생체 유체를 전달하기 위한 힘을 제공하는, 표피 마이크로유체 시스템.
청구항 105. 생체 유체의 특징을 측정하기 위한 표피 마이크로유체 시스템으로서, 시스템은,
유연한 기재와;
유연한 기재에 내장되거나 지지되는 무선 주파수(RF) 히터로서, 피부 표면의 온도를 증가시켜 생체 유체의 방출 속도를 증가시킬 수 있는 RF 히터와;
생체 유체의 특징을 측정하기 위해 유연한 기재에 내장되거나 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함하는 표피 마이크로유체 시스템.
청구항 106. 제 104 항 또는 제 105 항에 있어서,
생체 유체 특징은 땀 손실량, 또는 피부 표면에서 방출되는 바이오마커의 존재 또는 부재인, 표피 마이크로유체 시스템.
청구항 107. 제 104 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서,
센서는 전자 센서인, 시스템.
청구항 108. 제 107 항에 있어서,
전자 센서는 흡수제에 의해 수용된 생체 유체가 유발하는 전기적 파라미터의 변화를 측정하도록 구성되는 하나 이상의 고감도 전극을 포함하는, 시스템.
청구항 109. 제 108 항에 있어서,
전기적 파라미터는 정전용량인, 시스템.
청구항 110. 제 104 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서,
센서는 하나 이상의 비색 분석 시약을 포함하는, 시스템.
청구항 111. 제 104 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서,
표면으로부터의 생체 유체의 특징에 해당하는 무선 정보를 전송하기 위한 무선 통신 장치를 더 포함하는 시스템.
청구항 112. 제 1 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유연한 기재는 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 셀룰로오스 종이, 셀룰로오스 스펀지, 폴리우레탄 스펀지, 폴리비닐 알코올 스펀지, 실리콘 스펀지, 폴리스티렌, 폴리이미드, SU-8 왁스, 올레핀 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 폴리염화비닐, 키토산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는, 시스템.
청구항 113. 제 1 항 내지 제 112 항 중 어느 한 항에 있어서,
피부 표면에 시스템을 장착하도록 구성되는 접착층을 더 포함하는 시스템.
청구항 114. 제 113 항에 있어서,
접착층은 피부 표면에 시스템을 가역적으로 접착시키는, 시스템.
청구항 115. 제 114 항에 있어서,
접착층은 의료용 아크릴 또는 의료용 실리콘을 포함하는, 시스템.
청구항 116. 제 1 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서,
유연한 기재에 내장되거나 지지되는 보호층을 더 포함하는 시스템.
청구항 117. 제 116 항에 있어서,
보호층은 저장 챔버 또는 땀 센서로부터 생체 유체가 빠져나가는 것을 방지하는, 시스템.
청구항 118. 제 116 항에 있어서,
보호층은 폴리에틸렌인, 시스템.
청구항 119. 제 104 항에 있어서,
수집층은 50 μm 내지 1 mm의 범위에서 선택되는 평균 두께를 갖는, 시스템.
청구항 120. 제 104 항 또는 제 119 항에 있어서,
수집층은 메쉬인, 시스템.
청구항 121. 제 104 항 또는 제 119 항에 있어서,
수집층은 10 μm 내지 250 μm의 범위에서 선택되는 평균 직경을 갖는 다수의 기공을 갖는, 시스템.
청구항 122. 제 104 항 또는 119 항에 있어서,
수집층은 폴리에스테르인, 시스템.
청구항 123. 제 1 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서,
장갑에 통합되는 시스템.
청구항 124. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 특성은 시각적으로 관찰 가능한, 시스템.
청구항 125. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 특성에 대응하는 신호가 상기 시스템으로부터 외부 수신 장치로 전송되는, 시스템.
청구항 126. 제 1 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 특성은 땀 부피, 땀 분비량 또는 땀 손실량 중 하나 이상인, 시스템.
청구항 127. 제 1 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 특성은 pH인, 시스템.
청구항 128. 제 1 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 유체 특성은 상기 생체 유체 또는 이의 성분 내의 분석물의 존재, 양 또는 농도를 포함하는, 시스템.
청구항 129. 제 128 항에 있어서,
상기 분석물은 상기 생체 유체 또는 이의 성분 내의 전해질, 대사산물 또는 바이오마커인, 시스템.
청구항 130. 제 1 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서,
센서 마이크로유체 채널 또는 저장소 내의 생체 유체의 리딩 에지는 시간의 함수로서 감지되는, 시스템.
청구항 131. 제 130 항에 있어서,
리딩 에지는 시각적으로 감지되거나 광검출기를 사용하여 측정되는, 시스템.
청구항 132. 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서,
유연한 기재는 기능성 기재인, 시스템.
청구항 133. 제 1 항 내지 제 132 항 중 어느 한 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크에 작동 가능하게 연결되는 전자 센서를 더 포함하고, 생체 유체량은 센서에 의해 측정되는 전기 저항 또는 전기 전도도 파라미터에 비례하는, 시스템.
청구항 134. 제 1 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크를 포함하는 일회용 부분 및 전자 장치에 해당하는 재사용 가능 부분을 포함하고, 일회용 및 재사용 가능 부분은 하나 이상의 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소에 의해 서로 연결되는, 시스템.
청구항 135. 제 134 항에 있어서,
선택적으로 해제 가능한 커플링 요소는 자석을 포함하는, 시스템.
청구항 136. 제 1 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서,
적층 구성으로 배열되는 다수의 별개의 구성요소층을 포함하는 시스템.
청구항 137. 대상으로부터의 생체 유체를 분석하는 방법으로서, 방법은,
제 1 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 유연한 기재를 대상의 피부 표면과 접촉시키는 단계; 및
피부 표면으로부터의 생체 유체를 분석하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 138. 제 137 항에 있어서,
상기 생체 유체는 땀인, 방법.
청구항 139. 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 방법.
청구항 140. 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
상기 대상은 진단 절차를 받고 있는 인간 대상인, 방법.
청구항 141. 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
상기 대상은 치료 절차를 받고 있는 인간 대상인, 방법.
청구항 142. 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
상기 대상은 질환의 존재, 발병 또는 진행을 모니터링하는 인간 대상인, 방법.
청구항 143. 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
상기 대상은 신체단련 활동을 받고 있는 인간 대상인, 방법.
청구항 144. 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
마이크로유체 네트워크 내의 생체 유체 점도를 증가시키는 단계; 및/또는
생체 유체를 흡수제로 흡수시키는 단계 중 하나 이상의 단계에 의해 시스템 내의 생체 유체 보유를 증가시키는 단계를 더 포함하는 방법.
청구항 145. 제 137 항 내지 제 144 항 중 어느 한 항에 있어서,
분석하는 단계는, 마이크로유체 네트워크의 적어도 일부에서 생체 유체 부피를 관찰하는 단계; 및/또는 저장 챔버 내의 비색 변화를 관찰하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 146. 제 137 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 있어서,
접촉시키는 단계는, 유연한 기재를 피부 표면에, 그리고 유연한 기재와 피부 표면 사이의 임의의 개재층에 등각으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
도 1에서, (a)는 땀의 크로노-샘플링을 위한 얇고 부드러운 마이크로유체 장치의 개략도 및 광학 이미지(삽도)이고, (b)는 장치 및 피부에 대한 이의 인터페이스의 분해도이고, (c)는 청색-염색수로 채워진 마이크로유체 채널의 상면도이고, d)는 작업 장치에서 청색-염색수의 크로노-샘플링의 시험관내 시험의 광학 이미지를 도시한다.
도 2에서, (a)는 수집 챔버, 추출 챔버, 샘플링 배출구 및 세 개의 모세관 파열 밸브(CBV)를 포함하는 장치 내의 단위 셀의 상세한 개략도 및 CBV의 SEM 이미지를 도시한다. (b)는 표시된 채널 폭과 발산각(diverging angle)을 갖는 모세관 파열 밸브의 개략도이다. (c)는 산소 플라즈마 처리 후 노화 시간의 함수로서 PDMS 상의 물 접촉각(contact angle)의 측정치이다. (d)는 산소 플라즈마 처리 1 일 후 장치의 CBV #1, #2 및 #3의 모세관 파열 압력의 실험 결과(막대) 및 이론값(정사각형 상자)을 도시하고, (e)는 크로노-샘플링을 위한 모세관 파열 밸브의 작동 원리의 광학 이미지 및 개략도이다. (i)는 수집 챔버로 들어가기 전, (ii)는 수집 챔버의 충전, (iii)는 다음 챔버로의 유동, (iv)는 원심분리 후를 나타낸다.
도 3은 크로노-샘플링 장치로부터 액체를 회수하는 과정을 도시한다.
도 4는 예를 들어 다양한 양과 형태의 저장 챔버를 포함하는, 본원에 개시된 시스템의 다양한 예시적인 설계를 나타낸 마이크로유체 시스템을 도시한다.
도 5는 두 개의 마이크로유체 네트워크를 갖는 두 개의 예시적인 마이크로유체 시스템을 도시한다. 단일 마이크로유체 시스템 내의 두 개의 마이크로유체 네트워크 간의 차이는 모세관 파열 밸브 파열 압력(예를 들어, 크기), 저장 챔버 크기 및 형태, 및 유입구 크기를 포함할 수 있고, 따라서 단일 시스템에서 고손실 및 저손실 생체 유체 영역을 제공한다.
도 6에서, A는 모세관 파열 밸브를 사용하여 땀샘으로부터의 땀의 압력을 측정하기 위한 개략도를; B는 캡핑층, CBV를 갖는 마이크로유체 채널 및 접착층을 갖는 장치의 분해도를; C는 장치의 제작 단계를 도시한다.
도 7에서, A는 12 개의 다양한 CBV를 갖는 압력 측정 장치의 개략도를; B는 다양한 크기의 다양한 CBV를 보여주는 CBV의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를; C는 청색 염색된 CBV의 광학 현미경 이미지를 도시한다. D는 청색 염색된 장치 및 피부 상에 CoCl2 가 적용된 장치의 광학 이미지이다.
도 8에서, (a)는 PDMS 상의 물 접촉각을; (b)는 PDMS 상의 임계 전진 물 접촉각을; (c)는 CBV의 둥근 모서리의 SEM 이미지를; (d)는 시험관내 시험 및 수치 계산으로부터의 CBV의 파열 압력을 도시한다.
도 9에서, (a)는 사우나에서의 운동 및 열 노출에 의한 땀샘의 압력 측정의 광학 이미지를; (b)는 신체의 다양한 상태와 영역에서의 땀샘의 측정 압력 그래프를 도시한다.
도 10은 마이크로유체 시스템에서 실버 클로라닐레이트를 사용하는 비색 염화물 농도 검출을 도시한다.
도 11에서, (a)는 염화물 농도에 따른 실버 클로라닐레이트를 갖는 챔버에서의 발색 현상을 도시하고; (b)는 (a)에서 챔버로부터 추출된 색상 값의 그래프이고; (c)는 색 보정 마커의 개략도이다.
도 12는 컬러 마커(표시기) 스트립을 사용하여 생체 유체 내의 염화물 농도의 검출을 도시하며, (a)는 챔버와 색 보정 마커로부터의 색 레벨을; (b)는 색 레벨을 사용하는 염화물 농도의 측정을 도시한다.
도 13은 실버 클로라닐레이트를 사용하는 염화물 검출의 정확성을 나타내는, 마이크로유체 시스템에 의한 시험관내 및 현장 시험에 해당하는 이미지 및 표를 도시한다.
도 14에서, a)는 수집 챔버, 샘플링 배출구 및 네 개의 모세관 파열 밸브(CBV)를 포함하는 장치 내의 단위 셀에 대한 상세한 개략도이다. b)는 표시된 채널 폭과 발산각을 갖는 모세관 파열 밸브의 개략도이다. c)는 장치의 CBV #1, #2, #3 및 #4의 모세관 파열 압력의 실험 결과(막대) 및 이론값(별표)이다. d)는 크로노-샘플링을 위한 모세관 파열 밸브의 작동 원리의 광학 이미지이다. (i)는 수집 챔버로 들어가기 전, (ii)는 수집 챔버 #1의 충전, (iii)는 챔버 #2로의 유동, (iv)는 다음 챔버로의 유동, (v)는 모든 챔버의 충전을 나타낸다. e)는 물에서의 다양한 색의 염료(적색, 녹색, 청색)를 이용한 크로노-샘플링의 시험관내 시험의 광학 이미지 및 다양한 색의 염료 사이의 인터페이스의 확대 이미지이다.
도 15는 본원에 개시된 마이크로유체 시스템의 특정 실시형태의 단면도를 도시한다. 데이터 플롯은 시간의 함수로서 마이크로유체 시스템으로부터의 증발로 인한 유체 손실을 보여준다. 데이터는 PDMS를 통해 물이 증발할 수 있고, 예를 들어 PET 캡핑층을 포함하는 캡핑층이 유체 손실을 줄이는 것을 보여준다.
도 16은 수집 후 땀의 증발율의 비교를 도시한다. A)는 에피유체 장치 (epifluidic device)로부터의 증발되는 물 손실을 측정하기 위한 실험 장비를 도시한다. B)는 SIS 장치의 단면 현미경 사진이다. C)는 PDMS 장치의 단면 현미경 사진이다. D)는 물로 채우고 37℃에서 가열한 후 PDMS 및 SIS 에피유체 장치의 질량 변화를 도시한다. SIS 장치는 20% 미만의 손실로 4 시간 동안 땀을 저장할 수 있는 반면, PDMS 장치는 3 시간 내에 100% 손실되었다.
도 17에서, 왼쪽은 점도 조절제(viscosity modifier)(HPMC)를 함유하는 단일 마이크로유체 챔버의 단면을 도시한다. 오른쪽은 HPMC 유무에 따른 땀으로 채워진 챔버의 비교를 도시한다. 조절제 없이 챔버를 가압하면, CBV가 파열되어 포획된 땀을 방출한다. HPMC가 있는 챔버는 가압에 반응하여 파열되지 않으며, 점도 조절제가 있는 챔버와 파열 밸브에 추가적인 안정성을 반영한다.
도 18에서, 장치의 부드러운 역학, 전자기술 및 친수성 미세다공성 구조는 피부에 안정적으로 맞춰질 수 있고, 휴식 중에 피부 효율(패널 a)에서 방출되는 나노리터 부피의 불감성 땀을 포획하고 검출할 수 있다. 패널 b에 도시된 대표적인 장치는 직사각형 구조(높이, 폭 및 길이는 930 μm, 2 cm 및 4 cm 임)와 두 개의 검출 영역을 갖는데; 하나는 시간의 경과에 따른 불감성 땀 손실의 양을 검출하고 측정하기 위한 전자 시스템을 포함하고, 다른 하나는 바이오마커를 분석하기 위해 피부로부터 불감성 땀을 포획하고 수집하기 위한 흡수제(예를 들어, 미세다공성 중합체)를 포함한다. 장치는 신체의 어느 부분에나 부착될 수 있다.
도 19는 땀 효율을 수집하기 위한 RF 히터를 갖는 대표적인 땀 유도 시스템으로서, 장갑에 내장된 시스템을 도시한다.
도 20에서, (A)는 하이브리드 무-배터리 시스템의 분해도를 나타낸 개략도이다. (B)는 내장된 센서를 갖는 마이크로유체 패치의 근접 이미지이고, (C)는 무-배터리 NFC 전자장치의 마이크로유체 패치의 근접 이미지이다. (D)는 마이크로유체 패치에 대한 NFC 전자장치의 가역적인 자기 부착(magnetic attachment)을 나타낸 이미지이다. (E)는 전체 시스템의 이미지를, (F)는 땀이 나는 동안의 장치를 보여주는 이미지이다. (G)는 무선 통신 및 이미지 획득을 나타낸 전화 인터페이스이다.
도 21는 NFC 전자장치의 전기적 특징분석을 도시한다. (A)는 전기화학 센서 판독의 단순한 개략도이다. (B)는 감소하는 반경에서 구부러지는 장치를 보여주는 이미지이다. (C)는 감소하는 곡률 반경에서 기록된, 단락된 센서의 I-V 측정치를 도시하고, (D)는 감소하는 반경에서 NFC 전자장치의 위상 응답 측정치를 도시한다. (E)는 마이크로유체에 전자장치를 반복적으로 부착하고 분리할 때의 단락된 센서의 I-V 측정치를 도시한다. (F)는 넓은 주파수 범위에서의 자기 접촉(magnetic contact)의 임피던스를 도시한다. (G)는 신호 기록시 NFC 리더와 장치 사이의 거리의 영향을, (H)는 신호 기록시 NFC-리더(reader)와 장치 사이의 각도의 영향을 도시한다.
도 22는 젖산 센서의 특성분석을 나타낸다. (A)는 연료 전지-기반 젖산 센서의 층 구성을 개략적으로 나타낸 분해도이다. (B)는 실제 젖산 센서의 이미지이다. (C)는 25℃에서 인산 완충액(pH 7.0)에서의 증가하는 젖산 농도에 대한 실시간 센서 반응을, (D)는 해당하는 보정을 나타낸다(n = 3). (E)는 다양한 젖산 농도의 연속 4회 사이클 동안 젖산 센서에 대한 가역적인 센서 반응을 나타낸 플롯이다(삽도: 4회 사이클에 동안 (E)에 플롯된 센서 신호를 비교한 보정 플롯. V: 밀리볼트 단위의 전압; C: 밀리몰 단위의 농도). (F)는 일반적인 생리적 땀 조건(온도 = 30℃; pH = 5.5)에서 인공 땀에서의 젖산 농도를 증가시키기 위해 얻은 실시간 데이터이다. (G)는 다양한 pH(n = 3)에서 인공 땀에서의 젖산 센서에 대해 얻은 보정 플롯이다.
도 23는 포도당 센서의 특성분석을 나타낸다. (A)는 연료 전지-기반 포도당 센서의 층 구성을 개략적으로 나타낸 분해도이다. (B)는 실제 포도당 센서의 이미지이다. (C)는 25℃에서 인산 완충액(pH 7.0)에서의 증가하는 포도당 농도에 대한 실시간 센서 반응을, (D)는 해당하는 보정을 나타낸다(n = 3). (E)는 다양한 포도당 농도의 연속 4회 사이클 동안 포도당 센서에 대한 가역적인 센서 반응을 나타낸 플롯이다(삽도: 4회 사이클 동안 (E)에 플롯된 센서 신호를 비교한 보정 플롯. V: 밀리볼트 단위의 전압; C: 밀리몰 단위의 농도). (F)는 일반적인 생리적 땀 조건(온도 = 30℃; pH = 5.5)에서 인공 땀에서의 포도당 농도를 증가시키기 위해 획득한 실시간 데이터이다. (G)는 다양한 pH(n = 3)에서 인공 땀에서의 포도당 센서에 대해 얻은 보정 플롯이다.
도 24는 비색 분석물의 특성분석을 나타낸다. 생리적으로 관련된 레벨의 (A) 염화물(n = 3)과 (B) pH(n = 3)에 대한 보정 및 대응하는 색의 진화(color evolution)이다. (C)는 땀 분비량 센서의 충전을 나타낸다. (D)는 마이크로유체 시스템의 크로노-샘플링 기능을 나타낸 이미지이다.
도 25에서, (A)와 (B)는, R3와 R2가 자기 연결(magnetic connection)의 접촉 저항을 나타내고 R1이 젖산(A) 및 포도당(B) 바이오연료 전지-기반 센서에 대한 각각의 부하를 나타내는, 증폭 방식을 예시하는 SPICE이다. (C)와 (D)는 증폭된 신호(전압은 검은색 트레이스 및 센서 전류는 청색 트레이스) 대 진동 공급 전압의 벤치탑(benchtop) 측정치(적색 트레이스)의 시뮬레이션 결과를 도시하며; 농도가 증가함에 따라 젖산(C) 및 포도당(D) 측정치에 대한 공급 전압 비민감도를 입증한다.
도 26은 염화물 농도(mM) 및 pH인 생체 유체 특성의 색 기준 마커를 도시한다.
도 27은 정규화된 총 땀 손실량 및 땀 분비량 센서에서 포획된 부피의 관계를 도시한다.
도 28에서, (A)는 비색 검출 챔버 내의 모세관 파열 밸브의 개략도이다. (B)는 마이크로유체 채널의 개략도이며: 1)은 포도당 검출 챔버이고, 2)는 젖산 검출 챔버이고, 3)는 염화물 검출 챔버이고, 4)는 pH 크로노 검출 챔버이며, 5)는 땀 분비량 검출 챔버이다. 이러한 방식으로, 시스템 중 어느 하나는 시간에 관한 것을 포함하여 다중 검출을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다
도 29는 챔버가 비었을 때는 광을 확산시키지만, 챔버가 가득 차면 광을 투과시키는 친수성 중합체 내의 나노/마이크로 패턴화된 격자를 도시한다. 친수성 표면의 마이크로패턴화된 격자는 굴절률 불일치가 있을 때 광을 산란시키고 불일치가 무시할 만할 때 광을 투과시킨다.
도 30은 유사한 개념을 도시하지만, 챔버가 가득 차면 광을 반사하는 기포를 포획하기 위해 소수성 중합체 표면 및 나노/마이크로 패턴화된 격자를 이용한다. 소수성 표면 내의 패턴화된 부분은 땀으로 채워졌을 때 기포를 포획하고 입사광을 반사하여 색 표시기의 외관을 변화시킨다.
도 31은 센서를 초기 상태로 재설정하는 수단을 도시한다. 이중 제거 포트는 우발적인 땀 배출 가능성을 줄여주지만, 동시에 덮이고 가압될 때 챔버를 비우고 장치를 초기 상태로 다시 재설정한다.
도 32는 재설정 가능한 땀 장치용 퍼지 시스템을 도시한다. A)는 수동 작동 밸브를 보여주는 단면 개략도이다. B)는 단계 1로서: 땀은 상부 엘라스토머 막을 신장시킴으로써 밸브(1)의 핀칭(pinching) 및 개방을 통해 채널로부터 추출된다. 이는 챔버에서 땀을 추출하는 흡입을 생성한다. C)는 단계 2로서: 밸브(1)을 눌러 밀봉한다. D)에서, 밸브(2)를 개방하고 땀을 퍼지한다. E)에서, 장치는 재사용할 준비가 된다.
도 33은 온수 샤워/목욕(예를 들어 외부 히터)를 통한 땀 유도를 도시한다. (a)는 온수 샤워/욕조를 통해 땀을 유도하고 수집하는 방법에 대한 지침 및 절차를 나타내고, (b)는 l 내지 IV를 통해 장치 위치의 개략도 및 하나의 대상에 대한 인간 연구에서 땀 수집 결과를 나타낸다. 땀 수확 영역의 직경: 적색 원: 5 mm, 청색 원: 3 mm. (c)는 이마, 가슴, 겨드랑이 및 등에서의 유입구(1-3)로부터의 채워진 저장소의 수를 나타낸다. 검은색 점선은 비색 분석에 필요한 최소 부피/저장소를 나타낸다
도 34는 대략 100% 효율로 생체 유체를 완전히 추출하기 위해 공기의 포획 없이 채워지도록 최적화되고 별개의 양으로 생체 유체를 저장하도록 최적화된 마이크로유체 네트워크를 도시한다.
도 35는 명확한 시각적 부피 정보를 제공하면서 공기 포획 없이 용이한 유체 충전 또는 추출을 위해 파이프를 볼(bowl) 형태로 결합하는 설계의 이점을 도시한다.
도 36은 적층 구성으로 별개의 층 구성요소를 갖는 예시적인 다층 장치를 도시한다. 층은, 접착층을 통한 유체 전달, 수집 및 분석(분석층), 생체 유체의 제거를 위한 배출구 포트를 갖는 유체 장벽층(barrier layer)(캡핑층)과 같은, 임의의 수의 원하는 기능을 용이하게 하기 위해 개별적으로 패턴화될 수 있다.
도 37에서, 상단 패널(A로 표시됨)은 수집 장치의 개략도이다. (B)에서, 장치의 수집층(1)은 각각 유입구와 배출구를 갖는 세 개의 독립적인 챔버(예를 들어, 세 개의 개별 마이크로유체 네트워크)를 포함한다.
도 38은 굽힘 및 비틀림을 받는 것을 포함하는 장치의 광학 이미지로서, 패널 A 내지 C는 각각 본원에서 유연한 것으로 지칭된다.
도 39는 필로카르핀 이온영동(pilocarpine iontophoresis) 후 30 분의 수집 기간 동안 땀(물)으로 채워지는 장치의 광학 이미지이다.
도 40에서, A는 충전된 장치로부터의 땀의 추출을 보여주는 광학 이미지이다. B에서, 피부에서 제거되고 나면 표준 피펫이 땀을 추출하기에 충분한 음압을 제공한다. C는 땀을 완전히 추출하도록 최적화된 장치의 기하학적 구조를 도시한다.
도 41은 스택 구성의 다층 장치의 개략도이고, (A)는 캡핑층이고, (B)는 비색 분석층이고, (C)는 수집층이고, (D)는 피부 인터페이스층이다. (B)와 (C)는 서로 독립적이며 외부 분석을 위해 수집된 땀에 대한 온보드 분석을 제공한다.
도 42는 멀티스택(multistack) 구조를 사용하여 제작된 대표적인 장치를 도시한다.
도 43은 광 산란을 통한 재설정 가능한 땀 표시기를 도시한다. A)에서, 마이크로유체 장치의 채널 내에서 패턴화된 산란 물질이 광 산란을 유발하고 백색을 나타낸다. B)에서, 포획된 땀이 마이크로채널로 들어가서 산란을 줄이고 표시기의 색을 나타낸다(검은색). 산란 매체는 땀에 필적하는 굴절률을 갖는다. C)에서, 땀을 추출하면 장치가 초기 상태로 재설정된다.
도 44에서, a)는 피부 상의 땀에 대한 비색 분석을 위한 부드럽고 유연한 마이크로유체 장치(상부) 및 굽힘(왼쪽 하단)과 비틀림 (오른쪽 하단)의 기계적 영향 하에 있는 마이크로유체 장치의 광학 이미지이고, b)는 청색-염료수로 채워진 마이크로유체 채널의 상면도이고, c)는 장치 및 피부에 대한 이의 인터페이스의 분해도이며, d)는 땀 샘플의 수집 및 장치의 디지털 이미지 색 분석 절차를 도시한다.
도 45에서, a)는 염화물, 포도당, pH 및 젖산의 색 기준 마커 및 땀 수집 부피를 나타내는 숫자가 있는 장치의 개략도이고, b)는 온도(상단) 및 각각의 색의 색 레벨(하단)에 따른 감온성 액정(thermochromic liquid crystal) 온도 센서의 발색 현상의 광학 이미지이다. c) 내지 f)는 염화물(c), 포도당(d), pH(e) 및 젖산(f)의 샘플 농도(상단) 및 각각의 색의 색 레벨(하단)에 따른 분석 챔버의 발색 현상의 광학 이미지이다.
도 46는 감온성 액정의 온도 감지 필름의 구조를 도시한다.
도 47은 다양한 유속에서의 발색 현상을 도시한다.
도 48은 다양한 채널 깊이에서의 발색 현상을 도시한다.
도 49에서, a)는 백색 전구, 황색 전구 및 일광의 다양한 광원에서 색 기준 마커의 시험관내 정확도 시험의 개략도이다. b) 내지 e)는 다양한 광원에서 염화물(b), 포도당(c), pH(d) 및 젖산(e) 마커의 표준 용액으로 충전된 장치 내의 색 기준 마커를 사용하여 측정한 농도를 도시한다.
도 50은 형광 분석법에 의한 땀 염화물, 나트륨 및 아연 감지를 위한 마이크로유체 장치의 개략도 및 디지털 이미지이고, a)는 형광 분석을 위한 마이크로유체 장치의 분해도를 도시하는 개략도이고, b)는 여기 광 하에 장치 상의 염화물, 나트륨 및 아연 프로브의 형광 신호를 나타내는 이미지이다. c)는 마이크로유체 장치로부터 분리 가능한 검정색 실드의 박리를 도시하는 이미지이고, d)는 기계적 왜곡 하의 기계적 유연성을 도시하며, 전방 비틀림(왼쪽) 및 후방 비틀림(중앙) 및 손바닥 상의 비틀림(오른쪽)을 도시하는 이미지이다.
도 51은 마이크로유체 채널의 설계에 대한 설명으로, (a)는 저장소와 세 개의 모세관 파열 밸브가 있는 땀 장치의 단위 셀에 대한 상세한 개략도이고, (b)는 값의 파열 압력(bursting pressure, BP)을 계산하기 위한 영-라플라스 방정식(Young-Laplace equation)을 도시하고, (c)는 세 개의 밸브의 계산된 BP 및 계산에 필요한 파라미터를 도시한다.
도 52는 스마트폰 기반 형광 측정 시스템의 설계에 대한 설명으로, (a)는 스마트폰에 부착된 액세서리를 갖는 형광 이미징 시스템의 전체 개념을 보여주는 이미지이고, (b)는 차광 상자와 여기/방출 필터를 갖는 스마트폰 부착의 촬영된 이미지이고, (c)는 스마트폰과 필터의 인터페이스에서 형광 이미징 시스템을 보여주는 이미지이다. (d)와 (e)는 여기 필터(두 개의 남색 투명 필터)를 갖는(d) 및 필터가 없는(e) 스마트폰 LED 광의 스펙트럼을 도시한다.
도 53에서, (a)는 형광 분석법 절차로서: 1. 땀 장치를 사용하여 땀 수집과, 2. 검정색 실드의 박리와, 3. 스마트폰에 부착된 액세서리를 사용하는 장치의 촬영을 도시하고, (b)는 형광 보정 방법을 도시한다. (c)와 (d)는 이온성 액체와 녹색 형광 염료(c) 및 적색 기준 염료(d)로 이루어진 형광 기준 물질을 도시한다.
도 54는 형광 강도에 대한 백색 PDMS의 효과를 도시하며, (a)는 백색 및 투명한 PDMS 장치 사이의 형광 이미지의 차이를 도시하고, (b)는 백색 PDMS에 포함된 티타늄 산화물 입자에 의한 형광의 반사를 나타낸 개략도이다. (c)는 백색 PDMS의 SEM 이미지이다.
도 55는 염화물, 아연 및 나트륨 및 농도에 따른 광 강도의 형광 이미지를 도시하며, (a)는 가시광선 하에서 땀으로 채워지기 이전(위) 및 이후(아래) 분석을 위한 마이크로 저장소를 도시하는 이미지이다. (b) 내지 (d)는 염화물(b), 나트륨(c) 및 아연(d)의 다양한 농도에서 형광의 변화 및 정규화된 강도를 도시한다.
도 56에서, (a)는 땀 시험 도중 마이크로유체 패치를 착용한 대상의 사진이다. (b) 가시 광선 및 (c) 스마트폰에서 방출되는 청색광 하에서 땀 수집 후 검정색 실드가 없는 땀 패치의 이미지이다. (d) 내지 (f)는 추정된 땀 손실량(검정색 점선)과 함께 염화물(d)(녹색 폐쇄 원), 나트륨(e)(청색 폐쇄 원), 및 아연(f)(분홍색 폐쇄 원)의 계산된 농도를 나타내고, 진한 녹색, 청색 및 분홍색 선은 땀 속의 염화물에 대한 이온 크로마토그래피, 아연에 대한 ICP-MS 및 나트륨에 대한 원자 흡수 분광법에 의해 측정된 농도를 나타내며, (g)는 마이크로 저장소 및 중앙 마이크로채널 구조까지 채워짐에 따른 추정된 땀 손실량의 변화를 도시한다.
도 57은 0 내지 150 mM 염화물을 함유하는 0.3 μL의 인공 땀을 사용한 형광 염화물 분석을 도시한다.
도 58에서, (a)는 피부 상의 땀에 대한 비색 분석을 위한 부드럽고 유연한 마이크로유체 장치의 광학 이미지이고, (b)는 굽힘의 기계적 영향 하에 있는 미세 유체 장치의 광학 이미지이다. (c)는 비색 분석물 및 기준 마커를 갖는 마이크로유체 장치의 상면도이고, d)는 장치 및 피부에 대한 이의 인터페이스의 분해도이다.
도 59에서, (a)는 pH, 크레아티닌 및 요소의 색 기준 마커 및 땀 수집 부피를 나타내는 숫자가 있는 장치의 개략도이고, (b) 내지 (d)는 크레아티닌(b), 요소(c) 및 pH(d)의 샘플 농도(상부)에 따른 분석 챔버의 발색 현상의 광학 이미지이다.
도 60은 다양한 불투명도(100, 90, 80, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 10)의 오버프린팅 색(옐로우, 마젠타, 시안, 그린) 및 패턴당 두 개의 대조 지점(control point)이 있는 샘플 분석 웰(analysis well)을 도시한다. 대조 지점에는 인쇄가 없지만 경로 길이 변화를 없애기 위해, 인쇄된 오버레이 재료(overlay material)(PET)가 포함되어 있다. 각각의 행의 복제는 채널 높이 변화를 제거한다. 비색 분석물은 75 mM 농도 시험 용액을 위한 실버 클로라닐레이트이다.
도 61은 측정된 크로마 값 대 (알려진) 농도의 녹색의 패싯 플롯(facet plot)를 도시한다. 패싯은 다양한 불투명도를 나타낸다. 오버프린트는 레이저 프린터를 통해 이루어졌다.
도 62는 5 μL의 유체를 공간적으로 보유하는 "저장소"를 형성하는 마이크로유체 채널을 도시한다. 반쯤 가득 차면, 충전 방향이 변경되고, 따라서 총 부피에 대한 수집된 유체의 현재 부피를 시각적으로 그리고 움직임을 통해 나타낸다.
도 63는 수집된 땀의 총 부피의 "디지털" 표시와 함께 더 많은 양의 수집된 땀을 보유하는 채널 "저장소"의 네트워크를 나타내는 대표적인 장치를 도시한다.
도 64에서, (A)는 왼쪽 팔과 오른쪽 팔 모두에 대해 9 일 동안 한 명의 성인 자원 봉사자에 대한 땀 수집 부피를 나타낸다. (B)는 세 명의 성인 자원 봉사자에 대한 에피유체 장치와 MACRODUCT® 땀 수집 부피의 비교를 나타낸다. (C)는 두 명의 성인 지원자에 대한 수집된 땀에 대한 염화물 농도를 나타낸다.
도 65에서, (A)는 염화물 비색 분석 저장소가 통합된 표피 수집 장치의 광학 이미지를 도시한다. (B)에서, 비색 분석물은 염화물 농도가 증가함에 따라 색 강도(보라색)가 증가한다. 스마트폰 카메라를 사용하여 캡처할 때, 색은 염화물 수준의 정량 분석을 제공한다.
도 66에서, (A)는 통합 분석 기능이 있는 수집 장치를 사용하는 단 한 명의 성인 지원자에 대한 5 일 시험 동안 수집된 땀의 부피를 나타내고, (b)는 단 한 명의 성인에 대한 4 일 시험 동안의 비색 분석 성능과 CHLOROCHEK® 측정치의 비교를 나타낸다.
도 67에서, a)는 팔뚝에서 신체 상의 땀 수집 장치의 장착 위치 및 운동 유형의 개략도이고, b)는 땀과 혼합된 청색 염료로 얼룩진 마이크로유체 장치의 광학 이미지이다. 땀을 흘리는 동안 채널 내의 청색 염료의 정도는 특정 순간의 총 땀 부피의 측정치를 제공한다. c)는 앞쪽 팔뚝으로부터의 마이크로유체 장치에 대한 땀 수집량과 정규화된 총 신체 손실(운동하는 동안 수분 섭취와 화장실 사용이 없는 조건에서 최초 계량 및 최종 계량을 기반으로 함)의 상관관계를 나타내고, d)는 마이크로유체 장치에 대한 땀 수집량과 흡수제 패치의 상관관계를 나타내며, e)는 운동하는 동안, 휴식하는 동안, 및 후속 운동 기간 동안 마이크로유체 장치로 팔뚝에서 측정된 누적 국소 땀 손실량 대 시간을 나타낸다.
도 68은 인간 시험을 도시한다. (A)는 무선 무-배터리 하이브리드 센서 시스템을 장착한 대상의 사진이다. (B)는 대형 NFC 안테나가 있는 장치의 판독 거리를 나타낸다. (C)는 대상에 의한 한 차례의 자전거 타기 이후 캡처된 전체 시스템의 이미지이다. (D)와 (E)는 젖산(D) 및 포도당(E)에 대한 실시간 무선 획득 땀 농도 수준을 나타낸다. (F)는 대상에 의한 한 차례의 자전거 타기 이후 캡처된 전체 시스템의 이미지이다. (G)와 (H)는 젖산(G) 및 포도당(H)에 대한 실시간 무선 획득 땀 농도 수준을 나타낸다. (I)는 대상 #1에 대해 이틀 동안 바이오연료 전지-기반 포도당 및 젖산 땀 센서로 획득한 데이터와 혈당 및 젖산 측정기로 획득한 데이터의 상관관계를 나타낸다. (D), (E), (G)및 (H)에서, 청색 영역은 발한이 없는 상태를 나타내는 반면 녹색은 인간 대상의 발한 상태를 나타낸다.
도 69는 대상 #2(A) 및 대상 #3(B)에 대해 이틀 동안 바이오연료 전지-기반 포도당 및 젖산 땀 센서로 획득한 데이터와 혈당 및 젖산 측정기로 획득한 데이터의 상관관계를 도시한다.
도 70에서, (A)는 새로운 사용하지 않은 포도당 센서(검정색)의 신호와 300 μM 포도당 용액에 노출되는 이틀 간의 인간 시험 후 포도당 센서(적색)로 획득한 신호의 비교를 도시한다. (B)는 새로운 사용하지 않은 젖산 센서(검정색)의 신호와 100 μM 젖산 용액에 노출되는 이틀 간의 인간 시험 후 젖산 센서(적색)로 획득한 신호의 비교를 도시한다.
도 71은 인간 검사로서, a는 인간 검사를 위해 장치가 설치된 다양한 장소를, b는 열로 인한 땀 검사를 위한 사우나 환경을, c는 운동으로 인한 땀 검사를 위한 체육관 환경을, d와 e는 대상 #1 및 대상 #2의 달리기 및 사우나 조건에서 땀 분비율과 땀 염화물 농도의 비교를, 그리고 f 내지 i는 대상 #3, 대상 #4, 대상 #5 및 대상 #6의 이마와 팔뚝에 배치된 장치 위치에서의 땀 분비율과 땀 염화물 농도의 비교를 나타낸다.
도 72는 대상 #1(A) 및 대상 #2(B)에 대해 하룻동안 바이오연료 전지-기반 포도당 및 젖산 땀 센서로 획득한 데이터와 혈당 및 젖산 측정기로 획득한 데이터의 상관관계를 도시한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 용어 및 문구는 본 기술 분야의 숙련자에게 공지된 표준 텍스트, 저널 참조 및 문맥을 참조하여 찾을 수 있는 기술적으로 인정된 의미를 갖는다. 다음의 정의는 본 발명의 맥락에서 이들의 특정 용도를 명확하게 하기 위해 제공된다.
"마이크로유체 장치"는 일반적으로 대략 나노미터 내지 밀리미터, 선택적으로 나노미터 내지 마이크론의 적어도 하나의 물리적 치수로 제한된 액체를 함유하는 시스템, 장치 또는 장치 구성요소를 의미한다. 마이크로유체 장치는 생체 유체를 포함하는 유체를 수집, 추출, 운반, 저장, 분석 및/또는 출력하기 위한 구조를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체는 1 nm 내지 5 mm, 100 nm 내지 1000 μm 또는 500 nm 내지 100 μm의 범위에서 선택되는 측면 치수(예를 들어, 깊이) 및 1 nm 내지 1 cm, 10 μm 내지 2 mm 또는 1 μm 내지 10 mm의 범위에서 선택되는 측면 치수(예를 들어, 폭)과 같이 1 nm 내지 1 cm의 범위에서 선택되는 측면 치수로 제한된다. 실시형태에서, 마이크로유체 시스템, 장치 또는 장치 구성요소의 축 방향(예를 들어 유동) 방향은 예를 들어 대략 몇 미터로 길 수 있지만, 보다 일반적으로 0.1 cm 내지 100 cm 또는 1 cm 내지 50 cm 일 것이다 마이크로유체는 본원에서 거대 유체와 구별된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 조직에 장착된, 선택적으로는 피부에 장착된 마이크로유체 장치를 제공한다. 일부 실시형태의 마이크로유체 장치는 선택적으로 시간의 함수로서 땀과 같은 생체 유체의 조성, 예를 들어, 하나 이상의 바이오마커의 존재, 부재 및/또는 양을 결정할 수 있다. 일부 실시형태의 마이크로유체 장치는 선택적으로 시간의 함수로서 생체 유체의 하나 이상의 물리적 파라미터 특성, 예를 들어, 양, 부피, 방출 속도 및/또는 흡수 속도를 결정할 수 있다.
"조직-장착"이란 문구는 예를 들어 유체 연통 및/또는 등각 접촉을 제공하는 구성에서 조직 표면에 의해 직접 또는 간접적으로 지지될 수 있는 적어도 하나의 표면을 갖는 시스템, 장치 또는 장치 구성요소를 의미한다. 표피 시스템 및 장치는 조직-장착 시스템의 부분 집합이며, 시스템, 장치 또는 장치 구성요소는 예를 들어 유체 연통 및/또는 등각 접촉을 제공하는 구성에서 피부의 표면에 의해 직접 또는 간접적으로 지지될 수 있는 적어도 하나의 표면을 갖는다. 본 발명은 땀과 같은 생체 유체의 수집, 저장, 처리, 가공, 취급 및/또는 분석이 가능한 표피 시스템과 같은 조직-장착 장치를 제공한다.
"적어도 부분적으로 내장된"이라는 표현은 마이크로유체 네트워크 또는 이의 구성요소와 같은 요소가 적어도 부분적으로, 그리고 선택적으로는 전체적으로, 기재와 같은 층 및/또는 장치 구성요소 상에 통합되는 구성을 의미한다. 일 실시형태에서, 예를 들어, "적어도 부분적으로 내장된"은 유입구, 배출구, 통로, 채널 및/또는 저장소와 같은 마이크로유체 요소와 같은 내장된 요소가, 적어도 부분적으로 그것이 내장된 층 또는 장치 구성요소 내부에 또는 그 위에, 하나 이상의 표면, 리세스 부분, 릴리프 부분 또는 이들의 임의 조합을 적어도 부분적으로 포함하는 구성을 의미한다. 일 실시형태에서, 예를 들어, "적어도 부분적으로 내장된"은 유입구, 배출구, 통로, 채널 및/또는 저장소와 같은 내장된 요소가, 적어도 부분적으로 그것이 내장된 층 또는 장치 구성요소 상에 또는 그 내부에 몰딩되거나 엠보싱된 부분을 적어도 부분적으로 포함하는 구성을 의미한다. 일 실시형태에서, 예를 들어, "적어도 부분적으로 내장된"은 유입구, 배출구, 통로, 채널 및/또는 저장소와 같은 내장된 요소가, 적어도 부분적으로 그것이 내장된 층 또는 장치 구성요소의 표면(예를 들어, 상부, 하부, 벽 등)을 적어도 부분적으로 포함하는 부분을 적어도 부분적으로 포함하는 구성을 의미한다. 일 실시형태에서, 예를 들어, "적어도 부분적으로 내장된"은 유입구, 배출구, 통로, 채널 및/또는 저장소와 같은 내장된 요소가, 상부층 또는 장벽층과 같은 또 다른 장치 구성요소에 의해 적어도 부분적으로 커버되거나 캡슐화된 구성을 의미한다.
"기재"은 마이크로유체 구조, 광학 구조, 전자 구조, 열 구조 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 구조를 지지, 수용, 내장 또는 다른 방식으로 통합할 수 있는 표면을 갖는 층과 같은 장치 구성요소를 의미한다. 일부 실시형태에서 기재는 마이크로유체 장치 구성요소, 광학 장치 구성요소, 전자 장치 구성요소, 구조 장치 구성요소 또는 이들의 임의의 조합과 같은 장치 구성요소를 지지, 수용, 내장 또는 통합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 기재는 대상의 표피 또는 다른 기관과 같은 대상의 조직과의 인터페이스를 적어도 부분적으로 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 장치, 시스템 및 방법의 기재는 생체적합성 및/또는 생체불활성 물질이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 장치, 시스템 및 방법의 기재는 중합체 또는 엘라스토머 물질이다. 본 발명의 기재는, 마이크로유체 기능, 기계적 기능, 광학적 기능 또는 열적 기능과 같은, 기재 상에 또는 그 내부에 내에 배치되는 구성요소(들)에 대한 기계적 지지를 제공 할뿐만 아니라 적어도 하나의 기능 또는 목적을 갖는 장치를 위한 기재 구성요소를 의미하는 "기능성 기재"을 포함한다. 기능성 기재는, 기능성 기재와 피부의 기계적, 열적, 화학적 및/또는 전기적 특성이 서로의 20%, 또는 15%, 또는 10%, 또는 5% 이내가 되도록 기능성 기재와 대상의 피부의 기계적, 열적, 화학적 및/또는 전기적 정합을 제공할 수 있다. 본 발명의 장치 및 시스템은, 예를 들어, 피부와의 인터페이스를 확립할 수 있는 하부 기재 및 주위 환경과의 인터페이스를 제공하는 장벽층과 같은 상부 기재층을 갖는 실시형태와 같이, 하나 이상의 기재를 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 기재 및 장벽층을 포함하는 다층 구조를 갖는 장치 및 시스템을 포함한다.
일부 실시형태에서, 기재는 피부에 기계적으로 정합되는 것과 같이 조직에 기계적으로 정합된다. 일 실시형태에서, 기계적으로 정합된 기재는, 피부와 같은 조직의 표면과의 유체 연통 및/또는 등각 접촉을 확립하기 위한 인터페이스를 선택적으로 제공할 수 있다. 특정 실시형태의 장치 및 방법은 예를 들어 중합체 및/또는 엘라스토머 물질과 같은 유연성 및/또는 신축성을 나타내는 부드러운 물질을 포함하는 기재를 포함한다. 일 실시형태에서, 기계적으로 정합된 기재는 100 MPa 이하, 및 선택적으로 일부 실시형태의 경우 10 MPa 이하, 및 선택적으로 일부 실시형태의 경우 1 MPa 이하의 모듈러스(modulus)를 갖는다. 일 실시형태에서, 기계적으로 정합된 기재는 0.5 mm 이하, 및 선택적으로 일부 실시형태의 경우 1 cm 이하, 및 선택적으로 일부 실시형태의 경우 3 mm 이하의 두께를 갖는다. 일 실시형태에서, 기계적으로 정합된 기재는 1 nN m 이하, 선택적으로는 0.5 nN m 이하의 굽힘 강성을 갖는다.
"중합체"는 공유 화학 결합에 연결된 반복 구조 단위로 구성된 거대 분자 또는 종종 고분자량을 특징으로 하는 하나 이상의 단량체의 중합 생성물을 의미한다. 중합체라는 용어는 단일 중합체, 또는 본질적으로 단일 반복 단량체 소단위로 구성된 중합체를 포함한다. 중합체라는 용어는 또한 공중합체, 또는 본질적으로 랜덤, 블록, 교대, 분절, 그라프트, 테이퍼드 및 다른 공중합체와 같은, 두 개 이상의 단량체 소단위로 구성된 중합체를 포함한다. 유용한 중합체는 무정형, 반-무정형, 결정성 또는 부분 결정성 상태일 수 있는 유기 중합체 또는 무기 중합체를 포함한다. 연결된 단량체 사슬을 갖는 가교 중합체는 일부 응용에 특히 유용하다. 개시된 방법, 장치 및 구성요소에 사용 가능한 중합체는 플라스틱, 엘라스토머, 열가소성 엘라스토머, 엘라스토플라스틱, 열가소성 수지 및 아크릴레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 중합체는 아세탈 중합체, 생분해성 중합체, 셀룰로오스 중합체, 불소중합체, 나일론, 폴리아크릴로니트릴 중합체, 폴리아미드-이미드 중합체, 폴리이미드, 폴리아릴레이트, 폴리벤즈이미다졸, 폴리부틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르이미드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 공중합체 및 변성 폴리에틸렌, 폴리케톤, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메틸펜텐, 폴리페닐렌 옥사이드 및 폴리페닐렌 설파이드, 폴리프탈아미드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 스티렌계 수지, 설폰계 수지, 비닐계 수지, 고무(천연 고무, 스티렌-부타디엔, 폴리부타디엔, 네오프렌, 에틸렌-프로필렌, 부틸, 니트릴, 실리콘 포함), 아크릴, 나일론, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리올레핀 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"엘라스토머"는 실질적인 영구 변형 없이 신장되거나 변형될 수 있고 원래의 형태로 복귀될 수 있는 중합체 물질을 의미한다. 일반적으로 엘라스토머는 실질적으로 탄성 변형을 받는다. 유용한 엘라스토머는 중합체, 공중합체, 복합 재료 또는 중합체와 공중합체의 혼합물을 포함하는 것들을 포함한다. 엘라스토머층은 적어도 하나의 엘라스토머를 포함하는 층을 의미한다. 엘라스토머층은 또한 도펀트 및 다른 비-엘라스토머 물질을 포함할 수 있다. 유용한 엘라스토머는 열가소성 엘라스토머, 스티렌계 물질, 올레핀계 물질, 폴리올레핀, 폴리우레탄 열가소성 엘라스토머, 폴리아미드, 합성 고무, PDMS, 폴리부타디엔, 폴리이소부틸렌, 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리우레탄, 폴리클로로프렌 및 실리콘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 엘라스토머는 폴리(디메틸 실록산)(즉, PDMS 및 h-PDMS)을 포함하는 폴리실록산, 폴리(메틸 실록산), 부분적으로 알킬화된 폴리(메틸 실록산), 폴리(알킬 메틸 실록산) 및 폴리(페닐 메틸 실록산)을 포함하는 폴리실록산과 같은 실리콘 함유 중합체, 실리콘 변성 엘라스토머, 열가소성 엘라스토머, 스티렌계 물질, 올레핀계 재료, 폴리올레핀, 폴리우레탄 열가소성 엘라스토머, 폴리아미드, 합성 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리우레탄, 폴리클로로프렌 및 실리콘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 중합체는 엘라스토머이다.
"적합한"이라는 용어는 장치, 재료 또는 기재가 원하는 윤곽 프로파일, 예를 들어, 리세스 및/또는 릴리프 부분을 포함하는 표면 지형을 특징으로 하는 표면과의 등각 접촉을 허용하는 윤곽 프로파일을 채택할 수 있을 정도로 충분히 낮은 굽힘 강성을 갖는 장치, 재료 또는 기재를 의미한다. 특정 실시형태에서, 바람직한 윤곽 프로파일은 피부와 같은 조직의 윤곽 프로파일이다.
"등각 접촉"은 장치와 수용면(receiving surface) 사이에 이루어지는 접촉을 의미한다. 일 양태에서, 등각 접촉은 표면의 전체 형태에 대한 장치의 하나 이상의 표면(예를 들어, 접촉면(contact surface))의 거시적 적응(macroscopic adaptation)을 포함한다. 또 다른 양태에서, 등각 접촉은 실질적으로 공극(void)이 없는 밀접한 접촉을 생성하도록 표면에 대한 장치의 하나 이상의 표면(예를 들어, 접촉면)의 미시적 적응(microscopic adaptation)을 포함한다. 일 실시형태에서, 등각 접촉은 밀접한 접촉이 달성되도록 수용면(들)에 대한 장치의 접촉면의 적응을 포함하며, 예를 들어, 장치의 접촉면의 표면적의 20% 미만이 수용면과 물리적으로 접촉하지 않거나, 선택적으로 장치의 접촉면의 10% 미만이 수용면과 물리적으로 접촉하지 않거나, 선택적으로 장치의 접촉면의 5% 미만이 물리적으로 수용면과 접촉하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 장치는 대상의 피부의 일부와 같은 대상의 조직과의 등각 접촉을 확립할 수 있다.
"영률(Young's modulus)"은 주어진 물질에 대한 응력(sress) 대 변형(strain)의 비를 의미하는, 물질, 장치 또는 층의 기계적 특성이다. 영률은 다음 식에 의해 제공될 수 있다:
Figure 112019135490163-pct00001
(I)
여기서 E는 영률이고, L 0 는 평형 길이이고, ΔL은 적용된 응력 하의 길이 변화이고, F는 적용된 힘이며, A는 힘이 적용되는 면적이다. 영률은 다음 방정식을 통해 라메 상수(Lame constant)로 표현될 수도 있다:
Figure 112019135490163-pct00002
(II)
여기서 λ와 μ는 라메 상수이다. 높은 영률(또는 "고 모듈러스") 및 낮은 영률(또는 "저 모듈러스")은 주어진 재료, 층 또는 장치에서 영률 크기의 상대적 표현이다.
일부 실시형태에서, 높은 영률은 낮은 영률보다 크고, 바람직하게 일부 응용의 경우 약 10 배 더 크고, 더욱 바람직하게 다른 응용의 경우 약 100 배 더 크고, 더욱 바람직하게는 다른 응용의 경우 약 1000 배 더 크다. 일 실시형태에서, 저 모듈러스 층은 100 MPa 미만, 선택적으로 10 MPa 미만의 영률을 갖고, 선택적으로 0.1 MPa 내지 50 MPa의 범위에서 선택되는 영률을 갖는다. 일 실시형태에서, 고 모듈러스 층은 100 MPa 초과, 선택적으로 10 GPa 초과의 영률을 갖고, 선택적으로 1 GPa 내지 100 GPa 범위에서 선택되는 영률을 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 장치는 낮은 영률을 갖는 하나 이상의 구성요소를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 장치는 전체적으로 낮은 영률을 갖는다.
"감지(sensing)"라는 용어는 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성 또는 특징의 존재, 부재, 양, 크기 및/또는 강도를 검출하는 동작을 의미한다. 센서는 감지할 수 있는 장치 또는 이의 구성요소를 말한다. 감지를 위한 유용한 장치 구성요소는 전극 요소, 화학적 또는 생물학적 센서 요소, pH 센서, 비색 센서, 전기화학 센서, 온도 센서, 응력 센서, 기계식 센서, 위치 센서, 광학 센서 및 정전용량 센서를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"작동시키는(actuating)"이라는 용어는 구조, 재료 또는 장치 구성요소에 작용하거나, 이를 자극하거나, 제어하거나 또는 다른 방식으로 영향을 미치는 동작을 의미한다. 액추에이터라는 용어는 작동할 수 있는 장치 또는 이의 구성요소를 말한다. 작동시키기 위한 유용한 장치 구성요소는 전극 요소, 전자기 방사선 방출 요소, 발광 다이오드, 레이저, 자기 요소, 음향 요소, 압전 요소, 화학적 요소, 생물학적 요소 및 가열 요소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"굽힘 강성"은 적용된 굽힘 모멘트에 대한 재료, 장치 또는 층의 저항을 나타내는, 재료, 장치 또는 층의 기계적 특성이다. 일반적으로, 굽힘 강성은 재료, 장치 또는 층의 모듈러스 및 면적 관성 모멘트의 곱으로 정의된다. 불균일한 굽힘 강성을 갖는 재료는 선택적으로 전체 재료 층에 대한 "벌크" 또는 "평균" 굽힘 강성으로 설명될 수 있다.
"유연한" 및 "구부릴 수 있는"이라는 용어는 본 설명에서 동의어로 사용되며, 재료, 구조, 장치 또는 장치 구성요소가, 재료, 구조, 장치 또는 장치 구성요소의 파괴점(failure point)을 나타내는 변형과 같은, 상당한 변형을 초래하는 변화를 거치지 않고 곡선의 또는 구부러진 형태로 변형될 수 있는 능력을 의미한다. 예시적인 실시형태에서, 유연한 재료, 구조, 장치 또는 장치 구성요소는 변형에 민감한 영역에서 5% 이상, 일부 응용의 경우 1% 이상, 다른 응용의 경우 5% 이상의 변형을 유발하지 않고 곡선 형태로 변형될 수 있다. 본원에 사용된, 전부는 아니지만 일부의 유연한 구조는 또한 신축성이다. 낮은 모듈러스, 굽힘 강성 및 굴곡 강도와 같은 재료 특성을 포함하는 다양한 특성은 본 발명의 유연한 구조(예를 들어, 장치 구성요소)와, 작은 평균 두께(예를 들어, 10000 미크론 미만, 선택적으로 1000 미크론 미만, 및 선택적으로 100 미크론 미만)와 같은 물리적 치수, 및 박막과 메쉬 구조와 같은 장치 구조를 제공한다.
"신축성"은 재료, 구조, 장치 또는 장치 구성요소가 파괴되지 않고 변형될 수 있는 능력을 의미한다. 예시적인 실시형태에서, 신축성 재료, 구조, 장치 또는 장치 구성요소는 파괴되지 않고 0.5%보다 큰 변형, 일부 응용의 경우 파괴되지 않고 1%보다 큰 변형, 및 다른 응용의 경우 파괴되지 않고 3%보다 큰 변형을 받을 수 있다. 본원에서 사용된, 신축성 구조는 또한 유연할 수 있다. 일부 신축성 구조(예를 들어, 장치 구성요소)는 파괴되지 않고 변형될(및 선택적으로 작동할) 수 있도록 압축, 신장 및/또는 비틀림을 받도록 설계된다. 신축성 구조는 엘라스토머와 같은 신축성 재료를 포함하는 구조; 및 신장, 압축 및/또는 비틀림 동작이 가능한 구부러진, 코일형 또는 구불구불한 구조를 포함한다.
본 발명의 장치는 선택적으로 하나 이상의 장벽층을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "장벽층"은 둘 이상의 다른 장치 구성요소를 공간적으로 분리하거나 장치 외부에 있는 구조, 재료, 유체 또는 주변 환경으로부터 장치 구성요소를 공간적으로 분리하는 장치 구성요소를 의미한다. 일 실시형태에서, 장벽층은 하나 이상의 장치 구성요소를 캡슐화한다. 실시형태에서, 장벽층은 수용액, 생물학적 조직 및/또는 생물학적 환경으로부터 하나 이상의 장치 구성요소를 분리한다. 일부 실시형태에서, 장벽층은 수동 장치 구성요소이다. 일부 실시형태에서, 장벽층은 기능적이지만 비활성인 장치 구성요소이다. 특정 실시형태에서, 장벽층은 수분 장벽이다. 본원에 사용된 용어 "수분 장벽"은 체액, 이온 용액, 물 또는 다른 용매로부터 다른 장치 구성요소를 보호하는 장벽층을 의미한다. 일 실시형태에서, 수분 장벽은, 예를 들어, 누설 전류가 캡슐화된 장치 구성요소를 빠져 나가 외부 구조물, 재료 또는 유체에 도달하는 것을 방지함으로써 외부 구조물, 재료 또는 유체에 대한 보호를 제공한다.
"생체 유체"는 대상의 기관과 같은 대상의 조직에서 생성되거나, 추출되거나 다른 방식으로 유래되는 유체를 의미한다. 생체 유체는 땀, 눈물, 타액, 치은열구액(gingival crevicular fluid), 간질액(interstitial fluid), 혈액 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 "유동적으로 연결된"이라는 용어는 각각의 구성요소의 기능에 부정적인 영향을 미치지 않으면서, 유체(예를 들어, 가스 또는 액체)가 하나의 구성요소에서 다른 구성요소로 전달, 유동 및/또는 확산될 수 있는 두 개 이상의 구성요소의 구성을 의미한다. 구성요소는 채널, 밸브, 튜브, 격납 구조, 저장소, 펌프 또는 이들의 임의의 조합과 같은 하나 이상의 구성요소를 통해 유체 연통될 수 있다. 구성요소는, 유체가 하나의 구성요소에서 다른 구성요소로 직접 전달될 수 있는 직접 유체 연통 방식으로 유체 연통될 수 있다. 구성요소는, 구성요소를 분리하는 하나 이상의 중간 구조를 통해 하나의 구성요소에서 다른 구성요소로 간접적으로 전달될 수 있는 간접 유체 연통 방식으로 유체 연통될 수 있다
"작동 가능하게 연결된"이라는 용어는 하나의 구성요소의 작용 또는 반응이 다른 구성요소에 영향을 주지만 각각의 구성요소의 기능을 보존하는 방식으로 영향을 미치는 요소의 구성을 나타낸다. 예시적인 예에서, 무선 전력 획득을 제공하는 전자 장치에 작동 가능하게 연결되는 전기화학적 센서는, 전기화학적 센서와 전자 장치의 기능에 악영향을 미치지 않으면서, 무선 전력을 수신하는 방식으로 전자 장치에 연결되는 전기화학적 센서의 능력을 의미한다. 또 다른 예시적인 예에서, 마이크로유체 네트워크에 작동 가능하게 연결되는 센서(예를 들어, 정전용량 센서)는, 센서 또는 마이크로유체 네트워크의 기능에 악영향을 미치지 않으면서, 마이크로유체 네트워크에 의해 전달되는 생체 유체 또는 이의 구성요소의 하나 이상의 파라미터를 감지하는 센서의 능력을 의미한다. 연결은 요소들 간의 직접적인 물리적 접촉에 의한 것일 수 있다. 작동 가능하게 연결되는 요소들을 간접적으로 연결하는 또 다른 요소와 연결은 간접적일 수 있다. 예를 들어, 정전용량 센서는, 센서와 마이크로유체 네트워크를 물리적으로 분리하는 유전체층에 의해 마이크로유체 네트워크에 간접적으로 연결될 수 있다.
"전기 접촉" 및 "전자 접촉"이라는 용어는 전자 또는 이온의 전달 형태와 같이 둘 이상의 물질 및/또는 구조 사이에서 전하를 전달할 수 있는 둘 이상의 물질 및/또는 구조의 능력을 의미한다. "전기 접촉" 및 "전자 접촉"이라는 용어는 전자 신호 또는 전하 운반자가 하나의 구성요소에서 다른 구성요소로 직접 또는 간접적으로 전송될 수 있는 둘 이상의 구성요소의 구성을 의미할 수 있다. 본원에서 사용된 "전기 접촉 " 및 "전자 접촉"이란 용어는 단방향 및 양방향 전기 통신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전기 접촉 또는 전자 접촉의 구성요소는, 전자 신호 또는 전하 운반자가 구성요소를 분리하는 회로 요소와 같은 하나 이상의 중간 구조를 통해 하나의 구성요소에서 다른 구성요소로 간접적으로 전송되는 간접 전기 통신 상태에 있다.
본원에 사용된 "전기 부하"라는 용어는 전극, 센서 또는 다른 장치 구성요소에 인가된 전압 또는 전류를 의미할 수 있다. "전기 응답" 또는 "전기 파라미터"라는 용어는 전기 부하에 대한 전극 또는 센서의 전압, 전류 또는 임피던스 응답을 의미할 수 있다. 예를 들어, 두 전극 사이에 전류를 인가하면(전기 부하), 두 전극 사이에 전압 강하를 유발할 수 있다(전기 응답). 전기 부하는 DC 또는 AC 부하일 수 있다
"BLE"라는 용어는 블루투스 저에너지 시스템을 의미한다.
"기능화된"이라는 용어는 화학적, 물리적, 전기적, 광학적 또는 전기화학적 기능을 추가하기 위한 재료 또는 층 표면의 변형을 의미할 수 있다. 일 실시형태에서, 전기화학 센서를 형성하는 과정에서 생물학적 분자 또는 시약이 전극 상에 증착될 수 있다.
"습한 환경"이라는 용어는 시스템이 고습 환경에 있거나 액체에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸여있는 것을 의미할 수 있다. "고습"라는 용어는 주위의 상대 습도가 >70%인 것을 의미한다.
일시적으로 분해된 표피 샘플링, 생체 유체(예를 들어, 땀)의 수집과 감지 및 장치를 제조하고 사용하는 상보적인 방법을 위한 장치 구성, 구성요소 사양을 포함하는 표피 마이크로유체 시스템 및 방법에 관한 예가 본원에 제공된다. 땀 분비량, 압력 및 부피의 정량적 측정을 포함하는, 땀의 잘 정의된 시간적 특성분석을 가능하게 하는 관련 장치 파라미터 및 범위가 기술된다.
다른 양태는, 크로노-샘플링을 위한 유입구, 마이크로유체 네트워크 및 CBV 구조, 재료 및 치수; 유체 손실을 완화하고 기계적 동작을 다루기 위한 복합 및 다층 캡슐화 및 강화 전략; 높은 땀 영역과 낮은 땀 영역 모두를 다루기 위한 마이크로유체 설계; 땀 흐름을 조정하기 위한 능동 및 수동 부품(예를 들어, 흡수제, 히터 등)의 통합; 재사용 가능한 마이크로유체 시스템; 수중 마이크로유체 시스템; 유체 퍼지 및 재설정 기능을 포함한다.
생체 유체의 광학 판독, 시각화 및 분석을 위한 표피 감지 시스템이 또한 본원에 제공된다. 장치 구성, 생체 유체 및 이의 구성요소(예를 들어, 바이오마커)의 광학 판독, 시각화 및 분석뿐만 아니라 장치를 제조하고 사용하는 상보적인 방법을 포함하는 감지 시스템 및 방법이 제공된다.
본원에 제시된 도면을 참조하면, 마이크로유체 시스템 (10)은 유연한 기재(20) 및 적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크(30, 40)를 포함할 수 있으며, 각각의 네트워크는 마이크로유체 유입 도관 네트워크(40), 생체 유체 유입구(50) 및 다수의 저장 챔버(60)를 포함한다. 다수의 모세관 파열 밸브(70)는 유동적으로 인접한 저장 챔버 사이에 밸브가 배치되어 마이크로유체 도관 네트워크와 유체 접촉할 수 있다. 유체 충전 관찰을 돕기 위해, 비색 센서(80)는 저장 챔버 내에 배치될 수 있다. 마이크로유체 배출 도관(90)은, 챔버로의 가스 배압을 완화시킴으로써 챔버의 제어되고 정확한 충전을 개선하기 위해 챔버(60)에 연결될 수 있다.
특히 도 7을 참조하면, 다수의 저장 네트워크(100)는 유연한 기재(20)에 내장될 수 있다. 각각의 저장 네트워크(100)는 저장 챔버(110)와, 생체 유체 유입구(120), 모세관 파열 밸브(130), 및 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 배출구(140)를 포함할 수 있다. 비색 센서 또는 유체 표시기(145)는 네트워크 내의 유체 충전의 시각화를 도울 수 있다. 유사한 방식으로, 유동적으로 인접한 저장 챔버 챔버(110) 사이에 색 표시 스트립(150)이 배치될 수 있다(예를 들어, 도 12 참조).
색-변화 센서 이외의 센서의 다른 예는, 도 20에 도시된 센서(160)를 포함하여 전기 또는 전자 부품을 갖는 센서를 포함한다. 필요한 경우, 시스템의 상부 및/또는 피부-대향면에 캡핑층(170)이 제공될 수 있다. 필요한 경우, 접착층(200)은 밀접하고 확실한 피부 표면 접촉을 제공하는 것을 지원할 수 있다. 캡핑층은, 생체 유체 유입을 가능하게 하기 위한 통로일 수 있는 리세스 부분을 포함하는 릴리프(172) 및/또는 리세스(174) 부분과 같이 패턴화될 수 있다.
점도를 증가시키기 위해 마이크로유체 네트워크 내에 생체 유체 겔화 첨가제(210)가 제공될 수 있다(도 17). 마이크로유체 네트워크 내에서 흡수제(들)(270)가 사용될 수 있다.
도 29 및 도 30은 시스템 내의 생체 유체의 관찰을 용이하게 하도록 패턴화된 격자(300)와 표시기(310)의 사용을 도시하고 있다.
도 31은 저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 이용될 수 있는 제거 포트를 도시하고 있다. 제거 포트는 두 개의 배출구(322, 324)를 포함할 수 있다.
수집층(400)은 피부로부터의 생체 유체 전달을 촉진시키거나 용이하게 하도록 지원할 수 있다(도 37). 시스템 중 어느 하나는 생체 유체 이용 가능성을 조절하는 데 도움을 주는 히터(500)를 가질 수 있고(도 19), 장갑(540)에 통합될 수 있다. 고감도 전극(510)은 전기 파라미터의 변화를 측정함으로써 관심 있는 생체 유체 파라미터를 측정할 수 있다. 무선 통신 장치(520)는 핸드헬드 장치와 같은 수신기(525)에 정보를 무선으로 전송하는 것을 용이하게 할 수 있다(도 21). 보호층(530)은 유연한 기재에 내장되거나 지지될 수 있다(도 15). 도 21은 시스템 중 어느 하나가, 예를 들어, 해제 가능한 커플링 요소(580)에 의해, 유체 및 전자장치 구성요소에 해당하는 일회용 부분(560) 및 재사용 가능 부분(560)을 가질 수 있음을 도시하고 있다.
실시예 1 : 순차적 샘플링을 위한 모세관 파열 밸브(62/514,489 atty ref. NU2017-059: 39-17P)
땀의 크로노-샘플링을 위한 얇고 부드러운 마이크로유체 장치: 이들 장치의 얇은 기하학적 구조와 부드러운 역학은, 순차적 방식으로 포획된 땀을 수집하고, 조작하고, 분석하며 저장하기 위한 목적으로 피부에 밀접하고 편안하게 접착될 수 있다. 도 1에 도시된 예시적인 장치는 3 cm의 직경을 갖는 원형의 전체 구조를 갖는다. 방사형 구조는 나중에 기술되는 바와 같이 피부에서 제거한 후 땀 수집을 위한 원심분리 기술의 사용을 용이하게 한다. 예시적인 설계는 피부로의 접착을 위해 의료용 아크릴 접착 필름 상에 지지된 두 개의 폴리(디메틸실록산)(PDMS) 층을 포함한다. 제 1 층은 마이크로유체 채널의 네트워크(예를 들어, 두께는 400 μm; 채널 폭과 높이는 각각 200 μm 및 300 μm) 및 CBV(설계는 다음에 기술됨)를 형성한다. 제 2 층은 캡핑층(예를 들어, 200 μm 두께; 유입구)으로서 작용하고, 제 3 층(예를 들어, 50 μm 두께)은 피부에 대한 접착력을 확립하고 땀이 마이크로유체 시스템(예를 들어, 직경 1 mm, 유입구; 도 1)으로 들어갈 수 있는 개구(예를 들어, 2 mm 직경)를 형성한다. 도 1의 예시적인 구조는 채널을 이어줌으로써 12 개의 개별 챔버에 병렬로 연결되는 마이크로유체 채널의 네트워크를 포함한다(도 1(c)). 각각의 챔버는, 챔버 내에 갇히게 될 공기의 방출을 허용하고 챔버 내로의 땀의 충전을 방해하는 배압원으로서 작용하도록 설계된 배출 개구(예를 들어, 직경 0.5 mm)에 연결된다. 염색수를 사용하는 시험관내 시험은 이 네트워크를 통한 시계방향의 유동을 보여준다(도 1(d)). 물에서의 치수 안정성, 재료 생체적합성, 낮은 모듈러스, 탄성의 기계적 특성 및 제작을 위한 간단한 성형 및 결합 공정과의 호환성으로 인해 PDMS가 사용될 수 있다. 아미노산, 포도당 및 피루베이트(pyruvate)는 PDMS로의 낮은 흡수를 나타낼 수 있다. 특정 비타민과 호르몬을 포함하는 특정 화학물질은 비교적 높은 흡수력을 갖지만, 일반적으로 땀 분석에는 그 농도가 중요하지 않다. 시험 결과, 땀 중의 관심 있는 바이오마커를 분석할 때 PDMS와 접착층으로부터 화학적 오염이 없음을 나타났다. 이러한 동일한 결과는, 아마도 장치의 구성 물질로의 약간의 흡수로 인해, 포도당 농도가 약간(~10%) 감소함을 시사한다.
순차적 샘플링을 위한 모세관 파열 밸브의 원리 및 설계: CBV 블록은 이들의 특징적인 파열 압력(BP)보다 낮은 압력에서 유동한다. 하나의 연결된 채널 내의 액체가 다른 BP를 갖는 두 개의 CBV를 만나면, 충분한 압력에서, 유동은 먼저 낮은 BP를 갖는 밸브를 통해 진행할 것이다. 이러한 방식으로, 두 채널 사이의 교차점 근처에 서로 다른 BP를 갖는 두 개의 CBV를 배치하면, 유동 방향을 제어할 수 있다. 영-라플라스 방정식은 직사각형 채널 내의 BP를 방정식(1)로 나타낸다:
Figure 112019135490163-pct00003
(1)
여기서 σ는 액체의 표면 장력이고, θA 는 채널의 접촉각이고, θI는 최소[θA + β; 180°]이고, β는 채널의 발산각이며, w와 h는 각각 발산부의 폭과 높이이다.
높은 발산각의 소수성 물질의 경우, β와 h가 감소함에 따라 BP가 증가한다. 본원에 기술된 장치의 각각의 단위 셀은 세 개의 CBV, 수집 챔버, 추출 챔버 및 샘플링 배출구를 포함한다(도 2(a)). 일 실시형태에서, #1 및 #2로 표시된 처음 두 개의 CBV는 각각 13° 및 90°의 발산각 및 200 μm의 폭을 갖는다. 제 3 CBV, 즉 #3은 120 Aa의 발산각과 50 μm의 폭을 갖는다(도 2(b)). 이들 밸브의 높이는 300 μm이다. 방정식(1)에 따르면, 채널 표면의 접촉각은 BP에 영향을 미친다. 자연적으로 소수성인 PDMS는 접착을 가능하게 하기 위해 표면을 활성화시킬 목적으로 산소 플라즈마에 노출된 후에 친수성이 된다. 소수성은 ~24 시간 후에 회복되어 107°의 일정하고 시간-독립적인 접촉각에 도달한다. 이러한 파라미터를 기반으로 CBVs #1, #2 및 #3에 대해 계산된 BP는 각각 498.9 Pa(BP #1), 881.7 Pa(BP #2) 3035.7 Pa(BP #3)이다. 도 2(a)의 SEM 이미지에 도시된 바와 같이, 실험적으로 측정된 값들은 이들 추정치보다 약간 낮은데, 이는 주로 제작에서의 결함, 그리고 특히, 설계값보다 약간 작은 발산각 때문이다. 예를 들어, CBV #2 및 #3에서, 직선 채널과 발산부가 교차하는 날카로운 모서리는 각각 ~35 및 27 μm의 곡률 반경을 갖고 다소 둥글다. CBV #1 및 #2에 처음 도달하는 액체는 폐쇄 상태에서 이들을 만난다(도 2e(i)). BP #1에 도달하거나 초과하면, CBV #1은 챔버로의 유동을 허용하도록 개방된다(도 2e(ii)). 이 챔버를 채운 후, 액체 유동은 충분한 압력에서 CBV #2를 파열시킨다(CBV #2의 BP는 CBV #3의 BP보다 낮다)(도 2e(iii)). 이러한 과정을 통해, BP #2보다 큰 압력을 수반하는 유동에 대해 12 개의 챔버 모두가 순차적 방식으로 채워진다. 채널을 따른 압력 강하로 인해, 전체 챔버를 채우기 위해 필요한 압력은 ~1000 Pa이고 BP #2보다 높다. 일정한 유속의 경우, 이러한 효과는 시간-순차적 샘플링 또는 크로노-샘플링으로 변환된다. 사용 후, 장치를 피부에서 제거한 다음 원심분리기(5000 rpm)에 삽입하여 CBV #3을 개방함으로써, 각각의 저장 챔버로부터 해당 추출 챔버로 액체를 이동시켜 실험실 분석을 위한 회수를 용이하게 한다(도 2e(iv)). CBV의 설계는, 땀샘에 의해 생성된 압력이 BP #1 및 BP #2를 초과하도록 함으로써 관련 챔버를 완전히 채울 수 있게 하고, 원심분리 압력이 BP #3을 초과하는 것을 보장한다. 땀샘에 의해 생성된 압력은 BP #3을 초과하지만, 챔버를 채운 후까지 이 밸브를 파열시키지 않는다.
땀 샘플 추출 공정: 땀을 수집한 후, 원심분리기를 사용하여 땀을 회수한다(도 3). 원심분리 동안, 챔버 내의 땀이 추출 챔버로 이동하고 다른 시간대의 각각의 땀이 분리된다. 간단한 피펫팅에 의해 땀을 추출할 수 있다. 이 장치는 예를 들어 각각의 챔버에서 약 3 μL를 포함한다.
크로노-샘플링 장치의 다양한 크기 및 챔버 수: 마이크로유체 시스템은 다양한 수(예를 들어, 1 내지 24 개)의 크로노-샘플링 장치용 챔버, 챔버 크기 및 챔버 형태를 갖는 다양한 치수(예를 들어, 직경 1 cm 내지 5 cm)를 가질 수 있다(도 4). 마이크로유체 시스템 설계는 응용 분야에 맞게 조정될 수 있다. 소형 장치는 단기 발한에 사용될 수 있고, 대형 장치는 장기 운동에 사용될 수 있다. 복잡한 시험관내 분석을 위해 챔버의 부피를 100 uL로 확장할 수 있다. 두 개의 마이크로유체 네트워크는 하나의 마이크로유체 시스템에 통합될 수 있다.
땀 손실량의 정확한 측정을 위한 설계: 세부사항으로서, 하나의 마이크로 유체 시스템은 높은 생체 유체 손실 영역에 대해 사용될 수 있고, 다른 하나는 저손실 영역에 대해 사용된다(도 5). 두 개의 서로 다른 마이크로유체 네트워크는 각각 다른 측정 영역에 대해 사용된다. 왼쪽 장치에서 수집 면적을 변경하면 외부 장치는 땀을 신속하게 수집한다. 접착제의 개구의 면적은 외부에서보다 4 배 더 크다. 따라서, 땀은 외부 장치 내에 4 배 빠르게 채워진다. 따라서, 외부 장치는 시계의 분침으로 사용될 수 있다. 두 장치를 모두 사용하여 땀 분비량을 보다 정확하게 계산할 수 있다. 부록 A도 참조하라.
땀샘으로부터 압력을 측정하기 위한 얇고 부드러운 마이크로유체 장치: 땀은 삼투압에서 생성된 압력에 의해 땀샘으로부터 생성되고 있다. 압력은 다음 식으로 도출할 수 있다.
P = σRTΔC
여기서 σ는 삼투 반사 계수이고, R은 기체 상수이고, T는 체온이고, ΔC는 혈장과 땀의 농도 차이로서 종종 삼투압으로 표시된다. 예를 들어, 장치는 피부에 부착되고, 땀샘은 모세관 파열 밸브를 갖는 마이크로유체 채널에 연결된다(도 6). 땀샘에서 땀이 생성되고 있을 때, 땀샘의 압력이 밸브의 파열 압력보다 높으면, 밸브는 챔버 내에서 파열된다. 예시적인 장치는 세 개의 층, 즉 캡핑층, 마이크로유체 채널층 및 땀의 개구를 갖는 접착층으로 구성된다. 장치의 제작을 위해, 포토-리소그래피 공정이 수행된다.
다양한 파열 압력을 갖는 직렬 CBV:
도 7에서, 마이크로유체 시스템은, 밸브 크기를 120 μm에서 10 μm로 변경함으로써 달성되는 다양한 파열 압력을 갖는 12 개의 밸브를 갖는다(도 7). 파열 압력은 증가한다. 땀이 이러한 밸브보다 높은 압력을 갖게 되면, 땀은 밸브를 파열시키고 특정 밸브에서 멈춘다. 밸브의 파열을 시각화하기 위해, 챔버 내에서 염화코발트가 사용된다. 파열이 발생하면, 색이 빨간색으로 바뀐다. 장치는 예를 들어 1.2 kPa 내지 6.5 kPa를 검출할 수 있다. 시험관내 시험은 장치의 파열 압력을 측정하고, 수치 분석은 잘 일치하는 값을 제공하였다.
시험관내 및 컴퓨팅에서의 파열 압력의 계산: CBV의 파열 압력(방정식 1)의 계산을 위해, 장치 표면의 정적 및 전진 접촉각을 알아야 한다. 접촉각 측정기를 사용하여 값을 측정하였다(도 8). 또한, CBV의 둥근 모서리는 파열 압력에 영향을 준다. SEM 이미지를 사용하여 둥근 모서리를 측정하였다. 마지막으로, 방정식(1)에 대해 위에서 기술한 바와 같이, 압력 발생기와 수치 계산을 사용하여 파열 압력을 측정하였다.
현장 땀 압력 측정: 도 9는 마이크로유체 시스템을 사용하여 운동 및 열 노출 조건에서 측정된 압력을 도시하고 있다. 이 예에서 전체 압력 값은 1 내지 2 kPa로 측정되며, 이는 땀 유도기와 마이크로피펫을 사용한 시험에서보다 작다. 이는 정상적인 발한 조건에서 처음으로 땀 압력을 측정한 것일 수 있다. 운동시 압력은 열 노출보다 높다. 압력은 피부 온도 및 땀과 혈장 간의 농도 차이에 비례한다. 피부 온도가 각각의 조건과 다르지 않다고 가정하면, 운동 조건의 농도 차이는 열 노출보다 크다. 운동 조건에서 나트륨 농도는 더 높게 나타난다. 이러한 결과로부터, 땀 압력은 땀 농도 등과 같은 신체 상태 결정을 가능하게 할 수 있을 것으로 예상할 수 있다.
실버 클로라닐레이트 및 마이크로유체 장치를 사용한 염화물의 비색 검출: 땀의 현장 분석을 위해, 비색 센서가 사용될 수 있다. 육안으로 또는 스마트폰의 카메라로 비색을 읽을 수 있다. 염화물 감지를 위해, 실버 클로라닐레이트(silver chloranilate, SCL)가 사용될 수 있다(도 10). SCL은 담체로서 pHEMA(폴리하이드록시에틸메타크릴레이트)와 혼합될 수 있다. 땀이 챔버로 들어오면 SCL과 반응하여 착색 이온을 생성한다. 색 밀도를 검출함으로써, 염화물 농도를 추정할 수 있다.
방정식 2는 SCL의 화학적 성질을 나타낸다. SCL은 물에 약간 용해되며 물로부터의 염화물 이온 및 수소와 반응한다. 반응은 자주색을 띠는 염화은 및 산 클로라닐레이트 이온을 생성한다. 따라서 챔버 내에 충분한 양의 SCL이 있으면, 색 밀도는 염화물 농도에 비례한다.
C6Ag2Cl204 + 4CI- + H+ 2AgCI2(s) + HC6CI204" (자주색 이온) (2)
CI 농도에 따라, 챔버의 색을 정의하는 착색 이온의 양이 설정된다. 일관된 발색을 위해 미리 정의된 부피가 유리하다.
색 변화 및 보정 마커: 땀 중의 CI의 농도 범위는 10 내지 100 mM이다. 마이크로유체 시스템은 한계를 결정하기 위해 10 내지 100 mM 이상(예를 들어, 150 mM)의 다양한 CI 농도로 시험된다. 색은 10에서 125 mM까지의 CI 농도와 함께 연속적으로 변화하였으며, 이는 땀 중의 염화물 농도 범위를 커버한다. 색 농도에 대한 단순화된 농도가 도출된다(예를 들어, 도 12). 색상 값을 사용하여 색 보정 마커를 만들어 챔버의 각각의 측면에 배치하였다.
컬러 마커를 이용한 검출: 이 마이크로유체 시스템은 체육관 및 조깅 조건과 같은 실 세계의 응용에서 사용될 수 있다. 육안에 의해 CI 농도를 대략적으로 확인할 수 있도록, 색 레벨은 보정 마커와 비교된다. 스마트폰 앱을 통해, CI 농도가 보다 정확하게 결정된다. 예를 들어, 사진을 촬영한 후, 앱은 앱 중의 색 측정기를 사용하여 색 레벨을 분석한다(도 12). 보정 마커와 챔버 내의 색 레벨을 추출한 후, 비교되어 CI 농도가 결정된다. 도 12에서, 농도 값은 55.5 mM이다.
CI 검출의 정확도: 시험관내의 염화물 농도 검출의 정확도를 시험하기 위해, 마이크로유체 시스템의 챔버는 알려진 농도로 채워지고, 챔버 내의 색 레벨은 분석되고 보정 표시 스트립과 비교된다(도 13). 모든 농도 레벨에서 농도 값은 보정 마커와 잘 일치한다. 체내 시험에서, 땀이 수집된 챔버의 색에 따른 농도는 실험실 땀 분석을 사용한 결과와 비교된다. 첫 번째 시험에서, 이 장치는 65 mM 염화물 농도를 측정하였으며, 이는 실험실 결과보다 8.1 mM 높다. 두 번째 시험에서 측정된 농도는 실험실 결과보다 6.8 mM 낮다.
응용: 땀을 비-침습적으로 및 종방향으로 수집하는 능력은 정상 상태 및 병에 걸린 상태 모두에서 인간 건강 추적에 상당한 영향을 미친다. 기존 기술은 이러한 작업을 수행하지 않는다. 신체 활동 동안 건강 추적을 위해, 현재 개시된 마이크로유체 시스템 및 방법의 실시형태는 땀 손실량에 대한 정량화된 피드백을 제공한다. 이는 탈수의 조기 경보 시스템 역할을 할 수 있다. 전통적으로, 부피 손실을 평가하는 능력은, 종종 지연되는 임상 징후(예를 들어, 건조한 점막, 지연된 모세관 재충전)에 의존한다. 또한, 현재 개시된 마이크로유체 시스템 및 방법의 실시형태는 신체 활동의 장소에서 개인의 땀 반응을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 운동 능력이 더 큰 개인은 운동 선수가 아닌 사람보다 더 효율적으로 심부 체온을 유지하기 위해 땀을 흘릴 수 있다. 현재 개시된 마이크로유체 시스템 및 방법의 실시형태는 신체 활동 및 국소 피부 온도에 대한 땀 반응을 정량화함으로써 새로운 운동 성능 메트릭을 생성한다.
운동 이외에도, 땀 손실은 또한 중요한 임상적 의미를 갖는다. 땀 함량의 평가는 낭포성섬유증(cystic fibrosis, CF)의 진단에 사용된다. CF는 백인에서 가장 흔한 치명적인 유전 질환이며, 현재 개시된 마이크로유체 시스템 및 방법의 실시형태는 이 질환에 대한 대안적인 유리한 진단 플랫폼을 제공한다. 전통적으로, CF에 대한 땀 분석은 값 비싼 장비, 전문 기술자의 전문 지식을 필요로 하며, 반복성이 부족하다(병원 간 차이가 30% 이상임). 땀샘이 기능 장애가 있거나 손상된 희귀 유전 질환(예를 들어 저한성 외배엽 이형성증(hypohidrotic ectodermal dysplasia), 비늘증 질환(ichthyotic disease))이 있다. 이러한 개인은 치명적인 열사병에 걸릴 위험이 매우 높다. 땀 분비량과 피부 온도를 평가하는 능력은 이러한 취약한 환자에게 조기 경보 시스템을 제공할 수 있다. 땀 중의 바이오마커 및 전해질의 검출은 혈청 바이오마커 및 전해질과 상관될 수 있다. 현재 개시된 마이크로유체 시스템 및 방법의 실시형태는, 당뇨병에 대한 혈청 포도당을 평가하기 위한 땀의 포도당 추적을 포함하여, 신체 항상성에 대한 연속적인 비-침습적 평가를 허용하는 새로운 플랫폼을 가능하게 한다. 상당한 바늘 혐오를 가진 환자의 경우, 기본 실험실의 정맥 천자는 매우 어려울 수 있다. 소아 환자에서, 정맥 천자도 큰 정신적 외상을 초래할 수도 있다. 현재 개시된 마이크로유체 시스템 및 방법과 땀 장치의 실시형태는 정맥 천자를 필요로 하지 않고 중요한 임상 데이터를 수집하는 데 유용하다.
서로 화학적으로 분리된 일련의 분리된 챔버는 다양한 바이오마커 검출을 위한 반응 챔버를 제공하고 시간-순차적 방법으로 바이오마커를 분석하는 능력을 갖는다. 일련의 모세관 파열 밸브(CBV)를 통해, 장치는 시간 순서대로 땀을 수집하고 다른 챔버(참조)에 대한 교차 오염 없이 개별 반응 챔버를 제공할 수 있다. 액체는, 유동 저항이 적고 CBV의 파열 압력이 낮은 경로로 흐른다. 영-라플라스 방정식은 위의 방정식 1에서 기술한 바와 같이 직사각형 채널 내에 CBV의 파열 압력(BP)을 제공한다.
Figure 112019135490163-pct00004
(1)
다양한 파열 압력을 갖는 CBV를 배치함으로써, 마이크로유체 채널은 채널 내 액체의 방향을 제어한다. 도 14a는 CBV 세트를 도시하고 있다. #1에서 #4로, 파열 압력은 그 수에 따라 증가하고; CBV #1 및 #2는 각각 13° 및 90°의 발산 배출구가 있는 300 μm 폭의 채널을 갖는다. CBV #3 및 #4는 각각 90° 및 120°의 발산 배출구가 있는 200 μm 및 50 μm 폭의 채널을 갖는다. 실험 결과는 각각의 CBV의 파열 압력의 차이를 보여준다. 이들 값은 이론값보다 작았으며, 이는 주로 발산각이 설계값보다 줄어들게 하는 제작 공정 중의 둥근 모서리의 생성으로 인한 것이다. 땀이 유입구에서 흘러나오면, 먼저 CBV #1, #2 및 #3으로 구성되는 교차점에 도달한다. 땀은 먼저 CBV #1을 파열시키고 챔버 #1을 채운다. 그런 다음, BP가 가장 높은 CBV #4는 땀의 유동을 차단하고, 땀은 챔버 #2를 파열시킨다. 챔버 #1 및 #2를 채운 후, 땀은 CBV #3을 파열시키고 다음 챔버로 흐른다. 도 14d는 마이크로유체 장치가 CBV의 바람직하지 않은 파열 없이 순차적으로 액체를 수집할 수 있음을 보여준다. 마이크로채널의 유동 특성 및 마이크로유체 채널의 기하학적 구조는 원치 않는 혼합을 방지한다. 구체적으로, 장치에서 수백 마이크로미터의 채널 치수 및 땀으로부터 최대 1.0 μl/min-1까지의 유속에 대해, 낮은 레이놀즈 수(<1)를 갖는 층류가 생성되고 혼합은 분자 확산에 의해서만 발생한다. 챔버의 유입구 폭과 높이에 의해 정의되는, 챔버들 사이의 작은 교차 면적은 0.18 mm2이며 또한 확산 효과를 최소화한다. 이 예는 다양한 색을 사용하여 염색되고 시간 순차적 방식으로 도입된 물을 이용한 동작을 보여준다. 관련 시간 척도(~1 시간)와 온도(~37℃)에 걸쳐, 확산은 챔버 내의 반응에 영향을 미치지 않는 다른 색의 물 사이의 연결 채널 내에서만 발생한다(도 14e(iv)). 이 예에서 제 4 챔버는 청색 염료와 브리지 채널 내의 적색 염료의 혼합으로 인해 비교적 어둡다.
실시예 2 : 표피 마이크로유체 센서에서의 우발적인 물 전달 완화(미국 특허 출원 제62/514,374호, atty ref. NU2017-071: 46-17P)
고온 기후에서 및/또는 장기간 동안의 운동 선수로부터의 땀의 포획과 분석의 정확성은 땀을 포획하는 동안 및 그 후에 이루어지는 장치로부터의 땀의 증발에 의해 문제가 될 수 있다. 이는, 예를 들어, 수증기에 대한 장벽이 불량한 중합체 물질의 사용 및/또는 배출구(들)를 통한 증기 손실을 통해 발생할 수 있다. 높은 장벽 특성을 갖는 중합체를 통해 및/또는 포획된 땀의 증기압을 겔화제를 통해 증가시킴으로써, 표피 마이크로유체 시스템으로부터 증기 손실을 완화시키기 위한 시스템 및 방법이 본원에 기술된다.
본 발명의 시스템 및 방법의 응용은 표피 마이크로유체 센서로부터의 증발을 통한 수분 손실을 방지하는 것과, 수중 운동 동안 환경으로부터 표피 마이크로유체 센서로의 물 흡수를 방지하는 것을 포함한다.
본 발명의 시스템 및 방법의 장점은 증발 수분 손실률을 감소시킴으로써 표피 마이크로유체 센서의 정확도를 개선하는 것과 수중 운동 중 환경으로부터의 수분 흡수를 줄이는 것이 있다.
특정 실시형태에서, 표피 마이크로유체 시스템으로부터의 생체 유체 및/또는 증기 손실 또는 흡수는, 우수한 수분 차단 특성과 높은 변형-대-결함(strain-to-failure)을 갖는 적어도 하나의 열가소성 엘라스토머(TPE)로 적어도 부분적으로 형성된 층(예를 들어, 기재 및/또는 캡핑층)을 가짐으로써 완화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 표피 마이크로유체 시스템으로부터의 생체 유체 및/또는 증기 손실 또는 흡수는, 예를 들어, 마이크로유체 네트워크 및 센서(들)를 포함하는 PDMS-기반 기재의 상부에 얇고 패턴화된 고-장벽 캡핑층을 가짐으로써 완화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 표피 마이크로유체 시스템으로부터의 생체 유체 및/또는 증기 손실 또는 흡수는, 수집된 땀의 증기압을 증가시키기 위해 마이크로유체 시스템에 하나 이상의 겔화제를 포함시킴으로써 생체 유체 및/또는 증기 손실 또는 표피 마이크로유체 시스템으로부터의 흡수가 완화될 수 있다. 표피 마이크로유체 시스템으로부터의 생체 유체 및/또는 증기 손실 또는 흡수는 또한 상기한 특징 및 방법의 임의의 조합에 의해 완화될 수 있다.
도 15는 본원에 개시된 마이크로유체 시스템의 특정 실시형태의 단면도를 도시하고 있다. 데이터 플롯은 시간의 함수로서 마이크로유체 시스템으로부터의 증발로 인한 유체 손실을 보여준다. 데이터는 PDMS를 통해 물이 증발할 수 있고, 예를 들어 PET 캡핑층을 포함하는 캡핑층이 유체 손실을 감소시킬 수 있음을 보여준다.
수중 운동 선수의 땀의 포획과 분석을 위한 얇고 부드러운 마이크로유체 장치: 이러한 마이크로유체 시스템의 얇은 기하학적 구조와 부드러운 역학은, 수중 운동 선수로부터 포획된 생체 유체(예를 들어 땀)를 수집하고, 조작하고, 분석하며 저장하기 위한 목적으로 부착될 수 있다. 마이크로유체 시스템은, 피부로의 접착을 위해 접착 필름(예를 들어, 의료용 아크릴) 상에 지지된 스티렌계 블록 공중합체(SBC)의 두 개의 층(예를 들어, 마이크로유체 특징과 보호 또는 캡핑층을 갖는 기재)을 포함할 수 있다. SBC는 예를 들어 스티렌-에틸렌-부타디엔-스티렌(SEBS), 스티렌-이소프렌-스티렌(SIS) 또는 스티렌-부타디엔-스티렌(SBS)일 수 있다. 스티렌계 블록 공중합체는 올레오겔(oleogel) 스티렌계 블록 공중합체일 수 있다. 스티렌 조성물은 중합체의 10 내지 50%일 수 있다. SBC의 기계적 특성(예를 들어, 모듈러스 및 파단 연신)은 저분자량 탄화수소(예를 들어, 파라핀 오일)와 같은 첨가제의 첨가에 의해 증대될 수 있다. 예를 들어, 첨가제(예를 들어, 파라핀 오일) 대 SBC의 중량비는 예를 들어 1:1 내지 3:1일 수 있다. 또한, 층 중 어느 하나는, 서로에 대해 또는 접착제에 대한 장치의 접착력을 향상시키기 위해 로진 검과 같은 점착성 부여제(tackifier)를 더 포함할 수 있다. 점착성 부여 첨가제 대 첨가제를 갖는 SBC 중합체의 예시적인 중량비는 예를 들어 0.5:1 내지 4:1일 수 있다. 제 1 층(예를 들어, 기재)은 도 15에 도시된 바와 같이 마이크로유체 채널, 저장 챔버, 유입구, 배출구 및 모세관 파열 밸브의 네트워크를 형성할 수 있다. 예를 들어, 채널은 두께가 400 μm일 수 있고, 채널 폭과 높이는 각각 200 μm 및 300 μm일 수 있다. 제 2 층은 캡핑층일 수 있다. 예를 들어, 캡핑층은 200 μm 두께일 수 있고, 제 1 층의 생체 유체 유입구에 정렬된 생체 유체 유입구를 가질 수 있다. 제 3 층은, 피부에 대한 접착력을 확립하고 땀이 마이크로유체 시스템으로 들어갈 수 있는 개구를 추가로 형성하기 위한 접착층일 수 있다. 예를 들어, 접착층은 두께가 50 μm일 수 있고 접착층의 개구는 직경이 2 mm일 수 있다. 마이크로유체 시스템은 예를 들어 직경이 1 mm일 수 있는 생체 유체 유입구를 포함한다. 마이크로유체 시스템은 마이크로유체 배출 도관 네트워크에 연결되는 저장 챔버를 포함한다. 마이크로유체 배출 도관 네트워크는 예를 들어 직경이 0.5 mm일 수 있는 배출구를 포함한다. 배출구는 챔버 내에 갇히게 될 공기의 방출을 허용하고 챔버 내로의 땀의 충전을 방해하는 배압원으로서 작용하도록 설계된다. 도 15는 본 명세서에 개시된 마이크로유체 시스템의 특정 실시형태의 단면도를 도시하고 있다. 도 15는 또한 시간의 함수로서 마이크로유체 시스템으로부터의 유체 손실을 도시하고 있다. 데이터는 PDMS를 통해 물이 증발할 수 있고, 예를 들어 PET 캡핑층이 유체 손실을 줄일 수 있음을 보여준다.
수중 환경 또는 건조한 기후에서 신뢰할 수 있는 땀 수집은, 각각 오염을 방지하거나 증발 손실을 제거하기 위해 우수한 장벽 특성을 갖는 구성 물질을 필요로 한다. SIS 막을 통한 물 전달 및 벌크 SIS로의 물 흡수 측정 결과는 도 16D에 나온다. 80 mg 미만의 수증기는 습한(>90%) 환경(4.69x10-8 g-m/mm2/hr/Pa의 투과도)에서 12일에 걸쳐 125 μm 두께의 1.8 cm2 SIS 막을 통과한다. 37℃ 물에서의 SIS는 같은 기간 동안 무게의 1.5% 미만을 흡수한다. SIS 및 PDMS로 구성된 장치로부터의 수분 증발 손실을 비교하면, 땀을 수집하고 저장하기 위한 장벽 특성의 중요성이 강조된다(도 16). 개방형 배출구가 있는 SIS 장치는 20% 미만의 손실로 37℃에서 4 시간 동안 땀을 저장할 수 있는 반면, 비슷한 기하학적 구조의 PDMS 장치는 3 시간 이내에 ~100% 손실된다.
실시예 3 : 표피 마이크로유체 센서에서의 기계적 동작으로 인한 포획된 땀의 손실 완화(미국 특허 출원 제62/514,455호, Atty ref. NU2017-072: 47-17P)
운동 선수로부터의 땀의 포획 및 분석은 땀의 저장이 굽힘, 신장, 비틀림 및 압축을 포함하는 다양한 동작에 대해 저항할 것을 요구한다. 환경적인 힘으로 인해 챔버 내의 압력이 모세관 파열 압력 이상으로 증가하는 경우, 모세관 파열 밸브에 의해 저장되고 그 안에 포함된 땀은 조기 파열에 취약할 수 있다. 특정 실시형태에 따라, 챔버 천장 및/또는 겔화제의 기계적 강화에 의해 배출 밸브의 파열을 완화시키기 위한 시스템 및 방법이 본원에 개시된다.
본 발명의 시스템 및 방법의 응용은 동작, 비틀림, 굽힘 또는 압축으로 인한 표피 마이크로유체 센서에서의 땀 손실을 방지하는 것을 포함한다
본 발명의 시스템 및 방법의 장점은 동작-유도 땀 손실에 대한 표피 마이크로유체 센서의 견고성을 개선하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 기계적인 힘으로 인한 마이크로유체 시스템으로부터의 땀 손실은, PDMS 또는 마이크로유체 네트워크를 갖는 스티렌계 블록 공중합체(SBC) 기재층의 상부에 얇고 패턴화된 고-모듈러스 캡핑층을 가짐으로써 완화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 기계적인 힘으로 인한 마이크로유체 시스템으로부터의 땀 손실은, 수집된 땀의 점도를 증가시키기 위해 마이크로유체 시스템 내에 하나 이상의 겔화제를 포함시킴으로써 완화될 수 있다. 마이크로유체 시스템으로부터의 땀 손실은 또한 PDMS 또는 스티렌계 블록 공중합체(SBC) 기재층 및 마이크로유체 네트워크에 의해 지지되는 겔화제의 상부에 얇고 패턴화된 고-모듈러스 캡핑층의 조합으로 완화될 수 있다
도 17은 본원에 개시된 마이크로유체 시스템의 특정 실시형태의 단면도를 도시하고 있다. 특히, 챔버와 모세관 파열 밸브(CBV)에 추가적인 안정성을 제공하기 위해 점도 조절제가 사용될 수 있다. 점도 조절제의 예가 제공되며, 사진은 점도 조절제 및 수반되는 원치 않는 방출이 없는 상태(왼쪽 사진) 및 각각 기계적 변형 하에서 원치 않는 방출을 피할 수 있는 점도 조절제가 있는 상태(오른쪽 사진)를 나타낸다.
변형 집중을 위한 패턴화된 강성 캡핑층: 높은 장벽 특성을 갖는 얇고 유연한 중합체가 땀 수집 챔버의 상부에 적층될 수 있다. 캡핑층은 비-필수 영역(예를 들어, 마이크로채널, 저장소, 모세관 파열 밸브, 유입구, 배출구 및/또는 센서에 해당되지 않는 영역) 위에서 선택적으로 제거(예를 들어, 에칭)되어 이들 비-필수 영역에 변형을 국한시킬 수 있고, 마이크로유체 시스템의 신장 및 굴곡을 허용할 수 있다. 캡핑층은 땀 챔버 천장을 기계적으로 강화함으로써 챔버 내부의 부피 및 압력에 대한 기계적 변형의 영향을 줄일 수 있다. 캡핑층 재료는 시판되는 폴리올레핀(폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리이소부틸렌), 폴리에스테르(폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트), 플루오로카본(폴리염화비닐리덴 및 폴리테트라플루오로에틸렌), 폴리 아미드(나일론) 및 폴리이미드(폴리-옥시디페닐렌-피로멜리티미드)를 포함할 수 있다.
수집된 땀의 점도를 증가시키기 위한 겔화제: 겔화제(본원에서 점도 조절제라고도 함)는 수용성 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스)를 포함할 수 있다. 겔화제는 생체 유체 수집 저장 챔버와 같은 마이크로유체 시스템의 임의의 부분에 첨가될 수 있다. 겔화제는 부피에 비해 상대적으로 작은 변화를 겪으면서 질량에 비해 많은 양의 물을 흡수하는 능력에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 사용시, 땀은 저장 챔버로 들어가 겔화제(들)와 혼합될 수 있으며, 그 결과 땀의 점도는 큰 부피 팽창 없이 증가할 수 있다. 예를 들어, 중량으로 1:5(셀룰로오스 대 생체 유체)보다 높은 농도에서, 포획된 생체 유체는 반-고체 겔이 될 수 있다. 예를 들어, 겔화제는 에어 브러싱을 사용하여 증착될 수 있다. 예시적인 겔화제는 또한 한천, 알긴산나트륨 또는 임의의 수의 수용성 중합체 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
안정한 CBV를 위한 점도 조절제: 수집 챔버에서 생체 유체의 점도를 증가시키면, 이를 선택적으로 수용할 수 있고, 가압되거나, 비틀리거나 또는 다른 방식으로 기계적 변형에 노출될 때 챔버로부터의 의도하지 않은 방출을 방지한다. 다양한 점도 조절제가 사용될 수 있으며, 개별 챔버에 이를 첨가함으로써 채널과 챔버의 주변 네트워크의 방해 받지 않는 동작을 가능하게 한다.
점도 조정절제는 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 한천, 알긴산나트륨 또는 임의의 수의 수용성 중합체를 포함한다.
실시예 4 : 분석을 위한 불감성 땀 손실을 포획하고 측정하기 위한 "피부-유사(skin-like)" 착용형 센서(미국 특허 출원 제62/514,546호)
휴식 중 불감성 땀 손실(예를 들어, 흡수 패드와 같은 종래의 방법으로는 측정할 수 없는 땀 손실)을 포획 및 측정하기 위한 시스템은 물 손실 및 바이오마커의 시간적 변화를 분석할 수 있는 가능성을 제공한다. 흡수 패드와 마이크로유체에 의존하는 전류 센서는 분석을 위해 순차적 방식으로 일정한 양의 땀이 필요하며, 땀을 흘리는 운동을 하기 어려운 상황에 처한 대상, 예를 들어 영아, 환자 등에 대해서는 사용하기 쉽지 않다. 피부에 접착되어, 상호 연결된 마이크로펌프 및 전자 시스템 세트에서 불감성 땀을 포획하고 검출할 수 있는 얇은 "피부-유사" 착용형 무선 장치가 기술된다. 장치의 실시형태는 두 가지 특징을 갖는데, 하나는 장치가 시간의 경과에 따른 불감성 땀 손실을 고감도 전극에 의해 정전용량 신호로서 측정하고 NFC 칩이 있는 무선 시스템을 통해 데이터를 전송할 수 있다는 점이고, 다른 하나는 장치가 바이오마커 분석을 위해 두 종류의 모세관 힘에 의해 피부에서 올라오는 땀을 포획하고 수집할 수 있다는 점이다. 시스템은 또한 땀을 유도하고 땀을 더 효율적으로 포획하기 위해 RF 히터와 결합될 수 있다.
물 포획 흡수제(water capturable absorbent)를 갖는 고감도 전극에 의해 휴식하는 동안 불감성 땀 손실의 시간적 변화를 측정하기 위한 방법 및 시스템이 본원에 기술된다. 기술된 시스템은 분석을 위해 땀, 눈물, 혈액 등과 같은 소량의 생체 유체를 포획하고 저장할 수 있다. 또한, 시스템은 필로카르핀 또는 아세틸콜린과 같은 특정 약물 없이 국소 가열 시스템에 의해 땀을 유발할 수 있다.
수분 흡수제를 갖는 고감도 전극을 사용하여 불감성 땀 분비량을 측정하기 위한 방법 및 이를 위한 시스템이 기술된다. 마이크로펌프로서 미세다공성 흡수제를 사용하여 소량의 생체 유체를 포획하는 방법 및 이를 위한 시스템이 또한 기술된다. 일부 실시형태에서, 기술된 시스템 및 방법은 약물 없이 땀을 유도하고 진단에 사용하기 위해 땀을 수집하는 히터를 제공한다.
기술된 시스템 및 방법은 물 포획 흡수제 및 전자 시스템을 사용하여 소량의 불감성 땀을 포획하고 및 검출할 수 있다. 이 기술은 두 가지 특성으로 구성되는데, 하나는 소량의 땀 손실을 검출하고 땀 분비량을 측정할 수 있는 물 포획 흡수제와 결합된 고감도 전극이고, 다른 하나는 피부로부터 불감성 땀을 포획하고 이를 저장할 수 있는 두 종류의 모세관력을 제조되는 마이크로펌프 시스템이다. 이 장치는 생리적 또는 심리적 자극을 유발하는 불감성 땀 중의 수분 손실 및 바이오마커에 대한 정보를 제공하며, 이는 신경 과학, 수면 연구 등에서의 진단 및 기본 과학 연구 모두에 유용하다.
분석을 위해 불감성 땀 손실을 포획하고 측정하기 위한 "피부-유사" 착용형 무선 센서가 본원에 기술된다. 장치의 부드러운 역학, 전자기술 및 친수성 미세다공성 구조는 피부에 안정적으로 맞춰질 수 있고, 휴식 중에 피부 효율(도 18a)에서 방출되는 나노리터 부피의 불감성 땀을 포획하고 검출할 수 있다. 도 18b에 도시된 대표적인 장치는 직사각형 구조(높이, 폭 및 길이가 930 μm, 2 cm 및 4 cm임)와 두 가지 검출 영역을 갖는데, 하나는 시간의 경과에 따른 불감성 땀 손실량을 검출하기 위한 전자 시스템으로 구성되고, 다른 하나는 바이오마커를 분석하기 위해 피부로부터 불감성 땀을 포획하고 수집하기 위한 미세다공성 중합체로 구성된다. 장치는 신체의 어느 부위에나 부착할 수 있다. 전체 장치는 네 개의 층, 즉 피부에서 땀을 흡수하기 위해 직경이 74 μm(두께는 90 μm; 폭과 길이는 1 cm와 1.5 cm)인 기공을 갖는 폴리에스테르 메쉬인 하부층과, 바닥과 다음 층을 지지하고 피부에 접착하기 위한 140 μm의 두께를 갖는 의료용 실리콘 접착 필름인 제 2 층과, 두 영역에서 전극과 다공성 중합체를 지지하기 위해 두께가 400 μm인 폴리(디메틸실록산)(PDMS)인 제 3 층, 및 가스 증발을 방지하기 위해 두께가 300 μm인 폴리에틸렌 필름인 상부층이다.
땀 분비량을 측정하기 위한 영역의 구조가 도 18b의 오른쪽 하단에 도시되어 있다. 땀 손실량은 전극(높이, 폭 및 길이가 80 μm, 70 μm 및 1 cm) 상에서 포획된 증발된 땀의 양에서 추정될 수 있다. 양이 매우 적기 때문에 정상적인 상태에서 불감성 땀은 즉시 증발한다(도 18a). 폴리에스테르 메쉬의 제 1 층은 모세관력에 의해 피부에서 나오는 불감성 땀을 포획한다. 약한 소수성인 폴리에스테르는 포획된 액체를 쉽게 방출할 수 있다. 폴리에스테르로부터 증발된 땀은 전극 사이에 설치된 건조된 폴리비닐 알코올(PVA) 겔에 의해 포획되어, 전극의 정전 용량 변화를 유도한다. 시간의 경과에 따른 정전용량의 변화를 측정함으로써, 피부로부터 증발된 땀의 속도를 추정할 수 있다. 친수성 미세다공성 구조를 갖는 건조된 PVA 겔은 전극이 소량의 증발된 불감성 땀을 검출하고 해당 영역의 압력이 너무 많이 증가하는 것을 방지할 수 있게 한다. 정전용량 신호의 시간적 변화는 NFC 칩이 있는 무선 시스템을 통해 휴대폰에 설치된 애플리케이션에 기록될 수 있다. 데이터의 분석으로부터, 수면 시간과 같은 적절한 기간 동안 시간의 경과에 따른 땀 손실량을 추정할 수 있다.
땀 중의 염화물 농도를 분석하기 위해 불감성 땀을 포획하고 수집하기 위한 영역의 구조는 도 18b의 왼쪽 하단에 도시되어 있다. 의료용 실리콘/아크릴 접착 필름으로 한쪽에 고정된 중합체 메쉬의 제 1 층은 피부에 부착되고, 땀 분비량 측정 영역과 동일한 방식으로 모세관력에 의해 소량의 불감성 땀을 직접 흡수한다. 폴리에스테르 메쉬의 다른 쪽은 PDMS의 상부층에 설치된 염화물 분석 시약을 포함하여 직경이 1 cm이고 두께가 400 μm인 건조된 PVA 하이드로겔에 부착된다. 건조된 하이드로겔은 다른 영역의 전극 상의 물질과 동일한 물질이고 나노미터 내지 수 마이크로미터의 다공성 구조를 갖는다. PVA의 더 작은 기공 크기 및 친수성은 폴리에스테르 메쉬에 비해 더 강한 모세관력을 얻을 수 있게 한다. 모세관력의 차이로 인해, 액체는 폴리머 메쉬로부터 나무 줄기처럼 건조된 PVA 하이드로겔로 이동한다. PVA 하이드로겔에 도입된 염화물 분석 키트의 시약은 땀 중의 염화물과 반응하여 염화물 농도에 따라 파란색으로 변한다. 다른 영역에서 측정한 땀 손실량과 색의 강도로부터 농도를 계산할 수 있다.
땀 효율을 수집하기 위한 RF 히터를 구비한 땀 유도 시스템. 습도가 높은 곳에서 국소 가열하면 약물 없이 땀 효율을 유발할 수 있다. 염화물, 포도당, 젖산 등의 분석을 위해 단시간에 땀을 수집하기 위한 무선 주파수(RF) 가열 시스템과 땀 센서를 결합한 시스템을 제안한다. 대표적인 시스템이 도 19에 도시되어 있다. 자석이 있는 RF 히터는 장갑 내부로 도입될 수 있고 장갑 외부로부터의 자력을 사용하여 모든 부분으로 이동할 수 있다. 피부가 40℃ 이상으로 가열되면 열-자극 땀이 유발되기 시작한다. RF 히터는 한쪽에 자석을 갖는 두께 400 μm의 PDMS 필름의 다른 쪽에 설치된다. 일회용 비닐 장갑 안에 두 개 또는 세 개의 히터를 배치하면, 습도가 높은 조건에서 손을 가열할 수 있다. 히터에 의해 유도된 열-자극 땀은 땀 중의 바이오마커의 분석을 위해 불감성 땀 장치에 의해 포획될 수 있다.
실시예 5 : 장치 제작
마이크로유체 모듈의 제작: 제작 공정은 이소프로필 알코올, 아세톤, 탈이온수로 4" 실리콘 웨이퍼를 순차적으로 세척하는 것으로 시작해서 이소프로필 알코올로 최종 헹굼이 이어진다. 그 다음, 15 μm 두께의 포토레지스트 필름(KMPR 1010; Microchem, MA, USA)을 스핀 코팅한 후, 핫 플레이트 상에서 5 분 동안 110℃에서 베이킹하여 마이크로유체의 기하학적 구조를 정의하기 위한 포토리소그래픽 패턴화 시스템을 제조한다. 웨이퍼 상에 장착된 포토마스크를 통해 웨이퍼를 UV 광에 노출시킨 후, 폐쇄된 챔버에서 3 분 동안 110℃에서 베이킹한 다음, 개방된 장비에서 2 분 동안 포토레지스트를 패턴화하였다. 현상액(AZ 917 MIF; Integrated Micro Materials, TX, USA)에 기재를 담가 공정을 완료하였다. 이어서, 심도 반응성 이온 에칭(STS Pegasus ICP-DRIE, SPTS Technologies Ltd.)으로 실리콘 웨이퍼에 600 μm 깊이의 마이크로 패턴화된 트렌치를 생성하였다. 마지막으로, 패턴화된 실리콘 몰드 상에 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA; Microchem, MA, USA)를 스핀 코팅하고, 3 분 동안 180℃에서 베이킹하여 몰드를 프라이밍함으로써, 다음에 기술하는 바와 같이 상부에 캐스팅되고 경화된 폴리디메틸실록산(PDMS; Sylgard 184, Dow corning, Ml, USA)의 방출을 용이하게 하였다.
5 wt%의 백색 실리콘(Reynolds Advanced Materials, IL, USA)을 투명한 PDMS 전구체(10:1, Sylgard 184)에 분산시켜, 200 rpm에서 스핀 코팅에 의해 몰드 상에 캐스팅된 걸쭉한 액체를 생성하였다. 70℃에서 1 시간 동안 경화시켜 700 μm 두께의 부드러운 백색 마이크로유체 구조를 수득하였다. 기계식 펀치 툴로 비색 채널용 1 mm 직경의 유입 구멍과 전기화학 챔버용 3 mm 직경의 유입 구멍을 형성하였다. PMMA 코팅된 실리콘 웨이퍼 상에 PDMS(10:1)를 부은 후 400 rpm에서 스핀 캐스팅하고 70℃에서 1 시간 동안 경화시켜 마이크로유체 플랫폼용 캡으로서 균일한 200 μm 두께의 슬래브(slab)을 생성하였다. PDMS의 추가 층(60:1)을 1000 rpm에서 스핀 캐스팅하고 70℃에서 1 시간 동안 더 경화시켜 얇은 점착성 코팅을 형성하였다. 이와는 별도로, 상용 레이저 프린터(Konica Minolta C454 PS color, Tokyo, Japan)로 25 μm 두께의 폴리에스테르(PET) 필름(FLX000464; FLEXcon, MA, USA) 상에 색 기준 마커를 인쇄하였고, CO2 레이저(Universal Laser Systems, AZ, USA)로 피부 접착막(adhesive membrane)(PC2723U, ScapaHealthcare)에 땀 유입 구멍을 형성하였다. 마이크로유체 패치의 조립은 비색 분석물, 전기화학 센서 및 네오디뮴 자석(D0105 Nickel; SuperMagnetMan, AL, USA)을 각각의 챔버에 배치한 다음 캡핑층의 점착성 면을 마이크로유체 패치의 상부에 코팅하는 것을 포함하였다. 핸드헬드 코로나 발생기로 피부 접착막, 색 기준 마커 필름 및 마이크로유체 플랫폼을 플라즈마 처리하여 친수성 표면을 생성함으로써 스택의 효율적인 결합을 제공하여 제작을 완료하였다.
염화물 및 pH에 대한 비색 분석물의 개발: 비색 염화물 분석 용액은 200 μΙ의 2 wt% 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트(Sigma-Aldrich, MO, USA) 메탄올 현탁액에 분산된 50 mg의 실버 클로라닐레이트(MP Bioscience, CA, USA)로 구성되었다. 0.5 μΙ를 드롭-캐스팅하여, 이 염화물 분석 칵테일을 염화물 감지용으로 지정된 챔버에 전달하였다. 4 mL의 범용 pH 염료(Fisher Scientific, NH, USA), 274 mg의 폴리염화비닐(MW-233,000; Sigma Aldrich, MO, USA), 635 μl의 o-니트로페닐옥틸에테르(o-nitrophenyloctylether)(Sigma Aldrich, MO, USA) 및 10 ml의 테트라하이드로퓨란(Sigma Aldrich, MO, USA) 중의 508 μΙ의 분취액(aliquot)을 현탁하여 pH 분석 용액을 수득하였다. pH 칵테일에서 10 초 동안 여과지(Sigma Aldrich, MO, USA)를 딥-코팅하고, 이를 주위 조건에서 15 분 동안 건조시켜 고체 pH 분석 용지를 형성하였다. 금속 펀치(2 mm 직경)를 사용하여 pH 분석 용지를 원형 패드로 절단하고, 이를 pH 감지용으로 지정된 각각의 챔버에 배치하여 공정을 완료하였다.
젖산 및 포도당용 바이오연료 전지-기반 전기화학 센서의 제작: 전자빔 증착(Electron beam evaporation)(AJA International Inc., MA, USA)으로 접착층으로서 크롬 박막(10 nm 두께)을 형성한 후, 75 μm 두께의 폴리이미드 시트(Argon Inc., CA, USA)상에 도체로서 금층(100 nm 두께)을 형성하였다. UV 레이저(LPKF, 독일)로 금이 코팅된 폴리이미드 시트를 패턴화하여 원형 집전체(current collector)와, 구불구불한 상호연결부 및 접촉 패드를 형성하였다. 바이오연료 전지-기반 젖산 센서를 실현하는 첫 번째 단계에서, CNT 종이(Thin Film BA-01-145; NanoTechLabs, NC, USA)의 원형 패드(2 mm 직경)를 천공하였다. 아세톤/에탄올(1:9 v/v) 및 4 μl의 젖산 산화효소(Toyobo Chemicals, Japan)로 제조된 2 μl의 0.1 M 테트라티아풀발렌(tetrathiafulvalene)(Sigma Aldrich, MO, USA) 용액으로 코팅하고 건조시켜, 효소 기능화(enzyme functionalized) CNT 패드를 수득하였다. 효소 용액은 효소(60 mg/ml)를 0.25 wt% 글루타르알데히드(Sigma Aldrich, MO, USA)를 함유하는 0.1 M 인산 완충액에 분산시켜 생성되었다. 이후, 0.1 M 아세트산에서 제조된 2 μΙ의 키토산(CAS Number 9012-76-4; Sigma Aldrich, MO, USA) 현탁액을 드롭-캐스팅하고 건조시켜 키토산계 막(chitosan-based membrane)을 형성하였다. 건조된 패드를 키토산 용액에 5 초 동안 침지시킨 후 건조시켜 추가 키토산 막을 수득하였다. 마지막으로, 테트라하이드로퓨란 중의 3 wt% 폴리염화비닐(PVC)(CAS Number 9002-86-2; Sigma Aldrich, MO, USA) 현탁액에 패드를 5 초 동안 침지시키고, 완전히 공기 건조시켜 PVC 막의 외부층을 형성하였다. 그리고 나서, 전도성 은 접착제(silver glue)로 패드를 금 집전체에 접착시켜 애노드 기능화 공정을 완료하였다. 젖산 센서용 캐소드는, 탈이온수에서 제조된 15 μΙ의 10 mg/ml 백금 블랙(Sigma Aldrich, MO, USA) 현탁액을 드롭 캐스팅한 후, 캐소드로 지정된 금 집전체에 1 μΙ의 나피온(Nafion®)117 용액(Sigma Aldrich, MO, USA)을 도포하여 생성되었다. 사용하기 전 적어도 1 주일 동안 센서를 40℃에서 보관하여, 키토산 및 PVC 막이 안정되게 하였다. 바이오연료 전지-기반 포도당 센서의 제작은 일부 수정과 함께 젖산 센서에 대해 논의된 것과 유사한 단계를 포함하였다. 공정은 1 μl의 0.1 M 테트라티아풀발렌 용액을 CNT 패드 상에 드롭-캐스팅하는 것으로 시작하였다. 이와는 별도로, 10 mg/ml 소혈청 알부민(Sigma Aldrich, MO, USA)을 함유하는 0.1 M 인산 완충액 중의 40 mg/ml 포도당 산화효소 용액 및 0.1 M 인산 완충액 중의 나피온의 1 wt% 현탁액을 제조한 다음, 두 현탁액을 동일한 부피로 혼합하여 효소 코팅 현탁액을 수득하였다. 2 μl의 효소 코팅 현탁액을 적용하여 테트라티아풀발렌이 코팅된 CNT 패드를 기능화시켰다. 전도성 은 접착제로 패드를 금 집전체에 접착시켜 애노드를 완성하였다. 포도당 센서 캐소드는, 나피온의 2 wt% 에탄올 현탁액에서 탄소상 10% 백금(Sigma Aldrich, MO, USA)의 10 mg/ml 현탁액을 제조한 후, 각각의 집전체 상에 현탁액 5 μl를 캐스팅하여 생성되었다. 사용하기 전 적어도 1 주일 동안 센서를 40℃에서 보관하여, 나피온 막이 균형을 유지하도록 하였다. 젖산 및 포도당 센서 모두는 추가 저장 조건 없이 40℃에서 저장할 때 적어도 6 개월 동안 안정되었다. 사용하기 전에, 포도당 센서를 완충 용액에 노출시켜, 마이크로몰의 땀 검출을 위한 안정된 신호를 생성하였다.
무-배터리 NFC-기반 전자장치의 제작: LPKF U4 UV 레이저로 상용 기재(Du pont Pyralux AP8535R)을 패턴화하여 무선 무-배터리 전자장치를 위한 유연한 인쇄 회로 기재(PCB)을 형성하였다. 펄스 모드 전기도금(LPKFContac S4)으로 비아(via)를 구리로 채워서 장치의 상부층과 하부층 사이에 연결부를 형성하였다. 전자장치 조립은, 저온 땜납(Indium corp. In/Sn 90/10) 페이스트를 사용하여 0201 폼-팩터(form-factor) 내에서 마이크로컨트롤러 및 NFC 프론트 엔드 조합(Tl RF430FRL152H)과, 제로 크로스오버 연산 증폭기(zero crossover operational amplifier)(Analog devices ADA4505-2) 및 다양한 수동 저항 및 커패시터 부품을 납땜하는 것으로 구성되었다. 마지막으로, 화학 기상 증착(SCS Labcoter® 2 Parylene Deposition System, Specialty Coating Systems, IN)에 의해 형성된 14 μm 두께의 파릴렌 층은 NFC 전자장치의 전체 시스템을 위한 방수 캡슐화 역할을 한다.
바이오연료 전지-기반 전기화학 센서의 작동 원리: 전형적인 바이오연료 전지-기반 전기화학 센서는 효소 기능화 애노드 및 산소 환원 캐소드를 포함한다. 효소는 원하는 분석물(예를 들어, 젖산 또는 포도당)의 산화를 선택적으로 촉매화하고, 따라서 바이오연료 전지-기반 센서에 대한 선택성을 제공한다. 효소뿐만 아니라, 애노드도 효소의 활성 부위로부터 집전체로 전자를 효율적으로 전달하기 위한 산화환원 매개체를 포함한다. 캐소드는 산소 환원 반응을 위한 촉매를 코팅하여 제작된다. 산화효소와 탈수소효소는 전형적으로 원하는 분석물을 선택적으로 산화시키기 위해 사용된다. 이에 한정되지 않지만, 테트라티아풀발렌, 퀴논, 산화환원 염료와 같은 일반적으로 사용되는 산화환원 종은 전자 셔틀로서 작용한다. 집전체는 금, 백금, 스테인레스 스틸, 탄소를 포함한다. 이에 한정되지 않지만, 탄소 나노튜브, 그래핀, 금속 나노입자, 금속 산화물 나노입자 등과 같은 나노물질을 포함시킴으로써 센서의 성능을 향상시킬 수 있다. 산소 환원 캐소드는 귀금속 촉매(백금 블랙, 탄소상 백금, 탄소상 루테늄) 또는 용해된 산소를 물로 환원시키는 라카아제, 빌리루빈 산화효소와 같은 효소를 갖는 기능화 집전체를 포함한다. 애노드와 캐소드 모두는, 다른 화학물질로부터의 간섭을 줄이고 센서의 검출 범위를 확장시키기 위한 선택투과(permselective) 층인 중합체 막으로 추가로 코팅되어 화학 시약의 침출을 방지한다.
샘플(땀)에 노출될 때, 분석물(예를 들어, 이에 한정되지 않지만, 포도당, 젖산)은 애노드에서 자발적으로 산화되는 반면, 용해된 산소는 캐소드에서 감소된다. 이러한 자발적 반응은 크기가 분석물의 농도에 비례하는 두 전극 사이에 전류의 흐름을 유발한다. 캐소드와 애노드 사이에 고정 저항을 적용함으로써, NFC 전자장치를 사용하여 출력 전압(농도의 함수; V = I * R 및 I α 농도)을 측정할 수 있다.
땀의 감지를 위한 하이브리드 무-배터리 장착 시스템: 플랫폼은 일회용의 부드러운 마이크로유체 네트워크 및 재사용 가능한 얇은 NFC 전자 모듈의 두 가지 구성요소를 포함한다. 이들 서브시스템 각각의 전체 구성의 분해도가 도 20A에 도시되어 있다. 소프트 리소그래피 기술을 사용하여 패턴화된 저-모듈러스(~1 MPa) 실리콘 엘라스토머는, 비색 및 전기화학 감지를 위한 분리된 챔버 세트와, 땀 분비량 및 총 땀 손실량을 정량화하기 위한 래칫형(ratcheted) 채널, 및 장치를 통해 땀을 전달하기 위한 수동 모세관 파열 밸브를 갖는 일련의 상호 연결 마이크로채널을 형성한다. 피부-적합성 접착제의 패턴화된 층은 피부에 대한 강한 부착을 가능하게 하고, 피부와 마이크로유체 구조의 바닥면에 있는 유입구 사이의 인터페이스인 개구를 형성한다. 도 20B에 도시된 바와 같이, 부드럽고 유연한 구조는 몸의 곡선 영역에 편안하고 수밀하고 자극 없이 장착될 수 있다.
도 20C는 전자 모듈을 도시하고 있는데, 여기서 NFC 인터페이스는 스마트폰, 태블릿 또는 시계와 같은 임의의 NFC-지원 소비자 장치에 대해 무선 전력 전달 및 데이터 전송을 모두 지원한다. 설계는 마이크로유체 구조에 위치한 바이오연료 전지 레이아웃에서 젖산 및 포도당 센서로부터 실시간 데이터 수집을 위해 최소 부품 수와 무-배터리 구성의 2층 유연성 회로를 활용한다. 바이오연료 전지 설계에는 소형 풋프린트 연산 증폭기 및 소형 수동 부품으로 구현된, 정의된 센서 요소 부하를 갖는 전압 증폭기가 포함된다. 회로는 통합 NFC 칩(Tl RF430FRL152H) 내에서 디지털화 신호를 조절한다. 아날로그 전자장치는 견고하며, NFC 전자장치로 인한 외부 잡음 및 공급 전압의 변동에 대한 민감성이 아주 적다.
재사용을 가능하게 하기 위해, 전자장치는 방출 가능한 전자-기계 인터페이스를 갖는 일회용 마이크로유체 시스템에 장착된다. 특히, 전자 플랫폼의 뒷면에 있는 접촉 패드에 전도성 접착제가 부착된, 한 세트의 얇은 소형의 네오디뮴 자석(1 mm 직경; 0.5 mm 높이) 및 마이크로유체 플랫폼 내의 전기화학 센서에 대한 접촉 패드 아래의 오목한 웰에 내장된 또 다른 세트는, 저-저항 전기 커플링을 갖는 가역적이고 기계적으로 견고한 자체-정렬 부착을 가능하게 한다(도 20D). 도 20E는 전체 시스템의 사진을 도시하고 있다. 사용자는 먼저 마이크로유체 시스템을 피부에 부착한 다음, 그 위에 전자장치를 자기적으로 장착한다. 근접 배치된 NFC 지원 휴대용 장치 또는 장거리 리더(reader)는 젖산 및 포도당 바이오연료 셀 센서로부터 무선 실시간 데이터 수집을 시작한다. 디지털 이미지를 시각적으로 판독하거나 분석하면, 염화물, pH 및 땀 분비량/손실량의 비색 정량화가 가능하다. 도 20F는 땀을 흘리는 동안 팔뚝에 부착된 시스템을 도시하고 있다. 사용의 한 예에서, 스마트폰의 NFC 기능은 무선 데이터 추출을 가능하게 하고, 그 카메라는 도 20G에 도시된 바와 같이 디지털 비색 분석을 가능하게 한다.
NFC 전자장치: 도 21A는 1차 NFC 안테나의 전계에 의해 도입된 변동을 제거하는 고주파 필터를 갖는 간단한 전압 팔로워(voltage follower) 설계에 증폭이 의존하는 것을 강조하기 위한 단순한 개략도를 제시하고 있다. 이 NFC 전자 서브-시스템은 일회용 마이크로유체 기재에 내장된 전기화학 센서에 자기적으로 결합된다. 도 21B는 이러한 커플링 방식의 기계적 견고성을 입증하기 위해 작은 곡률 반경으로 표면에 부착된 완성된 장치를 도시하고 있다. 도 21C 및 도 21D는 자기 연결과 관련된 대응하는 전류(I) 대 전압(V) 곡선 및 굽힘에 응답하여 안테나에 대한 위상 응답의 변화를 나타내고 있다. 이러한 결과는, 기계적 변형 동안 그리고 주기적 부착/분리 조건에서도 안정적인 안테나 성능 측정(Q-인자 및 공명 피크 위치)을 강조한다. 도 21E 및 도 21F는 주기적 시험 동안 규칙적인 간격으로 수집된 최대 1 MHz의 주파수에서 기록된 I-V 곡선 및 임피던스 특성분석을 나타내고 있다.
견고한 동작은, 리더 안테나에 대한 약한 NFC 커플링 동안 발생할 수 있는 공급 전압의 변동에 견딜 수 있는 전기 작동 원리로부터 발생한다. 조절되지 않은 수집 회로 방식은 가능한 최고의 커플링 효율을 제공하기 때문에, 아날로그 프론트 엔드는 전압 공급과 무관한 방식으로 작동하여 자기 공명 전력 전송의 변화를 허용해야 하고, 따라서 실제 시나리오에서 안정적으로 작동해야 한다. 이러한 목표는 왜곡 없이, 공급 전압에 관계없이 센서 신호를 증폭시키는 제로 크로스오버 연산 증폭기를 사용하여 달성된다.
SPICE(직접 회로용 시뮬레이션 프로그램(Simulation Program with Integrated Circuit Emphasis)) 소프트웨어를 이용하면, 다양한 공급 전압에 노출될 때 바이오연료 전지-기반 젖산 및 포도당 센서 신호 조절의 거동이 밝혀진다(도 25). 도 25C 및 도 25D는 전체 공급 전압 범위에 걸친 안정적인 데이터 수집을 명확하게 확인하고 있다. 도 21G 및 도 21H는 회로에 적용된 일정한 기준 센서 신호(100 mV)의 경우에 있어서 신서 신호 품질에 대해 스마트폰(5 x 3 cm2)에 필적하는 안테나 크기를 갖는 핸드헬드 리더와 장치 사이의 거리와 각도의 영향에 대한 연구를 통한 실험적 검증을 보여준다.
도 21G는 리더가 최대 ~38 mm의 거리에서 장치로부터 안정적인 신호를 기록하는 것을 보여준다. 도 21H는 리더가 최대 600도의 각도로 장치로부터 중단 없는 일정한 신호를 기록할 수 있음을 보여준다. 이러한 결과는 신뢰할 수 있는 데이터를 얻을 수 있는 광범위한 조건을 입증하고, 따라서 강력하고 실용적인 작동 기능을 강조한다.
젖산 및 포도당용 바이오연료 전지-기반 전기화학 센서: 센서를 위한 바이오연료 전지 설계는 시스템의 중요한 특징이다. 젖산 센서의 다양한 구성요소를 기술하는 방식이 도 22A에 도시되어 있으며, 여기서 애노드는 젖산 산화를 선택적으로 촉매화하기 위한 젖산 산화효소(LOx) 효소 및 효소의 활성 부위와 기저의 CNT 종이 사이에서 전자를 전달하기 위한 산화환원 매개체인 테트라티아풀발렌을 고정시키기 위해 전도성 고표면적 기재를 제공하는 원형으로 절단된 탄소 나노튜브(CNT) 종이로 구성된다. 키토산 및 폴리염화비닐 막은 애노드를 코팅하여 매개체 및 효소의 침출을 최소화하고 센서의 선형 검출 범위를 확장시킨다. 캐소드는 백금 블랙의 덧층(overlayer)을 갖는 금의 기능화 집전체로 구성되고, 이들 모두는 나피온 막으로 코팅된다. 백금 블랙은 산소 환원을 위한 촉매 역할을 하는 반면 나피온 막은 백금 블랙의 침출을 방지한다. 나피온 중합체의 불소 백본(fluoride backbone)은 캐소드 표면에 용존 산소의 흡착을 촉진하여 산소 환원 속도를 향상시킨다. 완전한 젖산 센서의 광학 사진이 도 22B에 제시되어 있다.
젖산 센서 내에서 전류를 발생시키는 애노드와 캐소드의 반응은 젖산의 농도에 비례한다. 센서에 연결되는 저항은 NFC 전자장치를 통한 검출 및 무선 전송을 위해 전류를 전압-기반 신호로 변환한다. 주변 조건에서 인산 완충 용액 내에서 평가된, 젖산 농도 증가에 따른 센서의 반응은 도 22C에 나온다. 도 22D는 센서 신호가 300 초 이내에 안정화되고 젖산 농도에 따라 선형으로 증가하는 것을 나타내는 대응하는 보정 플롯을 도시하고 있다. 이러한 반응은 젖산 농도를 0 mM에서 15 mM으로 증가시키고, 이를 0 mM으로 감소시킨 다음, 4 연속 사이클 동안 단계적으로 15 mM으로 다시 증가시키는 실험에서 입증된 바와 같이 가역적이다(도 22E). 이러한 결과는 생리학적으로 관련된 범위에 걸쳐 최소 히스테리시스(도 22H)를 갖는 시변 농도의 젖산 농도에 대한 선형의 가역적 반응을 강조한다. 도 22F는 pH 5.5에서 인공 땀 중의 30℃에서의 반응을 나타내는 반면, 도 22G는 30℃에서 상이한 pH로 인공 땀 중의 젖산 농도를 증가시키기 위한 보정 플롯을 보여준다.
약간의 변형이 적용된 유사한 접근법은 포도당용 센서를 생성한다. 여기에서 포도당 산화효소는 나피온 내에 직접 분산되어, 효소와 포도당의 신속한 상호작용 및 그에 따른 마이크로몰 농도의 검출 능력을 보장한다. 캐소드는 나피온 용액에서 백금 피복 탄소의 현탁액으로 코팅된 금-기반 집전체를 포함한다. 도 23A는 센서의 다양한 구성요소를 보여주고, 도 23B는 이미지를 제시하고 있다. 젖산 센서와 유사한 방식으로 수행된 종합적인 연구는 반응을 정의한다. 도 23C는 대응하는 보정 플롯(도 23D)과 함께, 주변 조건에서 완충액 중 포도당의 증가하는 농도의 함수로서 실시간 측정치를 요약하고 있다. 도 23E는 센서 응답의 가역적 특성을 도시하고 있다. 도 23F 및 도 23G는 인공 땀(pH 5.5, 30℃) 중의 센서의 반응 및 센서 반응에 대한 pH의 영향을 각각 도시하고 있다.
비색 분석물 및 마이크로유체: 일회용 마이크로유체 기재는 전기화학 센서, 다양한 비색 분석물을 수용하고, 땀샘 자체의 작용에 의해 시스템으로 전달되는 소량의 땀을 처리하기 위한 밸브, 채널 및 저장소를 지지한다. 염화물 농도의 경우, 비색 분석은 염화 이온과 복합체를 형성하여 뚜렷한 자주색을 갖는 종을 생성하는 화학물질인 실버 클로라닐레이트에 의존한다. 실버 클로라닐레이트를 pHEMA 용액과 혼합하면, 분석 웰에서 불용성 은 부산물을 고정화시키는 겔-유사 현탁액이 생성된다. 결과적으로 마이크로유체 채널에서 땀이 유동하는 동안 은 미립자의 이동을 방지하고, 따라서 색 추출에 미치는 영향을 제거한다. 색 변화의 정도는 도 24A에 도시된 바와 같이 선형 보정 곡선을 통해 염화물의 농도를 결정한다. 이러한 화학 반응은 땀 중의 염화물을 분석하기 위해 이전에 보고된 대안과 비교할 때 더 신뢰할 수 있고 정확한 비색 반응을 제공한다. 유사하게, pH 민감성 염료 및 상 전이 촉매로 코팅된 종이 패드는 pH를 결정하기 위한 비색 수단으로서의 역할을 한다. 생리학적으로 관련된 범위에 걸친 pH의 함수로서 색의 진화가 도 24B에 나타나 있다. 보정 플롯은 다양한 pH 수준에서 (RGB 코드의) R 값 간의 선형 관계를 보여준다. 도 26은 시각적 또는 디지털 색 추출 및 농도로의 변환을 용이하게 하기 위해 이들 보정 플롯 각각에 대해 개발된 간단한 색 기준 막대를 도시하고 있다.
땀 분비량/손실량을 측정하도록 설계된 시스템의 일부는 유입구 근처에 배치된 수용성 염료를 갖는 단순한 원형 채널을 포함한다(도 24C). 유입되는 땀은 염료를 통해 흐를 때 염료를 용해하고, 따라서 채널 내에 쉽게 식별할 수 있는 충전 전면 갖는 유색 액체를 생성한다. 이러한 전면의 위치는 피부의 해당 위치로부터의 땀의 국소적인 분비량과 손실량을 정의한다. 도 27은 땀 분비량 센서로부터 획득된 데이터와 정규화된 총 또는 전신 땀 손실량 간의 선형 상관관계를 도시하고 있다. 이러한 특정 설계에서, 채널 부피(~58 μL) 및 피부에 대한 유입구 인터페이스의 치수는 12 내지 120 ml/hr/cm2의 범위의 평균 땀 분비량을 기반으로 최대 6 시간 동안 땀 손실량의 추적을 가능하게 한다.
이들 분석물은 비가역적 반응을 갖지만, 수동 밸브 구조물을 사용하여 땀의 시간-순차적 샘플링(크로노-샘플링)을 가능하게 하는 유체 설계를 사용함으로써 땀 조성의 시간-의존적 변화를 수득할 수 있다. 도 28A의 예에서는 일련의 모세관 파열 밸브(CBV)를 사용하여, 각각 비색 시약으로 미리 함침된 일련의 독립적인 마이크로저장소를 순차적으로 채웠다. 장치의 왼쪽과 오른쪽은 각각 pH와 염화물의 크로노-샘플링 분석물을 제공한다.
젖산 및 포도당용 전기화학 센서는 가역적이므로, 이 챔버로부터 배출구로 땀을 전환시키는 단일 채널을 갖는 단일 챔버 설계로도 충분하다. 이러한 두 가지 마이크로유체 구조는 패치의 어느 한 쪽 측면에 있다. 땀 센서 채널은 전기화학 및 비색 감지를 위한 영역 사이에 있다. 도 28B 및 도 24D는 시스템의 다중모드 마이크로유체 기재와 크로노-샘플링 특징을 강조한다. 원형 구멍(1 mm 직경)은 땀 분비량, 염화물 및 pH 센서를 위한 마이크로유체 플랫폼의 바닥에서 유입구 역할을 하는 반면, 타원형 구멍(5 mm 주축; 3 mm 단축)은 포도당 및 젖산 센서의 유입구 역할을 한다. 피부 접착층은 대응하는 원형(3 mm 직경) 및 타원형(6 mm 주축; 4 mm 단축) 개구를 갖는다.
대상 파라미터 하이브리드 센서 패치 종래 기술
대상 #1 염화물 62 ± 5 mM
36 ± 5 mM		 66 mM
43 mM
pH 6.3 ± 0.05
6.2 ± 0.03		 6
5.5
젖산 10.4 ± 0.1 mM 17.5 mM
포도당 23.2 ± 2.4 μM 53 μM
염화물 34 ± 2 mM 40 mM
대상 #2 pH 6.4 ± 0.1 6.5
젖산 19.3 ± 0.5 mM 28 mM
포도당 52 ± 14 μM 100 μM
인간 시험 중 센서 패치 및 종래의 기술로부터 획득한 데이터의 비교
실시예 6 : 재설정 가능한 표피 마이크로유체 땀 손실량 센서(미국 특허 출원 제62/514,520호, atty ref NU2017-073: 48-1 IP)
피부로부터의 땀의 부피 손실을 측정하기 위한 현재의 방법은 피부에 테이프로 부착된 흡수 패드에 의존하지만, 다수의 사용에 걸쳐 정량적 또는 실시간 추적에 필요한 땀의 포획에서 사용 용이성을 제공하지는 않는다. 상호 연결된 마이크로저장소 세트에서 땀의 수집 및 저장을 가능하게 하기 위해 도입되어 피부에 접착되는 얇고 부드러운 "피부-유사" 마이크로유체 플랫폼이 본원에 기술된다. 땀 부피의 시각적 표시기는 공기, 땀 및 장치 층 사이의 굴절률 차이를 이용하여 형성된다.
재설정 가능한 실시간 땀 손실 모니터링 마이크로유체 장치가 본원에 제공된다. 장치는 사용시 저장 챔버의 재설정 또는 배출을 가능하게 하고, 따라서 새로운 장치 없이 여러 모니터링 기간 동안 가능하다. 광학 기반의 물 표시기가 마이크로유체 유연한 기재에 제공될 수 있고, 따라서 물 표시 테이프 또는 CoCl2와 같은 단일 사용 표시기 없이 생체 유체의 검출 또는 모니터링이 가능하다.
마이크로유체 챔버 내에 땀이 존재하는 시간을 나타내는 두 가지 방법이 제공되는데, 이 둘 모두는 굴절률의 차이를 이용한다. 도 29는 챔버가 비었을 때는 광을 확산시키지만, 챔버가 가득 차면 광을 투과시키는 친수성 중합체 내의 나노/마이크로 패턴화된 격자를 도시하고 있다. 친수성 표면의 마이크로패턴화된 격자는 굴절률 불일치가 있을 때 광을 산란시키고 불일치가 무시할 만할 때 광을 투과시킨다. 광이 격자를 지나갈 수 있을 때, 착색된 표시기가 보이고, n = 굴절률이다.
도 30은 유사한 개념을 도시하지만, 챔버가 가득 차면 광을 반사하는 기포를 포획하기 위해 소수성 중합체 표면 및 나노/마이크로 패턴화된 격자를 이용한다. 소수성 표면 내의 패턴화된 부분은 땀으로 채워졌을 때 기포를 포획하고 입사광을 반사하여 색 표시기의 외관을 변화시킨다.
도 31은 센서를 초기 상태로 재설정하는 가능성 있는 방법을 도시하고 있다. 이중 제거 포트는 우발적인 땀의 배출 가능성을 줄여주지만, 동시에 덮이고 가압될 때 챔버를 비우고 장치를 초기 상태로 다시 재설정한다.
실시예 7 : 표피 샘플링, 감지 및 조직 작동을 위한 마이크로유체 시스템
온수 샤워/목욕을 통한 땀의 유도: 땀의 유도는 매일 (심한) 운동, 사우나 및 이온영동을 통해 보고되었다. 그러나, 매일 하는 (심한) 운동은 종종 다수의 동반 질환이 있는 환자의 질병 진단 및 건강 모니터링을 위한 표피 땀 감지의 적용을 제한한다. 사우나의 높은 비용과 불편함은 땀의 자극을 위한 광범위한 사용을 제한한다. 이온영동 과정은 전류의 도움으로 원하는 땀샘으로의 자극제의 전달을 포함한다. \이 과정에는 전력 공급을 위한 복잡한 전자장치가 포함된다. 또한, 전극 부식 및 연소는 대상에게 불편함을 유발할 수 있다. 여기, 본 발명자들은 땀의 유도를 위해 온수 샤워/목욕을 사용하는 환자-친화적이고 저렴하며 편리한 방법을 보고한다. 마이크로채널과 저장소 네트워크를 통해 땀을 포획하고 전달하는 부드러운 표피 마이크로유체 장치는 피부에 부착되고 이에 순응한다. 다음 절차는 온수 샤워/목욕을 통해 땀을 추출하는 절차이다. 우선, 온수 샤워/목욕을 하는데, 이는 땀을 유발하는 데 보통 15 내지 30 분이 걸리며, 수온은 약 43℃이다. 깨끗한 수건으로 몸을 말린다. 적용 부위는 일회용 알코올 프렙 천(prep wipe)(Dynarex)로 피부 오일과 먼지를 제거할 준비를 한다(도 33a). 둘째로, 상부 팔, 가슴, 등 아래쪽, 등 위쪽 및 이마를 포함하여 신체의 최대 다섯 곳에 땀 패치를 배치한다(도 33b). 셋째로, 샤워실에 머물면서 각각 부위에서 하나의 저장소가 채워질 때까지 땀을 흘린다. 이는 일반적으로 15 내지 30 분이 걸린다. 장치는 1 시간 미만 동안 켜져 있다. 마지막으로, 휴대폰 카메라를 사용하여 각각의 장치의 사진을 촬영한다. 사진은 데이터 분석에 사용된다. 표피 마이크로유체 장치는 대상으로부터 접착제와 센서를 부드럽게 당겨서 제거한다. 그 아래의 피부 표면은 알코올 천으로 즉시 닦아내고, 장치는 각각의 사용 후 폐기하고 교체한다. 도 33c는 온수 샤워/목욕을 사용하여 흘린 땀과 혼합되는 청색 염료로 얼룩진 마이크로유체 장치의 대표적인 광학 이미지를 도시하고 있다. 도 33d는 이마, 가슴, 겨드랑이 및 등의 1 내지 3 개의 유입구로부터의 땀으로 채워진 저장소의 수를 나타낸다. 이 연구는 온수 샤워/목욕이 주문형 분석 및 현장 분석을 위해 다량의 땀을 유발할 수 있음을 시사한다. 이는 질병 진단 및 건강 모니터링에서 땀 샘플링 및 감지의 적용을 위한 문을 열어준다.
실시예 8 : 땀 중의 관심 표적의 검출 및 분석을 위한 얇고 부드러운 피부-장착 마이크로유체 네트워크
다양한 관심 표적의 정량적 분석을 위해 상호 연결된 마이크로저장소 세트에서 땀의 수집 및 저장을 가능하게 하기 위해 도입되어 피부에 접착되는 얇고 부드러운 "피부-유사" 마이크로유체 플랫폼이 본원에 기술된다. 정량 분석은 장치 상에서 수행되거나 외부 실험실 분석을 위해 땀의 용출을 통한 수집 이후에 수행될 수 있다. 이 플랫폼은 낭포성섬유증 검사를 위한 땀의 염화물 농도의 정량적 분석, 땀의 요소 함량의 측정을 통한 신장 건강 모니터링, 알코올 소비를 정량화하기 위한 임상 및 개인 알코올 검사, 약물 검출/검사, 및 지속적으로 그리고 주기적 시간 간격으로 수행되는 개인/임상 포도당 모니터링을 통한 질병 진단을 포함하는 다수의 응용에 적합하다. 각각의 사용 사례는 부드럽고 유연한 역학, 통합 센서 및 땀의 마이크로유체 처리를 활용하여 임상 및 개인 건강 모니터링에 적합한, 정밀하고 정확하며 정량적인 측정을 달성한다.
제공된 시스템 및 방법은, 예를 들어, 생체 유체 내의 바이오마커를 분석함으로써 질병 진단을 위해 표피로부터 땀, 혈액과 같은 생체 유체를 수집하고 회수하는 데 유용하다. 또한, 시스템 및 방법은 홈 모니터링 및 질환의 자기-정량화(예를 들어 약물 검사, 알코올 함량 모니터링)를 위해 땀 중의 유기 및 무기 화학물질을 수집하고 분석하는 데 유용하다.
땀을 수집하고 바이오마커 또는 다른 관심 표적을 분석하기 위한 단일 장치가 제공된다. 자가-접착제는 대상에 장치를 대상에 부착하기 위해 사용되므로, 지혈대 또는 거즈와 같은 추가적인 피부-부착 지원이 없다. 장치는 땀의 저장 및 최종 추출을 위한 등각의 피부-적합성 설계를 갖는다. 장치는 마이크로유체를 사용하여 소량의 땀을 분석할 수 있다. 또한, 장치는 분석 구성요소(스마트폰, 컴퓨터)에 대한 무선 연결을 가질 수 있다.
현장 또는 외부의 실험실 기반 분석을 위한 마이크로유체 채널 네트워크에서 액체의 수집 및 저장을 위한 시스템 및 방법이 기술된다. 장치는 땀의 수집을 촉진하면서 손실을 방지하는 표피에 대한 등각 부착을 가능하게 하는 부드럽고 유연한 구성을 갖는다. 장치는 대량 또는 소량의 땀 수집 및 고성능 온보드 분석을 가능하게 하고, 따라서 고객-맞춤형의 신속한 질병 진단 및/또는 검사를 제공한다.
기술된 장치는 낭포성섬유증 검사를 위한 염화물과 같은 바이오마커 농도와, 알코올 또는 약물 소비(예를 들어 마리화나)의 모니터링, 신장 질환(땀 중 요소 함량)이 있는 환자에 대한 투석 효과의 모니터링, 땀 중 포도당 농도의 연속적인(또는 불연속적인) 모니터링을 위한 유기/무기 화합물, 및 질병 검사, 모니터링 및 진단을 위한 다른 임상/건강 관련 마커를 포함하는 다수의 관심 표적을 검사하는 데 유용하다.
이 장치의 얇은 구성 및 부드러운 역학은 땀을 수집하고, 저장하며 분석할 목적으로 표피에 대한 등각 부착을 가능하게 한다. 전반적으로, 장치의 기하학적 구조는 원형 및 직사각형 형태일 수 있다. 방사형 구조는 장치가 피부에서 제거된 후 원심분리를 통한 땀의 추출을 가능하게 한다. 직사각형 및 방사형 구조는 피펫팅을 통해 또는 특수 제작된 추출 도구를 통한 땀의 추출을 가능하게 한다.
유리하게, 장치는 생체 유체 추출을 위해 최적화될 수 있다. 도 34는 대략 100% 효율로 생체 유체를 완전히 추출할 수 있도록 공기의 포획 없이 채워지도록 최적화되고 별개의 양으로 생체 유체를 저장하도록 최적화된 마이크로유체 네트워크를 도시하고 있다. 임상적으로, 별개의 유체 부피를 갖는 것이 유리하지만, 일부 실시형태에서, 인간의 눈에 "저장소"의 시뮬레이션을 제공하는 시각적 디자인을 갖는, 땀의 저장을 위한 연속 채널이 구현된다. 설계는 볼(bowl)처럼 보이도록 설계된 파이프와 유사하다. 볼은 보는 이에게 시각적으로 보다 명확한 부피를 제공하지만, 충전하는 동안 공기를 포획하거나 추출하는 동안 유체를 포획할 수도 있다. 대조적으로, 파이프 내에서, 유체는 쉽게 흐르지만 명확한 시각적 부피 정보를 제공하지는 않는다. 설계는 명확한 시각적 부피 정보를 제공하면서 공기 포획 없이 용이한 유체 충전 또는 추출을 위해 파이프를 볼 형태로 결합함으로써 두 가지 이점을 모두 활용한다. 이 설계의 이점이 도 35에 도시되어 있다. 채널은 채널이 현재의 수집 상태에 대한 정보를 제공할 수 있도록 설계된다. 유체는 특정 충전 상태(표적 부피의 1/4 가득 찬 상태, 1/2 가득 찬 상태)를 기반으로 방향을 변경하여, 현재의 수집 상태에 대한 실시간의 시각적 정보를 제공한다. 따라서, 장치의 전체 이미지는 정보를 동적으로(예를 들어 시각적으로) 전달한다.
장치는 의료용 아크릴 접착 필름 또는 피부에 접착하기 위한 맞춤형 스핀-온(spin-on) 접착 복합물 상에 지지된 폴리(디메틸실록산)(PDMS) 또는 다른 연질 중합체 층으로 제작된다. 장치 제작에 사용되는 재료는, 신생아에 대한 부착, 휘발성 화합물 수집, 또는 장기 약물 모니터링(예를 들어, 장치 조작의 증거 제공)과 같은 특정 응용에 맞게 조정될 수 있다. 예시적인 다층 장치가 도 36에 제공된다. 또한, 일부 장치에서, 장치는 에피유체적이다(예를 들어, 장치에 대한 노출 피부 표면적을 제어한다). 이는 접착제 또는 피부/장치 인터페이스 층에 규정된 패턴을 생성함으로써 땀의 양 및 장치로의 수집 속도가 수정되거나 "조정"될 수 있게 한다. 패턴화는 최대 접착력으로 최적화된 수집을 가능하게 한다(도 36 참조).
피부 표면적 및 이에 따른 장치의 수집 면적을 제어함으로써, 다른 수집 방법에 비해 장치의 효율성과 성능이 증가된다(도 35 및 도 36). 동일한 양의 땀이 동일한 시간에 수집되지만, 훨씬 적은 면적이 노출된다. 이는 유연하고, 등각이며, 피부 장치에 대해 밀봉되는 공기/물 차단 등을 포함하는 장치의 부드러운 역학으로 인한 것이다.
장치는 다양한 유체 채널 폭, 높이 및 레이아웃으로 제작된 특정 실시형태로 특정 기간 동안 특정 부피의 땀을 추출하도록 설계된다. 대표적인 장치의 경우, 제 1 층은 마이크로유체 채널 네트워크(총 두께: 400 um)를 형성한다. 제 2 층은 성형된 부분을 갖지 않고 폐쇄된 채널을 형성하기 위해 제 1 층에 대한 캡핑층(200 um 두께)의 역할을 한다. 두 층 모두 PDMS로 제작된다. 제 3 층은 피부에 접착되는 접착제를 형성한다. 유체(땀)는 PDMS 캡핑층/접착층의 제거에 의해 형성된 유입구를 통해 피부로부터 장치 내로 전달된다. 유입구의 직경은 장치에 의해 얼마나 많은 땀 구멍이 샘플링되는지를 결정한다.
땀의 염화물 시험은 낭포성섬유증을 검사하기 위해 사용되는 금-표준 진단 방법으로, 땀의 염화물 농도의 정량 분석은 외부 실험실 방법에 의해 피부 상의 표적 수집 부위로부터 포획된 땀의 마이크로리터 부피로 측정된다. 현재의 땀 시험 수집 방법은 피부에 테이프로 부착된 흡수 패드 또는 시판되는 제품에 의존하지만, 특히 신생아 낭포성섬유증 검사에 사용되는 경우, 사용의 용이성, 샘플 오염, 및 피부의 밀봉 불량으로 인해 두 방법 모두 제한된다. 피부에 접착되는 얇고 부드러운 "피부-유사" 마이크로유체 플랫폼은, 상호 연결된 마이크로저장소 세트에서 땀의 수집 및 저장을 가능하게 하기 때문에, 유리하다. 정량 분석은 장치 상에서 수행되거나 외부 실험실 분석을 위해 땀의 용출을 통한 수집 이후에 수행될 수 있다.
땀 시험을 통해 포획된 땀 샘플은 염화물의 농도를 결정하기 위해 전기량 분석(coulometry)이 사용되는 실험실에서 분석된다. 에피유체 장치의 기본 작동은 땀 시험에서 땀을 수집하는 것인 반면, 정량적 염화물 분석은 통합된 전기 센서를 통해 또는 비색 분석을 통해 수행될 수도 있다. 염화물 이온-선택성 전극을 마이크로유체 네트워크에 통합함으로써 용출 중에 땀이 장치에 유입될 때 염화물 농도의 전기화학 분석을 실시간으로 수행할 수 있다. 근거리 통신을 사용함으로써, 이러한 데이터 전송 및 감지를 무선으로 수행할 수 있다. 또한, 농도의 지속적인 모니터링을 통해, 유효한 낭포성섬유증 검사에 필요한 최소 땀 분비량에 대해 땀 분비량을 측정하고 확인할 수 있다. 장치 유연성의 결과, 시판되는 비색 화학 분석물을 사용하여 염화물 농도를 결정하기 위한 전기화학 분석과는 별도로 또는 동시에 비색 분석을 수행할 수도 있다.
급성 또는 만성 약물 검사를 위한 장치는 임상 환경에서 사용하기 위해 제작되거나, 착용자 또는 임상의에 의한 분석을 위한 임시 홈 모니터링용으로 제작된다. 장치가 홈 모니터링을 위해 착용된 경우, 장치 자체의 민감한 구성요소의 파괴(내장된 기술, 전단에 취약한 장치 구성, 파손된 표시기 영역), 착색된 염료로 인한 피부의 얼룩, 또는 측정의 무결성을 보호하기 위해 장치 상에 저장되는 전자 기록과 같은 수단을 통해 달성되는 부정 조작을 방지해야 한다. 동일한 요건이 임상을 위해 필요하지만, 시험이 일반적으로 짧기(~24 분) 때문에 장기간(~24 시간) 안정성에 대한 필요성이 줄어든다. 검사 자체는 외부 분석을 위한 땀 수집, 주요 마커의 비색 분석을 통해 약물/알코올 활성의 주요 마커의 통합된 전자 검출, 또는 이들의 조합을 통해 달성된다. 법적 요건/관리 연속성이 필요한 약물 검사에는 개별적인 장치 바코드 부착이 필요하다.
개인 알코올 시험을 위한 장치는 다른 장치와 유사한 방식으로 제작된다. 개인용으로 설계된 이러한 장치는 그래픽을 통합하여 명확하고 간단한 판독을 제공하여 알코올 소비 대 시간을 정확하게 측정한다. 비-임상 환경에서 사용하기 위해서는 미학이 중요하기 때문에, 장치는 가능하면 최소한의 설치 공간을 갖도록 설계된다. 감지는 비색 또는 통합 전극 방식을 사용하여 수행된다. 구별의 요점은 폼 팩터, 샘플링 부피 및 크로노-샘플링이다. 스마트폰과 결합되는 무선 감지를 통해 개별 모니터링도 가능하다.
포도당 모니터링 장치는 다른 장치와 유사한 방식으로 제작된다. 임상용 및 개인용으로 설계된 이러한 장치는 그래픽을 통합하여 명확하고 간단한 판독을 제공하여 지정된 시간에 걸쳐 포도당을 정확하게 측정한다. 감지는 측정 요건에 따라 비색 또는 통합 전극 방식을 사용하여 수행된다. 구별의 요점은 폼 팩터, 샘플링 부피 및 크로노-샘플링이다. 스마트폰과 결합되는 무선 감지를 통해 개별 모니터링도 가능하다.
다수의 적층된 마이크로유체 네트워크 장치 층은 에피유체 땀 수집 및 분석 플랫폼에 다원적 기능을 제공한다. 동일한 표피 표면적 내의 땀 저장량 증가, 장치상 제어를 위한 독립적인 수집 영역, 활성 구성요소(밸브, 전자 감지)의 포함, 다수의 분석 채널(전자식, 비색계, 외부 실험실), 및 다수의 유입구를 통한 수집 속도 증가 등의 이점이 있다. 다수의 마이크로유체 네트워크 층은 그래픽 구성과 혼합되어, 인쇄된 이미지와 동적으로 상호 작용함으로써 추가 기능을 제공할 수 있다.
마이크로렌즈(예를 들어, 원통형, 반구형)를 마이크로유체 채널 네트워크에 통합하면, 장치를 통과하는 광에 대한 효과 경로 길이를 증가 시키거나 관심 영역(예를 들어 마이크로유체 채널)에 의해 산란된 더 많은 광을 수집함으로써 비색 분석 성능의 정확도를 향상시킬 수 있다. 또한, 렌즈를 장치에 통합하면, 기술을 장치에 통합하기 위한 복잡성이 증가하고, 따라서 기술은 실시간으로 측정과 동적으로 상호 작용할 수 있다.
감지 능력을 제공하기 위해, 광검출기, 레이저 다이오드, 수직 공동 표면 방출 레이저(vertical cavity surface-emitting laser, VCSEL), 도파관, 광 공진 공동(optical resonance cavity)과 능동 구성요소가 장치에 통합될 수 있다. 또한, 장치 표면 또는 조성은 관심 있는 다양한 분석물의 존재에 반응하는 플라즈몬 나노입자(예를 들어, 금 나노로드)의 통합을 통해 추가적인 감지 능력을 제공하도록 수정될 수 있다. 이러한 구성요소는 기술된 감지 요건에 대해 향상된 감도를 제공한다.
이들 장치를 제작하기 위한 몰드는 표준 청정실 처리 기술을 이용하여, 정제된 첨가제 제조 공정을 통해 또는 마이크로밀링을 통해 제조될 수 있다. 성형 공정은 고온 광경화성 수지의 선택적 레이저 소결을 통해 3D 프린팅을 사용하여 정확한(~50 urn 채널 폭) 채널을 생성하기 위해 사용된다. 다른 광경화성 수지는 PDMS와 같은 중합체를 경화하기 위해 필요한 온도에서 휘어지는 반면에, 광경화성 수지와 3D 프린팅의 조합은 이들 장치를 제작하기 위해 필요한 온도에서 물리적으로 안정적인 몰드의 생산을 가능하게 한다. 마이크로밀링 알루미늄을 통한 몰드 생산은 또한 매우 정밀한 분해능(~100 um 채널 폭, > 30 um 깊이)으로 몰드를 쾌속 조형(rapid prototype)하는 방법을 제공한다.
유체 밀봉에 충분한 접착 강도로 순수 PDMS에 가역적 접착에 적합한 연질 중합체 층을 제작하기 위해, 경화되지 않은 PDMS 전구체를 갖는 연질-피부 접착제(예를 들어, 다우 코닝(Dow Corning))로 구성된 복합 재료가 사용된다. 유리하게, 밀봉된 유연하고 부드러운 에피유체 장치를 형성하기 위해 열 또는 산소 플라즈마가 필요하지 않다. 또한, 접착의 가역적 성질은 일회용 유체 네트워크를 갖는 재사용 가능한 장치 고정장치(예를 들어, 전자장치)를 가능하게 한다. 다양한 복합 혼합물(30:1, 40:1, 50:1)의 제형은, 전자 부품에 대한 접착 및 표면 처리/활성화를 위한 임시 밀봉 채널을 포함하는 다양한 응용에 적합한 다양한 접착 강도를 제공한다. 표면 플라즈마 활성화 또는 열처리의 부재는, 동일한 표면 화학을 유지하면서 민감한 분석물(효소) 또는 쾌속 조형의 통합을 가능하게 한다.
본 발명자들은 필로카르핀 이온영동을 통해 자극된 에크린 땀샘(eccrine sweat gland)으로부터 땀을 수집하기 위해 울트라소프트 등각 "피부-유사" 마이크로유체 채널을 이용하는 낭포성섬유증의 진단을 위한 분석 플랫폼을 입증하였다. 도 37A에 도시된 대표적인 장치는 직경이 34 mm인 전체적으로 원형인 기하학적 구조를 갖는다. 방사형 구조는 자극된 부위(30 mm, Wescor Pilodisc의 직경)의 최대 땀 수집 및 많은 대상(예를 들어 유아, 성인)의 많은 신체 위치(예를 들어 팔뚝, 허벅지)로의 부착 모두를 가능하게 한다.
부드러운 의료용 실리콘 엘라스토머(폴리디메틸실록산, PDMS, Dow corning)의 세 개의 층으로 구성된 장치는 얇은 기하학적 구조 및 부드러운 역학을 이용하여 연약한 신생아 피부에 밀접한 등각 접착을 가능하게 한다. 이러한 접착은 의료용의 자극이 없는 FDA 승인된 온화한 피부(예를 들어 신생아 안전) 접착제(3M 실리콘 접착제; 100 μm 두께)를 통해 형성된, 장치와 피부 사이의 제로-압력의 유체 밀봉 인터페이스이다. 레이저 패턴화 개구는 땀 수집 영역을 형성하는데, 이를 통해 땀샘 압력(~3 kPa)에 의해 분출되는 땀이 각각 최대 70 μL의 땀을 저장하는 세 개의 독립적인 챔버(도 37B) 중 하나로 유입된다. 접착 패턴의 최적화는, 땀 시험 동안 등각의 접착성 접촉을 유지하면서 땀 수집(~100 개의 땀샘에 해당하는 영역당 70 mm2 노출된 표면적)을 최대화한다.
장치는 부드러운(~145 kPa) PDMS 층(400 μm 두께) 내에 엠보싱 채널(500 μm 폭, 350 μm 균일 깊이)의 내장된 마이크로유체 네트워크를 포함한다. 캡핑층(100 μm 두께)은, 단일의 연속 채널이 유입구(피부에 개방됨) 및 제 2 수집층으로의 배출구를 갖는 수집 챔버를 포함하는, 제 1 수집층을 밀봉하는 역할을 한다. 이러한 제 2 층은 독립적인 유입구에 의해 제 1 층의 챔버에 연결되는 세 개의 이차 수집 챔버를 형성하는 엠보싱 채널(500 μm 폭, 300 μm 균일 깊이)을 포함한다. 중간 캡핑층은 또한 제 2 층의 마이크로유체 채널 네트워크를 밀봉하는 역할을 한다. 제 1 층의 챔버는 각각 50 μL의 땀을 보유하는 반면, 제 2 층의 챔버는 각각 추가 20 μL의 땀을 보유한다. 계층화된 방식으로 구성된, PDMS의 연질 재료 특성과 결합된 장치의 가변적인 두께(가장자리 두께: 500 μm, 중심 두께: 900 μm)로 계층화된 방식(제 1 층 직경, 34 mm; 제 2 층 직경, 20 mm)는 장치 유연성을 향상시킨다(도 38). 얇고 부드럽고 순응적인 장치 구성은 피부, 특히 신생아의 피부에 대한 등각 결합을 향상시키기 때문에, 이 장치와 현재 FDA 승인된 기술(예를 들어 매크로덕트(Macroduct®) 땀 수집 시스템) 간의 주요 차별화 요소를 제공한다.
마이크로유체 채널 설계의 최적화는 필로카르핀 이온영동 후 땀 수집을 최대화할 수 있다. 도 39는 땀 자극 직후, 수집 15 분, 및 땀 시험의 마무리(30 분)에서의 장치의 일련의 광학 이미지를 도시하고 있다. 제 1 층의 채널에는 땀이 장치에 유입되면 즉시 땀의 유동을 시각화하기 위해 청록색 염료(FDA 승인, 무-염화물로 입증됨)의 저장소를 포함한다. 장치가 자극 영역 내의 세 개의 독립적인 영역으로부터 샘플링함에 따라, 땀샘 밀도의 생물학적 변화로 인해 약간의 변화가 발생할 수 있다. 의료용의 부드러운 피부 접착제를 사용하면, 장치와 피부 간의 강력한 수밀 접착을 제공하여 지혈대를 사용하지 않고도 땀을 완벽하고 신속하게 수집할 수 있다. 이는 특히 팔의 직경이 매크로덕트 땀 수집 시스템 장치의 크기보다 작을 때 신생아에 대한 심각한 위험을 제거한다. 접착층이 고압 접촉보다는 접착 강도와 땀 수집 사이에 최적의 균형(누설의 부재에 의해 평가됨)을 제공하기 때문에, 수집 장치는 움직임이 유발하는 수집 실패를 겪지 않는다.
수집 장치의 추가적인 설계 고려 사항은 땀 추출 및 추출 용이성의 효능이다. 장치에서 땀을 완전히 추출해야 할뿐만 아니라, 추출 역학은 작동 용이성을 촉진하고 잠재적인 염화물 오염원을 제거해야 한다. 장치의 중앙 영역에서의 수집 유입구(즉, 피부로의 개구)의 위치(도 37)는 피부로부터 장치를 제거할 때 땀 누출을 제거하는데, 도 39의 광학 이미지(30 분)와 도 40A의 광학 이미지 사이의 위치 차이에서 관찰되는 바와 같이, 제거 역학(즉, 장치 가장자리로부터의 수직 리프팅)이 채널에 포함된 땀을 수집 챔버까지 더 멀리 운반하기 위한 일시적인 펌핑 동작을 생성하기 때문이다. 수집 장치로부터 땀을 추출하기 위해 필요한 유일한 추가 장비는 표준 피펫(1 mL, 일반)이다. 장치-층 유입구 크기(1.2 mm 직경)는 피펫 개구(1.5 ± 0.1 mm 직경, 브랜드에 따라 다름)보다 작은데, 이에 따라 피펫이 엘라스토머 장치와 접촉할 때 강력하고 일시적인 방수 및 기밀 밀봉이 형성되고, 따라서 피펫으로 추출할 때 마이크로유체 채널에서 음압이 발생한다. 이 음압은 채워진 부피에 관계없이 각각의 챔버에서 땀을 완전히 추출하기에 충분하다. 땀 추출 속도는 적용된 음압의 양(가변 피펫터의 설정 부피)과 피펫터의 흡인 속도에 선형으로 비례한다. 세 개의 수집 챔버에서 추출된 땀의 결합은 수집된 총 땀 부피를 정의한다.
실시예 9 : 다층 채널 구성
특정 응용의 경우, 장치 면적은 피부의 특정 영역으로 제한되거나 높은 곡률 반경(예를 들어, 유아의 팔)에 맞추기 위해 상당한 굽힘이 겪어야 한다. 이러한 경우, 장치의 기하학적 구조는 수직 차원의 장치 설계를 활용하도록 구성할 수 있다. 도 41은 평면 구조로는 불가능한 땀 장치에 확장된 기능을 제공하기 위해 다수의 레벨을 통합하는 대표적인 장치 스택을 도시하고 있다. 도 41의 A는 도 41의 C의 층에 대한 유체 통로 및 도 41의 B의 층에 대한 공기 배출 통로를 제공하는 캡핑층이다. 도 41의 B는 도 41의 C의 층에서 수집된 유체의 독립적인 분석을 제공하는 통합된 비색 분석층이다. 도 41의 C는 외부 분석을 위해 (도 41의 A의 층을 통해 추출된) 유체를 수집하는 수집 채널 네트워크이다. 도 41의 D의 층은 피부로부터 땀을 수집하여 이를 도 41의 B 및 41의 C 내의 독립적인 채널로 보내는 피부-인터페이스층이다. 도 42는 멀티스택 층 구성을 사용하는 대표적인 장치를 도시하고 있다.
실시예 10 : 재설정 가능한 표피 마이크로유체 땀 손실량 센서
검정색 표시층(indicator layer)은 평평한 PMMA 코팅된 웨이퍼 상에 1.5 wt% 검정색 안료 및 1.5% 백색 안료를 함유하는 10:1 PDMS를 스핀 코팅함으로써 형성된다. 투명한 패턴화된 층은 바스-릴리프(bas-relief)부분을 갖는 PMMA 코팅된 실리콘 웨이퍼 상에 10:1 PDMS를 스핀 코팅함으로써 형성된다. 두 층 모두 100℃에서 1 시간 동안 경화된다. 산란 물질은 시판되는 수변색 잉크(hydrochromic ink)(LCR Hallcrest HI51000)이다. 정확한 구성은 알려져 있지 않다. 수변색 잉크는 물(5:1 wt 물:잉크)에 분산되고, 성형된 PDMS 층 상에 에어 브러싱을 통해 증착되며, 100℃에서 5 분 동안 건조된다. 마이크로채널 외부에 증착된 잉크를 제거하기 위해 스카치 테이프가 사용된다. 성형된 평평한 PDMS 층의 코로나 처리를 통해, 결합될 층을 제조한다. 적층, 약간의 가압, 및 70℃에서 24 시간 동안 가열하여, 층 사이에 영구적인 결합을 달성하고, 제작을 완료한다.
실시예 11 : 땀의 크로노-샘플링, 땀샘으로부터의 압력 측정 및 염화물의 비색 검출을 위한 모세관 파열 밸브를 갖는 얇고 부드러운 피부-장착 마이크로유체 네트워크
땀의 비색 분석을 위한 부드러운 다기능 마이크로유체 장치: PDMS로 제조된 부드러운 마이크로유체 장치는 유연성 및 피부에 대한 인터페이스를 갖는다(도 1a). 장치는, 1) 땀 중의 염화물, 포도당, pH 및 젖산의 농도를 분석하고, 2) 비색법에 의한 땀의 온도를 분석하고, 3) 피부와 장치 사이에 수밀 밀봉을 제공하여 장치가 땀을 지속적으로 수집할 수 있도록 하는 접착층을 통한 국소 땀 손실량 및 순간 땀 분비량을 계산하는 여러 기능을 제공한다(도 1 b). 접착제 아래의 피부의 열린 영역 아래의 땀샘은 약 2 kPa의 땀 유동을 생성하여, 1) 유입구 #1로 전달하여 구불구불한 채널을 채우면서 땀 중의 염화물 농도를 검출하기 위해 발색하고 국소 땀 손실량을 보여주며, 2) 유입구 #2로 전달하여 일련의 모세관 파열 밸브의 안내를 통해 시계방향의 순차적 방식으로 수집 챔버를 채우고 땀의 온도, 포도당, pH 및 젖산을 검출하기 위해 발색한다. 비색 분석을 위해, 각각의 챔버는 땀의 온도 또는 표적 바이오마커에 따라 발색하는 감온성 액정 센서 또는 화학 분석물을 가지며, 챔버 주위에 배치된 색 기준 마커는 광 조건에 영향을 받지 않는 정확한 색 분석을 위한 표적 온도 또는 농도의 표준 색을 제공한다. 장치의 분해도는 하나의 장치의 세부 구성을 보여준다(도 1c). 접착층은 PDMS 장치를 피부에 부착하고, 접착제의 구멍은 땀이 영역으로부터 마이크로유체 채널로 유입되는 경로를 개방한다. 소프트 리소그래피에 의해 형성된 백색의 마이크로유체 PDMS 채널층은 두 개의 채널, 즉 염화물 농도 및 땀 분비량을 측정하기 위한 왼쪽의 구불구불한 채널 및 땀 중의 포도당, pH 및 젖산 농도를 측정하기 위한 오른쪽의 연속적인 원형 챔버를 갖는다. 채널의 깊이는 600 μm이고, 상대적으로 두꺼운 깊이는 비색법을 사용하여 땀의 바이오마커를 정확하게 검출하기 위해 챔버로부터 농도 사이에 충분한 색차(color difference)를 제공한다. 화학 분석 성분은 이들의 목적을 위해 각각 챔버와 채널에 배치된다. 완전히 경화된 50:1 PDMS로부터의 점착성 PDMS로 코팅된 200 μm 두께의 투명한 10:1 PDMS 캡핑층은 마이크로유체층에 대한 폐쇄 채널을 생성한다. 점착성 PDMS 접착력은 챔버 내에서 화학 분석의 안정성에 영향을 줄 수 있는 임의의 가열 공정 또는 산소 플라즈마 처리를 필요로 하지 않기 때문에 바람직하다. 캡핑층 위에서, 색 기준 마커를 갖는 25 μm 두께의 얇은 PET 필름은 정확한 색 분석을 제공한다. 도 1에서, d는 1) 운동으로 땀을 수집하고, 2) 스마트폰 카메라로 사진을 촬영하고, 3) 땀 농도를 계산하기 위해 챔버에서 색을 분석하는 과정을 보여준다. 반응 챔버의 색상 값과 색 기준 마커의 값을 비교하면, 챔버 내의 땀 농도가 추정된다.
장치 제작: 제작은 실리콘 웨이퍼 몰드를 제조하는 것으로 시작된다. 1 mm 두께의 Si-웨이퍼 상의 KMPR 1010(Microchem, MA, USA)의 포토-레지스트의 패턴화 및 심도 반응성 이온 에칭(STS Pegasus ICP-DRIE; SPTS Technologies, Newport, United Kingdom)으로 마이크로유체 채널용 몰드를 생성하였다. 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA; Microchem, MA, USA)의 얇은 층을 몰드 상에 형성하였다. 백색 실리콘 염료(Reynolds Advanced Materials)와 10 wt%로 혼합된 10:1 PDMS(Sylgard 184; Dow corning, Ml, USA)를 몰드에 붓고, 150℃에서 3 분 동안 베이킹하면서 150 rpm으로 스핀 코팅하여 700 μm 두께의 층을 수득하였다. 모든 화학 분석물은 경화된 PDMS 채널 상에 배치하였다. 10:1 및 50:1 PDMS를 붓고, 400 및 1000 rpm에서 스핀 코팅하며 150℃에서 3 분 동안 베이킹하는 순차적인 공정을 통해, 200 μm 두께의 층 및 75 μm 두께의 층을 각각 수득하였다. 50:1 PDMS는 마이크로유체 채널 층과 캡핑층 사이에 접착하기 위해 점착성 층을 제공하였다. 색 기준 마커를 갖는 장치 상단의 25 μm 두께의 투명 폴리에스테르 필름(THERMLfilm SELECT® 10852; FLEXcon, MA, USA). 60 μm 두께의 의료용 아크릴레이트 접착제(1524; 3M, MN, USA)를 30 초의 실험실 코로나 처리기(Electro-Technic Products)를 통해 장치의 바닥에 접착하였다.
발색 및 기준 마커: 바이오마커의 검출을 위한 비색법은 광 조건에 관계없이 색을 정확하게 분석하기 위해 발색 기준 마커를 필요로 한다. 도 45a는 땀으로부터 온도, 염화물, 포도당, pH 및 젖산을 분석하기 위한 일련의 색 기준 마커를 보여준다. 색 기준 마커를 제조하기 위해, 표준 용액을 이용한 시험관내 시험은 기준 색과 디지털 이미징을 생성하였고, 이미지 분석은 각각의 분석물의 색상 값을 제공한다. 이들 값으로부터, 색 기준 마커가 생성되어 얇고 투명한 필름에 인쇄되어 장치 상단에 부착된다. 세 가지 종류의 감온성 액정, 즉 40 wt% 콜레스테릴 올레일 카보네이트(cholesteryl oleyl carbonate, COC), 40 wt% 콜레스테릴 노나노에이트(cholesteryl nonanoate, CN), 및 20 wt% 콜레스테릴 2,4- 디클로로벤조에이트(cholesteryl 2 4-dichlorobenzoate, CD)를 혼합하고 검은 배경의 얇은 PET 필름으로 캡슐화하면, 32℃에서 적색-시작(red-start), 33℃에서 녹색-시작(green-start) 및 34℃에서 청색-시작(blue-start)을 갖는 센서를 제공하여, 31℃ 내지 37℃의 온도를 검출할 수 있다(도 45b, 도 46). pHEMA 내에 고정된 실버 클로라닐레이트는 땀 중 염화 이온과의 반응으로 자주색 착색 이온을 생성하고, 색 레벨은 염화물 농도에 따라 지속적으로 감소하고, 이로써 명도(L) 레벨은 대표적인 수의 분석 색상을 제공할 수 있다(도 45c). 땀이 지속적으로 챔버에서 유동함에 따라, 발색은 유속에 민감해질 가능성이 있다. 긴 반응 영역으로부터의 충분한 반응 시간은 1 내지 5 μl/min-1의 유속에 독립적으로 균일한 발색을 제공한다(도 47). 땀 중의 포도당은 포도당 산화효소 및 과산화효소와의 효소 반응으로부터 과산화수소(H2O2)를 생성하고, H2O2를 사용하여 포도당 기질 염료와 반응하여, 챔버 내에서 청색 레벨을 지배적으로 변화시키는 노르스름한 색을 생성한다(도 45d). 범용 pH 염료는 pH 센서를 제공하고, 용액의 pH에 따라 지배적으로 변하는 센서로부터의 적색 레벨은 분석 색상의 비교 파라미터를 제공한다(도 45e). 젖산 분석은 포도당 분석과 유사한 효소 반응을 따르고 5 mM의 낮은 농도에서 빨간색을 생성하고 15 mM에서 노란색을 생성한다. 녹색 레벨은 지배적으로 변하고 분석에서 대표적인 색상 값을 제공한다(도 45f). 보다 정확한 색 검출을 가능하게 하는 농도 간의 색차를 향상시키기 위해, 채널 깊이는 우세한 효과를 나타내는데, 챔버가 두꺼울수록 더 긴 경로 길이의 광을 생성하기 때문이다(도 48). 챔버 두께는 장치의 총 두께 및 챔버 부피를 정의하기 때문에, 600 urn 두께의 챔버는 장치의 부드러운 역학을 제공하고 장치에 적절한 땀 부피(~ 6 μL)를 제공한다.
비색 분석: 1) 염화물: 50 mg의 실버 클로라닐레이트(MP Biomedicals, CA, USA)와 200 μl의 of 2% pHEMA의 8 μΙ 혼합물은 염화물 검출에 대한 분석을 제공한다.
2) 포도당: 챔버 내에 배치된 1.0 μΙ의 완충액, 0.5 μΙ의 기질, 0.5 μΙ의 효소는 포도당 검출을 위해 발색된다(포도당 비색 분석 키트 II; Biovision, CA, USA)
3) pH: 4 ml의 범용 pH 염료(Fisher Scientific, NH, USA), 274 mg의 폴리염화비닐(M.W. ~233,000, Sigma-Aldrich, MO, USA), 635 μΙ의 o-니트로페닐옥틸에테르(Sigma Aldrich, MO, USA) 및 10 ml의 테트라하이드로퓨란(Sigma Aldrich, MO, USA) 중의 508 μΙ의 분취액을 균일한 현탁액이 수득될 때까지 철저히 볼텍싱(vortexing)하여 pH 칵테일 용액을 생성하였다. 이후, 여과지를 칵테일 용액에 10 초 동안 침지시키고 15 분 동안 주위 조건에서 건조시켜 고체 pH 분석 용지를 형성하였다. 마지막으로, 금속 펀치(2 mm 직경)를 사용하여 pH 분석 종이의 원형 패드를 절단하여 착용형 패치에 포함시켰다.
4) 젖산: 젖산 분석 칵테일은 17% v/v 염료, 서양고추냉이(HRP)(20 mg/ml; Sigma-Aldrich, MO, USA)로부터의 과산화효소 및 66 % v/v 젖산 산화효소(LOx)(60 mg/ml, activity of 101 U/mg; Toyobo Corp., Osaka, Japan) 용액을 철저히 혼합하여 제조하였다. 염료 용액은 0.5 M 3,5-디클로로-2-하이드록시-벤젠설폰산(Sigma-Aldrich, MO, USA)을 0.25 M 4-아미노안티피린과 1:1 v/v 비율로 혼합하여 이전에 제조한 반면, 효소 및 염료 용액은 각각 0.1 M 인산나트륨 완충액(pH 7.0) 및 탈이온수에서 제조하였다. 젖산 분석 지점은 우선 패치의 지정된 챔버에서 2 μl의 젖산 분석 칵테일을 코팅한 후 이를 건조시켜 제조하였다. 1:2 v/v 비율의 HRP(20 mg/ml) 및 LOx(60 mg/ml)를 함유하는 1.5 μΙ의 효소 용액의 제 2 코팅을 분석 지점에 적용하여 생리학적으로 관련된 젖산 농도까지 검출 범위를 확장시켰고 색 대비를 향상시킨다. 젖산 검출을 위해 이를 활용하기 전에 분석 지점을 주위 실온에서 1 시간 동안 건조시켰다.
비색 온도 센서:
감온성 액정은 20 wt% 콜레스테릴 올레일 카보네이트(COC, Sigma-Aldrich, MO, USA), 40 wt% 콜레스테릴 노나노에이트(CN, Sigma-Aldrich, MO, USA), and 20 wt% 콜레스테릴 2,4- 디클로로벤조에이트(CD, Pressure Chemical Company, PA, USA)를 함유하는 완전 스테롤계 삼원 혼합물이다. 균일한 혼합물이 형성될 때까지 혼합물을 자기 교반기(magnetic stirrer)로 200℃에서 가열하여 PET 필름 상에 도포하고, 배경을 위한 검정색 인쇄를 하고 또 다른 PET 필름으로 덮었다. CO2 레이저(Universal Laser Systems, AZ, USA)로 TLC 필름의 크기를 직경 2.5 mm로 형성하였다.
표준 발색 및 색 기준 마커 제조:
염화나트륨, D(+) 포도당 및 L(+) 젖산(Sigma-Aldrich, MO, USA)으로 탈이온수에서 이의 농도로서 표준 용액을 생성하였다. pH 완충 용액을 제조하였고, pH 측정기(Mettler Toledo, Greifensee, Switzerland)로 이를 측정하였다. 시린지 펌프(Harvard Apparatus, MA, USA)로, 용액이 채널의 20%를 채울 때까지, 31℃의 핫 플레이트 상에서 염화물 분석물을 갖는 마이크로유체 장치 내로 1 μl/분 속도로 유동을 발생시켰다. 포도당, 젖산 및 pH 시험을 위해, 피펫팅으로 표준 용액을 챔버로 흐르게 하였다. 완전한 발색을 위해, 용액으로 채워진 포도당 및 젖산 분석물을 갖는 장치를 20 분 동안 31℃에서 그리고 5 분 동안 pH에서 핫 플레이트 상에 두었다. 디지털 SLR 카메라(EOS 6D; Canon, Tokyo, Japan)로 장치의 사진을 촬영하였다. 포토샵(Adobe Systems, CA, USA)으로 챔버 내의 색으로부터 색 추출을 제공하였다. 컬러 레이저 프린터(C454 PS; Konica Minolta, Tokyo, Japan)로 1200 DPI 해상도에서 PET 필름 상에 기준 마커를 생성하였다. 인쇄된 기준 마커를 장치 상에 다시 배치하고 스마트폰 카메라(Iphone 5s; Apple, CA, USA)로 기준 마커가 있는 챔버의 사진을 촬영하였다. 색 분석을 통해 챔버와 기준 마커의 색 레벨을 비교하였다. 각각의 챔버와 기준 마커로부터의 세 개의 지점은 평균 색상 값을 제공하였다. 이미지의 밝기를 조정함으로써, 인쇄와 비교를 반복하여 최적의 기준 마커를 제공하였다. 시험관내 정확도 시험을 위해, 기준 마커가 있는 발색된 장치를 백색 전구와 황색 전구가 있는 실험실에 배치하였다.
다양한 조명 조건에서의 비색법의 정확도 시험
분석 챔버의 이미지로부터의 절대 색상 값은 조명 조건에 따라 변한다. 분석 챔버 주위의 장치에 부착된 색 기준 마커는 특정 농도의 색상 값을 나타내며 조명 조건에 따라 색을 변화시키고, 이는 조명 조건에 관계없이 정확한 색 평가를 제공한다. 색 기준 마커와 결합된 비색법의 기능성 및 정확성을 검증하기 위해, 알려진 표준 농도로 제공된 장치는 백색 전구, 황색 전구 및 일광 상태에서 이미지를 생성한다(도 49a). 염화물, 포도당, pH 및 젖산의 전반적인 정확도는 각각 시험 농도의 약 5%, 10%, 2%, 10%이다(표 2).
조명 조건의 유형은 일반적으로 정확도에 영향을 미치지 않는다. pH와 젖산의 경우, 일광 상태는 예상 농도보다 낮은 추정 농도를 생성한다(표 2).
농도 (mM) 농도 (μM)
염화물 25 50 75 100 포도당 25 50 75 100
백색 전구 23 48 78 101 백색 전구 20 53 82 101
S.D. 2 1 4 3 S.D. 4 4 2 9
황색 전구 23 50 76 97 황색 전구 23 52 80 106
S.D. 3 1 1 1 S.D. 6 2 3 5
일광 25 50 80 102 일광 21 52 73 104
S.D. 1 0 3 5 S.D. 5 1 2 5
pH 농도 (mM)
pH 5.0 5.5 6.0 6.5 젖산 5 10 15 20
백색 전구 4.9 5.5 6.0 6.5 백색 전구 5.7 10.4 14.8 19.3
S.D. 0.1 0.0 0.0 0.1 S.D. 0.4 0.4 0.3 1.1
황색 전구 5.0 5.6 6.1 6.6 황색 전구 5.9 10.3 14.9 20.1
S.D. 0.1 0.0 0.1 0.1 S.D. 0.3 0.5 1.2 2.2
일광 4.9 5.6 6.0 6.5 일광 4.6 9.4 13.4 18.4
S.D. 0.1 0.0 0.1 0.1 S.D. 0.8 0.5 0.2 1.4
비색법의 정확도
실시예 12 : 땀의 형광 분석을 위한 "피부-유사" 착용형 마이크로유체 센서
형광 분석을 위한 층 구조 마이크로유체 시스템: 착용형 마이크로유체 장치 및 스마트폰-기반 형광-이미징 장치로 구성된 형광 분석 땀-감지 시스템은 간단한 절차 및 고감도로 땀 중의 바이오마커를 현장에서 분석한다. 접착막, 밀봉된 마이크로유체 채널과 저장소, 및 분리 가능한 검정색 차광 필름의 세 가지 하위시스템의 다층 스택으로 구성된 마이크로유체 장치는 형광 분석법으로 다양한 바이오마커를 분석하기 위한 반응 챔버를 제공한다. 유체층의 마이크로-패턴은 형광 분석 및 간단한 땀 손실 모니터링의 사용을 가능하게 한다. 도 50은 형광 분석 땀 감지를 위한 마이크로유체 장치의 특징을 도시하고 있다. 장치의 직경과 총 두께는 각각 32 mm와 ~ 2 mm이다. 세 개의 독립적인 분석이 각각 0.3 내지 1.5 mm의 직경을 갖고 세 개의 마이크로-저장소에 연결된 자체의 유입 구멍을 각각 갖는 둥근 층의 내부를 따라 설계된다. 채널 폭 및 깊이는 각각 100-200 μm 및 ~400 μm이며, 각각의 저장소의 직경은 2.64 mm이다. 마이크로-저장소는 모세관 파열 밸브(CBV)가 있는 곡선형 채널에 연결된다. 이들 밸브는 각각의 저장소마다 세 개의 간격으로 시간-순차적 샘플링을 가능하게 한다. 도 51은 챔버 내의 한 세트의 CBV를 도시하고 있다. CBV #1은 123°의 발산 배출구를 갖는 50 μm 폭의 채널을 갖고, CBV #2는 23°의 발산 배출구를 갖는 160 μm 폭의 채널을 가지며, CBV #3은 85°의 발산 배출구를 갖는 150 μm 폭의 채널을 갖는다. 땀은 먼저 CBV #2를 파열시키고 챔버 #1을 채운다. 그런 다음, BP가 가장 높은 CBV #3은 땀 유동을 차단한다. 챔버 #1을 채운 후, 땀은 CBV #3을 파열시키고 다음 챔버로 흐른다. 세 개의 분석 챔버를 갖는 분석 저장소는 각각의 챔버에 대해 ~2 μL씩 총 8.1 μL의 땀을 저장할 수 있다. 분석 시스템 사이에 위치한 두 개의 둥근 저장소는 이온성 액체 및 형광 염료로 구성된 형광 기준 시스템을 위해 설계되었다.
장치의 상부에 배치되는 200 μm 두께를 갖는 도넛 형태의 검정색 PDMS는 땀을 수집하면서 형광 시약의 광퇴색(photobleaching)을 방지하기 위한 차광막(light shield)으로서 작용한다. PDMS의 낮은 탄성 계수(~145kPa) 및 표면 접착 특성은 어떠한 처리 없이 PDMS 필름 사이에 분리 가능한 접착을 제공하였다. PDMS-PDMS 접착은 도면에서와 같이 쉽게 분리될 수 있다(도 50(c)). 층의 중앙에 설계된 꽃-모양 채널을 통해, 장치는 형광 분석을 위한 땀 손실을 표시할 수 있다. 유입되는 땀은 유입구 근처에 위치한 염료를 통해 흐를 때 염료를 용해하고, 따라서 채널 내에 쉽게 식별할 수 있는 충전 전면 갖는 가시적인 착색 액체를 생성한다. 채널 부피(~8.1 μL)는 분석 시스템(~8.1 μL)과 거의 동일하게 설계되었으므로, 채널 시스템은 일반적으로 검정색 필름에 의해 차폐되는 형광 분석 저장소를 채우는 땀의 양을 나타낼 수 있다. PDMS의 낮은 모듈러스 및 높은 탄성(최대 ~200%)은 피부 착용형 감지 시스템으로 적합한 부드럽고 유연한 장치를 제공한다. 도 50(d)는 굽힘 및 비틀림에 의한 대표적인 장치의 변형을 도시하고 있다. 장치는 다양한 기계적인 힘과 왜곡에 대해 우수한 강도 특성을 보였으며 인체의 어느 부분에서나 피부에 적용될 수 있다.
장치 제작: 소프트 리소그래피 기술로 마이크로유체 실리콘 몰드를 수득하였다. 1 mm 두께의 Si-웨이퍼 상의 KMPR 1010(Microchem, MA, USA)의 포토-레지스트의 패턴화 및 심도 반응성 이온 에칭(STS Pegasus ICP-DRIE; SPTS Technologies, Newport, United Kingdom)으로 마이크로유체 채널용 몰드를 생성하였다. 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA; Microchem, MA, USA)의 얇은 층을 몰드 상에 형성하였다. 백색 실리콘 염료(Silc Pig; Smooth-on, Inc., PA, USA)와 10 wt%로 혼합된 10:1 PDMS(Sylgard 184; Dow corning, Ml, USA)를 몰드에 붓고, 150℃에서 30 분 동안 베이킹하면서 150 rpm으로 스핀 코팅하여 1 μm 두께의 층을 수득하였다. 모든 화학 분석물은 경화된 PDMS 채널 상에 배치하였다. 기계식 펀치를 사용하여 둥근 모양의 패치를 오려내고 땀을 수집하기 위한 유입 구멍을 형성하였다. 10:1(고무 기재:경화제)의 비율의 투명한 PDMS 혼합물을 PMMA 코팅된 평평한 웨이퍼 상에 300 rpm으로 캐스팅하고 30 분 동안 150℃에서 경화시켜 균일한 커버층을 형성하였다. 형광 분석물을 배치한 후 커버 필름을 백색 마이크로유체 채널 필름에 접착시켜 밀봉된 마이크로유체 채널 및 분석 챔버를 형성하였다. 채널층의 상부에 적층하기 전에 소량의 PDMS(10:1)를 커버 필름 상에 도포한 다음, 40℃에서 1 시간 동안 경화시켰다. 공정은 분석 시약의 손상 없이 스택의 효율적인 결합을 가능하게 하였다. 10:1:1(고무 기재:경화제:검정색 실리콘)의 비율로 검정색 실리콘(Silc Pig; Smooth-on, Inc., PA, USA)을 함유하는 PDMS 혼합물을 200 rpm에서 캐스팅하고 150℃에서 30 분 동안 경화시켜 균일한 검정색 탄성 필름을 수득하였다. 검정색 커버 필름을 어떠한 결합제 없이 스택의 상부에 배치하여 분리 가능한 차광막을 수득하였다. CO2 레이저(Universal Laser Systems, AZ, USA)로 양면 피부 접착막(PC2723U; ScapaHealthcare, CT, USA)을 유입 구멍이 형성된 둥근 모양으로 절단하였다. 정합하는 유입 구멍을 갖는 접착막을 한쪽은 PDMS 장치 바닥면에 그리고 다른 쪽은 피부에 접착시켰다. 코로나 발생기(Electro-Technic Products, IL, USA)로 마이크로 마이크로유체 층을 플라즈마 처리하여 PDMS 상에 친수성 표면을 생성하여 PDMS 층과 접착제의 효율적인 결합을 가능하게 하였다.
땀 감지 장치에 적용 가능한 스마트폰-기반 형광 이미징 시스템: 스마트폰 시스템은 마이크로유체 장치와 함께 현장에서 형광 땀 감지를 생성한다. 도 52(a)는 액세서리가 부착된 일반 스마트폰으로 구성된 스마트폰-기반 형광 이미징 시스템의 특징을 도시하고 있다. 고정된 여기 및 방출 필터를 갖는 어두운 차폐 상자를 포함하는 부착물을 사용하면, 일반 스마트폰은 카메라 기능을 사용하여 형광 이미지를 촬영할 수 있다. 부착물은 두 개의 가동 부분을 포함하는데, 하나는 홀더를 스마트폰의 측면에 고정하기 위한 것이고, 다른 하나는 여기 및 방출 필터, 접속된 스마트폰 LED 조명 및 카메라가 서로 접촉하도록 상자 위치를 조정하기 위한 것이다(도 52(b)). 필터는 LED 광 및 카메라가 여기 광 및 형광 신호에 대한 검출기로서 작용할 수 있게 한다(도 52(c)). 디스플레이를 위해 일반적으로 사용되는 청색 투명 필름은 스마트폰 LED 광(400 nm-750 nm 파장, 도 52(b))으로부터 협대역 파장(451 ± 35 nm)(도 52(d))의 청색광만을 투과시켰다. 투과된 청색광은 패치 상의 형광 프로브(400 nm-530 nm의 여기 파장)가 여기될 수 있게 한다. 방출된 형광 신호만을 검출하기 위해, 515 nm 파장 미만의 광을 차단할 수 있는 장파 통과 유리 렌즈를 스마트폰 카메라 렌즈의 인터페이스에 배치하였다. 이중 녹색 필터는 또한 스마트폰 LED 광으로부터 협대역 파장(550 ± 50 nm)의 녹색 광을 제공한다(도 52(e)). 이는 필터링된 스마트폰 LED 광으로부터 다양한 여기 조명을 얻을 수 있음을 의미한다.
도 53(a)는 마이크로유체 장치와 스마트폰-기반 시스템을 이용한 형광 땀 감지 절차를 도시하고 있다. 피부-장착 마이크로유체 장치는 공동-땀샘으로부터의 땀을 해당하는 유입 구멍을 통해 꽃-모양 채널과 세 개의 독립적인 분석 부분으로 유입시켰다(도 53(a)-1). 청색으로 착색된 땀으로 꽃-모양 채널을 완전히 채우면 세 개의 분석 저장소가 가득 찬 것을 나타낸다. 이후, 스마트폰 시스템으로 사진을 촬영하기 위해 최상부 검정색 필름이 분리될 수 있다(도 53(a) -2). 부착물을 갖는 스마트폰을 사용하여 손전등으로 사진을 촬영하여 장치 상의 신호의 형광 이미지를 제공하였다(도 53(a)-3). 광범위한 파장에서 투명하고 낮은 굴절률(약 1.41)을 갖는 PDMS는 형광 분석에 적용 가능하다.
형광 신호 강도는 표적의 농도에 따라 다르다. 형광 신호를 보정하기 위해, Image J 소프트웨어(NIH, USA)에 의해 분석된 강도를 기준 강도로 나누었다(도 53(b)). 이온성 액체에 용해된 안정한 형광 염료를 장치 내에 기준으로서 사전 배치하였다. 기준 마커는 프로브와 거의 동일한 여기 파장을 가져야 한다. 비휘발성 이온성 액체는 증기에 기준 염료를 배치할 수 있게 하였고 PDMS을 안정적으로 투과하였다. 이온성 액체 및 염료를 사용하여 다양한 형광 착색 기준이 제조된다.
또한, 백색 땀 장치는 마이크로 저장소의 곡률에서 백색 안료의 산화 티타늄 입자에 의한 방출 형광의 반사로 인한 형광 신호의 강화에 중요한 역할을 하였다(도 54).
장치 제작: 접착제를 사용하여 검정색 아크릴 조각(McMaster-Carr, IL, USA)과, 여기(Scotchcal™ graphic film, 3632-87; 3M, MN, USA) 방출 필터(colored-glass alternative filter, 5CGA-515, Newport Co., CA, USA), 및 상용 스마트폰 홀더(Lotus Tech, Wembley, UK) 부품을 조립하여 스마트폰-기반 형광-이미징 장치를 수득하였다. CO2 레이저로 3.18 mm의 아크릴 블랙 보드를 8 개 조각으로 절단하였다. 네 개의 검정색 플레이트를 함께 접착하여 정사각형 상자를 형성하였다. 상자 상단에 여기 및 방출 필터를 위한 두 개의 구멍이 있는 정사각형 플레이트를 배치하여 차광 상자를 형성하였다. 여기 및 방출 필터를 플레이트의 구멍에 고정시켰다. 나사가 달린 긴 직사각형 아크릴 조각으로 스마트폰 홀더에 상자를 부착하였다. 땀 패치의 정렬을 위해, 패치와 동일한 크기의 구멍을 갖는 정사각형 플레이트를 상자의 바닥에 배치하였다. 광 반사를 방지하기 위해 상자 내부의 플레이트 표면에 검정색 종이 조각을 놓고 조립 과정을 완료하였다. 형광 이미지의 모든 결과는 스마트폰인 아이폰 6 플러스(Apple Inc., CA, USA)를 사용하여 촬영하였다.
기준 마커: 2 mL의 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 에틸 설페이트 이온성 액체((Sigma-Aldrich, MO, USA))에 0.4 mg의 로다민 110 염화물(Sigma-Aldrich, MO, USA)를 용해시켜 녹색 기준 용액을 형성하였다. 챔버 상에 기준 형광 형광 염료용으로 설계된 0.5 μL의 이온성 액체 염료를 드롭 캐스팅하여 공정을 완료하였다. 2 mL의 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 에틸 설페이트 이온성 액체에 0.4 mg의 로다민 Red-X(Thermo Fisher, USA)를 용해시켜 적색 기준 용액을 형성하였다.
형광 발색: 분석 용액을 마이크로유체층의 각각의 챔버에 적하한 다음, 차광 환경에서 1 시간 동안 35℃에서 건조시켜 다양한 바이오마커용 고체 형광 분석물을 수득하였다. 도 55(a)는 가시 광선 하에서 땀을 채우기 전후의 염화물, 나트륨 및 아연에 대한 분석 챔버를 보여준다. 각각의 저장소에 설치된 형광 프로브는 유입되는 땀에 의해 쉽게 용해되고 이들의 표적인 염화물, 나트륨 및 아연과 선택적으로 반응한다. 도 55의 (b), (c) 및 (d)는 스마트폰의 여기광 하에서 다양한 농도의 표적을 함유하는 pH 6에서의 인공 땀과 반응한 염화물, 아연 및 나트륨 프로브의 형광 이미지의 변화를 보여준다. 이미지 아래의 그래프는 표적의 농도에 대한 정규화된 강도의 의존성을 보여준다. 표준 곡선은 인간 시험에서 표적의 농도를 계산하는 데 사용되었다. 계산된 값은 전통적인 방법, 염화물에 대한 이온 크로마토그래피, 아연에 대한 ICP-MS 및 나트륨에 대한 원자 흡수에 의해 측정된 값과 비교할 만했다(도 56). 형광 분석은 극소량의 땀을 사용하는 경우에도 작동한다. 도 57은 0 내지 150 mM 염화물을 함유하는 0.3 μL의 인공 땀을 사용한 형광 염화물 분석 결과를 보여준다. 루시게닌(Lucigenin)은 지지 종이를 사용하여 마이크로유체 장치에 배치하였다.
형광 분석: 염화물 형광 분석 용액은 1 mL의 MilliQ 물에 분산된 2 mg 루시게닌(Sigma-Aldrich, MO, USA)으로 구성된다. 아연 형광 분석 용액은 25 μΙ의 아연 검출기(Zinc Quantification Kit (Fluorometric), Abeam Inc., MA, USA)를 5 mL의 아연 분석 완충액에 첨가하여 제조하였다. 100 mL의 디메틸 설폭사이드(Sigma-Aldrich, MO, USA)에 1 mg의 나트륨 검출기(CoroNa™ Green; Molecular Probes, OR, USA)를 용해시켜 농축 용액을 수득하였다. 2.3 μL의 농축 용액을 1 mL의 MilliQ 물에 분산시켜 40 μM 농도의 나트륨 형광 분석 용액을 수득하였다. 2 μL 부피의 각각의 분석 용액을 마이크로유체층의 각각의 챔버에 적하한 다음, 차광 환경에서 1 시간 동안 35℃에서 건조시켜 고체 염화물, 아연 및 나트륨 분석물을 각각 수득하였다.
실시예 13 : 땀의 크레아티닌 및 요소의 비색 분석을 위한 부드러운 다기능 마이크로유체 장치
PDMS로 제조된 부드러운 마이크로유체 장치는 유연성 및 피부에 대한 인터페이스를 갖는다(도 58a 및 도 58b). 장치는, 장치는, 1) 땀 중의 크레아티닌, 요소 및 pH의 농도를 분석하고, 2) 피부와 장치 사이에 수밀 밀봉을 제공하여 장치가 땀을 지속적으로 수집할 수 있도록 하는 접착층을 통한 순간 땀 분비량 및 국소 땀 손실량을 계산하는 여러 기능을 제공한다(도 58c). 접착제 아래의 피부의 열린 영역 아래의 땀샘은 약 2 kPa의 땀 유동을 생성하여, 1) 유입구 #1로 전달하여 구불구불한 채널을 채우고 국소 땀 손실량을 보여주며, 2) 유입구 #2, #3 및 #4로 전달하여 일련의 모세관 파열 밸브의 안내를 통해 시계방향의 순차적 방식으로 수집 챔버를 채우고 땀 중의 pH, 크레아티닌 및 요소의 검출하기 위해 발색한다. 비색 분석을 위해, 각각의 챔버는 땀 중의 표적 바이오마커에 따라 발색하는 화학 분석 종이 및 광 조건에 영향을 받지 않는 정확한 색 분석을 위한 표적 바이오마커 농도의 표준 색을 제공하기 위해 챔버 옆에 배치된 색 기준 마커를 갖는다. 장치의 분해도는 하나의 장치의 세부 구성을 보여준다(도 58d). 접착층은 PDMS 장치를 피부에 부착하고, 접착제의 구멍은 땀이 영역으로부터 마이크로유체 채널로 유입되는 경로를 개방한다. 소프트 리소그래피에 의해 형성된 백색의 마이크로유체 PDMS 채널층은 네 개의 채널, 즉 땀 분비량 및 국소 땀 손실량을 측정하기 위한 맨 아래의 구불구불한 채널과, 땀 중의 pH, 크레아티닌 및 요소 농도를 측정하기 위한 다른 원형 챔버를 갖는다. 화학 분석 성분은 이들의 목적을 위해 각각 챔버와 채널에 배치된다. 점착성을 갖도록 산소 플라즈마로 처리한 200 μm 두께의 투명한 10:1 PDMS 캡핑층을 마이크로유체 PDMS 채널 상에 배치하여 폐쇄된 채널을 생성하였다. 캡핑층 위에서, 색 기준 마커를 갖는 25 μm 두께의 얇은 PET 필름은 정확한 색 분석을 제공한다.
장치 제작: 제작은 실리콘 웨이퍼 몰드를 제조하는 것으로 시작된다. 1 mm 두께의 Si-웨이퍼 상의 KMPR 1010(Microchem, MA, USA)의 포토-레지스트의 패턴화 및 심도 반응성 이온 에칭(STS Pegasus ICP-DRIE; SPTS Technologies, Newport, United Kingdom)으로 마이크로유체 채널 및 저장소용 몰드를 생성하였다. 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA; Microchem, MA, USA)의 얇은 층을 몰드 상에 접착 방지층으로서 형성하였다. 백색 실리콘 염료(Reynolds Advanced Material, 5% wt)와 로 혼합된 10:1 PDMS(Sylgard 184; Dow corning, Ml, USA)를 몰드에 붓고, 70℃에서 45 분 동안 베이킹하면서 200 rpm으로 스핀 코팅하였다. 캡핑층을 200 rpm에서 10:1 PDMS로 스핀 코팅하고 45 분 동안 70℃에서 베이킹하였다. 로딩 분석 직전에 보다 양호한 접착력을 위해, 마이크로유체 채널층 및 캡핑층 모두를 실험실 코로나 처리기(Electro-Technic Products)로 처리하였다. 모든 화학 분석물은 경화된 PDMS 채널 상에 배치하였다. 색 기준 마커를 갖는 장치 상단의 25 μm 두께의 투명 폴리에스테르 필름(THERMLfilm SELECT® 10852; FLEXcon, MA, USA). 60 μm 두께의 의료용 아크릴레이트 접착제(1524; 3M, MN, USA)를 30 초의 실험실 코로나 처리로 장치의 바닥에 접착하였다.
발색 및 기준 마커: 바이오마커의 검출을 위한 비색법은 광 조건에 관계없이 색을 정확하게 분석하기 위해 발색 기준 마커를 필요로 한다. 도 59a는 땀으로부터 pH, 크레아티닌 및 요소를 분석하기 위한 일련의 색 기준 마커를 보여준다. 색 기준 마커를 제조하기 위해, 표준 용액을 이용한 시험관내 시험은 기준 색과 디지털 이미징을 생성하였고, 이미지 분석은 각각의 분석물의 색상 값을 제공한다. 이들 값으로부터, 색 기준 마커가 생성되어 얇고 투명한 필름에 인쇄되어 장치 상단에 부착된다. 땀 중의 크레아티닌은 크레아티니나아제(creatininase), 크레아티나아제(creatininase), 사르코신 산화효소 및 과산화효소와의 효소 반응으로부터 과산화수소(H2O2)를 생성하고, H2O2를 사용하여 프로브와 반응하여 챔버 내에서 녹색 레벨을 지배적으로 변화시키는 붉은 색을 생성한다(도 59b). pH 종이에 고정된 우레아제(urease)는 땀 중의 요소를 암모니아로 분해하여 pH 종이의 색을 노란색에서 녹색으로 변화시키며, 여기서 요소 농도는 요소 농도에 따라 지배적으로 변한다(도 59c). 범용 pH 염료는 pH 센서를 제공하고 용액의 pH에 따라 지배적으로 변하는 센서로부터의 적색 레벨은 분석 색상의 비교 파라미터를 제공한다(도 59d).
비색 분석법: 1) 요소: 0.01 mg/ml 우레아제 용액은 탈이온수에서 우레아제(Canavalia ensiformis, Jack bean, Type III; Sigma-Aldrich, MO, USA)로 제조하였다. 요소 분석 종이는 2 μΙ의 우레아제 용액을 pH 종이(3 mm 직경, Hydrion Strips B 1-11, Micro Essential Laboratory, NY, USA) 상에 고정시키고, 15 분 동안 진공 건조기에서 진공 하에 건조시켜 제조하였다.
2) 크레아티닌: 크레아티닌 분석 종이는 24 μl의 완충액, 8 μl의 각각의 효소 용액, 크레아티니나아제, 크레아티나아제 및 효소 혼합물 및 2 μl의 프로브를 완전히 혼합하여 크레아티닌 분석 용액을 생성하였다. 2 μΙ의 칵테일 용액을 여과지(3 mm 직경) 상에 스팟팅하고 15 분 동안 진공 건조기에서 진공 하에 건조시켜 제조하였다(Creatinine Assay Kit; Sigma-Aldrich, MO, USA). 금속 펀치(3 mm 직경)를 사용하여 요소용 원형 pH 종이 및 크레아티닌용 여과지를 생성하였다.
3) pH: 4 ml의 범용 pH 염료(Fisher Scientific, NH, USA), 274 mg의 폴리염화비닐(M.W. ~233,000, Sigma-Aldrich, MO, USA), 635 μΙ의 o-니트로페닐옥틸에테르(Sigma Aldrich, MO, USA) 및 10 ml의 테트라하이드로퓨란(Sigma Aldrich, MO, USA) 중의 508 μΙ의 분취액을 균일한 현탁액이 수득될 때까지 철저히 볼텍싱하여 pH 칵테일 용액을 생성하였다. 이후, 여과지를 칵테일 용액에 10 초 동안 침지시키고 15 분 동안 주위 조건에서 건조시켜 고체 pH 분석 용지를 형성하였다. 마지막으로, 금속 펀치(3 mm 직경)를 사용하여 pH 분석 종이의 원형 패드를 절단하여 착용형 패치에 포함시켰다.
표준 발색 및 색 기준 마커 제조: 크레아티닌 분석 키트(Sigma-Aldrich, MO, USA)로부터의 크레아티닌을 탈이온수에 용해시켜 크레아티닌 용액을 제조하였다. 요소(Sigma-Aldrich, MO, USA)로 탈이온수에서 이의 농도로서 표준 용액을 생성하였다. pH 완충액은 1 x PBS 완충액(pH 7.4, Sigma-Aldrich, MO, USA) 및 염산(37%, Sigma-Aldrich, MO, USA으로 제조하였고, pH 측정기(Mettler Toledo, Greifensee, Switzerland)로 이를 측정하였다. 크레아티닌, 요소 및 pH 시험을 위해, 챔버에 2 μl의 표준 용액을 피펫팅하였다. 완전한 발색을 위해, 용액으로 채워진 크레아티닌 및 요소 분석물을 갖는 장치를 15 분 동안 37℃에서 그리고 5 분 동안 pH에서 오븐에 두었다. 디지털 SLR 카메라(EOS 6D; Canon, Tokyo, Japan)로 장치의 사진을 촬영하였다. 포토샵(Adobe Systems, CA, USA)으로 챔버 내의 색으로부터 색 추출을 제공하였다. 컬러 레이저 프린터(C454 PS; Konica Minolta, Tokyo, Japan)로 1200 DPI 해상도에서 PET 필름 상에 기준 마커를 생성하였다. 인쇄된 기준 마커를 장치 상에 다시 배치하고 스마트폰 카메라(Iphone 5s; Apple, CA, USA)로 기준 마커가 있는 챔버의 사진을 촬영하였다. 색 분석을 통해 챔버와 기준 마커의 색 레벨을 비교하였다. 각각의 챔버와 기준 마커로부터의 세 개의 지점은 평균 색상 값을 제공하였다. 이미지의 밝기를 조정함으로써, 인쇄와 비교를 반복하여 최적의 기준 마커를 제공하였다.
비색 분석의 정확도를 향상시키는 방법: 비색 분석의 정확도는 다양한 상태(예를 들어 5 mM 및 10 mM 염화물 레벨 간의 차이) 사이의 미묘한 색 변화, 불균일한 조명 조건, 채널 높이, 또는 인쇄된 보정 마커의 변형(예를 들어 해상도, 잉크 농도, 컬러 인쇄 공간)과 같은 효과에 반응하여 악화된다. CIE L*a*b* 색 공간과 같은 장치-독립적인 색 공간에서의 색의 샘플링은 색 비교를 위한 손쉬운 방법을 제공하지만, 많은 비색 분석물(예를 들어 염화물)에는 분석물의 부재(즉, 0 mM 염화물)을 나타내는 "백색 점 측정(white point measurement)"이 포함되어 있다. 비색 분석에서의 백색의 이용은 미묘한 색 변화를 구별하고자 할 때 문제가 되고, 따라서 백색으로서의 분석물 농도는 L* = 100, a*=0, b*=0으로 정의된다. 휘도인 L*은 조명의 변화에 가장 취약하여, 낮은 농도에서 비색 분석에 불확실성을 전파한다. 임상 응용의 경우, 진단의 명확한 기준(예를 들어, 염화물 값 <= 1 mM 표준 편차)과 비교할 수 있는 분석법을 확립하기 위해, 염화물이 45 mM 미만인 낮은 농도에서 정확도를 극대화해야 한다.
평판 스캐너(Canon CanoScan LiDE 220)를 사용하여 조명의 변화를 제거한다. 풀-베드 스캔의 각각의 채널(RGB)의 픽셀 단위 변화 분석을 통해 조명 균일성을 결정할 수 있다. 전형적인 변화는 30 mm x 60 mm 영역(땀 시험 장치의 크기)에 걸쳐 < 0.1% 변화와 함께 전체 베드에 걸쳐 < 0.8%인 것으로 밝혀졌다.
비색 분석 정확도를 개선하기 위한 하나의 전략은 측정 영역을 대조되는 색으로 오버프린팅함으로써 분석물에서 백색 점을 제거하는 것이다. 오버프린팅에 의해, 분석의 관련 검출 범위가 길어져서 식별 가능한 색 측정의 범위를 증가시킨다. 이러한 전략의 설명은 도 60에 나온다.
CIE L*a*b* 공간에서의 측정된 색차를 분석 농도와 관련시키는 여러 방법이 존재하지만, 관계 C = (a*2+b*2)(1/2)을 통해 a* 및 b* 좌표와 관련된 채도(C)에 대해 확립된 값을 사용함으로써 외부 인자(예를 들어, 휘도 변화)를 최소화하면서 정확도가 최대화된다. 측정된 색을 알려진 분석물 농도에 매핑하기 위해 L*과는 별도로 채도를 사용하면, 미지의 용액을 측정하기 위한 보정 곡선을 설정할 수 있다. 특정 비색 분석에 대한 최적의 색 식별은 다양한 변수의 패싯 플롯을 통해 신속하게 확인되어, 대조 지점과 비교하여 가장 적합하고 가장 큰 기울기(즉, 경사)로 선형 맞춤을 제공하는 파라미터를 식별할 수 있다. 도 60에 도시된 녹색에 대한 패싯 플롯의 예는 도 61에 나온다.
잉크젯 프린터 및 레이저 프린터를 통해 생성된 색상 오버레이의 비교는 선택된 색의 성능에 최소한의 영향을 나타낸다.
주어진 분석법에 대해 최적화된 색상 및 불투명도를 식별한 후, "미지의" 보정 샘플에 대한 보정 곡선의 비교는 정확도를 평가하기 위한 간단한 수단을 제공한다. 진단적으로 관련된 범위(10 mM 내지 75 mM)의 염화물 시료에 대한 실버 클로라닐레이트 분석에 대해, 가장 적합한 회귀 방정식은 멱-법칙 피트(power-law fit)인 것으로 확인되었다. 대조 지점에 대한 R2 값은 0.995이고 녹색 오버레이에 대한 값은 표 3에 제공된 값에 대해 0.999이다. 30 mM(피트 계산의 일부는 아님)에 대해 측정한 채도 값에서 보정 곡선을 평가하면, 대조 지점은 비색 분석의 예상 범위 내에서 25.7 mM의 농도 측정치를 제공한다. 그러나, 색상 오버레이로 측정할 때 피트는 30.41 mM의 농도를 제공한다. 염화물측정기(chloridometer)(임상의 명확한 기준, Wescor Chlorochek)를 사용하여 측정할 때 보정 용액은 30.5 mM(N=3, 분해능은 ± 1 mM)이다.
채도
농도(mM) 대조 녹색 오버레이
10 7.07 53.15
25 11.66 48.09
50 20.62 40.02
75 25.81 33.12
보정: 30 12.81 46.20
주어진 염화물 농도에서 실버 클로라닐레이트 분석에 대한 대조 지점(오버레이 없음) 및 녹색 오버레이에 대한 측정된 채도 값. 30 mM은 적합도를 확인하고 성능 정확도를 비교하기 위해 사용되는 보정 용액을 나타낸다.
실시예 14 : 신속한 부피 판독을 위한 구조적 특징의 통합.
평면 마이크로유체 채널은 충전 방법이 장치의 성능에 관한 정보를 제공하도록 설계될 수 있다. 하나의 예는 알려진 부피의 채널 "저장소"의 충전 백분율을 나타내기 위해 나선형으로 충전 동작을 사용하는 것이다. 도 62에 도시된 바와 같이, 채널 "저장소"는 5 μL의 총 부피를 갖는다. 이 부분은 연속적으로 채워지지만, 반만 가득 찬 경우(2.5 μL) 충전 방향은 전환된다. 동작과 기하학적 구조를 모두 사용하여, 장치를 착용한 사람은 수집된 땀 부피를 신속하게 모니터링할 수 있다. 땀이 지속적으로 장치를 채움에 따라, 대략적인 비율(예를 들어 2/3 및 3/4)도 쉽게 평가된다. 일련의 저장소와 결합될 때, 도 63에 도시된 바와 같이 수집 기간 동안 다량의 땀을 신속하게 측정할 수 있다.
실시예 15 : 장치 성능(미국 특허 출원 제62/514,515호, atty ref. NU2017-067 45-17P).
실험실 환경에서 장치 성능을 시험하기 위해, 본 발명자들은 매크로덕트 땀 수집 시스템을 위한 장치를 대체하는 소수(n=3)의 성인 자원 봉사자에 대해 연구를 수행하였다. 본 연구는 가변적인 수화 상태(도 64A), 장치 효능 대 매크로덕트 장치(도 64B)의 반대측 연구, 및 염화물측정기(ChloroChek)(도 64C)를 사용하여 평가한 수집된 땀의 염화물 값의 비교와 함께 9 일 동안 수집 성능을 평가하였다. 모든 경우에서, 양부족(quantity not sufficient; QNS)사례가 발생하지 않다. 9 일 동안의 연구에서, 수집 장치는 재현 가능한 수집 성능을 보여주었다.
본 발명의 신규한 에피유체 장치는 30 분 수집 기간 동안 수화 상태에 관계없이 적어도 40 μL의 땀을 수집하였고, 대부분의 연구일 동안 수집된 땀은 80 μL를 초과하였다. 왼팔과 오른팔 간의 차이는 이온영동 자극(< 35%)에 대한 예상 범위 내에 있었다. 도 64에 도시된 바와 같이, 세 명의 성인 지원자(당일)에 대한 매크로덕트와 수집 장치 사이의 초기 반대측 연구는 성능 동등성을 입증하였다. 대상 1 및 대상 3에 대해 관찰된 변화는 상기한 예상 범위 내에 있으나, 대상 2의 장치 수집 부피는 향상된 수집 성능의 가능성을 나타낸다. 이러한 가능성은 제안된 본 연구의 특정 목표 #1의 일부로서 연구될 것이다.
신규한 에피유체 수집 장치 성능의 초기 검증은 매크로덕트 필로카르핀 자극 및 수집 장치를 통해 수집된 땀 사이의 염화물 레벨 유사성의 검증을 필요로 하였다. 도 64C는 단일 이온영동 자극 기간(별도의 팔)에서의 각각의 땀 샘플의 염화물측정기(ChloroChek) 측정치(N = 5회)를 보여준다. 두 피험자에 대해 측정한 값 사이에 차이가 없다는 것은, 청록색 염료 모두 염화물이 없고, (표준 생물학적 변화를 넘어서) 두 방법을 통해 수집된 땀 사이에 차이가 없음을 나타낸다.
향상된 기능: 땀 수집 이외의 추가 기능을 통합하는 능력은 기존의 땀 수집 방법에 비해 표피 마이크로유체 장치에 대한 주요 이점을 제공한다. 땀의 염화물 레벨의 정량 분석을 위한 비색 분석을 포함하도록 에피유체 땀 수집 장치를 재구성하면, CF 진단을 위한 치료 시점에서 응답 시간을 크게 줄일 수 있는 가능성을 제공하거나, 초기 염화물 레벨 검사를 위한 용이한 방법을 제공할 수 있다. 도 65A는 염화물에 대한 통합 비색 분석 및 독립적인 땀 수집 챔버(70 μL 부피)를 포함하는 이러한 장치 변형을 도시하고 있다. 비색 분석은 땀 중의 염화물 레벨에 대한 정량 분석을 위해 과량의 실버 클로라닐레이트를 사용한다. 땀의 염화물 레벨이 증가함에 따라 보라색의 강도(도 65B)가 증가한다. 스마트폰 카메라로 분석물 저장소를 촬영하면, 측정된 색을 보정된 색 기준(도시되지 않음)과 비교하여 저장소 색을 신속하게 정량화하는 간단한 방법을 제공한다.
장치 변화의 땀 수집 재현성에 대한 소규모의 1인 연구로부터, 수집된 땀의 양이 더 적음을 밝혔으나, QNS 순간은 기록되지 않았다. 이러한 수집 부피의 감소는 땀의 염화물 레벨의 독립적인 비색 분석을 제공하기 위한 두 개의 추가 수집 지점의 제거를 반영한다(도 66A). 도 66B는 4 일의 시험 동안 염화물측정기 벤치마크에 대한 분석 성능을 보여준다. 비색 분석 결과는 염화물측정기의 측정치와 비교하여 높은 레벨의 염화물을 나타내지만, 성인 자원 봉사자에 CF가 없음을 정확하게 나타낸다. 검사 방법으로서, 효과적인 수집 장치와의 이러한 통합은 온보드 염화물 검사에 대한 유망한 기회를 제공한다.
땀 손실량 및 순간 분비량의 측정: 구불구불한 마이크로유체 채널은, 자전거 타기를 하는 동안 국소 영역(앞쪽 팔뚝)에 걸쳐 땀 분비량을 측정하고, 이 측정치를 총 신체 땀 손실량과 상관시키는 능력을 갖는다(도 67a). 채널 내에 착색 염료가 있는 간단한 마이크로유체 장치는 피부로부터 땀이 채워지는 것을 보여준다(도 67b). 물 소비 없이 운동 전후의 체중을 측정함으로써 측정된 총 체중 손실량과 마이크로유체 장치로부터의 땀 수집량의 비교는 양호한 상관관계를 보여주며(도 67c), 보행 환경에서의 총 체중 손실량을 추정하기 위해 마이크로유체 장치가 사용될 수 있음을 나타낸다. 마이크로유체 장치로 포획된 땀의 양 및 직물 기반 스킨 패치(Tegaderm® 흡수성 패드)를 사용한 대조 방법도 양호한 상관관계를 보여준다(도 67d). 또한, 마이크로유체 장치는 운동 일정 동안 순간 땀 분비량의 측정을 가능하게 한다. 도 67e는 세 가지 다른 시간 간격에서의 순간 땀 분비량을 보여준다. 운동의 첫 번째 기간('운동'으로 표시됨) 동안, 땀 분비량이 일정하게 유지되고, 이후 대상이 휴식 중에 있을 때('휴식'으로 표시됨) 땀 분비량이 감소하여 땀이 0에 근접한다. 대상이 육체 운동을 다시 시작하면(즉, '운동 재개'로 표시), 순간 땀 분비량이 초기 레벨로 돌아간다.
대조 땀 수집 및 총 체중 손실량 측정: 대상은 운동하는 동안 유체 섭취나 화장실 사용 없이 20 내지 90 분 동안 고정식 자전거에서 운동을 수행하였다. 패드(3582; 3M, MN, USA)를 갖는 테가덤(Tegaderm®)은 소정 영역에서 땀 발생을 측정하기 위한 대조 방법을 제공하였다. 피부에서 땀을 수집한 후, 테가덤의 초기 질량을 빼서 땀 무게를 계산하였다. 알몸에서의 운동 전후 2 g의 정확도를 갖는 디지털 저울(Adam Equipment, CT, USA)에 의해 체중을 측정하여 총 체중 손실량을 계산하기 위한 데이터를 제공하였다.
현장 시험은 손목 위쪽에 장치를 장착한 건강한 비-당뇨병 인간 대상 자원 봉사자(세 명의 남성)를 포함한다. 신체 운동에는 저항이 증가하는 고정식 자전거에서의 사이클링을 포함된다. 각각의 시험 동안의 실시간 데이터 수집은 소형 근거리 리더를 통해 이루어지거나, 확장된 장거리 리더가 장치 근처에 배치되었다. 장거리 리더는 데이터 수집 동안 사용자에게 상당한 공간적 자유를 제공한다. 도 68A는 배경에 확장 안테나(60 x 30 cm2)가 있고, 패치를 착용한 고정식 자전거 상의 대상의 이미지를 보여준다. 도 68b는 장치와 안테나(도 68a에 도시됨) 사이의 유효 통신 거리를 요약하고, 성공적인 작동을 가능하게 하는 가장 긴 거리가 여기에 제시되어 있다. 이러한 구성에서 데이터의 최대 작동 거리는 약 18 cm이다.
도 68C 내지 도 68E는 젖산 및 포도당 센서로부터 획득된 데이터의 요약과 함께 사이클링 이후의 장치를 도시하고 있다. 유사하게, 도 68F 내지 도 68H는 젖산 및 포도당 센서 측정치를 보여주는 또 다른 대상에 대한 장치의 이미지를 제시한다. 두 대상 모두에 대해, 각각의 전기화학 센서는, ~30℃(일반적인 발한 온도)에서 획득한 보정 플롯을 기반으로 대응하는 농도를 제공하는 전압 신호를 생성한다. 이러한 연구에서 보고된 농도는 이전에 발표된 연구와 일치한다. 도 68C 및 도 68F의 이미지 분석은, 염화물의 농도가 34 ± 2 mM(대상 #1; 챔버 #1), 62 ± 5 mM(대상 #2; 챔버 #1) 및 36 ± 5 mM(대상 #2; 챔버 #2)이고; pH는 6.4 ± 0.1(대상 #1; 챔버 #1) 및 6.3 ± 0.1(대상 #2; 챔버 #1)이며, 땀 분비량은 ~0.52 μL/분(대상 #1) 및 ~0.88 μL/분(대상 #2)인 것을 보여준다. 상용 벤치-탑 염화물측정기, pH 분석 및 고해상도 핵 자기 공명(NMR) 분광법과 같은 기존의 기술을 사용하는 별도의 분석을 통해 비교 지점을 제공한다. 도 68I는 대상 #1에 대해 며칠 동안 땀 중의 포도당 및 젖산 레벨을 모니터링하는 능력을 나타낸다. 추가적인 두 명의 대상(대상 #2 및 대상 #3)의 데이터는 도 69를 참조하라. 별도의 측정으로 비교 시점과 동일한 기간 동안 혈중 젖산 및 포도당 레벨을 수득한다. 이 연구에서, 대상은 연속 이틀 동안 손목 위쪽에 센서를 착용한다. 대상은 매일 공복 상태에서 아침에 한 번 고정식 자전거에서 사이클링 운동을 수행하고, 저녁에 설탕 150 g을 함유한 단 음료를 섭취한 후 20 분 후에 다시 운동을 수행한다. 상용 혈중 젖산(Lactate Plus®, Nova Biomedical, MA) 및 혈당(Accu-Check® Nano meter, Roche Diabetes Care, Inc.) 측정기를 사용한 혈액 검사는 각각의 사이클링 이벤트 전후의 이들 분석물의 농도를 수득한다. 연구의 다양한 단계에서의 장치의 사진은 도 68I 및 도 69에 도시된 바와 같이 연구 전반에 걸쳐 피부에 강력한 접착력을 나타낸다. 데이터의 분석은 각각의 기간 후의 혈액 레벨이 피부-접속 장치를 사용하여 땀에 대해 측정한 데이터와 유사한 경향을 따른다는 것을 보여준다. 이러한 발견은 일반적으로 혈중 젖산 및 포도당 레벨을 종래의 수집 및 현장 분석 기법을 사용하여 땀에서 측정된 젖산 및 포도당 레벨과 비교하는 이전 연구의 결과와 일치한다. 또한, 센서의 장기간 안정성에 대한 추가 지원은 사용하지 않은 한 쌍의 장치와 함께 이틀 간의 시험 후 한 쌍의 장치에 의해 생성된 신호의 비교로부터 발생한다(도 70). 데이터에 따르면, 포도당 센서의 성능은 변하지 않는 반면, 젖산 센서의 반응은 이틀 간의 엄격한 시험 후에도 ~20% 만 감소한다. 이러한 결과는 피부-접속 땀 센서의 장기간 사용에 대한 첫 번째 예를 나타낸다. 결과는 비-침습적 혈당 및 젖산 레벨의 추적 가능성을 시사한다.
실시예 16 : 땀 분비 속도를 판독하기 위한 무-배터리 NFC-기반의 부드러운 마이크로유체
패키징된 시스템을 사용하여, 인간 시험을 수행하였다. 도 71a는 장치가 대상 신체의 다양한 위치에 장착될 수 있음을 도시하고 있다. 인간 시험은 열 환경(도 71b)과 운동 환경(도 71c)에서의 땀 분비량의 차이를 보여주기 위해 수행하였다. 또한 운동 시험에서, 신체의 두 위치를 비교하였다. 대상 #1 및 대상 #2를 시험하였고, 둘 다 보행 조건에서 염화물 및 땀 분비량이 더 높은 것으로 나타났다. Smith et al.이 2011년에 그리고 Taylor et al.이 2013년에 보고한 바와 같이, 땀 분비량과 염화물 농도의 상관관계도 허용되었다. 또한, 이마와 팔뚝에 대한 땀 분비량의 차이를 확인하기 위해 다른 네 명의 대상(도 71f-i)을 시험하였다. 이마는 땀샘이 가장 밀집된 곳으로 알려져 있으며, 일반적으로 땀 분비 속도와 압력이 높다. 네 명의 대상은 유사한 결과와 땀 분비 경향을 나타낸다.
인간 시험을 위해, 네 명의 건강한 지원자가 00% 습도 및 25℃ 온도 조건의 실내에서 조깅 및 정지 자전거를 작동시키는 신체 시험에 참여하였다. 장치는 이마, 가슴, 등 아래쪽 및 팔뚝에 배치하였다. 장치를 장착하기 전에, 피부를 70% 메틸 알코올로 닦아냈다. 인간 시험 과정에서, 수화를 위한 식수는 없었다.
두 번째 연구는 음식 섭취 및 신체 운동 참여로 인한 혈액의 포도당 및 젖산과 비교하여 땀의 포도당 및 젖산의 시간적 변화를 탐구하는 것에 중점을 둔다. 여기서, 대상은 하루 동안 패치를 착용하고 아침에 공복 상태에서 고정식 자전거에서 사이클링 운동을 (15 내지 20 분) 수행하고, 아침 식사 후 30 분 및 90 분, 그리고 다시 점심 식사 전 30 분, 점심 식사 후 30 분 및 90 분 동안 사이클링 운동을 수행한다. 혈액 검사는 첫 번째 세트와 유사한 프로토콜을 사용하여 수행된다. 도 72는 이러한 장기간 땀 모니터링 동안 대상 #1 및 대상 #2에 대해 획득한 데이터를 보여준다. 분석에 따르면, 각각의 기간 후의 혈액 레벨이 피부-접속 장치를 사용하여 땀에 대해 측정한 데이터와 유사한 경향을 따른다는 것을 알 수 있다. 땀의 포도당 수치는 혈액 검사에서 얻은 수치보다 30 내지 60 분 뒤쳐지는 반면, 혈중 젖산과 땀의 젖산 사이에는 훨씬 더 작은 시차가 있다. 이러한 시차는 혈액 성분이 다른 생체 유체에 도달하는 복잡한 생물학적 경로에 기인한다.
참조 및 변형에 의한 통합에 관한 진술
본 출원 전체에서의 모든 참고문헌, 예를 들어, 등록된 특허 또는 등가물을 포함하는 특허문헌; 특허 출원 공보; 및 비-특허 문헌 또는 다른 출처의 자료는, 각각의 참조문헌이 적어도 부분적으로 본 출원의 개시와 모순되지 않는 정도까지(예를 들어, 부분적으로 모순되는 참조문헌은 이의 부분적으로 모순되는 부분을 제외하고 참조로 포함됨), 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 그 전체가 본원 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 도시되고 기술된 특징 또는 이의 일부의 등가물을 배제하기 위해 이러한 용어 및 표현을 사용할 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시형태에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 예시적인 실시형태 및 선택적 특징, 개념의 수정 및 변형은 본 기술 분야의 숙련자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 수정 및 변형이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 알아야 할 것이다. 본원에 제공된 특정 실시형태는 본 발명의 유용한 실시형태의 예이며, 본 발명은 본 명세서 내에서 명시한 장치, 장치 구성요소, 방법 단계의 많은 변형을 사용하여 수행될 수 있음이 본 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 본 기술 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 본 방법에 유용한 방법 및 장치는 다수의 선택적인 조성 및 처리 요소와 단계를 포함할 수 있다.
치환기 그룹이 본원에 개시된 경우, 해당 그룹 및 모든 하위그룹의 모든 개별 구성원은 개별적으로 개시되는 것으로 생각된다. 마쿠쉬 그룹 또는 다른 그룹이 본원에서 사용될 때, 그룹의 모든 개별 구성원 및 그룹의 조합 및 가능한 하위조합은 본 개시에 개별적으로 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술되거나 예시된 구성요소의 모든 결합 또는 조합이 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 온도 범위, 시간 범위, 또는 조성 또는 농도 범위와 같은 범위가 본 명세서에 제시될 때마다, 모든 범위 및 하위범위뿐만 아니라 주어진 범위에 포함된 모든 개별 값이 본 개시에 포함된다. 본원의 설명에 포함된 범위 또는 하위범위 내의 임의의 하위범위 또는 개별 값이 본원의 청구범위에서 제외될 수 있음을 알 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 간행물은 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가의 수준을 나타낸다. 본원에 인용된 참조문헌은 그 공개 또는 출원일 현재의 기술 수준을 나타내기 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함되며, 필요한 경우, 이러한 정보는 선행 기술에 있는 특정 실시형태를 배제하기 위해 사용될 수 있는 것이다. 예를 들어, 물질의 조성이 청구될 때, 본원에 인용된 참조문헌 내에 그 가능한 개시가 제공되는 화합물을 포함하여 출원인의 발명 이전에 본 기술 분야에 공지되고 이용 가능한 화합물이 본원의 물질의 조성에 포함되는 것이다.
본원에서 사용된 "포함하는"이란 용어는 "포함하여", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어이고, 포괄적이거나 개방형이며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에서 사용된 "~로 이루어진"이란 청구항 요소 내에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본원에서 사용된 "본질적으로 구성되는"이란 청구항의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. 본원에서 각각의 경우에, "포함하는", "본질적으로 구성되는" 및 "~구성되는"이라는 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 본원에 예시적으로 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 제한이 없는 경우에 실시될 수 있다.
본 기술 분야의 숙련자는 구체적으로 예시된 것 이외의 출발 물질, 생물학적 물질, 시약, 합성 방법, 정제 방법, 분석 방법, 검정 방법 및 생물학적 방법이 과도한 실험에 의지하지 않고 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 알 것이다. 이러한 재료 및 방법의 모든 공지된 기능적 등가물이 본 발명에 포함되는 것이다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되며, 도시되고 기술된 특징 또는 이의 일부의 등가물을 배제하기 위해 이러한 용어 및 표현을 사용할 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시형태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 수정 및 변형이 본 기술 분야의 숙련자에 의해 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 알아야 할 것이다.

Claims (181)

  1. 생체 유체 특성을 모니터링하기 위한 마이크로유체 시스템으로서, 상기 시스템은:
    유연한 기재; 및
    적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크들을 포함하고, 각각의 마이크로유체 네트워크는 생체 유체 특성을 독립적으로 모니터링하도록 구성되고,
    각각의 마이크로유체 네트워크는,
    상기 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크;
    사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구;
    마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버들; 및
    마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브들을 포함하고,
    각각의 모세관 파열 밸브는 유동적으로 인접한 저장 챔버들 사이에 배치되고,
    상기 마이크로유체 시스템은 마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 흡수제를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    다수의 비색 센서를 포함하고, 각각의 비색 센서는 생체 유체 특성을 모니터링하기 위해 고유 저장 챔버에 배치되는, 마이크로유체 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서,
    적어도 두 개의 마이크로유체 네트워크는, (i) 생체 유체 유입구 치수에 의해, (ii) 다수의 저장 챔버 각각의 저장 챔버 부피에 의해, (iii) 다수의 모세관 파열 밸브 각각의 파열 압력에 의해, (iv) 화학적으로 조정되는 반응 챔버의 화학 조성에 의해, 또는 (v) 이들의 임의의 조합에 의해 서로 다른, 마이크로유체 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서,
    제 1 마이크로유체 네트워크는 저-유량 생체 유체 영역과 관련된 생체 유체 파라미터를 모니터링하도록 구성되고, 제 2 마이크로유체 네트워크는 고-유량 생체 유체 영역과 관련된 생체 유체 파라미터를 모니터링하도록 구성되며, 생체 유체 특성은 생체 유체량; 생체 유체 분석물 농도; 바이오마커 존재 또는 부재; 또는 이들의 조합인, 마이크로유체 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서,
    고-유량 생체 유체 영역은 저-유량 생체 유체 영역보다 적어도 10 배 더 큰, 마이크로유체 시스템.
  6. 제 1 항에 있어서,
    각각의 마이크로유체 네트워크는 적어도 하나의 마이크로유체 배출 도관을 더 포함하고, 각각의 마이크로유체 배출 도관은 다수의 저장 챔버 챔버 중 적어도 하나에 유동적으로 연결되며 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압을 완화시키도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서,
    다수의 저장 챔버는 독립적인 생체 유체 특성 검출 또는 시간 순차적인 생체 유체 특성 모니터링을 위해 서로 화학적으로 분리되는, 마이크로유체 시스템.
  8. 삭제
  9. 생체 유체 압력을 측정하기 위한 마이크로유체 시스템으로서, 상기 시스템은:
    유연한 기재; 및
    상기 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 다수의 저장 네트워크들을 포함하고,
    각각의 저장 네트워크는,
    저장 챔버;
    피부 표면으로부터 상기 저장 챔버로 생체 유체를 유입시키기 위해, 파열 압력을 갖는 모세관 파열 밸브를 통해 상기 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구; 및
    상기 저장 챔버에 유동적으로 연결되는 배출구를 포함하고,
    각각의 모세관 파열 밸브의 상기 파열 압력은 상기 피부 표면으로부터의 생체 유체의 압력 범위에 대응하도록 선택되고,
    상기 마이크로유체 시스템은 마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 흡수제를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서,
    다수의 저장 네트워크 중 적어도 하나는 고유 모세관 파열 밸브 압력을 갖는, 마이크로유체 시스템.
  11. 제 9 항에 있어서,
    생체 유체 유입구는 사용시 피부 표면의 생체 유체 공급원과 유동적으로 정렬되는 마이크로유체 시스템.
  12. 제 9 항에 있어서,
    각각의 저장 네트워크는 광학 판독을 제공하기 위해 적어도 하나의 비색 센서를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  13. 제 9 항에 있어서,
    모세관 파열 밸브의 적어도 일부는 직렬 구성으로 유동적으로 정렬되고, 0 kPa보다 크고 10 kPa보다 작은 범위에서 증가하고 이어지는 파열 밸브 압력을 갖는, 마이크로유체 시스템.
  14. 생체 유체 특성을 측정하기 위한 마이크로유체 시스템으로서, 상기 시스템은:
    유연한 기재;
    상기 유연한 기재에 적어도 부분적으로 내장되거나 지지되는 마이크로유체 유입 도관 네트워크;
    사용시 피부 표면으로부터 마이크로유체 유입 도관으로 생체 유체를 유입시키기 위해 마이크로유체 유입 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 생체 유체 유입구;
    마이크로유체 유입 도관 네트워크에 각각 유동적으로 연결되는 다수의 저장 챔버들;
    마이크로유체 도관 네트워크에 유동적으로 연결되는 다수의 모세관 파열 밸브들 - 각각의 모세관 파열 밸브는 유동적으로 인접한 저장 챔버들 사이에 배치됨 -;
    상기 다수의 저장 챔버들에 유동적으로 연결되며 마이크로유체 유입 도관 네트워크로부터 가스 배압을 완화시키도록 구성되는 마이크로유체 배출 도관 네트워크; 및
    생체 유체 특성을 측정하기 위해 각각 고유 저장 챔버 내에 배치되는 다수의 비색 센서들을 포함하고,
    상기 비색 센서들 중 적어도 하나는 염화물을 측정하기 위해 색-반응 시약을 갖고,
    상기 마이크로유체 시스템은 마이크로유체 네트워크 내에 함유된 생체 유체 겔화 첨가제 또는 흡수제를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    유동적으로 인접한 임의의 두 개의 저장 챔버 사이에 배치되는 색상 표시 스트립을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  16. 제 14 항에 있어서,
    비색 센서 중 적어도 하나는 실버 클로라닐레이트를 포함하는 색-반응 시약을 갖는, 마이크로유체 시스템.
  17. 제 14 항에 있어서,
    비색 센서는 생체 유체 내의 염화물의 농도를 측정하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
  18. 제 14 항에 있어서,
    유연한 기재의 피부-대향면 또는 후면-대향면에 연결되는 캡핑층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
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  48. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 겔화 첨가제는 둘 이상의 고유 생체 유체 겔화 첨가제를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  49. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 겔화제는 생체 유체 점도를 증가시키기 위해 생체 유체와 혼합되거나 반응하도록 구성되는, 마이크로유체 시스템.
  50. 제 49 항에 있어서,
    생체 유체 점도의 증가는 생체 유체 겔화제와 혼합되거나 반응하기 전에 생체 유체 점도의 적어도 2 배인, 마이크로유체 시스템.
  51. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 겔화제는 셀룰로오스 또는 이의 유도체를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  52. 제 51 항에 있어서,
    생체 유체 겔화제는 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 마이크로유체 시스템.
  53. 제 1 항에 있어서,
    다수의 저장소 중 적어도 하나에서의 생체 유체 겔화제 대 생체 유체의 중량비는 0.1 내지 1의 범위에서 선택되는, 마이크로유체 시스템.
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  91. 제 1 항에 있어서,
    저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트를 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
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  112. 제 1 항에 있어서,
    상기 유연한 기재는 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 셀룰로오스 종이, 셀룰로오스 스펀지, 폴리우레탄 스펀지, 폴리비닐 알코올 스펀지, 실리콘 스펀지, 폴리스티렌, 폴리이미드, SU-8 왁스, 올레핀 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 키토산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  113. 제 1 항에 있어서,
    피부 표면에 시스템을 장착하도록 구성되는 접착층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  114. 제 113 항에 있어서,
    접착층은 피부 표면에 시스템을 가역적으로 접착시키는, 마이크로유체 시스템.
  115. 제 114 항에 있어서,
    접착층은 의료용 아크릴 또는 의료용 실리콘을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  116. 제 1 항에 있어서,
    유연한 기재에 내장되거나 지지되는 보호층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  117. 제 116 항에 있어서,
    보호층은 저장 챔버 또는 땀 센서로부터 생체 유체가 빠져나가는 것을 방지하는, 마이크로유체 시스템.
  118. 제 116 항에 있어서,
    보호층은 폴리에틸렌인, 마이크로유체 시스템.
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  123. 제 1 항에 있어서,
    장갑에 통합되는 마이크로유체 시스템.
  124. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 시각적으로 관찰 가능한, 마이크로유체 시스템.
  125. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 특성에 대응하는 신호가 상기 시스템으로부터 외부 수신 장치로 전송되는, 마이크로유체 시스템.
  126. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 땀 부피, 땀 분비량 또는 땀 손실량 중 하나 이상인, 마이크로유체 시스템.
  127. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 pH인, 마이크로유체 시스템.
  128. 제 1 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 상기 생체 유체 또는 이의 성분 내의 분석물의 존재, 양 또는 농도를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  129. 제 128 항에 있어서,
    상기 분석물은 상기 생체 유체 또는 이의 성분 내의 전해질, 대사산물 또는 바이오마커인, 마이크로유체 시스템.
  130. 제 1 항에 있어서,
    센서 마이크로유체 채널 또는 저장소 내의 생체 유체의 리딩 에지는 시간의 함수로서 감지되는, 마이크로유체 시스템.
  131. 제 130 항에 있어서,
    리딩 에지는 시각적으로 감지되거나 광검출기를 사용하여 측정되는, 마이크로유체 시스템.
  132. 제 1 항에 있어서,
    유연한 기재는 기능성 기재인, 마이크로유체 시스템.
  133. 제 1 항에 있어서,
    마이크로유체 네트워크에 작동 가능하게 연결되는 전자 센서를 더 포함하고, 생체 유체량은 센서에 의해 측정되는 전기 저항 또는 전기 전도도 파라미터에 비례하는, 마이크로유체 시스템.
  134. 제 1 항에 있어서,
    마이크로유체 네트워크를 포함하는 일회용 부분 및 전자장치에 해당하는 재사용 가능 부분을 포함하고, 상기 일회용 및 재사용 가능 부분들은 하나 이상의 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소에 의해 서로 연결되는, 마이크로유체 시스템.
  135. 제 134 항에 있어서,
    상기 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소들은 자석을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  136. 제 14 항에 있어서,
    적층 구성으로 배열되는 다수의 별개의 구성요소층을 포함하는 마이크로유체 시스템.
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  147. 제 1 항에 있어서,
    유연한 기재의 피부-대향면 또는 후면-대향면에 연결되는 캡핑층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
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  149. 제 9 항에 있어서,
    저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트를 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  150. 제 9 항에 있어서,
    상기 유연한 기재는 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 셀룰로오스 종이, 셀룰로오스 스펀지, 폴리우레탄 스펀지, 폴리비닐 알코올 스펀지, 실리콘 스펀지, 폴리스티렌, 폴리이미드, SU-8 왁스, 올레핀 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 키토산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  151. 제 9 항에 있어서,
    피부 표면에 시스템을 장착하도록 구성되는 접착층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  152. 제 9 항에 있어서,
    유연한 기재에 내장되거나 지지되는 보호층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  153. 제 9 항에 있어서,
    장갑에 통합되는 마이크로유체 시스템.
  154. 제 9 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 시각적으로 관찰 가능한, 마이크로유체 시스템.
  155. 제 9 항에 있어서,
    생체 유체 특성에 대응하는 신호가 상기 시스템으로부터 외부 수신 장치로 전송되는, 마이크로유체 시스템.
  156. 제 9 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 땀 부피, 땀 분비량 또는 땀 손실량 중 하나 이상인, 마이크로유체 시스템.
  157. 제 9 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 pH인, 마이크로유체 시스템.
  158. 제 9 항에 있어서,
    생체 유체 특성은 상기 생체 유체 또는 이의 성분 내의 분석물의 존재, 양 또는 농도를 포함하는, 마이크로유체 시스템.
  159. 제 9 항에 있어서,
    센서 마이크로유체 채널 또는 저장소 내의 생체 유체의 리딩 에지는 시간의 함수로서 감지되는, 마이크로유체 시스템.
  160. 제 9 항에 있어서,
    유연한 기재는 기능성 기재인, 마이크로유체 시스템.
  161. 제 9 항에 있어서,
    마이크로유체 네트워크에 작동 가능하게 연결되는 전자 센서를 더 포함하고, 생체 유체량은 센서에 의해 측정되는 전기 저항 또는 전기 전도도 파라미터에 비례하는, 마이크로유체 시스템.
  162. 제 9 항에 있어서,
    마이크로유체 네트워크를 포함하는 일회용 부분 및 전자 장치에 해당하는 재사용 가능 부분을 더 포함하고, 상기 일회용 및 재사용 가능 부분들은 하나 이상의 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소에 의해 서로 연결되는, 마이크로유체 시스템.
  163. 제 9 항에 있어서,
    적층 구성으로 배열되는 다수의 별개의 구성요소층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  164. 제 9 항에 있어서,
    유연한 기재의 피부-대향면 또는 후면-대향면에 연결되는 캡핑층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  165. 삭제
  166. 제 14 항에 있어서,
    저장 챔버로부터 생체 유체를 제거하기 위해 저장 챔버와 유동적으로 연결되는 제거 포트를 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  167. 제 14 항에 있어서,
    피부 표면에 시스템을 장착하도록 구성되는 접착층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  168. 제 14 항에 있어서,
    유연한 기재에 내장되거나 지지되는 보호층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
  169. 제 14 항에 있어서,
    생체 유체 특성에 대응하는 신호가 상기 시스템으로부터 외부 수신 장치로 전송되는, 마이크로유체 시스템.
  170. 제 14 항에 있어서,
    센서 마이크로유체 채널 또는 저장소 내의 생체 유체의 리딩 에지는 시간의 함수로서 감지되는, 마이크로유체 시스템.
  171. 제 14 항에 있어서,
    유연한 기재는 기능성 기재인, 마이크로유체 시스템.
  172. 제 14 항에 있어서,
    마이크로유체 네트워크에 작동 가능하게 연결되는 전자 센서를 더 포함하고, 생체 유체량은 센서에 의해 측정되는 전기 저항 또는 전기 전도도 파라미터에 비례하는, 마이크로유체 시스템.
  173. 제 14 항에 있어서,
    마이크로유체 네트워크를 포함하는 일회용 부분 및 전자 장치에 해당하는 재사용 가능 부분을 더 포함하고, 상기 일회용 및 재사용 가능 부분들은 하나 이상의 선택적으로 해제 가능한 커플링 요소에 의해 서로 연결되는, 마이크로유체 시스템.
  174. 제 9 항에 있어서,
    적층 구성으로 배열되는 다수의 별개의 구성요소층을 더 포함하는 마이크로유체 시스템.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018524566A (ja) 2015-06-01 2018-08-30 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ 代替的ｕｖセンシング手法
AU2016270807A1 (en) 2015-06-01 2017-12-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Miniaturized electronic systems with wireless power and near-field communication capabilities
WO2017218878A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Soft, wearable microfluidic systems capable of capture, storage, and sensing of biofluids
US20190117170A1 (en) * 2016-07-19 2019-04-25 Eccrine Systems, Inc. Sweat conductivity, volumetric sweat rate and galvanic skin response devices and applications
US11331009B2 (en) 2017-10-16 2022-05-17 Xsensio SA Apparatus for non-invasive sensing of biomarkers in human sweat
WO2019170776A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Xsensio SA System for collection and analysis of biofluid from skin and method of using the same
WO2019170775A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Xsensio SA Functionalized field-effect transistor comprising a molecularly imprinted polymer or a probe material for sensing biomarkers
US20210259588A1 (en) * 2018-04-12 2021-08-26 Jabil Inc. Apparatus, system and method to provide a platform to observe bodily fluid characteristics from an integrated sensor strip
US11419549B2 (en) * 2018-05-16 2022-08-23 Murata Manufacturing Co., Ltd. Sticking-type device for living body
US11571586B2 (en) 2018-05-18 2023-02-07 Northwestern University Devices and methods for light delivery
KR102138004B1 (ko) * 2018-10-02 2020-07-27 연세대학교 산학협력단 능동형 유기 발광 소자 디스플레이 장치 및 이의 제조방법
US11399743B2 (en) * 2018-10-09 2022-08-02 General Electric Company Wearable sweat sensing systems and methods thereof
CN109374713B (zh) * 2018-12-10 2019-11-19 天津大学 汗液监测传感系统、贴片及其制备方法
US11523777B2 (en) * 2018-12-18 2022-12-13 Movano Inc. Systems for radio wave based health monitoring that include an alignment feature
EP3940389A4 (en) * 2019-03-12 2022-04-27 FUJIFILM Corporation HOUSING HOUSING, HOUSING HOUSING STACK AND METHOD FOR OPERATING A MICROFLUIDIC DEVICE
US20200330007A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Medtronic Minimed, Inc. Sensor with substrate including integrated electrical and chemical components and methods for fabricating the same
CN110192869B (zh) * 2019-05-24 2021-01-05 厦门大学 基于石墨烯复合材料的柔性钙钾离子检测传感器
WO2020247128A1 (en) * 2019-06-05 2020-12-10 Acelorex, Inc. Electronically readable colorimetric sensor
EP3753485A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-23 Nokia Technologies Oy Electrode apparatuses and methods of forming electrode apparatuses
WO2021014333A1 (en) * 2019-07-25 2021-01-28 3M Innovative Properties Company Fluid-managing medical adhesive articles with microstructured surfaces
CN112336910B (zh) * 2019-08-08 2022-05-13 南京理工大学 一种含icg染料的激光生物组织焊接助焊剂
CN110477930A (zh) * 2019-08-30 2019-11-22 惠州学院 一种用于汗液检测的柔性可穿戴传感器
US20230041196A1 (en) * 2020-01-11 2023-02-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Wearable chronic monitoring systems, methods, and devices
KR102309531B1 (ko) * 2020-01-29 2021-10-07 성균관대학교산학협력단 땀 속의 바이오 분자 검출을 위한 미세유체소자 및 이를 이용한 웨어러블 바이오센서 패치
US20220061713A1 (en) * 2020-04-12 2022-03-03 Purdue Research Foundation Waterproof electronic decals for wireless monitoring of biofluids
CN111474218B (zh) * 2020-04-23 2022-07-01 北京信息科技大学 一种用于bod快速检测的集成式微流控电化学传感器芯片及其制备和bod检测方法
CA3177263A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Zachary Richard Gagnon Microfluidic pressure in paper (upip) for ultra low-cost precision micro total analysis systems
CN111520536A (zh) * 2020-05-08 2020-08-11 杭州揽廉科技有限公司 一种方便保养皮肤的家用水龙头
KR102364451B1 (ko) * 2020-06-05 2022-02-17 국민대학교산학협력단 바이오 센싱 모듈, 바이오 센싱 장치, 및 이를 포함하는 바이오 센싱 시스템
KR20210152755A (ko) * 2020-06-09 2021-12-16 현대자동차주식회사 웨어러블 장치 및 시스템
KR102364452B1 (ko) * 2020-06-16 2022-02-17 국민대학교산학협력단 바이오 센싱 모듈, 이의 동작 방법, 및 이를 이용하는 바이오 센싱 시스템
US20220005601A1 (en) * 2020-07-04 2022-01-06 Medentum Innovations Inc. Diagnostic device for remote consultations and telemedicine
US20230270372A1 (en) * 2020-07-08 2023-08-31 Northwestern University Systems and methods for wireless, real-time monitoring parameters of sweat and applications of same
CN111938664B (zh) * 2020-08-13 2022-08-23 合肥壹物易证科技有限公司 一种基于微流控技术的穿戴式智能无创血糖监测装置
US20220110555A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-14 California Institute Of Technology Systems and methods for powering autonomous sweat sensor
WO2022090764A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Zhibo Chen Wearable epidermal sweat sensor
KR102580357B1 (ko) * 2020-11-18 2023-09-19 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 점착성 미세유체칩 및 이의 제조방법
US11726054B2 (en) * 2020-11-24 2023-08-15 Ascensia Diabetes Care Holdings Ag NFC-enabled test sensors, systems and methods using the same
WO2022159425A1 (en) * 2021-01-19 2022-07-28 The Coca-Cola Company Colorimetric sweat sensing device and methods of making the same
WO2022191830A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Destructible microfluidic valves
JPWO2022196600A1 (ko) * 2021-03-19 2022-09-22
CN117651611A (zh) * 2021-05-07 2024-03-05 铂赛基因组学公司 生物分子的高通量分析
WO2022243869A1 (en) * 2021-05-18 2022-11-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Biofluid sampling and monitoring for extended tracking and stress testing
US11525799B1 (en) 2021-05-21 2022-12-13 PERSOWN, Inc. Electrochemical diagnostic system
WO2022246292A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 PERSOWN, Inc. Electrochemical diagnostic system and methods of obtaining and using electrochemical diagnostic results
CN113607796B (zh) * 2021-07-01 2022-10-21 天津大学 一种微流体流量/流速和组分协同检测装置及其应用
WO2023279312A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Medtrum Technologies Inc. Micro analyte sensor
CA3228054A1 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 Amir SANATI-NEZHAD Wearable biosensor device and method for detection and measurment of bio-molecules and bio-particles
CN113679346B (zh) * 2021-08-24 2023-08-22 吉林亚泰中科医疗器械工程技术研究院股份有限公司 一种可调工作距且能用于辅助共聚焦显微镜的皮肤镜
US20230061867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Nxp B.V. System, Device and Method for Multi-Device Authentication
CN113640357B (zh) * 2021-09-01 2024-04-12 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种实时连续检测电解质浓度的可穿戴汗液传感器装置
WO2023049352A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 University Of Hawaii Epidermal microfluidic devices for the capture, storage, and analysis of sweat
EP4162875A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-12 Homedicus GmbH Microfluidic liquid sampling device
CN114063499A (zh) * 2021-11-08 2022-02-18 深圳作为科技有限公司 一种智能报警网关灯的控制电路及智能报警网关灯
CN114354567A (zh) * 2021-12-01 2022-04-15 中国科学院深圳先进技术研究院 一种可拉伸多功能传感器及其制备方法和应用
WO2023107520A1 (en) * 2021-12-07 2023-06-15 The Texas A&M University System Wearable plasmonic paperfluidics for continuous biofluid analysis
CN114469104B (zh) * 2021-12-17 2023-05-09 电子科技大学 一种具有生物电能源收集和生物电信号采集的方法与装置
CN114354554B (zh) * 2021-12-17 2023-12-26 北京科技大学 一种用于全时间线生物标志物的检测平台的制备方法及应用
CN114345250B (zh) * 2021-12-28 2023-03-24 深圳技术大学 一种基于聚苯乙烯微球生物传感器的制备方法
EP4205648A3 (en) * 2021-12-30 2023-09-06 Epicore Biosystems, Inc. Wearable biofluid volume and composition measurement system
WO2023167995A2 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Trustees Of Tufts College Articles and methods for cell transport
WO2023183861A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Hollister Incorporated Wearable system for measuring ph on peristomal skin
WO2023225147A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Northwestern University Electrotherapy system and applications of same
CN115069321B (zh) * 2022-07-21 2022-11-11 北京泰豪生物科技有限公司 一种生化检测装置及其生化检测芯片
US20240023880A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 California Institute Of Technology Wearable microfluidic bioaffinity sensor for automatic molecular analysis
FR3138695A1 (fr) * 2022-08-08 2024-02-09 Linxens Holding Dispositif pour capter la transpiration d’un corps et procédé de fabrication d’un tel dispositif

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960467A (en) 1985-02-11 1990-10-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Dermal substance collection device
US5811050A (en) * 1994-06-06 1998-09-22 Gabower; John F. Electromagnetic interference shield for electronic devices
US6544193B2 (en) * 1996-09-04 2003-04-08 Marcio Marc Abreu Noninvasive measurement of chemical substances
US6198953B1 (en) 1999-03-11 2001-03-06 Henry L. Webster Method and system for continuous sweat collection and analysis
US6887202B2 (en) * 2000-06-01 2005-05-03 Science Applications International Corporation Systems and methods for monitoring health and delivering drugs transdermally
GB0030929D0 (en) * 2000-12-19 2001-01-31 Inverness Medical Ltd Analyte measurement
US7476533B2 (en) 2002-04-19 2009-01-13 Adhesives Research, Inc. Diagnostic devices for use in the assaying of biological fluids
US20030073932A1 (en) * 2001-09-05 2003-04-17 Mark Varey Body fluid sample preparation
US7004928B2 (en) * 2002-02-08 2006-02-28 Rosedale Medical, Inc. Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device
DE10305050A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-19 Roche Diagnostics Gmbh Analytisches Testelement und Verfahren für Blutuntersuchungen
WO2005016532A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Corning Incorporated Automated reaction chamber system for biological assays
US8679853B2 (en) * 2003-06-20 2014-03-25 Roche Diagnostics Operations, Inc. Biosensor with laser-sealed capillary space and method of making
US20070027383A1 (en) 2004-07-01 2007-02-01 Peyser Thomas A Patches, systems, and methods for non-invasive glucose measurement
US7383072B2 (en) 2005-05-09 2008-06-03 P. J. Edmonson Ltd Sweat sensor system and method of characterizing the compositional analysis of sweat fluid
WO2007011867A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Applera Corporation Fluid processing device and method
US7723120B2 (en) * 2005-10-26 2010-05-25 General Electric Company Optical sensor array system and method for parallel processing of chemical and biochemical information
US8565850B2 (en) 2007-07-02 2013-10-22 Universitetet I Oslo Method and kit for sweat activity measurement
WO2009025698A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Vivomedical, Inc. Devices, systems, and methods for the measurement of analytes
US20090076345A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Corventis, Inc. Adherent Device with Multiple Physiological Sensors
US8192360B2 (en) * 2007-09-25 2012-06-05 Pacesetter, Inc. Implantable body fluid analyzer
US8134042B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wetness sensors
US20100063372A1 (en) 2008-09-09 2010-03-11 Potts Russell O Sweat collection devices for glucose measurement
FR2968532B1 (fr) * 2010-12-14 2013-04-26 Commissariat Energie Atomique Dispositif et procede de determination d'un taux d'excretion d'un fluide corporel par un individu ou un animal
AU2013204332B2 (en) * 2012-04-16 2015-07-16 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Methods and systems for detecting an analyte or classifying a sample
DK3425401T3 (da) * 2012-10-08 2023-10-23 Bl Technologies Inc Forfyldte testsubstrater til test af lal-reaktive stoffer, anvendelsesfremgangsmåder og fremstillingsfremgangsmåder
CN110477861B (zh) * 2013-10-18 2023-02-03 辛辛那提大学 以确保时间顺序方式的汗液感测
WO2015168515A1 (en) * 2014-05-01 2015-11-05 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Flexible optical biosensor for point of use multi-pathogen detection
US10932761B2 (en) * 2014-05-28 2021-03-02 University Of Cincinnati Advanced sweat sensor adhesion, sealing, and fluidic strategies
BR112016028752B1 (pt) * 2014-06-13 2022-02-15 Michael Ryan Mcneely Método para puxar líquido passando uma barreira capilar, e, dispositivo útil para filtrar uma amostra líquida
WO2016025430A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Epidermal photonic systems and methods
KR20170041872A (ko) 2014-08-11 2017-04-17 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 온도 및 열 전달 특성분석을 위한 표피 장치
KR20170041291A (ko) * 2014-08-11 2017-04-14 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 생체 유체의 상피 묘사를 위한 장치 및 관련 방법
EP3138488B1 (en) * 2015-09-02 2019-06-05 Roche Diabetes Care GmbH Sensor module and kit for determining an analyte concentration
WO2017075402A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 University Of Cincinnati Sweat sensing devices with electromagnetically shielded sensors, interconnects, and electronics
EP3445230B1 (en) * 2016-04-19 2024-03-13 Medidata Solutions, Inc. Method and system for measuring perspiration
WO2017218878A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Soft, wearable microfluidic systems capable of capture, storage, and sensing of biofluids

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