JP6938685B2 - 表皮試料採取および感知のためのマイクロ流体システム - Google Patents

表皮試料採取および感知のためのマイクロ流体システム Download PDF

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Description

本出願は、本明細書と矛盾しない範囲で、各々参照により本明細書に明確に組み込まれている、すべて2017年6月2日に出願された、米国仮特許出願第62/514,489号、米国仮特許出願第62/514,515号、米国仮特許出願第62/514,374号、米国仮特許出願第62/514,455号、米国仮特許出願第62/514,520号、米国仮特許出願第62/514,468号、米国仮特許出願第62/514,546号、米国仮特許出願第62/514,559号、および米国仮特許出願第62/514,436号の利益を主張するものである。
マイクロ流体力学は、広範にわたる産業および商業製品に影響を及ぼす様々な用途に利用される技術基盤を提供する。たとえば、医療診断の分野では、マイクロ流体力学は、医療診断および疾病治療に革命をもたらす潜在的能力を有するまったく新しいクラスのセンサおよびアッセイを開発するうえで必要不可欠なものとなっている。たとえば、ラボオンチップおよびマイクロアレイシステムが、微量の生体液中のバイオマーカーの高感度および迅速ポイントオブケア分析(highly sensitivity and rapid point of care analysis)を行うためにマイクロ流体試料捕集、調製、取り扱い(microfluidic sample collection, preparation and handling)を利用する臨床病理学のために開発されている。ハイスループットDNAシーケンシング、質量分析ベースのプロテオミクス、細胞発現および撮像を含む他のバイオテクノロジーおよび医学的応用をサポートするためにマイクロ流体力学の進歩も活用されてきた。
ウェアラブルシステムは、マイクロ流体力学の進歩に新しいクラスの製品および高度な機能形態を使用可能にする潜在性があるもう1つの技術である。たとえば、表皮電子機器(epidermal electronics)における最近の開発成果は、皮膚の界面における効率的なマイクロ流体試料採取に適合しているあるクラスの皮膚装着センサおよびアクチュエータを提供する。そのようなマイクロ流体力学対応表皮システムには、バイオマーカーの分析、薬物投与、ならびに糖尿病、炎症、および水分状態を含む病状のリアルタイム診断および監視を含むヘルスケアにおける広範な臨床的応用をサポートする潜在性がある。例は、米国特許出願公開第20060253011号、米国特許出願公開第20100179403号、国際公開第WO2016/025468号、国際公開第WO2016/025438号、国際公開第WO2010030609号、米国特許出願公開第20070027383号、米国特許出願公開第20070179371A1号、米国特許第4960467号、米国特許第6198953号、および国際公開第WO2009025698A1号を含む。
前述の説明から理解されるように、ウェアラブルシステム開発は、マイクロ流体力学的機能を組織装着型のセンシング機能および作動機能と統合する方式で必要になる。臨床的に(および商業的に)関連する間隔にわたって生体液の定量的に信頼可能な捕集および取り扱いを達成するために皮膚との間に堅牢な界面をもたらす物理フォーマットおよび機械的特性を有するウェアラブルシステムが必要である。それに加えて、身体運動用途、医療診断および治療、ならびに一般的健康のための目的を含む、ウェアラブルシステムに対するある範囲の応用をサポートするために生体液の効果的な捕集、前処理、貯蔵、および分析を行うことができるマイクロ流体システムが必要である。
湿潤環境、乾燥環境、高温/低温、活動的/消極的な使用者、健康な/具合の悪い使用者を含むある範囲の極端な環境の下で信頼性の高い生体液の捕集、保持、および監視/分析が特に必要である。本明細書において証明するものは、専用構成のマイクロ流体ネットワークおよび関連付けられているコンポーネントを、注目している応用に応じて所望の流体捕集および経路に使用するこれらの必要性に対処するシステムである。
米国特許出願公開第20060253011号 米国特許出願公開第US20100179403号 国際公開第WO2016/025468号 国際公開第WO2016/025438号 国際公開第WO2010030609号 米国特許出願公開第20070027383号 米国特許出願公開第20070179371A1号 米国特許第4960467号 米国特許第6198953号 国際公開第WO2009025698A1号 米国特許出願第62/514,374号 米国特許出願第62/514,455号 米国特許出願第62/514,546号 米国特許第62/514,515号
提供されるのは、多目的に使え、広範な応用に合わせて手直しできる方式による生体液の測定および特性評価のためのマイクロ流体システムおよび方法である。たとえば、これらのシステムは、低および高流動領域を含む、異なる流動領域において、それに対応して生体液が少量またはより大量に利用可能である場合に、生体液特性を監視することに適合性を有する。これは、複数のマイクロ流体ネットワークを提供することによって達成されるものとしてよく、各ネットワークは特定の流動領域に合わせて手直しされる。これが達成され得る一方式は、マイクロ流体ネットワーク内のマイクロ流体幾何学的形状およびサイズならびに流体制御要素を調整することよる方式である。たとえば、流路は、制御された生体液流が様々なマイクロ流体ネットワーク内で達成されるように特に選択された固有のバースト弁圧力を有する複数の毛細管バースト弁などの、所望の流動条件が満たされたときに開く弁によりさらに制御できる。
マイクロ流体システムは、可撓性基板と、各マイクロ流体ネットワークが生体液特性を独立して監視するように構成されている、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークであって、各マイクロ流体ネットワークは、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に導入するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される生体液流入口と、各リザーバチャンバーがマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、マイクロ流体導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁と、生体液特性を監視するために各々固有のリザーバチャンバー内に位置決めされている、複数の比色センサとを備える、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークとを具備する。
少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークは互いに、(i)生体液流入口寸法、(ii)複数のリザーバチャンバーの各々のリザーバチャンバー容積、(iii)複数の毛細管バースト弁の各々のバースト圧力、または(iv)これらの任意の組合せの点で異なり得る。
マイクロ流体システムは、可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される複数のリザーバネットワークであって、各リザーバネットワークはリザーバチャンバーと、皮膚表面から生体液をリザーバチャンバーに導入するために、バースト圧力を有する毛細管バースト弁を介してリザーバチャンバーに流体的に接続される生体液流入口と、リザーバチャンバーに流体的に接続される流出口とを備え得る。
さらに提供されるのは、本明細書で開示されているマイクロ流体システムのうちのいずれかを使用して皮膚から放出される生体液の生体液特性を測定するための方法である。
本明細書において説明されているシステムはいずれも、生体液損失を最小限度に抑え、および/または生体液捕集効率を高めるための手段を利用するものとしてよい。たとえば、本明細書で説明されているシステムはいずれも、キャップ層を利用して望ましくない生体液損失(または進入)を軽減し、それによって改善されたデバイス性能、信頼性、および精度をもたらし得る。本明細書において説明されているシステムおよび方法はいずれも、マイクロ流体ネットワーク内に生体液ゲル化剤を収容するものとしてよく、マイクロ流体ネットワーク内での流体からゲルへの変換は望ましくない生体液損失を減少させる。本明細書において説明されているシステムおよび方法はいずれも、マイクロ流体ネットワーク内に吸収剤を収容するものとしてよく、生体液は吸収剤によって少なくとも部分的に吸収され、それによって生体液損失を最小限度に抑える。ゲル化剤および/または吸収剤はいずれも、注目している応用および/または周囲環境条件に応じて、リザーバチャンバー内、またはネットワーク内の特定の配置に、位置決めされ得る。
信頼性の高い、および効率的な測定を円滑に行えるようにするため、システムおよび方法はいずれも、マイクロ流体ネットワークの一部の中のパターン化格子(patterned grating)を含む、特別なパターンの要素を利用して、光学的透過特性の制御された変化をもたらし得る。このようにして、パターン化格子を通る入射電磁放射線の透過は、マイクロ流体チャネルまたはリザーバチャンバー内の生体液の量の関数として変化する。パターン化格子と光学的に連通するようにインジケータが設けられてよく、格子を通る入射電磁波放射線の透過が変化するとインジケータの様子が変化する。
提供されるシステムおよび方法は、毛管力および/または熱源を利用して、生体液の生成および/または取り込みを促進するのを助け得るが、これがないと測定および/または特性評価が難しくなる。熱源は、ヒーターなどの、システムに内蔵されるものであってよい。熱源は、たとえばシャワーまたは風呂によって生成される熱湯など、システムの外部にあってもよく、これにより、皮膚表面から生体液放出を発生させる。吸収剤はマイクロ流体ネットワーク内で使用され、捕集および分析のために皮膚表面から生体液を抜き出してネットワークに送る方式で生体液捕集力を発生させるものとしてよい。
システムおよび方法は、様々な流体流動領域およびバイオマーカーなどのその中の構成物質のためのプラットフォームを含む、時間的試料採取(chrono-sampling)のためのプラットフォームを提供するものとして特徴付けられ得る。これは、複数のマイクロ流体ネットワークを使用して達成され得る。この方式で、生体液特性を監視するためのマイクロ流体システムは、可撓性基板と、各マイクロ流体ネットワークが生体液特性を独立して監視するように構成されている、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークであって、各マイクロ流体ネットワークは、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に導入するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される生体液流入口と、各リザーバチャンバーがマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、マイクロ流体導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁とを備える、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークとを具備する。
マイクロ流体システムはいずれも、複数の比色センサであって、各比色センサは生体液特性を監視するために固有のリザーバチャンバー内に位置決めされている、複数の比色センサを備え得る。
マイクロ流体システムはいずれも、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークを有するものとしてよく、これらマイクロ流体ネットワークは互いに、(i)生体液流入口寸法、(ii)複数のリザーバチャンバーの各々のリザーバチャンバー容積、(iii)複数の毛細管バースト弁の各々のバースト圧力、(iv)化学的媒介反応チャンバーの化学組成、または(v)これらの任意の組合せの点で異なる。
マイクロ流体システムはいずれも、低流動生体液領域に関連付けられている生体液パラメータを監視するように構成されている第1のマイクロ流体ネットワークを有するものとしてよく、第2のマイクロ流体ネットワークは、高流動生体液領域に関連付けられている生体液パラメータを監視するように構成され、生体液特性は、生体液量、生体液検体濃度、バイオマーカーの有無、またはこれらの組合せである。この方式で、単一のシステムは、涼しい気候でのあまり動かない活動(ほとんど汗をかかない)に対して激しい運動(高発汗速度に対応する)を行っているときの高温多湿環境での発汗など、生体液生成の大きな変化に対応できる。本明細書において以下で説明されているように、特に発汗がまったくないからほとんどない応用において、生体液捕集を促進するのを助けるための追加のコンポーネントが含まれ得る。
流入口およびマイクロチャネルのサイズ決定および幾何学的形状は、所望の流動範囲に対応するように選択できる。この態様において、様々な流動領域に対応できる。たとえば、マイクロ流体システムは、低生体液損失領域に比べて少なくとも10倍大きい高生体液損失領域を有し得る。流体導管サイズを変化させることによって、流動抵抗が効果的に変化し、それによって流量(Q=ΔP/R)を制御する。同様に、選択されたバースト弁圧力を有する毛細管バースト弁を使用することでも、異なるマイクロ流体ネットワークへの生体液の導入を制御し得る。
各マイクロ流体ネットワークは、少なくとも1つのマイクロ流体流出口導管をさらに備えるものとしてよく、各マイクロ流体流出口導管は複数のリザーバチャンバーのうちの少なくとも1つに流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成されている。
マイクロ流体システムはいずれも、生体液特性検出および/または時間順生体液特性監視を独立して行えるように互いに化学的に切り離された複数のリザーバチャンバーを有するものとして記述されてよい。この化学的切離しは、特に流体的に隣接するリザーバチャンバーの間で、マイクロチャネルの寸法(たとえば、長さと幅)を選択することによって達成され得る。たとえば、レイノズル数が、100未満、または10未満、または1未満を含む、層流範囲内にあることを確実にすることによって、混合が最小限度に抑えられ、拡散は、隣接するリザーバチャンバーの間の十分に長い距離に対して、チャンバー間の拡散が関連する時間スケールにわたってあり得ないように低減される。
マイクロ流体システムはいずれも、複数の毛細管バースト弁をさらに備えるものとしてよく、少なくとも1つの毛細管バースト弁は、流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされる。この方式で、リザーバチャンバーの充填具合を目視で観察することで圧力が決定されるものとしてよく、より高い圧力は異なるリザーバ充填に関連付けられている。
システムはいずれも、1つまたは複数の汗腺に関連付けられている圧力などの、生体液の圧力を測定し得る。生体液圧力を測定するためのマイクロ流体システムは、可撓性基板と、可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される複数のリザーバネットワークであって、各リザーバネットワークはリザーバチャンバーと、皮膚表面から生体液をリザーバチャンバーに導入するために、毛細管バースト弁を介してリザーバチャンバーに流体的に接続される生体液流入口であって、毛細管バースト弁はバースト圧力を有する、生体液流入口と、リザーバチャンバーに流体的に接続される流出口とを備え、各毛細管バースト弁のバースト圧力は、皮膚表面からの生体液の圧力範囲に対応するように選択される、複数のリザーバネットワークとを具備し得る。
複数のリザーバネットワークのうちの少なくとも1つ(たとえば、リザーバチャンバー)は固有の毛細管バースト弁圧力を有するものとしてよく、それによって、対応するリザーバネットワークに関連付けられている固有の圧力測定を提供する。この方式で、任意の数の異なる圧力が測定され得る。
生体液流入口は、使用中に皮膚表面の生体液源と流体的に整列され得る。
リザーバネットワーク(チャンバー)はいずれも、光学的読み出しを行うための少なくとも1つの比色センサをさらに備え得る。
毛細管バースト弁の少なくとも一部は、直列構成で流体的に整列され、増大し、0kPaより高く、10kPaより低い範囲、およびその部分範囲などの、最低圧力から最高圧力にわたるバースト弁圧力を有するものとしてよい。
システムはいずれも、クロラニル酸銀を備えるセンサなどの、特定の比色センサを有するものとしてよい。生体液特性を測定するためのマイクロ流体システムは、可撓性基板と、可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に導入するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、各リザーバチャンバーがマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、マイクロ流体導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁と、複数のリザーバチャンバーと流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、生体液特性を測定するために各々固有のリザーバチャンバー内に位置決めされている複数の比色センサであって、比色センサのうちの少なくとも1つは、生体液中の塩化物を測定するために呈色応答試薬を有する、複数の比色センサとを備え得る。呈色応答試薬は、クロラニル酸銀を含有し得る。
マイクロ流体システムは、任意の2つの流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされた色インジケータストリップをさらに備え得る。
マイクロ流体システムはいずれも、可撓性基板の皮膚対向表面および/または背部対向表面に接続されるキャップ層をさらに備え得る。
マイクロ流体システムは、皮膚対向表面と背部対向表面とを有する可撓性基板と、可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されているセンサであって、マイクロ流体ネットワークは、皮膚表面から生体液をセンサに輸送するように構成される、センサと、キャップ層の皮膚対向表面および背部対向表面を有するキャップ層であって、キャップ層の背部対向表面は、基板の皮膚対向表面に被着される、キャップ層とを備えるものとしてよく、可撓性基板は、熱可塑性エラストマー、または蒸気もしくは液体水透過に対する高い障壁をもたらすように構成されているポリマーから少なくとも部分的に形成される。
キャップ層は、熱可塑性エラストマーおよび添加剤から少なくとも部分的に形成され得る。可撓性基板およびキャップ層は、共通の熱可塑性エラストマー組成物から形成され得る。可撓性基板およびキャップ層は、共通の添加剤を有し得る。
熱可塑性エラストマーの例は、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、スチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択されるようなスチレンコポリマーを含む。
熱可塑性エラストマーは、10%から50%の範囲のうちから選択された重量分率のスチレンコポリマーを有するものとしてよい。
添加剤は、1000g/モル未満の分子量などの、ユーザ選択分子量未満の分子量によって特徴付けられる炭化水素化合物であってよい。添加剤は、パラフィン油であってよい。
熱可塑性エラストマーは、1から3の範囲のうちから選択された、添加剤対スチレンコポリマーの重量比の添加剤を有するものとしてよい。
マイクロ流体システムはいずれも、水蒸気または液体の透過に対する高い障壁性を維持しながら所望の機械的特性を達成するために浮き彫り、陥凹、または浮き彫りと陥凹の特徴の空間的に分散されたパターンを備えるキャップ層を有し得る。パターンは、対称パターンを含み得る。パターンは、可撓性基板に実質的にマッチングするキャップ層の可撓性および延伸性の所望の機械的特性を達成するように選択され得る。たとえば、機械的特性は、100mPa未満のヤング率、1nNm未満の純曲げ剛性、および/または5mm未満の厚さであってよい。
空間的に分布するパターンは、マイクロ流体ネットワークの少なくとも一部と空間的に整列され得る。たとえば、通路を含む陥凹の特徴は、マイクロ流体流入口への生体液の流れを円滑にするように流入口と整列され得る。
本明細書において説明されているキャップ層はいずれも、ポリオレフィン、ポリエステル、フッ化炭素、ポリアミド、ポリイミド、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される硬質ポリマーから少なくとも部分的に形成され得る。ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリイソブチレンからなる群から選択されてよく、ポリエステルは、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択され、フッ化炭素は、ポリ塩化ビニリデンおよびポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択され、ポリアミドは、ナイロンであり、および/またはポリイミドは、ポリ-オキシジフェニレン-ピロメリットイミドである。
マイクロ流体システムはいずれも、キャップ層の皮膚対向表面上に接着剤層をさらに備えるものとしてよく、接着剤層は、システムを皮膚表面に可逆的に接着することができる接着剤化合物を含む。キャップ層を有しないシステムについては、接着剤層は、可撓性基板の皮膚対向表面上に位置決めされ得る。接着剤層は、医療グレードのアクリルを含み得る。
基板、キャップ層、接着剤化合物、またはこれらの任意の組合せは、粘着付与剤添加剤をさらに含み得る。基板、キャップ層、または基板およびキャップ層の両方は、30%から80%の間の重量分率の粘着付与剤添加剤を有し得る。粘着付与剤添加剤は、ロジンゴムであってよい。
マイクロ流体システムはいずれも、複数のリザーバと、生体液をマイクロ流体ネットワークに導入するために生体液流入口を有するマイクロ流体流入口導管ネットワークとを有するマイクロ流体ネットワークを有するものとしてよく、マイクロ流体流出口導管ネットワークは、複数のリザーバに流体的に接続されている。マイクロ流体ネットワークは、複数のリザーバに流体的に接続されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、マイクロ流体流入口導管ネットワークと、流出口とをさらに備えるものとしてよく、流出口は、(i)マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧の解放をもたらし、(ii)周囲環境からマイクロ流体流出口導管ネットワーク内への液体の流入を防ぐように構成される。
マイクロ流体システムはいずれも、比色センサであるセンサを有し得る。マイクロ流体システムはいずれも、電気化学センサであるセンサを有し得る。マイクロ流体システムはいずれも、少なくとも1つの比色センサおよび1つの電気化学センサを含む、2つ以上のセンサを備え得る。
比色センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされ得る。電気化学センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされ得る。
マイクロ流体システムはいずれも、マイクロ流体ネットワーク内に収容されている生体液ゲル化添加剤または吸収剤をさらに備え得る。
マイクロ流体システムはいずれも、2つ以上の固有の生体液ゲル化添加剤を含む生体液ゲル化添加剤を有し得る。
生体液ゲル化剤は、生体液の粘度を高めるために生体液と混合させるか、または反応させるように構成され得る。生体液の粘度の増大は、生体液ゲル化剤と混合されるか、または反応させられる前に生体液の粘度の少なくとも2倍の増大となるものとしてよい。このようにして、CBVの1つまたは複数を通ることを含めて、漏出の危険性は低減され得る。生体液ゲル化剤は、セルロースまたはその誘導体を含み得る。生体液ゲル化剤は、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。
複数のリザーバのうちの少なくとも1つのリザーバ内の、生体ゲル化剤と生体液との重量比は、0.1から1の範囲、またはその部分範囲から選択されるものとしてよい。
可撓性基板はいずれも、機能性基板であってよい。
また本明細書において提供されるのは、生体液または吸収剤の損失を含む、システムから周囲環境または皮膚表面などへの望ましくない流体損失を最小限度に抑えるように構成されているマイクロ流体システムである。したがって、マイクロ流体システムは、可撓性基板と、可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されているセンサであって、マイクロ流体ネットワークは、皮膚表面から生体液をセンサに輸送するように構成されている、センサと、マイクロ流体ネットワークからの生体液損失を低減するためにマイクロ流体ネットワーク内に収容されている生体液ゲル化添加剤または生体液吸収剤とを備え得る。
マイクロ流体ネットワークは、複数のリザーバと、生体液をマイクロ流体ネットワークに導入するための生体液流入口と、生体液をリザーバに導入するために生体液流入口および複数のリザーバに流体的に接続されているマイクロ流体流入口導管ネットワークとを備え得る。
マイクロ流体ネットワークは、複数のリザーバに流体的に接続されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、マイクロ流体流出口導管に流体的に接続される流出口とをさらに備え得る。流出口は、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧の解放をもたらし、システムを囲む環境からマイクロ流体流出口導管ネットワーク内への液体の流入を防ぐようにさら構成され得る。
センサは、比色センサまたは電気化学センサであってよい。センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされ得る。
マイクロ流体システムは、異なる生体液特性を感知するためのセンサを含む、2つ以上のセンサを備え得る。
生体液ゲル化添加剤を有するマイクロ流体システムについては、生体液ゲル化添加剤は、複数のリザーバのうちの少なくとも1つの中に位置決めされ得る。
マイクロ流体システムは、2つ以上の種類の生体液ゲル化添加剤を備え得る。
生体液ゲル化剤は、生体液の粘度を高めるために生体液と混合させるか、または反応させるように構成され得る。生体液の粘度の増大は、生体液ゲル化剤と混合されるか、または反応させられる前に生体液の粘度の少なくとも2倍の増大となるものとしてよい。
生体液ゲル化薬剤は、セルロースまたはメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースの誘導体から少なくとも部分的に形成され得る。
複数のリザーバのうちの少なくとも1つのリザーバ内の、生体ゲル化剤と生体液との重量比は、0.1から1の範囲から選択されるものとしてよい。
マイクロ流体システムはいずれも、キャップ層の皮膚対向表面および背面を有する、キャップ層をさらに備えるものとしてよく、背面は基板の皮膚対向表面に貼り付けられる。
可撓性基板および/またはキャップ層は、添加剤を有する熱可塑性エラストマーから少なくとも部分的に形成され得る。基板およびキャップ層は、共通の熱可塑性エラストマー組成物または異なる熱可塑性エラストマー組成物を有するものとしてよい。基板およびキャップ層は、共通の添加剤を有し得る。
熱可塑性エラストマーは、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、スチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択されるスチレンコポリマーであってよい。熱可塑性エラストマーは、10%から50%の範囲のうちから選択された重量分率のスチレンコポリマーを有するものとしてよい。
添加剤は、ユーザ選択分子量未満の分子量によって特徴付けられる炭化水素化合物であってよい。添加剤は、パラフィン油であってよい。
熱可塑性エラストマーは、1から3の範囲のうちから選択された、添加剤とスチレンコポリマーとの重量比の添加剤を有するものとしてよい。
マイクロ流体システムはいずれも、水蒸気または液体の透過に対する高い障壁性を維持しながら所望の機械的特性を達成するために浮き彫り、陥凹、または浮き彫りと陥凹の特徴の空間的に分散されたパターンを備えるキャップ層を有し得る。パターンは、対称パターンを含み得る。パターンは、可撓性基板に実質的にマッチングするキャップ層の可撓性および延伸性の所望の機械的特性を達成するように選択されてよく、機械的特性は、ヤング率、曲げ剛性、または平均厚さのうちの1つまたは複数である。この態様において、実質的にマッチングするとは、可撓性基板のバルク特性の30%以内であるバルク特性のことを指す。
パターンは、マイクロ流体ネットワークの少なくとも一部と空間的に整列され得る。
マイクロ流体システムはいずれも、リザーバチャンバーから生体液を取り除くためにリザーバチャンバーと流体的に接続されているイクスパンジポート(expunge port)をさらに備え得る。この方式で、マイクロ流体システム、特にマイクロ流体ネットワークが再利用され得る。
マイクロ流体システムはいずれも、生体液の性質または特性の検出を円滑にするための光学的コンポーネントをさらに備え得る。光学的コンポーネントの例は、ディフューザ、レンズ、回折格子、および同様のものを含む。皮膚表面からの生体液の特性を測定するための表皮装着可能マイクロ流体システムは、可撓性基板と、皮膚表面から生体液を受け取るための基板上に埋め込まれるか、または基板によって支持される生体液流入口と、生体液流入口から生体液の少なくとも一部を受け取るために生体液流入口に流体的に接続されている、パターン化格子を有するマイクロ流体チャネルとを備え得る。このようにして、パターン化格子を通る入射電磁放射線の透過は、マイクロ流体チャネル内の生体液量の関数として変化する。格子は、もちろん、リザーバチャンバーなどにおいて、ネットワークの他のコンポーネント内に位置決めされてよい。
システムは、パターン化格子と光学的に連通するインジケータをさらに備えるものとしてよく、格子を通る入射電磁波放射線の透過が変化すると、インジケータの様子が変化する。
パターン化格子は、親水性ポリマーを含むものとしてよく、パターン化格子による入射電磁放射線の透過は、チャンバーに生体液が充填されると増大する。
パターン化格子は、疎水性ポリマーを含むものとしてよく、パターン化格子による入射電磁放射線の透過は、チャンバーに生体液が充填されると減少する。
システムは、リザーバチャンバーから生体液を取り除くためにリザーバチャンバーと流体的に接続されているイクスパンジポートをさらに備え得る。
システムは、皮膚表面に可逆的に接着することができる接着剤などの、接着剤層をさらに備え得る。
接着剤層は、医療グレードのアクリルまたは医療グレードのシリコーンを含み得る。
イクスパンジポートは2つの流出口を備え得る。
システムはいずれも、前記イクスパンジポートおよび前記リザーバチャンバーに流体的に接続されている毛細管バースト弁をさらに備え得る。毛細管バースト弁は、前記イクスパンジポートと前記リザーバチャンバーとの間に位置決めされ得る。
システムは、ナノパターン化されるか、またはマイクロパターン化されているパターン化格子を有し得る。
システムは、生体液をネットワーク内に送り込むのを補助する吸収剤の使用などによって、他の方法では感知不可能な汗損失を測定するように構成され得る。たとえば、生体液の特性を測定するための表皮マイクロ流体システムは、可撓性基板と、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される捕集層であって、捕集層は、皮膚表面からの生体液の輸送を促進する、捕集層と、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され、捕集層に流体的に接続されている少なくとも1つのリザーバチャンバーであって、捕集層からの生体液の少なくとも一部を受け取るように提供された吸収剤と、吸収剤によって受け取られた生体液の特性を測定するためのセンサであって、吸収剤は生体液を輸送するための捕集層の毛管力より大きい生体液を輸送するための力を提供する、センサとを有する、少なくとも1つのリザーバチャンバーとを備え得る。
生体液の特性を測定するための表皮マイクロ流体システムは、可撓性基板と、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される高周波(RF)加熱装置であって、皮膚表面の温度を高めることができ、それによって生体液の放出速度を速くする、RF加熱装置と、生体液の特性を測定するために可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される少なくとも1つのセンサとを備え得る。
生体液特性は、腺、創傷、または同様のものなどの、皮膚表面から放出される生体液中に含まれる汗の損失量またはバイオマーカーの有無であってよい。
センサは、電子センサであってよい。電子センサは、吸収剤によって受け取られた生体液によって引き起こされる電気パラメータの変化を測定するように構成されている1つまたは複数の高感度電極を備え得る。電気パラメータは、静電容量または抵抗であってよい。
センサは、1つまたは複数の比色アッセイ試薬を備え得る。
システムはいずれも、皮膚表面からの生体液の特性に対応するワイヤレス情報を伝送するためのワイヤレス通信デバイスをさらに備え得る。
システムはいずれも、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、SU-8、ワックス、オレフィンコポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、キトサン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される物質を含む可撓性基材を有するものとしてよい。
システムはいずれも、システムを皮膚表面に可逆的に接着する接着材層を含む、システムを皮膚表面に装着するように構成されている接着剤層をさらに備え得る。接着剤層は、医療グレードのアクリルまたは医療グレードのシリコンを含み得る。
システムはいずれも、生体液がリザーバチャンバーまたは汗センサから漏出するのを防ぐ保護層などの、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される保護層をさらに備え得る。保護層は、ポリエチレンを含むものとしてよい。
捕集層はいずれも、50μmから1mmまでの範囲のうちから選択された平均厚さを有するものとしてよい。捕集層はメッシュでもよい。捕集層は、10μmから250μmまでの範囲のうちから選択された平均直径を有する複数の細孔を有するものとしてよい。捕集層は、ポリエステルを含むものとしてよい。
システムはいずれも、手袋に組み込まれ得る。
システムはいずれも、視覚的に観察可能な生体液特性をもたらし得る。
システムはいずれも、システムから外部受信デバイスに伝送される生体液特性に対応する信号を提供し得る。
生体液特性は、発汗量、発汗速度、または汗損失量のうちの1つまたは複数であってよい。生体液特性は、pHであってもよい。生体液特性は、生体液またはそのコンポーネント中の検体の存在、量、もしくは濃度を含み得る。
検体は、生体液またはそのコンポーネント中の電解質、代謝産物、またはバイオマーカーであってよい。
システムはいずれも、時間の関数として感知されるセンサマイクロ流体チャネルまたはリザーバ内の生体液の前縁をもたらし得る。前縁は、視覚的に感知されるか、またはフォトディテクタを使用して測定され得る。
システムはいずれも、マイクロ流体ネットワークに動作可能に接続されている電子センサをさらに備えるものとしてよく、生体液の量はセンサによって測定される電気抵抗率または電気伝導率パラメータに比例する。
システムはいずれも、マイクロ流体ネットワークを含む使い捨て可能部分と、電子デバイスに対応する再利用可能部分とを備えるものとしてよく、使い捨て可能部分および再利用可能部分は、1つまたは複数の選択的に解放可能な結合要素によって互いに接続される。選択的に解放可能な結合要素は、磁石を含み得る。
システムはいずれも、積層構成で配置構成される複数の明確に異なるコンポーネント層を備え得る。
また本明細書において提供されるのは、被検体からの生体液を分析する方法などの、本明細書において提供されるシステムのいずれかを使用する関連付けられる方法であり、この方法は本明細書において提供される任意のシステムの可撓性基板を被検体の皮膚表面に接触させるステップと、皮膚表面からの生体液を分析するステップとを含む。可撓性基板を接触させるステップは広義であり、接着剤層、キャップ層、捕集層、マイクロ流体層などの、1つまたは複数の介在する層などによる、間接的接触を含むことが意図されている。接触は、形状適合接触を指すものとしてよい。
生体液は汗であってよい。被検体は、人間被検体であってよい。人間被検体は、診断手技または治療手技を受けているものとしてよい。
被検体は、疾病状態の存在、発症、または進行を監視しているか、またはフィットネス活動を受けている人間被検体であってよい。
この方法は、マイクロ流体ネットワーク内の生体液の粘度を増大させること、および/または生体液を吸収剤に吸収させることのうちの1つまたは複数によって、システム内の生体液保持力を高めるステップをさらに含み得る。
分析するステップは、マイクロ流体ネットワークの少なくとも一部の中の生体液量を観察するステップ、および/またはリザーバチャンバー内の色変化を観察するステップを含み得る。
接触させるステップは、可撓性基板を皮膚表面、および可撓性基板と皮膚表面との間の介在層と形状適合接触させるステップを含み得る。
特定の理論によって拘束されることを望むことなく、本明細書で開示されているデバイスおよび方法に関係する基礎となる原理の確信または理解の説明が本明細書にはあり得る。機械に関する説明または仮説の最終的な正しさに関係なく、本発明の一実施形態は、それでも動作可能であり、有用であり得ることが認識される。
代表請求項:
1.生体液特性を監視するためのマイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
各マイクロ流体ネットワークが生体液特性を独立して監視するように構成されている、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークであって、各マイクロ流体ネットワークは、
基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、
使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に導入するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される生体液流入口と、
各リザーバチャンバーがマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、
各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、マイクロ流体導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁とを備える、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークとを具備するマイクロ流体システム。
2.複数の比色センサをさらに備え、各比色センサは生体液特性を監視するために固有のリザーバチャンバー内に位置決めされている請求項1に記載のマイクロ流体システム。
3.少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークは互いに、(i)生体液流入口寸法、(ii)複数のリザーバチャンバーの各々のリザーバチャンバー容積、(iii)複数の毛細管バースト弁の各々のバースト圧力、(iv)化学的媒介反応チャンバーの化学組成、または(v)これらの任意の組合せの点で異なる請求項1または2に記載のマイクロ流体システム。
4.第1のマイクロ流体ネットワークは、低流動生体液領域に関連付けられている生体液パラメータを監視するように構成され、第2のマイクロ流体ネットワークは、高流動生体液領域に関連付けられている生体液パラメータを監視するように構成され、生体液特性は、生体液量、生体液検体濃度、バイオマーカーの有無、またはこれらの組合せである請求項1から3のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
5.高生体液損失領域は、低生体液損失領域に比べて少なくとも10倍大きい請求項4に記載のマイクロ流体システム。
6.各マイクロ流体ネットワークは、少なくとも1つのマイクロ流体流出口導管をさらに備え、各マイクロ流体流出口導管は複数のリザーバチャンバーのうちの少なくとも1つに流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成されている請求項1から5のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
7.複数のリザーバチャンバーは、生体液特性検出および/または時間順生体液特性監視を独立して行えるように互いに化学的に切り離される請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
8.複数の毛細管バースト弁をさらに備え、少なくとも1つの毛細管バースト弁は、流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされる請求項1から7のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
9.生体液圧力を測定するためのマイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される複数のリザーバネットワークであって、各リザーバネットワークは、
リザーバチャンバーと、
皮膚表面から生体液をリザーバチャンバーに導入するために、毛細管バースト弁を介してリザーバチャンバーに流体的に接続される生体液流入口であって、毛細管バースト弁はバースト圧力を有する、生体液流入口と、
リザーバチャンバーに流体的に接続される流出口とを備える、複数のリザーバネットワークとを具備し、
各毛細管バースト弁のバースト圧力は、皮膚表面からの生体液の圧力範囲に対応するように選択されるマイクロ流体システム。
10.複数のリザーバネットワークのうちの少なくとも1つは、固有の毛細管バースト弁圧力を有する請求項9に記載のシステム。
11.生体液流入口は、使用中に皮膚表面の生体液源と流体的に整列される請求項1から10のいずれか一項に記載のシステム。
12.各リザーバネットワークは、光学的読み出しを行うための少なくとも1つの比色センサをさらに備える請求項9から11のいずれか一項に記載のシステム。
13.毛細管バースト弁の少なくとも一部は、直列構成で流体的に整列され、増大し、0kPaより高く、10kPaより低い範囲にわたるバースト弁圧力を有する請求項9から11のいずれか一項に記載のシステム。
14.生体液特性を測定するためのマイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、
使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に導入するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、
各リザーバチャンバーがマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、
各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、マイクロ流体導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁と、
複数のリザーバチャンバーと流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、
生体液特性を測定するために各々固有のリザーバチャンバー内に位置決めされている複数の比色センサであって、(i)比色センサのうちの少なくとも1つは、塩化物を測定するために呈色応答試薬を有する、複数の比色センサとを備えるマイクロ流体システム。
15.任意の2つの流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされた色インジケータストリップをさらに備える請求項14に記載のマイクロ流体システム。
16.(i)比色センサのうちの少なくとも1つは、クロラニル酸銀を含む呈色応答試薬を有する請求項14に記載のマイクロ流体システム。
17.比色センサは、生体液中の塩化物の濃度を測定するように構成される請求項14から16のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
18.可撓性基板の皮膚対向表面および/または背部対向表面に接続されるキャップ層をさらに備える請求項1から17のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
19.マイクロ流体システムであって、
皮膚対向表面と背部対向表面とを有する可撓性基板と、
可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、
マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されているセンサであって、マイクロ流体ネットワークは、皮膚表面から生体液をセンサに輸送するように構成される、センサと、
キャップ層の皮膚対向表面および背部対向表面を有するキャップ層であって、キャップ層の背部対向表面は、基板の皮膚対向表面に被着され、可撓性基板は、熱可塑性エラストマー、または蒸気もしくは液体水透過に対する高い障壁をもたらすように構成されているポリマーから少なくとも部分的に形成される、キャップ層とを備えるマイクロ流体システム。
20.キャップ層は、熱可塑性エラストマーおよび添加剤から少なくとも部分的に形成される請求項18または19に記載のマイクロ流体システム。
21.可撓性基板およびキャップ層は、共通の熱可塑性エラストマー組成物から形成される請求項20に記載のマイクロ流体システム。
22.可撓性基板およびキャップ層は、共通の添加剤を有する請求項18から21のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
23.熱可塑性エラストマーは、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、スチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択されるスチレンコポリマーである請求項19から22のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
24.熱可塑性エラストマーは、10%から50%の範囲のうちから選択された重量分率のスチレンコポリマーを有する請求項19から23のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
25.添加剤は、ユーザ選択分子量未満の分子量によって特徴付けられる炭化水素化合物である請求項19から24のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
26.添加剤は、パラフィン油である請求項25に記載のマイクロ流体システム。
27.熱可塑性エラストマーは、1から3の範囲のうちから選択された、添加剤とスチレンコポリマーとの重量比の添加剤を有する請求項19から26のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
28.キャップ層は、水蒸気または液体の透過に対する高い障壁性を維持しながら所望の機械的特性を達成するために浮き彫り、陥凹、または浮き彫りと陥凹の特徴の空間的に分散されたパターンを備える請求項18から27のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
29.パターンは、対称パターンを含む請求項28に記載のマイクロ流体システム。
30.パターンは、可撓性基板に実質的にマッチングするキャップ層の可撓性および延伸性の所望の機械的特性を達成するように選択される請求項28または29に記載のマイクロ流体システム。
31.機械的特性は、100MPa未満のヤング率、1nNm未満の純曲げ剛性、および/または5mm未満の厚さである請求項30に記載のマイクロ流体システム。
32.パターンは、マイクロ流体ネットワークの少なくとも一部と空間的に整列される請求項28から31のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
33.キャップ層は、ポリオレフィン、ポリエステル、フッ化炭素、ポリアミド、ポリイミド、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される硬質ポリマーから少なくとも部分的に形成される請求項18から32のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
34.ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリイソブチレンからなる群から選択され、ポリエステルは、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択され、フッ化炭素は、ポリ塩化ビニリデンおよびポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択され、ポリアミドは、ナイロンであり、および/またはポリイミドは、ポリ-オキシジフェニレン-ピロメリットイミドである請求項33に記載のマイクロ流体システム。
35.キャップ層の皮膚対向表面上に接着剤層をさらに備え、接着剤層は、システムを皮膚表面に可逆的に接着することができる接着剤化合物を含む請求項18から34のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
36.接着剤層は、医療グレードのアクリルを含む請求項35に記載のマイクロ流体システム。
37.基板、キャップ層、接着剤化合物、またはこれらの任意の組合せは、粘着付与剤添加剤をさらに含む請求項35または36に記載のマイクロ流体システム。
38.基板、キャップ層、または機能性基板およびキャップ層の両方は、30%から80%の間の重量分率の粘着付与剤添加剤を有する請求項37に記載のマイクロ流体システム。
39.粘着付与剤添加剤は、ロジンゴムである請求項37または38に記載のマイクロ流体システム。
40.マイクロ流体ネットワークは、複数のリザーバと、生体液をマイクロ流体ネットワークに導入するために生体液流入口を有するマイクロ流体流入口導管ネットワークとを備え、マイクロ流体流出口導管ネットワークは、複数のリザーバに流体的に接続されている請求項19から39のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
41.マイクロ流体ネットワークは、複数のリザーバに流体的に接続されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、マイクロ流体流入口導管ネットワークと、流出口とをさらに備え、流出口は、(i)マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧の解放をもたらし、(ii)周囲環境からマイクロ流体流出口導管ネットワーク内への液体の流入を防ぐように構成される請求項40に記載のマイクロ流体システム。
42.センサは、比色センサである請求項40または41に記載のマイクロ流体システム。
43.センサは、電気化学センサである請求項40または41に記載のマイクロ流体システム。
44.少なくとも1つの比色センサおよび1つの電気化学センサを含む、2つ以上のセンサを備える請求項19から43のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
45.比色センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされる請求項44に記載のマイクロ流体システム。
46.電気化学センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされる請求項44または45に記載のマイクロ流体システム。
47.マイクロ流体ネットワーク内に収容されている生体液ゲル化添加剤または吸収剤をさらに備える請求項1から46のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
48.生体液ゲル化添加剤は、2つ以上の固有の生体液ゲル化添加剤を含む請求項47に記載のマイクロ流体システム。
49.生体液ゲル化剤は、生体液の粘度を高めるために生体液と混合させるか、または反応させるように構成される請求項47または48に記載のマイクロ流体システム。
50.生体液の粘度の増大は、生体液ゲル化剤と混合されるか、または反応させられる前に生体液の粘度の少なくとも2倍の増大である請求項49に記載のマイクロ流体システム。
51.生体液ゲル化剤は、セルロースまたはその誘導体を含む請求項47から50のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
52.生体液ゲル化剤は、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項51に記載のマイクロ流体システム。
53.複数のリザーバのうちの少なくとも1つのリザーバ内の、生体ゲル化剤と生体液との重量比は、0.1から1の範囲から選択される請求項47から52のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
54.基板は、機能性基板である請求項1から53のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
55.マイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、
マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されているセンサであって、マイクロ流体ネットワークは、皮膚表面から生体液をセンサに輸送するように構成されている、センサと、
マイクロ流体ネットワークからの生体液損失を低減するためにマイクロ流体ネットワーク内に収容されている生体液ゲル化添加剤または生体液吸収剤とを備えるマイクロ流体システム。
56.マイクロ流体ネットワークは、
複数のリザーバと、
生体液をマイクロ流体ネットワークに導入するための生体液流入口と、
生体液をリザーバに導入するために生体液流入口および複数のリザーバに流体的に接続されているマイクロ流体流入口導管ネットワークとを備える請求項55に記載のマイクロ流体システム。
57.マイクロ流体ネットワークは、
複数のリザーバに流体的に接続されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、
マイクロ流体流出口導管に流体的に接続される流出口とをさらに備え、
流出口は、
マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧の解放をもたらし、
システムを囲む環境からマイクロ流体流出口導管ネットワーク内への液体の流入を防ぐように構成される請求項56に記載のマイクロ流体システム。
58.センサは、比色センサである請求項55から57のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
59.センサは、電気化学センサである請求項55から57のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
60.2つ以上のセンサを備える請求項55から59のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
61.比色センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされる請求項58に記載のマイクロ流体システム。
62.電気化学センサは、複数のリザーバのうちの1つの中に位置決めされる請求項59に記載のマイクロ流体システム。
63.生体液ゲル化添加剤は、複数のリザーバのうちの少なくとも1つの中に位置決めされる請求項55から62のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
64.2つ以上の生体液ゲル化添加剤を備える請求項55から63のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
65.生体液ゲル化剤は、生体液の粘度を高めるために生体液と混合させるか、または反応させるように構成される請求項55から64のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
66.生体液の粘度の増大は、生体液ゲル化剤と混合されるか、または反応させられる前に生体液の粘度の少なくとも2倍の増大である請求項65に記載のマイクロ流体システム。
67.生体液ゲル化剤は、セルロースまたはその誘導体から少なくとも部分的に形成される請求項55から66のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
68.生体液ゲル化剤は、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項67に記載のマイクロ流体システム。
69.複数のリザーバのうちの少なくとも1つのリザーバ内の、生体ゲル化剤と生体液との重量比は、0.1から1の範囲から選択される請求項55から68のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
70.キャップ層の皮膚対向表面および背面を有する、キャップ層をさらに備え、背面は基板の皮膚対向表面に貼り付けられる請求項55から69のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
71.基板は、添加剤を有する熱可塑性エラストマーから少なくとも部分的に形成される請求項55から70のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
72.キャップ層は、熱可塑性エラストマーおよび添加剤から少なくとも部分的に形成される請求項70または71に記載のマイクロ流体システム。
73.基板およびキャップ層は各々、共通の熱可塑性エラストマー組成物または異なる熱可塑性エラストマー組成物を含む請求項72に記載のマイクロ流体システム。
74.基板およびキャップ層は、共通の添加剤を有する請求項72または73に記載のマイクロ流体システム。
75.熱可塑性エラストマーは、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、スチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択されるスチレンコポリマーである請求項71から74のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
76.熱可塑性エラストマーは、10%から50%の範囲のうちから選択された重量分率のスチレンコポリマーを有する請求項75に記載のマイクロ流体システム。
77.添加剤は、ユーザ選択分子量未満の分子量によって特徴付けられる炭化水素化合物である請求項71から76のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
78.添加剤は、パラフィン油である請求項77に記載のマイクロ流体システム。
79.熱可塑性エラストマーは、1から3の範囲のうちから選択された、添加剤とスチレンコポリマーとの重量比の添加剤を有する請求項70から78のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
80.キャップ層は、水蒸気または液体の透過に対する高い障壁性を維持しながら所望の機械的特性を達成するために浮き彫り、陥凹、または浮き彫りと陥凹の特徴の空間的に分散されたパターンを備える請求項70から79のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
81.パターンは、対称パターンを含む請求項80に記載のマイクロ流体システム。
82.パターンは、可撓性基板に実質的にマッチングするキャップ層の可撓性および延伸性の所望の機械的特性を達成するように選択され、機械的特性は、ヤング率、曲げ剛性、または平均厚さのうちの1つまたは複数である請求項80または81に記載のマイクロ流体システム。
83.パターンは、マイクロ流体ネットワークの少なくとも一部と空間的に整列される請求項81または82に記載のマイクロ流体システム。
84.キャップ層は、ポリオレフィン、ポリエステル、フッ化炭素、ポリアミド、ポリイミド、およびこれらの任意の組合せの群から選択される硬質ポリマーから少なくとも部分的に形成される請求項55から83のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
85.ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリイソブチレンからなる群から選択され、ポリエステルは、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択され、フッ化炭素は、ポリ塩化ビニリデンおよびポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択され、ポリアミドは、ナイロンであり、および/またはポリイミドは、ポリ-オキシジフェニレン-ピロメリットイミドである請求項84に記載のマイクロ流体システム。
86.キャップ層の皮膚対向表面上に接着剤層をさらに備え、接着剤層は、システムを皮膚表面に可逆的に接着することができる接着剤化合物を含む請求項55から85のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
87.接着剤層は、医療グレードのアクリルを含む請求項86に記載のマイクロ流体システム。
88.基板、キャップ層、接着剤層、またはこれらの任意の組合せは、粘着付与剤添加剤をさらに含む請求項86または87に記載のマイクロ流体システム。
89.基板、キャップ層、または基板およびキャップ層の両方は、30%から80%の間の重量分率の粘着付与剤添加剤を有する請求項88に記載のマイクロ流体システム。
90.粘着付与剤添加剤は、ロジンゴムである請求項88または89に記載のマイクロ流体システム。
91.リザーバチャンバーから生体液を取り除くためにリザーバチャンバーと流体的に接続されているイクスパンジポートをさらに備える請求項1から80のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
92.皮膚表面からの生体液の特性を測定するための表皮装着可能マイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
皮膚表面から生体液を受け取るための基板上に埋め込まれるか、または基板によって支持される生体液流入口と、
生体液流入口から生体液の少なくとも一部を受け取るために生体液流入口に流体的に接続されている、パターン化格子を有するマイクロ流体チャネルとを備え、
パターン化格子を通る入射電磁放射線の透過は、マイクロ流体チャネル内の生体液量の関数として変化する、表皮装着可能マイクロ流体システム。
93.表皮マイクロ流体システムは、パターン化格子と光学的に連通するインジケータをさらに備え、格子を通る入射電磁波放射線の透過が変化すると、インジケータの様子が変化する請求項92に記載のシステム。
94.パターン化格子は、親水性ポリマーを含み、パターン化格子による入射電磁放射線の透過は、チャンバーに生体液が充填されると増大する請求項92または93に記載のシステム。
95.パターン化格子は、疎水性ポリマーを含み、パターン化格子による入射電磁放射線の透過は、チャンバーに生体液が充填されると減少する請求項92または93に記載のシステム。
96.表皮マイクロ流体システムは、リザーバチャンバーから生体液を取り除くためにリザーバチャンバーと流体的に接続されているイクスパンジポートをさらに備える請求項92から95のいずれか一項に記載のシステム。
97.接着剤層をさらに備える請求項92から96のいずれか一項に記載のシステム。
98.接着剤層は、皮膚表面に可逆的に接着することができる接着剤を含む請求項97に記載のシステム。
99.接着剤層は、医療グレードのアクリルまたは医療グレードのシリコーンを含む請求項97に記載のシステム。
100.イクスパンジポートは、2つの流出口を備える請求項96から99のいずれか一項に記載のシステム。
101.前記イクスパンジポートおよび前記リザーバチャンバーに流体的に接続されている毛細管バースト弁をさらに備える請求項96から100のいずれか一項に記載のシステム。
102.前記毛細管バースト弁は、前記イクスパンジポートと前記リザーバチャンバーとの間に位置決めされる請求項101に記載のシステム。
103.前記パターン化格子は、ナノパターン化されるか、またはマイクロパターン化される請求項92から102のいずれか一項に記載のシステム。
104.生体液の特性を測定するための表皮マイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される捕集層であって、捕集層は、皮膚表面からの生体液の輸送を促進する、捕集層と、
可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され、捕集層に流体的に接続されている少なくとも1つのリザーバチャンバーであって、
捕集層からの生体液の少なくとも一部を受け取るように提供された吸収剤と、
吸収剤によって受け取られた生体液の特性を測定するためのセンサであって、吸収剤は生体液を輸送するための捕集層の毛管力より大きい生体液を輸送するための力を提供する、センサとを有する、少なくとも1つのリザーバチャンバーとを備える表皮マイクロ流体システム。
105.生体液の特性を測定するための表皮マイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される高周波(RF)加熱装置であって、皮膚表面の温度を高めることができ、それによって生体液の放出速度を速くする、RF加熱装置と、
生体液の特性を測定するために可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される少なくとも1つのセンサとを備える表皮マイクロ流体システム。
106.生体液特性は、皮膚表面からの汗の損失量またはバイオマーカーの有無である請求項104または105に記載の表皮マイクロ流体システム。
107.センサは、電子センサである請求項104から106のいずれか一項に記載のシステム。
108.電子センサは、吸収剤によって受け取られた生体液によって引き起こされる電気パラメータの変化を測定するように構成されている1つまたは複数の高感度電極を備える請求項107に記載のシステム。
109.電気パラメータは、静電容量である請求項108に記載のシステム。
110.センサは、1つまたは複数の比色アッセイ試薬を備える請求項104から109のいずれか一項に記載のシステム。
111.皮膚表面からの生体液の特性に対応するワイヤレス情報を伝送するためのワイヤレス通信デバイスをさらに備える請求項104から110のいずれか一項に記載のシステム。
112.前記可撓性基材は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、SU-8、ワックス、オレフィンコポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、キトサン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される物質を含む請求項1から111のいずれか一項に記載のシステム。
113.システムを皮膚表面に装着するように構成されている接着剤層をさらに備える請求項1から112のいずれか一項に記載のシステム。
114.接着剤層は、システムを皮膚表面に可逆的に接着する請求項113に記載のシステム。
115.接着剤層は、医療グレードのアクリルまたは医療グレードのシリコンを含む請求項114に記載のシステム。
116.可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される保護層をさらに備える請求項1から115のいずれか一項に記載のシステム。
117.保護層は、生体液がリザーバチャンバーまたは汗センサから漏出するのを防ぐ請求項116に記載のシステム。
118.前記保護層は、ポリエチレンである請求項116に記載のシステム。
119.捕集層は、50μmから1mmの範囲から選択された平均厚さを有する請求項104に記載のシステム。
120.捕集層は、メッシュである請求項104または119に記載のシステム。
121.捕集層は、10μmから250μmまでの範囲のうちから選択された平均直径を有する複数の細孔を有する請求項104または119に記載のシステム。
122.捕集層は、ポリエステルである請求項104または119に記載のシステム。
123.手袋に組み込まれる請求項1から122のいずれか一項に記載のシステム。
124.生体液特性は、視覚的に観察可能である請求項1から123のいずれか一項に記載のシステム。
125.生体液特性に対応する信号が前記システムから外部受信デバイスに伝送される請求項1から123のいずれか一項に記載のシステム。
126.生体液特性は、発汗量、発汗速度、または汗損失量のうちの1つまたは複数である請求項1から125のいずれか一項に記載のシステム。
127.生体液特性は、pHである請求項1から125のいずれか一項に記載のシステム。
128.生体液特性は、前記生体液またはそのコンポーネント中の検体の存在、量、もしくは濃度を含む請求項1から125のいずれか一項に記載のシステム。
129.前記検体は、前記生体液またはそのコンポーネント中の電解質、代謝産物、またはバイオマーカーである請求項128に記載のシステム。
130.センサマイクロ流体チャネルまたはリザーバ内の生体液の前縁は、時間の関数として感知される請求項1から129のいずれか一項に記載のシステム。
131.前縁は、視覚的に感知されるか、またはフォトディテクタを使用して測定される請求項130に記載のシステム。
132.可撓性基板は、機能性基板である請求項1から131のいずれか一項に記載のシステム。
133.マイクロ流体ネットワークに動作可能に接続されている電子センサをさらに備え、生体液の量はセンサによって測定される電気抵抗率または電気伝導率パラメータに比例する請求項1から132のいずれか一項に記載のシステム。
134.マイクロ流体ネットワークを含む使い捨て可能部分と、電子デバイスに対応する再利用可能部分とを備え、使い捨て可能部分および再利用可能部分は、1つまたは複数の選択的に解放可能な結合要素によって互いに接続される請求項1から133のいずれか一項に記載のシステム。
135.選択的に解放可能な結合要素は、磁石を含む請求項134に記載のシステム。
136.積層構成で配置構成される複数の明確に異なるコンポーネント層を備える請求項1から135のいずれか一項に記載のシステム。
137.被検体からの生体液を分析する方法であって、
請求項1から136のいずれか一項に記載の可撓性基板を被検体の皮膚表面に接触させるステップと、
皮膚表面からの生体液を分析するステップとを含む方法。
138.前記生体液は、汗である請求項137に記載の方法。
139.前記被検体は、人間被検体である請求項137または138に記載の方法。
140.前記被検体は、診断手技を受けている人間被検体である請求項137または138に記載の方法。
141.前記被検体は、治療手技を受けている人間被検体である請求項137または138に記載の方法。
142.前記被検体は、疾病状態の存在、発症、または進行を監視している人間被検体である請求項137または138に記載の方法。
143.前記被検体は、フィットネス活動を受けている人間被検体である請求項137または138に記載の方法。
144.マイクロ流体ネットワーク内の生体液の粘度を増大させること、および/または
生体液を吸収剤に吸収させることのうちの1つまたは複数によって、システム内の生体液保持力を高めるステップをさらに含む請求項137または138に記載の方法。
145.分析するステップは、
マイクロ流体ネットワークの少なくとも一部の中の生体液量を観察するステップ、および/または
リザーバチャンバー内の色変化を観察するステップを含む請求項137から144のいずれか一項に記載の方法。
146.接触させるステップは、可撓性基板を皮膚表面、および可撓性基板と皮膚表面との間の介在層と形状適合接触させるステップを含む請求項137から145のいずれか一項に記載の方法。
(a)汗の時間的試料採取のための薄い軟質マイクロ流体デバイスの概略図および光学画像(差し込み図)、(b)デバイスおよびデバイスと皮膚との界面の拡大図、(c)青色色素水を充填したマイクロ流体チャネルの上面図、(d)作業デバイス内の青色色素水の時間的試料採取のインビトロ検査の光学画像、である。 (a)捕集チャンバー、抽出チャンバー、試料採取出口、および3つの毛細管バースト弁(CBV)を含む、デバイス内のユニットセルの詳細概略図、およびCBVのSEM画像、(b)チャネル幅および発散角が示されている毛細管バースト弁のスケッチ、(c)酸素プラズマ処理の後の時効時間の関数としてのPDMS上の水の接触角の測定の図、(d)酸素プラズマ処理から1日後のデバイスのCBV#1、#2、および#3の毛細管バースト圧力の実験結果(バー)および理論値(正方形のボックス)の図、(e)時間的試料採取のための毛細管バースト弁の作動原理を示す光学画像および概略図、(i)捕集チャンバーに入る前、(ii)捕集チャンバーを充填する、(iii)次のチャンバーに流れる、(iv)遠心分離後、を示す図である。 時間的試料採取デバイスから液体を回収するプロセスを示す図である。 たとえば、リザーバチャンバーの異なる量および形状を含む、本明細書において開示されているシステムの様々な例示的な設計を示すマイクロ流体システムの図である。 2つのマイクロ流体ネットワークを有する2つの例示的なマイクロ流体システムを示す図である。単一のマイクロ流体システム内の2つのマイクロ流体ネットワークの違いは、毛細管バースト弁のバースト圧力(たとえば、サイズ)、リザーバチャンバーのサイズおよび形状、ならびに流入口のサイズを含むものとしてよく、それによって、単一のシステム内で高損失および低損失の生体液領域が提供される。 A.毛細管バースト弁を使用して汗腺からの汗の圧力を測定することを示す概略図、B.CBVおよび接着剤層とともにキャップ層、マイクロ流体チャネルを有するデバイスの分解図、C.デバイスに対する加工ステップを示す図、である。 A.12個の異なるCBVを有する圧力測定デバイスの概略図、B.異なるCBVの異なるサイズを示す、CBVの走査電子顕微鏡写真(SEM)画像、C.青色色素充填CBVの光学顕微鏡画像、D.皮膚上の青色色素充填デバイスおよびCoCl2塗布デバイスの光学画像、である。 (a)PDMS上の水接触角、(b)PDMS上の水の臨界前進接触角、(c)CBVの丸みのある稜線のSEM画像、(d)インビトロ検査および数値計算からのCBVのバースト圧力、を示す図である。 (a)運動およびサウナ内の熱曝露からの汗腺の圧力の測定の光学画像、(b)身体の異なる状態および領域による汗腺の測定された圧力のグラフ、を示す図である。 マイクロ流体システム内のクロラニル酸銀を使用した比色塩化物濃度検出結果を示す図である。 (a)塩化物濃度によるクロラニル酸銀によるチャンバー内の発色、(b)(a)におけるチャンバーからの抽出された色値のグラフ、(c)色較正マーカーの概略、を示す図である。 色マーカー(インジケータ)ストリップを使用した生体液中の塩化物濃度の検出を示す図であり、(a)チャンバーおよび色較正マーカーからの色レベル、(b)色レベルを使用して塩化物濃度を測定すること、を示している。 クロラニル酸銀を使用する塩化物検出の精度を例示する、マイクロ流体システムによりインビトロおよび原位置検査に対応する画像および表を示す図である。 a)捕集チャンバー、試料採取出口、および4つの毛細管バースト弁(CBV)を含む、デバイス内のユニットセルの詳細概略図、b)チャネル幅および発散角が示されている毛細管バースト弁のスケッチ、c)デバイスのCBV#1、#2、#3、および#4の毛細管バースト圧力の実験結果(バー)および理論値(アスタリスク)、d)時間的試料採取のための毛細管バースト弁の作動原理を示す光学画像、(i)捕集チャンバーに入る前、(ii)捕集チャンバー#1を充填する、(iii)チャンバー#2に流れる、(iv)次のチャンバーに流れる、(v)すべてのチャンバーを充填した後、e)異なる色の色素を水に浸けた(赤色、緑色、および青色)時間的試料採取のインビトロ検査の光学画像および異なる色の色素の間の界面の拡大画像、を示す図である。 本明細書において開示されているマイクロ流体システムのいくつかの実施形態の断面図である。データプロットは、マイクロ流体システムからの蒸発による流体損失量を時間の関数として示している。データは、水がPDMSを通して蒸発するものとしてよく、たとえばPETキャップ層を含む、キャップ層は流体損失を低減することを示している。 捕集後の汗の蒸発速度の比較を示す図であり、A)エピフルイディックデバイス(epifluidic device)からの蒸発水損失を測定するための実験装置、B)SISデバイスの断面顕微鏡写真、C)PDMSデバイスの断面顕微鏡写真、D)水を充填し37℃で加熱した後のPDMSおよびSISエピフルイディックデバイスの質量変化を示す、図である。SISデバイスは、20%未満の損失で4時間の間汗を蓄積することができ、PDMSデバイスは3時間以内に約100%損失する。 左:粘度調整剤(HPMC)を収容する単一のマイクロ流体チャンバーの断面、右:HPMCありおよびHPMCなしでの汗を充填したチャンバーの比較、を示す図である。調整剤なしでチャンバーを押すと、CBVはバーストし、捕捉されている汗を放出する。HPMCがあるチャンバーは、押したことに対してバーストすることはなく、粘度調整剤によりチャンバーおよびバースト弁に追加の安定性を反映する。 デバイスのソフトメカニクス、電子機器、および親水性微細孔幾何学的形状は、皮膚に確実にぴったりくっつけ、休息中に皮膚効率(パネルa)から放出される無自覚の汗のナノリットルほどの量を捕捉し、検出することを可能にすることを示す図である。パネルbに示されている代表的なデバイスは、矩形の幾何学的形状(高さ、幅、および長さが930μm、2cm、および4cmである)および2つの検出領域を有し、一方は時間とともに生じる無自覚の汗損失の量を検出し、測定するための電子システムを備え、他方はバイオマーカーを分析するために皮膚から無自覚の汗を捕捉し捕集するための吸収剤(たとえば、微孔性ポリマー)を備える。デバイスは、身体の任意の部分に被着され得る。 システムが手袋に組み込まれている、発汗効率を収集するためのRF加熱装置を備える代表的な発汗誘発システムを示す図である。 (A)ハイブリッドバッテリフリーシステムの分解図を示す概略図、(B)センサが埋め込まれているマイクロ流体パッチの拡大画像、(C)バッテリフリーNFC電子機器の拡大画像、(D)マイクロ流体パッチへのNFC電子機器の可逆的磁気被着を示す画像、(E)完成システムの画像、(F)発汗時のデバイスを例示する画像、(G)ワイヤレス通信および画像取得を例示する電話インターフェース、をまとめて示す図である。 NFC電子機器の電気的特性評価、(A)電気化学センサ読み出しの簡略化された概略図、(B)減少する半径で曲がるデバイスを例示する画像、(C)減少する曲率半径により記録されたショートされたセンサのI-V測定、(D)減少する半径によるNFC電子機器の位相応答測定、(E)電子機器をマイクロ流体に繰り返し着脱するショートされたセンサのI-V測定、(F)広範な周波数にわたる磁気接触のインピーダンス、信号記録に対するNFCリーダーとデバイスとの間の(G)距離および(H)角度の効果、を示す図である。 ラクテートセンサの特性評価、(A)燃料電池ベース酪酸センサの層構造を視覚化する概略分解図、(B)実際のラクテートセンサの画像、(C)25℃のリン酸緩衝液(pH7.0)中のラクテート濃度の増大に対するリアルタイムのセンサ応答および(D)対応する較正(n=3)、(E)変化するラクテート濃度の4つの連続するサイクルに対するラクテートセンサの可逆センサ応答を例示するプロット、(差し込み図:4つのサイクルに対して(E)においてプロットされたセンサ信号を比較する較正プロット、V:ミリボルト単位の電圧、C:ミリモル単位の濃度)、(F)共通の生理学的発汗条件(温度=30℃、pH=5.5)の下での人工汗のラクテート濃度の増加について取得されたリアルタイムデータ、(G)異なるpH(n=3)の人工汗におけるラクテートセンサについて得られた較正プロット、を示す図である。 グルコースセンサの特性評価、(A)燃料電池ベースグルコースセンサの層構造を視覚化する概略分解図、(B)実際のグルコースセンサの画像、(C)25℃のリン酸緩衝液(pH7.0)中のグルコース濃度の増大に対するリアルタイムのセンサ応答および(D)対応する較正(n=3)、(E)変化するグルコース濃度の4つの連続するサイクルに対するグルコースセンサの可逆センサ応答を例示するプロット、(差し込み図:4つのサイクルに対して(E)においてプロットされたセンサ信号を比較する較正プロット、V:ミリボルト単位の電圧、C:マイクロモル単位の濃度)、(F)共通の生理学的発汗条件(温度=30℃、pH=5.5)の下での人工汗のグルコース濃度の増加について取得されたリアルタイムデータ、(G)異なるpH(n=3)の人工汗におけるグルコースセンサについて得られた較正プロット、を示す図である。 比色アッセイの特性評価、(A)塩化物(n=3)および(B)pH(n=3)の生理学的に関連するレベルに対する較正および対応する発色、(C)発汗速度センサの充填、(D)マイクロ流体システムの時間的試料採取特徴を例示する画像、を示す図である。 (AおよびB)R3およびR2が磁気結合の接触抵抗を表し、R1が(A)ラクテートおよび(B)グルコース生物燃料電池ベースセンサに対するそれぞれの負荷を表す増幅スキームのSPICE回路図、(C-D)発振供給電圧による増幅信号(電圧に対しては黒色トレースおよびセンサ電流に対して青色トレース)対ベンチトップ測定(赤色トレース)のシミュレーション結果を示し、濃度が増大する(C)ラクテートおよび(D)グルコース測定に対する供給電圧非感受性を示す、図である。 塩化物濃度(mM)およびpHである生体液特性の色参照マーカーを示す図である。 正規化された全発汗損失量と発汗速度センサにおいて捕捉された量との間の関係を示す図である。 (A)比色検出チャンバー内の毛細管バースト弁の概略図、(B)マイクロ流体チャネルの概略図、1)グルコース検出チャンバー、2)ラクテート検出チャンバー、3)塩化物時間的検出チャンバー、4)pH時間的検出チャンバー、5)発汗速度検出チャンバー、を示す図である。この方式で、システムはいずれも、時間に関することも含めて、多重化された検出をもたらすものとして特徴付けられ得る。 チャンバーが空のときに光を拡散するが、チャンバーが満杯のときに光を透過する親水性ポリマー内のナノ/マイクロパターン化格子を示す図である。親水性表面におけるマイクロパターン化格子は、屈折率不整合がある場合に光を散乱し、不整合が無視できるくらいに小さいときに光を透過する。 類似の概念を示しているが、疎水性ポリマー表面およびナノ/マイクロパターン化格子を利用して、チャンバーが満杯のときに光を反射する気泡を捕捉する図である。疎水性表面におけるパターン化された特徴は汗を充填されたときに気泡を捕捉し、入射光を反射し、色インジケータの見掛けを変える。 センサを初期状態にリセットする手段を示す図である。デュアルイクスパンジポートは、偶発的汗放出の可能性を低減するが、カバーされ、同時に押されたときにチャンバーを空にし、デバイスをリセットして初期状態に戻す。 リセット可能汗デバイスのためのパージシステム、A)手動作動弁を示す概略断面図、B)ステップ1:頂部エラストマー膜を伸長することによって弁1を捻って開けることを介してチャネルから汗が抽出され、これによりチャンバーから汗を抽出する吸引が生じる、ステップ、C)ステップ2:押すことによって弁1を封止する、ステップ、D)弁2を開き、汗をパージする、ステップ、E)デバイスが再利用できる状態にある、ことを示す図である。 熱いシャワー/入浴(たとえば、外部加熱装置)を通しての発汗誘発、(a)熱いシャワー/入浴を通じて汗を誘発し、捕集する仕方の指図および手順、(b)(I-V)デバイスの位置の概略図および1人の被検体の人体研究における汗捕集結果のデモンストレーション、汗収穫領域の直径、赤色円5mm、青色円3mm、(c)額、胸、脇の下、および背中の流入口1〜3からの充填されたリザーバの数、を示す図である。黒色破線は、比色分析に必要な最小量/リザーバを示している。 約100%の効率で生体液を完全に抽出するために空気の捕捉なしで生体液を離散的量で充填され蓄積するように最適化されているマイクロ流体ネットワークを示す図である。 明確な視覚的体積情報を提供しながら空気閉じ込めなしで流体の容易な充填または抽出を行うためのパイプをボウル形状に組み合わせる設計の利点を示す図である。 積層構成で別々の層構成要素を有する例示的な多層デバイスを示す図である。層は、生体液を取り除くための流出口ポートとともに、接着剤層を通る流体輸送、捕集および分析(分析層)、流体障壁層(キャップ層)などの、任意の数の所望の機能を円滑にするように個別にパターン化され得る。 捕集デバイスの概略を示す頂部パネル(Aというラベルを付けられている)、(B)各々流入口および流出口を有する、3つの独立したチャンバー(たとえば、3つの個別のマイクロ流体ネットワーク)を備えるデバイス捕集層(1)、を示す図である。 本明細書において可撓性であるとも称される、曲げおよび捻れを受けることを含む、デバイスの光学的画像、それぞれパネルA〜C、を示す図である。 ピロカルピンイオン泳動の後の30分間の捕集期間にわたって汗(teal)で充填されるデバイスの光学画像を示す図である。 充填されたデバイスAからの汗の抽出を示す光学画像列、皮膚から取り外された後に標準ピペットが汗Bを抽出するために十分な陰圧を供給する状態、汗Cを完全に抽出するように最適化されているデバイス幾何学的形状、を示す図である。 (A)がキャップ層であり、(B)が比色分析層であり、(C)が捕集層であり、(D)が皮膚界面層である積層構成の多層デバイスの概略、(B)および(C)は互いに独立して、外部分析のために捕集された汗のオンボード分析を行う状況、を示す図である。 マルチ積層構造を使用して加工された代表的デバイスを示す図である。 光散乱を介したリセット可能汗インジケータ、A)光散乱を引き起こし、白色を提示するマイクロ流体デバイスのチャネル内にパターン化された散乱物質、B)マイクロチャネルに入り、散乱を低減し、インジケータの色(黒色)を提示する捕捉された汗、汗に対して比較可能な屈折率を有する散乱媒体、C)汗を抽出することがデバイスを初期状態にリセットする状況、を示す図である。 a)皮膚(上)の上の汗の比色分析のための、曲げ(左下)および捻れ(右下)という機械に関する言い回しの下での、軟質および可撓性マイクロ流体デバイスの光学画像、b)青色色素水を充填したマイクロ流体チャネルの上面図、c)デバイスおよびデバイスと皮膚との界面の拡大図、d)汗試料を捕集する手順およびデバイスのデジタル画像の色分析、を示す図である。 a)塩化物、グルコース、pHおよびラクテートの色参照マーカーならびに汗捕集量を示すための数とともに示すデバイスの概略図、b)温度(上)および各色の色レベル(下)によるサーモクロミック液晶温度センサの発色を示す光学画像、c)塩化物、d)グルコース、e)pH、およびf)ラクテートの試料濃度(上)および各色の色レベル(下)によるアッセイチャンバーの発色を示す光学画像、を示す図である。 サーモクロミック液晶の温度感知フィルムの構造を示す図である。 様々な流量での発色を示す図である。 異なるチャネル深さでの発色を示す図である。 a)白色電球、黄色電球、および日光の様々な光源における色参照マーカーのインビトロ精度試験の概略、様々な光源においてb)塩化物、c)グルコース、d)pH、およびe)ラクテートマーカーの標準溶液を充填されたデバイス内で色参照マーカーを使用して測定された濃度、を示す図である。 蛍光光度法によって汗の塩化物、ナトリウム、および亜鉛を感知するためのマイクロ流体デバイスの概略図およびデジタル画像、a)蛍光発光アッセイのためのマイクロ流体デバイスの分解図を示す概略、b)励起光の下でのデバイス上の塩化物、ナトリウム、および亜鉛プローブの蛍光信号を示す画像、c)マイクロ流体デバイスからの脱着可能黒色シールドの剥離およびd)前方への捻れ(左)および後方への捻れ(中央)、および手のひら(右)の上の機械的歪みの下での機械的可撓性を示す画像、を示す図である。 マイクロ流体チャネルの設計の説明、(a)リザーバおよび3つの毛細管バースト弁を有する汗デバイス内のユニットセルの詳細概略図、(b)弁のバースト圧力(BP)を計算するためのヤング-ラプラスの式、(c)3つの弁の計算されたBPおよび計算に必要なパラメータ、を示す図である。 スマートフォンベースの蛍光イメージングシステムの設計の説明、(a)スマートフォンに取り付けられたアクセサリを有する蛍光発光イメージングシステムの全体的概念を示す画像、(b)暗箱および/または励起/放射フィルタを有するスマートフォンアタッチメントの写真画像、(c)スマートフォンおよびフィルタのインターフェース内の蛍光イメージングシステムを示す画像、励起フィルタ(2つの暗青色透明フィルタ)を有する場合(d)およびフィルタを有しない場合(e)のスマートフォンLED光のスペクトル、を示す図である。 (a)蛍光アッセイの手順:1.汗デバイスを使用した汗の捕集、2.黒色シールドの剥離、3.スマートフォンに取り付けられたアクセサリを使用したデバイスの写真撮影、(b)蛍光発光較正方法、イオン液体および緑色蛍光色素(c)および赤色参照色素(d)からなる蛍光発光参照物質、を示す図である。 蛍光強度に対する白色PDMSの効果、(a)白色PDMSデバイスと透明PDMSデバイスとの間の蛍光画像の差異、(b)白色PDMSに含まれる酸化チタン粒子による蛍光発光の反射を示す概略図、(c)白色PDMSのSEM画像、を示す図である。 塩化物、亜鉛、およびナトリウムのアッセイならびに濃度への光強度依存性を示す蛍光画像、(a)可視光線の下での汗を充填される前(上側)および後(下側)のアッセイに対するマイクロリザーバを示す画像、(b)塩化物、(c)ナトリウム、および(d)亜鉛の様々な濃度における蛍光発光およびその正規化された強度の変化、を示す図である。 (a)発汗試験中のマイクロ流体パッチを着用している被検体の写真、(b)可視光および(c)スマートフォンによって放射される青色光の下で汗を捕集した後の黒色シールドなしの汗パッチの画像、(d)汗の中の塩化物についてはイオンクロマトグラフィ、亜鉛についてはICP-MS、およびナトリウムについては原子吸光分析法によって測定された濃度を緑色、青色、およびピンク色の実線が示す、推定された汗損失(黒色点線)を伴う(d)塩化物(緑色の閉じた円)、(e)ナトリウム(青色の閉じた円)、および(f)亜鉛(ピンク色の閉じた円)に対する汗の計算された濃度、(g)マイクロリザーバおよび中央のマイクロチャネル構造が充填されている推定された汗損失量の変化、を示す図である。 0〜150mMの塩化物を含む人工汗、0.3μLを使用する蛍光塩化物アッセイ、を示す図である。 (a)-(b)皮膚(a)上の汗の比色アッセイのための、曲げ(b)という機械に関する言い回しの下での、軟質および可撓性マイクロ流体デバイスの光学画像、(c)比色アッセイおよび参照マーカーを有するマイクロ流体デバイスの上面図、d)デバイスおよびデバイスと皮膚との界面の分解図、を示す図である。 (a)pH、クレアチニン、および尿素の色参照マーカーならびに汗捕集量を示すための数とともに示すデバイスの概略図、(b)〜(d)各濃度の色レベル(上)、b)クレアチニン、c)尿素、およびd)pHの試料濃度(上)によるアッセイチャンバーの発色を示す光学画像、を示す図である。 異なる不透明度(100、90、80、75、50、40、30、25、20、10)の重ね刷りの色(黄色、マゼンタ、シアン、緑色)およびパターン毎の2つの制御点を有する試料分析ウェルを示す図である。制御点は印刷を有しないが、経路長のばらつきをなくすため印刷されたオーバーレイ材料(PET)を含む。各行の重複は、チャネル高さのばらつきをなくす。比色アッセイは、濃度75mMの試験液に対してはクロラニル酸銀である。 測定された色度値対濃度(知られている)の緑色の色のファセットプロットを示す図である。ファセットは、異なる不透明度を表す。重ね刷りはレーザープリンタを使って行われた。 5μLの流体を空間的に保持する「リザーバ」を形成するマイクロ流体チャネルを示す図である。中程まで満たされたときに、充填の方向が変化し、それによって全量に関する捕集された流体の現在の量を視覚的に、またモーションにより示す。 捕集された汗の全量の「デジタル」指示とともに捕集された汗のより大きい量を保持するチャネル「リザーバ」のネットワークを示す代表的なデバイスを示す図である。 (A)左腕および右腕の両方についての9日間にわたる成人ボランティア1人に対する汗捕集量、(B)成人ボランティア3人に対するエピフルイディックデバイスおよびMACRODUCT(登録商標)汗捕集量の比較、(C)成人ボランティア2人に対する捕集された汗についての塩化物濃度、を示す図である。 (A)一体化された塩化物比色アッセイリザーバとともに示す表皮捕集デバイスの光学画像、(B)塩化物濃度が増大する場合の色強度(紫色)の比色アッセイ結果増大、を示す図である。スマートフォンカメラを使用してキャプチャされたときに色が塩化物レベルの定量分析の結果をもたらす。 (A)総合解析により捕集デバイスを使用して単一の成人ボランティアに対する5日間試行で捕集された汗の量、(b)単一の成人ボランティアに対する4日間試行における比色アッセイ性能とCHLOROCHEK(登録商標)測定との比較、を示す図である。 a)身体の前腕に付けた汗捕集デバイスの装着位置および運動の種類を示す概略図、b)汗と混合される青色色素がまだらに付いたマイクロ流体デバイスの光学画像、発汗時のチャネル内の青色色素の程度が所与の時点において全発汗量の尺度となる状況、c)前方の前腕からのマイクロ流体デバイスに対する汗捕集と正規化された全身損失との相関(運動中に流体摂取またはトイレ使用がない初期計量および最終検量に基づく)、d)マイクロ流体デバイスに対する汗捕集と吸収剤パッチとの相関、e)運動中、休息中、およびその後の運動セッションにおける累積局部的汗喪失量とマイクロ流体デバイスにより前腕から測定された時間との比較、を示す図である。 人体試験、(A)ワイヤレスバッテリフリーハイブリッドセンサシステムを身に着けた被検体の写真、(B)大型NFCアンテナを備えるデバイスの読み取り距離、(C)被検体による1回の循環運動の後にキャプチャされる完全なシステムの画像、(D)ラクテートおよび(E)グルコースに対するリアルタイムワイヤレス取得汗濃度レベル、(F)被検体による1回の循環運動の後にキャプチャされる完全なシステムの画像、(G)ラクテートおよび(H)グルコースに対するリアルタイムワイヤレス取得汗濃度レベル、(I)被検体#1に対して2日の期間にわたり、バイオ燃料電池ベースのグルコースおよびラクテート汗センサから取得されたデータと血糖およびラクテート計測器から取得されたデータとの相関、(D、E、G、およびH)青色領域は汗なしを表し、緑色は人間被検体の発汗を示す状況、を示す図である。 (A)被検体#2および(B)被検体#3に対して2日の期間にわたり、バイオ燃料電池ベースのグルコースおよびラクテート汗センサから取得されたデータと血糖およびラクテート計測器から取得されたデータとの相関、を示す図である。 (A)300μMのグルコース溶液に曝したときに新鮮な未使用のグルコースセンサの信号(黒色)と2日間の人体試験の後に一方から得られた信号(赤色)との比較、(B)10mMのラクテート溶液に曝したときに新鮮な未使用のラクテートセンサの信号(黒色)と2日間の人体試験の後に一方から得られた信号(赤色)との比較、を示す図である。 人体試験a:人体試験に対してデバイスが置かれている様々な配置、b:熱発汗試験に対するサウナ環境、c:運動発汗試験に対するジム環境、dおよびe:被検体#1および被検体#2によるランニングおよびサウナ条件における汗分泌速度および汗塩化物濃度の比較、ならびにf〜i:被検体#3、被検体#4、被検体#5、および被検体#6による前額部および前腕に置かれているデバイス配置における汗分泌速度および汗塩化物濃度の比較、を示す図である。 (A)被検体#1および(B)被検体#2に対して1日の期間にわたり、バイオ燃料電池ベースのグルコースおよびラクテート汗センサから取得されたデータと血糖およびラクテート計測器から取得されたデータとの相関、を示す図である。
一般に、本明細書で使用されている語および語句は、当技術分野で認識される意味を有し、これは当業者に知られている標準的な教科書、定期刊行物文献、および文脈を参照することで見つけられる。次の定義は、本発明の文脈における特定の使用を明確にするために用意されている。
「マイクロ流体デバイス」は、一般的にナノメートルからミリメートル、任意選択でナノメートルからミクロン、のオーダーの少なくとも1つの物理的寸法に制約されている液体を収容するシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントを指す。マイクロ流体デバイスは、生体液を含む、流体を捕集し、抽出し、輸送し、貯蔵し、分析し、および/または産出するための構造を含み得る。いくつかの実施形態において、液体は、1nmから5mm、100nmから1000μmまたは500nmから100μmの範囲で選択された横方向寸法(たとえば、深さ)、および1nmから1cm、10μmから2mmまたは1μmから10mmの範囲で選択された横方向寸法(たとえば、幅)などの、1nmから1cmの範囲で選択された横方向寸法に制約される。実施形態において、マイクロ流体システム、デバイス、またはデバイスコンポーネントにおける軸(たとえば、流れ)方向は、たとえば、数メートルのオーダーの長さであってよいが、より一般的には、0.1cmから100cmまたは1cmから50cmである。マイクロ流体力学は、本明細書ではマクロ流体力学から区別される。いくつかの実施形態において、本発明では、組織装着、任意選択で皮膚装着、マイクロ流体デバイスを提供する。いくつかの実施形態のマイクロ流体デバイスは、汗などの生体液の組成、たとえば、1つまたは複数のバイオマーカーの有無および/または量を、任意選択で時間の関数として決定することができる。いくつかの実施形態のマイクロ流体デバイスは、量、体積、放出速度、および/または吸収速度などの、生体液の1つまたは複数の物理的パラメータ特性を、任意選択で時間の関数として、決定することができる。
「組織装着」は、たとえば、流体的連通および/または形状適合接触をもたらす構成において、組織表面によって、直接的にもしくは間接的に、支持されることが可能な少なくとも1つの表面を有するシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントを指す。表皮システムおよびデバイスは、組織装着システムのサブセットであり、このシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、たとえば、流体的連通および/または形状適合接触をもたらす構成において、皮膚の表面によって、直接的にもしくは間接的に、支持されることが可能な少なくとも1つの表面を有する。本発明は、汗などの生体液の捕集、貯蔵、処置、処理、取り扱い、および/または分析を行うことができる、表皮システムなどの、組織装着デバイスを提供する。
「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」という表現は、マイクロ流体ネットワークまたはそのコンポーネントなどの要素が、少なくとも部分的に、および任意選択で全体として、基板などの、層および/またはデバイスコンポーネント上に、もしくはその中に一体化される構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどのマイクロ流体要素などの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネント内に、またはその上に、1つまたは複数の表面、陥凹の特徴、浮き彫りの特徴、またはこれらの任意の組合せを備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネント上に、またはその中に、成形されるか、もしくはエンボス加工された特徴を備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネントの表面(たとえば、頂部、底部、壁など)を少なくとも部分的に含む特徴を備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、頂部層もしくは障壁層などの、別のデバイスコンポーネントによって少なくとも部分的に覆われるか、または封入される構成を指す。
「基板」は、マイクロ流体構造、光学構造、電子構造、熱的構造、またはこれらの任意の組合せを含む、構造を支持する、余裕をもって収容する、埋め込む、または他の何らかの形で一体化することができる表面を有する、層などのデバイスコンポーネントを指す。いくつかの実施形態における基板は、マイクロ流体デバイスコンポーネント、光学デバイスコンポーネント、電子デバイスコンポーネント、構造デバイスコンポーネント、またはこれらの任意の組合せなどのデバイスコンポーネントを支持する、余裕をもって収容する、埋め込む、または他の何らかの形で一体化することができる。いくつかの実施形態において、基板は、被検体の表皮または他の器官などの、被検体の組織との界面を少なくとも部分的に形成することができる。一実施形態において、本発明のデバイス、システム、および方法の基板は、生体適合性を有し、および/または生体不活性材料である。一実施形態において、本発明のデバイス、システム、および方法の基板は、ポリマーまたはエラストマー材料である。本発明の基板は、マイクロ流体機能性、機械的機能性、光学的機能性、または熱的機能性などの、基板上に配設されるか、または基板内に配設されるコンポーネントに対する機械的支持をもたらすことに加えて少なくとも1つの機能もしくは目的を有するデバイスのための基板コンポーネントを指す「機能性基板」を含む。機能性基板は、機能性基板および皮膚の機械的、熱的、化学的、および/または電気的特性が互いに20%、または15%、または10%、または5%の範囲内にあるように機能性基板と、被検体の皮膚との機械的、熱的、化学的、および/または電気的マッチングを円滑にし得る。本発明のデバイスおよびシステムは、たとえば、皮膚と、周辺環境との界面をもたらす障壁層などの、上側基板層との界面を確立することができる底部基板を有する実施形態などの、複数の基板を有し得る。たとえば、本発明は、基板および障壁層を含む多層幾何学的形状を有するデバイスおよびシステムを含む。
いくつかの実施形態において、基板は、皮膚に機械的にマッチングするなど、組織に機械的にマッチングされる。一実施形態において、機械にマッチングされた基板は、任意選択で、皮膚などの、組織の表面と流体的に連通することおよび/または形状適合接触を確立する界面をもたらすことができる。いくつかの実施形態のデバイスおよび方法は、たとえば、ポリマーおよび/またはエラストマー材料などの、可撓性および/または延伸性を示す軟質材料を含む基板を組み込む。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、100MPa以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、10MPa以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、1MPa以下の、弾性係数を有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、0.5mm以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、1cm以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、3mm以下の、厚さを有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、1nNm以下の、任意選択で0.5nNm以下の曲げ剛性を有する。
「ポリマー」は、共有化学結合によって結合された繰り返し構造単位からなる高分子または高分子量で特徴付けられることの多い、1つまたは複数のモノマーの重合生成物を指す。ポリマーという用語は、ホモポリマー、つまり本質的に単一の繰り返しモノマーサブユニットからなるポリマーを含む。ポリマーという用語は、コポリマー、すなわち、ランダム、ブロック、交互、セグメント、グラフト、テーパー、および他のコポリマーなどの、2つ以上のモノマーサブユニットから本質的になるポリマーも含む。有用なポリマーは、アモルファス、半アモルファス、結晶性、もしくは部分的に結晶性の状態をとり得る有機ポリマーまたは無機ポリマーを含む。架橋モノマー鎖を有する架橋ポリマーは、いくつかの適用対象について特に有用である。開示されている方法、デバイス、およびコンポーネントにおいて使用可能なポリマーは、限定はしないが、プラスチック、エラストマー、熱可塑性エラストマー、弾塑性体、熱可塑性物質、およびアクリレートを含む。例示的なポリマーは、限定はしないが、アセタールポリマー、生分解性ポリマー、セルロースポリマー、フッ素ポリマー、ナイロン、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリアミドイミドポリマー、ポリイミド、ポリアリレート、ポリベンゾイミダゾール、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマーおよび変性ポリエチレン、ポリケトン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメチルペンテン、ポリフェニレン酸化物およびポリフェニレン硫化物、ポリフタルアミド、ポリプロピレン、ポリウレタン、スチレン樹脂、スルホン系樹脂、ビニル系樹脂、ゴム(天然ゴム、スチレンブタジエン、ポリブタジエン、ネオプレン、エチレンプロピレン、ブチル、ニトリル、シリコーン)、アクリル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、またはこれらの組合せを含む。
「エラストマー」は、実質的な永続的変形なしで延伸されるか、または変形され、元の形状に戻ることができるポリマー材料を指す。エラストマーは、一般に、実質的弾性変形を受ける。有用なエラストマーは、ポリマー、コポリマー、複合材料、またはポリマーとコポリマーとの混合物を含むものを含む。エラストマー層は、少なくとも1つの種類のエラストマーを含む層を指す。エラストマー層は、ドーパントおよび他の非エラストマー材料も含み得る。有用なエラストマーは、限定はしないが、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、PDMS、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレンおよびシリコーンを含む。例示的なエラストマーは、限定はしないが、ポリ(ジメチルシロキサン)(すなわち、PDMSおよびh-PDMS)、ポリ(メチルシロキサン)、部分的にアルキル化されたポリ(メチルシロキサン)、ポリ(アルキルメチルシロキサン)、およびポリ(フェニルメチルシロキサン)を含むポリシロキサンなどのケイ素含有ポリマー、シリコン変性エラストマー、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレン、およびシリコーンを含む。一実施形態において、ポリマーは、エラストマーである。
「形状適合可能な」は、デバイス、材料、または基板を所望の輪郭外形、たとえば陥凹の特徴および/または浮き彫りの特徴を含む表面凹凸形状によって特徴付けられる表面との形状適合接触を可能にする輪郭外形をとらせることができる十分に低い曲げ剛性を有するデバイス、材料、または基板を指す。いくつかの実施形態において、所望の輪郭外形は、皮膚などの組織の輪郭外形である。
「形状適合接触」は、デバイスと受け入れ表面との間で確立される接触を指す。一態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面の全体的形状に巨視的に適応させることを伴う。別の態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面に微視的に適応させ、その結果実質的に空隙のない密着した接触をもたらすことを伴う。一実施形態において、形状適合接触は、密着した接触が達成されるようにデバイスの接触表面(複数可)を受け入れ表面(複数可)に適応させることを伴い、デバイスの接触表面の表面積の20%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の10%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の5%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しない。いくつかの実施形態において、本発明のデバイスは、被検体の皮膚の一部などの、被検体の組織との形状適合接触を確立することができる。
「ヤング率」は、与えられた物質に対する応力と歪みとの比を指す材料、デバイス、または層の機械的特性である。ヤング率は、式
Figure 0006938685
で与えられるものとしてよく、Eはヤング率であり、L0は平衡状態の長さであり、ΔLは印加される応力の下での長さの変化であり、Fは印加される力であり、Aは力が印加される面積である。ヤング率は、式
Figure 0006938685
を介してラメ定数に関して表されてもよく、λおよびμは、ラメ定数である。高ヤング率(または「高弾性係数」)および低ヤング率(または「低弾性係数」)は、与えられた材料、層、またはデバイスにおけるヤング率の大きさの相対的記述子である。いくつかの実施形態において、高ヤング率は、低ヤング率より大きく、好ましくはいくつかの適用対象については約10倍大きく、より好ましくは他の適用対象については約100倍大きく、なおいっそう好ましくはさらに他の適用対象については約1000倍大きい。一実施形態において、低弾性係数層は100MPa未満、任意選択で10MPa未満のヤング率、および任意選択で0.1MPa〜50MPaの範囲から選択されたヤング率を有する。一実施形態において、高弾性係数層は100MPa超、任意選択で10GPa超のヤング率、および任意選択で1GPa〜100GPaの範囲から選択されたヤング率を有する。一実施形態において、本発明のデバイスは、低いヤング率を有する1つまたは複数のコンポーネントを有する。一実施形態において、本発明のデバイスは、全体として低いヤング率を有する。
「感知」は、1つまたは複数の物理的および/または化学的性質もしくは特性の存在、非存在、量、大きさ、および/または強度を検出する動作を指す。センサは、感知する能力を有するデバイスまたはそのコンポーネントを指す。感知するための有用な電子デバイスコンポーネントは、限定はしないが、電極素子、化学または生体センサ素子、pHセンサ、比色センサ、電気化学センサ、温度センサ、歪みセンサ、メカニカルセンサ、ポジションセンサ、光学センサ、および静電容量センサを含む。
「作動」は、構造、材料、またはデバイスコンポーネントに作用するか、刺激するか、制御するか、または他の何らかの形で影響を及ぼす動作を指す。アクチュエータは、作動することができるデバイスまたはそのコンポーネントを指す。作動させるための有用なデバイスコンポーネントは、限定はしないが、電極素子、電磁放射線放出素子、発光ダイオード、レーザー、磁気素子、音響素子、圧電素子、化学素子、生体素子、および加熱素子を含む。
「曲げ剛性」は、印加される曲げモーメントへの材料、デバイス、または層の抵抗を記述する材料、デバイス、または層の機械的特性である。一般的に、曲げ剛性は、材料、デバイス、または層の弾性係数と断面2次モーメントとの積として定義される。不均一な曲げ剛性を有する材料は、任意選択で、材料の層全体に対する「バルク」または「平均」曲げ剛性に関して記述され得る。
「可撓性(を有する)」および「曲げられる」という言い回しは本明細書では同義語として使用され、材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントが材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントの破壊点を特徴付ける歪みなどの、著しい歪みを導入する変換を受けることなく湾曲したまたは曲げられた形状に変形される能力を指す。例示的な一実施形態において、可撓性材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、歪み感応領域において5%以上、いくつかの適用対象については、1%以上、さらに他の適用対象については、0.5%以上の歪みを導入することなく湾曲形状に変形されてよい。明細書で使用されているように、いくつかの、ただし必ずしもすべてではないが、可撓性構造も延伸可能である。様々な特性が、低弾性係数、曲げ剛性、および屈曲剛性などの材料特性、小さい平均厚さ(たとえば、10000ミクロン未満、任意選択で1000ミクロン未満、および任意選択で100ミクロン未満)などの物理寸法、ならびに薄膜およびメッシュ幾何学的形状などのデバイス幾何学的形状を含む、本発明の可撓性構造(たとえば、デバイスコンポーネント)を実現する。
「延伸性(を有する)」は、材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントが破砕を生じることなく歪ませることができる能力を指す。例示的な一実施形態において、延伸性材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、破砕を生じることなく0.5%超の歪み、いくつかの適用対象については破砕を生じることなく1%超の歪み、さらに他の適用対象については破砕を生じることなく3%以上の歪みを受け得る。本明細書で使用されているように、延伸性構造も可撓性であり得る。いくつかの延伸性構造(たとえば、デバイスコンポーネント)は、圧縮、伸長、および/または捻れを受けて破砕を生じることなく変形(および任意選択で動作)できるように設計される。延伸性構造は、エラストマーなどの、延伸性材料を含む構造、ならびに伸長、圧縮、および/または捻り動作を行うことができる曲げ、コイル状、または蛇行構造を含む。
本発明のデバイスは、任意選択で、1つまたは複数の障壁層を備え得る。本明細書で使用されているように、「障壁層」は、2つ以上の他のデバイスコンポーネントを空間的に分離するか、またはデバイスコンポーネントをデバイスの外部にある構造、材料、流体、または周辺環境から空間的に分離するデバイスコンポーネントを指す。一実施形態において、障壁層は、1つまたは複数のデバイスコンポーネントを封入する。一実施形態において、障壁層は、1つまたは複数のデバイスコンポーネントを水溶液、生体組織、および/または生物環境から分離する。いくつかの実施形態において、障壁層は、受動的デバイスコンポーネントである。いくつかの実施形態において、障壁層は、機能性を有するが、非能動的である、デバイスコンポーネントである。特定の一実施形態において、障壁層は、防湿層である。本明細書で使用されているような「防湿層」という用語は、体液、イオン溶液、水、または他の溶媒からの保護を他のデバイスコンポーネントに対してもたらす障壁層を指す。一実施形態において、防湿層は、たとえば、漏れ電流が封入されたデバイスコンポーネントから漏れて外部構造、材料、または流体に到達するのを防ぐことによって外部構造、材料、または流体に対する保護をもたらす。
「生体液」は、被検体の器官などの、被検体の組織から生じる、抽出される、または他の何らかの形で導出される流体を指す。生体液は、汗、涙、唾液、歯肉溝浸出液、間質液、血液、およびこれらの組合せを含む。
本明細書において使用されているように、「流体的に接続される」という言い回しは、流体(たとえば、気体もしくは液体)がコンポーネントの各々の機能性に悪影響を及ぼすことなく、一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに輸送する、流れる、および/または拡散することができるような2つ以上のコンポーネントの構成を指す。コンポーネントは、チャネル、弁、管、封じ込め構造、リザーバ、ポンプ、またはこれらの任意の組合せなどの1つまたは複数の要素を介して流体的に連通するものとしてよい。コンポーネントは、直接的流体的に連通する方式で流体的に連通してよく、流体は一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに直接的に輸送することができる。コンポーネントは、間接的流体的に連通する方式で流体的に連通してよく、流体は一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに間接的に、コンポーネント同士を隔てる1つまたは複数の中間構造を介して、輸送することができる。
「動作可能に接続される」という言い回しは、一方の要素の動作または反応が他方の要素に、ただし、各要素の機能性を保つ仕方で、影響を及ぼす、要素の構成を指す。例示的な一例において、電気化学センサがワイヤレス電力収穫をもたらす電子デバイスに動作可能に接続されるということは、電気化学センサが電気化学センサおよび電子デバイスの機能性に悪影響を及ぼすことなくワイヤレス電力を受け取るような仕方で電子デバイスに接続される能力を指す。別の例示的な例において、センサ(たとえば、静電容量センサ)がマイクロ流体ネットワークに動作可能に接続されているということは、センサまたはマイクロ流体ネットワークの機能性に悪影響を及ぼすことなく、マイクロ流体ネットワークによって輸送されている、生体液、またはそのコンポーネントの1つもしくは複数のパラメータを感知することができるセンサの能力を指す。接続は、要素間の直接的物理的接触によるものであってよい。接続は、動作可能に接続されている要素を間接的に接続する別の要素との間接的接続であってもよい。たとえば、静電容量センサは、センサとマイクロ流体ネットワークとを誘電体層が物理的に分離している状態で、マイクロ流体ネットワークに間接的に接続されてよい。
「電気接触」および「電子接触」という用語は、2つ以上の材料および/または構造が電子またはイオンの移動の形態などにおいて、それらの間で電荷を移動することができる能力を指す。「電気接触」および「電子接触」は、電子信号または電荷キャリアが一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに直接的にまたは間接的に移動され得るような2つ以上のコンポーネントの構成を指してもよい。本明細書で使用されているように、「電気接触」および「電子接触」という用語は、一方向および双方向の電気通信を含む。いくつかの実施形態において、電気接触または電子接触状態にあるコンポーネントは間接的電気的に連通しており、電子信号または電荷キャリアは、一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに間接的に、コンポーネント同士を隔てる、回路素子などの1つまたは複数の中間構造を介して、移動される。
本明細書において使用されているように、「電気負荷」という用語は、電極、センサ、または他のデバイスコンポーネントに印加される電圧もしくは電流を指すものとしてよい。「電気的応答」または「電気的パラメータ」という用語は、電気負荷への電極またはセンサの電圧、電流、またはインピーダンス応答を指すものとしてよい。たとえば、2つの電極(電気負荷)の間に電流を印加することは、2つの電極の間の電圧降下(電気的応答)を誘発し得る。電気負荷は、DC負荷またはAC負荷であってよい。
「BLE」という用語は、Bluetooth (登録商標) low energyシステムを指す。
「機能性修飾される」という言い回しは、化学的、物理的、電気的、光学的、または電気化学的機能性を付加するように材料または層表面を修飾することを指すものとしてよい。一実施形態において、生体分子または試薬は、電気化学センサを形成するプロセスにおいて電極上に堆積され得る。
「湿潤環境」という用語は、システムが高湿度環境内にあるか、または液体によって少なくとも部分的に囲まれていることを指すものとしてよい。「高湿度」という用語は、周囲の相対湿度が>70%であることを指す。
本明細書において提供されるのは、生体液(たとえば、汗)の一時的に解決された表皮試料採取、捕集、および感知のための、デバイスアーキテクチャ、コンポーネント仕様を含む、表皮マイクロ流体システムおよび方法、ならびにデバイスを製造し使用する補完的方法に関係する例である。発汗速度、圧力、および量の定量的測定を含むきちんと定義された汗の時間特性評価を可能にするための関連するデバイスパラメータおよび範囲が説明される。
他の態様は、時間的試料採取のための流入口、マイクロ流体ネットワークおよびCBV幾何学的形状、材料、および寸法、流体損失を軽減し、機械的動作に対処するための複合および多層封入および補強戦略、高発汗領域および低発汗領域の両方に対処するためのマイクロ流体設計、汗の流れを調整するための能動的および受動的コンポーネントの統合(たとえば、吸収剤、加熱装置など)、再利用可能マイクロ流体システム、水中マイクロ流体システム、流体パージおよびリセット機能を含む。
また本明細書において提供されるのは、生体液の光学的読み出し、視覚化、および分析のための表皮感知システムである。提供されるのは、生体液およびそのコンポーネント(たとえば、バイオマーカー)の光学的読み取り、視覚化、および分析のための、デバイスアーキテクチャ、コンポーネント、および仕様を含む、感知システムおよび方法、さらにはデバイスを製造し使用する補完的方法である。
本明細書において提示されている図を参照すると、マイクロ流体システム10は、可撓性基板20と少なくとも2つのマイクロ流体ネットワーク30、40とを備えるものとしてよく、各ネットワークはマイクロ流体流入口導管ネットワーク40と、生体液流入口50と、複数のリザーバチャンバー60とを備える。複数の毛細管バースト弁70は、マイクロ流体導管ネットワークと流体的に接触するものとしてよく、弁は流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている。流体充填の観察を補助するために、比色センサ80はリザーバチャンバー内に位置決めされ得る。マイクロ流体流出口導管90はチャンバー60に接続してよく、これはチャンバーへのガス逆圧を逃すことを含み、それによってチャンバーの制御された正確な充填を改善する。
図7を特に参照すると、複数のリザーバネットワーク100が可撓性基板20内に埋め込まれ得る。各リザーバネットワーク100は、リザーバチャンバー110と、生体液流入口120と、毛細管バースト弁130と、リザーバチャンバーに流体的に接続されている流出口140とを備え得る。比色センサまたは流体インジケータ145は、ネットワーク内の流体充填を視覚化することを補助するものとしてよい。同様にして、色インジケータストリップ150が、流体的に隣接するリザーバチャンバー110の間に位置決めされ得る(たとえば、図12を参照)。
色変化センサを超えるセンサの他の例は、図20に例示されているセンサ160を含む、電気または電子コンポーネントを有するセンサを含む。望み通り、キャップ層170は、システムの頂部および/または皮膚対向表面上に設けられ得る。望み通り、接着剤層200は、密着した、信頼性の高い皮膚表面接触を円滑にするのを助け得る。キャップ層は、生体液進入を円滑にするための通路であってよい陥凹の特徴を含む、浮き彫りの特徴172および/または陥凹の特徴174などによりパターン化され得る。
生体液ゲル化添加剤210は、粘度を高めることなどのためにマイクロ流体ネットワーク内に供給され得る(図17)。吸収剤270がマイクロ流体ネットワーク内で使用され得る。
図29〜図30は、システム内の生体液の観察を円滑にするのを助けるためにパターン化格子300およびインジケータ310を使用することを例示している。
図31は、リザーバチャンバーから生体液を取り除くために利用され得るイクスパンジポートを例示している。イクスパンジポートは2つの流出口322、324を備え得る。
捕集層400は、皮膚からの生体液の輸送を促進するか、または円滑にするのを助けるものとしてよい(図37)。システムはいずれも、生体液の利用可能性を調節するのを助けるための加熱装置500を有し(図19)、および/または手袋540内に組み込まれ得る。高感度電極510は電気パラメータの変化を測定し、それによって注目している生体液パラメータを測定するものとしてよい。ワイヤレス通信デバイス520は、ハンドヘルドデバイスなどの、レシーバ525などへの、情報のワイヤレス方式での伝送を円滑にし得る(図21)。保護層530は、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され得る(図15)。図21は、システムはいずれも、たとえば(図21)、解放可能結合要素(580)により、流体および電子機器コンポーネントに対応するものなどの、使い捨て部分560および再利用可能部分560を有し得ることを示す。
順次試料採取のための毛細管バースト弁(62/514,489 atty ref. NU2017-059: 39-17P)。
汗の時間的試料採取のための薄い軟質マイクロ流体デバイス:これらのデバイスの薄い幾何学的形状および軟質機械的構造は、順次方式で捕捉された、汗を捕集し、操作し、分析し、貯蔵することを目的として皮膚への密接した快適な結合を可能にする。図1に示されている例示的なデバイスは、直径3cmの全体として円形の幾何学的形状を有する。放射状構造は、その後説明されるように、皮膚からデバイスを取り除いた後に汗を捕集するための遠心分離技術の使用を円滑にする。例示的な設計は、皮膚に結合するための医療グレードのアクリル接着剤フィルム上に支持されるポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)の2つの層を伴う。第1の層は、マイクロ流体チャネル(たとえば、400μmの厚さ、たとえばチャネル幅および高さはそれぞれ200および300μmである)とCVB(次に説明されている設計)のネットワークを画成する。第2の層はキャップ層(たとえば、200μmの厚さ、流入口)として働き、第3の層(たとえば、50μmの厚さ)は皮膚への接着を確定し、汗がマイクロ流体システム(たとえば、直径1mm、流入口、図1)に入るときに通ることができる開口部(たとえば、直径2mm)を画成する。図1の例示的な構造は、チャネルをブリッジすることによって12個の別々のチャンバーに並列接続するマイクロ流体チャネルのネットワークを含む(図1(c))。各チャンバーは、そうしないとチャンバー内に閉じ込められ、チャンバー内への汗の充填を妨げる逆圧源として働くであろう空気の放出を可能にするように設計されている流出口開口部(たとえば、直径0.5mm)に接続する。色素水を使用するインビトロ試験は、このネットワークを通る時計回りの流れを例示している(図1(d))。PDMSは、水中での寸法安定性、材料生体適合性、低弾性係数、弾性機械的特性、および加工のための単純な成形および接着プロセスに対する適合性があるため、使用され得る。アミノ酸、グルコース、およびピルベート塩は、PDMS内への低吸収率を示し得る。いくつかのビタミンおよびホルモンを含む、いくつかの化学物質は比較的高い吸収率を有するが、その濃度は一般的に汗の分析に不可欠ではない。試験は、汗の中の注目するバイオマーカーの分析の際にPDMSおよび接着剤層からの化学汚染が存在しないことを示している。これらの同じ結果は、場合
によってはデバイスの構成材料内にわずかに吸収されるのでグルコース濃度のわずかな(約10%)減少のあることを示唆している。
順次試料採取のための毛細管バースト弁の原理および設計:CBVブロックは、特性バースト圧力(BP)に比べて低い圧力で流れる。単一の接続されているチャネル内の液体が異なるBPを持つ2つの別々のCBVに出会ったときに、十分な圧力において、流れは最初により低いBPで弁を通って進むことになる。このようにして、異なるBPを有する2つのCBVを2つのチャネルの間の交差点の近くに配置することで、流れの方向を制御することが可能になる。ヤング-ラプラスの式は、矩形チャネル内でBPを式(1)
Figure 0006938685
として与え、σは液体の表面張力であり、θAはチャネルの接触角であり、θl*はmin[θΑ+β;180°]であり、βはチャネルの発散角であり、wおよびhはそれぞれ発散セクションの幅および高さである。
高発散角の疎水性材料では、BPはbおよびhが減少すると増大する。本明細書で説明されているデバイスの各ユニットセルは、3つのCBV、捕集チャンバー、抽出チャンバー、および試料採取流出口を備える(図2(a))。一実施形態において、#1および#2と表されている、最初の2つのCBVは、それぞれ13°および90°の発散角と、200μmの幅を有する。第3のCBV、すなわち、#3は、120Åaの発散角と、50μmの幅とを有する(図2(b))。これらの弁の高さは300μmである。式(1)によれば、チャネル表面の接触角は、BPに影響を及ぼす。自然に疎水性である、PDMSは表面を活性化して結合を可能にすることを目的として酸素プラズマに曝した後に親水性になる。疎水性は約24時間後に回復し、107°の一定の時間独立接触角に達する。このパラメータに基づき、CBV#1、#2、および#3に対する計算されたBPは、それぞれ、498.9(BP#1)、881.7(BP#2)、および3035.7Pa(BP#3)である。実験測定値は、図2(a)のSEM画像に示されているように、もっぱら加工時の欠陥、および特に、設計値よりわずかに小さい発散角のせいで、これらの推定値より幾分低い。たとえば、CBV#2および#3において、真っ直ぐなチャネルと発散セクションとが交差する鋭いエッジは幾分丸く、曲率半径はそれぞれ約35および27μmである。最初にCBV#1および#2に到達する液体は、閉状態で遭遇する(図2e(i))。BP#1に到達するか、または超えた後、CBV#1はチャンバー内に流れ込めるように開く(図2e(ii))。このチャンバーを充填した後、液体流は十分な圧力でCBV#2をバーストさせる(CBV#2のBPはCBV#3のBPより低い)(図2e(iii))。このプロセスによって、BP#2より大きい圧力を伴う流れに対して、12個のチャンバーすべてが順次方式で充填される。チャネルに沿った圧力降下により、チャンバー全体を充填するのに必要な圧力は約1000Paであり、BP#2より高い。一定流量では、この効果は、時間系列試料採取、または時間的試料採取に翻訳される。使用後に、デバイスは、皮膚から取り除かれて、遠心分離機(5000rpm)内に挿入されてCBV#3を開き、それによって、貯蔵チャンバーの各々から液体を対応する抽出チャンバー内に移動し、研究室での分析のために回収を円滑にすることができる(図2e(iv))。CBVの設計は、汗腺によって生じる圧力がBP#1およびBP#2を超え、それによって、関連付けられているチャンバーの完全な充填を可能にすること、および遠心分離圧力がBP#3を超えることを確実にする。汗腺によって生じる圧力はBP#3を超えるが、これはチャンバーを充填する後までこの弁をバーストさせない。
汗試料抽出プロセス:汗を捕集した後、汗を回収するために遠心分離機が使用される(図3)。遠心分離中に、チャンバー内の汗は抽出チャンバーに移動され、異なる時間からの各汗が分離される。われわれは、単純なピペット操作で汗を抽出できる。このデバイスは、たとえば、各チャンバーからの約3μL分を含む。
時間的試料採取デバイスの様々なサイズおよびチャンバー数:マイクロ流体システムは、時間的試料採取デバイスに対して様々な寸法(たとえば、直径1cm〜5cm)、異なる数(たとえば、1〜24)のチャンバー、異なるサイズのチャンバー、および異なる形状のチャンバーを有するものとしてよい(図4)。マイクロ流体システム設計は、適用対象に合わせて調整され得る。小型デバイスは、短期間の発汗に使用され、大型デバイスは、長期間の運動に使用され得る。チャンバーの体積は、複雑なインビトロ分析のために100uLに拡大され得る。2つのマイクロ流体ネットワークが1つのマイクロ流体システムに組み込まれ得る。
汗損失の正確な測定のための設計:詳細には、単一のマイクロ流体システムが高生体液損失領域に使用されてよく、他は低損失領域に使用される(図5)。2つの異なるマイクロ流体ネットワークは各々、異なる測定領域に使用される。左のデバイスでは、捕集領域を変更することによって、外側ユニットが汗を素早く捕集する。接着剤中の開口部の領域は外側の4倍大きい。したがって、汗は外側デバイスでは4倍高速に充填される。したがって、外側デバイスは、時計の分針として使用できる。両方のユニットを使用することで、われわれは、発汗速度をより正確に計算することができる。付録Aも参照のこと。
汗腺からの圧力を測定するための薄い軟質マイクロ流体デバイス:汗は浸透圧から発生する圧力によって汗腺から出ている。圧力は、次の式から導出できる。
P=σRTΔC
σは浸透反射係数であり、Rは気体定数であり、Tは体温であり、ΔCは浸透圧に関して表されることが多い血漿と汗との間の濃度の差である。たとえば、デバイスは、皮膚に被着され、汗腺は、毛細管バースト弁によりマイクロ流体チャネルに接続される(図6)。汗が汗腺から来ているときに、汗腺からの圧力が弁のバースト圧力より高い場合に、これはチャンバー内でバーストする。例示的なデバイスは、3つの層、すなわち、キャップ層、マイクロ流体チャネル層、および汗の開口部を有する接着剤層から構成される。デバイスを加工するために、フォトリソグラフィプロセスが実行される。
異なるバースト圧力を有する直列CBV:
図7において、マイクロ流体システムは、弁サイズを120μmから10μmに変更することによって異なるバースト圧力が達成される12個の値を有する(図7)。バースト圧力は増大する。汗がそのような弁より高い圧力を有する場合、これは特定の弁でバーストし停止する。弁のバーストを視覚化するために、塩化コバルトがチャンバー内で使用される。バーストがあるときに、色は赤色に変化する。デバイスは、たとえば、1.2kPaから6.5kPaを検出し得る。インビトロ試験では、デバイスのバースト圧力を測定し、数値分析から十分に一致する値が得られた。
インビトロおよび計算によるバースト圧力の計算:CBV(式1)のバースト圧力の計算のために、われわれは、デバイスの表面の静止および前進接触角を知る必要がある。われわれは、接触角ゴニオメーターを使用することによって値を測定する(図8)。また、CBVの丸みのあるエッジはバースト圧力に影響を及ぼす。われわれは、SEM画像を使用して丸みのあるエッジを測定した。最後に、われわれは、式(1)について上で説明されているように、圧力発生器および数値計算を使用してバースト圧力を測定する。
原位置汗圧力測定:図9は、マイクロ流体システムを使用して運動および熱曝露条件において測定された圧力を示している。全圧力値は、この例では、1〜2kPaとして測定され、これは汗誘導装置および微量ピペットを使用する試験に比べて小さい。これは、通常の発汗条件で汗圧力が最初に測定されたときのものであってよい。運動時の圧力は、熱曝露のときより高い。圧力は皮膚温度および汗と血漿との間の濃度差に比例する。皮膚温度が各条件と異ならないと仮定すると、運動条件における濃度差は熱曝露より大きい。ナトリウム濃度は運動条件において高いように見える。これらの結果から、汗圧力は、汗濃度などに似た身体条件を決定することを可能にし得ると予想され得る。
クロラニル酸銀およびマイクロ流体デバイスを使用する塩化物の比色検出:汗の原位置分析では、比色センサが使用されてよい。比色は、裸眼またはスマートフォンのカメラによって読み取られ得る。塩化物の検出のために、クロラニル酸銀(SCL)が使用され得る(図10)。SCLは、担体としてpHEMA(ポリヒドロキシエチルメタクリレート)と混合され得る。汗がチャンバー内に入ると、これはSCLと反応し、着色イオンを発生する。色濃度を検出することによって、塩化物の濃度が推定され得る。
式2は、SCLの化学作用を表す。SCLは水にわずかに溶け、塩化物イオン、および水からの水素と反応する。反応は、塩化銀および紫色のクロラニル酸イオンを生成する。チャンバー内に十分な量のSCLがあれば、色濃度は塩化物濃度に比例する。
C6Ag2Cl2O4+4Cl -+H+ →2AgCl 2(s)+HC6Cl 2O4 -(紫色イオン)(2)
Clの濃度に応じて、チャンバーの色を定める着色イオンの量が設定される。一貫した発色を得る事前定義された量が有利である。
色変化および較正マーカー:汗中のClの濃度範囲は10から100mMである。マイクロ流体システムは10から100mM超の(たとえば、150mMの)異なるCl濃度で試験され、限度を決定する。色は、10から125mMのCl濃度で変化したが、これは汗中の塩化物濃度を含む。色レベルへの簡素化された濃度が導出される(たとえば、図12)。色値を使用することで、われわれは、色較正マーカーを作製し、それをチャンバーの各側に配置した。
色マーカーを使用した検出:このマイクロ流体システムは、ジムおよびジョギング状態のような現実世界の適用対象において使用され得る。裸眼によって色レベルが較正マーカーと比較され、おおよそのCl濃度を確認する。スマートフォンアプリによって、Cl濃度はより正確に決定される。たとえば、写真を撮った後、アプリはアプリ内の色度計を使用して色レベルを分析する(図12)。較正マーカーおよびチャンバー内の色レベルを抽出した後、これらは比較され、Cl濃度が決定される。図12において、濃度値は55.5mMである。
Cl検出の精度:インビトロでの塩化物濃度検出の精度を試験するために、マイクロ流体システムのチャンバーが知られている濃度で充填され、チャンバー内の色レベルが分析され、較正インジケータストリップと比較される(図13)。すべての濃度レベルにおいて、濃度値は、較正マーカーに十分一致する。インビボ試験では、捕集された汗を含むチャンバー内の色による濃度は、研究室の汗分析を使用して結果と比較される。第1の試行において、デバイスは65mMの塩化物濃度を測定し、これは研究室での結果より8.1mMだけ高い。第2の試験では、測定された濃度は、研究室での結果より6.8mMだけ低い。
適用対象:汗を非侵襲的に、縦方向に捕集できることは、正常状態と疾病状態との両方における人間の健康状態の追跡において大きな意味を有する。従来の技術ではこの作業を遂行しない。肉体的活動中に健康状態を追跡するために、本明細書において開示されているマイクロ流体システムおよび方法の実施形態は、汗損失に関する定量化されたフィードバックを提供する。これは、脱水の早期警報システムとして働き得る。従来、体積損失を評価する能力は、多くの場合に遅れを伴う臨床的症状(たとえば、粘膜の乾燥、毛細血管再充填の遅れ)に依存する。また、本明細書において開示されているマイクロ流体システムおよび方法の実施形態は、肉体的活動の場での個人の汗応答を評価するために使用され得る。高い運動能力を有する個人は、運動選手以外の人に比べて汗を放散してより高い効率で中核体温を維持することができ、本明細書において開示されているマイクロ流体システムおよび方法の実施形態では、肉体的活動および局部的皮膚温度への汗応答を定量化することによって運動能力の新しい測定基準を確立する。
運動競技だけでなく、汗損失は重要な臨床上の意義も有する。汗の含有量の評価は、嚢胞性線維症(CF)の診断に使用される。CFは、コーカサス人に最も一般的な致命的遺伝性疾患であり、本明細書において開示されているマイクロ流体システムおよび方法の実施形態は、この疾病に対する代替的な有利な診断プラットフォームを提供する。従来から、CFの汗分析は、高価な機器、専門技術者の専門技術知識を必要とし、再現性を欠いている(ばらつきが病院間で30%を超える)。汗腺が機能不全に陥っているか、または損なわれている希な遺伝病(たとえば、低発汗性外胚葉異形成症、魚鱗癬)もある。これらの個人は、致命的な熱中症の危険性が高い。発汗速度および皮膚温度を評価することができることは、これらの脆弱な患者に対する早期警報システムをもたらし得る。汗の中のバイオマーカーおよび電解質の検出は、血清バイオマーカーおよび電解質に相関し得る。本明細書において開示されているマイクロ流体システムおよび方法の実施形態は、糖尿病患者の血清グルコースを評価するために汗グルコースを追跡することを含む、身体恒常性の連続的な非侵襲的評価を可能にする新しいプラットフォームを実現することができる。針に対する嫌悪感が強い患者に対しては、基本的研究の静脈穿刺は非常に問題になり得る。小児患者では、静脈穿刺は大きなトラウマを残すこともあり得る。本明細書において開示されているマイクロ流体システムおよび方法の汗デバイスの実施形態は、静脈穿刺を必要とすることなく重要な臨床データを収集するのに有用である。
一連の、互いに化学的に切り離されている分離されたチャンバーは、異なるバイオマーカー検出のための反応チャンバーを提供し、時間的順序による方法でバイオマーカーを分析する機能を有する。一連の毛細管バースト弁(CBV)は、デバイスが時間的順序で汗を捕集し、個別の反応チャンバーを他のチャンバー(ref)への二次汚染なく提供することを可能にする。液体は、CBVのより小さい流体抵抗、低いバースト圧力でルートへ流れる。ヤング-ラプラスの式は、上記の式(1)に記述されているように矩形チャネル内にCBVのバースト圧力(BP)をもたらす。
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異なるバースト圧力を有するCBVを配置することによって、マイクロ流体チャネルは、チャネル内の液体の方向を制御する。図14aは、CBVのセットを示している。#1から#4まで、およびバースト圧力はその数とともに増大し、CBV#1および#2は300μm幅のチャネルを有し、それぞれ、13°および90°の発散流出口を有する。CBV#3および#4は、それぞれ、200μmおよび50μmの幅のチャネルを有し、90°および120°の発散流出口を有する。実験結果は、各CBVからのバースト圧力の相違を示している。これらの値は理論値より小さく、これは、もっぱら、加工プロセスにおいて丸いエッジが生成され、発散角が設計値より小さくなるからである。汗が流入口から流れ出たときに、最初に、CBV#1、#2、および#3からなる交差点に到達する。汗は、最初にCBV#1をバーストさせ、チャンバー#1を充填する。次いで、最高のBPを有するCBV#4が汗の流れをブロックし、汗がチャンバー#2をバーストさせる。チャンバー#1および#2を充填した後、汗はCBV#3をバーストさせ、次のチャンバーに流れる。図14dは、マイクロ流体デバイスがCBVの望ましくないバーストを起こすことなく液体を順次捕集することができることを示している。マイクロ流体チャネルのマイクロチャネルおよび幾何学的形状の流れ特性は、望ましくない混合を防ぐ。特に、デバイス内の数百マイクロメートルのチャネル寸法および最大1.0μl分-1の汗からの流量に対して、低いレイノルズ数(<1)を有する層流が生成され、混合は分子拡散のみで生じる。チャンバーの流入口の幅および高さによって画成されるチャンバーの間の小さな交差領域は、0.18mm2であり、これも拡散効果を最小限度に抑える。この例は、異なる色を使用して着色され、時間順の方式で導入される水での動作を例示している。関連する時間スケール(約1h)および温度(約37℃)で、拡散はチャンバー内の反応に影響を及ぼさない異なる色を有する水の間の接続チャネル内でのみ生じる(図14e(iv))。この例における第4のチャンバーは、ブリッジチャネル内の赤色色素が青色色素と混合するので比較的暗い色になる。
表皮マイクロ流体センサ内のうっかりした水輸送を軽減する(米国特許出願第62/514,374号、整理番号NU2017-071:46-17P)。
暑い気候に、および/または長時間にわたって、運動選手から汗を捕捉し正確に分析することは、汗を捕捉している間およびその後にデバイスから汗が蒸発するため難しいものとなり得る。これは、水蒸気に対する障壁性が悪いポリマー材料を使用することによって、および/またはたとえば、流出口を通しての蒸気損失を通じて引き起こされ得る。本明細書で説明されているのは、高障壁特性を有するポリマーを介して、および/またはゲル化剤を介して捕捉された汗の蒸気圧を増加させることによって、表皮マイクロ流体システムからの水蒸気損失を軽減するためのシステムおよび方法である。
本発明のシステムおよび方法の適用対象は、表皮マイクロ流体センサからの蒸発を介した水損失を防ぐことと、水中運動時に環境から表皮マイクロ流体センサ内への水取り込みを防ぐこととを含む。
本発明のシステムおよび方法の利点は、蒸発水の損失速度を低減することによって表皮マイクロ流体センサの精度を改善することと、水中運動時に環境からの水取り込みを低減することとを含む。
いくつかの実施形態において、表皮マイクロ流体システムからの生体液および/または蒸気の損失もしくは取り込みは、良好な水障壁特性および高破損歪みを有する1つまたは複数の熱可塑性エラストマー(TPE)から少なくとも部分的に形成される層(たとえば、基板および/またはキャップ層)を有することによって軽減され得る。いくつかの実施形態において、表皮マイクロ流体システムからの生体液および/または蒸気の損失もしくは取り込みは、たとえば、マイクロ流体ネットワークおよびセンサを含む、PDMSベース基板層の上に薄い、パターン化された、高障壁キャップ層を有することによって軽減され得る。いくつかの実施形態において、表皮マイクロ流体システムからの生体液および/または蒸気の損失もしくは取り込みは、捕集された汗の蒸気圧を増大させるようにマイクロ流体システム内に1つまたは複数のゲル化剤を入れることによって軽減され得る。表皮マイクロ流体システムからの生体液および/または蒸気の損失もしくは取り込みは、また、上で説明されている特徴および方法の任意の組合せによって軽減され得る。
図15は、本明細書において開示されているマイクロ流体システムのいくつかの実施形態の断面図を示している。データプロットは、マイクロ流体システムからの蒸発による流体損失量を時間の関数として示している。データは、水がPDMSを通して蒸発するものとしてよく、たとえばPETキャップ層を含む、キャップ層は流体損失を低減し得ることを示している。
水中運動選手の汗の捕捉および分析のための薄い軟質マイクロ流体デバイス:これらのマイクロ流体システムの薄い幾何学的形状および軟質機械的構造は、水中運動選手から捕捉された、生体液(たとえば、汗)を捕集し、操作し、分析し、および/または貯蔵することを目的として皮膚への密接した快適な接着を可能にする。マイクロ流体システムは、皮膚に接着するための接着剤フィルム(たとえば、医療グレードのアクリル)上に支持されるスチレンブロックコポリマー(SBC)の2つの層(たとえば、マイクロ流体特徴および保護またはキャップ層を有する基板)を備え得る。SBCは、たとえば、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、またはスチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)であってよい。スチレンブロックコポリマーは、オレオゲルスチレンブロックコポリマーであってよい。スチレン組成は、ポリマーの10〜50%の範囲内であってよい。SBCの機械的特性(たとえば、弾性率および破損に対する伸長)は、低分子量炭化水素(たとえば、パラフィン油)などの添加剤を加えることによって高められ得る。たとえば、添加剤(たとえば、パラフィン油)対SBCの重量比は、たとえば、1:1から3:1であってよい。さらに、層はいずれも、デバイス層同士の接着またはデバイス層と接着剤の接着を改善するために、ロジンゴムなどの粘着付与剤をさらに含むものとしてよい。粘着付与添加剤対添加剤を含むSBCポリマーの例示的な重量比は、たとえば、0.5:1から4:1であってよい。第1の層(たとえば、基板)は、図15に例示されているような、マイクロ流体チャネル、リザーバチャンバー、流入口、流出口、および毛細管バースト弁のネットワークを画成し得る。たとえば、チャネルは厚さ400μmであってよく、チャネルの幅および高さは、それぞれ、200および300μmであってよい。第2の層はキャップ層でもよい。たとえば、キャップ層は厚さ200μmであってよく、第1の層の生体液流入口に整列された生体液流入口を有するものとしてよい。第3の層は、皮膚への接着を確立し、汗がマイクロ流体システム内に入るときに通ることができる開口部をさらに画成する接着剤層であってよい。たとえば、接着剤層は厚さ50μmであってよく、接着剤層内の開口部は直径2mmであ
ってよい。マイクロ流体システムは、たとえば直径1mmであり得る、生体液流入口を備える。マイクロ流体システムは、マイクロ流体流出口導管ネットワークに接続されているリザーバチャンバーを備える。マイクロ流体流入口導管ネットワークは、たとえば、直径0.5mmであり得る、流出口を備える。流出口は、そうしないとチャンバー内に閉じ込められ、チャンバー内への汗の充填を妨げる逆圧源として働くであろう空気の放出を可能にするように設計されている。図15は、本明細書において開示されているマイクロ流体システムのいくつかの実施形態の断面図を示している。図15は、図示されているマイクロ流体システムからの流体の損失量を時間の関数としてさらに示している。データは、水がPDMSを通して蒸発するものとしてよく、たとえばPETキャップ層は流体損失を低減し得ることを示している。
水中環境または乾燥気候における信頼性の高い汗捕集は、それぞれ、汚染を防ぐか、または蒸発損失をなくすために優れた障壁特性を有する構成材料を必要とする。SIS膜を通る水輸送およびバルクSIS内への水吸収の測定結果が図16Dに示されている。80mg未満の水蒸気が、湿潤(>90%)環境内で12日間にわたって厚さ125μm、1.8cm2のSIS膜を通過する(浸透性は4.6×10-8g-m/mm2/hr/Pa)。37℃の水でのSISは、同じ期間にその重量の1.5%未満を吸収する。SISおよびPDMSで製作されているデバイスからの水の蒸発損失の比較は、汗を捕集し、貯蔵することに対する障壁特性の重要度を際立たせている(図16)。流出口が開いているSISデバイスは、20%未満の損失により4時間の間に37℃の温度で汗を貯蔵することができるが、匹敵する幾何学的形状のPDMSデバイスは3時間以内に約100%損失する。
表皮マイクロ流体センサ内の機械的運動による捕集された汗の損失を軽減する(米国特許出願第62/514,455号、整理番号NU2017-072:47-17P)。
運動選手から汗を捕捉し、分析することは、曲げ、伸長、捻り、および圧縮を含む様々な動作に対して耐える汗の貯蔵を必要とする。毛細管バースト弁によって貯蔵され収容される汗は、環境の力がチャンバー内の圧力を毛細管バースト圧力よりも高く上昇させる場合に過早バーストの影響を受けやすいことがある。本明細書で開示されているのは、いくつかの実施形態による、チャンバーの天井および/またはゲル化剤の機械的補強による流出口弁のバーストを軽減するためのシステムおよび方法である。
本発明のシステムおよび方法の適用対象は、動き、捻り、曲げ、または圧縮による表皮マイクロ流体センサにおける汗の損失を防ぐことを含む。
本発明のシステムおよび方法の利点は、動きによって誘発される汗の損失に対する表皮マイクロ流体センサの堅牢さを改善することを含む。
いくつかの実施形態において、機械的力によるマイクロ流体システムからの汗損失は、マイクロ流体ネットワークを有するPDMSまたはスチレンブロックコポリマー(SBC)基板層の上に薄い、パターン化された、高弾性キャップ層を有することによって軽減され得る。いくつかの実施形態において、機械的力によるマイクロ流体システムからの汗損失は、捕集された汗の粘度を増大させるようにマイクロ流体システム内に1つまたは複数のゲル化剤を入れることによって軽減され得る。マイクロ流体システムからの汗損失は、また、マイクロ流体ネットワークによって支持されるPDMSまたはスチレンブロックコポリマー(SBC)基板層およびゲル化剤の上にある薄い、パターン化された、高弾性キャップ層の組合せによって軽減され得る。
図17は、本明細書において開示されているマイクロ流体システムのいくつかの実施形態の断面図を示している。特に、粘度調整剤は、チャンバーおよび毛細管バースト弁(CBV)に付加的安定性をもたらすために利用され得る。粘度調整剤の例が提供されており、写真は、粘度調整剤および付随する望ましくない排出(左写真)がない場合と、望ましくない排出が回避される粘度調整剤(右写真)とを示しており、各々機械的変形を受けている。
歪みの局所化のためのパターン化された剛性キャップ層:高障壁特性を有する薄い軟質ポリマーは、汗捕集チャンバーの上にラミネートされるものとしてよい。キャップ層は、非本質的領域(たとえば、マイクロチャネル、リザーバ、毛細管バースト弁、流入口、流出口、および/またはセンサに対応しない領域)より上で選択的に取り除かれ(たとえば、エッチングされ)、歪みをこれらの非本質的領域に局在化し、マイクロ流体システムの伸長および屈曲を可能にし得る。キャップ層は、汗チャンバー天井を機械的に補強し、それによって、容積部にかかる機械的歪みの効果およびチャンバー内の圧力を低減させ得る。キャップ層材料は、市販のポリオレフィン(ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリイソブチレン)、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレート)、フッ化炭素(ポリ塩化ビニリデンおよびポリテトラフルオロエチレン)、ポリアミド(ナイロン)、およびポリイミド(ポリオキシジフェニレンピロメリトイミド)を含み得る。
捕集された汗の粘度を増加させるためのゲル化剤:ゲル化剤(本明細書では粘度調整剤とも称される)は、水溶性セルロース誘導体(たとえば、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)を含み得る。ゲル化剤は、生体液捕集リザーバチャンバーなどの、マイクロ流体システムの特徴のうちのいずれかに添加され得る。ゲル化剤は、体積の比較的小さな変化を受けながら、質量に関して大量の水を吸収する能力に応じて選択され得る。たとえば、使用時に、汗はリザーバチャンバー内に入り、ゲル化剤と混合し、その結果、汗の粘度が大きな容積膨張なく増大し得る。たとえば、重量比で1:5より高い濃度(セルロース対生体液)、捕捉された生体液は半固体ゲルになり得る。たとえば、ゲル化剤は、エアブラッシングを使用して堆積され得る。例示的なゲル化剤は、また、寒天、アルギン酸ナトリウム、または多数の水溶性ポリマーのうちのいずれかのうちの1つまたは複数をさらに含み得る。
安定したCBVに対する粘度調整剤:捕集チャンバーにおいて生体液の粘度を増大させることで、それを選択的に収容することができ、圧縮されるか、捻られるか、または他の何らかの形で機械的変形を受けたときにチャンバーからうっかり排出させる事態を防ぐ。様々な粘度調整剤が使用されてよく、それを個別のチャンバーに追加することによって、チャネルおよびチャンバーの周囲ネットワークを妨げられることなく動作させることができる。
粘度調整剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、寒天、アルギン酸ナトリウム、または任意の数の水溶性ポリマーを含む。
分析のための無自覚の汗の損失を捕捉し測定する「皮膚様」ウェアラブルセンサ(米国特許出願第62/514,546号)
休息している間の無自覚の汗損失(たとえば、吸収材パッドなどの従来の方法では測定可能でない汗損失)を捕捉し測定するためのシステムには、水損失およびバイオマーカーの時間的変化の分析を可能にする潜在的能力がある。吸収剤パッドおよびマイクロ流体に頼る現在のセンサは、分析のために順次的な方式により一定量の汗を必要とし、たとえば、乳児、患者など、発汗のための運動をすることが困難な状況にある被検体には使いやすくない。皮膚に結合しマイクロポンプおよび電子システムの相互接続されたセットで無自覚の汗を捕捉し検出することを可能にする薄い「皮膚様」ウェアラブルワイヤレスデバイスが説明される。デバイスの実施形態は、2つの特徴を有し、1つの特徴は、デバイスが高感度電極による静電容量変化の信号として時間による無自覚の汗損失を測定し、NFCチップを使ってワイヤレスシステムを介してデータを送信することができることであり、もう1つの特徴は、デバイスがバイオマーカー分析のために2種類の毛管力により皮膚から吸い上げられた汗を捕捉し、捕集することができることである。システムは、また、汗を誘発し、汗をより効率的に捕捉することを目的としてRF加熱装置と組み合わせることもできる。
本明細書において説明されるのは、水捕捉可能吸収剤を用いて高感度電極により休息中の無自覚の汗損失の時間的変化を測定するための方法およびシステムである。説明されているシステムは、分析のため汗、涙、血液などの少量の生体液を捕捉し、貯蔵することができる。さらに、システムは、ピロカルピンまたはアセチルコリンなどの、特定の薬物なしで局部的加熱システムにより汗を誘発するものとしてよい。
説明されるのは、水吸収剤およびそのためのシステムとともに高感度電極を使用することによって無自覚の発汗速度を測定するための方法である。さらに説明されるのは、微小孔性吸収剤をマイクロポンプおよびそのためのシステムとして使用することによって少量の生体液を捕捉するための方法である。いくつかの実施形態において、説明されているシステムおよび方法は、薬物を使用せずに汗を誘発するための加熱装置、および診断に使用するために汗を捕集することを提供する。
説明されているシステムおよび方法は、水捕捉可能吸収剤および電子システムを使用して少量の無自覚の汗を捕捉し、検出することができる。この技術は、2つの具体的な特徴からなり、1つの特徴は、少量の汗損失を検出し、発汗速度を測定することを可能にする水捕捉可能吸収剤と組み合わされた高感度電極であり、もう1つの特徴は、皮膚から無自覚の汗を捕捉し、それを貯蔵することを可能にする2種類の毛管力から形成されるマイクロポンプシステムである。デバイスは、診断、および神経科学、睡眠研究などの基礎科学研究の両方に有用である、生理学的または心理学的刺激を誘発する無自覚の汗の中の水損失およびバイオマーカーに関する情報を提供する。
本明細書では分析のための無自覚の汗の損失を捕捉し測定する「皮膚様」ウェアラブルワイヤレスセンサが説明される。デバイスのソフトメカニクス、電子機器、および親水性微細孔幾何学的形状は、皮膚に確実にぴったりくっつけ、休息中に皮膚効率(図18a)から放出される無自覚の汗のナノリットルほどの量を捕捉し、検出することを可能にする。図18bに示されている代表的なデバイスは、矩形の幾何学的形状(高さ、幅、および長さが930μm、2cm、および4cmである)および2つの検出領域を有し、一方は時間とともに生じる無自覚の汗損失の量を検出し、測定するための電子システムからなり、他方はバイオマーカーを分析するために皮膚から無自覚の汗を捕捉し捕集するための微孔性ポリマーからなる。デバイスは、身体の任意の部分に被着され得る。デバイス全体は4つの層を伴う、すなわち、皮膚から汗を吸収するために直径74μm(厚さは90μm、幅および長さは1cmおよび1.5cmである)の細孔を有するポリエステルメッシュである底層と、底層および次の層を支持し、皮膚に結合するための厚さ140μmの医療グレードのシリコン接着フィルムである第2の層と、それぞれ2つの領域内で電極および多孔質ポリマーを支持するための厚さ400μmのポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)である第3の層と、ガス蒸発を防ぐための厚さ300μmのポリエチレンフィルムである頂層とを伴う。
発汗速度を測定するための領域の構造は、図18bの右下に示されている。汗損失の量は、電極上に捕捉された蒸発した汗の量から推定できる(高さ、幅、および長さは80μm、70μm、および1cmである)。無自覚の汗は、その量が非常に少ないので通常状態では即座に蒸発する(図18a)。ポリエステルメッシュの第1の層は、毛管力によって皮膚から来る無自覚の汗を捕捉する。柔らかな疎水性ポリエステルは、捕捉された液体を容易に放出することができる。ポリエステルからの蒸発した汗は、電極間に取り付けられた乾燥ポリビニルアルコール(PVA)ゲルによって捕捉され、電極に静電容量変化を引き起こす。時間による静電容量の変化を測定することによって、皮膚から蒸発する汗の蒸発速度が推定できる。親水性微孔構造を有する乾燥PVAゲルは、電極が少量の蒸発した無自覚の汗を検出し、その領域内の圧力の上昇が大きくなりすぎるのを防ぐことを可能にする。静電容量の信号の時間的変化は、NFCチップによりワイヤレスシステムを介して携帯電話にインストールされたアプリケーション上に記録することができる。データの分析結果から、睡眠時間などの適切な時間期間に時間による汗損失の量が推定できる。
無自覚の汗を捕捉し捕集して汗の中の塩化物濃度を分析するための領域の構造は、図18bの左下に示されている。医療グレードのシリコン/アクリル接着フィルムによって片面に固定されているポリマーメッシュの第1の層は、皮膚に被着され、発汗速度を測定するための領域と同様にして毛管力によって直接的に少量の無自覚の汗を吸収する。ポリエステルメッシュの他方の面は、PDMSの頂層に取り付けられている塩化物アッセイ試薬を含む直径1cm、厚さ400μmの乾燥PVAヒドロゲルに被着される。乾燥ヒドロゲルは、他の領域内の電極上の材料と同じ材料であり、ナノメートルから数マイクロメートルまでの多孔質構造を有する。PVAのより狭い細孔サイズおよび親水性により、ポリエステルメッシュと比較してより強い毛管力を得ることができる。毛管力に差があるので、液体は、木の幹のようにポリマーメッシュから乾燥PVAヒドロゲルへ移動する。PVAヒドロゲル内に導入される塩化物アッセイキットの試薬は、汗の中の塩化物と反応し、その色は塩化物濃度に応じて青色に変化する。他の領域から測定された汗損失の量および色の強度から、濃度が計算され得る。
汗を効率的に捕集するためにRF加熱装置を備える汗誘発システム。高湿度下の局所的加熱は、薬物を使用することなく汗を効率的に誘発できる。われわれは、塩化物、グルコース、ラクテートなどの分析のために短時間のうちに汗を捕集する高周波(RF)加熱システムと汗センサとを組み合わせたシステムを提案する。代表的なシステムが図19に示されている。磁石を備えるRF加熱装置は、手袋の内側に導入されてよく、手袋の外側から磁力を使用して任意の部分に移動させることができる。皮膚が40℃より高い温度に熱せられると、熱刺激汗が誘発され始める。RF加熱装置は、厚さ400μmのPDMSフィルムの片面に取り付けられ、これは他方の側に磁石が付いている。2つまたは3つの加熱装置を使い捨てプラスチック手袋の内側に置くことによって、手は、高湿度条件の下で加熱され得る。加熱装置によって誘発される熱刺激汗は、汗の中のバイオマーカーの分析のために無自覚の汗のデバイスによって捕捉され得る。
デバイスの加工
マイクロ流体モジュールの加工:加工プロセスは、イソプロピルアルコール、アセトン、脱イオン水による4"シリコンウェハの順次的洗浄から始まり、イソプロピルアルコールによる最終リンスを行う。次に、フォトレジスト(KMPR 1010、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の15μmの厚さのフィルムをスピンコーティングし、その後、ホットプレート上で5分間110℃の温度で焼くことによって、マイクロ流体物の幾何学的形状を定めるフォトリソグラフパターン化に対してシステムを準備する。ウェハ上に載せられたフォトマスクを通してウェハをUV光に露光し、その後、閉じられたチャンバー内で3分間、次いで、開放環境で2分間、110℃の温度で焼いて、フォトレジストをパターン化した。基板を現像液(AZ 917 MIF、米国テキサス州所在のIntegrated Micro Materials社)に浸して、プロセスを完了した。その後、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、SPTS Technologies Ltd.)で、シリコンウェハ内に深さ600μmの深いマイクロパターン化トレンチを形成した。最後に、次に説明するように、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)をパターン化されたシリコン鋳型上でスピンコーティングし、3分間180℃の温度で焼いて、鋳型をプライミングし、ポリジメチルシロキサン(PDMS、Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)鋳造の剥離を円滑にし、頂部で硬化させた。
5wt%の白色シリコーン(米国イリノイ州所在のReynolds Advanced Materials社)を透明PDMS前駆体(10:1、Sylgard 184)内に分散させることで、200rpmでのスピンコーティングによって鋳型上に鋳造された厚い液体が得られた。1時間かけて70℃の温度で硬化させると、厚さ700μmの軟質白色マイクロ流体構造物が得られた。穿孔機で、比色チャネル用の直径1mmの流入口穴と、電気化学チャンバー用の直径3mmの流入口穴とを画成した。PDMS(10:1)をPMMAコーティングされたシリコンウェハ上に注ぎ込み、次いで400rpmでスピンキャスティングし、1時間かけて70℃の温度で硬化させることで、マイクロ流体プラットフォーム用のキャップとして均一な厚さ200μmのスラブを形成した。PDMS(60:1)の追加の層を1000rpmでスピンキャスティングし、70℃の温度でさらに1時間かけて硬化させて、薄い粘着性コーティングを形成した。別に、市販のレーザープリンタ(Konica Minolta C454 PS color、日本、東京所在)で色参照マーカーを厚さ25μmのポリエステル(PET)フィルム(FLX000464、米国マサチューセッツ州所在のFLEXcon社)上に印刷し、CO2レーザー(米国アリゾナ州所在のUniversal Laser Systems社)で皮膚接着膜(PC2723U、ScapaHealthcare)内に汗流入口穴を画成した。マイクロ流体パッチの組み立ては、比色アッセイ、電気化学センサ、およびネオジム磁石(D0105 Nickel、米国アラバマ州所在のSuperMagnetMan社)をそれぞれのチャンバー内に入れ、次いで、キャップ層の粘着側をマイクロ流体パッチの上にラミネートすることを伴う。皮膚接着膜、色参照マーカーフィルム、およびマイクロ流体プラットフォームをハンドヘルドコロナ発生器でプラズマ処理することで、加工を完了するために積層の効率的な結合を可能にする親水性表面が得られた。
塩化物およびpHに対する比色アッセイの開発:比色塩化物アッセイ溶液は、2wt%のポリヒドロキシエチルメタクリレート(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)メタノール懸濁液200μl中に分散された50mgのクロラニル酸銀(米国カリフォルニア州所在のMP Bioscience社)から成り立っていた。0.5μlをドロップキャスティングすることで、この塩化物アッセイカクテルを、塩化物感知用に指定されたチャンバー内に送出した。ユニバーサルpH色素(米国ニューハンプシャー州所在のFisher Scientific社)4mL、ポリ塩化ビニル(M.W. 約233,000、米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)274mg、o-ニトロフェニルオクチルエーテル(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)635μl、およびアリコート(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)508μlをテトラヒドロフラン(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)10ml中に懸濁させて、pHアッセイ溶液を得た。10秒間、pHカクテル中に濾紙(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)をディップコーティングし、それらを15分間、周囲条件の下で乾燥させることで、固体状態pHアッセイを形成した。金属パンチ(直径2mm)を使用してpHアッセイ紙を円形パッドに切り、pH感知用に指定されたチャンバーの各々の中に入れることでこのプロセスを完了した。
ラクテートおよびグルコースに対するバイオ燃料電池ベースの電気化学センサの加工:電子ビーム蒸発(米国マサチューセッツ州所在のAJA International Inc社)により、クロムの薄膜(厚さ10nm)を接着剤層として形成し、それに続いて、金の層(厚さ100nm)を導体として厚さ75μmのポリイミドシート(米国カリフォルニア州所在のArgon Inc社)上に形成した。UVレーザー(ドイツ所在のLPKF社)で、金でコーティングしたポリイミドシートにパターンを形成し、円形電流コレクタ、蛇行相互接続部、およびコンタクトパッドを画成した。バイオ燃料電池ベースのラクテートセンサを実現する第1のステップは、CNT紙(Thin Film BA-01-145、米国ノースカロライナ州所在のNanoTechLabs社)の円形パッド(直径2mm)を打ち抜くことを伴った。アセトン/エタノール(1:9 v/v)中で調製された0.1Mのテトラチアフルバレン(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)溶液2μlおよび乳酸オキシダーゼ(日本所在のToyobo Chemicals社)4μlでコーティングし、乾燥させることで、酵素官能化CNTパッドを得た。酵素溶液は、酵素(60mg/ml)を、0.25wt%のグルタルアルデヒド(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)を含有する0.1Mのリン酸緩衝液中に分散させた結果得られた。その後、各パッド上に0.1Mの酢酸中で調製されたキトサン(CAS Number 9012-76-4、米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)懸濁液2μlをドロップキャスティングし、乾燥させることで、キトサンベースの膜を形成した。乾燥したパッドをキトサン溶液中に5秒間浸漬し、次いで、乾燥させた結果、追加のキトサン膜が得られた。最後に、テトラヒドロフラン中の3wt%のポリ塩化ビニル(PVC)(CAS Number 9002-86-2、米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)懸濁液中に5秒間パッドを浸漬し、完全に空気乾燥させることで、PVC膜の外層を形成した。次いで、導電性銀グルーで、パッドを金電流コレクタに接着し、アノード官能化プロセスを完了した。ラクテートセンサに対するカソードは、脱イオン水中に調製された10mg/mlの白金黒(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)懸濁液15μlをドロップキャスティングし、その後、Nafion(登録商標)117溶液(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)1μlを金電流コレクタとして指定されているカソード上に塗布した結果得られた。センサを、使用する前に少なくとも1週間、40℃の温度で保管することにより、キトサンおよびPVC膜を安定化させることができた。バイオ燃料電池ベースのグルコースセンサの加工は、いくつかの修正を加えたラクテートセンサについて説明されているものに類似するステップを伴った。プロセスは、0.1Mのテトラチアフルバレン溶液1μlをCNTパッド上にディップキャスティングすることから始まった。別に、ウシ血清アルブミン10mg/ml(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)を含有する0.1Mのリン酸緩衝液および0.1Mのリン酸緩衝液中の1wt%のNafion(登録商標)の懸濁液中のグルコースオキシダーゼ溶液40mg/mlを調製し、次いで2つの懸濁液を等体積で混合することで、酵素コーティング懸濁液を得た。酵素コーティング懸濁液2μlを塗布することで、テトラチアフルバレンでコーティングされたCNTパッドを官能化した。導電性銀グルーで、パッドを金電流コレクタに結合し、アノードを完了した。グルコースセンサカソードは、炭素上の10%の白金(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)の懸濁液10mg/mlをNafion(登録商標)の2wt%のエタノール懸濁液中で調製し、その後懸濁液5μlを各電流コレクタ上で鋳造した結果得られた。センサを、使用する前に少なくとも1週間、40℃の温度で保管することにより、Nafion(登録商標)膜を平衡化させることができた。ラクテートセンサおよびグルコースセンサは両方とも、追加の保管条件なしで40℃の温度で保管したときに少なくとも6ヶ月間安定していた。使用前に、グルコースセンサを緩衝液に曝した結果、汗のマイクロモル検出に対する信号が安定化された。
バッテリフリーNFCベースの電子機器の加工:LPKF U4 UVレーザーが、市販の基板(Du pont Pyralux AP8535R)にパターンを形成してワイヤレスバッテリフリー電子機器用の可撓性プリント基板(PCB)を形成した。パルスモード電気メッキ(LPKFContac S4)で、ビアに銅を充填し、デバイスの頂層と底層との間に接続部を形成した。電子機器の組み立ては、低温ハンダ(Indium corp. In/Sn 90/10)ペーストを使用して、マイクロコントローラおよびNFCフロントエンドコンビネーション(Tl RF430FRL152H)、ゼロクロスオーバーオペレーショナルアンプ(Analog devices ADA4505-2)、ならびに様々な受動的な抵抗器およびコンデンサコンポーネントを0201フォームファクタでハンダ付けすることであった。最後に、化学気相成長(SCS Labcoter(登録商標)2 Parylene Deposition System、インディアナ州所在のSpecialty Coating Systems社)によって形成されたパリレンの厚さ14μmの層が、NFC電子機器のシステム全体に対する防水カプセル封入として働く。
バイオ燃料電池ベースの電気化学センサの動作原理:典型的なバイオ燃料電池ベースの電気化学センサは、酵素官能化アノードと酸素還元カソードとからなる。酵素は、所望の検体(たとえば、ラクテートまたはグルコース)の酸化を選択的に触媒し、それにより、バイオ燃料電池ベースのセンサに選択性を付与する。酵素に加えて、アノードは、酵素の活性部位から電流コレクタへ電子を効率的に往復させるレドックスメディエータも備える。カソードは、酸素還元反応用の触媒をコーティングすることによって加工される。オキシダーゼおよびデヒドロゲナーゼ酵素は、典型的には、所望の検体を選択的に酸化するために使用される。限定はしないが、テトラチアフルバレン、キノン、レドックス色素などの一般に使用されるレドックス化学種は、電子シャトルとして作用する。電流コレクタは、金、白金、ステンレススチール、炭素を含む。センサの性能は、限定はしないが、カーボンナノチューブ、グラフェン、金属ナノ粒子、金属酸化物ナノ粒子などのナノ物質を組み込むことによって高めることができる。酸素還元カソードは、貴金属触媒(白金黒、炭素上の白金、炭素上のルテニウム)を有する官能化電流コレクタ、または溶存酸素を水に還元するラッカーゼ、ビリルビンオキシダーゼなどの酵素を含む。アノードおよびカソードは両方とも、他の化学物質からの干渉を低減し、センサの検出範囲を拡大する選択透過性層として、化学試薬の浸出を防ぐポリマー膜でさらにコーティングされる。
試料(汗)に曝されたときに、検体(たとえば、限定はしないがグルコース、ラクテート)はアノードのところで自然発生的に酸化されるが、溶存酸素はカソードのところで還元される。これらの自然発生的反応は、大きさが検体の濃度に比例する2つの電極の間に電流を流す。アノードとカソードとの間に固定抵抗器を付けることによって、NFC電子機器を使用して出力電圧(濃度の関数である。V=I*RおよびIα濃度)を測定することができる。
汗感知のためのハイブリッドバッテリフリー皮膚装着システム:プラットフォームは、2つのコンポーネント、すなわち、使い捨ての軟質マイクロ流体ネットワークと、再利用可能の薄いNFC電子機器モジュールとを備える。これらのサブシステムの各々の全体的構造を示す分解図は図20Aである。ソフトリソグラフィ技術を使用してパターン化された、低弾性率(約1MPa)のシリコーンエラストマーは、比色および電気化学感知用の分離したチャンバーのセット、発汗速度および全汗損失を定量化するための歯止め付きチャネル、汗をデバイスに通すための受動的な毛細管バースト弁を備える相互接続マイクロチャネルの集合体を画成する。皮膚適合性を有する接着剤のパターン化された層は、皮膚への堅牢な被着を可能にし、皮膚とマイクロ流体構造の底側の流入口ポートとの間の界面として開口部を画成する。図20Bに例示されているような柔らかい可撓性構造物は、身体の湾曲した領域上への快適な防水性のある炎症を起こさない装着を可能にする。
図20Cは電子機器モジュールを示しており、NFCインターフェースは、スマートフォン、タブレット、または時計などの任意のNFC対応消費者デバイスへのワイヤレス電源供給およびデータ伝送をサポートする。この設計では、コンポーネント数を最小限度に抑え、流体構造内に配置されているバイオ燃料電池レイアウト内のラクテートおよびグルコースセンサからのリアルタイムデータ取得のためのバッテリフリー構成をとる2層可撓性回路を利用する。バイオ燃料電池設計は、専有面積が小さいオペレーショナルアンプおよび小型受動的コンポーネントで実装される定義されたセンサ要素負荷を有する電圧増幅器を伴う。回路は、統合NFCチップ(Tl RF430FRL152H)内のデジタル化のための信号を調整する。アナログ電子機器は堅牢であり、NFC電子機器によって引き起こされる外部ノイズおよび供給電圧の変動に対する脆弱性を最小限度に抑える。
再利用を可能にするために、電子機器は、解放可能電気機械式インターフェースを有する使い捨てマイクロ流体システム上に装着する。特に、導電性接着剤で電子プラットフォームの背面上のコンタクトパッドに貼り付けられた薄い小型ネオジム磁石(直径1mm、高さ0.5mm)のセットおよびマイクロ流体プラットフォーム内の電気化学センサへのコンタクトパッドの下にある陥凹ウェル内に埋め込まれた別のセットにより、低い抵抗で電気的に結合し可逆的に機械的に堅牢であり自己アライメントする被着を可能にする(図20D)。図20Eは、完成システムの写真を示している。ユーザは、最初に、マイクロ流体システムを皮膚に接着し、次いで、電子機器を上に磁気的に装着する。近くに置かれたNFC対応携帯型デバイスまたは長距離リーダーが、ラクテートおよびグルコースバイオ燃料電池センサからワイヤレスリアルタイムデータ取得を開始する。デジタル画像の視覚的読み出しまたは分析により、塩化物、pH、および発汗速度/汗損失の比色定量化を行える。図20Fは、発汗中に前腕に被着されているシステムを示している。一使用例において、スマートフォン内のNFC機能は、図20Gに例示されているように、ワイヤレスデータ抽出を可能にし、そのカメラでデジタル比色分析を行うことができる。
NFC電子機器:図21Aは、増幅が一次NFCアンテナの電界によって導入される変動を排除する高周波フィルタを有する単純な電圧フォロワ設計に頼っていることを強調するために簡素化された概略図を提示している。このNFC電子機器サブシステムは、使い捨てマイクロ流体基板内に埋め込まれている電気化学センサに磁気的に結合する。図21Bは、この結合方式の機械的堅牢性を実証する小さな曲率半径を有する表面に接着されている完成したデバイスを示している。図21(CおよびD)は、磁気接続と曲げに応答するアンテナに対する位相応答の変化とに関連付けられている対応する電流(I)対電圧(V)の曲線を提示している。これらの結果は、機械的変形がなされているときでも、また被着/脱着循環条件の下でも、安定したアンテナ性能測定基準(すなわち、Qファクタおよび共振ピーク位置)であることを強調している。図21(EおよびF)は、循環試験において定期的間隔で収集される最大1MHzまでの周波数の記録されたI-V曲線およびインピーダンス特性評価を表示している。
堅牢な動作が、リーダーアンテナへの弱いNFC結合時に生じ得る供給電圧の変動に耐えることができる電気的動作原理から得られる。非調節収穫回路方式は可能な最高の結合効率をもたらすので、アナログフロントエンドは、磁界共振電力伝送のばらつきを許すように電圧源から独立した方式で動作しなければならず、それによって実用的なシナリオでは安定した動作となる。この目標は、歪みを生じることなく、供給電圧に関係なくセンサ信号を増幅するゼロクロスオーバーオペレーショナルアンプを使用することによって達成される。
Simulation Program with Integrated Circuit Emphasis(SPICE)ソフトウェアは、供給電圧の変動に曝されたときにバイオ燃料電池ベースのラクテートおよびグルコースセンサ信号調整の挙動を明らかにする(図25)。図25(CおよびD)では、供給電圧の全範囲にわたってデータ取得が安定していることを明確に確認している。図21(GおよびH)は、回路に印加される一定の参照センサ信号(100mV)の場合に対するセンサ信号の品質に対するデバイスとスマートフォンに相当するアンテナサイズ(5×3cm2)を有するハンドヘルドリーダーとの間の距離および角度の効果の研究を通じて得られた実験検証結果を示している。図21Gは、リーダーが最大約38mmまでの距離にあるデバイスからの安定した信号を記録することを例示している。図21Hは、リーダーが最大60°までの角度でデバイスから中断のない一定した信号を記録することができることを示している。これらの結果は、信頼できるデータが取得され得る広範な条件を示しており、したがって堅牢な実用的動作能力であることを強調している。
ラクテートおよびグルコースに対するバイオ燃料電池ベースの電気化学センサ:センサ用のバイオ燃料電池設計は、システムの極めて重要な特徴である。ラクテートセンサの異なるコンポーネントを例示している方式が図22Aにあるが、これによって、アノードは、ラクテート酸化を選択的に触媒するための、乳酸オキシダーゼ(LOx)酵素を固定化する導電性の広い表面領域を有する基板を提供する環状に切断されたカーボンナノチューブ(CNT)紙、および酵素の活性部位と下にあるCNT紙との間で電子を往復させるための、レドックスメディエータテトラチアフルバレンからなる。キトサンおよびポリ塩化ビニル膜でアノードをコーティングし、メディエータおよび酵素の浸出を最小限度に抑え、センサの線形検出範囲を拡大する。カソードは、すべてNafion(登録商標)膜でコーティングされている、白金黒のオーバーレイを有する金の官能化された電流コレクタからなる。白金黒は酸素還元のための触媒として作用し、Nafion(登録商標)膜は白金黒の浸出を防ぐ。Nafion(登録商標)ポリマーのフッ化物バックボーンは、カソードの表面上への溶存酸素の吸着を円滑にし、それによって、酸素還元の反応速度を改善する。完全なラクテートセンサの光学写真が、図22Bに示されている。
ラクテートセンサ内に電流を発生するアノードおよびカソード反応は、ラクテートの濃度に比例する。センサ間に接続されている抵抗器が電流を電圧ベースの信号に変換し、NFC電子機器を介して検出およびワイヤレス伝送を行えるようにする。周囲条件の下でリン酸緩衝液中において評価された、ラクテート濃度が増大するセンサの応答は、図22Cに示されている。図22Dは、300秒以内にセンサ信号が安定し、ラクテート濃度とともに直線的に増大することを示す、対応する較正プロットを示している。この応答は、ラクテート濃度を0mMから15mMまで増加させ、0mMまで減少させ、次いで再び4連続サイクルにわたって段階的に15mMに戻すことを伴う実験で実証されているように可逆的である(図22E)。これらの結果は、生理学的に関連する範囲にわたって最小のヒステリシス(図22H)でラクテート濃度の時間変動濃度への応答が直線的な可逆応答であることを強調している。図22Fは、pH5.5の人工汗における30℃の温度での応答を示しているが、図22Gは、30℃の温度で異なるpHを有する人工汗におけるラクテート濃度の増大に対する較正プロットを示している。
いくつかの修正点を加えた、類似のアプローチでグルコース用のセンサを得た。ここで、グルコースオキシダーゼ酵素は、Nafion(登録商標)中に直接分散され、それにより、グルコースと酵素との高速相互作用が確実にされ、その結果マイクロモル濃度の検出が可能になる。カソードは、Nafion(登録商標)溶液中の白金炭素の懸濁液でコーティングされた金ベースの電流コレクタを伴う。図23Aは、センサの異なるコンポーネントを例示し、図23Bは、画像を示している。ラクテートセンサに対するものと似た方式で実施された包括的研究で、この応答が定められている。図23Cは、周囲条件の下で緩衝液中の増大するグルコース濃度の関数としてリアルタイムの測定結果を要約したものであり、対応する較正プロットを伴う(図23D)。図23Eは、センサ応答の可逆性を示している。図23Fおよび図23Gは、人工汗(pH5.5、30℃)中のセンサの応答、およびセンサ応答に対するpHの効果をそれぞれ示している。
比色アッセイおよびマイクロ流体力学:使い捨てマイクロ流体基板は、電気化学センサ、様々な比色アッセイを収納し、これは腺それ自体の作用によってシステム内に送達される少量の汗を取り扱うための弁、チャネル、およびリザーバを支持する。塩化物濃度について、比色アッセイは、クロラニル酸銀に依存しており、これは塩化物イオンと錯体を形成して異なる紫色の化学種を生成する化学物質である。クロラニル酸銀とpHEMA溶液とを混合して、アッセイウェル内の不溶性銀副産物を固定化するゲル様懸濁液を形成する。その結果により、マイクロ流体チャネル内に汗が流れているときに銀粒子のマイグレーションが防がれ、それによって、色抽出に対するその効果を排除する。色の変化の程度は、図24Aに示されているように、直線較正曲線を通して塩化物の濃度を決定する。この化学反応は、汗中の塩化物の分析のためのすでに報告されている代替と比較してより信頼性の高い、正確な比色応答をもたらす。同様に、pH感受性色素および相間移動触媒でコーティングされた紙パッドは、pHを決定するための比色手段として働く。生理学的に関連する範囲にわたるpHの関数としての発色は、図24Bに示されている。較正プロットは、異なるpHレベルでの(RGBコードの)R値の間の直線関係を明らかにする。図26は、これらの較正プロットの各々に対して作成された単純な色参照バーを示しており、視覚的またはデジタル色抽出および濃度への変換を円滑にする。
発汗速度/汗損失を測定するように設計されているシステムの部分は、流入口の近くに配置されている水溶性色素を含む単純な円形チャネルを伴う(図24C)。入ってくる汗は、流れて色素を通り過ぎるときに色素を溶かし、それによって視覚的な着色流体を生成し、チャネル内の容易に識別可能な充填前線が生じている。この前線の位置は皮膚上の対応する配置からの局所的な発汗速度および汗損失を定める。図27は、正規化された全、または全身、汗損失に対する発汗速度センサから取得されたデータ間の線形相関を示す。この特定の設計では、チャネル容積(約58μl)および皮膚に対する流入口界面の寸法により、12から120ml/hr/cm2の範囲内の平均発汗速度に基づき最大6時間まで汗損失の追跡が可能である。
これらのアッセイは不可逆的応答を有するが、汗組成の時間依存変化は、受動的弁構成物を使用して汗の時間順試料採取(時間的試料採取)を可能にする流体的設計を使用することによって捕捉できる。図28Aの例では、毛細管バースト弁(CBV)の集合体を使用して、各々比色試薬が事前含浸されている一連の独立したマイクロリザーバの順次充填を可能にする。デバイスの右側および左側は、それぞれ、pHおよび塩化物の時間的試料採取分析をもたらす。
ラクテートおよびグルコース用の電気化学センサは可逆なので、このチャンバーから流出口へ汗を迂回させる単一チャネルを有する単一チャンバー設計で十分である。これら2つのマイクロ流体構造はパッチのいずれかの側に隣接する。汗センサチャネルは、電気化学および比色感知のための領域の間に置かれる。図28Bおよび図24Dでは、システムの多様なマイクロ流体基板および時間的試料採取特徴を強調している。円形の穴(直径1mm)は発汗速度、塩化物、およびpHセンサ用のマイクロ流体プラットフォームの基部内の流入口として働くが、長円形の穴(長軸5mm、短軸3mm)はグルコースおよびラクテートセンサ用の流入口として作用する。皮膚接着剤層は、対応する円形(直径3mm)および長円形(長軸6mm、短軸4mm)の開口部を有する。
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リセット可能な表皮マイクロ流体汗損失センサ(米国特許出願第62/514,520号、整理番号NU2017-073:48-17P)。
皮膚からの汗体積損失を測定するための現在の方法は、皮膚にテープで貼った吸収剤パッドに頼るものであるが、何回も使用して定量的な、またはリアルタイムの追跡を行うのに必要な汗捕捉では使い勝手がよくない。本明細書で説明されているのは、皮膚に結合しマイクロリザーバの相互接続されたセットで汗を捕集し貯蔵することを可能にする薄い軟質「皮膚様」マイクロ流体プラットフォームが導入されることである。汗の量の視覚的インジケータは、空気、汗、およびデバイス層の間の屈折率の違いを利用することによって形成される。
本明細書において提供されるのは、リセット可能なリアルタイム汗損失監視マイクロ流体デバイスである。このデバイスは、使用中にリザーバチャンバーのリセットまたは排出を可能にし、それにより、新しいデバイスを必要とすることなく複数の監視期間を考慮できる。光学ベースの水インジケータがマイクロ流体可撓性基板内に設けられ、これにより、水インジケータテープまたはCoCl2などの使い捨てインジケータなしで生体液の検出または監視が可能になる。
汗がマイクロ流体チャンバー内に存在しているときにそのことを指示する2つの方法が提供され、その両方とも屈折率の違いを利用する。図29は、チャンバーが空のときに光を拡散するが、チャンバーが満杯のときに光を透過する親水性ポリマー内のナノ/マイクロパターン化格子を示す。親水性表面におけるマイクロパターン化格子は、屈折率不整合がある場合に光を散乱し、不整合が無視できるくらいに小さいときに光を透過する。光が格子を通り過ぎて進行することができるときに、着色インジケータは見え、n=屈折率である。
図30は、類似の概念を示しているが、疎水性ポリマー表面およびナノ/マイクロパターン化格子を利用して、チャンバーが満杯のときに光を反射する気泡を捕捉する図である。汗を充填されるとき、疎水性表面におけるパターン化された特徴は気泡を捕捉し、入射光を反射し、色インジケータの見掛けを変える。
図31は、センサを初期状態にリセットする可能な方法を示す。デュアルイクスパンジポートは、偶発的汗放出の可能性を低減するが、カバーされ、同時に押されたときにチャンバーを空にし、デバイスをリセットして初期状態に戻す。
表皮試料採取、感知、および組織作動のためのマイクロ流体システム
熱いシャワー/入浴を通しての発汗誘発:毎日の(激しい)運動、サウナ、およびイオン導入を通じての発汗誘発が報告されている。しかしながら、毎日の(激しい)運動は、複数の併存疾患を現すことが多い患者の疾病診断および健康監視のための表皮汗感知の適用を制限する。サウナは費用がかかり、不便さがあるため、汗刺激に広く使用するには至らない。イオン導入プロセスは、電流の助けを借りて所望の汗腺に刺激剤を送達することを伴う。このプロセスは電力供給用の複雑な電子機器を伴う。それに加えて、電極の腐食および焼き付きが、被検体の不快感の原因ともなり得る。ここで、われわれは、発汗誘発のために温水シャワー/入浴を使用する患者に優しい、低コストの、使いやすい方法を報告する。マイクロチャネルおよびリザーバのネットワークを通じて汗を捕捉し、経路に導く軟質表皮マイクロ流体デバイスが皮膚に接着され、皮膚に形状適合する。温水シャワー/入力を通じて汗を抽出するために次の手順を伴う。最初に、熱いシャワーを浴び/熱い風呂に入るが、通常、発汗を誘発するのに15〜30分を要し、水温は約43℃である。身体をきれいなタオルで拭いて乾燥させる。適用部位を使い捨てアルコールプレップワイプ(Dyanrex)で準備し、皮脂および汚れを取り除く(図33a)。第2に、汗パッチが、上腕、背下部、背上部、および前額部を含む身体の最大5つまでの部位に置かれる(図33b)。第3に、シャワー室に留まり、各部分1つのリザーバが充填されるまで発汗し続ける。これは、通常15から30分を要する。デバイスは、1時間未満の間残される。最後に、携帯電話のカメラを使用して各デバイスの写真を撮る。写真は、データ分析に使用される。表皮マイクロ流体デバイスは、接着剤およびセンサを被検体からそっと引き離すことによって取り外される。下にある皮膚表面は、アルコールワイプですぐにきれいにされ、デバイスは、使用した毎に処分され、交換される。図33cは、温水シャワー/入浴を使用して汗と混合される青色色素がまだらに付いたマイクロ流体デバイスの代表的な光学画像を示している。図33dは、額、胸、脇の下、および背中の1〜3の流入口から汗を充填されたリザーバの数を示している。この研究は、温水シャワー/入浴が大量の汗を誘発しオンデマンドおよび原位置分析に使用できることを示唆している。これは
、疾病診断および健康監視に発汗試料採取および感知を応用するための機会をもたらすものである。
汗の中の注目する標的の検出および分析のための薄い軟質皮膚装着マイクロ流体ネットワーク
本明細書で説明されているのは、注目する異なる標的の定量分析のために皮膚に結合しマイクロリザーバの相互接続されたセットで汗を捕集し貯蔵することを可能にする薄い軟質「皮膚様」マイクロ流体プラットフォームが導入されることである。定量分析は、外部の研究所による分析のために汗の溶離を介してデバイス上、または捕集後、のいずれかで実行され得る。このプラットフォームは、嚢胞性線維症スクリーニング、汗中の尿素含有量を測定することによる腎臓の健康監視、アルコール消費量を定量化するための臨床的および個人的アルコールスクリーニング、薬物検出/スクリーニング、ならびに連続的および定期的時間間隔の両方で監視する個人的/臨床的グルコース監視のための汗の塩化物濃度の定量的分析を通じての疾病診断を含む多数の応用に適している。各ユースケースでは、軟質可撓性機械的構造、一体化されたセンサ、および汗のマイクロ流体的取り扱いを利用して、臨床的健康監視および個人的健康監視の両方に適した正確で精度の高い定量的測定を達成する。
提供されるシステムおよび方法は、たとえば、生体液中のバイオマーカーを分析することによって、疾病診断のために表皮からの汗、血液などの生体液を捕集し、回収するのに有用である。それに加えて、これらのシステムおよび方法は、状態の家庭での監視および自己定量化(たとえば、薬物スクリーニング、アルコール含有量監視)のため汗の中の有機および無機化学物質を捕集し、分析する際に有用である。
提供されるのは、汗を捕集し、注目するバイオマーカーまたは他の標的を分析するための単一のデバイスである。デバイスを被検体に貼り付けるために自己接着剤が使用され、したがって、止血帯またはガーゼなどの他の皮膚被着補助具は使用されない。デバイスは、汗を貯蔵し、最終的に抽出するために形状適合性、皮膚適合性のある設計を有する。デバイスはマイクロ流体力学を利用して、少量の汗を分析することを可能にする。さらに、デバイスは、分析コンポーネント(スマートフォン、コンピュータ)とワイヤレス接続し得る。
説明されているのは、原位置または外部のいずれかの、研究室ベースの分析のために液体を捕集し、マイクロ流体チャネルネットワーク内に貯蔵するためのシステムおよび方法である。デバイスは、損失を防ぎながら汗捕集を促進する表皮への形状適合被着を可能にする軟質の可撓性構成をとる。デバイスは、大量または少量のいずれかの汗の捕集および性能オンボード分析を可能にし、それによって、カスタマイズした高速疾病および/またはスクリーニングを可能にする。
説明されているデバイスは、塩化物などのバイオマーカー濃度を含む注目する広範な標的のスクリーニング、嚢胞性線維症スクリーニング、アルコールまたは薬物消費(マリファナなど)の監視のための有機/無機化合物、腎不全を患っている患者の透析効果の監視(汗中の尿素含有量)、汗の中のグルコースレベルの連続(または不連続)監視、および疾病スクリーニング、監視、および診断のための他の臨床/健康関連マーカーに適している。
このデバイスの薄い構造および軟質機械的構造は、汗を捕集し、貯蔵し、分析することを目的として皮膚への形状適合被着を可能にする。全体として、デバイスの幾何学的形状は円形および矩形の両方の形態をとり得る。放射状幾何学的形状は、デバイスが皮膚から取り外された後に遠心分離を介して汗を抽出することを可能にする。矩形および放射状の幾何学的形状は、ピペット操作を介して、または専用抽出工具を介して汗を抽出することを可能にする。
有利には、デバイスは生体液抽出に合わせて最適化され得る。図34は、約100%の効率で生体液を完全に抽出できるように空気の捕捉なしで生体液を離散的量で充填され蓄積するように最適化されているマイクロ流体ネットワークを示している。臨床的に、離散的量の流体を有することは有利であるが、いくつかの実施形態において、人間の目に「リザーバ」のシミュレーションをもたらす視覚的設計を有する汗貯蔵のための連続チャネルが実装される。この設計は、ボウルに似せて設計されたパイプに類似している。ボウルは見ている人に対してより視覚的に明らかな容積をもたらすが、これは充填中に空気を捕捉するか、または抽出中に流体を捕捉することもある。対照的に、パイプ内では流体は容易に流れるが、明確な視覚的体積情報を提供しない。この設計では、明確な視覚的体積情報を提供しながら空気閉じ込めなしで流体の容易な充填または抽出を行うためのパイプをボウル形状に組み合わせることによって両方の利点を利用する。この設計の利点は図35に示されている。チャネルは、現在の捕集状態に関する情報を提供するように設計されている。流体は、特定の充填状態(標的体積の1/4まで満たされている、1/2まで満たされている)に基づき方向を変化させ、現在の捕集状態に関するリアルタイムの視覚的情報をもたらす。したがって、デバイスの全体的画像は、情報を動的に伝達する(たとえば、視覚的に)。
デバイスは、皮膚に結合させるために医療グレードのアクリル接着剤フィルムまたはカスタムスピンオン接着剤組成物のいずれかの上に支持されるポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)または他の軟質ポリマーの層から加工される。デバイス加工で使用される材料は、新生児への被着、揮発性化合物の捕集、または長期的薬物監視(デバイスによる改竄の証拠を提供するなど)などの、特定の用途に合わせて手直しされ得る。例示的な多層デバイスが、図36に提示されている。さらに、いくつかのデバイスにおいて、デバイスはエピフルイディックである(たとえば、デバイスに対して露出されている皮膚表面領域を制御する)。これは、デバイス内に入る汗の量および捕集率が、接着剤または皮膚/デバイス界面層内に規定のパターンを作成することによって修正されるか、または「チューニングされる」ことを可能にする。パターン化は、最大の接着度を持つ最適化された捕集を可能にする(図36を参照)。
皮膚表面領域およびしたがってデバイスの捕集領域を制御することによって、デバイスの効率および性能が、他の捕集方法に比べて高められる(図35および図36)。同時に同じ量の汗が捕集されるが、露出される領域はかなり小さい。これは、皮膚デバイスに対する可撓性、形状適合性、および空気/水密封性を備える、デバイスの軟質機械的構造によるものである。
デバイスは、流体チャネルの異なる幅、高さ、およびレイアウトで加工されている特定の実施形態により指定された時間枠内で特定の量の汗を抽出するように設計されている。代表的なデバイスについて、第1の層は、マイクロ流体チャネルネットワークを画成する(全厚400μm)。第2の層は成形された特徴を有さず、封じ込められたチャネルを形成する第1の層へのキャップ層(厚さ200μm)として働く。層は両方とも、PDMSから加工される。第3の層は、皮膚への接着結合を形成する。流体(汗)は、PDMSキャップ層/接着剤層の除去によって形成される流入口を用いて皮膚からデバイス内に経路を辿って送られる。流入口の直径は、デバイスによって試料採取される汗孔の数を決定する。
汗塩化物試験は、嚢胞性線維症をスクリーニングするために使用される標準基準の診断方法であり、それによって、汗塩化物濃度の定量分析は、外部研究室方法で皮膚上の標的捕集部位から捕捉される汗のマイクロリットル単位の体積で測定される。現在の発汗試験捕集方法は、皮膚にテープで貼り付けられる吸収剤パッドまたは市販の製品のいずれかに頼るものであるが、両方の方法は、特に、新生児嚢胞性線維症スクリーニングに使用されるときに、使い勝手、試料汚染、および皮膚との封止が高くないことで制限される。皮膚に結合する薄い軟質「皮膚様」マイクロ流体プラットフォームは、マイクロリザーバの相互接続されたセットで汗を捕集し貯蔵することを可能にするので有利である。定量分析は、外部の研究所による分析のために汗の溶離を介してデバイス上、または捕集後、のいずれかで実行され得る。
発汗試験を介して捕捉された汗試料は、塩化物の濃度を決定するために電量計が使用される研究室で分析される。エピフルイディックデバイスの基礎的動作は、発汗試験における汗の捕集であるが、定量的塩化物分析も、一体化された電気センサを通じて、または比色分析を介して実行され得る。塩化物用のイオン選択電極をマイクロ流体ネットワーク内に一体化することによって、塩化物濃度の電気化学分析が、汗が溶離時にデバイスに入るとともにリアルタイムで実行され得る。近距離無線通信を使用することで、このデータ転送および感知は、ワイヤレス方式で実行され得る。さらに、濃度の連続監視を通じて、発汗速度が測定され、有効嚢胞性線維症試験に必要な最低の発汗速度に対して妥当性を確認され得る。デバイスが可撓性を有する結果として、比色分析も、市販の比色化学アッセイを使用して、別々に、または電気化学分析と同時に、のいずれかで実行され塩化物濃度を決定することができる。
急性または慢性薬物スクリーニングのためのデバイスは、臨床環境において使用するために、または着用者もしくは臨床医のいずれかによる分析のための一時的な家庭での監視としてのいずれかのために加工される。デバイスは、デバイスそれ自体の中の敏感なコンポーネント(埋め込み技術品、剪断で壊れやすいデバイス構造、破損インジケータ領域)の破壊、有色色素による皮膚の染色、または測定の完全性を保護するためにデバイス上に記憶される電子記録などの手段を介して達成される家庭での監視のために着用されている場合に改竄防止を施されていなければならない。臨床には同じ要求条件が必要であるが、試験が典型的には短い(約10分)ときには長期(約24時間)安定性の必要性は減じる。スクリーニングそれ自体は、外部分析のための汗の捕集、薬物/アルコール活性の鍵となるマーカーの一体化された電子検出、鍵となるマーカーの比色分析、またはこれらの組合せのいずれかを介して達成される。個別のデバイスのバーコード設定が、法的必要条件/分析過程の管理によって必要とされる薬物スクリーニングに必要である。
個人アルコール検査用のデバイスは、他のデバイスに似た方式で加工される。個人用途用に設計されている場合、これらのデバイスはグラフィックスを組み込み、アルコール消費量を時間に関して正確に測れるように明確で単純な読み出し値を提供する。非臨床的環境で使用する場合には美観が重要なので、デバイスは可能な限り最小の専有面積をとるように設計される。感知は、比色または一体化電極アプローチのいずれかを使用して実行される。区別のキーポイントは、フォームファクタ、試料採取量、および時間的試料採取である。離散的監視も、スマートフォンと結合されたワイヤレス感知機能を介して可能である。
グルコース監視用のデバイスは、他のデバイスに似た方式で加工される。臨床用途および個人用途の両方のために設計されている場合、これらのデバイスはグラフィックスを組み込み、指定された時間にわたってグルコースを正確に測れるように明確で単純な読み出し値を提供する。感知は、測定要求条件に応じて比色または一体化電極アプローチのいずれかを使用して実行される。区別のキーポイントは、フォームファクタ、試料採取量、および時間的試料採取である。離散的監視も、スマートフォンと結合されたワイヤレス感知機能を介して可能である。
複数の積み重ねられたマイクロ流体ネットワークデバイス層が、エピフルイディック汗捕集および分析プラットフォームに多機能性を付与する。利点は、同じ表皮表面領域における汗貯蔵量の増大、デバイス上の制御機器用の独立した捕集領域、能動的コンポーネント(弁動作、電子感知)の組み込み、複数の分析チャネル(電子、比色、外部研究所)、および複数の流入口を介した捕集速度の増大を含む。複数のマイクロ流体ネットワーク層はグラフィック構造と織り合わされ、印刷画像と動的に相互作用することにより追加の機能をもたらすことができる。
マイクロレンズ(たとえば、円筒形、半球形)をマイクロ流体チャネルネットワーク内に一体化することで、光がデバイス内を通過する有効経路長を長くするか、または注目する領域(たとえば、マイクロ流体チャネル)によって散乱されるより多くの光を集光することによって比色アッセイ実行の精度を改善することができる。それに加えて、レンズをデバイス内に一体化すると、技術により測定とリアルタイムで動的に相互作用できるようにデバイス内に技術を一体化することに対する複雑度が高まる。
感知機能を付与するために、フォトディテクタ、レーザーダイオード、垂直キャビティ面発光レーザー(VCSEL)、導波路、光学的空洞共振器などの能動的コンポーネントがデバイス内に一体化されてよい。それに加えて、デバイスの表面または組成は、注目する異なる検体の存在に応答するプラズモンナノ粒子(たとえば、金ナノロッド)の一体化を通じて追加の感知機能を付与するように修正され得る。これらのコンポーネントは、説明されている感知要求条件に合わせて感度を高める。
これらのデバイスを加工するための鋳型は、標準的なクリーンルーム処理技術を使用して、精製添加剤製造プロセスを介して、またはマイクロミリングを介して生産され得る。成形プロセスは、高温光硬化可能樹脂の選択的レーザー焼結を介して3Dプリンティングを使用して正確な(約50μmのチャネル幅)チャネルを生産するために使用される。他の光硬化可能樹脂はPDMSなどのポリマーを硬化させるのに必要な温度で反りを生じるが、光硬化可能樹脂と3Dプリンティングとを組み合わせることで、これらのデバイスを加工するために必要な温度で物理的に安定した鋳型を生産することが可能になる。アルミニウムをマイクロミリングすることによる鋳型生産も、極め細かい分解能(約1000μmのチャネル幅、>30μmの深さ)を有する高速プロトタイプ鋳型に方法を提供する。
未硬化のPDMS前駆体を含む軟質皮膚接着剤(たとえば、Dow Corning社)からなる複合材料は、流体密封シールに十分な結合強度を持つ未使用のPDMSに可逆的に結合するのに適している軟質ポリマーの層を加工するために使用される。有利には、封止された可撓性軟質エピフルイディックデバイスを形成するために熱も酸素プラズマも必要ない。さらに、結合の可逆性は、使い捨て流体ネットワークとの再利用可能なデバイス固定(たとえば、電子機器)を可能にする。異なる組成の混合物(30:1、40:1、50:1)の配合は、電子コンポーネントを結合することおよび表面処理/活性化に対してチャネルを一時的に封止することを含む様々な適用対象に適した異なる接着強度をもたらす。表面プラズマ活性または熱処理がないので、同じ表面化学作用を維持しながら高感度アッセイ(酵素)または高速プロトタイピングを統合することが可能である。
われわれは、超軟質形状適合性「皮膚様」マイクロ流体チャネルを利用してピロカルピンイオン導入を介して刺激されるエクリン汗腺からの汗を捕集する嚢胞性線維症の診断のための分析プラットフォームを実証した。図37Aに示されている代表的なデバイスは、直径34mmの全体として円形の幾何学的形状を有する。放射状構造は、刺激された領域(直径30mmのWescor Pilodisc)の最大の汗捕集および複数の被検体(たとえば、乳児、成人)上の複数の身体部位(たとえば、前腕、大腿部)への被着の両方を可能にする。
軟質の医療グレードのシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン、PDMS、Dow Corning社)の3層からなるデバイスは、薄い幾何学的形状および軟質機械的構造を利用して、傷つきやすい新生児の皮膚への密接した形状適合結合を可能にする。この結合は、デバイスと、医療グレードの炎症を起こさないFDA承認の柔らかい皮膚(すなわち、新生児に安全な)接着剤(3Mシリコーン接着剤、厚さ100μm)を介して形成される皮膚との間のゼロ圧力流体密封界面である。レーザーパターン化開口部は、汗腺圧力(約3kPa)によって押されて、汗が、最大70μLまでの汗を各々貯蔵する、3つの独立したチャンバー(図37B)のうちの1つの中に入る際に通る汗収穫領域を画成する[11]。接着剤パターンの最適化は、発汗試験中に形状適合性接着剤接触を維持しながら汗捕集(約100個の汗腺に対応する1領域当たり70mm2の露出表面領域)を最大にする。
デバイスは、軟質(約145kPa)PDMS層(厚さ400μm)内にエンボス加工されたチャネル(幅500μm、350μmの均一な深さ)の埋め込まれたマイクロ流体ネットワークを備える[10]。キャップ層(厚さ100μm)は第1の捕集層内で封止する働きをし、そこでは、単一の連続チャネルが流入口(皮膚へ開いている)および第2の捕集層への流出口を有する捕集チャンバーを備える。この第2の層は、独立した流入口によって第1の層チャンバーに接続されている3つの二次的捕集チャンバーを形成するエンボス加工されたチャネル(幅500μm、300μmの均一な深さ)を含む。中間のキャップ層も、第2の層のマイクロ流体チャネルネットワークを封止する働きをする。第1の層のチャンバーは各々、50μLの汗を保持するが、第2の層のチャンバーは各々、追加の20μLの汗を保持する。層化された方式で製作されている(第1の層の直径は34mm、第2の層の直径は20mm)ので、デバイスの可変厚さ(縁の厚さは500μm、中心の厚さは900μm)は、PDMSの軟質材料特性と合わせて、デバイス可撓性を改善する(図38)。薄い軟質の弾性デバイス構造は、このデバイスと現在のFDA承認技術(たとえば、Macroduct(登録商標)汗捕集システム)との間の重要な区別要因をもたらし、これは特に新生児に対して、皮膚への形状適合性結合を高める。
マイクロ流体チャネル設計の最適化を行うことで、ピロカルピンイオン導入の後に最大化された汗捕集が可能になる。図39は、発汗刺激の直後、捕集までの15分間、および発汗試験終了(30分)時の一連のデバイスの光学画像を示している。第1の層上のチャネルは、汗がデバイス内に入るとすぐに汗の流れを視覚化するための青緑色素(FDA承認済み、無塩化物であることが検証されている)のリザーバを含む。デバイスが刺激領域内の3つの独立した領域から試料採取すると、その結果、汗腺密度の生物学的ばらつきによりわずかな変化が生じ得る。医療グレードの軟質皮膚接着剤を使用することで、デバイスと皮膚との間に堅牢な防水結合部を形成し、止血帯を付けることなく汗の完全で高速な捕集を促進する。これは、新生児への著しい危険性をなくすが、特に腕の直径がMacroduct(登録商標)汗捕集システムデバイスのサイズより小さいときにそうである。接着剤層が結合強度と汗捕集との間に最適なバランスをもたらし(漏れが存在しないことによって評価される)、高圧接触を行わないので、捕集デバイスは動きによって誘発される捕集失敗を被らない。
捕集デバイスの追加の設計考慮事項は、汗抽出の有効性および抽出しやすさである。汗がデバイスから完全に抽出されなければならないだけでなく、抽出機械的構造は、動作のしやすさを促進し、塩化物汚染の潜在的発生源を排除しなければならない。デバイス(図37)の中心領域内の捕集流入口(すなわち、皮膚への開口部)の配置には、除去の機械的構造(すなわち、デバイスの縁から垂直方向の持ち上げ)が図39の光学画像(30分)と図40Aの光学画像との間の位置的相違において観察されるように一時的ポンプ作用を発生してチャネルに含まれる汗をさらに遠く捕集チャンバー内に輸送するので皮膚からデバイスを取り外したときの汗の漏れを排除する。捕集デバイスから汗を抽出するために必要な唯一の追加の機器は標準ピペット(1mL、一般)である。デバイス-層流入口サイズ(直径1.2mm)は、ピペット開口部(直径1.5±0.1mm、ブランド依存)より小さく、したがってピペットがエラストマーデバイスに接触したときに、強い一時的防水気密シールが形成され、ピペットで抽出したときに陰圧がマイクロ流体チャネル内に生じる。この陰圧は、充填量に関係なく、各チャンバーから汗を完全に抽出するのに十分である。汗抽出速度は、印加される陰圧の大きさ(可変ピペッター上の設定量)およびピペッター上の引き込み速度に直線的に比例する。3つすべての捕集チャンバーから抽出された汗の組合せは、全捕集汗量を定める。
多層チャネル構造
いくつかの適用対象について、デバイス領域は、皮膚のいくつかの領域に制限されなければならないか、または大きな曲率半径(たとえば、幼児の腕)に形状適合するように強引なくらいの曲げを受けなければならない。これらの場合に、デバイスの幾何学的形状は、デバイス設計を垂直寸法に制限するように構造化され得る。図41は、平面的幾何学的形状では可能でない汗デバイスに拡張機能を付与するように複数のレベルを組み込む代表的なデバイス積み重ねの図である。図41Aは、図41Cにおける層への流体的アクセスおよび図41Bにおける層への空気逃しアクセスを提供するキャップ層の図である。図41Bは、図41Cの層で捕集される流体の独立した分析を行う統合比色アッセイのための層の図である。図41Cは、外部分析のために流体を捕集する捕集チャネルネットワークの図である(図41Aの層を介して抽出される)。図41Dにおける層は、皮膚から汗を捕集し、図41Bおよび図41Cにおける独立したチャネルに振り向ける皮膚界面層の図である。図42は、マルチ積層層構造を使用する代表的なデバイスを示している。
リセット可能な表皮マイクロ流体汗損失センサ
黒色インジケータ層は、1.5wt%の黒色顔料および1.5%の白色顔料を含む10:1 PDMSを平坦なPMMAコーティングウェハ上でスピンコーティングすることによって形成される。透明なパターン化層は、10:1 PDMSを浅浮き彫り特徴を有するPMMAコーティングシリコンウェハ上にスピンコーティングすることによって形成される。層は両方とも、1時間かけて100℃の温度で硬化される。散乱材料は、市販のハイドロクロミックインク(LCR Hallcrest HI51000)である。正確な組成は、不明である。ハイドロクロミックインクは、水の中に分散され(5:1wt水:インク)、成形PDMS層上にエアブラッシングで堆積され、5分間、100℃の温度で乾燥させられる。マイクロチャネルの外に堆積されているインクを取り除くためにスコッチテープが使用される。成形された平坦なPDMS層のコロナ処理で、結合される層を準備する。ラミネートし、軽く押し付け、24時間、70℃の温度で加熱することで、層間の永続的結合を確実にし、加工を完了する。
汗を時間的試料採取し汗腺からの圧力を測定し塩化物の比色検出を行うための毛細管バースト弁を備える薄い軟質皮膚装着マイクロ流体ネットワーク
比色汗分析のための軟質多機能性マイクロ流体デバイス:PDMSから作られた軟質マイクロ流体デバイスは可撓性を有し、皮膚との界面を有する(図1a)。デバイスは、いくつかの機能を提供し、これらは1)汗の中の塩化物、グルコース、pH、およびラクテートの濃度の分析、比色方法による汗の温度、3)デバイスが汗を連続的に捕集することを可能にする皮膚とデバイスとの間の防水シーリングを形成する接着剤層を介して局所的汗損失および瞬間的発汗速度を計算する(図1b)機能である。接着剤の下の皮膚の開放領域の下の汗腺は、1)流入口#1への約2kPaの汗の流れを発生させ、汗の中の塩化物の濃度を検出するために発色しながら蛇行チャネルを充填し、2)流入口#2の局所的汗損失を示し、一連の毛細管バースト弁の案内で時計回りに順次、捕集チャンバーを充填し、汗の温度、グルコース、pH、およびラクテートの温度を検出するように発色する。比色分析については、各チャンバーは、汗の中の温度または標的バイオマーカーに従って発色するサーモクロミック液晶センサまたは化学アッセイを有し、チャンバーの周りに置かれた色参照マーカーは、光条件の影響を受けない正確な色分析のために標的温度もしくは濃度の標準色をもたらす。デバイスの分解図は、1つのデバイスの詳細な組成を示す(図1c)。接着剤層はPDMSデバイスを皮膚上に接着し、接着剤の穴は領域からの汗がマイクロ流体チャネルに入る経路を開く。軟質リソグラフィによって形成される白色マイクロ流体PDMSチャネル層は2つのチャネル、すなわち、塩化物濃度および発汗速度を測定するための左蛇行チャネルと、汗の中のグルコース、pH、およびラクテートの濃度を測定するための右順次的円形チャンバーとを有する。チャネルの深さは600μmであり、その比較的深い深さは、比色方法を使用して汗のバイオマーカーの正確な検出を行うためのチャンバーからの濃度間の十分な色差をもたらす。化学アッセイコンポーネントは、その目的のために各チャンバーおよびチャネル内に配置される。完全に硬化した50:1 PDMSからの粘着性PDMSでコーティングされた厚さ200μmの透明な10:1 PDMSキャップ層は、マイクロ流体層への閉じたチャネルを生成する。粘着性PDMSの接着は、チャンバー内の化学アッセイの安定性に影響を及ぼすおそれのある加熱プ
ロセスまたは酸素プラズマ処理を必要としないので、好ましい。キャップ層の上で、参照色マーカーを有する厚さ25μmの薄いPETフィルムは正確な色分析結果をもたらす。図1dは、1)運動から生じる汗を捕集し、2)スマートフォンのカメラで写真を撮り、3)チャンバーからの色を分析して汗濃度を計算するプロセスを示している。反応チャンバーからの色値を色参照マーカーからの値と比較することで、チャンバー内の汗濃度を推定する。
デバイスの加工:加工は、シリコンウェハ鋳型を作ることから始まる。KMPR 1010(米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)のフォトレジストを厚さ1mmのSiウェハ上にパターン化し、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、英国ニューポート所在のSPTS Technologies社)を行ってマイクロ流体チャネル用の鋳型を生成した。ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の薄い層が鋳型上に形成された。10wt%の白色シリコーン色素(Reynolds Advanced Materials社)と混合された10:1 PDMS(Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)を鋳型に注ぎ込み、150rpmの速度でスピンコーティングし、3分間、150℃の温度で焼いて、厚さ700μmの層を得た。すべての化学アッセイは、硬化されたPDMSチャネル上に配置された。10:1および50:1 PDMSを注ぎ、400および1000rpmでスピンコーティングし、3分間150℃の温度で焼くこと順次的なプロセスによって、それぞれ、厚さ200μmの層および厚さ75μmの層を得た。50:1 PDMSは、マイクロ流体チャネル層とキャップ層との間を結合する粘着性層をもたらした。厚さ25μmの透明ポリエステルフィルム(THERMLfilm SELECT(登録商標)10852、米国マサチューセッツ州所在のFLEXcon社)が色参照マーカーを有するデバイス上にある。厚さ60μmの医療グレードのアクリル酸系接着剤(1524、米国ミネソタ州所在の3M社)が、研究室のコロナ処理装置(Electro-Technic Products社)を30秒間使ってデバイスの底部に結合された。
発色および参照マーカー:バイオマーカーの検出のための比色方法は、光条件に関係なく色の正確な分析のために色参照マーカーを必要とする。図45aは、汗からの温度、塩化物、グルコース、pH、およびラクテートを分析するための色参照マーカーの集合体を示している。色参照マーカーの準備のために、標準溶液によるインビトロ試験により参照色およびデジタル画像を生成して、画像分析から各アッセイの色値を得る。これらの値から、色参照マーカーは生成され、薄い透明フィルム上に印刷され、デバイスの上に被着される。黒色背景の薄いPETフィルムによってカプセル封入された3種類のサーモクロミック液晶、すなわち、40wt%の炭酸コレステリルオレイル(COC)、40wt%のノナン酸コレステリル(CN)、および20wt%の2,4-ジクロロ安息香酸コレステリル(CD)を混合することで、32℃で赤色開始、33℃で緑色開始、34℃で青色開始を有する温度センサを形成し、31℃から37℃までの温度を検出することを可能にする(図45b、図46)。pHEMA中に固定化されたクロラニル酸銀は、塩化物イオンの汗との反応から紫色イオンを生じ、色レベルは塩化物濃度とともに連続的に減少し、明度(L)レベルがアッセイの色の代表的な番号を提供することを可能にする(図45c)。汗が連続的にチャンバー内を流れると、発色が流量に対して敏感になる可能性がある。長い反応領域からの十分な反応時間は、1から5μl分-1の流量に関係なく均一な発色をもたらす(図47)。汗の中のグルコースは、グルコースオキシダーゼとの酵素反応から過酸化水素(H2O2)を発生し、ペルオキシダーゼはグルコース基板色素と反応し、H2O2を使用した結果チャンバー内の青色レベルを支配的に変化させる黄色っぽい色を生じる(図45d)。ユニバーサルpH色素はpHセンサをもたらし、溶液のpHとともに支配的に変化するセンサからの赤色レベルはアッセイの色の比較パラメータを提供する(図45e)。ラクテートアッセイはグルコースアッセイに類似する酵素反応に従い、5mMでは低濃度で赤色を、15mMからは黄色を発生する。緑色レベルは支配的に変化し、アッセイからの代表的な色値を提供する(図45f)。より正確な色検出を行う濃度間の色差を高めることに関して、チャネル深さは、チャンバーが厚いほど生じる光の経路長
は長くなるので支配的効果をもたらす(図48)。チャンバーの厚さはデバイスの全厚およびチャンバーの容積を定めるので、厚さ600μmのチャンバーは、デバイスの軟質機械的構造をもたらし、適切な量の汗をデバイス内に約6μlとして送る。
比色アッセイ:1)塩化物:クロラニル酸銀(米国カリフォルニア州所在のMP Biomedicals社)50mgと2% pHEMA 200μlの混合物8μlで、塩化物検出のアッセイを行う。
2)グルコース:チャンバー内に配置された緩衝液1.0μl、基板0.5μl、酵素0.5μlで、グルコース検出用の色を発色した。(Glucose Colorimetric Assay Kit II、米国カリフォルニア州所在のBiovision社)
3)pH:pHカクテル溶液が、ユニバーサルpH色素(米国ニューハンプシャー州所在のFisher Scientific社)4ml、ポリ塩化ビニル(M.W. 約233,000、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)274mg、o-ニトロフェニルオクチルエーテル(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)635μl、およびアリコート508μlをテトラヒドロフラン(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)10ml中に、均質な懸濁液が得られるまで徹底的にボルテックスすることによって実現された。その後、濾紙が10秒間、カクテル溶液中に浸され、15分間、周囲条件の下で乾燥させて、固体状態pHアッセイを実現した。最後に、ウェアラブルパッチ内に組み込むためにpHアッセイ紙の円形パッドを切り取るために金属パンチ(直径2mm)が使用された。
4)ラクテート:ラクテートアッセイカクテルが、17%v/vの色素、ホースラディッシュ(HRP)からの17%v/vペルオキシダーゼ(20mg/ml、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)、および66%v/vの乳酸オキシダーゼ(LOx)(60mg/ml、101U/mgの活性、日本、大阪所在の東洋紡績社)溶液を徹底的に混合することによって調製された。色素溶液は、0.5Mの3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホン酸(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)を0.25Mの4-アミノアンチピリンと1:1v/v比で混合することによって以前に調製されたが、酵素および色素溶液は、0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)および脱イオン水中でそれぞれ調製された。ラクテートアッセイスポットは、パッチの指定されたチャンバー内でラクテートアッセイカクテル2μlを最初にコーティングし、乾燥させることによって調製された。1:2v/v比でHRP(20mg/ml)およびLOx(60mg/ml)を含有する酵素溶液1.5μlの第2のコートがアッセイスポットに塗布され、検出範囲を生理学的に関連するラクテート濃度まで拡大し、色対比を高めた。アッセイスポットは、ラクテート検出に利用する前に周囲室温で1時間かけて乾燥させた。
比色温度センサ:
サーモクロミック液晶は、20wt%の炭酸コレステリルオレイル(COC、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)、40wt%のノナン酸コレステリル(CN、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)、および20wt%の2,4-ジクロロ安息香酸コレステリル(CD、米国ペンシルベニア州所在のPressure Chemical Company社)を含有する完全ステロールベースの三成分混合物である。この混合物は、均質な混合物を形成するまで磁気撹拌機で200℃の温度で加熱され、背景用に黒色を印刷してPETフィルム上に塗布され、別のPETフィルムで覆われた。CO2レーザー(米国アリゾナ州所在のUniversal Laser Systems社)で、TLCフィルムのサイズを直径2.5mmに画成した。
標準の発色および色参照マーカー調製:
塩化ナトリウム、D(+)グルコースおよびL(+)乳酸(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)で、その濃度としてDl水の標準溶液を生成した。pH緩衝液が作られ、pHメーター(スイス、グライフェンゼー所在のMettler Toledo社)でそれを測定した。注射器ポンプ(米国マサチューセッツ州所在のHarvard Apparatus社)により、溶液がチャネルの20%に充填されるまで31℃の温度のホットプレート上で塩化物アッセイを用いてマイクロ流体デバイス内に流れる速度1μl/分の流れを発生させた。グルコース、ラクテート、およびpH試験では、ピペット操作で標準溶液をチャンバー内に流し込んだ。完全な発色のために、グルコースおよびラクテートアッセイが溶液を充填されているデバイスは、20分間31℃の温度で、5分間pHで、ホットプレート上に置いたままであった。デジタルSLRカメラ(EOS 6D、日本、東京所在のCanon社)で、デバイスの写真を撮った。Photoshop(米国カリフォルニア州所在のAdobe Systems社)で、チャンバー内の色からの色抽出を行った。カラーレーザープリンタ(C454 PS、日本、東京所在のKonica Minolta社)で、参照マーカーをPETフィルム上に解像度1200DPIで形成した。印刷された参照マーカーは再びデバイス上に置かれ、スマートフォンカメラ(Iphone （登録商標） 5s、米国カリフォルニア州所在のApple社)で参照マーカーを備えるチャンバーの写真を撮った。色分析により、チャンバーからの色レベルと参照マーカーとを比較した。各チャンバーからの3個のスポットおよび参照マーカーから平均色値を得た。画像の明るさを調整することによって、印刷と比較を繰り返すことで最適な参照マーカーを得た。インビトロ精度試験では、参照マーカーを有する発色デバイスが白色電球および黄色電球を備える研究室、および屋外に置かれた。
様々な照明条件による比色方法の精度試験
アッセイチャンバーの画像からの絶対色値は、照明条件に応じて変化する。アッセイチャンバーの周りのデバイスに被着されている色参照マーカーは、特定の濃度の色値を表し、照明条件に応じて色を変化させるが、これは照明条件に関係なく正確な色評価を提供する。色参照マーカーと結合されている比色方法の機能性および精度の妥当性を確認するために、知られている標準濃度を与えられているデバイスが白色電球、黄色電球、および日光の条件の下で画像を生成する(図49a)。全体として塩化物、グルコース、pH、およびラクテートの精度は、それぞれ、試験濃度の約5%、10%、2%、10%である(Table 2(表2))。
照明条件の種類は、一般に精度に影響を及ぼさない。pHおよびラクテートの場合、日光の条件は、予想された濃度より低い推定濃度をもたらす(Table 2(表2))。
Figure 0006938685
蛍光光度汗分析のための「皮膚様」ウェアラブルマイクロ流体センサ。
蛍光光度アッセイのための層構造化マイクロ流体システム:蛍光光度汗感知システムは単純な手順を用い高感度で汗中のバイオマーカーを原位置で分析するためにウェアラブルマイクロ流体デバイスおよびスマートフォンベースの蛍光発光撮像デバイスからなる。マイクロ流体デバイスは、3つのサブシステムの多層積層からなる、すなわち、接着剤膜、封止マイクロ流体チャネル、およびリザーバであり、脱着可能な黒色遮光フィルムで、蛍光光度法によりバイオマーカーを分析するための反応チャンバーを形成する。流体層内のマイクロパターンは、蛍光光度アッセイおよび単純な汗損失監視の使用を可能にする。図50は、蛍光光度汗感知のためのマイクロ流体デバイスの特徴を示している。デバイスの直径および全厚は、それぞれ、32mmおよび約2mmである。3つの独立したアッセイが丸い層の内側に沿って設計され、各々直径0.3〜1.5mmの流入口穴を有し、それぞれ、3つのマイクロリザーバを接続した。チャネルの幅および深さは、それぞれ、100〜200μmおよび約400μmであり、各リザーバの直径は2.64mmである。マイクロリザーバは、毛細管バースト弁(CBV)を持つ湾曲したチャネルによって接続されている。弁は、各リザーバに対して3つの間隔で時間順に汗試料採取を行うことを可能にする。図51は、チャンバー内のCBVのセットを示している。それぞれ、CBV#1は発散流出口の角度123°の幅50μmのチャネルを有し、CBV#2は角度23°の幅160μmのチャネルを有し、CBV#3は角度85°の幅150μmのチャネルを有する。汗は、最初にCBV#2をバーストさせ、チャンバー#1を充填する。次いで、最高のBPを有するCBV#3が汗の流れをブロックする。チャンバー#1を充填した後、汗はCBV#3をバーストさせ、次のチャンバーに流れる。3つのアッセイチャンバーを有するアッセイリザーバは、各チャンバーに対して約2μl、合計8.1μlの汗を貯蔵することができる。アッセイシステムの間に配置されている2つの丸いリザーバは、イオン液体と蛍光発光色素とからなる蛍光発光参照システム用に設計された。
デバイスの上に置かれた厚さ200μmのドーナツ形の黒色PDMSは、遮光体として働き、汗を捕集している間に蛍光発光試薬の光退色を防ぐ。PDMSの低い弾性係数(約145kPa)および表面接着特性が、処理することなくPDMSフィルムの間の脱着可能な接着を可能にした。PDMS-PDMS間接着は、数字上は容易に脱着され得る(図50c)。層の中心にあるように設計された花の形のチャネルは、デバイスが蛍光光度アッセイに対して汗損失を示すことを可能にする。入ってくる汗は、流れて色素を通り過ぎるときに流入口の近くに配置されている水溶性色素を溶かし、それによって視覚的な着色流体を生成し、チャネル内の容易に識別可能な充填前線が生じている。チャネル容積(約8.1μL)は、アッセイシステムの容積(約8.1μL)とほぼ等しくなるように設計されているので、チャネルシステムは、通常は黒色フィルムで遮蔽されている、蛍光光度アッセイリザーバを充填する汗の量を指示することができる。PDMSが低い弾性率および高い弾性(最大約200%)を有するので、皮膚ウェアラブル感知システムとして適している、軟質可撓性デバイスを使用することができた。図50(d)は、曲げおよび捻りによる代表的なデバイスの変形を示している。デバイスは、様々な機械力および歪みに対して優れた強度特性を示しており、人体の任意の部分の皮膚に付けることができる。
デバイスの加工:ソフトリソグラフィ技術によりマイクロ流体シリコン鋳型を形成した。KMPR 1010(米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)のフォトレジストを厚さ1mmのSiウェハ上にパターン化し、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、英国ニューポート所在のSPTS Technologies社)を行ってマイクロ流体チャネル用の鋳型を生成した。ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の薄い層が鋳型上に形成された。10wt%の白色シリコーン色素(Silc Pig、米国ペンシルベニア州所在のSmooth-on, Inc社)と混合された10:1 PDMS(Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)を鋳型に注ぎ込み、150rpmの速度でスピンコーティングし、30分間、150℃の温度で焼いて、厚さ1mmの層を得た。すべての化学アッセイは、硬化されたPDMSチャネル上に配置された。穿孔機を使用して、丸形パッチを切り出し、汗を捕集するための流入口穴を形成した。10:1(ゴムベース:硬化)の比の透明PDMS混合物が、PMMAコーティングされた平坦なウェハ上に300rpmの回転数で鋳造され、150℃の温度で30分間硬化されて、均一なカバー層を形成した。蛍光光度アッセイを置いた後にカバーフィルムを白色マイクロ流体チャネルフィルムに結合することで、封止されたマイクロ流体チャネルおよびアッセイチャンバーを画成した。少量のPDMS(10:1)がチャネル層の上に積み重ねる前にカバーフィルム上に塗布され、次いで、1時間かけて40℃で硬化させられた。このプロセスは、アッセイ試薬を損傷することなく積層の効率的な結合を可能にした。200rpmの回転数、10:1:1(ゴムベース:硬化:黒色シリコーン)の比で黒色シリコーン(Silc Pig、米国ペンシルベニア州所在のSmooth-on, Inc社)を含有するPDMS混合物を鋳造し、30分かけて150℃の温度で硬化することで均一な黒色弾性フィルムを得た。黒色カバーフィルムは結合剤なしで積層の上に置かれ、これにより脱着可能な遮光体を得た。CO2レーザー(米国アリゾナ州所在のUniversal Laser Systems社)で、両面皮膚接着剤膜(PC2723U; 米国コネチカット州所在のScapaHealthcare社)を丸形に切断し、汗流入口穴が画成された。マッチングする流入口穴を有する接着剤膜は、一方の側ではPDMSデバイスの底面に、他方の側では皮膚に結合された。マイクロ流体層をコロナ発生器(米国イリノイ州所在のElectro-Technic Products社)でプラズマ処理して、PDMS層および接着剤の効率的な結合を可能にする親水性表面をPDMS上に形成した。
汗感知デバイスに適用可能なスマートフォンベースの蛍光光度撮像システム:スマートフォンシステムは、マイクロ流体デバイスにより原位置で蛍光発光汗感知を行う。図52(a)は、アクセサリに被着された通常のスマートフォンからなるスマートフォンベースの蛍光発光撮像システムの特徴を示している。固定化された励起および放射フィルタを備える暗遮蔽ボックスを伴うアタッチメントにより、通常のスマートフォンでカメラ機能を使用して蛍光発光画像を撮ることが可能になる。このアタッチメントは、2つの可動部分を含む、すなわち、一方は、スマートフォンの側部にホルダーを固定するためのものであり、他方は、励起および放射フィルタならびにインターフェースされているスマートフォンのLED光およびカメラと接触するようにボックスの位置を調製するためのものである(図52(b))。これらのフィルタにより、LED光およびカメラを励起光および蛍光信号の検出器として動作させることができた(図52(c))。一般的に表示に使用される青色透明フィルムは、スマートフォンのLED光(400nm〜750nmの波長、図52(f))からの狭帯域波長(451±35nm)(図52(d))の青色光のみを透過することができた。透過した青色光は、パッチ上の蛍光プローブ(400nm〜530nmの励起波長)を励起させることができる。放射された蛍光信号のみを検出するために、波長515nm未満の光をブロックすることができる長波長透過ガラスレンズがスマートフォンのカメラレンズの界面に置かれた。二重緑色フィルタも、スマートフォンのLED光からの狭帯域波長(550±50nm)を有する緑色光を供給する(図52(e))。これは、様々な励起光がフィルタに通されたスマートフォンのLED光から得ることができることを意味する。
図53(a)は、マイクロ流体デバイスおよびスマートフォンベースのシステムを使用して蛍光発光汗感知を行う手順を示している。皮膚装着マイクロ流体デバイスは、co-腺(co-gland)からの汗を対応する流入口穴を通して花の形をしたチャネルおよび3つの独立したアッセイ部分に導入した(図53(a)-1)。花の形をしたチャネルに青色に着色した汗流体を完全に充填することで、3つのアッセイリザーバが満杯である可能性があることを示す。次いで、一番上側の黒色フィルムが脱着され、スマートフォンシステムによって写真を撮ることができる(図53(a)-2)。アタッチメントを備えるスマートフォンを使用してフラッシュありで写真を撮ることで、デバイス上の信号の蛍光画像を得た(図53(a)-3)。広範な波長に対して透過的であり、低屈折率(約1.41)を有するPDMSは、蛍光分析に対して適用可能である。
蛍光信号強度は、標的の濃度に依存する。蛍光信号を較正するために、Image Jソフトウェア(米国所在のNIH社)によって分析された強度は、参照強度によって除算された(図53(b))。イオン液体中に溶解された安定した蛍光色素は、デバイス内に参照として事前に置かれた。参照マーカーは、プローブの励起波長とほとんど同じ励起波長を有するべきである。不揮発性のイオン液体は、参照色素を蒸気浸透性PDMS中に安定して置くことを可能にした。様々な蛍光着色参照が、イオン液体および色素を使用することによって調製される。
それに加えて、白色汗デバイスは、マイクロリザーバの湾曲部における白色顔料の酸化チタン粒子による放射蛍光の反射により、蛍光信号を増強する上で重要な役割を果たした(図54)。
デバイスの加工:黒色アクリルピース(米国イリノイ州所在のMcMaster-Carr社)、励起(Scotchcal(商標)グラフィックフィルム、3632-87、米国ミネソタ州所在の3M社)、放射フィルタ(色ガラス代替フィルタ、5CGA-515、米国カリフォルニア州所在のNewport Co社)、およびグルーを使用する市販のスマートフォンホルダー(英国ウェンブリー所在のLotus Tech社)パーツを組み立てて、スマートフォンベースの蛍光光度撮像デバイスを製作した。CO2レーザーで、3.18mmで黒色アクリル板を8個のピースに切り分けた。4つの黒色板をグルーでくっつけて、正方形のボックスを形成した。励起フィルタおよび放射フィルタ用の2つの穴がボックスの上に来るように正方形の板を置いて遮光ボックスを画成した。励起および放射フィルタは、板の穴に合わせて固定された。ボックスは、ネジを使い長方形のアクリルピースによってスマートフォンホルダーに取り付けられた。汗パッチを整列するために、パッチのサイズに等しいサイズの穴を有する正方形の板がボックスの底部に置かれた。光反射を防ぐために黒色紙片をボックスの内側の板の表面上に置いて、組み立てプロセスは完了した。蛍光画像の結果はすべて、スマートフォン、iPhone 6 Plus(米国カリフォルニア州所在のApple Inc社)を使用して得られた。
参照マーカー:ローダミン110塩化物(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)0.4mgを1-エチル-3-メチルイミダゾリウムエチル硫酸塩イオン液体(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)2mL中に溶解して緑色参照溶液を形成した。イオン液体色素0.5μLを、参照蛍光光度色素用に設計されたチャンバー上にドロップキャスティングしてこのプロセスを完了した。ローダミンRed-X(米国所在のThermo Fisher社)0.4mgを1-エチル-3-メチルイミダゾリウムエチル硫酸塩イオン液体2mL中に溶解して赤色参照溶液を形成した。
蛍光光度法開発:アッセイ溶液をマイクロ流体層のそれぞれのチャンバー上に落とし、次いで、遮光環境において1時間、35℃で乾燥させることで、様々なバイオマーカーに対する固体蛍光光度アッセイを得た。図55(a)は、可視光の下で汗を充填する前と充填した後での塩化物、ナトリウム、および亜鉛に対するアッセイチャンバーを示している。各リザーバ内に取り付けられている蛍光プローブは、入ってくる汗によって容易に溶かされ、その標的、塩化物、ナトリウム、および亜鉛の選択性で反応させられる。図55(b)、図55(c)、および図55(d)は、スマートフォンの励起光の下で標的の様々な濃度を含むpH6の人工汗と反応した塩化物、亜鉛、およびナトリウムプローブの蛍光画像のバリエーションを示している。画像の下のグラフは、標的の濃度に対する正規化された強度の依存性を示している。標準曲線は、人体試験における標的の濃度を計算するのに役立った。計算された値は、従来の方法、塩化物に対するイオンクロマトグラフィ、亜鉛に対するICP-MS、およびナトリウムに対する原子吸光法によって測定された値と同程度であった(図56)。蛍光光度アッセイは、極端に少量の汗を使用した場合でも働く。図57は、0〜150mMの塩化物を含む人工汗0.3μLを使用する蛍光光度塩化物アッセイの結果を示している。ルシゲニンが、担持紙を使用してマイクロ流体デバイス内に置かれた。
蛍光光度アッセイ:塩化物蛍光光度アッセイ溶液は、MilliQ水1mL中に分散された2mgのルシゲニン(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)からなる。亜鉛蛍光光度アッセイ溶液は、亜鉛検出試薬25μL(Zinc Quantification Kit(Fluorometric)、米国マサチューセッツ州所在のAbcam Inc社)を亜鉛アッセイ緩衝液5mL中に添加することによって調製された。ナトリウム検出試薬(CoroNa(商標) Green、米国オレゴン州所在のMolecular Probes社)1mgをジメチルスルホキシド(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)100mL中に溶解して濃縮溶液を得た。濃縮溶液2.3μLをMilliQ水1mL中に分散させて、濃度40μMのナトリウム蛍光光度アッセイ溶液を得た。2μLの量の各アッセイ溶液をマイクロ流体層のそれぞれのチャンバー上に落とし、次いで、遮光環境において1時間、35℃で乾燥させることで、それぞれ、固体塩化物、亜鉛、およびナトリウムアッセイを得た。
汗のクレアチニンおよび尿素の比色分析のための軟質多機能性マイクロ流体デバイス
PDMSから作られた軟質マイクロ流体デバイスは可撓性を有し、皮膚との界面を有する(図58aおよび図58b)。デバイスは、いくつかの機能を提供し、これらは1)汗の中のクレアチニン、尿素、およびpHの濃度の分析、2)デバイスが汗を連続的に捕集することを可能にする皮膚とデバイスとの間の防水シーリングを形成する接着剤層を介して瞬間的発汗速度および局所的汗損失を計算する機能である(図58c)。接着剤の下の皮膚の開放領域の下の汗腺は、1)流入口#1への約2kPaの汗の流れを発生させ、蛇行チャネルを充填し、次いで発汗速度および局所的汗損失を示し、2)流入口#2、#3、および#4は一連の毛細管バースト弁の案内で時計回りに順次、捕集チャンバーを充填し、汗の中のpH、クレアチニン、および尿素の検出のために発色する。比色分析については、各チャンバーは、汗の中の標的バイオマーカーおよびチャンバーの隣りに置かれた色参照マーカーに従って発色する化学アッセイ紙および化学アッセイを有し、光条件の影響を受けない正確な色分析のための標的バイオマーカー濃度の標準色をもたらす。デバイスの分解図は、1つのデバイスの詳細な組成を示す(図58d)。接着剤層はPDMSデバイスを皮膚上に接着し、接着剤の穴は領域からの汗がマイクロ流体チャネルに入る経路を開く。軟質リソグラフィによって形成される白色マイクロ流体PDMSチャネル層は4つのチャネル、すなわち、発汗速度および局所的汗損失を測定するための底部蛇行チャネルと、汗の中のpH、クレアチニン、および尿素の濃度を測定するための他の円形チャンバーとを有する。化学アッセイコンポーネントは、その目的のために各チャンバーおよびチャネル内に置かれる。粘着性を付与するように酸素プラズマで処理された厚さ200μmの透明な10:1 PDMSキャップ層は、閉じたチャネルを生成するためにマイクロ流体PDMSチャネル上に置かれた。キャップ層の上で、参照色マーカーを有する厚さ25μmの薄いPETフィルムは正確な色分析結果をもたらす。
デバイスの加工:加工は、シリコンウェハ鋳型を作ることから始まる。KMPR 1010(米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)のフォトレジストを厚さ1mmのSiウェハ上にパターン化し、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、英国ニューポート所在のSPTS Technologies社)を行ってマイクロ流体チャネルおよびリザーバ用の鋳型を生成した。ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の薄い層が接着防止層として鋳型上に形成された。白色シリコーン色素(Reynolds Advanced Materials社、5wt%)と混合された10:1 PDMS(Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)を鋳型に注ぎ込み、200rpmの速度でスピンコーティングし、45分間、70℃の温度で焼いた。キャップ層は、200rpmの回転速度で10:1 PDMSをスピンコーティングされ、45分かけて70℃の温度で焼かれた。マイクロ流体チャネル層およびキャップ層は両方とも、アッセイを装填する直前に、接着性がよくなるように研究室のコロナ処理装置(Electro-Technic Products社)で処理された。すべての化学アッセイは、硬化されたPDMSチャネル上に配置された。厚さ25μmの透明ポリエステルフィルム(THERMLfilm SELECT(登録商標)10852、米国マサチューセッツ州所在のFLEXcon社)が色参照マーカーを有するデバイス上にある。厚さ60μmの医療グレードのアクリル酸系接着剤(1524、米国ミネソタ州所在の3M社)が、30秒間のコロナ処理でデバイスの底部に結合された。
発色および参照マーカー:バイオマーカーの検出のための比色方法は、光条件に関係なく色の正確な分析のために色参照マーカーを必要とする。図59aは、汗からのpH、クレアチニン、および尿素を分析するための色参照マーカーの集合体を示している。色参照マーカーの準備のために、標準溶液によるインビトロ試験により参照色およびデジタル画像を生成して、画像分析から各アッセイの色値を得る。これらの値から、色参照マーカーは生成され、薄い透明フィルム上に印刷され、デバイスの上に被着される。汗の中のクレアチニンは、クレアチニナーゼ、クレアチナーゼ、サルコシンオキシダーゼ、およびペルオキシダーゼとの酵素反応から過酸化水素(H2O2)を発生し、H2O2を使用してプローブと反応し、その結果、チャンバー内の緑色レベルを支配的に変化させる赤色を生じる(図59d)。pH試験紙において固定化されたウレアーゼは、汗の中の尿素をアンモニアに分解し、pH試験紙の色を黄色から緑色に変化させ、赤色レベルは尿素濃度とともに支配的に変化する(図59c)。ユニバーサルpH色素はpHセンサをもたらし、溶液のpHとともに支配的に変化するセンサからの赤色レベルはアッセイの色の比較パラメータを提供する(図59d)。
比色アッセイ:1)尿素:0.01mg/mlのウレアーゼ溶液が脱イオン水中のウレアーゼ(Canavalia ensiformis、タチナタマメ、III型からのウレアーゼ、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)で調製された。尿素アッセイ紙は、ウレアーゼ溶液2μlをpH試験紙(直径3mm、Hydrion Strips B1-11、米国ニューヨーク州所在のMicro Essential Laboratory社)上に固定化し、15分間、乾燥機内で真空下において乾燥させることによって調製された。
2)クレアチニン:クレアチニンアッセイ溶液は、緩衝液24μl、酵素溶液、クレアチニナーゼ、クレアチナーゼ、および酵素混合物各々8μl、ならびにプローブ2μlを完全に混合することによって生成された。クレアチニンアッセイ紙は、カクテル溶液2μlを濾紙(直径3mm)上にスポッティングし、15分間、乾燥機内で真空下において乾燥させることによって調製された(Creatinine Assay Kit、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)。尿素に対して円形pH試験紙、クレアチニンに対して瀘紙を作るために金属パンチ(直径3mm)が使用された。
3)pH:pHカクテル溶液が、ユニバーサルpH色素(米国ニューハンプシャー州所在のFisher Scientific社)4ml、ポリ塩化ビニル(M.W. 約233,000、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)274mg、o-ニトロフェニルオクチルエーテル(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)635μl、およびアリコート508μlをテトラヒドロフラン(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)10ml中に、均質な懸濁液が得られるまで徹底的にボルテックスすることによって実現された。その後、濾紙が10秒間、カクテル溶液中に浸され、15分間、周囲条件の下で乾燥させて、固体状態pHアッセイを実現した。最後に、ウェアラブルパッチ内に組み込むためにpHアッセイ紙の円形パッドを切り取るために金属パンチ(直径3mm)が使用された。
標準の発色および色参照マーカー調製:クレアチニン溶液は、DI水中でクレアチニンアッセイキット(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)からクレアチニンを溶解することによって調製された。尿素(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)で、その濃度としてDl水の標準溶液を生成した。pH緩衝液が1xPBS緩衝液(pH7.4、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)および塩酸(37%、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)によって作られ、pHメーター(スイス、グライフェンゼー所在のMettler Toledo社)でそれを測定した。クレアチニン、尿素、およびpH試験では、ピペット操作で標準溶液2μlをチャンバー内に流し込んだ。完全な発色のために、クレアチニンおよび尿素アッセイが溶液を充填されているデバイスは、15分間37℃の温度で、5分間pHで、オーブン内に置いたままであった。デジタルSLRカメラ(EOS 6D、日本、東京所在のCanon社)で、デバイスの写真を撮った。Photoshop(米国カリフォルニア州所在のAdobe Systems社)で、チャンバー内の色からの色抽出を行った。カラーレーザープリンタ(C454 PS、日本、東京所在のKonica Minolta社)で、参照マーカーをPETフィルム上に解像度1200DPIで形成した。印刷された参照マーカーは再びデバイス上に置かれ、スマートフォンカメラ(Iphone 5s、米国カリフォルニア州所在のApple社)で参照マーカーを備えるチャンバーの写真を撮った。色分析により、チャンバーからの色レベルと参照マーカーとを比較した。各チャンバーからの3個のスポットおよび参照マーカーから平均色値を得た。画像の明るさを調整することによって、印刷と比較を繰り返すことで最適な参照マーカーを得た。
比色アッセイ分析の精度を改善するための方法:比色アッセイの精度は、異なる状態の間の微妙な色変化(たとえば、5mMと10mMの塩化物レベルの間の差)、不均一な照明条件、チャネル高さ、または印刷された較正マークのばらつき(たとえば、解像度、インク濃度、カラープリントスペース)などの効果に応じて影響を受ける。CIE L*a*b*色空間などのデバイス独立の色空間における色のサンプリングは、色比較のための簡便法をもたらすが、多くの比色アッセイ(塩化物など)は、検体が存在していないこと(すなわち、0mMの塩化物)を示す「白色点測定」を含む。比色アッセイにおける白色の利用は、白色がL*=100、a*=0、b*=0と定義されるときに色の微妙なばらつきを区別する、したがって検体濃度を区別することを試みたときに問題になる。輝度、L*は、明るさのばらつきの影響を最も受けやすく、これは低濃度で比色アッセイ分析に不確定性を伝搬する。臨床用途では、塩化物については<45mMである、低濃度で精度を最大にすることは、診断の標準基準(たとえば、塩化物値≦1mM標準偏差)に匹敵するものとしてアッセイを確立するために必要である。
照明のばらつきをなくすためにフラットベッドスキャナ(Canon CanoScan LiDE 220)が使用される。照明の均一さは、フルベッドスキャンの各チャネル(RGB)のピクセル毎の差異分析を介して決定され得る。典型的なばらつきは、ベッド全体にわたって<0.8%であり、30mm×60mmの領域(試験汗デバイスのサイズ)にわたって<0.1%のばらつきであるとわかった。
比色アッセイ精度を改善するための一戦略は、測定領域を対比色と重ね刷りすることによってアッセイにおける白色点をなくすことである。重ね刷りによって、アッセイの関連する検出範囲は伸長され、区別可能な色測定の範囲が広がる。この戦略の実証が、図60に示されている。
CIE L*a*b*空間内の色の測定された差をアッセイ濃度に関係付けるいくつかの方法が存在しているが、精度は、関係式C=(a*2+b*2)(1/2)を介してa*およびb*座標に関係する色度(C)に対する確定された値を使用することによって外部係数(輝度ばらつきなど)を最小にしながら最大化される。色度を使用することで、L*とは無関係に、測定された色を知られている検体濃度にマッピングすることで、未知の溶液を測定するための較正曲線を確立する。特定の比色アッセイに対する最適な色を識別することは、異なる変数のファセットプロットを介して高速に確実にされ、これにより、制御点と比較して最良の適合および最大の勾配(すなわち、傾き)を有する線形適合をもたらすパラメータを識別する。ファセットプロットの一例は、図60に示されている緑色に対して図61に示されている。
インクジェットプリンタおよびレーザープリンタを介して生成されるカラーオーバーレイの比較から、選択された色の性能に対する影響が最小であることが示される。
所与のアッセイについて最適化された色および不透明度の識別の後、較正曲線と「未知の」較正試料との比較は、精度を評価するための簡素な手段をもたらす。診断的に関連する範囲(10mMから75mM)内の塩化物試料に対するクロラニル酸銀アッセイについて、最良適合回帰式は、べき法則適合であると決定されている。対照に対するR2値は0.995であり、これらの値に対する緑色オーバーレイ0.999についてはTable 3(表3)に提示されている。較正曲線を30mMに対する測定された色度値において評価すると(適合計算の一部でない)、対照は、比色アッセイの予想される範囲内で、25.7mMの濃度測定をもたらす。しかしながら、カラーオーバーレイで測定されたときに、この適合で30.41mMの濃度が得られる。較正溶液は、塩化物定量器(臨床的標準基準、Wescor Chlorochek社)を使用して測定されたときに、30.5mMである(N=3、分解能は±1mMである)。
Figure 0006938685
高速量読み出しのための構造特徴の一体化
平面的マイクロ流体チャネルは、充填方法がデバイスの性能に関する情報を提供するように設計され得る。一例は、知られている量のチャネル「リザーバ」の充填パーセンテージを示す螺旋状の充填挙動の使用である。図62に示されているように、チャネル「リザーバ」は5μL全量を保持する。この特徴は連続的に充填するが、半分まで満たされた(2.5μL)ときに、充填方向は切り替わる。動きと幾何学的形状の両方を使用することで、デバイスを身に着けている人は、捕集された汗の量を素早く監視することができる。汗がデバイスを連続的に充填すると、おおよそのパーセンテージ(2/3および3/4など)も容易に評価される。一連のリザーバに組み合わされたときに、より大量の汗が、図63に示されているように捕集期間に素早く測定できる。
デバイス性能(米国特許出願第62/514,515号、整理番号NU2017-067 45-17P)。
研究室環境においてデバイス性能を試験するために、われわれは、Macroduct(登録商標)汗捕集システムの代わりにわれわれのデバイスを使用して少人数(n=3)の成人ボランティアについて研究を実施した。この研究では、可変水和状態での9日間にわたる捕集性能(図64A)、Macroductデバイスに対するこのデバイスの有効性の対側性研究(図64B)、およびChloroChekを使用して評価された捕集済み汗の塩化物値の比較(図64C)を評価した。すべての場合について、QNS事例は生じなかった。9日間にわたる量研究において、捕集デバイスは再現可能な捕集性能を実証した。
われわれの新規性のあるエピフルイディックデバイスは、30分間の捕集時間枠において水和状態に関係なく汗を少なくとも40μL捕集し、この研究日数の大部分において、捕集された汗は80μLを超えた。腕-腕間のばらつきは、イオン導入刺激について予想される範囲内にあった(<35%)。図64に示されているように、3人の成人ボランティアに関するMacroductと捕集デバイスとの間の初期対側性研究(同じ日)は性能が同等であることを実証した。被検体1および3について観察されたばらつきは、予想される前述の範囲内にあるが、被検体2に対するデバイス捕集量は、捕集性能を高める潜在的可能性のあることを示している。この可能性は、この提案されている研究の特定の目的#1の部として調査される。
新規のエピフルイディック捕集デバイスの性能の初期妥当性確認は、Macroduct(登録商標)ピロカルピン刺激および捕集デバイスを介して得られる汗の間の塩化物レベルの類似性の検証を必要とした。図64Cは、単一イオン導入刺激誘導セッション(別々の腕)からの汗試料毎の塩化物定量器(ChloroChek)の測定(n=5回の試行)を示している。2人の検体に対する測定された値の間のばらつきがない場合、このことは、青緑色素が塩化物を含まないことと、いずれかの方法を介して捕集された汗の間に差異が(標準的な生物学的ばらつきを超えて)存在しないことの両方を示す。
高度な機能:追加の機能を汗捕集を超えて統合することができることは、既存の汗捕集方法に勝る、表皮マイクロ流体デバイスの重要な利点をもたらす。汗塩化物レベルの定量分析のために比色アッセイを含むようにエピフルイディック汗捕集デバイスを再構成することで、CF診断に対する医療行為発生時点管理での回答までの時間を著しく短縮するか、または初期塩化物レベルスクリーニングのための簡便法をもたらす可能性が得られる。図65Aは、塩化物に対する一体化された比色アッセイおよび独立した汗捕集チャンバー(70μLの容積)を特徴とするこのデバイスのバリエーションを示している。比色アッセイでは、汗[11]の中の塩化物レベルの定量分析に過剰なクロラニル酸銀[12]を使用する。紫色の強度(図65B)は、汗の塩化物レベルが高まるとともに増大する。アッセイリザーバをスマートフォンのカメラで撮像することは、測定された色を較正された色参照(図示せず)と比較することによってリザーバ色を高速に定量化するための単純な方法を提供する。
デバイスバリエーションの汗捕集再現性の小さな1人研究から、捕集された汗の量が少ないことが明らかになったが、QNSの瞬間は記録されなかった。捕集量のこのような減少は、汗塩化物レベルの独立した比色分析を行うための2つの追加の捕集点の排除を反映している(図66A)。図66Bは、4日間の試行でのChloroChekベンチマークに対するアッセイ性能を示している。比色アッセイの結果は、塩化物定量器からの測定結果と比較して、塩化物レベルの上昇を示しているが、アッセイは、成人ボランティアにおいてCFが存在していないことを正しく示している。スクリーニング方法として、有効捕集デバイスとのこの統合はオンボードの塩化物スクリーニングを行う有望な機会を提供する。
汗損失および瞬間的汗損失の測定:蛇行マイクロ流体チャネルは、自転車を漕いでいるときに局所的領域(前方の前腕)上の発汗速度を測定し、この尺度と全身汗損失との相関を求める能力を有する(図67a)。チャネル内に有色色素がある単純なマイクロ流体デバイスは、皮膚からの汗の充填を示す(図67b)。マイクロ流体デバイスからの汗捕集と水分を消費することなく運動の前後の体重を秤量することによって測定される全身損失との比較結果は、よい相関性があることを示しており(図67c)、マイクロ流体デバイスが歩行環境における全身損失を推定するために使用できることを示す。織物ベースの皮膚パッチ(Tegaderm(登録商標)吸収剤パッド)を使用してマイクロ流体デバイスおよび制御方法により捕捉された汗の量も、よい相関性を示している(図67d)。さらに、マイクロ流体デバイスは、いつもの運動手順における瞬間的発汗速度の測定を可能にする。図67eは、3つの異なる時間間隔の瞬間的発汗速度を示している。第1の運動セッション(「運動」というラベルが付けられている)では、一定の発汗速度続き、その後発汗速度の減少が生じ、被検体が静止しているとき(「静止」というラベルが付けられている)発汗0に近づく。この瞬間的発汗速度は、いったん被検体が身体運動を再開すると(「運動再開」というラベルが付けられる)初期レベルに戻る。
対照汗捕集および全身損失測定:被検体は運動中流体をいっさい摂取しないか、またはトイレに行かず20〜90分間、立っている自転車で運動を行った。パッド付きTegaderm(登録商標)(3582、米国ミネソタ州所在の3M社)は、定められた領域で汗発生を測定するための制御方法を提供する。皮膚から汗を捕集した後、Tegaderm(登録商標)の初期質量を差し引くことによって汗の重さが計算された。裸での運動の前後に2g精度のデジタル体重計(米国コネチカット州所在のAdam Equipment社)により秤量することで、全身損失を計算するためのデータを得た。
現場試験は、健康な非糖尿病人間被検体ボランティア(3人の男性)が手首の上側にデバイスを付けて計測されることを伴う。肉体運動は、抵抗を増やしながらエアロバイク（登録商標）を漕ぐことを伴う。毎回の試行におけるリアルタイムデータ取得は、コンパクトな短距離リーダー、または延長された長距離リーダーのいずれかを通じて行われ、これらはデバイスの付近に位置決めされていた。長距離リーダーは、データ収集時にユーザに有意な空間的緯度を与える。図68Aは、背景に延長アンテナ(60×30cm2)がある、パッチを身に着けてエアロバイクに乗っている被検体の画像を表示している。図68Bは、デバイスとアンテナ(図68Aに示されている)との間の有効通信距離をまとめたものであり、ここに提示されているのは作業を成功させることができる最大距離である。データは、この構成による約18cmの最大動作距離を示している。
図68(C〜E)は、ラクテートおよびグルコースセンサから取得されたデータの要約とともに、自転車を漕いだ後のデバイスを示している。同様に、図68(F〜H)は、別の被検体に対するデバイスの画像を提示しており、これはラクテートおよびグルコースセンサの測定結果を例示している。両方の被検体について、それぞれの電気化学センサは、約30℃(通常の発汗温度)で得られた較正プロットに基づき対応する濃度をもたらす電圧信号を発生する。これらの研究で報告されている検体濃度は、以前に公開されている研究21、38と一致している。図68(CおよびF)の画像分析の結果、塩化物の濃度は34±2mM(被検体#1、チャンバー#1)および62±5mM(被検体#2、チャンバー#1)および36±5mM(被検体#2、チャンバー#2)であり、pHは6.4±0.1(被検体#1、チャンバー#1)および6.3±0.1(被検体#2、チャンバー#1)であり、発汗速度は約0.52μΙ/分(被検体#1)および約0.88μΙ/分(被検体#2)である、ことを明らかにしている。市販のベンチトップ塩化物定量器、pH分析、および高分解能核磁気共鳴(NMR)分光法などの従来の技術を使用する別の分析は、比較のポイントを提供する。図68Iは、被検体#1に対する数日間にわたる汗のグルコースおよびラクテートレベルの監視の能力を例示している。追加の2人の被検体(被検体#2および#3)からのデータについては図69を参照のこと。別の測定では、比較のポイントとして、同じ期間に血中のラクテートおよびグルコースレベルを捕捉する。これらの研究では、被検体は、連続する2日間に手首の上側にセンサを身に着けている。各日に、被検体は、絶食状態で午前中に1回、砂糖150gを含有する甘味飲料を消費してから20分後、次いで再び午後にも、エアロバイクで自転車漕ぎ運動を実行する。市販の血中ラクテートメーター(Lactate Plus(登録商標)、マサチューセッツ州所在のNova Biomedical社)および血糖メーター(Accu-Check(登録商標) Nano meter、Roche Diabetes Care, Inc社)で血液検査を行い、毎回の自転車漕ぎの前後にこれらの分析の濃度を捕捉する。図68Iおよび図69に示されているような、研究の異なる段階のデバイスの写真は、研究全体を通して皮膚への接着が堅牢であることを示している。データの分析結果は、各セッション後の血中レベルは皮膚接合デバイスを使用して汗について測定されたデータのトレンドに似たトレンドに従うことを明らかにしている。これらの研究結果は、従来の捕集および実験施設内分析技術44、70を使用して血中のラクテートおよびグルコースのレベルを汗の中の測定された値と比較する以前の研究の結果と一般的に呼応している。センサの長期的安定性に対するさらなるサポートが、未使用のペアでの2日間の試行の後、デバイスのペアによって生成される信号の比較から続く(図70)。データは、グルコースセンサの性能には変わりはないが、ラクテートセンサの応答がこれらの厳しい2日間の試行の後でも約20%しか減少しないことを示している。これらの結果は、皮膚接合汗センサの長期的使用の第1の例の表すものとなっている。これらの成果は、血糖およびラクテートレベルの非侵襲的追跡の潜在的可能性を示唆している。
汗分泌速度を読み出すためのバッテリフリーのNFCベースの軟質マイクロ流体機器
パッケージされたシステムを使用することで、人体試験が実施された。図71aは、被検体の身体の様々な部位にデバイスが装着され得ることを示している。人体試験は、熱環境(図71b)および運動環境(図71c)における発汗速度の差を示すために実施された。また運動試験では、身体の2つの部位が比較された。被検体#1および#2が試験され、両方とも、塩化物および発汗速度がランニング条件の下で高いことを示していた。発汗速度および塩化物濃度の相関も、2011年にSmithら、2013年にTaylorらによって報告されているように認められた。また他の4人の被検体(図71f〜図71i)が試験され、前額部および前腕について発汗速度の差があることを確認した。前額部は、最も密度の高い汗腺を有する部位であることが知られており、一般的に高い汗分泌速度および圧力を示している。4人の被検体は、類似の結果および汗分泌トレンドを示している。
人体試験について、4人の健康なボランティアが身体装着試験に関わり、00%の湿度および25℃の温度の条件の下で屋内においてジョギングとエアロバイク漕ぎを行った。デバイスは、前額部、胸部、背下部、および前腕に付けられた。デバイスを装着する前に、70%のメチルアルコールで皮膚の汚れを落とした。人体試験のプロセスにおいて、水分補給のための飲料水はなかった。
第2の一組の研究では、食品の消費および肉体運動の従事による血液の変動と比較して汗のグルコースおよびラクテートの時間的変動を調べることに主眼を置いている。ここで、被検体は1日の間パッチを身に着け、エアロバイクによる自転車漕ぎ運動(15〜20分)を、絶食状態で午前中、朝食を摂ってから30分および90分後に、次いで、再び昼食の30分前に、昼食の30分後および90分後に、実行する。第1の一組の研究のプロトコルに類似するプロトコルを使用して血液検査が実行される。図72は、これらの長期的汗監視において被検体#1および#2について取得されたデータを示している。分析結果は、各セッション後の血中レベルは皮膚接合デバイスを使用して汗について測定されたデータのトレンドに似たトレンドに従うことを明らかにしている。汗のグルコース値は、血液検査から取得された値より約30〜60分だけ遅れるが、血中のラクテートと汗の中のラクテートとの間に存在するタイムラグはかなり小さい。そのようなタイムラグは、血液成分が他の生体液に達する際に通る複雑な生物学的経路に帰因する。
参照による組み込みおよび変更形態に関する説明
本出願全体を通してのすべての参考文献、たとえば、発行されたもしくは付与された特許または同等の文書を含む特許文書、特許出願公開、および非特許文献または他の資料は、それぞれの参照が本出願の開示と少なくとも部分的に矛盾していない範囲で、参照により個別に組み込まれているかのように、全体が参照により本明細書に組み込まれる(たとえば、部分的に矛盾している参照は、参照の部分的に矛盾する部分を除いて参照によって組み込まれる)。
本明細書において使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の均等物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内で可能であることは認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態、例示的な実施形態、および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、付属の請求項によって定められているように本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。本明細書で提示されている特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の実施例であり、当業者には、本発明が本明細書で述べたデバイス、デバイスコンポーネント、方法ステップの多数の変更形態を使用して実施され得ることは明白であろう。当業者には明らかなように、本発明の方法にとって有用な方法およびデバイスは、多数の任意選択の組成および処理要素ならびにステップを含み得る。
代替物の群が本明細書に開示されている場合、その群および部分群のすべての個別構成要素は別々に開示されることは理解される。マーカッシュ群または他の分類が本明細書で使用されている場合、その群ならびにその群の可能なすべての組合せおよび部分組合せの個別のすべての構成要素は、本開示に個別に含まれることが意図されている。
本明細書で説明されているか、または例示されているコンポーネントのすべての配合または組合せは、断りのない限り本発明を実施するために使用され得る。
本明細書において範囲、たとえば、温度範囲、時間範囲、または組成もしくは濃度範囲が与えられる場合、すべての中間範囲および部分範囲、さらには与えられた範囲に含まれるすべての個別の値は、本開示に含まれることが意図されている。本明細書の説明に含まれる部分範囲または範囲もしくは部分範囲内の個別の値は、本発明の請求項から除外され得ることは理解されるであろう。
本明細書において言及されているすべての特許および刊行物は、本発明が関係する技術分野における当業者のレベルを示す。本明細書で引用されている参考文献は、その刊行日または出願日現在における最新技術を示すために全体が参照により本明細書に組み込まれており、この情報は、必要ならば、従来技術にある特定の実施形態を除外するために、本明細書で使用され得ることが意図されている。たとえば、組成物が請求されている場合、実施可能な開示が本明細書で引用されている参考文献内に提示されている化合物を含む、出願人の発明以前に当技術分野で知られており、利用可能である化合物は、本明細書の組成物請求項に含まれることを意図されていないことは理解されるべきである。
本明細書で使用されているような「含む、備える」(comprising)という言い回しは、「含む、有する、備える」(including)、「収納する、含む、含有する」(containing)、または「特徴付けられる」(characterized by)の同義語であり、包括的または非限定的であり、別の引用されていない要素または方法ステップを排除するものではない。本明細書で使用されているような「〜からなる」は、請求項の要素において指定されていない要素、ステップ、または原料を除外する。本明細書で使用されているような「本質的に〜からなる」は、請求項の基本的な、新規性のある特徴に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップを除外しない。本明細書の各場合において、「含む、備える」、「本質的に〜からなる」、および「〜からなる」のいずれも、他の2つの言い回しのいずれかで置き換えることができる。本明細書で適切に実例を用いて説明されている本発明は、本明細書で特に開示されていない、1つまたは複数の要素、1つまたは複数の制限が存在しない場合に実施され得る。
当業者であれば、特に例示されているもの以外の出発材料、生物由来材料、試薬、合成法、精製方法、分析方法、アッセイ方法、および生物学的方法は、過度の実験に頼らずとも本発明の実施において使用され得ることを諒解するであろう。そのような材料および方法の当技術分野で知られているすべての機能的均等物は、本発明に含まれることが意図されている。使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の均等物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内で可能であることは認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、付属の請求項によって定められているように本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。
10 マイクロ流体システム
20 可撓性基板
30、40 マイクロ流体ネットワーク
40 マイクロ流体流入口導管ネットワーク
44、70 実験施設内分析技術
50 生体液流入口
60 リザーバチャンバー
70 毛細管バースト弁
80 比色センサ
90 マイクロ流体流出口導管
100 リザーバネットワーク
110 リザーバチャンバー
120 生体液流入口
130 毛細管バースト弁
140 流出口
145 比色センサまたは流体インジケータ
150 色インジケータストリップ
160 センサ
170 キャップ層
172 浮き彫りの特徴
174 陥凹の特徴
200 接着剤層
210 生体液ゲル化添加剤
270 吸収剤
300 パターン化格子
310 インジケータ
322、324 流出口
400 捕集層
500 加熱装置
510 高感度電極
520 ワイヤレス通信デバイス
525 レシーバ
530 保護層
540 手袋
560 使い捨て部分
560 再利用可能部分
580 解放可能結合要素

Claims (16)

  1. 生体液特性を監視するためのマイクロ流体システムであって、
    可撓性基板と、
    各マイクロ流体ネットワークが生体液特性を独立して監視するように構成されている、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークであって、各マイクロ流体ネットワークは、 前記可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または前記可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、
    使用時に皮膚表面から生体液を前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに導入するために前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される生体液流入口と、
    各リザーバチャンバーが前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、
    各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁とを備える、少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークとを具備し、
    前記マイクロ流体システムは、複数の比色センサをさらに備え、各比色センサは前記生体液特性を監視するために固有のリザーバチャンバー内に位置決めされており、
    前記生体液特性に対応する信号は、前記マイクロ流体システムから外部受信デバイスに伝送されるマイクロ流体システム。
  2. 前記少なくとも2つのマイクロ流体ネットワークは互いに、(i)生体液流入口寸法、(ii)前記複数のリザーバチャンバーの各々のリザーバチャンバー容積、(iii)前記複数の毛細管バースト弁の各々のバースト圧力、(iv)化学的媒介反応チャンバーの化学組成、または(v)これらの任意の組合せの点で異なる請求項1に記載のマイクロ流体システム。
  3. 第1のマイクロ流体ネットワークは、低流動生体液領域に関連付けられている生体液パラメータを監視するように構成され、第2のマイクロ流体ネットワークは、高流動生体液領域に関連付けられている生体液パラメータを監視するように構成され、前記生体液特性は、生体液量、生体液検体濃度、バイオマーカーの有無、またはこれらの組合せであり、高生体液損失領域としての前記高流動生体液領域は、低生体液損失領域としての前記低流動生体液領域に比べて少なくとも10倍大きい請求項1に記載のマイクロ流体システム。
  4. 各マイクロ流体ネットワークは、少なくとも1つのマイクロ流体流出口導管をさらに備え、各マイクロ流体流出口導管は前記複数のリザーバチャンバーのうちの少なくとも1つに流体的に接続され、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成されている請求項1に記載のマイクロ流体システム。
  5. 前記複数のリザーバチャンバーは、生体液特性検出および/または時間順生体液特性監視を独立して行えるように互いに化学的に切り離される請求項1に記載のマイクロ流体システム。
  6. 生体液特性を測定するためのマイクロ流体システムであって、
    可撓性基板と、
    前記可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または前記可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、
    使用時に皮膚表面から生体液を前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに導入するために前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、
    各リザーバチャンバーが前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、
    各毛細管バースト弁が流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされている、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続されている複数の毛細管バースト弁と、
    前記複数のリザーバチャンバーと流体的に接続され、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成されているマイクロ流体流出口導管ネットワークと、生体液特性を測定するために各々固有のリザーバチャンバー内に位置決めされている複数の比色センサであって、前記比色センサのうちの少なくとも1つは、塩化物を測定するために呈色応答試薬を有し、前記比色センサは、前記生体液中の塩化物の濃度を測定するように構成される、複数の比色センサと、
    を備え、
    前記生体液特性に対応する信号は、前記マイクロ流体システムから外部受信デバイスに伝送されるマイクロ流体システム。
  7. 任意の2つの流体的に隣接するリザーバチャンバーの間に位置決めされた色インジケー タストリップをさらに備える請求項6に記載のマイクロ流体システム。
  8. 前記比色センサのうちの少なくとも1つは、クロラニル酸銀を含む呈色応答試薬を有する請求項6に記載のマイクロ流体システム。
  9. 前記可撓性基板の皮膚対向表面もしくは/または背部対向表面に接続されるキャップ層、
    前記可撓性基板内に埋め込まれるか、または前記可撓性基板に支持されている保護層であって、前記保護層はポリエチレンである、保護層、
    前記マイクロ流体システムを皮膚表面に装着するように構成されている接着剤層、
    前記マイクロ流体流入口導管ネットワーク内に収容される生体液ゲル化添加剤または吸収剤、
    前記リザーバチャンバーから生体液を取り除くためにリザーバチャンバーと流体的に接続されているイクスパンジポート、
    前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに動作可能に接続されている電子センサであって、生体液の量は前記電子センサによって測定された電気抵抗率または電気伝導率パラメータに比例する、電子センサ、
    前記マイクロ流体流入口導管ネットワークを含む使い捨て可能部分と、電子デバイスに対応する再利用可能部分であって、前記使い捨て可能部分もしくは再利用可能部分は、1つまたは複数の選択的に解放可能な結合要素によって互いに接続される、使い捨て部分もしくは再利用可能部分をさらに備える請求項1または6に記載のマイクロ流体システム。
  10. 前記生体液ゲル化添加剤は、2つ以上の固有の生体液ゲル化添加剤を含み、前記生体液ゲル化添加剤は、生体液の粘度を高めるために前記生体液と混合されるか、または反応するように構成される請求項9に記載のマイクロ流体システム。
  11. 前記生体液ゲル化添加剤は、セルロースまたはその誘導体を含み、前記生体液ゲル化添加剤は、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項10に記載のマイクロ流体システム。
  12. 前記複数のリザーバのうちの少なくとも1つのリザーバ内の、前記生体液ゲル化添加剤と生体液との重量比は、0.1から1の範囲から選択される請求項9に記載のマイクロ流体システム。
  13. 前記接着剤層は、前記マイクロ流体システムを前記皮膚表面に可逆的に接着し、前記接着剤層は、医療グレードのアクリルまたは医療グレードのシリコンを含む請求項9に記載のマイクロ流体システム。
  14. 前記可撓性基板は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、SU-8、ワックス、オレフィンコポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、キトサン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される物質を含む請求項1または6に記載のマイクロ流体システム。
  15. センサマイクロ流体チャネルまたはリザーバ内の生体液の前縁は、時間の関数として感知され、前記前縁は、視覚的に感知されるか、またはフォトディテクタを使用して測定される請求項1または6に記載のマイクロ流体システム。
  16. 前記可撓性基板は、機能性基板である請求項1または6に記載のマイクロ流体システム。
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