KR20170039456A - 오동나무로부터 추출한 ｃ-제라닐플라보노이드계 물질을 포함하는 인플루엔자 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오동나무로부터 추출한 Ｃ-제라닐플라보노이드계 물질을 포함하는 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함함으로써, 뉴라미니데이즈를 저해할 수 있고, 돼지 인플루엔자 및 신종플루를 포함하는 인플루엔자의 예방 및 치료에 사용될 수 있고, 세균 감염에 의한 장염의 예방 및 치료에 사용될 수 있고, 독성이 낮아 부작용의 문제가 적은 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인플루엔자 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스는 오르소믹소과에 속하는 RNA 바이러스(Orthomyxovirus)로서 A, B, C형으로 분류된다. A형은 사람에게 주로 감염이 확인되며 B, C형에 비하여 돼지, 기타 포유류 및 다양한 야생조류에서 감염이 확인되고 있는 바이러스이다. 최근, 전 세계적으로 문제가 되고 있는 조류 인플루엔자(Avian influenza), 돼지 인플루엔자(Swine influenza) 및 신종플루(Novel flu) 등은 모두 A형 바이러스에 속한다.
인플루엔자 바이러스의 표면에는 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA)과 뉴라미니데이즈(neuraminidase, NA)라는 두 가지 단백질이 존재하는데, 헤마글루티닌은 16종이 있고 뉴라미니데이즈는 9종이 있으므로 15×9=144 종류의 인플루엔자 바이러스가 발생할 수 있다.
조류에서의 인플루엔자 감염은 주로 H5형이나 H7형 및 H9형에 관련되며, 3종류의 헤마글루티닌(H1, H2, H3)과 2가지 형태의 뉴라미니데이즈(N1과 N2)만이 인간에서 인플루엔 자 감염을 일으키므로 원칙적으로 인간은 조류인플루엔자에 감염되지 않았다. 그러나 최근에는 조류 인플루엔자 바이러스가 유전자 재조합 과정을 거치지 않고 직접 사람에게 전파된 예도 발생하고 있다. 조류 인플루엔자는 닭과 오리, 칠면조 등 가금류를 접촉하는 것 이외에도 야생조류와 우리나라에 온 철새들을 통해서 빠르게 전파된다. 조류 인플루엔자 바이러스는 조류 인플루엔자가 발생한 동남아로부터 주기적으로 유입되어 전파되며 특히 봄철 황사를 통해 중국으로부터도 전염이 가능하다.
세계적으로 문제가 되고 있는 동물의 바이러스 질환인 조류 인플루엔자는 국내에서 1996년 이후 발생해 530만 마리의 닭, 오리가 도살되는 등 1,500억 원 이상의 직접 피해가 발생하였으며, 아시아에서도 조류 인플루엔자를 통해 2억 마리 이상의 축산물이 도살되어 양계산업의 경제적 손실이 막대하다. 돼지 인플루엔자 바이러스(Swine influenza virus)는 1918년에 처음으로 보고되었으며 보통 돼지는 사람이 가지고 있는 인플루엔자 수용체(N-acetylneuraminic acid α2,6 galactose)와 조류들이 갖고 있는 인플루엔자 수용체(N-acetylneuraminic acid α2,3 galactose)를 동시에 가지고 있어 조류 인플루엔자 바이러스가 돼지의 몸안에서 재조합(reassortment) 또는 적응(adaptation)을 통하여 사람에게 감염될 수 있도록 바이러스 혼합용기(mixing vessels)의 역할을 한다고 알려지고 있다.
2009년 멕시코에서 처음 발병하여 전 세계로 퍼지고 있는 신종플루(Novel flu)는 돼지 인플루엔자 바이러스인 H1N1이 돼지에게 감염되어 인간에게 전염이 가능한 질환으로 변이된 것으로 추정된다. 신종플루는 기본적으로 감기처럼 고열, 기침 등의 증상이 나타나는데 현재 상태보다 인간에게 치명적인 바이러스로 변할 가능성이 존재한다.
세계보건기구(WHO)가 집계하는 신종플루의 감염자 수는 2009년 10월 초까지 수가 34만 3200명에 달하였고, 사망자는 4000명을 넘어섰으며, 현재 세계보건기구는 신종플루의 현황을 6단계인 대유행 상태로 격상하였다. 신종플루의 일반적인 증상은 일반 독감과 구별하기가 매우 어렵다. 신종플루는 일반 독감과 비슷하게 발열, 인후통, 기침, 콧물 또는 코막힘의 증상을 보이고 있으며, 최근의 신종플루 관련 보고에 의하면 일반독감보다 심한 치명적인 폐 손상을 유발하는 특징을 보이고 있으므로 신종플루의 예방 및 치료는 매우 중요한 문제이다.
따라서 신종플루를 예방하기 위하여 백신의 확보가 필수적이며 신종플루가 급격하게 확대되기 전에 백신을 생산 하여 국가적으로 접종할 필요가 있다. 그러나, 예방적 차원의 국가적 백신 대책으로 매번 항원변이가 일어나는 RNA 바이러스를 모두 예방하는 백신을 만드는 것은 불가능에 가깝다. 따라서 돼지 인플루엔자, 신종플루 또는 최악의 발병 가능성인 조류 인플루엔자와 신종플루가 섞인 새로운 병원체의 발생에 대비하기 위하여 이를 예방하고 치료할 수 있는 치료제의 개발은 필수적이다.
현재 돼지 인플루엔자, 신종플루의 유일한 치료제는 바이러스 기원의 뉴라미니데이즈에 선택적인 저해물질로 개발된 경구용 치료제인 타미플루(oseltamivir phosphate)와 흡입형인 리렌자(zanamivir) 등이다. 경구용 치료제로서 많이 사용하고 있는 타미플루의 부작용으로는 오심, 구토, 신경계나 정신계의 이상이 보고되었으며, 일본의 경우 타미플루를 승인 후 확인된 소아환자의 사망예가 15건이 될 정도로 부작용을 갖고 있다.
또한, 경구용 치료제로 사용되고 있는 타미플루에 대한 내성 바이러스가 발병할 경우를 대비하여야 한다. 최근에 이미 신종플루의 확산에 치명적인 타미플루에 대한 내성 바이러스의 출현이 보고되고 있으며, 타미플루 내성 바이러스의 인간 대 인간 전염조차도 발견되고 있는 실정이다. 따라서 돼지 인플루엔자와 신종플루에 대한 바이러스 치료제의 개발은 인간의 보건안전에 필수적인 사항이며, 특히 대유행을 앞두고 있는 돼지 인플루엔자와 신종플루와의 전쟁에 있어서 더욱 필요하다.
바이러스의 감염 및 증식과정을 살펴보면 바이러스는 세포에 감염 후 세포내에서 새로운 바이러스를 만들고 다른 세포로 전파되기 위하여 세포 외부에 존재하는 시알릭산(Sialic acid)을 바이러스가 만든 뉴라미니데이즈를 이용하여 절단하는 것이 필요하다.
타미플루 내성 조류 인플루엔자 바이러스는 보통 타미플루가 결합하는 타미플루의 수용체 단백질의 아미노산을 변화시키는 3개의 유전적 변이(Arg292Lys, Asn274Ser, His294Tyr)를 통해 발생하는 것으로 알려지고 있다. 3곳의 유전적 변이 중 타미플루 내성 조류 인플루엔자 바이러스의 변종으로 가장 많이 발현하는 294의 His가 Tyr으로 변화한 바이러스의 경우는 타미플루의 소수성 잔기(hydrophobic residue)가 타미플루 수용체에 결합하지 못하게 변이된 경우이다. 이는 미국과 유럽에서 2007~2008년 시즌에 10~25% 확률로 발견된 바이러스로서 향후의 신종플루에 대한 변이가능성에 대한 위험도를 증가시키고 있다. 따라서 이들 타미플루 내성 바이러스의 등장은 인간이 새로운 바이러스 치료제를 지속적으로 개발하여야 하는 당위성을 제공하고 있다.
본 발명에서는 돼지 인플루엔자와 신종플루의 방어대책에 대한 시급성을 감안하여 효과가 확인되면 바로 적응이 가능한 식품 및 약용식물을 대상으로 하여 돼지 인플루엔자와 신종플루에 대한 뉴라미니데이즈 저해물질을 탐색하였다. 일반적으로 새로운 성분의 약제를 개발하기 위해 기존 약제를 실험적으로 변형시키는 것보다는 전통 의학에서 사용되고 있는 천연물 약제들로부터 새로운 활성 성분을 찾는 것이 여러가지 면에서 장점이 많다. 특히 이러한 활성 성분들은 오랫동안 사용되어 왔기 때문에 약물들에 의한 독성 염려가 적다.
본 발명의 발명자는 오동나무의 유기용매 추출액으로부터 C-Geranylflavonoids 계열의 화합물을 순수 분리하고 이들 화합물 각각을 돼지 인플루엔자 바이러스, 신종플루 및 타미플루 내성 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈(His294Tyr)에 대하여 이들의 활성을 비교하여 상기 화합물이 돼지 인플루엔자 및 신종플루에 대한 저해활성이 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 오동나무 추출물 및 C-Geranylflavonoids계 화합물은 돼지 인플루엔자 바이러스 또는 신종플루 바이러스 기원 뉴라미니데이즈 및 타미플루 내성 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈를 비경쟁적으로 저해하는 치료효과를 가지며 타미플루에 내성을 갖는 타미플루 내성 신종플루 바이러스에도 동일하게 뉴라미니데이즈를 저해할 수 있다. 또한, 타미플루와 본 발명의 화합물을 돼지 인플루엔자(H1N1) 바이러스에 병용처리하였을 경우 타미플루의 사용량을 줄일 수 있다.
본 발명은 오동나무 추출물 및 C-Geranylflavonoids계 화합물을 포함하는 동물질병의 예방 및 치료할 목적으로 사료첨가제 및 치료물질로 사용 가능하다. 본 발명의 사료첨가제 및 치료물질은 동물과 인간에게서 공통적으로 발병하는 뉴라미니데이즈 관련 인수공통성 질환인 세균 감염에 의한 감염성 장염 등에도 사용가능하며, 특히 신종플루, 조류 및 돼지 인플루엔자와 관련한 질환의 예방과 치료용 동물사료 첨가제, 동물약품에 사용될 수 있다.
본 발명은 뉴라미니데이즈 저해 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 돼지 인플루엔자 및 신종플루를 포함하는 인플루엔자의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
본 발명은 돼지 인플루엔자 및 신종플루를 포함하는 인플루엔자의 개선 및 예방용 사료첨가제를 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
본 발명은 돼지 인플루엔자 및 신종플루를 포함하는 인플루엔자 예방용 천연소독제를 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
1. 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 인플루엔자는 돼지 인플루엔자 또는 신종플루인, 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 화합물은 오동나무 추출물로부터 수득된 것인, 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물.
4. 위 3에 있어서, 상기 오동나무 추출물은 유기용매로 추출된 것인, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
5. 위 4에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 또는 이들의 수용액인, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
6. 위 3에 있어서, 상기 유기용매는 50 내지 100% 에탄올 수용액인, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
7. 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 인플루엔자 개선 또는 예방용 사료첨가제.
8. 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 인플루엔자 예방용 천연소독제.
본 발명의 조성물은 뉴라미니데이즈를 저해할 수 있다.
본 발명의 조성물은 돼지 인플루엔자 및 신종플루를 포함하는 인플루엔자의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 세균 감염에 의한 장염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 독성이 낮아 부작용의 문제가 적다.
본 발명은 오동나무로부터 추출한 Ｃ-제라닐플라보노이드계 물질을 포함하는 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함함으로써, 뉴라미니데이즈를 저해할 수 있고, 돼지 인플루엔자 및 신종플루를 포함하는 인플루엔자의 예방 및 치료에 사용될 수 있고, 세균 감염에 의한 장염의 예방 및 치료에 사용될 수 있고, 독성이 낮아 부작용의 문제가 적은 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 각종 자생식물 및 한약재를 채집하여 돼지 인플루엔자 바이러스의 배양액을 사용하거나 신종플루 및 타미플루 내성 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈를 클로닝한 후 이들을 세포 내로 도입하여 뉴라미니데이즈 효소에 대한 저해 작용을 조사하여 오동나무(Paulownia tomentosa)를 후보식물로 선정하였다.
오동나무로부터 유기용매 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 또는 수용성 알코올에 의한 추출, 유기용매와 물의 분배, 칼럼크로마토그래피에 의한 방법, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법 등을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다. 추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
오동나무를 알코올로 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하고 화학구조 및 물리화학적 특성규명을 통하여 하기 화학식 1로 표시되는 디플라콘(Diplacone, PT-1), 3′`-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone, PT-2), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone, PT-3) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol, PT-4)을 포함하는 다수의 C-Geranylflavonoids계 화합물을 확인하였다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R3는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH 또는 OMe 중 어느 하나이고, R2 및 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H 또는 OH임. 상세하게는, 상기 화합물은 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물일 수 있다. 상기 디플라콘(Diplacone; 화학식 2), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone; 화학식 3), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone; 화학식 4)의 화학식은 다음과 같다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화합물은 오동나무로부터 유기용매(알코올, 알코올수용액, 에틸아세테이트, 에테르, 아세톤, 클로로포름 등)에 의한 추출, 헥산과 물의 분배, 디아이온 HP-20 레진과 같은 흡착수지 사용방법, 칼럼 크로마토그래피에 의한 방법 등 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다.
조추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 크로마토그래피에는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 칼럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 오동나무 추출물 및 C-Geranylflavonoids계 화합물은 돼지인플루엔자 바이러스, 신종플루 바이러스 및 타미플루 내성 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈를 저해하여 신종플루 관련 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 또한 오랫동안 한약 처방에서 여러 한약 재료의 약성을 중화하기 위하여 교미제로 사용하여 왔기에 안전성을 보장받을 수 있는 오동나무로부터 추출 분리 정제한 것이므로 세포 독성이 적어 화장품, 건강식품 및 동물사료 등의 제조에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스,솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 활성성분의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면,경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 오동나무 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 돼지 인플루엔자와 신종플루 예방을 위한 건강 기능 식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 : C-
Geranylflavonoids계
화합물 선정
뉴라미니데이즈에 대한 활성정도를 비교하기 위하여 방사선 병용 치료제 발굴을 위한 디플라콘(Diplacone) 화합물을 스크리닝하기 위하여 디플라콘(Diplacone; PT-1), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone; PT-2), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone; PT-3), 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol; PT-4)의 4종으로부터 각각의 조건에 따라 실험하였다.
실시예
2 : 오동나무로부터 용매 추출물과 C-
Geranylflavonoids계
화합물의 분리
오동나무의 건조된 열매 10㎏을 70% 에탄올 10ℓ를 사용하여 4시간 동안 3회 걸쳐 초음파 추출하였다. 상기 70% 에탄올 추출물(이하, 'A 분획'이라 칭함)을 감압 농축한 후 이 추출물 350g을 물(2ℓ)로 현탁한 후 n-헥산(2ℓ) 추출물(이하, 'B 분획'이라 칭함), 에틸 아세테이트(2ℓ) 추출물(이하, 'C 분획'이라 칭함), 부탄올(2ℓ) 추출물(이하, 'D 분획'이라 칭함)로 순차적으로 용매 분획한 다음 각각의 용매 분획의 감압농축물에 대하여 조류 인플루엔자 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스 뉴라미니데이즈 활성을 측정한 결과, 에틸아세테이트 분획에서 강한 활성을 나타내었다.
에틸아세테이트 분획 50g을 헥산:아세톤을 4:1 내지 0:1의 용매 구배 조건으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 6개의 분획을 얻었다(fr.1~6). 이 분획들 중 강한 활성을 나타내는 분획 2(10.5g)를 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 레진에 로딩한 후 메탄올로 용출하여 화합물 4(리코칼콘 A) 6.2g을 얻을 수 있었다. 분획3(4.5g)을 MeOH-H2O 혼합용매로 사용하여 5:5부터 10:0까지 순차적으로 증가시키는 조건을 사용하여 역상(RP-18) 컬럼크로마토그래피를 실시하여 다시 8개의 소분획을 얻었다(fr.3.1-3.8).
소분획 F3.2(120mg)를 MeOHH2O(0-55min: 62% MeOH, 60min: 100% MeOH)을 사용하여 HPLC [YMC Pak C18 column 20×150mm; 4μm 입자 크기 3㎖/min; UV detection: 254nm]를 실시하여 화합물 PT-1(20㎎, tR=25.0 min), 화합물 PT-2(1.5㎎, tR=50.0 min)을 얻었다. 소분획 F3.4(250mg)으로부터 사용한 메탄올의 용매를 68%까지 증가시켜 화합물 PT-3(18.0㎎, tR = 43.0min)과 최종적으로 소분획 F3.6의 일부를 취하여 MeOH-H2O을 86% 사용한 조건에서 화합물 PT-4(4.0㎎, tR=60.0min)를 얻었다.
실시예
3 : 인플루엔자 바이러스의 준비
실험에 사용한 돼지 인플루엔자 바이러스는 중앙백신연구소의 돼지 인플루엔자 바이러스인 A/Sw/Kor/CAN1/04(H1N1, KCTC 11165BP)를 사용하였다. 이 바이러스를 10일령의 Specific-Pathogen Free(SPF)Egg 요막강(Allantoic Cavity)에 접종하고 2일 후 채독하여 씨드 바이러스(seed virus)를 증식시켰다. 이후 배양된 씨드 바이러스를 SPF 달걀의 요막강에 재접종하여 바이러스 배양액을 얻은 후 H1N1 기원의 바이러스 뉴라미니데이즈의 활성 측정에 사용하였다.
실시예
4 :
뉴라미니데이즈
클로닝
신종플루 바이러스는 전염성이 강하고 감염될 경우에는 질환으로 사망할 가능성이 높기 때문에 일차적으로 신종플루 바이러스 자체를 이용하여 효과가 있는 활성물질을 검색하고 확인하기보다는 신약의 표적이 되는 신종플루바이러스의 뉴라미니데이즈만을 동물 세포주에서 발현시켜서 신약 후보 물질의 활성을 검증하는 방법을 사용하였다. 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈 유전자서열을 NCBI의 유전자은행으로부터 확인하여 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈를 클로닝(cloning)하였으며, 타미플루에 내성을 가지는 신종플루 바이러스의 뉴라미니데이즈 점 돌연변이체를 인위적으로 제작하여 천연물의 활성 탐색에 사용하였다.
실시예
5 :
뉴라미니데이즈의
활성 측정
뉴라미니데이즈 활성은 정확한 저해율을 측정하기 위하여 메이어(Myers) 등이 고안한 방법을 변경하여 사용하였다. 각각의 뉴라미니데이즈가 포함된 샘플에 0.04 M sodium acetate 완충액(pH 5.0) 20㎕와 0.04mM 4-methylumbelliferyl-α-D-N-acetylneuraminic acid(Sigma M8639) 80㎕를 혼합하여 10분간 반응시킨 후 0.1 M glycine-NaOH 완충액 100㎕을 첨가하여 반응을 중지시킨 후 형광광도계를 이용하여 360nm/440nm에서의 형광차이를 이용하여 활성을 측정하였다.
이 때 타미플루, 화합물이나 각각의 용매 및 분획 추출물은 세포에 미리 처리하거나 바이러스를 배양할 때 같이 투여되어 활성억제가 되도록 하였다(화합물을 샘플에 직접 처리하려면 상기형광 반응에 1㎕의 화합물을 넣으면 된다). 또한, 시료의 발광도를 보정하기 위하여 측정 발광도를 A, 시료를녹인 용매의 발광도를 C, 시료 혼합액의 발광도를 B로 하여 저해율을 계산하였다. (저해율=C-(A-B)/C ×100)
실시예
6 : 화합물의 kinetics 측정
화합물의 Kinetic 연구를 위하여 4-methoxyumbelliferone의 농도를 반응을 중지시키기 위하여 넣는 0.1Mglycine-NaOH buffer를 첨가하기 전에 측정되었으며, Sigmaplot 11.0(SPCC Inc., Chicago, IL)에서계산하였다. 또한 효소의 가역반응을 측정하기 위하여, 효소와 저해물질이 들어간 반응액을 희석하는 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예
7 : 바이러스 배양액을 이용한
뉴라미니데이즈의
활성 측정
바이러스 기원의 뉴라미니데이즈 활성을 측정하기 위하여 돼지 인플루엔자바이러스(H1N1)에서 유래한 바이러스 배양액으로부터 뉴라미니데이즈 활성을 측정하는 방법을 사용하였다. 바이러스 배양액을 이용한 뉴라미니데이즈의 활성은 실시예 4의 바이러스 배양액을 이용하여 실시예 6의 방법으로 측정하였고 에탄올 추출물의 각 분획 및 화합물 PT-1 내지 화합물 PT-4을 사용하여 뉴라미니데이즈의 활성을 측정한 결과 표 1에 나타내었다. 표 1에서 보여준 바와 같이 에탄올 추출물 및 용매 분획물의 뉴라미니데이즈에 대한 활성정도를 비교하기 위하여 각각의 추출물을 최종농도 20㎍/㎖의농도로 바이러스배양액으로부터 얻은 뉴라미니데이즈에 대한 각각 추출물의 활성정도를 측정하였다. 도 1에서 보여지는 바와 같이, 화합물 PT-3에서 활성이 우수함을 확인하였다.
Claims (8)
- 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 인플루엔자는 돼지 인플루엔자 또는 신종플루인, 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 오동나무 추출물로부터 수득된 것인, 인플루엔자 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 오동나무 추출물은 유기용매로 추출된 것인, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 또는 이들의 수용액인, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 유기용매는 50 내지 100% 에탄올 수용액인, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 인플루엔자 개선 또는 예방용 사료첨가제.
- 디플라콘(Diplacone), 3′-O-메틸-5′-하이드록시디플라콘(3′-O-Methyl-5′-hydroxydiplacone), 3′-O-메틸-5′-O-메틸디플라콘(3′-O-Methyl-5′-O-methyldiplacone) 및 3′-O-메틸디플라콜(3′-O-Methyldiplacol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 인플루엔자 예방용 천연소독제.
Priority Applications (1)
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| KR1020150138625A KR20170039456A (ko) | 2015-10-01 | 2015-10-01 | 오동나무로부터 추출한 ｃ-제라닐플라보노이드계 물질을 포함하는 인플루엔자 예방 및 치료용 약학 조성물 |
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| KR20170039456A true KR20170039456A (ko) | 2017-04-11 |
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ID=58580991
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|---|---|---|---|---|
| KR20050071627A (ko) | 2002-11-06 | 2005-07-07 | 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. | 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를위한 레스베라트롤의 용도 |
-
2015
- 2015-10-01 KR KR1020150138625A patent/KR20170039456A/ko unknown
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