KR20170038571A - 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 - Google Patents

활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제에 관한 것으로, 상기 흡입용 캡슐제는 티오트로피움을 활성성분으로 함유하고, 그 기제에 이산화티타늄을 포함하여 활성성분의 안정성 및 목표-단위전달량을 증가시키며, 흡입 장치에 의한 천공(punching)시에도 캡슐 파편이 많이 생성되지 않아 호흡기 질환 치료를 위한 흡입용 캡슐제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제{INHALATION CAPSULE WITH ENHANCED DELIVERY RATE OF ACTIVE INGREDIENTS}
본 발명은 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제에 관한 것으로, 구체적으로 티오트로피움을 활성성분으로 함유하고, 캡슐 기제에 이산화티타늄(titanium dioxide; TiO2)을 포함하여 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제에 관한 것이다.
티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)는 유럽 등록특허 제0418716호에 공지되어 있으며, 이의 화학식은 다음과 같다:
Figure pat00001

티오트로피움은 약물의 지속성이 길고, 매우 효과적인 지속형 무스카린 길항제(long-acting muscarinic antagonist; LAMA) 중 하나이다. 특히, 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)의 치료에 널리 사용되고 있고, 최근에는 천식 치료에의 사용도 점차 증가하고 있다.
만성폐쇄성폐질환 또는 천식과 같은 호흡기 질환의 치료를 위해서는 흡입 제제가 많이 사용되고 있는데, 이와 같은 흡입 제제는 제형의 특성상 활성성분의 입자 크기가 일반적으로 5 ㎛ 이하로 매우 미분화되어 있다. 따라서, 흡입 제제에 함유되는 활성성분은 입자의 미분화로 인해 넓은 표면적을 갖는다. 이와 같이 넓은 표면적을 갖는 활성성분은 흡입 제제로서 제조되기 위해 함께 포함되는 희석제 또는 외부환경의 영향에 의해 안정성을 보장하기 어렵다는 문제점이 있다. 또한, 흡입 제제에 함유되는 활성성분의 단위 투여량은 매우 낮기 때문에 의약품 품질관리에 있어, 활성성분의 안정성 및 높은 수준의 단위 투여량을 갖는 것의 중요성이 잘 알려져 있다.
그러나 활성성분의 안정성을 증가시키는 흡입용 캡슐에 대해서는 아직 보고된 바가 없으며, 국제공개 제WO 2000/07572호에서는 불용성의 소수성 합성 물질을 이용한 흡입용 캡슐에 대해 개시하고 있으나, 캡슐 재질에 따른 활성성분의 안정성 또는 약물 전달량에 대해서는 기재하고 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 티오트로피움을 활성성분으로 함유하고, 캡슐 기제에 이산화티타늄이 포함된 흡입용 캡슐제가 활성성분의 안정성 및 전달량을 증가시키며, 흡입 장치에 의한 천공(punching)시에도 캡슐 파편이 생성되지 않아 호흡기 질환 치료를 위한 흡입용 캡슐제로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
유럽 등록특허 제0418716호 국제공개 제WO 2000/07572호
따라서, 본 발명의 목적은 활성성분인 티오트로피움(tiotropium)의 전달량이 증가된 흡입용 캡슐제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 티오트로피움(tiotropium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 캡슐 기제에 이산화티타늄(titanium dioxide; TiO2)을 포함하는 흡입용 캡슐제를 제공한다.
본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 활성성분인 티오트로피움의 안정성 및 전달량을 증가시키며, 흡입장치에 의한 천공(punching)시에도 캡슐 파편이 생성되지 않아 호흡기 질환, 특히 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 치료를 위한 흡입용 캡슐제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 3은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 흡입용 캡슐제를 이용한 가속실험에서 티오트로피움 유래 유연물질인 BIIH27SE의 양을 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 흡입용 캡슐제에서 흡입된 티오트로피움의 목표-단위전달량 도달 함량을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 흡입용 캡슐제에서 티오트로피움의 목표-단위전달량 도달 비율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 티오트로피움(tiotropium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 캡슐 기제에 이산화티타늄(titanium dioxide; TiO2)을 포함하는 흡입용 캡슐제를 제공한다.
본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하여 호흡기 질환, 특히 기관지 수축, 염증 및 기도 점액성 분비물의 제어를 통해 치료할 수 있는 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD) 또는 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 상기 티오트로피움의 약학적으로 허용가능한 염은 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)이다.
상기 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조분말 형태로 충전된다. 상기 건조분말 형태의 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 제형을 기준으로 0.001 내지 0.05 ㎎으로 포함될 수 있고, 구체적으로는 0.009 내지 0.024 ㎎으로 포함될 수 있으며, 본 발명의 일실시예에 따르면 티오트로피움 브로마이드는 0.0217 ㎎으로 포함된다. 상기 0.0217 ㎎의 티오트로피움 브로마이드는 약 0.018 ㎎의 티오트로피움에 해당한다. 그러나 활성성분인 티오트로피움 브로마이드의 함량은 처방하고자 하는 대상 및 질병 상태 등 여러 가지 인자에 따라 달라질 수 있다.
티오트로피움의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염, 아미노산염 등일 수 있다.
본 발명에 따른 티오트로피움은 최적의 전달을 위해 적합한 흡입기를 사용하여 투여되는데, 흡입용 건조분말(dry powder inhaler; DPI)을 포낭 또는 캡슐에 충진하고, 건조분말 흡입장치를 사용하여 포낭을 벗기거나(peel) 캡슐에 천공을 일으킨(punching) 다음 환자의 호흡에 의하여 흡입하여 복용한다.
흡입용 건조분말은 폐에 효과적으로 활성성분을 전달하기 위하여 활성성분의 입자크기가 약 5 ㎛ 이하로 매우 미분화되어 있다, 이와 같이 미분화된 입자는 체적 비에 대해 표면적이 크기 때문에 열역학적으로 불안정하며, 과다한 표면 에너지가 발생하여 입자가 괴상화 상태로 진행되기 쉽다. 이와 같이 입자가 괴상화되면 캡슐 또는 흡입 장치의 내벽에 부착되어 흡입 시에 분말의 배출이 잘 이루어지지 않는 문제가 발생한다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 활성성분을 적합한 담체, 즉, 부형제와 혼합하여 투여한다. 이와 같이 흡입용 건조분말의 제조 시, 활성성분의 효과적인 전달을 위해 활성성분과 부형제를 혼합하여 제조하는 것이 종래에 알려져 있다.
상기 부형제는, 예를 들어 포도당(glucose) 또는 아라비노스(arabinose)와 같은 단당류; 유당(lactose), 맥아당(maltose) 또는 자당(sucrose)과 같은 이당류; 전분, 덱스트린(dextrin) 또는 덱스트란(dextran)과 같은 다당류; 솔비톨(solbitol), 만니톨(manitol) 또는 자일리톨(xylitol)과 같은 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 부형제로는 단당류 또는 이당류가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 유당이 사용될 수 있다.
상기 부형제는 단위 투여량을 기준으로 약 2 내지 50 ㎎, 구체적으로는 약 4 내지 20 ㎎, 보다 구체적으로는 4 내지 6 ㎎으로 포함될 수 있다. 부형제의 양이 너무 많이 사용될 경우에는 흡입시 과도한 이물감이 느껴져 환자가 복약 시 불편할 수 있을 뿐만 아니라, 부형제로 인해 기관지 내 자극이 유발될 수 있다. 한편, 너무 적은 양의 부형제가 사용되면, 부형제 및 활성성분 간의 균일성이 확보되기 힘들고, 1회 흡입할 양을 캡슐에 계량하기 매우 어려워지는 문제가 발생할 수 있다. 상기 범위의 부형제 함량은 일반적인 생산방식에 따라 캡슐에 충전할 수 있기 때문에 흡입제 생산을 위한 특별한 기기의 설치가 필요 없고, 일반적인 캡슐제를 생산할 수 있는 제약 생산공장에서 제조가 가능한 장점이 있다.
본 발명에 따른 흡입용 캡슐제에서 캡슐은 그 기제에 이산화티타늄(titanium dioxide; TiO2)을 포함함으로써 캡슐 내 활성성분의 전달량을 향상시키는 특징을 갖는다.
상기 이산화티타늄은 캡슐 기제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 이상 10 중량% 미만으로 포함될 수 있고, 구체적으로는 1 내지 9 중량%, 더욱 구체적으로는 2 내지 7 중량%, 가장 구체적으로는 3 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 이산화티타늄이 0.1 중량% 미만으로 포함되는 경우, 목표-단위전달량 도달 비율이 낮고, 흡입 후 캡슐 내 활성성분 잔류량이 높아 활성성분의 전달량이 좋지 않고, 흡입 장치를 이용하여 흡입시 천공에 의한 파편 발생이 많다는 문제점이 있다. 반면, 이산화티타늄을 10 중량% 이상으로 포함하는 경우, 티오트로피움으로부터 생성된 유연물질의 양이 증가하여 활성성분의 안정성이 떨어지는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 캡슐로는 의약품에 사용되는 일반적인 경질 캡슐이라면 제한 없이 사용 가능하다. 예를 들어, 상기 캡슐 기제의 주성분으로 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose; HPMC) 또는 플루란 또는 이들의 혼합물로 선택된 하나를 포함하는 경질 캡슐을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용할 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 HPMC 캡슐을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 캡슐은 그 기제에 겔화 보조제, 색소, 안료 등 캡슐에 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 겔화 보조제는 상기 겔화제의 종류에 따라 선정되며, 수용성 검류를 포함할 수 있다. 상기 수용성 검류는 카라기난(carrageenan), 젤란검(gellan gum), 잔탄검(xanthan gum), 펙틴(pectin) 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 특히 카파 카라기난을 사용하는 경우에는 칼륨이온, 암모늄이온, 칼슘이온을 부여하는 수용성 화합물, 예를 들면 염화칼륨, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 염화칼슘 등을 사용할 수 있으며, 이오타 카라기난을 사용하는 경우에는 염화칼슘 등의 칼슘이온을 부여하는 수용성 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 캡슐은 그 기제에 기타 첨가제로서 가소제, 유화제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 가소제는 캡슐의 피막 강도를 향상시키는 역할을 하고, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있다. 유화제는 캡슐 제조용 조성물의 캡슐 성형성을 향상시키는 역할을 하고, 유화제는 SLS(sodium lauryl sulfate), 자당 지방산 에스테르(sucrose esters of fatty acids) 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 사용 가능한 경질 캡슐의 크기는 의약품에서 사용되는 일반적인 캡슐 크기라면 모두 사용할 수 있다. 캡슐의 크기는 호수에 따라 다양한 내부 용량을 갖는데, 예를 들어, 0호 캡슐은 약 0.68 ㎖, 1호 캡슐은 약 0.47 ㎖, 2호 캡슐은 약 0.37 ㎖, 3호 캡슐은 약 0.27 ㎖, 4호 캡슐은 약 0.20 ㎖의 내부 용량을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 캡슐의 크기는 본 발명의 제제를 복용하는 환자의 복약 편의성을 고려하면 작은 것이 더 바람직하나, 본 발명에서는 캡슐 안에 충전되는 내용물의 질량한계 때문에 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있고, 본 발명의 일실시예에 따르면 3호 캡슐을 사용한다.
본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 공지된 임의의 건조분말 흡입 장치를 이용하여 환자에게 투여될 수 있다. 상기 건조분말 흡입 장치는 계량된 캡슐 내의 조성물을 환자의 폐로 운반시키기 위해 캡슐을 파열시키거나, 캡슐에 구멍을 뚫거나(천공), 기타 방식으로 캡슐을 개방시키는 수단을 포함한다. 또한, 공기의 흐름을 형성시키기 위하여 공기가 들어가는 흡입구, 환자가 입을 대고 흡입을 하여 활성성분이 배출되는 배출구, 및 이물질을 걸러주는 체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 시판중인 GSK의 ROTAHALER®, 베링거잉겔하임의 HANDIHALER® 및 플라스티아페(Plastiape)의 AEROLIZER®가 있다. 상기 HANDIHALER® 및 AEROLIZER®는 흡입 장치의 캡에 캡슐이 들어가는 홈이 있으며, 버튼을 누르면 핀이 나와 캡슐에 구명을 뚫는 방식으로 작동되고, 크기가 크지 않아 휴대가 편리한 장점이 있다.
본 발명의 실시예에서, 본 발명자들은 3 또는 5 중량%의 이산화티타늄을 포함하는 흡입용 HPMC 캡슐제를 제조하였고(표 1 및 2), 가속보관 안정성 시험에서, 상기 흡입용 HPMC 캡슐제의 활성성분인 티오트로피움으로부터 유래하는 유연물질의 발생량이, 티오트로피움을 활성성분으로 포함하는 시판제품보다 적음을 확인하였다(도 1 내지 3 참조).
또한, 본 발명의 실시예에서, 본 발명의 흡입용 캡슐제가 캡슐 내에 포함된 활성성분의 목표-단위전달량 도달 비율이 우수하고, 흡입 후 캡슐 내 활성성분의 잔류량이 적어 우수한 전달량을 가짐을 확인하였다(표 6 내지 9, 및 도 4 내지 5 참조).
또한, 본 발명의 실시예에서, 본 발명의 흡입용 캡슐제가 흡입 장치에 의해 구멍이 생길 때 파편의 발생 정도를 측정한 결과, 캡슐당 파편 발생 정도가 적음을 확인하였다(표 10 참조).
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 5 중량% 이산화티타늄(titanium dioxide; TiO 2 )을 포함하는 하이드록시프로필메틸셀룰로스( hydroxypropylmethylcellulose , HPMC ) 캡슐을 이용한 흡입용 캡슐제의 제조
하기 표 1에 기재된 조성에 따라, 활성성분인 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 및 전체 유당의 20 중량%를 입자의 50%를 차지하는 크기(X50)가 약 17 ㎛인 미분 유당으로 포함하는 유당(Respitose® ML006, DFE pharma)을 칭량하고, 이를 체과한 후 혼합기에 넣어 약 30분간 혼합하였다. 상기 얻어진 혼합물을 약 12시간 이상 안정화시킨 뒤 캡슐 충전기를 사용하여 5 중량% TiO2를 포함하는 HPMC 3호 캡슐에 충전하였다. 상기 TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐은 서흥(대한민국)으로부터 주문제작하였다.
(단위: ㎎) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
티오트로피움 브로마이드
(포함된 티오트로피움 양)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)
유당 19.9783 12.4783 5.4783
총 중량 20.0000 12.5000 5.5000
실시예 4 내지 6: 3 중량% TiO 2 를 포함하는 HPMC 캡슐을 이용한 흡입용 캡슐제의 제조
하기 표 2에 기재된 조성 및 3 중량% TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐을 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흡입용 캡슐제를 제조하였다.
(단위: ㎎) 실시예 4 실시예 5 실시예 6
티오트로피움 브로마이드
(포함된 티오트로피움 양)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)
유당 19.9783 12.4783 5.4783
총 중량 20.0000 12.5000 5.5000
비교예 1 내지 3: TiO 2 를 포함하지 않는 HPMC 캡슐을 이용한 흡입용 캡슐제의 제조
하기 표 3에 기재된 조성 및 TiO2를 포함하지 않는 HPMC 캡슐을 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흡입용 캡슐제를 제조하였다.
(단위: ㎎) 비교예 1 비교예 2 비교예 3
티오트로피움 브로마이드
(포함된 티오트로피움 양)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)
유당 19.9783 12.4783 5.4783
총 중량 20.0000 12.5000 5.5000
비교예 4 내지 6: 10 중량% TiO 2 를 포함하는 HPMC 캡슐을 이용한 흡입용 캡슐제의 제조
하기 표 4에 기재된 조성 및 10 중량% TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐을 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흡입용 캡슐제를 제조하였다.
(단위: ㎎) 비교예 4 비교예 5 비교예 6
티오트로피움 브로마이드
(포함된 티오트로피움 양)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)		 0.0217
(0.018)
유당 19.9783 12.4783 5.4783
총 중량 20.0000 12.5000 5.5000
비교예 7: 시판 캡슐제
활성성분으로 티오트로피움 브로마이드를 포함하는, 젤라틴 캡슐로 제조된 시판제품인 스피리바 핸디할러®(베링거잉겔하임)를 비교예 7로 이용하였다.
실험예 1: 가속보관 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 흡입용 캡슐제를 하기의 조건하에서 가속 보관한 후, 티오트로피움의 유연 물질 발생 정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 시험 결과는 각 제제 10개를 이용하여 3회 반복 시험을 수행한 뒤, 이의 평균값으로 나타내었다.
<가속 보관시험 조건>
보관조건: A1-A1 블리스터 포장상태로 60℃에서 보관
시험시점: 초기, 5일, 10일 및 30일
분석대상: 티오트로피움 유래의 유연물질 BIIH27SE
< 티오트로피움의 유연물질 분석조건>
컬럼: 내경 약 3.0 ㎜ 및 길이 약 150 ㎜인 스테인리스 관에 입경 약 3.5 ㎛의 액체 크로마토그래피용 프로필실릴 실리카겔(propylsiyl silica gel)이 충전된 컬럼(Merck, USA)
이동상 A: 메탄설폰산나트륨 1.0 g 및 인산이수소칼륨 5.0 g을 정제수 980 ㎖에 녹인 후, 묽은 인산으로 pH 3.0이 되도록 조정하고 총량을 1,000 ㎖로 맞춘 용액.
이동상 B: 메탄올:아세토니트릴:이동상 A=10:40:50(v/v/v)
이동상 농도 구배 조건
시간(분) A(%) B(%)
0-3 90 10
3-17 90 → 80 10 → 20
17-28 80 → 25 20 → 75
28-30 25 75
검출기: 자외부 흡광 광도계(측정 파장: 240 ㎚)
유속: 1.2 ㎖/분
주입량: 15 ㎕
컬럼온도: 50℃
그 결과, 티오트로피움에서 유래한 BIIH27SE의 함량 변화를 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 10 중량% TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐인 비교예 4 내지 6의 경우 시간의 경과에 따라 유연물질이 증가하였고, 시판 제제인 비교예 7은 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 것을 알 수 있었다. 반면, TiO2를 포함하지 않는 HPMC 캡슐인 비교예 1 내지 3, 및 TiO2를 3 또는 5 중량%로 포함하는 HPMC 캡슐인 실시예 1 내지 6은 비교예 4 내지 7보다 낮은 수준에서 비슷한 정도로 시간 경과에 따라 유연물질이 증가하였다.
따라서, 상기 결과로부터 TiO2를 5 중량% 이하로 포함하는 HPMC 캡슐이 활성성분인 티오트로피움의 안정성에는 영향을 미치지 않으며, 오히려 시판되고 있는 캡슐보다 높은 안정성을 나타내어 약제학적 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 활성성분의 단위전달량 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 흡입 제제를 각각 10개씩 이용하여 투여단위 샘플링 기기(Dosage Unit Sampling Apparatus; DUSA) 시험을 수행하였다. 시험 방법은 미국약전(USP)의 일반시험 항목 중 건조분말 흡입기(inhalation powder)의 DUSA 시험항목을 따라 장치 B(apparatus B)로 수행되었다.
그 결과, 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7의 각각 10개의 캡슐에서 흡입된 티오트로피움 함량 및 상기 티오트로피움의 목표-단위전달량 도달 비율을 도 4 및 5에 나타내었으며, 이들 값의 평균을 계산하여 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
티오트로피움
(㎍)		 14.4±0.2 14.0±0.2 13.9±0.3 11.2±0.3 11.1±0.3 10.9±0.5
목표-단위
전달량
(10.2 ㎍)
도달비율(%)		 141.2±2.1 137.3±2.0 136.3±2.5 109.8±2.5 108.8±2.9 106.9±4.8
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
티오
트로피움
(㎍)		 10.1±0.4 9.6±0.3 9.5±0.3 10.3±0.7 9.5±0.3 10.3±0.7 10.3±0.7
목표-단위
전달량
(10.2 ㎍)
도달비율
(%)		 99.0±4.3 95.1±2.6 93.1±2.8 101.0±6.7 93.1±2.8 101.0±6.7 101.0±6.7
도 4 및 5, 및 표 6 및 7에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7에서 제조된 캡슐의 활성성분인 티오트로피움의 목표-단위전달량 도달 비율은 대체로 모두 우수한 것으로 확인되었다. 그러나 TiO2를 3 또는 5 중량%로 포함하는 HPMC 캡슐은 목표-단위전달량 도달 비율이 약 106 내지 141%로, TiO2를 포함하지 않거나(비교예 1 내지 3), 10 중량% TiO2를 포함하는(비교예 4 내지 6) HPMC 캡슐, 및 시판 캡슐(비교예 7)의 목표-단위전달량 도달 비율인 약 93 내지 101%보다 더욱 현저한 목표-단위전달량 도달 비율을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 TiO2를 3 내지 5 중량%로 포함하는 HPMC 캡슐이 높은 목표-단위전달량 도달 비율을 나타냄으로써 약제학적 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 3: 흡입 후 캡슐 내부의 활성성분 잔류량(left over) 확인
상기 실험예 2에서 DUSA 시험에 사용된 캡슐들을 회수하여 캡슐 내 활성성분의 잔류량을 측정하여 남은 티오트로피움의 평균 잔류량을 계산하여 하기 표 8 및 9에 나타내었다. 일반적으로 흡입 후 캡슐 내부의 활성성분의 잔류량은 3 ㎍이하가 적절한 것으로 알려져 있다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
티오트로피움
(㎍)		 2.2±0.2 2.1±0.2 2.1±0.2 2.7±0.2 2.7±0.3 2.5±0.2
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
티오트로피움
(㎍)		 3.6±0.2 3.5±0.2 3.5±0.2 2.4±0.2 2.3±0.3 2.1±0.3 2.5±0.2
표 8 및 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 6 또는 비교예 1 내지 7에서 제조된 흡입 제제에서, TiO2를 포함하지 않는 HPMC 캡슐(비교예 1 내지 3)에서 흡입 후 캡슐 내부에 활성성분인 티오트로피움의 잔류량이 3.5 내지 3.6 ㎍으로 가장 높은 것으로 나타났으며, TiO2를 3, 5 또는 10 중량%로 포함하는 HPMC 캡슐(실시예 1 내지 6, 비교예 4 내지 6), 및 시판제품(비교예 7)에서는 약 2.1 내지 2.7 ㎍ 범위로, 모두 비슷한 수준의 낮은 잔류량을 나타내어 전달량이 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, TiO2를 3 내지 10 중량%로 포함하는 HPMC 캡슐이 흡입 후 캡슐 내 낮은 잔류량을 나타냄으로써 약제학적 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 4: 캡슐의 깨어짐 시험(brittleness test)
상기 TiO2를 각각 5 또는 3 중량% 포함하는 캡슐제의 깨어짐 정도를 확인하기 위하여, 실시예 3 및 6과 비교예 3, 6 및 7에서 제조된 캡슐제 각 20개를 이용하여 깨어짐 시험을 수행해 파편이 발생하는 정도를 측정하였다.
깨어짐 시험을 위한 디바이스는, 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6은 자사의 흡입제 디바이스를, 비교예 7은 HANDIHALER®로 수행되었고, 흡입시 디바이스가 캡슐을 펀치하는 강도로 3회씩 실시하였다. 또한, 시험 과정에서 습도는 40 내지 60%를 유지하였다.
결과는 3회를 수행한 평균을 계산하여 하기 표 10에 나타내었다.
실시예 3 실시예 6 비교예 3 비교예 6 비교예 7
파편발생 정도 0.7개/캡슐 0.8개/캡슐 1.9개/캡슐 0.5개/캡슐 4.3개/캡슐
표 10에 나타난 바와 같이, 3 또는 5 중량% TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐(실시예 3 및 6)은 캡슐 당 약 0.7 내지 0.8개의 파편이 발생한 반면, TiO2를 포함하지 않는 캡슐(비교예 3)은 캡슐 당 1.9개, 및 시판 캡슐(비교예 7)은 캡슐 당 4.3개의 파편이 발생함을 확인하였다. 반면, 5 중량% TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐은 캡슐 당 0.5개의 파편이 발생하여 파편 발생 정도가 가장 낮게 나타났다.
따라서, 본 발명의 TiO2를 포함하는 HPMC 캡슐은 깨어짐 시험에서 시판되는 캡슐보다 캡슐 당 파편 발생 정도가 현저히 적어 약제학적 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 활성성분으로 티오트로피움(tiotropium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 캡슐 기제에 이산화티타늄(titanium dioxide; TiO2)을 포함하는, 흡입용 캡슐제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 티오트로피움의 약학적으로 허용가능한 염은 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)인, 흡입용 캡슐제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 티오트로피움이 단위 제형당 0.001 내지 0.05 ㎎으로 충전된, 흡입용 캡슐제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 티오트로피움이 건조분말 형태로 충전된, 흡입용 캡슐제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 이산화티타늄은 캡슐 기제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 이상 10 중량% 미만으로 포함된, 흡입용 캡슐제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 이산화티타늄은 캡슐 기제의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%로 포함된, 흡입용 캡슐제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 캡슐제는 상기 캡슐 기제의 주성분이 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose; HPMC) 또는 젤라틴인, 흡입용 캡슐제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 캡슐제가 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 착색제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는, 흡입용 캡슐제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 캡슐제는 부형제로 유당을 더 함유하는, 흡입용 캡슐제.
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