KR20170027722A - 휴대 장치를 통한 비 침습성 신경 자극 - Google Patents

Abstract

전기적 비-침습성의 미주 신경의 자극에 의해 환자가 의료 상태, 예컨대 편두통, 간질성 발작, 신경변성 질환, 예컨대 치매, 알츠하이머 질병, 허혈성 뇌졸중, 뇌진탕 후 증후군, 만성적인 외상성뇌병증 또는 유사한 것을 자가-치료하는 것을 허용하는 디바이스들, 시스템들, 및 방법들이 개시된다. 시스템은 환자의 목의 표면에 인가되는 핸드헬드 자극기를 포함할 수 있고, 자극기는 모바일 디바이스를 포함하거나 또는 거기에 결합된다. 모바일 디바이스의 카메라는 환자의 목 위에 특정 위치상에 자극기를 위치시키고 그리고 재위치시키기 위해 사용될 수 있다. 시스템은 자극기내 재충전이 가능한 배터리의 충전을 계량하기 위해 사용되는 베이스 스테이션을 또한 포함할 수 있다. 베이스 스테이션 및 자극기는 자극 세션의 상태에 관하여 서로에 데이터를 송신한다.

Description

모바일 디바이스들을 통한 비-침습성의 신경 자극술{NON-INVASIVE NERVE STIMULATION VIA MOBILE DEVICES}

관련 출원들에 대한 상호 참조

본 출원은 2014년 5월 20일에 출원된 U.S. 가 출원 일련 번호. 62/001,004; 2014년 5월 30일에 출원된 U.S. 정규 출원 일련 번호. 14/292,491; 2014년 7월 18일에 출원된 U.S. 정규 출원 일련 번호. 14/335,726; 및 2014년 7월 18일에 출원된 U.S. 정규 출원 일련 번호. 14/335,784에 대한 우선권 이익을 주장하고; 이의 각각은 모든 목적을 위하여 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

본 개시의 분야는 치료 목적을 위한 신체 조직들에 에너지 임펄스(energy impulse)들 (및/또는 필드들)의 전달에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구체적으로 의료 상태들, 예컨대 편두통들, 뇌전증, 또는 다른 것들을 치료하기 위한 디바이스들 및 방법들에 관한 것으로, 환자는 건강 관리 전문가의 직접 보조 없이 자가-치료로서 디바이스들 및 방법들을 사용한다. 그런 상태들을 치료하기 위해 사용되는 에너지 임펄스들 (및/또는 필드들)은 환자에게, 특별히 환자의 미주 신경(vagus nerve)에 비-침습적으로(non-invasively) 전달되는 전기적 및/또는 전자기 에너지를 포함한다.

의료 질환들의 치료를 위한 전기 자극술의 사용은 잘 알려져 있다. 근육과 신경들사이의 전기생리학적 관계의 최신 이해의 가장 성공한 애플리케이션들중 하나는 심장 심박조율기(pacemaker)이다. 비록 심장의 심박조율기의 기원은 1800년대로 거꾸로 연장되지만, 1950년까지 첫번째의 실제적인, 비록 외부에 및 벌키한 것일지라도, 심박조율기가 개발되지 않았다. 첫번째의 사실상 기능적, 착용가능한 심박조율기는 1957년에 등장했고, 1960년에, 첫번째 완전히 이식가능한 심박조율기가 개발되었다.

이 무렵에, 전기적 리드(lead)들은 정맥들을 통하여 심장에 연결될 수 있다는 것이 발견되었고, 이는 리드를 심장 벽에 부착하고 흉막(chest cavity)을 개방하는 요구를 배제시켰다. 1975년에, 리튬-아이오다이드 배터리의 도입은 심박조율기의 배터리 수명을 몇 달로부터 10년 이상으로 연장시켰다. 현대 심박조율기는 심장의 근육내 여러 가지 상이한 시그널링 병리학들을 치료할 수 있고, 또한 제세동기의 역할을 한다(U.S. 특허 번호 6,738,667 to DENO, et al. 참조, 이의 개시는 모든 목적을 위하여 참조로서 본 출원에 전체가 통합된다). 리드들이 환자내에 이식되기 때문에, 심박조율기는 이식가능한 의료 디바이스의 일 예이다.

다른 이런 예는 이식된 전극들로 뇌의 전극 자극법 (뇌 심부 자극술(deep brain stimulation))이고, 이는 통증 및 운동 장애 예컨대 수전증 및 파킨슨 병을 포함하는 다양한 질환들의 치료에 사용을 위해 승인되었다 Joel S. PERLMUTTER and Jonathan W. Mink. Deep brain stimulation. Annu. Rev. Neurosci 29 (2006):229-257].

신경의 전기 자극술의 다른 응용은 척수의 바닥에서 천골 신경근을 자극함으로써 하지(lower extremities)내 방사통의 치료이다 Paul F. WHITE, Shitong Li and Jen W. Chiu. Electroanalgesia: Its Role in Acute and Chronic 통증 Management. Anesth Analg 92(2001):505-513; patent US6871099, entitled Fully implantable microstimulator for spinal cord stimulation as a therapy for chronic pain, to WHITEHURST, et al].

미주 신경(vagus nerve) 자극술 (VNS, 또한 미주 신경(vagal nerve) 자극술로서 알려진)은 일 형태의 전기 자극법이다. 부분적 발병 뇌전증의 치료를 위해 개발되었고 이어서 우울증 및 다른 장애들의 치료를 위해 개발되었다. 왼쪽 미주 신경은 보통은 먼저 목에 수술로 전극을 이식하고 그런다음 전극을 전기 자극기(stimulator)에 연결함으로써 목 안의 위치에서 자극된다 [Patent numbers US4702254 entitled Neurocybernetic prosthesis, to ZABARA; US6341236 entitled Vagal nerve stimulation techniques for treatment of epileptic seizures, to OSORIO et al; US5299569 entitled Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation, to WERNICKE et al; G.C. ALBERT, CM. Cook, F.S. Prato, A.W. Thomas. Deep brain stimulation, vagal nerve stimulation and transcranial stimulation: An overview of stimulation parameters and neurotransmitter release. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009):1042-1060; GROVES DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev 29(2005):493-500; Reese TERRY, Jr. Vagus nerve stimulation: a proven therapy for treatment of epilepsy strives to improve efficacy and expand applications. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2009; 2009:4631 -4634; Timothy B. MAPSTONE. Vagus nerve stimulation: current concepts. Neurosurg Focus 25 (3,2008):E9, pp. 1 -4; ANDREWS, R.J. Neuromodulation. I. Techniques-deep brain stimulation, vagus nerve stimulation, and transcranial magnetic stimulation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 993(2003):1-13; LABINER, D.M., Ahern, G.L. Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy: therapeutic parameter settings. Acta. Neurol. Scand. 115(2007):23-33].

만성적인 매일의 두통은 정의상 3 달 이상의 지속기간동안 매달 적어도 15 두통이 있는 날의 빈도로 발생한다. 만성적인 편두통 고통받는 사람들은 다른 원발 두통 장애들 예컨대 만성적인 긴장성 두통을 겪는 사람이 하는 것처럼 만성적인 두통 고통받는 사람들의 모집단의 서브셋을 구성한다 [Bert B.VARGAS, David W. Dodick. The Face of Chronic Migraine: Epidemiology, Demographics, and Treatment Strategies. Neurol Clin 27 (2009) 467-479; Peter J. GOADSBY, Richard B. Lipton, Michel D. Ferrari. Migraine - Current understanding and treatment. N Engl J Med 346 (4,2002): 257- 270; Stephen D SILBERSTEIN. Migraine. LANCET 363 (2004):381 -391].

편두통은 전형적으로 이하의 스테이지들: 전구증상, 전조(aura), 두통 통증, 및 후구증상을 통과한다. 모든 이들 단계들 반드시 일어나는 것은 아니고, 반드시 각각의 스테이지의 별개의 시작 또는 끝이 있는 것은 아니어서, 전조 없이 가능하다. 하나의 편두통 발작의 후구 증상이 다음 편두통 발작의 전구증상에 중첩하지 않는 한 발작사이의 기간이 후구 증상에 이어진다.

전구증상 스테이지는 트리거링 이벤트들에 뒤이어 전조의(premonitory) 증상들을 포함한다. 전구증상은 다른 증상들 중에서 피로, 졸림, 왕성한 원기(elation), 음식 갈망(food cravings), 우울증, 및 과민성에 의해 종종 특징된다. 트리거들 (또한 침전의 요인들) 예컨대 과잉 스트레스 또는 감각 세례(barrage)가 일반적으로 48 h미만으로 발작을 선행한다. 전구증상의 평균 지속기간은 6 내지 10 시간이지만, 그러나 절반의 편두통 발작들은, 전구증상이 2 시간보다 작고 (또는 결여되고), 그리고 대략 15%의 편두통 발작들은, 전구증상이 12 시간 내지 2 일 동안 지속한다.

전조(aura)는 뇌 안에 피질 확산 우울증에 기인한다. 편두통을 고통받는 사람들의 대략 20-30%는 전조, 보통은 시각적 전조를 경험하고, 이는 시각적 필드내에서 움직이는 섬광 암점(scintillating scotoma) (지그-재그 라인)로서 여겨진다. 그러나, 그것들의 형태에 상관없이, 전조 증상들은 환자마다, 또한 동일한 개인에게서 지속기간 및 심각도에서 큰 규모까지 변한다.

비록 두통 단계는 임의의 시간에 시작할 수 있지만, 그것은 가장 흔하게 환자가 아침에 일어날 때 가벼운 통증으로 시작한다. 그런 다음 점차적으로 가변적 비율에서 격화되어 통증이 일반적으로 심한 것이 중간인 것으로 설명되는 피크(peak)에 이른다. 편두통들은 흔히 아이들의 머리의 양쪽 측면들에서 발생하지만, 그러나 일측 통증의 성인 패턴은 흔히 청소년기에 출현한다. 통증은 흔히 후두부/목 영역들에서 시작하는 것으로 보고되고, 나중에 전두측두(frontotemporal)가 된다. 그것은 물리적 효과에 의해 약동하고 증대되고, 모든 자극은 두통을 강조하는 경향이 있다. 통증 단계는 성인의 경우에 4-72 h 그리고 아이들의 경우에 1-72 h 지속하고, 평균 지속기간은 일반적으로 1 일보다 작다. 통증 세기는 일반적으로 점점 세기고(crescendo) 점점약해지는(diminuendo) 매끈한 커브를 따른다. 두통이 해결된 후에, 많은 환자들은 하루 내지 이틀 정도 더 지속되는 후구증상이 남는다. 전구증상동안에 메인 불평들은 정신적 피곤함과 같은 인지의 어려움이다.

편두통/부비동 두통(sinus headache)들을 치료하기 위한 비침습성 미주 신경 자극술의 사용에 관한 추가의 백그라운드 정보를 위하여, 동시 계류중인, 공통으로 위임된 Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache and comorbid disorders to SIMON et al 공개 번호 US201 10230701를 갖는 출원 번호 US 13/109,250 ; 및 Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache, rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, and comorbid disorders, to SIMON et al, 공개 번호 US201 10276107를 갖는 출원 번호 US 13/183,721를 참조하고, 이들은 모든 목적을 위하여 참조로서 전체가 통합된다.

치매는 환자의 이력에서 및 연속적인 정신 상태 검사들에서 양쪽에서의 인지기능의 장애의 증거에 기반된 클리닉 진단이다. 진단은 이하의 두개 이상에 결함이 있을 때 이루어진다 : 새롭게 획득된 정보 (일화적 서술 기억) 학습 및 보유; 복잡한 태스크들 및 이성 능력들 (실행가능한 인지 기능들) 핸들링; 시공간 능력 및 지리적 방위; 및 언어 기능들. 진단은 인지기능 결함, 예컨대 우울증, 비타민 결함들, 갑상선 기능 저하증, 종양, 경막하 혈종, 중추 신경계 감염, 인체 면역결핍 바이러스 감염에 관련된 인지기능 장애, 미리 규정된 약물들의 부정적인 영향들, 및 약물 남용에 다른식으로 원인이 될 수 있는 잠재적으로 치료가능한 장애들을 제외한 후에 이루어질 수 있다 [McKHANN G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 34(7,1984):939-44; David S. KNOPMAN. Alzheimer's Disease and other dementias. Chapter 409 (pp. 2274-2283) In: Goldman's Cecil Medicine, 24th Edn. (Lee Goldman and Andrew I. Schafer, Eds.). Philadelphia : Elsevier-Saunders, 2012; THOMPSON S B. Alzheimers Disease: Comprehensive Review of Aetiology, Diagnosis, Assessment Recommendations and Treatment. Webmed Central AGING 2011 ; 2(3): WMC001681 , pp. 1 -42].

치매 발병률은 나이에 따라 증가하여, 71-79 살의 나이든 사람들의 5%로부터 90 살 이상의 나이든 사람들의 37%까지 이다. 그러나, 노인 나이들에서의 그들의 발병률에도 불구하고, 알츠하이머 질병과 같은 치매들은 노화 프로세스의 필수는 아니다 [NELSON PT, Head E, Schmitt FA, Davis PR, Neltner JH, Jicha GA, Abner EL, Smith CD, Van Eldik LJ, Kryscio RJ, Scheff SW. Alzheimer's disease is not "brain aging": neuropathological, genetic, and epidemiological human studies. Acta Neuropathol 121 (5,2011 ):571 -87]. 유전학은 얼리-온셋(early-onset) AD (케이스들의 1 % 미만)에서 역할을 한다. AD의 가장 흔한 형태들의 가장 강력한 유전 위험 인자는 APOE e4 유전자이고, 이들의 하나 이상의 복제들이 일부 모집단들에서 AD 환자들의 60%까지 수행된다. 다른식으로, AD의 위험은 낮은 레벨의 교육, 심각한 머리 손상, 뇌혈관 질환, 당뇨병 및 비만에 의해 증가될 수 있다.

치매를 일으키는 주된 질병들은 세개의 신경변성 질환들 (알츠하이머 질병, 루이소체 병, 및 전측두엽 변성) 및 뇌혈관 질환이다. 미국에서, 알츠하이머 질병은 치매 케이스의 대략 70%를 차지하고, 혈관 치매는 케이스의 17% 를 차지한다. 루이 소체 치매 및 전두측두엽 치매가 덜 흔한 원인들(예를 들어, 알코올/유독성 치매, 외상성 뇌 손상, 정상압 수두증, 파킨슨 치매, 크로이츠펠트-야콥 병, 및 원인 불명)와 함께 케이스들의 나머지13%를 차지한다. 절대적 숫자들로, 약 5.4 백만 미국인들이 알츠하이머의 질병을 갖고 현재는 살아있고, 루이 소체 치매는 약 1 .3 백만 미국인들에 영향을 미치는 것으로 추정된다.

각각의 유형의 치매를 갖는 환자들은 어떤 전형적인 증상들을 나타낸다. 알츠하이머의 질병에서는, 전향성 기억상실증이 지배적인 증상 -- 질병의 발병후에 일어나는 이벤트들의 새로운 기억들을 생성하는 능력을 상실이다. 루이 소체들을 갖는 치매는 파킨슨 증후군, 시각적 환각들, 및 렘수면(rapid-eye-movement sleep) 장애에 의해 특징된다. 전측두엽 변성은 초기 질병과정에서 현저한 행위 및 성격 변화들 또는 현저한 언어 어려움들에 의해 특징된다. 죽상동맥경화증의 후유증일 수 있는 뇌혈관 치매는 인지기능 결손에 책임이 있는 뇌 위치들에서의 하나 이상의 뇌의 경색들 (허혈성 뇌졸중들)에 기인한다. 혈관 치매와 알츠하이머의 질병의 동시 존재가 흔하고, 단독 증상들의 베이시스(basis)에 기한 이들 두개의 치매를 구별하기가 어려울 수 있다.

인지력에서의 시간마다 그리고 날마다 변화들이 또한 치매를 갖는 사람들에 의해 나타날 수 있다. 따라서, 치매를 갖는 환자들의 간병인들은 흔히 환자가 한 시간은 혼동되고 일관성이 없을 수 있고, 단지 몇 시간 후에, 또는 다음 날에는, 환자가 의식이 환기되어 일관성이 있다는 것을 알아차릴 수 있다. 소위 인지 변동들의 상황 선행 사건들 및 시간-경과는 이런 변동들(Clinician Assessment of Fluctuation, One Day Fluctuation Assessment Scale, Mayo Fluctuation Questionnaire)을 분석하기 위해 개발되었던 클리닉 스케일들을 이용하여 치매의 한 형태와 다른 것들을 구별하는데 도움이 될 수 있다 . 루이 소체들을 갖는 치매는 의미있는 인지 활동에 뒤이어 흔히 몇 시간내에 거의 정상 레벨의 기능에 변경에 맞물리는 혼동 및 무능의 일시적인 및 자발적인 에피소드들과 관련된다. 그에 반해서, 알츠하이머 질병에 인지 변동들은 하지의 인지기능 결함이 그자체, 전형적으로 최근 태스크 또는 이벤트, 또는 다른 행위 결과들의 열악한 기억에 관련된 대화에서의 반복들, 건망증이 나타내는 상황들에 의해 흔히 도출된다. 알츠하이머의 질병를 가진 환자들에 인지 변동의 이 상황 트리거링 측면에 추가하여, 혼동은 시간마다 시프트(shift)라기 보다는 더 참는 상태 시프트 (좋은 날들/나쁜 날들)이다.

인지 변동의 메커니즘은 루이 소체들을 갖는 치매에서 흔한 시간마다(hour-to-hour) 유형, 또는 알츠하이머 환자들에 흔한 날마다(day-to-day) 유형에 대하여 알려지지 않았다. 그러나, 메커니즘은 인지 변동이 특정한 낮 시간 동안에 일어날 필요가 없기 때문에 24시간 주기의 현상들, 예컨대 "해질녘"에 수반되는 것들과는 완전히 다르다. 인지 변동들의 메커니즘이 무엇이든 간에, 만약 단지 예방 또는 증상관련 치료로서, 살아있는 일상의 활동들의 결함과 관련이 있는 것으로 변동 인지기능 결함과 관련된 스트레스를 덜어주기 위해서 그것을 방지하거나 또는 반전시킬 수 있는 것은 매우 유익할 것이다 [Jorge J. PALOP, Jeannie Chin and Lennart Mucke. A network dysfunction perspective on neurodegenerative diseases. Nature 443(7113,2006):768-73; WALKER MP, Ayre GA, Cummings JL, Wesnes K, McKeith IG, O'Brien JT, Ballard CG. The Clinician Assessment of Fluctuation and the One Day Fluctuation Assessment Scale. Two methods to assess fluctuating confusion in dementia. Br J Psychiatry 177(2000):252-6; BRADSHAW J, Saling M, Hopwood M, Anderson V, Brodtmann A. Fluctuating cognition in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease is qualitatively distinct. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75(3,2004):382-7; BALLARD C, Walker M, O'Brien J, Rowan E, McKeith I. The characterisation and impact of 'fluctuating' cognition in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 16(5,2001 ):494-8; CUMMINGS JL. Fluctuations in cognitive function in dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol 3(5,2004):266; David R. LEE, John-Paul Taylor, Alan J. Thomas. Assessment of cognitive fluctuation in dementia: a systematic review of the literature. International Journal of Geriatric Psychiatry 27(10, 2012): 989-998; BACHMAN D, Rabins P. "Sundowning" and other temporally associated agitation states in dementia patients. Annu Rev Med 57(2006):499-511].

환자의 질병 진행의 초기 단계는 치매 예컨대 AD의 진행을 나타내는 환자에게서 측정될 수 있는 생리학적, 생화학적, 및 해부 변수들을 인지하는 생체지표들을 사용하게 한다. AD의 가장 흔하게 측정되는 생체지표들은 뇌척수액 (CSF : cerebrospinal fluid)에서의 축소된 Αβ42, 증가된 CSF 타우(tau), 축소된 FDG-PET(fluorodeoxyglucose uptake on PET), PET 아밀로이드 영상, 및 뇌 쇠퇴의 구조상의 MRI 측정들을 포함한다. 스테이지 AD의 생체지표들의 사용은 생체지표들은 질병을 진단하기 위한 수정된 기준과 함께 사용될 수 있다는 점까지 개발되었다 [MASDEU JC, Kreisl WC, Berman KF. The neurobiology of Alzheimer disease defined by neuroimaging. Curr Opin Neurol 25(4,2012):410-420; DUBOIS B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K, O'brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 6(8,2007):734-46; GAUTHIER S, Dubois B, Feldman H, Scheltens P. Revised research diagnostic criteria for Alzheimer's disease. Lancet Neurol 7 (8,2008): 668-670].

이 배경기술 부분의 나머지에서는, AD를 치료하는 현재 방법들이 설명된다. 여기에 요약된 대로, 그것들은 AD 환자들의 인지 증상들을 치료하는 방법들, 뿐만 아니라 AD의 하지의(underlying) 병리생리학 진행을 치료하도록 의도된 방법들을 포함한다. 이하에 인용된 간행물들에 설명된 방법들은 AD의 증상들만 치료하는데 그렇게 크지 않은 성공이상을 보이는 것을 입증하지 않았고, 그리고 어떤 방법도 AD의 진행을 중단하는데 알려지지 않았기 때문에, 추가의 방법들이 분명히 요구된다. 환자의 청색반점상에 미주 신경 자극술의 영향, 및 해당 영향의 결과에 기인한, 이하의 문헌은 해당 주제들에 관련되고 이하의 것들에 강조된다.

AD의 현재 지지되는 아밀로이드 캐스케이드 가설 (및 후속하여 해당 가설들의 후속 변종들)전에, AD 연구의 집중은 AD 환자들에 명확히 정의된 신경 화학 물질 기형을 탐구하였고, 이는 파킨슨 병의 레보도파 치료에 유사한 합리적 치료 개입(intervention)들의 개발에 대한 베이시스를 제공할 것이다. 이는 알츠하이머의 질병의 콜린성 가설을 초래하고, 이는 알츠하이머의 질병을 가진 환자들에서 보여지는 인지 기능에서의 열화에 상당히 기여하는 뇌의 피질 및 다른 영역들에 콜린성 신경전달의 관련 손실 및 기저 전뇌에 콜린성 뉴런들의 변성을 제안하였다. 해당 연구로부터 발생한 증상관련 약물 치료들이 현재에 AD 치료의 주축이고, 그것들의 효과가 매우 그렇게 크지 않다 하더라도, 어떤 약물도 질병의 진행을 지연시키지 못한다. AD의 증상 치료를 위한 승인된 약물들은 신경 전달 물질들을 조정한다 - 아세틸콜린 또는 글루타민산염 : 콜린에스테라아제 억제제들(타크린, 리바스티그민, 갈란타민 및 도네피질) 및 부분적 N -메틸-D-아스파르트산 길항제 (메만틴) [FRANCIS PT, Ramirez MJ, Lai MK. Neurochemical basis for symptomatic treatment of Alzheimer's disease. Neuropharmacology 59(4-5,2010):221 -229; FRANCIS PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66(2,1999):137-47; MESULAM M.The cholinergic lesion of Alzheimer's disease: pivotal factor or side show? Learn Mem 11 (1 ,2004):43-49].

아세틸콜린 또는 글루타민산염외에 신경 전달 물질들을 조정함으로써 AD의 증상 치료도 또한 고려하고 있다. 하나의 이런 신경 전달 물질은 뇌안에 청색반점에서 주로 합성되는 노르에피네프린 (노르아드레날린)이다. 노르에피네프린 레벨들의 치료 변조를 위한 이론적 근거는 AD에서, 청색반점에 노르아드레날린의 뉴런들의 손실이 있고, 치료는 해당 손실을 보상하는 것이라는 것에 있다 [HAGLUND M,

M, Englund E. Locus ceruleus degeneration is ubiquitous in Alzheimer's disease: possible implications for diagnosis and treatment. Neuropathology 26(6,2006):528-32; SAMUELS ER, Szabadi E. Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus coeruleus: its roles in the regulation of arousal and autonomic function part II: physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of locus coeruleus activity in humans. Curr Neuropharmacol 6(3,2008):254-85; Patricia SZOT. Common factors among Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and epilepsy: Possible role of the noradrenergic nervous system. Epilepsia 53(Suppl. 1 ,2012):61-66].

따라서, 몇몇의 연구자들은 AD 환자들을 위한 치료요법으로서 뇌 노르에피네프린을 증가시키는 것을 제안하였다 [EM VAZEY, VK Hinson, AC Granholm, MA Eckert, GA Jones. Norepinephrine in Neurodegeneration: A Coerulean Target. J Alzheimers Dis Parkinsonism 2(2,2012):1000e114, pp. 1 -3]. 중추 신경계에서 그것의 레벨들을 증가시키기 위한 방법으로서 노르에피네프린 그 자체의 투여는 실행 가능하지 않은데 이는 다른 카테콜아민들을 갖는 것으로서 노르에피네프린은 혈액-뇌 장벽을 가로지르지 못하기 때문이다. 많은 다른 약물들 예컨대 암페타민 및 메칠페니데이트가 노르에피네프린 뇌 레벨들을 증가시킬 수 있지만, 그러나 그것들은 또한 다른 신경 전달계들에 영향을 미치고 상당한 부작용들을 가진다. 결과적으로, 중추 신경계에서 노르에피네프린 레벨들을 증가시키거나, 또는 아드레날린 시그널링을 자극시키기 위한 방법들로서 덜 직접적인 방법들이 사용되거나 또는 제안되었다. 그것들은 노르에피네프린의 전구체들로서 역할을 하고, 노르에피네프린의 재흡수를 차단하고, 및 노르에피네프린 방출을 증강시키는 아드레날린 수용체 길항제로서 역할을 하는 노르에피네프린을 흉내내는 특별한 약물들의 사용을 포함한다 [MISSONNIER P, Ragot R,

C, Guez D, Renault B. Automatic attentional shifts induced by a noradrenergic drug in Alzheimer's disease: evidence from evoked potentials. Int J Psychophysiol 33(3,1999): 243-51 ; FRIEDMAN Jl, Adler DN, Davis KL. The role of norepinephrine in the pathophysiology of cognitive disorders: potential applications to the treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia and Alzheimer's disease. Biol Psychiatry. 46(9,1999):1243-52; KALININ S, Polak PE, Lin SX, Sakharkar AJ, Pandey SC, Feinstein DL. The noradrenaline precursor L-DOPS reduces pathology in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 33(8,2012):1651 -1663; MOHS, R.C., Shiovitz, T.M., Tariot, P.N., Porsteinsson, A. P., Baker, K.D., Feldman, P.D., 2009. Atomoxetine augmentation of cholinesterase inhibitor therapy in patients with Alzheimer disease: 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-trial study. Am. J. Geriatr. Psychiatry 17, 752-759; SCULLION GA, Kendall DA, Marsden CA, Sunter D, Pardon MC. Chronic treatment with the a2-adrenoceptor antagonist fluparoxan prevents age-related deficits in spatial working memory in APPxPS1 transgenic mice without altering β-amyloid plaque load or astrocytosis. Neuropharmacology 60(2-3,2011 ):223-34]. 청색반점 활동을 통하여 노르에피네프린 레벨들을 바꾸기 위해 생각된 다른 작용제들은 만성적인 스트레스, 만성적인 최면 치료, 및 항-우울제 치료를 포함한다 [NESTLER EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Molecular control of locus coeruleus neurotransmission. Biol Psychiatry 46(9,1999):1131 -1139; SAMUELS, E.R., and Szabadi, E. Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus coeruleus: its roles in the regulation of arousal and autonomic function part II: physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of locus coeruleus activity in humans. Curr. Neuropharmacol. 6(2008), 254-285].

그러나, 몇가지 이유들로, 중추 신경계에 아드레날린 수용체들을 통하여 노르에피네프린의 약학적으로-유도된 증가, 또는 증가된 시그널링은 실질적으로 AD 환자들에 이롭다는 것이 해결되지 않았다. 첫째, AD를 가진 환자들에서, 클로니딘 (중심에서 작용하는 알파2 아드레날린 작용제)이 인지 기능들에 어떤 효과도 없는 것으로 보고되었고, 심지어 지속되는 주의 및 기억을 손상시킬 수 있다. 다른 추정 알파2-아드레날린 수용체 작용제, 구안파신은 지속적으로 인지 기능들상에 효과 없는 것으로 증명되었다. 따라서, 클로니딘 또는 구안파신의 투여는 정상 피험자들에서 또는 AD 또는 다른 인지기능 결함들을 가진 환자들에서 인지 기능들에 임의의 일관된 개선을 제공하는 것으로 보여지지 않는다. 반면에, 알파2-아드레날린 수용체 길항근, 이다족산은, 계획, 지속되는 주의, 언어 유창함, 및 일화적 기억을 개선시켰지만 전두 유형의 치매를 갖는 환자들에 공간적인 행위 기억을 손상시켰다 [MARIEN MR, Colpaert FC, Rosenquist AC. Noradrenergic mechanisms in neurodegenerative diseases: a theory. Brain Res Brain Res Rev 45(1 ,2004):38-78].

둘째, 노르에피네프린 상당히 AD 환자들에 동요 및 불안을 악화시켜서, 증가된 노르에피네프린 레벨들의 임의의 잠재적인 장점들이 행위 부작용들, 뿐만 아니라 심장혈관의 부작용들에 의해 오프셋될 수 있다 [HERRMANN N,

KL, Khan LR. The role of norepinephrine in the behavioral and psychological symptoms of dementia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 16(3,2004):261 -76; PESKIND, E.R., Tsuang, D.W., Bonner, L.T., Pascualy, M., Riekse, R.G., Snowden, M.B., Thomas, R., Raskind, M.A. Propranolol for disruptive behaviors in nursing home residents with probable or possible Alzheimer disease: a placebo-controlled study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 19(2005): 23-28].

셋째, AD에 청색반점 세포들의 손실은 다른 세포들에서 노르에피네프린 보충 생산으로 이어질 수 있고, 일부 AD 환자들에서 노르에피네프린 레벨들에서 증가될 수 있다 [Fitzgerald PJ. Is elevated norepinephrine an etiological factor in some cases of Alzheimer's disease? Curr Alzheimer Res 7(6,2010):506-16; ELROD R, Peskind ER, DiGiacomo L, Brodkin Kl, Veith RC, Raskind MA. Effects of Alzheimer's disease severity on cerebrospinal fluid norepinephrine concentration. Am J Psychiatry 154(1,1997):25-30].

심지어 만약 AD에 전체 뇌 노르에피네프린 레벨들에서 축소가 있더라도, 이 축소는 반드시 청색반점에 의해 변조되는 뇌 영역들 가운데 균일하게 일어나지는 않고, 보상 수용체의 변경들의 패턴들은 또한 복잡할 수 있고, 뇌의 상이한 영역들에 노르아드레날린의 수용체들 서브유형들을 선택적 축소 및 증가시킨다 [HOOGENDIJK WJ, Feenstra MG, Botterblom MH, Gilhuis J, Sommer IE, Kamphorst W, Eikelenboom P, Swaab DF. Increased activity of surviving locus ceruleus neurons in Alzheimer's disease. Ann Neurol 45(1 ,1999):82-91 ; SZOT P, White SS, Greenup JL, Leverenz JB, Peskind ER, Raskind MA. Compensatory changes in the noradrenergic nervous system in the locus coeruleus and hippocampus of postmortem subjects with Alzheimer's disease and dementia with Lewy Bodies. J Neurosci 26(2006):467-478; SZOT P, White SS, Greenup JL, Leverenz JB, Peskind ER, Raskind MA. Changes in adrenoreceptors in the prefrontal cortex of subjects with dementia: evidence of compensatory changes. Neuroscience 146(2007):471-480].

따라서, 필요로 되는 것은 AD 환자들의 중추 신경계 도처에 무차별적으로 노르에피네프린 레벨들을 증가시키는 약학 방법이 아니라, 오히려 단지 필요로되는 곳에만 선택적으로 노르에피네프린 레벨들을 증가 (또는 축소)시킬 수 있는 방법이다. 이는 증가가 인지능력을 개선시키도록 의도되는지 여부 또는 노르에피네프린 레벨들에서 증가가 AD 환자들의 뇌에 일어나는 병리학의 생화학적 변화들을 방지, 지연 또는 상쇄하도록 의도되는지 여부가 진짜이다 [COUNTS SE, Mufson EJ. Noradrenaline activation of neurotrophic pathways protects against neuronal amyloid toxicity. J Neurochem 113(3,2010):649-60; WENK GL, McGann K, Hauss-Wegrzyniak B, Rosi S. The toxicity of tumor necrosis factor-alpha upon cholinergic neurons within the nucleus basalis and the role of norepinephrine in the regulation of inflammation: implications for Alzheimer's disease. Neuroscience 121 (3,2003):719-29; KALININ S, Gavrilyuk V, Polak PE, Vasser R, Zhao J, Heneka MT, Feinstein DL. Noradrenaline deficiency in brain increases beta-amyloid plaque burden in an animal model of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 28(8,2007):1206-1214; HENEKA MT, Ramanathan M, Jacobs AH, Dumitrescu-Ozimek L, Bilkei-Gorzo A, Debeir T, Sastre M, Galldiks N, Zimmer A, Hoehn M, Heiss WD, Klockgether T, Staufenbiel M. Locus ceruleus degeneration promotes Alzheimer pathogenesis in amyloid precursor protein 23 transgenic mice. J Neurosci. 26(5,2006):1343-54; HENEKA MT, Nadrigny F, Regen T, Martinez-Hernandez A, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, Jardanhazi-Kurutz D, Walter J, Kirchhoff F, Hanisch UK, Kummer MP. Locus ceruleus controls Alzheimer's disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proc Natl Acad Sci U S A. 107(13,2010):6058-6063; JARDANHAZI-KURUTZ D, Kummer MP, Terwel D, Vogel K, Thiele A, Heneka MT. Distinct adrenergic system changes and neuroinflammation in response to induced locus ceruleus degeneration in APP/PS1 transgenic mice. Neuroscience 176(2011 ):396-407; YANG JH, Lee EO, Kim SE, Suh YH, Chong YH. Norepinephrine differentially modulates the innate inflammatory response provoked by amyloid-β peptide via action at β-adrenoceptors and activation of cAMP/PKA pathway in human THP-1 macrophages. Exp Neurol 236(2,2012):199-206; KONG Y, Ruan L, Qian L, Liu X, Le Y. Norepinephrine promotes microglia to uptake and degrade amyloid beta peptide through upregulation of mouse formyl peptide receptor 2 and induction of insulin-degrading enzyme. J Neurosci 30(35,2012):11848-11857; KALININ S, Polak PE, Lin SX, Sakharkar AJ, Pandey SC, Feinstein DL. The noradrenaline precursor L-DOPS reduces pathology in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 33(8,2012):1651 -1663; HAMMERSCHMIDT T, Kummer MP, Terwel D, Martinez A, Gorji A, Pape HC, Rommelfanger KS, Schroeder JP, Stoll M, Schultze J, Weinshenker D, Heneka MT. Selective Loss of Noradrenaline Exacerbates Early Cognitive Dysfunction and Synaptic Deficits in APP/PS1 Mice. Biol Psychiatry. 2012 Aug 9. Epub ahead of print, pp. 1 -10; O'DONNELL J, Zeppenfeld D, McConnell E, Pena S, Nedergaard M. Norepinephrine: A Neuromodulator That Boosts the Function of Multiple Cell Types to Optimize CNS Performance. Neurochem Res. 2012 Jun 21 . (Epub ahead of print}, pp. 1 -17].

향정신성 약물들은 또한 AD의 2차 증상들, 예컨대 우울증, 동요, 및 수면 장애들을 치료하기 위해 신경 전달 물질 변조기들과 함께 사용된다 [Julius POPP and Sonke Arlt. Pharmacological treatment of dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease. Current Opinion in Psychiatry 24(2011 ):556-561 ; Fadi MASSOUD and Gabriel C Leger. Pharmacological treatment of Alzheimer disease. Can J Psychiatry. 56(10,2011 ):579-588; Carl H. SADOWSKY and James E. Galvin. Guidelines for the management of cognitive and behavioral problems in dementia. J Am Board Fam Med 25(2012):350 -366].

AD 진행 그 자체를 변경하는 것에 관한 치료요법들이 연구 논문에서 고려된다. 이들은 AD를 가진 환자들의 뇌들에서 일어나는 심한 염증의 치료, 에스트로겐 치료요법, 자유-라디칼 스캐빈저들의 사용, 뇌에 유독성 아밀로이드 단편들을 줄이도록 디자인된 치료요법들 (예방접종, 항-아밀로이드 항체들, 선택적 아밀로이드-낮추는 작용제들, 아밀로이드 중합을 방지하는 킬레이트제, 아밀로이드의 제거를 증가시키는 뇌 션팅(shunting), 및 A-베타 아밀로이드 단편의 생성을 방지하는 베타-세크레타아제 억제제들), 및 초과 타우 인산화를 방지하거나 또는 역전시킬 수 있고 그렇게 함으로써 신경섬유 엉킴의 형성을 줄이는 작용제들을 포함한다. 일부 작용제들, 예컨대 레티노이드는 AD 발병학의 다수의 측면들을 타겟할 수 있다 [TAYEB HO, Yang HD, Price BH, Tarazi Fl. Pharmacotherapies for Alzheimer's disease: beyond cholinesterase inhibitors. Pharmacol Ther 134(1 ,2012):8-25; LEMER AJ, Gustaw-Rothenberg K, Smyth S, Casadesus G. Retinoids for treatment of Alzheimer's disease. Biofactors 38(2,2012):84-89; KURZ A, Perneczky R. Novel insights for the treatment of Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 35(2,2011 ):373-379; MINATI L, Edginton T, Bruzzone MG, Giaccone G. Current concepts in Alzheimer's disease: a multidisciplinary review. Am J Alzheimers Dis Other Demen 24(2,2009):95-121].

그러나, AD의 치료를 위한 단일 타겟 또는 병원성 경로가 확인되지 않을 것 같았던 것이 점점 더 인식된다. 최상의 전략은 다수의 유형들의 치료들을 포함하는 멀티-타겟 치료요법인 것으로 생각된다 [MANGIALASCHE F, Solomon A, Winblad B, Mecocci P, Kivipelto M. Alzheimer disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol 9(7,2010):702-716]. 해당 멀티-타겟 접근법에서 타겟들은 염증을 일으키는 경로들을 포함할 것이고, 몇몇의 치료제들 그것들을 타겟하도록 제안되었다 - 비스테로이드성의 항-염증성 약물들, 스타틴, RAGE 길항제 및 항산화제들 [STUCHBURY G,

G. Alzheimer associated inflammation, potential drug targets and future therapies. J Neural Transm. 2005 Mar; 112(3):429-53Joseph BUTCHART and Clive Holmes. Systemic and Central Immunity in Alzheimer's Disease:Therapeutic Implications. CNS Neuroscience & Therapeutics 18(2012): 64-76]. 다른 이런 작용제, 에타너셉트(Etanercept), TNF-알파을 타겟하지만, 그러나 그것의 사용은 단점을 가지는데 그것은 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 통과할 수 없고, 그것의 투여는 고통스러운 척수 루트을 통하거나 또는 BBB를 통과하기 위해 실험적인 방법을 통하기 때문이다 [Patent US7640062, entitled Methods and systems for management of alzheimer's disease, to SHALEV]. 이 단점을 가지지 않는 하나의 TNF-억제제는 탈리도마이드(thalidomide)이다 [Tweedie D, Sambamurti K, Greig NH: TNF-alpha Inhibition as a Treatment Strategy for Neurodegenerative Disorders: New Drug Candidates and Targets. Curr Alzheimer Res 2007, 4(4):375-8]. 그러나, 탈리도마이드는 출생 결함들을 일으키는 것이 일반에 잘 알려져 있고, 작은 시도에서, 그것의 사용은 AD 환자들에 인지능력에서 개선을 보이지 않았다 [Peggy PECK. IADRD: Pilot Study of Thalidomide for Alzheimer's Disease Fails to Detect Cognitive Benefit but Finds Effect on TNF-alpha. Doctor's Guide Global Edition, July 26, 2002].

다양한 디바이스들이 AD 환자들의 인지 능력을 포함하여 인지 능력을 복원하거나 또는 증강시키기 위해 제안되었다 [Mijail Demian SERRUYA and Michael J. Kahana. Techniques and devices to restore cognition. Behav Brain Res 192(2,2008): 149-165]. 심 뇌 전기 자극법은 AD 환자들의 기억을 증가시키려는 시도에서 전체적으로 실패하거나 또는 역효과를 낳았다. 그러나, 개선된 언어 재생이 시상하부 및 뇌궁(fornix)의 심-뇌(deep-brain) 자극이 병적인 비만을 치료하기 위해 사용되는 하나의 케이스에서 관측되었다 [HAMANI C, McAndrews MP, Cohn M, Oh M, Zumsteg D, Shapiro CM, Wennberg RA, Lozano AM. Memory enhancement induced by hypothalamic/fornix deep brain stimulation. Ann Neurol 63(2008):119-23; Adrian W. LAXTON and Andres M. Lozano. Deep brain stimulation for the treatment of Alzheimer disease and dementias. World Neurosurg. (2012), pp. 1 -8]. 내후각피질, 그러나 해마가 아닌, 뇌 심부 자극술이 또한 공간적인 네비게이션에서 사용되는 기억을 향상시키는 것으로 발견되었다. 해당 조사의 저자들은 인지 증강의 목적들을 위하여 신경보철 디바이스들을 사용시에, 자극은 연속적으로 인가될 필요가 없을 수 있지만, 그러나 대신에 환자들이 중요한 정보를 학습하려고 할 때에 인가될 필요가 있다는 것을 제안한다. 그들은 또한 동물 실험들에서 관측된 EEG (3-8 Hz)에 세타 리듬의 위상의 재설정이 기억 성능을 향상시키는 것을 제안하였다[Nanthia SUTHANA, Zulfi Haneef, John Stern, Roy Mukamel, Eric Behnke, Barbara Knowlton and Itzhak Fried. Memory enhancement and deep-brain stimulation of the entorhinal area. N Engl J Med 366(2012):502-10; LEMON N, Aydin-Abidin S, Funke K, Manahan-Vaughan D. Locus coeruleus activation facilitates memory encoding and induces hippocampal LTD that depends on beta-adrenergic receptor activation. Cereb Cortex 19(12,2009):2827-37].

AD 환자들의 자기 자극이 또한 수행되었지만, 그러나 그것의 사용은 단지 경두개골 자기 자극을 이용하여서만 그리고 단지 인지 기량들에 영향을 미치도록 의되되었다 [Mamede de CARVALHO, Alexandre de

, Pedro C. Miranda, Carlos Garcia and Maria Lourdes Sales Luis. Magnetic stimulation in Alzheimer's disease. Journal of Neurology 244 (1997, 5): 304-307; COTELLI M, Manenti R, Cappa SF, Zanetti O, Miniussi C. Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive decline. Eur J Neurol. 15(12, 2008):1286-92; GUSE B, Falkai P, Wobrock T. Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review. J Neural Transm. 117(1 ,2010):105-22; Raffaele NARDONE, Jurgen Bergmann, Monica Christova, Francesca Caleri, Frediano Tezzon, Gunther Ladurner, Eugen Trinka and Stefan Golaszewski. Effect of transcranial brain stimulation for the treatment of Alzheimer disease: A review. International Journal of Alzheimer's Disease 2012, Article ID 687909: pp. 1 -5; Raffaele NARDONE, Stefan Golaszewski, Gunther Ladurner, Frediano Tezzon, and Eugen Trinka. A Review of Transcranial Magnetic Stimulation in the in vivo Functional Evaluation of Central Cholinergic Circuits in Dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 32(2011 ): 18-25].

AD 증상들을 치료하기 위한 미주 신경 자극술의 방법이 WERNICKE 외의 신경 자극술에 의한 치매 치료라는 제목의 US 특허 번호. US5269303에 개시되었다. 인지 능력 그 자체에 대한 것이 아니라 환자의 EEG에서 나타내는 발작성 활동 또는 환자의 주의 레벨인 것으로 설명되었던 "치매의 증상"에 관한 것이다.

2002에, 미주 신경의 전기 자극술이 AD를 가진 환자들에 인지 능력에 유익한 효과를 가지는 것이 보고되었다 [SJOGREN MJ,

PT, Jonsson MA, Runnerstam M, Silander HC, Ben-Menachem E. Cognition-enhancing effect of vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer's disease: a pilot study. J Clin Psychiatry 63(11 ,2002):972-80]. 해당 시도에 대한 이론적 근거는 미주 신경 자극술이 앞에서 동물 연구들에서 관측된 증강된 인지 능력들 뿐만 아니라 뇌전증 및 우울증과 같은 다른 상태들에 대한 미주 신경 자극술을 진행하였던 환자들의 인지 능력들을 증강시키기 위해 발견되었다는 것이었다. 뇌척수액에 타우 단백질에서의 개선과 함께 긴 시간 기간 동안에 AD 환자들의 개선된 인지 능력들에 관한 결과들이 이어서 보고되었다 [MERRILL CA, Jonsson MA, Minthon L, Ejnell H, C-son Silander H, Blennow K, Karlsson M, Nordlund A, Rolstad S, Warkentin S, Ben-Menachem E,

MJ. Vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer's disease: Additional follow-up results of a pilot study through 1 year. J Clin Psychiatry. 2006 Aug;67(8):1171-8]. 해당 결과들은 즉각적으로 회의론에서 반응을 보였고, 특별히 타우 단백질에서 변화들이 주장되었는데, 이는 제어 그룹이 없었고 환자들의 수가 작았기 때문이었다 [Theresa DEFINO. Symptoms stable in AD patients who underwent vagus nerve stimulation. Neurology Today 6(21 ,2006):14-15].

치매의 적어도 증상 인지능력 측면들을 치료하기 위한 미주 신경의 자극은 척추, 이마, 및 귓볼과 같은 위치들에서 발견되는 신경들의 자극들보다 더 효율적일 수 있다 [CAMERON MH, Lonergan E, Lee H. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD004032. (2009 update); Erik J.A. SCHERDER, Marijn W. Luijpen, and Koene R.A. van Dijk. Activation of the dorsal raphe nucleus and locus coeruleus by transcutaneous electrical nerve stimulation in Alzheimer's disease: a reconsideration of stimulation-parameters derived from animal studies. Chinese Journal of Physiology 46(4,2003): 143-150]. 그러나, BOON과 동료들은 비록 그들은 이런 자극이 동물 모델들에 인지 능력을 개선할 수 있다는 것으로 결론지었지만 심지어 사람 환자들의 인지 능력들도 자극 파라미터들을 우세하게 한 미주 신경 자극술이 개선시킬 수 있다는 주장을 반박하였다 [Paul BOON, Ine Moors, Veerle De Herdt, Kristl Vonck. Vagus nerve stimulation and cognition. Seizure 15(2006), 259-263]. 사실은, 사람들에서, 미주 신경 자극은 인지능력 가요성 및 창의적 사고를 손상시킨다 [GHACIBEH GA, Shenker Jl, Shenal B, Uthman BM, Heilman KM. Effect of vagus nerve stimulation on creativity and cognitive flexibility. Epilepsy Behav 8(4,2006):720-725]. 더욱이, 그것은 학습에는 영향이 없지만, 그러나 그것은 개선된 보유로 이어지는 기억 강화를 증강시킬 수 있다 [GHACIBEH GA, Shenker Jl, Shenal B, Uthman BM, Heilman KM. The influence of vagus nerve stimulation on memory. Cogn Behav Neurol 19(3,2006):119-22; CLARK KB, Naritoku DK, Smith DC, Browning RA, Jensen RA. Enhanced recognition memory following vagus nerve stimulation in human subjects. Nature Neurosci 2(1999):94-98]. 상이한 기억의 유형들 가운데, 미주 신경 자극술은 언어 인식 기억만을 향상시키는 것으로 보고되었다 [McGLONE J, Valdivia I, Penner M, Williams J, Sadler RM, Clarke DB. Quality of life and memory after vagus nerve stimulator implantation for epilepsy. Can J Neurol Sci 35(3,2008):287-96]. 그러나, 대부분의 이런 조사들은 뇌전증을 제어하기 위해 이식된 전극들을 갖는 환자들에게 수행되었고, 알츠하이머 질병을 갖는 그런 환자들은 연구에 포함되지 않았다.

동물 모델들의 인지 능력상에 미주 신경 자극술의 영향들은 이하의 간행물들에 설명된 실험들에 제공되었다. 동물 실험들은 미주 신경 자극술을 이용하여 인지 능력을 촉진시키는 것이 가능할 수 있다는 것을 전반적으로 보여주고, 이는 상기 언급된 인체 실험들에서의 실패는 인지 능력을 우선적으로 증강시키는 파라미터들 대신에 뇌전증 또는 우울증을 치료하는 자극 파라미터들을 이용하는 것에 기인할 수 있다는 것을 암시한다. 미주 신경 자극술이 쥐들에 기저외측 편도체 및 해마내에 노르에피네프린 출력을 증가시키고 청색반점을 활성화시키는 것을 보여주었다 [NARITOKU DK, Terry WJ, Helfert RH. Regional induction of fos immunoreactivity in the brain by anticonvulsant stimulation of the vagus nerve. Epilepsy Res 22(1 ,1995):53-62; HASSERT DL, Miyashita T, Williams CL. The effects of peripheral vagal nerve stimulation at a memory-modulating intensity on norepinephrine output in the basolateral amygdala. Behav Neurosci 118(1 ,2004):79-88; CHEN CC, Williams CL. Interactions between epinephrine, ascending vagal fibers, and central noradrenergic systems in modulating memory for emotionally arousing events. Front Behav Neurosci 6:35. Epub 2012 Jun 28, pp. 1 -20].

외상성 뇌 손상의 쥐 모델에서, 미주 신경 자극술은 운동신경(motor) 및 인지 회복의 정도 및 회복율 둘 모두를 가능하게 한다는 것을 보여주었다 [SMITH DC, Modglin AA, Roosevelt RW, Neese SL, Jensen RA, Browning RA, et al. Electrical stimulation of the vagus nerve enhances cognitive and motor recovery following moderate fluid percussion injury in the rat. J Neurotrauma 22(12,2005):1485-1502]. 학습 경험에 이은 중간의 세기에서 전달된 미주 신경 (VNS)의 전기 자극은 실험실 쥐들에 기억을 증가시키지만, 그러나 더 낮은 또는 더 높은 세기에서의 VNS는 거의 또는 아무 효과 없는데, 이는 해마에 시냅틱 가소성 변조를 포함하는 것 같다 [ZUO Y, Smith DC, Jensen RA. Vagus nerve stimulation potentiates hippocampal LTP in freely moving rats. Physiol Behav 90(4,2007):583-589]. 보다 일반적으로, 미주 신경 자극술은 청색반점상에 영향들을 통하여 노르에피네프린 레벨들을 변조시킨다 [DORR AE, Debonnel G. Effect of vagus nerve stimulation on serotonergic and noradrenergic transmission. J Pharmacol Exp Ther 318(2,2006):890-898; MANTA S, Dong J, Debonnel G, Blier P. Enhancement of the function of rat serotonin and norepinephrine neurons by sustained vagus nerve stimulation. J Psychiatry Neurosci 34(4,2009):272-80; SHEN H, Fuchino Y, Miyamoto D, Nomura H, Matsuki N. Vagus nerve stimulation enhances perforant path-CA3 synaptic transmission via the activation of β-adrenergic receptors and the locus coeruleus. Int J Neuropsychopharmacol 15(4,2012):523-30].

그렇지 않으면, 미주 신경 자극술이 시냅틱 활동 (예를 들어, 발작들)에 영향을 미치는 것으로 제안되었던 유일한 메커니즘은 뇌의 순환에 기한 그것의 영향을 통한 것이다 [HENRY TR, Bakay RA, Pennell PB, Epstein CM, Votaw JR. Brain blood-flow alterations induced by therapeutic vagus nerve stimulation in partial epilepsy: II. prolonged effects at high and low levels of stimulation. Epilepsia 45(9,2004):1064-1070].

통상적으로 위임된, 동시 계류중인 특허 출원에서 (SIMON et al에 신경변성 질환의 비-침습성의 치료라는 제목의 공개공보 US 20110152967), 출원인은 미주 신경 자극술이 하지의 AD의 병리생리학을 치료하기 위해 사용될 수 있는 여섯개의 새로운 메커니즘들을 개시하였다: (1 ) TGF-베타 또는 다른 항-염증의 사이토카인의 이용 가능성 또는 유효성을 증강시키는 그런 방식으로 미주 신경 자극; (2) 레티노산의 이용 가능성 또는 유효성을 증강시키는 그런 방식으로 미주 신경 자극; (3) 신경 영양 요인들 예컨대 BDNF의 표현을 촉진시키는 그런 방식으로 미주 신경 자극; (4) TNF-관련 접착전달이 일어나는 세포들의 활동을 변조시키는 것을 포함하여, 접착전달기로서 기능하는 TNF-알파의 용량을 변조시키는 미주 신경 자극; (5) TNF-알파의 저하를 변조하고, 및/또는 염증유발물질 조정자로서 현존하는 TNF-알파 분자들의 활동 변경하는 미주 신경 자극 ; 및 (6) TRACEY과 동료들에 의해 제안된 것과 별개인 메커니즘을 통한 염증유발물질 사이토카인의 방출 또는 유효성을 억제하는 그런 방식ㅇ로 미주 신경 자극. 따라서, TRACEY에 의한 콜린성 작용제들 및 미주 신경 자극술에 의한 염증성 사이토카인 생산의 억제작용(Inhibition of inflammatory 사이토카인 production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation)이라는 제목의 특허들 US6610713 및 US6838471은 미주 신경의 자극을 통한 염증 치료와 관련하여 긴 질병들의 리스트내에 신경변성 질환들의 치료를 언급한다. 그러나, TRACEY에 의한 그의 방법들은 항-염증 사이토카인의 활동을 변조하도록 의도되는 것을 언급하거나 또는 제안하지 않고, 사실은, 그의 개시물들은 미주 신경의 자극을 염증의 조정자들로서 항염증 사이토카인에 대한 역할을 부인한다.

본 발명의 실시예들은 상기 환자내에 하나 이상의 신경들의 전기 자극을 통하여 환자에 의한 의료 상태, 예컨대 뇌전증, 두통들, 신경변성 질환들 또는 장애들, 또는 다른 상태들의 자가-치료를 위한 디바이스들 및 방법들을 포함한다. 자극이 비침습적으로 수행되는 것을 허용하는 디바이스들이 개시되고, 전극들은 상기 환자의 피부에 붙여서 놓여진다. 본 발명의 선호되는 실시예들에서, 상기 선택된 신경은 상기 환자의 목 피부 아래에 있는 미주 신경(vagus nerve)이다. 본 개시는 예시적인 의료 상태로서 편두통들의 치료를 사용한다.

본 발명의 일 측면에서, 전기적 임펄스들이 상기 환자의 바깥쪽 피부 표면을 통하여 상기 미주 신경으로 전달된다. 상기 전기 임펄스들은 상기 미주 신경의 활동성을 변조하기에 충분하여서 억제 전달자들, 예컨대 노르에피네프린 (NE) 및 아세틸콜린 (Ach)이 상기 뇌에 방출된다. 본 발명은 상기 CNS 도처에 무차별적으로 억제 신경 전달 물질들을 증가시키는 것이 아니라, 대신에 개별화된 베이시스에 기초하여 및 상기 질병의 진행 베이시스에 기초하여 조절될 수 있는 적절한 미주 신경 자극술 파라미터들의 선택을 통하여 그것이 필요한 곳에 억제 신경 전달 물질들의 레벨들을 우선적으로 증가시키는 것이다. 이들 억제의 신경 전달 물질들의 방출은 M1 표현형 상태 (미세아 교세포들이 가상의 침입 유기체를 죽이기 위해 해로운 신경독소들을 방출한다)로부터 M2 표현형 상태 (미세아 교세포들이 신경 성장 인자들을 방출하고 죽은 세포들을 치유, 식세포활동한다)로 상기 뇌안에 미세아 교세포들(microglial cell)을 변환한다. 따라서, 상기 신경변성 질환 또는 장애에 의해 야기된 상기 신경염증은 축소되거나 또는 배제되고, 그렇게 함으로써 상기 질병 또는 장애의 진행을 느리게 하거나 막는다 (예를 들어, 베타 아밀로이드에 반대하여 명령된 신경염증은 알츠하이머의 질병에 뉴런 상실의 주 드라이버이다).

본 발명의 다른 측면에서, 신경 자극술 시스템은 두가지 용도를 위해 사용될 수 있는 이동 전화와 같은 모바일 디바이스를 포함하고: (1 ) 폰으로서, 예컨대 이런 폰의 전형적인 특징 전부를 포함하는 스마트폰 (예를 들어, 음성 통신, Wi-Fi, 웹 브라우징, 문자, 이메일 연결, 등); 및 (2) 상기 이동 전화와 전기적으로 연결되고 그리고 거기내에 통합되거나 또는 결합된 신경 자극술 디바이스. 상기 신경 자극술 디바이스는 바람직하게는 상기 폰 하우징의 외부 표면으로부터 연장되는 하나 이상의 전극들을 포함한다. 상기 전극들은 상기 환자내 신경에, 예컨대 상기 미주 신경에 환자의 피부 표면을 통하여 하나 이상의 전기적 임펄스들을 인가하도록 구성된다. 신호 제너레이터는 상기 전극들에 상기 전기적 임펄스들을 인가하기 우해 상기 전극들에 결합되고, 전원은 파워를 제공하기 위해 상기 신호 제너레이터 및/또는 상기 전극들에 결합된다.

일 실시예에서, 상기 환자에 인가될 상기 신호의 파형은 상기 이동 전화 하우징으로부터 원격에 그리고 하우징 외부에 디바이스에서 먼저 생성된다. 상기 이동 전화는 바람직하게는 상기 외부의 디바이스로부터 상기 파형을 수신하고 그런 다음 상기 전기 파형 신호를 상기 전극들에 제공하기 위해 상기 폰내로 다운로드될 수 있는 소프트웨어 애플리케이션을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 상기 시스템은 상기 애플리케이션 소프트웨어에 생성된 상기 신호를 증폭하고 그런다음 상기 증폭된 신호를 상기 전극들에 인가하기 위해 상기 전극들에 결합된 증폭기를 더 포함한다. 상기 증폭기는 상기 폰내 연결되고 그리고 그것에 결합되거나 상기 폰 안에 통합될 수 있고, 또는 그것은 상기 증폭기를 상기 소프트웨어 애플리케이션 및 상기 전극들과 결합하기 위해 상기 폰 내에 접속될 수 있는 별개의 디바이스일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 증폭기는 상기 이동 전화내 상기 스피커 출력 또는 상기 이어폰 잭 소켓에 연결하는 커넥터를 포함하고, 상기 스마트폰에 의해 생성된 슈도-오디오 스테레오 파형 신호를 증폭하고, 해당 신호로 상기 전극들을 드라이브(drive)한다.

일 실시예에서, 상기 시스템은 전문 의료진이 없을 때 자가-치료동안에 일어나는 특정 문제들을 다루기 위해 디자인 될 수 있다. 이런 문제들 상기 환자가 상기 목 (왼쪽 또는 오른쪽)의 미리 규정된 측면위 미주 신경을 자극하는 것을 보장하는 것, 상기 자극기의 모션을 기록하거나 최소화하는 것, 상기 자극 진폭의 상기 환자의 조절을 기록하는 것 , 및 자극 세션 동안에 상기 환자에 전달될 수 있는 상기 에너지의 양을 제어하는 것을 포함한다.

일 실시예에서, 상기 스마트폰의 후방 카메라 상기 미주 신경 위 상기 환자의 피부 위에 기준 위치들에 인가되었던 형광체의 스팟들을 이미지화하기 위해 사용된다. 상기 미주 신경 자극술의 반복된 세션들동안에, 상기 자극기의 상기 위치 및 방위는 상기 카메라에 이미지화되는 형광체의 스팟들이 상기 연속적인 세션들동안에 동일한 방식으로 보이게 하는 방식으로 조절된다. 상기 이미지화된 형광체의 스팟들의 움직임은 상기 자극기가 자극 세션의 과정동안에 위치에서 변동된 정도를 평가하기 위해 또한 사용될 수 있다.

일 실시예에서, 상기 각각의 자극 세션의 프로토콜을 위한 상기 파라미터들은 베이스 스테이션(base station) (전형적으로 랩탑 컴퓨터)에 의해 상기 자극기 디바이스의 배터리들의 재충전을 위해 인증을 제공하는 의사-제어 컴퓨터로부터 상기 자극기 디바이스로 외부 디아비스로부터 송신될 수 있다. 상기 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 증상들에 불균질서에 응답하여 변화될 수 있다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 의료 상태 변화중에 선택될 수 있다. 선호 실시예들에서, 개시된 자극 방법들 및 디바이스들은 임상적으로 중요한 부작용들, 예컨대 동요 또는 불안, 또는 심박수 또는 혈압에서의 변화들을 낳지 않는다.

일 실시예에서, 상기 자극기 하우징은 심 신경을 자극하도록 구성된 두개 이상의 전극들 및 재충전이 가능한 전력 소스를 포함한다. 상기 자극기는 상기 휴대용 자극기 하우징의 양쪽 측면들상에 있는 두개의 전극들을 포함할 수 있다. 각각의 전극은 상기 자극기의 상기 환자-인터페이스 자극 엘리먼트로부터 상기 전극으로 연장되는 전기적 도전 매체와 연속적인 컨택상태에 있을 수 있다. 상기 인터페이스 엘리먼트는 상기 디바이스가 동작시에 상기 환자의 피부를 컨택한다.

일 실시예에서, 전극을 통과하는 상기 전류는 약 0 내지 약 40 mA일 수 있고, 상기 전극들에 걸친 전압은 약 0 내지 약 30 볼트일 수 있다. 상기 전류는 펄스들의 버스트들로 상기 전극들을 통과한다. 버스트 당 약 1 내지 약 20 펄스들, 바람직하게는 5 펄스들이 있을 수 있다. 각각의 버스트내 펄스는 약 20 내지 약 1000 마이크로초들, 바람직하게는 약 200 마이크로초들의 지속기간을 갖는다. 버스트에 이어 사일런트 인터-버스트 간격은 초당 약 1 내지 약 5000 버스트들 (bps, Hz에 유사), 바람직하게는 약 15 내지 약 50 bps, 및 더 바람직하게는 약 25 bps에서 반복한다. 각각의 펄스의 선호되는 형상은 완전 정현파(full 정현파)이다.

일 실시예에서, 전원은 상기 전극들에 전기 전하의 펄스를 공급하고, 상기 전극들은 상기 환자내에 전기 전류 및/또는 전기장을 생성한다. 상기 전기 자극기는 신경 예컨대 미주 신경의 부근에 전기장을 생성하기에 충분한 피크 펄스 전압을 유도하도록 구성되어, 활동 전위 전파를 위한 임계값에 도달하고 상기 신경이 탈분극하도록 한다. 예로서, 상기 신경의 자극을 위한 임계 전기장은 약 1000 Hz에서 약 8 V/m일 수 있다. 예를 들어, 상기 디바이스는 환자 안쪽에 약 10 내지 약 600 V/m (바람직하게는 약 100 V/m보다 작은)의 전기장 및 약 2 V/m/mm보다 더 큰 전기장 구배를 생성할 수 있다. 상기 미주 신경에 생성된 전기장들은 일반적으로 모든 수초가 있는 A 및 B 섬유들을 흥분시키기에 충분하지만, 그러나 수초가 없는 C 섬유들은 반드시는 아니다. 그러나, 자극의 축소된 진폭을 이용함으로써, A-델타 및 B 섬유들의 흥분이 또한 회피될 수 있다.

일 실시예에서, 선호되는 자극기는 긴 신경, 예컨대 미주에 평행하게 배향될 수 있는 효과를 갖는 세장(elongated)의 전기장을 형상화한다. 전류, 전압, 펄스 폭, 버스트당 펄스들, 버스트간 간격, 등.과 같은 적절한 파라미터들로 상기 신경을 자극하기 위한 적절한 파형을 선택함으로써, 상기 자극기는 개별 환자에 대응하는 선택적 생리학적 응답을 생성한다. 이런 적절한 파형 및 파라미터들은 특별히 통증을 생성하는 상기 피부내 신경의 자극을 회피하면서 동시에 상기 타겟 신경외에 신경들 및 조직을 실질적으로 자극하는 것을 회피하도록 선택된다.

일 실시예에서, 의료 상태, 예컨대 발작, 예컨대 간질성 발작, 신경변성 상태, 장애, 또는 질병, 또는 일부 다른 의료 상태를 갖는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 본 발명에 따라 상기 환자내 미주 신경을 변조하기에 충분한 전기 신호를 생성하는 단계, 상기 전기 신호를 핸드헬드 자극기에 무선으로 송신하는 단계, 상기 환자의 피부의 외부 표면을 상기 핸드헬드 자극기의 컨택 표면과 컨택시키는 단계 및 하나 이상의 전기적 임펄스들을 상기 환자의 피부의 상기 외부 표면에 인가하는 단계로서 상기 전기적 임펄스들을 상기 미주 신경에 경피적으로 상기 환자의 피부를 통과하는, 상기 인가하는 단계를 포함한다. 상기 전기 임펄스들은 상기 신경을 변조하기에 충분하고 상기 의료 상태를 개선시키거나 또는-신경염증에 대응하기 위해 상기 환자의 상기 뇌에 억제의 신경 전달 물질들 방출을 야기하고 상기 신경변성 질환 또는 다른 의료 상태의 진행을 느리게 하거나 또는 막는다.

일 실시예에서, 상기 방법은 치료요법 투약 계획을 포함하고 상기 환자는 상기 의료 상태, 예컨대 발작, 뇌전증, 두통 또는 다른 의료 상태를 예방적으로 치료하기 위해 상기 전기 자극법 치료요법을 여러번/일 인가한다. 각각의 치료는 바람직하게는 약 60 초 내지 약 5 분 지속된다. 출원인은 짧은 시간 기간동안 매일 여러번 상기 미주 신경의 자극이 시간 기간이 흐름에 따라 상기 환자의 의료 상태, 예컨대 발작, 뇌전증, 두통, 신경변성 질병 장애, 상태, 또는 질병, 또는 다른 의료 상태를 상당히 완화 또는 개선시킨다는 것을 발견하였다. 이런식으로, 상기 미주 신경의 연속적인 자극은 약 24 시간/일 상기 미주 신경을 연속적으로 자극하는 이식가능한 미주 신경 자극기들로 발견되는 것들과 같은 상당한 클리닉 결과들을 생성하는 것이 요구되지 않을 수 있다. 이 발견은 환자가 집에서 핸드헬드 비-침습성의 전기 자극법 디바이스로 상기 환자의 의료 상태, 예컨대 발작, 뇌전증, 두통, 신경변성 질병 장애, 상태, 또는 질병 , 또는 다른 의료 상태를 자가-치료하는 것을 허용한다.

일 실시예에서, 의료 상태 예컨대 편두통를 치료하는 것은 제어 이론의 상황하에서 구현될 수 있다. 제어기는 예를 들어, 상기 개시된 신경 자극기, PID, 및 피드백 또는 피드 포워드 모델을 포함하고, 하나 또는 둘모두의 상기 환자의 미주 신경들의 자극을 통하여 상기 환자에 입력을 제공한다. 상기 자극를 제어하기 위해 사용되는 신호들은 센서들로 측정되는 생리학적 또는 환경 변수들을 포함한다.

일 실시예에서, 상기 미주 신경 자극은 상기 자극기의 모션(motion)의 함수로서 변화되는데, 이는 가속도계들 및/또는 상기 스마트폰의 후방 카메라에 의해 이미지화되는 상기 환자의 피부 아래 그리고 피부에 형광체의 스팟들의 이미지들를 이용하여 측정된다.

일 실시예에서, 본 발명의 방법은 발작을 예측하는 단계 및 상기 발작이 일어나는 것을 피하기 위해 상기 발작의 시작 전에 상기 자극 치료를 급성으로 투여하는 단계를 포함한다. 급성 이벤트를 예측하고 피하는 것은 제어 이론의 상황하에서 구현된다. 상기 개시된 미주 신경 자극기, PID, 및 피드포워드 모델을 포함하는 제어기는, 제어될 상기 생리학적 시스템에 입력을 제공한다. 상기 시스템으로부터 출력이 생리학적 신호들을 위한 센서들을 이용하여 환자에 모니터링된다. 이들 신호들은 그런 다음 상기 제어기로 피드백을 제공하기 위해 사용될 수 있다.

일 실시예에서, 폐쇄-루프 모드에서, 상기 제어기 및 시스템은 상기 미주 신경 자극을 위한 파라미터들을 선택하기 위해 사용된다. 폐루프 모드는 상기 생리학적 시스템이 비-정적상태일 때 또한 사용될 수 있다. 다른식으로, 상기 제어기는 급성 이벤트의 임박을 예측하기 위해 사용될 수 있고 , 상기 미주 신경 자극기는 상기 환자를 자극하기 위해 개방 루프 모드에서 사용되지만, 그러나 상기 시스템이 폐쇄-루프 모드에서 사용될 때 선택되었던 자극기 파라미터들을 이용한다.

일 실시예에서, 모델들을 예측하는 것은 상기 생리학적 시스템의 해부 구조 및 메커니즘들의 지식을 통합하는 회색-상자(grey-box) 모델들일 수 있다. 모델들을 예측하는 것은 또한 자동회귀 모델들 뿐만 아니라 주 성분들, 칼만 필터들, 웨이브릿 변환 , 히든 마르코브(Markov) 모델들, 인공 신경 네트워크들, 및/또는 지지 벡터 기계들의 사용을 가능하게 하는 모델들을 포함하는 블랙 박스 모델들일 수 있다. 선호되는 실시예들에서, 지지 벡터 기계(support vector machine)들이 사용된다.

일 실시예에서, 의료 상태, 예컨대 편두통, 뇌전증, 비-편두통, 신경원 질병 장애, 상태, 또는 질병, 또는 다른 의료 상태를 치료하기 위한 상기 시스템들, 디바이스들 및 방법들은 설명된 본원에 첨부된 청구항들에 그리고 본원과 함께 제공된 도면들을 참고하여 본 발명의 이하의 상세한 설명에서 보다 완벽하게 설명된다. 다른 측면들, 특징부들, 장점들, 등이 본 출원에 본 개시의 설명이 상기 첨부한 도면들과 함께 취해질 때 당해 기술의 통상의 기술자에게 더 명확해질 것이다.

참조로서의 병합

이로써, 본 명세서에서 언급된 모든 문헌, 공표된 특허들, 공개된 특허 출원들, 및 비특허 공보들은 마치 각각의 개별 문헌, 공표된 특허, 공개된 특허 출원, 또는 비-특허 공보가 참조로써 통합되도록 구체적으로 및 개별적으로 표현된 것과 같은 정도로 모든 용도로 그것들의 전체가 참조로서 본 출원에 완벽하게 통합된다. 만약 임의의 개시물들이 본 출원에 참조로서 통합되고 이런 개시물이 어느 정도 및/또는 전체가 본 발명과 충돌하면, 그러면 충돌하는 범위내에서, 및/또는 더 넓은 개시물, 및/또는 더 넓은 용어들의 정의로, 본 개시물이 제어한다. 만약 이런 개시물들이 어느 정도 및/또는 전체가 서로간에 충돌하면, 그러면 상충돌하는 범위내에서, 상기 나중-날짜인 개시물이 제어한다.

다양한 본 발명의 측면들을 예시하는 목적을 위하여, 현재 선호되는 형태들이 도면들에 도시되지만, 그러나, 본 발명은 정확한 데이터, 방법론들, 배열들 및 도시된 도구들로 또는 그것들에 의해 제한된다라기 보다는 오히려 청구항들에 의해서만 제한된다는 것이 이해될 것이다.
도 1a는 미주 신경의 전기 자극술에 의해 변경될 수 있는 환자의 신경계내 구조들을 도시한다.
도 1b는 미주 신경의 전기 자극술에 의해 변경될 수 있는 뇌 (휴지 상태 네트워크들)내 기능 네트워크들을 도시한다.
도 1c는 표면 전극들에 제어되는 전기 전류의 펄스들을 공급하는 본 발명에 따른 신경 변조 디바이스들의 개략도를 도시한다.
도 2a는 본 발명에 따른 신경에 인가된 임펄스들 자극 및/또는 변조하기 위한 예시적인 전기 전압/전류 프로파일을 도시하고; 도 2b는 본 발명에 따른 신경을 자극 및/또는 변조하기 위한 대표적인 버스팅(bursting) 전기 파형을 예시하고; 및 도 2c는 도 2b의 파형의 두개의 연속적인 버스트들을 예시한다.
도 3a는 본 발명의 실시예에 따른 듀얼-전극 자극기의 정면도이고, 자극기 디바이스가 스마트폰인것을 도시한다; 도 3b는 도 3a에 도시된 듀얼-전극 자극기의 배면도이다; 및 도 3c는 도 3a에 도시된 듀얼-전극 자극기의 측면도이다.
도 4a는 본 발명의 일 실시예에 따른 전극 어셈블리의 분해도를 예시한다; 및 도 4b는 도 4a에 도시된 전극 어셈블리의 조립된 도면을 예시한다.
도 5a는 가시 광으로부터 적외선 광으로 스마트폰 플래시 LED 의 조사(illumination)를 시프트(shift)하기 위해 사용되고 환자의 피부에 놓여진 재료로부터 형광을 여기하고 이미지하기 위해 해당 적외선을 사용하는 광 어셈블리의 단면도를 예시한다; 도 5b는 LED 광의 파장을 시프트하는 것이 요구되지 않을 때 환자의 피부에 놓여진 재료로부터 형광을 여기시키고 이미지하기 위해 사용되는 광 어셈블리의 단면도를 예시한다; 및 도 5c는 광 어셈블리가 전극 표면들 사이의 자극기로 스냅되는 것을 보여주는 도 5a에 도시된 도면을 90도 만큼 회전시킨다.
도 6 은 자극기를 최적으로 위치시키기 위해 해당 스팟들의 기준 이미지 위로 두개의 스팟들의 연속적으로 이미지된 형광 이미지가 어떻게 중첩되는지를 보여준다.
도 7 은 도 1 에 도시된 제어 유닛의 확대된 다이어그램을 도시하고, 제어 유닛의 컴포넌트들을 자극기의 하우징내에 컴포넌트들로, 베이스 스테이션(base station)내 컴포넌트들, 및 스마트폰 및 인터넷기반의 디바이스들내에 컴포넌트들로 분리하고, 또한 이런 컴포넌트들 사이에 통신 경로들을 보여준다.
도 8은 성인 환자의 목에 오른쪽 미주 신경을 자극하기 위해 사용될 때 본 발명의 일 실시예에 따른 자극기의 근사 위치를 예시한다.
도 9는 자극기를 보유하기 위해 칼라(collar)를 입은 아이들의 목에 오른쪽 미주 신경을 자극하기 위해 사용될 때 본 발명의 일 실시예에 따른 자극기의 근사 위치를 예시한다.
도 10 은 환자의 목에 미주 신경을 자극하기 위해 위치될 때 본 개시의 일 실시예에 따른 자극기(stimulator)를 예시하고, 자극기는 식별된 해부의 구조들의 부근에 목 표면에 인가된다.
도 11 은 본 개시에 따라 제어되는 시스템과 제어기사이의 연결들, 그것들의 입력 및 출력 신호들, 및 환경으로부터 외부 신호들을 예시한다.
도면들 12a 및 12b는 대안적인 실시예들의 모바일 디바이스를 예시한다.

본 발명에서, 하나 이상의 전극들이 환자의 조직내에 하나 이상의 전류들을 생성하기 위해서 환자의 피부에 인가된다. 본 발명의 일 실시예의 목적은 치료 결과를 달성하기 위해서 하나 이상의 신경들의 신호들과 상호작용(interact)하기 위해 전기 임펄스들을 생성하고 인가하는 것이다. 본 개시의 일부는 지시된 구체적으로 의료 상태, 예컨대 발작, 뇌전증, 두통, 신경원(neurogenerative) 질병 장애, 상태, 또는 질병, 또는 다른 의료 상태를 치료하기 위해 환자의 목 근처에 또는 목 위에 비-침습적으로 위치된 디바이스들로 미주 신경에 또는 그 주위의 자극에 의한 환자 치료에 관한 것이다.

뇌전증 발작들을 예측하기 위한 방법들에 관한 많은 문헌들이 있다. 이런 방법들의 일부는 몇몇의 조사들의 주제이었다 [Brian LITT and Javier Echauz. Prediction of epileptic seizures. Lancet Neurology 1 (2002): 22-30; MORMANN F, Andrzejak RG, Elger CE, Lehnertz K. Seizure prediction: the long and winding road. Brain 130(Pt 2,2007):314-33; MORMANN F, Kreuz T, Rieke C, Andrzejak RG, Kraskov A, David P, Elger CE, Lehnertz K. On the predictability of epileptic seizures. Clin Neurophysiol 116(3,2005):569-87; MORMANN F, Elger CE, Lehnertz K. Seizure anticipation: from algorithms to clinical practice. Curr Opin Neurol 19(2, 2006):187-93]. 툴들은 또한 뇌전증 발작들(epilepsy seizures)을 예측하기 위한 새로운 방법들의 개발을 위해 이용가능하다 [TEIXEIRA CA, Direito B, Feldwisch-Drentrup H, Valderrama M, Costa RP, Alvarado-Rojas C, Nikolopoulos S, Le Van Quyen M, Timmer J, Schelter B, Dourado A. EPILAB: a software package for studies on the prediction of epileptic seizures. J Neurosci Methods. 200(2,2011): 257-71].

예측을 제공하기 위해 사용되는 뇌파 데이터는 환자의 뇌에 이식된 전극들로부터, 또는 환자의 두피에 부착되거나 또는 착용한 뇌파기록장치의 전극들로부터 온다 [CASSON A, Yates D, Smith S, Duncan J, Rodriguez-Villegas E. Wearable electroencephalography. What is it, why is it needed, and what does it entail? IEEE Eng Med Biol Mag. 29(3,2010):44-56. 추가의 데이터는 또한 예컨대 심박수 관련 데이터를 예측하는데 유용할 수 있다 [DELAMONT RS, Julu PO, Jamal GA. Changes in a measure of cardiac vagal activity before and after epileptic seizures. Epilepsy Res 35(2,1999):87-94]. 따라서, VALDERRAMA et al.는 EEG 데이터와 ECG 데이터의 분석을 포함함으로써 발작의 예측을 개선시키는 것이 가능하다 [M. VALDERRAMA, S. Nikolopoulos, C. Adam, Vincent Navarro and M. Le Van Quyen. Patient-specific seizure prediction using a multi-feature and multi-modal EEG-ECG classification. XII Mediterranean Conference on Medical and Biological Engineering and Computing 2010, IFMBE Proceedings, 2010, Volume 29, Part 1, 77-80]. 수면 부족 및 발작이 임박한지 여부의 환자의 자가 예측이 또한 예측을 제공하는데 유용할 수 있다 [HAUT SR, Hall CB, Masur J, Lipton RB. Seizure occurrence: precipitants and prediction. Neurology. 69(20, 2007):1905-10]. 가속도계를 이용하여 수집된 모션 데이터가 아티팩트(artifact)들을 감지하는데 유용할 수 있다 [Sweeney KT, Leamy DJ, Ward TE, McLoone S. Intelligent artifact classification for ambulatory physiological signals. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2010; 2010:6349-52].

예측된 간질성 발작에 대비한 제안된 보호조치들은 이하를 포함한다 : 빠르게-작용하는 항경련제 물질들의 온-디멘드 배설, 로컬 냉각, 바이오피드백 조작적 조건형성, 및 발작으로 발전하지 않을 상태로 뇌 역학을 리셋하기 위한 전기 또는 다른 자극[STACEY WC, Litt B. Technology insight: neuroengineering and epilepsy-designing devices for seizure control. Nat Clin Pract Neurol 4(4,2008):190-201].제안되었던 전기 자극 보호조치들은 비-침습성의 미주 신경 자극술이 아닌 이식된 미주 신경 자극기들을 포함하여 다른 이식된 전극들의 사용 또는 심-뇌 자극을 포함하였다. 비-침습성의 자기 자극이 또한 제안되었지만, 그러나 미주 신경에 관한 것이 아니었다. [THEODORE WH, Fisher R. Brain stimulation for epilepsy. Acta Neurochir Suppl. 97(2,2007):261 -72]. 대부분의 전기 자극 보호조치들은 간질성 발작을 예측하거나 또는 모니터링 하기 위해 사용될 수 있는 센서들로부터 전기 자극기로 직접 피드백이 없는 것을 의미하는 개방-루프 디바이스들을 포함한다. 보다 최근에는, 센서들로부터 전기 자극기로 피드백이 있을 수 있는 폐쇄-루프 자극기들이 또한 설명되었다. 폐쇄된-루프 치료요법은 예를 들어, 발작 감지 즉시 즉각적으로 또는 발작 감지 전에 투여되고, 발작 기원 사이트에 직접 그리고 감지된 발작 특성들에 기초하여 가변적 도우즈로 요구된 때만 그리고 요구된 곳에만 정확하게 시간 맞추어 또는 도우즈로 투여될 수 있다는 잠재적인 장점을 가진다 [Patents US6480743, entitled System and method for adaptive brain stimulation, to Kirkpatrick et al; US7231254, entitled Closed-loop feedback-driven neuromodulation, to DiLorenzo; US7209787, entitled Apparatus and method for closed-loop intracranial stimulation for optimal control of neurological disease, to DiLorenzo].

일부 환자들은 그들 자신의 간질성 발작 미리 잘 예측하는 것이 가능하고, 그리고 일부는 확실하게 그렇게 할 수 있다는 것이 주목되어야 한다 [HAUT SR, Hall CB, LeValley AJ, Lipton RB.Can patients with epilepsy predict their seizures? Neurology. 68(4,2007):262-6; STACEY WC, Litt B. Technology insight: neuroengineering and epilepsy-designing devices for seizure control. Nat Clin Pract Neurol 4(4, 2008):190-201]. 따라서, 본 발명의 일 측면은 (1) 상기에서 인용된 것들과 같은 간행물들에서 설명된 대로 EEG 디바이스들로부터 획득된 데이터 더하기 부속 비침습성 데이터 (예를 들어, 심박수, 및 모션)을 이용하여 환자가 그의/그녀 자신의 간질성 발작을 예상하거나, 또는 디바이스가 발작을 예측하고; 및 (2) 환자 또는 간병인이 본 출원에 개시된 디바이스들을 이용하여 비침습성 미주 신경 자극술을 수행하는 단계들을 포함한다. 미주 신경 자극술을 수행하기 위한 이론적 근거는 그것은 이미 FDA에 의해 1997 이후에 승인되었던 약제-내성의(pharmaco-resistant) 부분적 뇌전증에 대한 보조 치료요법이었다는 것이다. 이것은 간질 환자에 의한 온-디멘드(on-demand)로 수행되는 미주 신경 자극술의 사용을 포함한다 [BOON, P., Vonck, K., Van Walleghem, P., D'Have, M., Goossens, L.,Vandekerckhove, T., Caemaert, J., De Reuck, J., Programmed and magnet-induced vagus nerve stimulation for refractory epilepsy. J. Clin. Neurophysiol. 18(2001):402-407; MORRIS III, G.L., 2003. A retrospective analysis of the effects of magnet-activated stimulation in conjunction with vagus nerve stimulation therapy. Epilepsy Behav. 4(2003): 740-745]. 본 발명의 일 실시예의 새로운 점은 미주 신경 자극술이 비침습적으로(noninvasively) 그리고 임박한 발작의 예상으로 수행된다는 것이다.

많은 이런 치료의 전기 자극법의 애플리케이션들은 환자내에 전극들의 수술 이식을 포함한다. 그에 반해서, 본 출원에 개시된 절차들에 대해 사용되는 시스템들, 디바이스들 또는 방법들은 수술(surgery)을 포함하지 않고, 즉, 그것들은 이식가능한(implantable) 의료 디바이스들이 아니다. 대신에, 본 시스템들, 디바이스들 및 방법들은 비-침습적으로 신경들 및 조직에 에너지를 송신함으로써 신경들을 자극한다. 의료 절차는 피부 (또는 신체의 다른 표면, 예컨대 상처 베드(bed))에 어떤 찢어짐(break)이 방법의 사용을 통하여 생성되지 않을 때, 및 신체 오리피스너머 내부 체강과의 어떤한 컨택도 없을 때 (예를 들어, 입 너머 안쪽에 또는 귀의 외부 청각 도(meatus) 너머 안쪽에) 비-침습성인 것으로 정의된다. 이런 비-침습성의 절차들은 침습성 절차들이 피부를 통과하여 또는 피부 내로 (또는 신체의 다른 표면, 예컨대 상처 베드(wound bed)) 또는 신체 오리피스 너머 내부 체강내로 물질 또는 디바이스를 삽입하는 점에서 침습성 절차들 (최소 침습 절차들을 포함하여)과 구별된다.

예를 들어, 신경의 경피성(transcutaneous) 전기 자극법은 비-침습성인데 왜냐하면 그것은 전극들을 피부에 부착하거나, 또는 그렇지 않으면, 피부 찢어짐(breaking) 없이 몸에 꼭 맞는 전도성 의복(garment)을 이용하여 또는 피부 표면에 또는 그 너머를 자극하는 단계를 포함한다 [Thierry KELLER and Andreas Kuhn. Electrodes for transcutaneous (surface) electrical stimulation. Journal of Automatic Control, University of Belgrade 18(2,2008):35-45; Mark R. PRAUSNITZ. The effects of electric current applied to skin: A review for transdermal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 395-425]. 그에 반해서, 신경의 피부를 경유하는(percutaneous) 전기 자극법은 최소 침습인데 왜냐하면 그것은 피부의 바늘-주사(puncture)를 통한 피부 아래에 전극의 도입을 포함하기 때문이다.

다른 형태의 비-침습성의 전기 자극법은 자기 자극(magnetic stimulation)이다. 그것은 패러데이 유도 법칙에 따라 조직내에 시간-변화 자기장에 의해 전류 및 전기장들의 유도를 포함한다. 자기 자극은 비-침습성인데 왜냐하면 자기장은 신체 외측에 위치된 코일을 통하여 시간-변화 전류를 통과시킴으로써 생성된다. 전기 전류가 전기적으로 전도성인 신체의 조직을 내로 흐르게 하여 전기장이 임의 거리에서 유도된다. 자기 자극기들에 대한 전기 회로들은 일반적으로 복잡하고 값이 비싸고, 자기 펄스를 생성하기 위해 자극기 코일(stimulator coil)을 통과하는 5,000 amps 또는 그 이상의 방전 전류들을 생성할 수 있는 고 전류 임펄스 제너레이터를 사용한다. 자기 자극의 의료 애플리케이션들의 설명들과 함께, 자기 자극기를 이용하는 전기적 신경 자극술의 원리들이 이하에서 검토된다: Chris HOVEY and Reza Jalinous, The Guide to Magnetic Stimulation, The Magstim Company Ltd, Spring Gardens, Whitland, Carmarthenshire, SA34 0HR, United Kingdom, 2006. 그에 반해서, 본 출원인에 의해 개시된 자기 자극기들 자극기 코일들내에 상당히 더 적은 전류들을 사용하는 상대적으로 간단한 디바이스들이다. 따라서, 그것들은 사용이 간단하고 덜 비싼 비-침습성의 자기 자극 디바이스들에 대한 요구를 충족시키도록 의도된다.

필적할만한 침습성의 절차들에 비하여 이런 비-침습성의 의료 방법들 및 디바이스들의 잠재적인 장점들은 아래와 같다. 환자는 비-침습성인 절차를 경험하는 것이 더 심리적으로 마음의 준비가 될 수 있고 따라서 더 협력적일 수 있고, 더 나은 성과를 낳는다. 비-침습성 절차들은 예컨대 출혈, 감염, 피부 또는 내부의 장기 상처, 혈관 상처, 및 정맥 또는 폐 혈액 응고에 기인한 것들의 생물학적 조직들의 손상을 피할 수 있다. 비-침습성 절차들은 일반적으로 고통이 없고 수술의 위험 및 경비 없이 수행될 수 있다. 그것들은 보통은 심지어 국부(local) 마취에 대한 요구없이 수행된다. 전문 의료진들에 의한 비-침습성 절차들의 사용을 위한 트레이닝이 덜 요구될 수 있다. 보통은 비-침습성 절차들과 관련된 축소된 위험측면에서, 일부 이런 절차들은 집에서 환자 또는 가족 구성원들에 의한 또는 집에서 또는 직장에서 제 1-응답자(responder)들에 의한 사용에 적절할 수 있다. 더욱이, 비-침습성 절차들의 비용은 필적할만한 침습성 절차들에 비하여 상당히 감소될 수 있다.

동시 계류중인, 통상 위임된 특허 출원들에서, 출원인은 비침습성 전기 미주 신경 자극술 디바이스들이 개시하였고, 이들은 본 발명에서 특정 애플리케이션들을 위해 개선되고, 적응되었다 [Application 13/183,765 and Publication US2011/0276112, entitled Devices and methods for non-invasive capacitive electrical stimulation and their use for vagus nerve stimulation on the neck of a patient, to SIMON et al.; Application 12/964,050 and Publication US2011/0125203, entitled Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy, to SIMON et al.; and other co-pending commonly assigned applications that are cited therein, which are herein incorporated by reference]. 본 발명은 유사한 기능을 갖는 자기 자극 디바이스들 보다 전기 자극법 디바이스을 상술하고, 만약에 그것이 다른식으로 표시되지 않으면, 상술된 것은 전기 또는 자기 신경 자극술 디바이스에 적용할 수 있다는 것이 이해된다. 초기 디바이스들은 이미 개시되었기 때문에, 본 발명은 초기 개시물들에 대하여 무엇이 새로운가에 중점을 둔다.

본 발명에서, 자극기는 정상적으로는 가까이에 훈련된 건강 관리 제공자(provider)을 두는 이익 없이 환자 그 자신 또는 그녀자신에 의해 인가된다. 자가-자극 치료요법의 주 장점은 그것은 클리닉 또는 응급실에서 건강 관리 제공자를 방문해야 하기 보다는 증상들이 발생할 때 거의 즉각적으로 투여될 수 있다는 것이다. 추가하여, 환자는 장애를 예방차원에서 치료하기 위해 매일 베이시스(daily basis) (예를 들어, 한번 또는 여러번/일)에 기초하여 치료를 투여할 수 있다. 이런 방문의 요구는 환자가 이미 경험하고 있는 심각화를 악화시킬 뿐일 것이다. 자가-자극 치료요법의 다른 장점은 환자의 집 또는 직장에서 치료를 제공하는 편의점이 있어서, 이는 예를 들어, 신경 자극이 하루에 이따끔씩 예방 차원에서 투여될 때 스케줄링 어려움들을 배제한다. 더욱이, 훈련된 건강 관리 제공자의 개입을 필요로 하지 않음으로써 치료의 비용은 줄어들 수 있다.

본 발명의 예시적인 교리는 이들 증상들이 두통과 동시에 발생하는 알레르기(allergy)로부터 일어나는지 여부에 관계없이 부비동 증상들 ("부비동(sinus)" 두통들)을 포함하는 클러스터 두통들과 같은 편두통 및 다른 원발 두통들의 치료이다. 그러나, 개시된 방법들 및 디바이스들에 의한 전기 자극법은 인용된 동시 계류중인, 통상 위임된 특허 출원들에 설명된 상태들을 포함하여 또한 다른 상태들을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

본 의료 애플리케이션들에 대하여, 전기 자극기 디바이스는 보통은 환자의 목에 인가된다. 본 발명의 일 실시예에서, 자극기는 별개의 자극기 어셈블리들내에 나란히(side-by-side) 있는 두개의 전극들을 포함하고, 전극들은 전기 절연 재료에 의해 분리된다. 각각의 전극 및 환자의 피부는 피부에서 전극까지 연장되는 전기적 전도 매체를 통하여 전기적으로 연결된다.

디바이스의 위치 및 각의 방위(orientation)은 전류가 자극기 전극들을 통과할 때 환자가 자극을 인지할 때까지 목(neck) 위 임의 위치에서 조절된다. 인가되는 전류는 처음부터 환자가 자극으로부터 감각을 느끼는 레벨로 점차적으로 증가된다. 그런다음 파워가 증가되지만, 그러나 환자가 먼저 임의의 불편함을 표시하는 것에서 보다 작은 레벨로 설정된다. 자극기 신호 파형(waveform)은 환자에 치료 결과를 생성하기 선택된 주파수 및 다른 파라미터들을 가질 수 있다.

그런 다음 전기 자극이 전형적으로 90 초 내지 30 분 (일반적으로 90-180 초) 동안 인가되고, 이는 흔히 적어도 부분적으로 5 분내에 두통 통증을 완화시키기에 충분하다. 그런 다음 치료는 환자들이 두통 통증에서의 매우 빠른 완화, 뿐만 아니라 대략 20 분내에 비강(nasal passage)들의 빠른 뚫림을 경험하게 한다. 치료의 효과들은 4 내지 5 시간 또는 더 길게 지속될 수 있다.

환자가 그 또는 그녀 자신에 의해 신경 자극을 투여하는 것의 장점들에도 불구하고, 이런 자가-자극은 안전성 및 유효성에 관련한 어떤 위험들 및 어려움들을 제시한다. 일부 상황들에서, 미주 신경 자극기는 왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경에 인가되어야 하지만, 그러나 반대는 아니다. 예를 들어, 만약 자극기가 목에 왼쪽 미주 신경에 인가되면, 그것은 미리 규정된 대로 작동할 것이지만, 그러나 만약 그것이 돌발적으로 오른쪽 미주 신경에 인가되었다면, 디바이스는 잠재적으로 심장 문제들을 일으킬 수 있다. 반면에, 일부 상황들에서 자극이 실제로 만약 오른쪽 미주 신경에 인가되는 경우에 가장 유익할 수 있고, 그리고 그것이 상대적으로 만약 왼쪽 미주 신경에 인가되는 경우에는 덜 효율적일 수 있다. 따라서, 만약 환자가 그 자신 또는 그녀 자신에 의해 미주 신경 자극기를 사용한다면, 디바이스가 목의 미리 규정된 측에서만 사용될 수 있도록 디자인되는 것이 유용할 것이다. 본 발명은 미리 규정되지 않은 목의 측면상에서 의도하지 않은 자극을 방지하기 위한 방법들을 개시한다.

다른 이슈는 환자의 목 위에 미주 신경 자극기의 측위(positioning)에 관한 것이다. 비록 자극기는 미주 신경에 관하여 자극기의 위치에서의 매우 작은 변동들에 비하여 강건(robust)하도록 디자인되지만, 그럼에도 불구하고 바람직하게는 자극으로부터 최대 효과를 달성하기 위해서 자극 세션 전체에 유지될 최적의 위치가 있다. 환자는 신경이 자극되고 있는지 여부를 감지할 것이고 그리고 최적에 대한 검색으로 자극기의 위치를 조정할 수 있지만, 그러나 환자는 또한 서브-최적 위치를 보상하기 위한 시도에서 자극의 진폭을 조정하는 옵션을 갖는다. 그러나, 자극-진폭 제어를 이용하여 보상하는 능력은 피부 및 신경 부근에 다른 조직이 만약 자극의 진폭이 너무 높게 되면 불편하게 될 수 있다는 가능성에 의해 제한된다. 관련된 문제는 예를 들어 호흡을 수반하는 목 근육 수축 때문에 자극되고 있는 신경에 관한 자극기의 변동되는 움직임이 약간의 정도로 불가피하게 있다는 것이다. 목 위에 디바이스의 서브-최적의 측위(positioning)및 디바이스의 불가피한 움직임의 조합이 환자가 각각의 자극 세션에 정확하게 미리 규정된 자극 도우즈(dose) 수신을 보증하는 것을 어렵게 한다. 본 발명에서, 비침습성 미주 신경 전기 자극법이 신경변성 질환들을 치료하기 위해 사용된다. 신경변성 질환들은 뉴런들의 열화(deterioration)로부터 기인하여, 뇌 기능장애를 일으킨다. 질병들은 막연하게 두개의 그룹들로 나누어진다 - 보통은 치매에 관련된 기억에 영향을 미치는 질환들 그리고 움직임에 문제를 일으키는 질환들. 가장 폭넓게 알려진 신경변성 질환들은 알츠하이머 (또는 알츠하이머의) 질병 및 그것의 전구체 MCI(mild cognitive impairment), 파킨슨 병 (파킨슨 병 치를 포함), 및 다수의 경화증을 포함한다.

다른 문제는 환자가 자극이 충분하게 증상들을 완화시키는지 여부의 일부 주관적인 평가에만 기초하여 자극 세션을 중단하기를 원할 수 있다는 것이다. 그러나, 이하의 이유들 때문에 만약 자극 세션이 너무 길면 유효성이 줄어들 수 있다. 미주 신경 자극술의 축적된 효과들의 수치 값이 S(t)로서 표시된다고 한다. 현 예시적인 목적을 위해 신경 부근에 자극 전압 V에 비례하는 레이트(rate)에서 증가하고 그리고 시상수 τp로 감소하는 함수로서 표현될 수 있어서, 연장된 자극 후에, 축적된 자극 유효성은 V 및 τp의 곱에 같은 값에서 포화(saturate)될 수 있다. 따라서, 만약 T_P가 특정한 치료 세션에 미주 신경 자극술의 지속기간(duration)이라면, 그러면 시간 t < T_P에 대하여, S(t) = Vτp[1 - exp(-t/τp)] + S₀exp(-t/τp), 그리고 t >T_P에 대하여 , S(t) = S(T_P)exp (-[t- T_P ]/τp), 여기서, 시간 t는 자극의 시작으로부터 측정되고, S₀는 t=0일 때 S의 값이다. 자극 세션의 최적의 지속기간은 환자마다 상이할 수 있는데, 왜냐하면 감쇠 시상수 τp가 환자마다 변할수 있기 때문이다. 자극 프로토콜이 각각의 환자를 개별적으로 치료하기 위해 디자인되어, 후속 치료 세션들이 이전 치료 세션들의 유효성의 면에서 디자인된 범위에서, 자극 진폭 V이 가능한 한 일정한 것이 유용할 것이고, 치료 세션은 상기 언급된 감쇠 리턴(diminishing return)들의 원리를 고려하여야 한다. 신경에 관하여 자극기의 움직임에도 불구하고 그리고 환자에 의한 진폭 조절에도 불구하고 최소한, 세션내 평균 자극 진폭이 추정되거나 또는 평가되어야 한다. 덜 알려진 신경변성 질환들은 부신백질이영양증, AIDS 치매 복합체, 알렉산더 질병, 알퍼(Alper’s) 질병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 모세혈관확장성운동실조증, 바텐 질병, 광우병, 카나반 질병, 뇌 아밀로이드 맥관병증, 소뇌성운동실조증, 콕케인 증후근, 피질 기저의 퇴화, 크로이츠펠트-야콥 질병, 확산성 뇌 경화증, 치명적 가족성 불면증, 파찌오-론데 질병, 척수소뇌변성증, 전두측두엽 치매 또는 전두측두엽 퇴화, 유전성 강직성 하반신마비, 헌팅턴 질병, 케네디 질병, 크라베 질병, 루이 소체 치매, 라임병, 마카도 조셉 병, 모터 뉴런 질병, 다계통 위축증, 유극적혈구신경증, 니만-피크 질병, 펠리체우스-메르츠바허 질병, 피크 질병, 그것의 유형(juvenile form)을 포함하는 원발성 측삭 경화증, 진행성 연수 마비, 진행성 핵상 마비, 그것의 유아형(infantile form)을 포함하는 레프섬 질병, 샌드호프 질병, 쉴더 질병, 척수성 근육위축, 척수소뇌성실조증, 스틸-리차드슨-올스제위스키 질병, 아급성결합성척수변성, 생존운동뉴런 척수성근위축증, 척수 매독, 테이-색스 질병, 독성 뇌병증, 전염성 해면양뇌증, 혈관성 치매, 및 X-연관 척수성 근육 위축, 뿐만 아니라 아래와 같은 특발성 또는 잠재성 질병들 : 시누클레인병증(synucleinopathy), 프로그래뉼린병증(progranulinopathy), 타우병증(tauopathy), 아밀로이드 질병, 프리온 질병, 단백질 집합체 질병, 및 움직임 장애를 포함한다. 더 포괄적인 리스트는 미국 정부 (gov)의 National Institutes of Health (nih)의 National Institute of Neurological Disorders and Stroke (ninds)의 웹 사이트 (www)에서 발견될 수 있다. 이런 질병들은 종종 하나 초과의 이름을 따르고 질병 분류가 조합으로 발생하거나 또는 전형적이지 않은 병리학들을 지나치게 단순화할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

자극기의 배치 및 움직임에 관련된 이들 잠재적인 문제들은 자극기 전극이 미주 신경 주위에 이식되었던 환자들에게는 발생하지 않는다. 그것들은 또한 건강 관리 제공자가 환자 보다는 비침습성 자극기 디바이스들의 조심스러운 사용에 대한 책임이 있는 상황들에서 덜 중요성을 갖는다. 보다 일반적으로, 환자가 신경 자극기로 자가-자극을 수행할 때, 실제적인 문제들이 예컨대: 어떻게 자극기 디바이스를 충전 유지할 것인지, 어떻게 환자로 하여금 자극 세션을 개시하게 할 것인지, 환자의 현재 의료 환경들에 기초하여 어떻게 자극 세션을 디자인할 것인지, 성공한 치료 세션에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인들을 고려하여 디바이스의 동작을 어떻게 모니터링할 것인지, 및 치료 세션이 종료될 때 치료 세션의 성공을 어떻게 평가할 것인지가 생긴다. 더욱이, 환자가 자가-자극을 수행할 수 있을 때, 청구서 및 의료 레코드들을 유지하는 것과 같은 관리상의 문제들이 처리되어야한다. 본 발명은 많은 이런 문제들을 다루도록 의도된다. 본 발명은 몇몇의 컴포넌트들을 포함하고, 각각은 상이한 문제들의 해결책에 수반될 수 있고, 전체로서 시스템은 개별적으로 고려되는 컴포넌트 파트들보다 더 기능적이다.

상기에서 언급된 각각의 신경변성 질환들의 병리학의 적어도 일부 측면은 다른 질병들과 상이하다는 사실에도 불구하고, 그것들의 병리학들은 보통은 다른 특징들을 공유하여서, 그것들은 그룹으로 간주될 수 있다. 더욱이, 그것들이 공통으로 가지는 그것들의 병리학들의 측면들은 흔히 유사한 치료 방법들로 그것들을 치료하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 많은 간행물들은 신경변성 질환들이 공통으로 가지는 특징들을 설명한다 [Dale E. BREDESEN, Rammohan V. Rao and Patrick Mehlen. Cell death in the nervous system. Nature 443(2006): 796-802; Christian HAASS. Initiation and propagation of neurodegeneration. Nature Medicine 16(11 ,2010): 1201 -1204; Eng H LO. Degeneration and repair in central nervous system disease. Nature Medicine 16(11 ,2010):1205-1209; Daniel M. SKOVRONSKY, Virginia M.-Y. Lee, and John Q. TROJANOWSKI. Neurodegenerative Diseases: New Concepts of Pathogenesis and Their Therapeutic Implications. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 1 (2006): 151-70; Michael T. LIN and M. Flint Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 443(2006): 787-795; Jorge J. PALOP, Jeannie Chin and Lennart Mucke. A network dysfunction perspective on neurodegenerative diseases. Nature 443(2006): 768-773; David C. RUBINSZTEIN. The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration. Nature 443(2006): 780-786].

본 발명은 의료 상태들, 예컨대 발작, 뇌전증, 두통, 신경원(neurogenerative) 질병 장애, 상태, 또는 질병, 치매, 알츠하이머 질병, 허혈성 뇌졸중, 외상후 뇌진탕, 만성 외상성 뇌병증 및 유사한 것, 또는 다른 의료 상태의 치료를 개시한다.

상기에서 설명된 것 처럼, 치매는 환자의 이력에서 및 연속적인 정신 상태 검사들에서 양쪽에서의 인지기능의 장애의 증거에 기반된 클리닉 진단이다. 치매의 더 나은 스테이지 진행에 대한 능력을 갖는, 치료가 치매의 실제 개시 전 스테이지들에서 정당화될 수 있다. 특별히, 본 발명은 질병 진행 과정의 초기에 최적으로 사용될 수 있어서, 치료는 치매 기초를 이루는 병리생리학 프로세스를 늦추거나, 중단시키거나, 또는 심지어 역전시키는 것에 관한 것일 수 있다. 따라서, 본 발명은 심지어 환자가 전구 증상들을 보일 때 또는 환자가 MCI(mild cognitive impairment)으로 진단되었을 때 치료들을 고려한다[DeCARLI C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology, and treatment. Lancet Neurol 2(1 ,2003):15-21 ; MAYEUX R. Clinical practice. Early Alzheimer's disease. N Engl J Med 362(23,2010):2194-2201 ; WILSON RS, Leurgans SE, Boyle PA, Bennett DA. Cognitive decline in prodromal Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Arch Neurol 68(3,2011):351 -356].

이하에서 더 상세하게 설명되는 것처럼, 전기 임펄스들이 환자의 외부 피부 표면을 통과하여 미주 신경으로 전달된다. 전기 임펄스들은 미주 신경의 활동성을 변경하기에 충분하여서 억제 전달자들, 예컨대 노르에피네프린 (NE) 및 아세틸콜린 (Ach)이 뇌에 방출된다. 본 발명은 CNS 도처에 무차별적으로 억제 신경 전달 물질들을 증가시키는 것이 아니라, 대신에 개별화된 베이시스에 기초하여 및 질병의 진행 베이시스에 기초하여 조절될 수 있는 적절한 미주 신경 자극술 파라미터들의 선택을 통하여 그것이 필요한 곳에 억제 신경 전달 물질들의 레벨들을 우선적으로 증가시키는 것이다. 이들 억제의 신경 전달 물질들의 방출은 M1 표현형 상태 (미세아 교세포들이 가상의 침입 유기체를 죽이기 위해 해로운 신경독소들을 방출한다)로부터 M2 표현형 상태 (미세아 교세포들이 신경 성장 인자들을 방출하고 죽은 세포들을 치유, 식세포활동한다)로 뇌안에 미세아 교세포들(microglial) 을 변환한다. 따라서, 신경변성 질환 또는 장애에 의해 야기되는 신경염증은 축소 또는 배제되고, 그렇게 함으로써 질병 또는 장애의 진행을 느리게 하거나 또는 저지한다.

알츠하이머 질병 (AD)에 대하여, AD 환자들, 뿐만 아니라 AD (예를 들어, 가벼운(mild) 인지기능 결함)의 전구체를 갖는 환자들을 이롭게하는 액션의 새로운 메커니즘은 환자의 청색반점의 투사로부터 노르에피네프린의 증가된 양들의 방출을 유도하기 위해 미주 신경 자극술의 사용에 기초한다. 노르에피네프린은 중추 신경계 (CNS)에 신경염증을 강하게 억제하는 것으로 알려져있고, 베타 아밀로이드를 향하는 신경염증은 AD에 뉴런 손실의 주 드라이버(primary driver)이다. 본 발명에 따라, CNS내 노르에피네프린의 정상 레벨들은 베타 아밀로이드의 허용 오차를 유지시키고, 이는 또한 AD 없이 존재한다.

그러나, AD에서, 베타 아밀로이드를 함유하는 해당 뇌 영역들을 자극하는 노르에피네프린-방출 청색반점 세포들의 말단 필드들은 손상되거나 또는 파괴되고, 이는 그런다음 해당 청색반점 세포들 (왈러리안-유사(Wallerian-like) 축퇴)의 주핵체 손실로 이어진다. 청색반점 세포들의 손실, 및 그것들이 생산하는 보호용 노르에피네프린은 감소 허용 베타 아밀로이드 혼합체들에 대항하여 미세아 교세포들에 의해 염증유발물질 사이토카인 및 세포독성 작용제들의 증가된 방출을 트리거한다. 이것은 추가로 청색반점 말단 필드들 및 그것들이 생산하는 노르에피네프린에 대한 손상 및 그것의 손실, 뿐만 아니라 다른 근처의 신경 세포들에 대한 손상 또는 다른 근처의 신경 세포들의 손실로 귀결된다. 결과는 뇌의 베타 아밀로이드-함유 영역들 및 보호용 청색반점 세포들이 죽는 악순환이다. 본 발명은 미주 신경 자극술을 이용함으로써 이 악순환을 깨고 환자의 청색반점의 투사로부터 노르에피네프린의 큰 양들의 방출을 유도한다. 따라서, 노르에피네프린 방출을 가능한한 높게 유지하는 것이 미세아 교세포들을 M1 해로운 상태들로부터 M2 회복 상태들로 전환함으로써 이 변성 사이클을 분쇄할 수 있고, 그렇게 함으로써 신경염증을 줄이고 질병의 진행을 중단하거나 또는 느리게하고 청색반점 그 자체를 보호한다.

AD의 진행은 생체지표들의 사용을 통하여 모니터링될 수 있다. 증상발현전 단계가 먼저 발생하고, 개인들은 인식적으로 정상이지만 그러나 일부는 AD 병리학의 변화들을 가진다. 이는 통상 가벼운 인지기능 결함 (MCI : mild cognitive impairment)으로 지칭되는 AD의 제 2 전구 증상 단계로 이어진다. AD의 최종 단계는 진짜 치매이다. 본 발명의 방법들은 임의의 이들 스테이지들에 환자들에 인가될 수 있다. 대부분의 환자들에 대하여, 자극은 30 분 동안 수행될 수 있고, 치료는12 주 또는 더 이상동안 일주일에 한번수행되는데, 이는 전구증상으로부터 진짜 치매로 질병의 진행은 만성적인 상황이다. 대안적으로, 환자들이 중요한 정보를 학습하려고 시도할 때만 자극이 수행될 수 있다. 그러나, 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 병리생리학들의 이질성에 응답하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 질병 변화 과정에서 선택될 수 있다. 선호 실시예들에서, 개시된 방법들 및 디바이스들은 임상적으로 중요한 부작용들, 예컨대 교반 또는 불안, 또는 심박수 또는 혈압에서의 변화들을 낳지 않는다.

뇌진탕 후 증후군 (PCS)은 몇 주, 몇 달, 또는 간헐적으로 일 년또는 그 이상동안 뇌진탕 후에 계속될 수 있는 일련의 증상들이다. PCS는 외상성 뇌 손상 (TBI)의 가벼운 형태를 일으킬 수 있다. PCS의 비율은 변하지만, 그러나 대부분의 연구들은 단일 가벼운 TBI의 이력을 갖는 개인들의 약 15%가 상처와 관련된 지속적인 증상들로 발병하는 것을 보고한다. 증상들이 상처후에 3달 이상동안 뇌진탕으로부터 기인할 때 진단이 이루어질 수 있다. 질환은 이하의 광범위한 증상들과 관련된다: 물리적, 예컨대 두통; 인지, 예컨대 집중 어려움; 및 감정적인 및 행위의, 예컨대 과민성. 뇌진탕 후에 일어나는 두통들은 편두통 또는 긴장성 두통들같이 느낄 수 있다. 대부분의 두통들은 긴장성 두통들이고, 이는 머리 부상과 동시에 일어나는 목 부상과 관련될 수 있다. 비록 PCS를 위한 치료는 없지만, 증상들은 치료될 수 있고; 약물들 및 물리적 및 행위 치료요법이 사용될 수 있고, 개인들은 증상들에 대하여 교육받을 수 있고 회복의 기대가 제공될 수 있다. 다수의 PCS 케이스들은 시간 기간 후에 해결된다.

만성적인 외상성뇌병증 (CTE)는 점진적인 변질성 질병인 뇌병증의 형태이고, 이는 현재는 다수의 뇌진탕들 및 다른 형태들의 머리 부상의 이력을 갖는 개인들에서 사후에 단지 최종적으로 진단될 수 있다. 질병은 예전에 권투선수 치매 (DP)로 불리웠는데 왜냐면 그것은 처음에 복싱의 이력을 가진 사람들에게서 발견되었기 때문이다. CTE는 반복적인 뇌 트라우마(trauma)를 경험하였던 풋볼, 축구, 아이스 하키, 럭비, 전문 레스링 및 다른 접촉 스포츠들에 참여하는 전문 운동선수들에서 대부분 흔하게 발견되었다. 그것은 또한 격렬하거나 또는 진탕성(concussive) 부상에 노출된 군인들에서 발견되었고, 둘 모두의 경우들에서 타우 단백질(tau protein)의 축적 및 뇌 조직의 특성 변성으로 귀결된다. CTE를 갖는 개인들은 치매, 예컨대 기억 상실, 공격성, 혼동 및 우울증의 증상들을 보일 수 있고, 이는 일반적으로 트라우마 후에 수년 또는 수십년 출현한다.

AD의 치료에 유사하게, 본 발명은 뇌진탕, 예컨대 뇌진탕 후 증후군, CTE 및 다른 형태들의 뇌진탕들의 치료를 위한 방법들 및 디바이스들을 제공한다. 미주 신경의 자극은 뇌에 억제 신경 전달 물질들의 방출을 증가시키고, 이는 신경 교세포들을 변경하여 그것들은 해로운 (M1)보다는 오히려 회복의 (M2)가 된다. 이는 환자가 하나 이상의 뇌진탕들을 경험한 후에 일어날 수 있는 변질성 프로세스를 느리게 하거나 또는 완전히 중단시킨다.

뇌졸중은 뇌 또는 뇌간, 척수, 또는 망막에 정상 혈액 공급의 상실에 기인한 뇌 기능의 급성 상실이다. 이는 혈전증 또는 동맥색전증 때문에 혈관의 폐색(blockage)의 야기되는 혈류 (허혈)의 부족 때문일 수 있다. 뇌졸중은 또한 다량출혈 때문일 수 있다. 혈전성 뇌졸중은 축소된 혈류 (죽상동맥경화증)을 야기하는 동맥내 축적되는 지방질 퇴적들(플라크)의 부근에 형성될 수 있는 혈액 응괴 (혈전)가 뇌 동맥들 중 하나에서 형성될 때 일어난다. 덜 흔하게, 혈전은 편두통 겪는 사람의 혈관경련수축(vasospasm)의 사이트에서 형성될 수 있다. 혈전은 큰 뇌 동맥 (광범위한 뇌 손상을 야기) 또는 작은 동맥을 차단할 수 있고, 후자는 소위 열공성 뇌졸중으로 귀결된다. 색전성 뇌졸중은 혈액 응괴 또는 다른 잔해 (색전)가 뇌 외측에, 예를 들어 환자 심장의 심방에 형성될 때 발생하고, 그리고 혈액스트림을 통하여 전송되어 뇌의 동맥에 박힌다. 모든 뇌졸중들의 2/3의 약 반은 혈전성 뇌졸중들이다.

허혈성 뇌졸중은 뇌졸중 환자들의 87%에서 발생하고 증상을 보이거나 또는 사일런트(silent)일 수 있다. 증상을 보이는 허혈성 뇌졸중들은 신경 조직의 죽음으로 야기되는 병소의(focal) 또는 글로벌 뇌, 척추, 또는 망막의 기능 장애의 클리닉 사인들에 의해 분명해진다 (중추 신경계 경색). 사일런트 뇌졸중(silent stroke)은 증상을 보이지 않았던 문서로 기록된(documented) 중추 신경계 경색 (산소의 부족 때문에 조직 죽음)이다. 증상을 보이는 허혈성 뇌졸중들은 바람직하게는 뇌졸중의 발작의 3시간안에 일반적으로 혈전 용해제들 ("혈괴 파괴자들(clot busters)")로 치료된다. 그에 반해서, 출혈 뇌졸중들은 뇌졸중 환자들의 13%에 발생하고, 이들은 뇌수술로 치료될 수 있다. 출혈 뇌졸중들은 뇌안에 출혈 (인트라뇌(intracerebral) 다량출혈) 및 뇌를 커버하는 조직의 안쪽 및 바깥쪽 층들 사이의 출혈(지주막하 다량출혈)을 포함한다.

일과성 허혈 발작 (TIA)도 또한 뇌, 척수 또는 망막내 허혈에 의해 발생된다. TIA들 허혈성 뇌졸중들과 같은 하지의(underlying) 병인론을 공유하고 대측성 마비, 갑작스러운 허약 또는 무감각, 시력의 희미함 또는 시력 상실, 실어증, 불명료 언어(slurred speech) 및 정신 혼동과 같은 동일한 증상들을 낳는다. 뇌졸중과 달리, TIA의 증상들은 전형적으로 하루안에 해결될 수 있지만, 반면에 뇌졸중으로부터의 증상들은 신경 조직의 죽음 때문에 (급성 경색) 지속될 수 있다. 따라서, 일과성 허혈 발작은 급성 경색 없이 병소(focal) 뇌, 척수, 또는 망막의 허혈에 의해 야기되는 신경 기능장애의 일시적인 에피소드로서 정의될 수 있다 [EASTON JD, Saver JL, Albers GW, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council et al. Stroke 40(6,2009):2276-2293; PRABHAKARAN S. Reversible brain ischemia: lessons from transient ischemic attack. Curr Opin Neurol 20(1 ,2007):65-70].

뇌졸중은 경색(infarct)을 일으키고, 이는 산소를 빼았던 비가역적으로 죽은 또는 죽어가는 뉴런 조직을 포함한다. 경색은 허혈성 조직의 주변부(penumbra)에 의해 둘러싸이고, 이는 혈액 관류를 통한 산소의 신속한 복원으로 구조될 수 있다. 따라서, 가능한 한 많은 주변 조직을 구하기 위해서 뇌졸중 환자의 신속한 진단 및 치료가 필수일 수 있고, 그렇게 함으로써 구조할 수 있는 조직에 의해 수행되는 뉴런 기능들을 구할 수 있다. 허혈성 뇌졸중은 일반적으로 통증이 없고, 환자는 일반적으로 진단 동안에 의식을 유지한다. 질의 및 검사에 기초하여 환자에 의해 나타나는 신경 증상들은 뇌졸중이 발생하였는지 여부에 관한 예비 평가를 제공하기 위해 사용된다.

본 발명은 뇌졸중 환자가 재활동안에 운동 기능을 회복하는 것을 돕기 위한 방법으로서 경부 미주 신경의 자극을 개시한다. 본 발명은 또한 뇌졸중 환자들에 운동 결핍외에 상태들의 재활 치료를 위한 비침습성 신경 자극술의 사용을 개시한다. 특별히, 비침습성 미주 신경 자극술은 공간 부주의로서 알려지거나, 또한 편측 무시, 편측공간부주의(hemiagnosia), 반측무시(hemineglect), 일측 무시, 일측의 시각의 부주의, 반-부주의 또는 무시 증후군로서 알려진 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그것은 비록 일부 추정치들은 90% 만큼 높은 빈도를 두지만 모든 뇌졸중-발생 개인들의 대략 25-30%에서 발생하는 것이라고 한다 [RINGMAN JM, Saver JL, Woolson RF, Clarke WR, Adams HP. Frequency, risk factors, anatomy, and course of unilateral neglect in an acute stroke cohort. Neurology 63(3,2004):468-474; BUXBAUM LJ, Ferraro MK, Veramonti T, Fame A, Whyte J, Ladavas E, Frassinetti F, Coslett HB. Hemispatial neglect: Subtypes, neuroanatomy, and disability. Neurology 62(5,2004):749-756; KLEINMAN JT, Newhart M, Davis C, Heidler-Gary J, Gottesman RF, Hillis AE. 오른쪽 hemispatial neglect: frequency and characterization following acute left hemisphere stroke. Brain Cogn 64(1 ,2007):50-59]. Spatial neglect occurs in stroke patients of all ages, including children [LAU RENT-VAN N I ER A, Pradat-Diehl P, Chevignard M, Abada G, De Agostini M. Spatial and motor neglect in children. Neurology 60(2,2003):202-207].

본 발명의 일 측면에서, 비침습성 미주 신경 자극술은 예를 들어, 개별적으로 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반로부터 방출되는 GABA, 및/또는 세로토닌, 및/또는 노르에피네프린의 억제 효과들을 통하여 신경 조직의 글루타민산염-매개 여기(excitation)에 반대로 작용함으로써 급성 뇌졸중 동안 신경보호의 치료요법으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 측면들에서, 미주 신경 자극술은 상기에서 논의된 바와 같이 해당 세포들을 M1 상태로부터 M2 상태로 변환하기 위해서 뇌에 신경 교세포들을 변경하기 위해 사용된다.

본 발명에 따른 미주 신경 자극술 치료는 30 초 내지 5 분, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 3 분 및 보다 바람직하게는 약 2분 (각각은 단일 도우즈(dose)로서 정의된다) 동안 수행된다. 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 피하기 위한 치료와 같은 예방 치료들을 위해, 치료요법은 바람직하게는 일주일에서 수년들까지 계속될 수 있는 시간 기간동안에 다수의 도우즈들/일을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 치료는 하루 동안에 미리 결정된 시간들에서 및/또는 하루에 걸쳐서 미리 결정된 간격들에서 다수의 도우즈들을 포함할 수 있다. 대표적인 실시예들에서, 치료는 이하의: (1) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 3 단일(single) 도우즈들/일; (2) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서, 바람직하게는 두번 또는 세번/일에서 지속적으로 또는 5분으로 간격된 두개의 도우즈들; (3) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 두번 또는 세번/일과 같은 다시 5분으로 간격되거나 또는 지속적으로 3 도우즈들; 또는 (4) 날마다 4-6번 지속적으로 또는 5 분으로 간격된 1-3 도우즈들 중 하나를 포함한다. 치료의 개시는 임박한 뇌졸중 또는 TIA가 예측될 때, 또는 위험-요인 감소 프로그램으로 시작될 수 있고, 그것은 하루에 걸쳐 수행될 수 있고 환자가 아침에 일어난 후에 시작한다.

급성 뇌졸중의 치료와 같은 급성 치료를 위하여, 치료요법은 : (1) 증상들의 발병에 1 치료; (2) 증상들의 발병에 1 치료에 뒤이어 5-15분에 다른 치료; 또는 (3) 매 시간 1 치료를 포함할 수 있다.

뇌졸중 환자 및/또는 PCS의 재활 동안에 일어날 수 있는 것과 같은 급성 상해의 장기 치료를 위해, 치료요법은: (1) 3 치료들/일; (2) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 치료들, 3x/일; (3) 지속적으로 또는 5분 간격으로 3 치료들, 2x/일; (4) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 또는 3 치료들, 10x까지/일; 또는 (5) 지속적으로 또는 5분 간격으로 1, 2 또는 3 치료들, 매 15, 30, 60 또는 120 분으로 구성될 수 있다. 일 대표적인 실시예에서, 각각의 치료 세션은 지속적으로 또는 5 분 간격으로 환자를 투여된 1-3 도우즈들을 포함한다. 치료 세션들은 하루에 매 15, 30, 60 또는 120 분 투여되어 환자는 하루 24 시간내내 매 시간 2 도우즈들을 받을 수 있다.

본 발명의 다른 애플리케이션에서, 본 출원에 개시된 비-침습성의 미주 신경 자극기들은 발작들을 제한 또는 방지하기 위해서 간병인 또는 환자에 의해 만성적으로 그리고 예방으로 사용될 수 있다. 상기에서 설명된 것들과 같은 이식가능한 미주 신경 자극기들은 간질성 발작을 최소화 또는 배제하기 위해 수년동안 사용되어왔다. 그러나, 이들 디바이스들은 환자의 목 안에 이식되어야 하고, 이는 비용이 많이 들고, 침습성이고 영구적인 절차이다. 본 발명에 따라서, 환자는 이식가능한 VNS 디바이스들에 의해 획득된 것들과 동일한 결과들을 획득하기 위해 매일 규칙적인 베이시스상에서 그의/그녀의 미주 신경을 비-침습적으로 자극할 수 있다. 본 발명의 이 측면에서, 환자는 발작들을 효율적으로 제한 또는 방지하기 위해서 비-침습성의 자극을 위한 적절한 수 및 간격들을 결정하기 위해서 그/그녀의 의사와 작업할 것이다. 추가하여, 만약 환자가 발작이 막 일어나기 시작한 전구 증상 증상들을 경험하면, 그/그녀는 급성으로 발작이 일어나는 것을 제한 또는 방지하기 위해 비-침습성의 디바이스를 즉각적으로 사용할 수 있다. 상기에서 열거된 모든 치료들을 위하여, 한가지는 치료를 왼쪽 및 오른쪽 측면 사이에서 교대로 할 수 있거나, 또는 특별히 뇌 반구들에서 발생하는 뇌졸중 또는 뇌진탕의 경우에, 한가지는 개별적으로 뇌졸중-반구 또는 두통 측에 동측성 또는 대측성 치료를 할 수 있다. 또는 단일 치료를 위해, 한가지는 일 측 상에서 일분 뒤이어 반대 측상에서 일분을 치료할 수 있다. 이들 치료 패러다임들의 변형예들은 환자별 베이시스(basis)에 근거하여 선택될 수 있다. 그러나, 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 증상들의 이질성에 응답하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 상태 변화중에 선택될 수 있다. 선호 실시예들에서, 개시된 방법들 및 디바이스들은 임상적으로 중요한 부작용들, 예컨대 동요 또는 불안, 또는 심박수 또는 혈압에서의 변화들을 낳지 않는다.

본 개시에서, 환자의 피부에 인가된 전극들이 환자의 조직내 전류들을 생성한다. 본 발명의 일 실시예의 목적은 치료 결과를 달성하기 위해서 하나 이상의 신경들의 신호들과 상호작용(interact)하기 위해 전기 임펄스들을 생성하고 인가하는 것이다. 많은 개시물들은 구체적으로 환자의 목 근 처에 또는 목 위에 비-침습적으로 위치된 디바이스로 미주 신경 주위에 또는 미주 신경 자극에 의한 환자의 치료에 관한 것이다.

비록 본 발명의 일부 실시예들은 퇴행성 신경질환들의 치료에 집중되어 있지만, 신경 자극술은 또한 환자에 이하의 다른 장점들을 낳을 수 있다는 것이 이해되어야 한다: 천식, COPD 및/또는 운동-유발성 기관지수축과 관련된 기관지 수축의 치료를 위한 기관지의 매끈한(smooth) 근육의 이완, 기립성 저혈압과 관련된 혈압에 증가, 예를 들어, 내화성 고혈압과 관련될 수 있는 혈압 감소, 발작들, 예컨대 뇌전증과 관련된 것들의 치료, 장폐색 질환들, 신경 정신병학의 장애들, 예컨대 우울증, 불안 및/또는 성격 장애들, 과민증, 비만 및/또는 유형 II 당뇨병, 퇴행성 신경질환, 예컨대 치매 및/또는 알츠하이머의 질병, 발작들, 예컨대 간질성 발작, 편두통, 긴장성, 클러스터, MOH 및 다른 유형들의 두통, 비염, 축농증, 뇌졸중, 심방 세동, 자폐증, 간 기능 변화, 위마비 및 다른 기능 위장 장애들, 움직임 장애들, CHF, 만성통증, 섬유 근육통, 대사 작용 또는 갑상선 장애들, 심장혈관 질병, 및/또는 미주 신경의 신경 전달에 의해 영향을 받을 수 있는 임의의 다른 질병 치료. 상이한 장애들을 위한 이런 치료들은 ElectroCore, LLC에 위임된 이하의 US 특허 출원들에 개시되고 (이의 완전한 개시물들이 모든 목적을 위하여 그것들의 전체가 참조로서 통합된다): 2013년 4월 8일에 출원된 U.S. 특허 출원 13/858,114 (ELEC-47), 2013년 3월 3일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/783,391 (ELEC-49), 2013년 1월 8일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/736,096 (ELEC-43), 2012년 12월 30일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/731 ,035 (ELEC-46), 2012년 9월 5일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/603,799 (ELEC-44-1), 2012년 1월 24일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/357,010 (ELEC-41), 2011년 10월 24일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련번호. 13/279,437 (ELEC-40), 2011년 8월 31일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/222,087 (ELEC-39), 2011년 7월 15일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/183,765 (ELEC-38), 2011년 1월 15일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/183,721, 현재 2014년 3월 18일에 공개된 US 특허 번호. 8,676,330 (ELEC-36), 2011년 5월 17일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/109,250, 현재 2014년 3월 18일에 공개된 US 특허 번호. 8,676,324 (ELEC-37), 2011 년 3월 30일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/075,746 (ELEC-35), 2011년 2월 10일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/024,727 (ELEC-34), 2011년 1월 12일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/005,005 (ELEC-33), 2010년 12월 9일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/964,050 (ELEC-32), 2010년 8월 9일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/859,568 (ELEC-31), 2009년 3월 20일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/408,131 (ELEC-17CP1) 및 2009년 11월 9일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/612,177 현재 2011년 10월 18일에 공개된 U.S. 특허 번호. 8,041,428 (ELEC-14CP1).

본 개시의 디바이스들 및 방법들은 한정되는 것은 아니지만 다른 부교감 신경의 신경들, 교감 신경들, 척추 또는 뇌신경들을 포함하는 신체의 다른 조직들 및 신경들에 인가될 수 있는 것이 또한 이해될 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 디바이스들은 한정되는 것은 아니지만 두통, 예컨대 편두통, 긴장성두통, 만성적인 두통 및/또는 후두부 신경통을 포함하는 여러 가지 의료 장애들을 치료하기 위해 삼차 신경에 인가된다. 이 실시예에서, 이하에 설명되는 디바이스들은 환자의 이마에 붙여서 놓여지고 전기 임펄스들이 두통과 관련된 통증을 완화하고 신경을 자극하기에 충분한 삼차 신경의 활차상(supratrochear) 및/또는 안와상 분기들에 환자의 피부를 통하여 경피성으로 인가된다. 이들 질환들의 이런 치료들은 이하의 특허들/특허 출원들 에 더 완벽하게 설명된다(이들의 완벽한 개시물들이 모든 목적을 위하여 그것들의 전체가 참조로써 본원에 통합된다): US 특허 공개공보 번호들 2013/0282095, 2009/0210028, 2007/0276451 및 US 특허 번호 8,428,734.

미주 신경의 전기 자극술이 그렇게 많은 장애들을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 사실은 다음과 같이 이해될 수 있다. 미주 신경은 운동 신경(motor) 및 감각 섬유(sensory fiber)들로 구성된다. 미주 신경은 머리뼈를 출발하여, 경동맥초내 목 아래를 목근(root of neck)으로, 이어 가슴 및 복부를 통과하여, 그것은 내장의 신경감응에 기여한다. 인체 미주 신경 (제 10 뇌신경, 한쌍의 왼쪽 및 오른쪽)은 100,000 이상의 신경 섬유들 (축색돌기)로 구성되고, 주로 그룹들로 구조화된다. 그룹들은 신경을 따라서 분기되고 수렴되는 가변하는 사이즈들의 작은 다발들내에 수용된다. 정상 생리학적 상태들하에서, 각각의 섬유는 전기 임펄스들을 순방향성 방향으로, 그리고 반대 역방향성 방향으로 정의되는 단지 한 방향으로 전도된다. 그러나, 신경의 외부 전기 자극술은 순방향성 및 역방향성 방향들로 전파하는 활동 전위들을 생성할 수 있다. 중추 신경계로부터 신체내 다양한 장기들로 신호들을 전도하는 원심성 출력 섬유들외에, 미주 신경은 중추 신경계로 거꾸로 신체의 장기들의 상태에 대한 감각(구심성) 정보를 전도한다. 일부 80-90%의 미주 신경내 신경 섬유들은 구심성 (감각) 신경들이고, 내장의 상태를 중추 신경계로 전달한다.

왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경내 가장 큰 신경 섬유들은 대략 20 μm 직경이고 고농도 수초가 있지만, 반면에 약 1 μm보다 작은 직경의 가장 작은 신경 섬유들은 완전히 수초가 없다. 신경의 말단 부분이 전기적으로 자극될 때, 복합 활동 전위는 더 근위쪽에 위치된 전극에 의해 기록될 수 있다. 복합 활동 전위는 유사한 전도 속도들을 갖는 다수의 섬유들의 합산된 응답을 나타내는 몇몇의 활동의 피크들 또는 파동들을 수용한다. 복합 활동 전위에 파동(wave)들은 아래와 같은 근사한 직경들을 갖는 대응하는 기능 카테고리들로 분류되는 상이한 유형들의 신경 섬유들을 나타낸다: A-알파 섬유들(구심성 또는 원심성 섬유들, 12-20 μm 직경), A-베타 섬유들 (구심성 또는 원심성 섬유들, 5-12μm), A-감마 섬유들(원심성 섬유들, 3-7 μm), A-델타 섬유들 (구심성 섬유들, 2-5 μm), B 섬유들 (1 -3μm) 및 C 섬유들 (수초가 없다, 0.4-1.2 μm). 그룹 A 및 그룹 B 섬유들의 직경들은 수초(myelin sheath)들의 두께를 포함한다.

미주 (또는 미주신경의) 구심성 신경 섬유들은 두개저골 근처의 종창(swelling)들의 형태를 띠는 미주 감각 신경절내에 위치된 세포체들로부터 생긴다. 미주 구심성들은 고립속계(solitary tract)내 뇌간을 횡단하고, 종단 시냅스의 일부 80 퍼센트가 고립로핵(nucleus of the tractus solitarius)내에 (또는 호속핵(nucleus tractus solitarii), 고립로핵(nucleus tractus solitaries), 또는 NTS) 위치된다. NTS는 편도체, 봉선핵, 수도 주변 회백질, nPGC(nucleus paragigantocellurlais), 후각의 결절, 청색 반점, 의핵 및 시상하부와 같은 중추 신경계내에 매우 다양한 구조들로 돌출한다. NTS는 또한 부완핵에 돌출하고, 이는 차례로 시상하부, 시상, 편도체, 전측 뇌섬엽, 및 변연계 아래 피질, 측면 전두엽 피질, 및 다른 피질 영역들에 돌출한다 [JEAN A. The nucleus tractus solitarius: neuroanatomic, neurochemical and functional aspects. Arch Int Physiol Biochim Biophys 99(5,1991):A3-A52]. 따라서, 미주 구심성들의 자극은 이들 돌기(projection)들을 통하여 뇌 및 뇌간의 많은 구조들의 활동을 조절할 수 있다.

미주 원심성 신경 섬유들에 관하여, 두개의 미주 컴포넌트들은 주변 부교감 신경의 기능들을 조절하기 위해서 뇌간에 전개된다. 배측 운동 핵 및 그것의 연결들로 이루어진 배후 미주 신경 복합체는 주로 횡격막 레벨 아래에 부교감 신경의 기능을 제어하고, 반면에 의핵 및 얼굴뒤 핵으로 구성된 복부 미주 신경 복합체는 주로 심장, 가슴샘 및 폐들, 뿐만 아니라 상단 가슴 및 목의 다른 분비샘 및 조직들, 및 식도 복합체의 근육들과 같은 특화된 근육들과 같은 장기들내 횡격막 위에 기능들을 제어한다. 예를 들어, 심장에 신경을 자극하는(innervate) 신경절이전의 부교감 신경의 미주 뉴런들에 대한 세포체들은 미주 신경 자극술에 의해 생성될 수 있는 잠재적인 심장 혈관의 부작용들에 관련되는 의핵에 존재한다.

미주 원심성 섬유들은 각각의 타겟 장기에 위치되거나 또는 거기에 인접한 부교감 신경의 신경절의 뉴런들에 신경을 자극한다(innervate). 이들 섬유들의 활동으로부터 기인한 미주 부교감 신경의 톤(tone)은 교감 신경감응들에 의해 어느 정도는 반사적으로 균형된다. 결과적으로, 미주 신경의 전기 자극술은 신경절이후의 신경 섬유들내 부교감 신경의 활동의 조절 뿐만 아니라, 또한 교감 신경의 활동의 반사 조절로 귀결될 수 있다. 직접 미주 원심성 신경들의 조절을 통하여, 또는 간접적으로 미주 구심성 신경들의 전기 자극술에 의해 초래하는 뇌간 및 뇌 기능들의 활성화를 통하여 자율 신경계의(autonomic) 활동에 광범위한 변화들을 초래하는 미주 신경의 능력이 미주 신경 자극술이 많은 끝단 장기들내 많은 상이한 의료 질환들을 치료할 수 있다는 사실을 설명한다. 전기 자극술 (주파수, 진폭, 펄스 폭, 등.)의 파라미터들이 각각의 개인에 특정한 생리학적 응답으로 귀결되는 특정한 구심성 또는 원심성 A, B, 및/또는 C 섬유들의 활동을 선택적으로 활성화 또는 조절할 수 있기 때문에 특정 질환들의 선택적 치료가 가능하다.

통상적으로 실행되는, 미주 신경을 자극하기 위해 사용되는 전극들이 개복(open) 목 수술 동안에 신경 주위에 이식된다. 많은 환자들에 대하여, 이것은 뇌전증, 우울증, 또는 다른 질환들을 치료하기 위해 영구적인 전극들을 이식하는 목적으로 수행될 수 있다 [Arun Paul AMAR, Michael L. Levy, Charles Y. Liu and Michael L.J. Apuzzo. Chapter 50. Vagus nerve stimulation, pp. 625-638, particularly 634-635. In: Elliot S. Krames, P. Hunber Peckham, AN R. Rezai, eds. Neuromodulation. London: Academic Press, 2009; KIRSE DJ, Werle AH, Murphy JV, Eyen TP, Bruegger DE, Hornig GW, Torkelson RD. Vagus nerve stimulator implantation in children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 128(11 ,2002):1263-1268]. 그 경우에, 비록 다른 디자인들이 또한 사용될 수 있지만 전극은 흔히 나선형 전극이다[Patent US4979511, entitled Strain relief tether for implantable electrode, to TERRY, Jr.; US5095905, entitled Implantable neural electrode, to KLEPINSKI]. 다른 환자들에게, 미주 신경은 신경이 수술 동안에 돌발적으로 손상되지 않는다는 것을 확인하기 위해 개복-목 갑상선 수술 동안에 전기적으로 자극된다. 그 경우에, 목 안에 미주 신경이 수술로 노출되고, 일시적 자극 전극이 신경 주위에 클립된다 [SCHNEIDER R, Randolph GW, Sekulla C, Phelan E, Thanh PN, Bucher M, Machens A, Dralle H, Lorenz K. Continuous intraoperative vagus nerve stimulation for identification of imminent recurrent laryngeal nerve injury. Head Neck. 2012 Nov 20. doi: 10.1002/hed.23187 (Epub ahead of print, pp. 1 -8)].

최소 침습 수술의 접근법, 즉 경피 신경 자극술을 이용하여 미주 신경을 전기적으로 자극하는 것이 또한 가능하다. 해당 절차에서, 한쌍의 전극들 (활성 및 리턴 전극)이 미주 신경의 부근에 환자의 목 피부를 통하여 도입되고, 전극들에 연결된 와이어들은 펄스 제너레이터로 환자 피부 밖으로 연장된다 [Publication number US20100241188, entitled Percutaneous electrical treatment of tissue, to J.P.ERRICO et al.; SEPULVEDA P, Bohill G, Hoffmann TJ. Treatment of asthmatic bronchoconstriction by percutaneous low voltage vagal nerve stimulation: case report. Internet J Asthma Allergy Immunol 7(2009):e1 (pp1 -6); MINER, J.R., Lewis, L.M., Mosnaim, G.S., Varon, J., Theodora, D. Hoffman, T.J. Feasibility of percutaneous vagus nerve stimulation for the treatment of acute asthma exacerbations. Acad Emerg Med 2012; 19: 421-429], 이들의 완벽한 개시물들이 모든 목적을 위하여 그것들의 전체가 참조로서 본 출원에 통합된다.

미주 신경을 위해서가 아니라 통증의 치료를 위한 경피 신경 자극술 절차들이 앞에서 주로 설명되었고, 이는 통상 통증을 생성하지 않는 것으로 간주되고 특별한 난제들을 제공한다 [HUNTOON MA, Hoelzer BC, Burgher AH, Hurdle MF, Huntoon EA. Feasibility of ultrasound-guided percutaneous placement of peripheral nerve stimulation electrodes and anchoring during simulated movement: part two, upper extremity. Reg Anesth Pain Med 33(6,2008):558-565; CHAN I, Brown AR, Park K, Winfree CJ. Ultrasound-guided, percutaneous peripheral nerve stimulation: technical note. Neurosurgery 67(3 Suppl Operative,2010):ons136-139; MONTI E. Peripheral nerve stimulation: a percutaneous minimally invasive approach. Neuromodulation 7(3,2004):193-196; Konstantin V SLAVIN. Peripheral nerve stimulation for neuropathic pain. US Neurology 7(2,2011):144-148].

일 실시예에서, 자극 디바이스가 미주 신경을 수용하는 경동맥초에 인접하여 또는 경동맥초와 아주 근접한 타겟 위치에 환자에 경피 투과를 통하여 도입된다. 일단 제 자리에 위치되면, 신경(들)을 자극, 차단 또는 그렇지 않으면 조절 그리고 환자의 질환 또는 해당 질환의 증상을 치료하기 위해서 하나 이상의 선택된 신경들 (예를 들어, 미주 신경 또는 그것의 분기들중 하나)에 자극 디바이스의 전극들을 통하여 전기 임펄스들이 인가된다. 일부 질환들에 대하여, 치료는 전기 임펄스가 환자에 응답을 생성하기 위해 하나 이상의 신경들과 상호 작용하는 것을 즉각적으로 시작하는 것을 의미하는 급성(acute)일 수 있다. 일부 경우들에서, 전기 임펄스는 3 시간 미만에, 바람직하게는 1 시간 미만에 및 보다 바람직하게는 15 분 미만에 환자의 질환 또는 증상을 개선하기 위해 신경(들)에 응답을 생성할 것이다. 다른 질환들에 대하여, 신경의 간헐적으로 스케줄되거나 또는 필요한 자극이 몇몇의 날들, 주들, 달들 또는 년들 동안에 환자에 개선들을 생성할 수 있다. 미주 신경 자극술을 위한 적절한 경피 절차의 보다 완벽한 설명은 2009년 4월 13일에 출원된 “조직의 경피 전기적 치료(Percutaneous Electrical Treatment of Tissue)” 제목의 통상 위임되어, 동시 계류중인 US 특허 출원 (일련 번호 12/422,483)에서 찾아볼 수 있고, 그것의 완전한 개시물이 모든 목적을 위하여 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

본 개시의 다른 실시예에서, 환자의 외부에 제한되고 발원된 시간-가변 자기장이 환자의 조직내 전자기장 및/또는 유도 맴돌이 전류들을 생성한다. 다른 실시예에서, 환자의 피부에 인가된 전극들이 환자의 조직내 전류들을 생성한다. 본 개시의 일 실시예의 목적은 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작을 방지하거나 또는 막기 위해서, 급성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 영향들을 개선하거나 또는 제한하기 위해서, 및/또는 뇌졸중 환자를 회복시키기 위해서 하나 이상의 신경들의 신호들과 상호작용하기 위해 전기 임펄스들을 생성하고 인가하는 것이다.

일부의 개시물들은 구체적으로 환자의 목 근 처에 또는 목 위에 비-침습적으로 위치된 디바이스로 미주 신경 주위에 또는 미주 신경 자극에 의한 환자의 치료에 관한 것이다. 그러나, 본 개시의 디바이스들 및 방법들은 한정되는 것은 아니지만 다른 부교감 신경의 신경들, 교감 신경들, 척추 또는 뇌신경들을 포함하는 신체의 다른 조직들 및 신경들에 인가될 수 있는 것이 또한 이해될 것이다. 관련 기술 분야에 통상의 기술자에 의해 인식되는, 방법들은 기존의 심장의 이슈들을 갖는 것으로 알려진 환자들에 사용전에 주의깊게 평가되어야 한다. 추가하여, 본 개시의 치료 패러다임들은 상기에서 설명된 것들과 같은 삽입형 및/또는 경피 자극 디바이스들을 포함하여 여러 가지 상이한 미주 신경 자극기들로 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다.

도 1a는 “미주 신경 자극술(Vagus Nerve Stimulation)”로서 자극의 위치를 도시하고, 자극에 의해 잠재적으로 영향을 받을 수 있는 다른 해부 구조들과 그것의 연결들에 관련된다. 본 개시의 상이한 실시예들에서, 다양한 뇌 및 뇌간 구조들이 자극에 의해 우선적으로 조절된다. 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 치료 또는 예방 조치로서 그것들의 활동을 조절하기 위한 이론적 설명과 함께 이들 구조들이 아래에 본 개시의 섹션들에 설명될 것이다. 서문의 내용으로서, 우리는 특별히 자극을 수행하기 위해 사용되는 전기적 파형들이 아래의 개시와 관련되는 미주 신경 그 자체 및 그것의 가장 몸 중심에 가까운 연결들을 먼저 설명한다.

미주 신경 (제 10 뇌신경, 한쌍의 왼쪽 및 오른쪽)은 운동 신경 및 감각 섬유들로 구성된다. 미주 신경은 머리뼈를 출발하여, 경동맥초내 목 아래를 목근(root of neck)으로, 이어 가슴 및 복부를 통과하여, 그것은 내장의 신경감응에 기여한다.

사람에 미주 신경은 100,000 이상의 신경 섬유들 (축색돌기)로 구성되고, 주로 그룹들로 구조화된다. 그룹들은 신경을 따라서 분기되고 수렴되는 가변하는 사이즈들의 작은 다발들내에 수용된다. 정상 생리학적 상태들하에서, 각각의 섬유는 전기 임펄스들을 순방향성 방향으로, 그리고 반대 역방향성 방향으로 정의되는 단지 한 방향으로 전도된다. 그러나, 신경의 외부 전기 자극술은 순방향성 및 역방향성 방향들로 전파하는 활동 전위들을 생성할 수 있다. 중추 신경계로부터 신체내 다양한 장기들로 신호들을 전도하는 원심성 출력 섬유들외에, 미주 신경은 중추 신경계로 거꾸로 신체의 장기들의 상태에 대한 감각(구심성) 정보를 전도한다. 일부 80-90%의 미주 신경내 신경 섬유들은 구심성 (감각) 신경들이고, 내장의 상태를 중추 신경계로 전달한다. 원심성 및 구심성 방향들에 전기 신호들의 전파가 도 1a에 화살표에 의해 표시된다. 만약 구조들 사이의 통신이 양방향성 이라면, 이는 원심성 및 구심성 신경 섬유들을 개별적으로 도시하기 보다는 두개의 화살표들을 갖는 단일 연결로 도 1a에 도시된다.

왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경내 가장 큰 신경 섬유들은 대략 20 μm 직경이고 고농도 수초가 있지만, 반면에 약 1 μm보다 작은 직경의 가장 작은 신경 섬유들은 완전히 수초가 없다. 신경의 말단 부분이 전기적으로 자극될 때, 복합 활동 전위는 더 근위쪽에 위치된 전극에 의해 기록될 수 있다. 복합 활동 전위는 유사한 전도 속도들을 갖는 다수의 섬유들의 합산된 응답을 나타내는 몇몇의 활동의 피크들 또는 파동들을 수용한다. 복합 활동 전위에 파동(wave)들은 아래와 같은 근사한 직경들을 갖는 대응하는 기능 카테고리들로 분류되는 상이한 유형들의 신경 섬유들을 나타낸다: A-알파 섬유들(구심성 또는 원심성 섬유들, 12-20 μm 직경), A-베타 섬유들 (구심성 또는 원심성 섬유들, 5-12μm), A-감마 섬유들(원심성 섬유들, 3-7 μm), A-델타 섬유들 (구심성 섬유들, 2-5 μm), B 섬유들 (1 -3μm) 및 C 섬유들 (수초가 없다, 0.4-1.2 μm). 그룹 A 및 그룹 B 섬유들의 직경들은 수초(myelin sheath)들의 두께를 포함한다. 미주 신경의 해부 구조는 신생아들 및 유아들에서는 성장되고, 이는 어느정도는 자율 신경 반사들의 성숙을 설명하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명에서 미주 신경의 자극술의 파라미터들이 이 나이 관련 성숙을 설명하기 위한 방식으로 선택된다는 것이 이해된다[PEREYRA PM, Zhang W, Schmidt M, Becker LE. Development of myelinated and unmyelinated fibers of human vagus nerve during the first year of life. J Neurol Sci 110(1 -2, 1992): 107-113; SCHECHTMAN VL, Harper RM, Kluge KA. Development of heart rate variation over the first 6 months of life in normal infants. Pediatr Res 26(4,1989):343-346].

미주 (또는 미주신경의) 구심성 신경 섬유들은 미주 감각 신경절들내에 위치된 세포체들로부터 생긴다. 이들 신경절들은 바로 두개골에 미골부의 미주 신경의 경부 측면(cervical aspect)에서 발견된 종창들(swelling)의 형태를 취한다. 하(inferior) 및 상(superior) 미주 신경절로 불리우는 두개의 이런 신경절이 있다. 그것들은 또한 개별적으로 결절성 및 경정맥 신경절로 불리운다 (도 1a 참조). 경정맥 (상) 신경절은 바로 두개저골에서 경정맥공을 통하여 지나가는 미주 신경 위에 작은 신경절이다. 결절성 (하) 신경절은 제 1 경부 척추의 횡방향 프로세스의 높이에 위치된 미주 신경상의 신경절이다.

미주 구심성들은 고립속계내 뇌간을 횡단하고, 일부 종단 시냅스의 80 퍼센트가 고립로핵내에 (또는 호속핵, 고립로핵, 또는 NTS, 도 1a 참조) 위치된다. NTS는 편도체, 봉선핵, 수도 주변 회백질, nPGC(nucleus paragigantocellurlais), 후각의 결절, 청색 반점, 의핵 및 시상하부와 같은 중추 신경계내에 매우 다양한 구조들로 돌출한다. NTS는 또한 부완핵에 돌출하고, 이는 차례로 시상하부, 시상, 편도체, 전측 뇌섬엽, 및 변연계 아래 피질, 측면 전두엽 피질, 및 다른 피질 영역들에 돌출한다 [JEAN A. The nucleus tractus solitarius: neuroanatomic, neurochemical and functional aspects. Arch Int Physiol Biochim Biophys 99(5,1991):A3-A52]. 이런 중심 돌기들은 인터셉션(interception) 및 휴지 상태 신경 네트워크들과 관련하여 아래에 설명된다.

미주 원심성 신경 섬유들에 관하여, 두개의 미주 컴포넌트들은 주변 부교감 신경의 기능들을 조절하기 위해서 뇌간에 전개된다. 배측 운동 핵 및 그것의 연결들(도 1a 참조)로 이루어진 배후 미주 신경 복합체는 주로 횡격막(예를들어, 소화관 및 장크롬친화성 세포들) 레벨 아래에 부교감 신경의 기능을 제어하고, 반면에 의핵 및 얼굴뒤 핵으로 구성된 복부 미주 신경 복합체는 주로 심장, 가슴샘 및 폐들, 뿐만 아니라 상단 가슴 및 목의 다른 분비샘 및 조직들, 및 식도 복합체의 근육들과 같은 특화된 근육들과 같은 장기들내 횡격막 위에 기능들을 제어한다. 예를 들어, 심장에 신경을 자극하는(innervate) 신경절이전의 부교감 신경의 미주 뉴런들에 대한 세포체들은 미주 신경 자극술에 의해 생성될 수 있는 잠재적인 심장 혈관의 부작용들에 관련되는 의핵에 존재한다.

대체로, 출원인은 뇌 위에 nVNS의 효과들에 대한 세개의 컴포넌트들이 있는 것으로 결정하였다. 가장 강한 효과는 2분 자극 동안 발생하고 자율 신경계의 기능 (예를 들어, 동공 측정, 심박수 변동, 전기 피부 반응, 또는 유발 전위을 이용하여 측정된)에 급격한 변화들 및 fMRI 영상 연구들에 도시된 바와 같은 다양한 뇌 영역들의 자극 및 억제 작용으로 분명하게 알 수 있는 뇌 기능에 상당한 변화들로 귀결된다. 중간 세기의 두번째 효과는 자극 후에 15 내지 180 분동안 지속된다. 동물 연구들은 몇 시간동안 지속되는 뇌의 다양한 부분들에 신경 전달 물질 레벨들에서의 변화들을 보여준다. 가벼운 세기의 세번째 효과는 8 시간까지 지속되고 임상적으로 그리고, 예를 들어, 편두통의 동물 모델들에서 길게 지속되는 증상들의 완화의 원인이다.

따라서, 의료 징후, 그것이 만성적이건 또는 급성 치료인지 여부, 및 질병의 정상 상태의 이력(natural history)에 의존하여, 상이한 치료 프로토콜들이 사용될 수 있다. 특별히, 출원인은 미주 신경을 “지속적으로 자극” 할 필요가 없다는 것을 발견하였다(또는 임상적으로 어떤 퇴행성 신경질환들, 예컨대 뇌전증, 발작들, 또는 다른것들을 갖는 환자들에 효과적인 이득들을 제공하기 위해). 본 출원에 정의된 용어 “지속적으로 자극하다(continuously stimulate)”는 24 시간/일 계속하여 어떤 온/오프 패턴을 따르는 자극을 의미한다. 예를 들어, 현존하는 삽입형 미주 신경 자극기들은 24 시간/일 및 7일/주 동안 30 초 ON/ 5 분 OFF (또는 유사한 것)의 패턴으로 미주 신경을 “지속적으로 자극한다(continuously stimulate)”. 출원인은 많은 장애들에 대하여 희망하는 임상 효과를 제공하기 위해 이 지속적인 자극이 필요하지 않는 것으로 결정하였다. 예를 들어, 급성 편두통 발작들 또는 간질성 발작의 치료에서, 치료 패러다임은 통증 또는 발작에서 또는 그 시작전 2분의 자극, 이어 15 분 후에 다른 2분 자극을 포함할 수 있다. 뇌전증 예방 치료를 위하여, 알츠하이머 질병 및/또는 PCS, 세번의 2 분 자극들 하루에 세번이 최적인 것으로 나타난다. 때때로, 다수의 지속적인, 2분 자극들이 요구된다. 따라서, 시작 치료 프로토콜은 소정의 질환에 대하여 큰 환자의 모집단에 대하여 최적일 수 있는 것에 대응한다. 그러나, 그런다음 치료는 각각의 특정 환자의 반응에 의존하여 개별화된 베이시스(basis)상에서 수정될 수 있다.

본 개시의 미주 신경의 자극을 수반하는 세개의 유형들의 개입들 : 예방, 급성 및 보충 (재활)을 고려한다. 이들중에서, 급성 치료는 증상들의 외관에 기하여 시작하는 미주 신경의 자극술들의 가장 적은 투여를 수반한다. 주로 자율 신경계가 증상들에 수반되는 흥분성 신경 전달을 억제하도록 협력하고 관계하도록 의되된다. 예방 치료는 그것은 마치 급성 증상들이 방금 발생하였던 것처럼(설사 그것들은 그렇지 않지만) 관리되고 그리고 규칙적인 간격들로, 마치 증상들이 재발생하는 것 처럼 (설사 그것들은 그렇지 않지만) 반복된다면에서 급성 치료와 비슷하다. 반면에, 재활 또는 보충 치료들은 중추 신경계에 장기간의 조절들을 촉진시키도록 시도되고, 새로운 신경 회로들을 만들어서 환자의 질병의 결과로서 일어났던 결함들을 보충한다.

본 개시에 따른 미주 신경 자극술 치료는 30 초 내지 5 분, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 3 분 및 보다 바람직하게는 약 2분 (각각은 단일 도우즈로서 정의된다)의 지속적인 기간 수행된다. 도우즈가 완성된 후에, 치료요법(therapy)은 시간 기간동안 중단된다 (아래에 설명된 치료에 의존하여). 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 피하기 위한 치료와 같은 예방 치료들을 위해, 치료요법은 바람직하게는 일주일에서 수년들까지 계속될 수 있는 시간 기간동안에 다수의 도우즈들/일을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 치료는 하루 동안에 미리 결정된 시간들에서 및/또는 하루에 걸쳐서 미리 결정된 간격들에서 다수의 도우즈들을 포함할 수 있다. 대표적인 실시예들에서, 치료는 이하의: (1) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 3 도우즈들/일; (2) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서, 바람직하게는 두번 또는 세번/일에서지속적으로 또는 5분으로 간격된 두개의 도우즈들; (3) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 두번 또는 세번/일과 같은 다시 5분으로 간격되거나 또는 지속적으로 3 도우즈들; 또는 (4) 날마다 4-6번 지속적으로 또는 5 분으로 간격된 1-3 도우즈들 중 하나를 포함한다. 임박한 뇌졸중 또는 TIA 발작이 예측될 때 또는 환자가 급성 증상을 경험할 때 예컨대 PCS로부터 두통, 또는 위험 요인 감소 프로그램에서 치료의 개시가 시작될 수 있는데, 그것은 환자가 아침에 일어난 후에 시작하여 하루내내 수행될 수 있다.

일 대표적인 실시예에서, 각각의 치료 세션은 지속적으로 또는 5 분 간격으로 환자를 투여된 1-3 도우즈들을 포함한다. 치료 세션들은 하루에 매 15, 30, 60 또는 120 분 투여되어 환자는 하루 24 시간내내 매 시간 2 도우즈들을 받을 수 있다.

어떤 장애들에 대하여, 시각(time of day)이 치료들 사이의 시간 간격보다 훨씬 더 중요할 수 있다. 예를 들어, 청반핵(locus correleus)은 하루 24 시간 동안에 시간 기간들을 가지며 그것은 불활성 기간들 및 활성 기간들을 가진다. 전형적으로, 불활성 기간들은 오후 늦게 또는 환자가 잘 때 한밤중에 발생할 수 있다. 불활성 기간들 동안에 청반핵에 의해 생성된 뇌 안에 억제 신경 전달 물질들의 레벨은 축소 될 것이다. 이것은 어떤 장애들에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, PCS 또는 만성적인 외상성 뇌병증에 의해 야기되는 편두통들 또는 클러스터 두통(cluster headache)들로 고통받고 있는 환자들은 종종 청반핵의 불활성 기간 후에 이들 두통들을 받는다. 이들 유형들의 장애들에 대하여, 예방 치료는 불활성 기간들 동안에 최적이어서 뇌 안에 억제 신경 전달 물질들의 양은 장애의 급성 발작을 완화 또는 중단하기에 충분히 더 높은 레벨로 유지할 수 있다.

이들 실시예들에서, 예방 치료는 청반핵의 불활성의 기간들 동안에 때 맞춰진(timed) 다수의 도우즈들/일을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 본 개시에 따른 치료는 날마다 2-3 번 또는 날마다 2-3 “치료 세션들(treatment session)” 투여되는 하나 이상의 도우즈들을 포함한다. 치료 세션들은 바람직하게는 늦은 오후 또는 늦은 밤 동안에, 한 밤중에 및 다시 환자가 깼을 때 아침에 일어난다. 일 대표적인 실시예에서, 각각의 치료 세션은 1-4 도우즈들, 바람직하게는 2-3 도우즈들을 포함하고, 각각의 도우즈는 약 90 초에서부터 약 3분까지 지속된다.

다른 장애들에 대하여, 출원인이 미주 신경의 자극이 예를 들어, 적어도 한 시간, 3 시간 까지 및 때때로 8 시간 까지 뇌 안에 억제제 신경 전달 물질들 레벨들에 기한 연장된 효과를 가질 수 있는 것으로 결정하였기 때문에 치료 세션들 사이의 간격들이 가장 중요할 수 있다. 일 실시예에서, 본 개시에 따른 치료는 24 시간 기간동안의 간격들에서 투여되는 하나 이상의 도우즈들 (즉, 치료 세션들)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 1-5 이런 치료 세션들, 바람직하게는 2-4 치료 세션들이 있다. 각각의 치료 세션은 바람직하게는 1-3 도우즈들을 포함하고, 각각은 약 60 초과 약 3분 사이, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 150 초, 보다 바람직하게는 약 2 분을 지속한다.

급성 뇌졸중 또는 발작 또는 두통과 치료와 같은 급성 치료를 위해 본 개시에 따른 요법은 하나 이상의 실시예들: (1) 증상들의 시작에서 1 도우즈; (2) 증상들의 시작에서 1 도우즈, 뒤이어 5-15 분에 다른 도우즈; 또는 (3) 급성 발작이 완화되거나 또는 중단될 때까지 증상들의 시작에서 매 15 분 내지 1 시간에 1 도우즈를 포함할 수 있다. 이들 실시예들에서, 각각의 도우즈는 바람직하게는 약 60 초와 약 3분 사이, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 150 초, 보다 바람직하게는 약 2 분을 지속한다.

뇌졸중, 알츠하이머, 치매 또는 PCS를 갖는 간질 환자와 함께 뇌졸중 환자의 재활 동안에 일어날 수 있는 것과 같은 급성 상해의 장기 치료를 위해, 치료요법은: (1) 3 치료들/일; (2) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 치료들, 3x/일; (3) 지속적으로 또는 5분 간격으로 3 치료들, 2x/일; (4) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 또는 3 치료들, 10x 까지/일; 또는 (5) 지속적으로 또는 5분 간격으로 1, 2 또는 3 치료들, 매 15, 30, 60 또는 120 분을 포함할 수 있다.

상기에서 열거된 모든 치료들을 위하여, 한가지는 치료를 왼쪽 및 오른쪽 측면 사이에서 교대로 할 수 있거나, 또는 특별히 뇌 반구들에서 발생하는 뇌졸중 또는 편두통, 뇌진탕의 경우에, 한가지는 개별적으로 뇌졸중-반구 또는 두통 측에 동측성 또는 대측성 치료를 할 수 있다. 또는 단일 치료를 위해, 한가지는 일 측 상에서 일분 뒤이어 반대 측상에서 일분을 치료할 수 있다. 이들 치료 패러다임들의 변형예들은 환자별 베이시스(basis)에 근거하여 선택될 수 있다. 그러나, 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 증상들의 이질성에 응답하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 질환 변화 과정에서 선택될 수 있다. 선호 실시예들에서, 개시된 방법들 및 디바이스들은 임상적으로 중요한 부작용들, 예컨대 교반 또는 불안, 또는 심박수 또는 혈압에서의 변화들을 낳지 않는다.

예방 치료들은 환자가 전구증상, 고위험 쌍안정(bistable) 상태에 있을 때 가장 효율적일 수 있다. 해당 질환에서, 환자는 동시에 정상상태에 있거나 또는 증상들을 나타낼 수 있고, 정상과 증상을 보이는 질환들 사이의 선택은 생리학적 피드백 네트워크들에 의한 변동들의 증폭에 의존한다. 예를 들어, 혈전은 겔(gel) 또는 유동 양상(phase)으로 존재할 수 있고, 변동들의 피드백 증폭은 양상 및/또는 겔 양상의 체적의 변화를 유도한다. 따라서, 미주 신경 자극술에 의해 조절될 수 있는 혈류 및 염증에 의해 영향을 받는 응혈 형성에 포함되는 효소들의 네트워크에 의해 나타내어진 비선형 동력학(dynamics)에 의존하여 혈전이 형성되거나 또는 형성되지 않을 수 있다 [ PANTELEEV MA, Balandina AN, Lipets EN, Ovanesov MV, Ataullakhanov FI. Task-oriented modular decomposition of biological networks: trigger mechanism in blood coagulation. Biophys J 98(9,2010):1751 -1761 ; Alexey M SHIBEKO, Ekaterina S Lobanova, Mikhail A Panteleev and Fazoil I Ataullakhanov. Blood flow controls coagulation onset via the positive feedback of factor VII activation by factor Xa. BMC Syst Biol 2010; 4(2010):5, pp. 1 -12]. 결과적으로, 뇌졸중에 대한 예방 조치 동안에 미주 신경의 자극술 치료의 메커니즘들은 일반적으로 자극이 혈전에 의해 이미 발생된 허혈의 개시에 이은 흥분성 신경전달물질을 억제할 때의 급성 치료 동안에 일어나는 것과 상이하다. 그럼에도 불구하고, 예방 치료는 또한 결국에는 혈전의 형성시에 일어나는 흥분(excitation)을 제한하기 위해 흥분성 신경전달물질을 억제할 수 있고, 급성 치료는 다른 혈전의 형성을 방지할 수 있다.

이런 억제 작용에 포함되는 회로들이 도 1a에 예시된다. 배후 미주 신경 복합체내에 흥분성 신경들은 일반적으로 그것들의 신경 전달 물질로서 글루타메이트(glutamate)를 사용한다. 배후 미주 신경 복합체내 신경전달물질을 억제하기 위해서, 본 개시는 억제 신경 전달 물질들을 생성하는 구조들과 함께 고립속계의 핵 (NTS)이 갖는 양방향의 연결들을 사용할 수 있거나, 또는 그것은 시상하부와 함께 NTS가 갖는 연결들을 사용하여, 이어 억제 신경 전달 물질들을 생성하는 구조들로 투사한다. 억제 작용은 이하에 설명된 자극 파형들의 결과로서 생성된다. 따라서, 배측 운동 핵 및 최후 영역(area postrema)의 NTS에 의한 글루타메이트-매개 활성화에 대한 반대 작용은 : 개별적으로 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵로부터의 GABA, 및/또는 세로토닌, 및/또는 노르에피네트린이다. 도 1a는 배측 운동 핵의 출력을 조절하기 위해 흥분성 및 억제성 영향들이 어떻게 결합하는지를 도시한다. 유사한 영향들은 NTS 그 자체내에서 결합하고, NTS 및 배측 운동 핵상에서 결합된 억제성 영향들은 전체 억제 효과를 생성한다.

시상하부 또는 NTS에 의한 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵내 억제 회로들의 활성화는 또한 서로 조절하기 위해 각각의 이들 구조들을 연결하는 회로들을 일으킬 수 있다. 따라서, 도 1a에 도시된 바와 같이 수도 주변 회백질은 봉선핵과 그리고 청반핵과 통신하고, 및 청반핵은 봉선핵과 통신한다 [PUDOVKINA OL, Cremers TI, Westerink BH. The interaction between the locus coeruleus and dorsal raphe nucleus studied with dual-probe microdialysis. Eur J Pharmacol 7(2002);445(1 -2):37-42.; REICHLING DB, Basbaum Al. Collateralization of periaqueductal gray neurons to forebrain or diencephalon and to the medullary nucleus raphe magnus in the rat. Neuroscience 42(1 ,1991):183-200; BEHBEHANI MM. The role of acetylcholine in the function of the nucleus raphe magnus and in the interaction of this nucleus with the periaqueductal gray. Brain Res 252(2,1982):299-30]. 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵은 또한 뇌, 허혈(ischemia)동안에 흥분된 것을 포함하여 뇌 안쪽에 많은 다른 사이트들로 돌출한다. 따라서, 본 개시의 이 측면에서, 급성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 동안에 미주 신경 자극술은 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵의 그것의 활성화를 통하여 전반적 신경보호작용, 억제 효과를 갖는다.

특별히, 미주 신경 자극술은 섬엽(insula)으로서 알려진 (또한 섬 피질(insulary cortex, insular cortex, 또는 insular lobe) 로서 알려진) 뇌의 부분 및 전방 대상 피질 (ACC)과의 그것의 연결들에 대한 신경보호작용일 수 있다. 미주 신경으로부터 뇌섬엽 및 ACC까지로 리드하는 신경 회로들이 도 1a에 도시된다. 뇌섬엽의 보호는 뇌졸중 환자들에게 특별히 중요한데, 이는 운동 신경 제어, 손 및 눈 운동 신경 움직임, 운동 신경 학습, 연하(swallowing), 언어 발음, 길고 복잡한 말한 문장에 대한 수용력, 감각, 및 자율 신경계의 기능들을 포함하여 뇌섬엽에 손상이 뇌졸중 환자들에게 전형적인 증상들을 일으키는 것으로 알려져 있기 때문이다[ANDERSON TJ, Jenkins IH, Brooks DJ, Hawken MB, Frackowiak RS, Kennard C. Cortical control of saccades and fixation in man. A PET study. Brain 117(5,1994): 1073-1084; FINK GR, Frackowiak RS, Pietrzyk U, Passingham RE (April 1997). Multiple nonprimary motor areas in the human cortex. J. Neurophysiol 77 (4,1997): 2164-2174; SOROS P, Inamoto Y, Martin RE. Functional brain imaging of swallowing: an activation likelihood estimation meta-analysis. Hum Brain Mapp 30(8,2009):2426-2439; DRONKERS NF. A new brain region for coordinating speech articulation. Nature 384 (6605,1996): 159-161 ; ACKERMANN H, Riecker A. The contribution of the insula to motor aspects of speech production: a review and a hypothesis. Brain Lang 89 (2,2004): 320-328; BOROVSKY A, Saygin AP, Bates E, Dronkers N. Lesion correlates of conversational speech production deficits. Neuropsychologia 45 (11,2007): 2525-2533; OPPENHEIMER SM, Kedem G, Martin WM. Left-insular cortex lesions perturb cardiac autonomic tone in humans. Clin Auton Res ;6(3,1996):131 -140; CRITCHLEY HD. Neural mechanisms of autonomic, affective, and cognitive integration. J. Comp. Neurol. 493 (1 ,2005): 154-166].

미주 신경(vagus nerve)을 자극하기 위해 사용되는 본 개시의 디바이스들이 이제 설명될 것이다. 의료 질환들의 치료를 위해 신경들에 에너지의 임펄스들을 전달하기 위한 전극-기반 신경 자극/조절 디바이스 (302)의 개략도인 본 개시의 일 실시예가 도 1c에 도시된다. 도시된 바와 같이, 디바이스 (302)는 임펄스 제너레이터 (310); 임펄스 제너레이터 (310)에 결합된 전원 (320); 임펄스 제너레이터 (310)와 통신하고 전원 (320)에 결합된 제어 유닛 (330); 및 임펄스 제너레이터 (310)에 와이어(345)들을 통하여 결합된 전극들 (340)을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 동일한 임펄스 제너레이터 (310), 전원 (320), 및 제어 유닛 (330)이 자기 자극기 또는 전극-기반 자극기 (302)를 위하여 사용될 수 있고, 유저가 자기 코일들 또는 전극들 (340)이 부착된지 여부에 의존하여 파라미터 설정들을 바꾸는 것을 허용한다.

비록 한쌍의 전극들 (340)이 도 1c에 도시되지만, 실제로 전극들은 각각이 임펄스 제너레이터 (310)에 직렬로 또는 병렬로 연결되는 세개 또는 그 이상 별개의 전극 엘리먼트들을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 도 1c에 도시된 전극들 (340)은 총괄하여 디바이스의 모든 전극들을 나타낸다.

350으로서 도 1c에 라벨링된 아이템(item)은 전극 (340)과 연접하는, 전기적 전도 매체로 충전된 볼륨(volume)이다. 전극 (340)이 내장된 전도 매체는 전극을 완전히 둘러쌀 필요가 없다. 볼륨 (350)은 환자의 신경 또는 조직의 자극을 성취하기 위해 요구되는 전극 (340)을 통과하는 전류 밀도(current density)를 형상화하기 위해 타겟 피부 표면에서 환자에 전기적으로 연결된다. 환자 피부 표면에 대한 전기적 연결은 인터페이스 (351)를 통한다. 일 실시예에서, 인터페이스는 마일러(Mylar)의 얇은 시트와 같은 전기적 절연 (유전체) 재료로 만들어진다. 그 경우에, 환자에 대한 자극기의 전기적 커플링은 정전용량성이다. 다른 실시예들에서, 인터페이스는 전기적 전도 재료, 예컨대 전기적 전도 매체 (350) 그 자체, 전기적 전도성또는 투과성 멤브레인 또는 금속 조각(metal piece)을 포함한다. 그 경우에, 환자에 대한 자극기의 전기적 커플링은 오믹(ohmic)이다. 도시된 바와 같이, 인터페이스는 신체의 표면에 인가된 때 그것이 폼-피팅되도록 변형가능할 수 있다. 따라서, 인터페이스 (351)의 외부 표면에 도시된 물결모양(sinuousness) 또는 곡률은 또한 신체의 표면상에 물결모양 또는 곡률에 대응되고, 인터페이스와 신체 표면이 연접하도록 하기 위해 인터페이스 (351)가 거기에 맞닿아 붙여진다.

제어 유닛 (330)은 디바이스의 전극들(또는 자기 코일들)의 각각에 대한 신호를 생성하기 위해 임펄스 제너레이터 (310)를 제어한다. 신호들이 전극들 (340)을 통하여 타겟 신경 또는 조직에 비-침습적으로 인가될 때 신호들이 특정 의료 질환의 개선에 적절하도록 선택된다. 신경 자극/조절 디바이스 (302)는 펄스 제너레이터로서 그것의 기능에 의해 설명될 수 있다는 것에 유의한다. 특허 출원 공보들 US2005/0075701 및 US2005/0075702는, 둘모두 SHAFER, 본 개시에 적용가능할 수 있는 펄스 제너레이터들의 설명들을 포함한다. 예로서, 펄스 제너레이터는 또한 상업적으로 이용 가능한데, 예컨대 Agilent 33522a Function/Arbitrary Waveform Generator, Agilent Technologies, Inc., 5301 Stevens Creek Blvd Santa Clara CA 95051.

제어 유닛 (330)은 하나 이상의 CPU, 실행 가능한 컴퓨터 프로그램들 (시스템의 운영 체제를 포함하는)의 저장 및 데이터의 검색 및 저장을 위한 컴퓨터 기억들, 디스크 스토리지 디바이스들, 키보드, 컴퓨터 마우스, 및 터치스크린, 뿐만 아니라 임의의 외부에서 공급되는 생리학적 신호들 (도 11 참조)로부터의 외부 신호들을 받아들이기 위한 통신 디바이스들 (예컨대 직렬 및 USB 포트들), 외부에서 공급되는 아날로그 신호들을 디지털화화기 위한 (도 11 참조) 아날로그-디지털 컨버터들, 시스템의 일부를 구성하는 프린터들 및 모뎀들과 같은 외부 디바이스들로 및 그 외부 디바이스들로부터의 데이터의 송신 및 수신을 위한 통신 디바이스들, 시스템의 일부를 구성하는 모니터들 또는 디스플레이 스크린들 위에 정보의 디스플레이를 생성하기 위한 하드웨어, 및 상기 언급된 컴포넌트들을 상호 연결하는 버스들을 포함하는 범용 컴퓨터를 또한 포함할 수 있다. 따라서, 유저는 디바이스 예컨대 키보드 또는 터치 스크린에서 제어 유닛 (330)에 대하여 명령들을 타이핑함 또는 다른식으로 제공함으로써 시스템을 동작시킬 수 있고 디바이스 예컨대 시스템의 컴퓨터 모니터 또는 디스플레이 스크린 상에서 결과들을 볼 수 있거나, 또는 프린터, 모뎀, 및/또는 스토리지 디스크로 결과들을 보낼 수 있다. 시스템의 제어는 외부에서 공급되는 생리학적 또는 환경 신호들로부터 측정된 피드백에 기반될 수 있다. 대안적으로, 제어 유닛 (330)은 콤팩트하고 간단한 구조를 가질 수 있고, 예를 들어, 유저가 단지 온/오프 스위치 및 파워 제어 휠 또는 노브 또는 동일한 그것들의 터치스크린을 이용하여 시스템을 동작할 수 있다. 아래의 섹션에서, 자극기 하우징이 간단한 구조를 가지지만, 그러나 제어 유닛 (330)의 다른 컴포넌트들이 다른 디바이스들에 분포되는 실시예가 또한 설명된다 (도 7 참조).

신경 또는 조직 자극을 위한 파라미터들은 파워 레벨, 주파수 및 트레인 지속기간(duration) (또는 펄스 수)을 포함한다. 투과 깊이, 세기 및 선택성과 같은 각각의 펄스의 자극 특성들은 전극들로 전송된 상승 시간(rise time) 및 피크 전기 에너지 뿐만 아니라 전극들에 의해 생성된 전기장의 공간적인 분포에 의존한다. 상승 시간 및 피크 에너지는 자극기 및 전극들의 전기적 특성들, 뿐만 아니라 환자내 전류 흐름 영역의 해부 구조에 의해 지배된다. 본 발명의 일 실시예에서, 펄스 파라미터들은 예컨대 자극되는 신경을 둘러싸는 세부 해부구조를 차지하는 방식으로 설정된다 [Bartosz SAWICKI, Robert Szmurto, Przemystaw Ptonecki, Jacek

, Stanistaw Wincenciak, Andrzej Rysz. Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation, pp. 92-97 in: Krawczyk, A. Electromagnetic Field, Health and Environment: Proceedings of ΕΗΕ'07. Amsterdam, IOS Press, 2008]. 펄스들은 단상(monophasic), 이상(biphasic) 또는 다상(polyphasic)일 수 있다. 본 개시의 실시예들은 트레인내 각각의 펄스가 동일한 자극간 간격을 갖는 고정 주파수인 것들, 및 트레인내 각각의 펄스 사이의 간격들이 변화될 수 있는 조절 주파수를 갖는 것들을 포함한다.

도 2a는 본 rotl의 실시예에 따른 선택된 신경들의 부분 또는 부분들에 인가되는 자극, 차단 및/또는 조절 임펄스를 위한 대표적인 전기 전압 / 전류 프로파일을 예시한다. 선호되는 실시예로, 전압 및 전류는 전극들(또는 자기 코일들)에 의해 환자내에 비-침습적으로 생성된 것을 지칭한다. 도시된 바와 같이, 신경의 부분 또는 부분들에 차단 및/또는 조절 임펄스 (410)를 위한 적절한 전기 전압/전류 프로파일 (400)은 펄스 제너레이터 (310)이용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 펄스 제너레이터 (310)는 자극, 차단 및/또는 조절 임펄스 (410)를 신경으로 전달하는 전극들 (340)에 펄스 트레인 (420)을 공급하기 위해 예를 들어, 프로세서, 클럭, 메모리, 등을 갖는 제어 유닛 (330) 및 전원 (320)을 이용하여 구현될 수 있다. 신경 자극/조절 디바이스 (302)는 외부에서 파워 공급 및/또는 재충전될 수 있거나 또는 그것 자체의 전원 (320)을 가질 수 있다. 주파수, 진폭, 듀티 사이클, 펄스 폭, 펄스 형상, 등과 같은 조절 신호 (400)의 파라미터들은 바람직하게는 프로그램 가능하다. 외부 통신 디바이스는 치료를 향상시키기 위해 펄스 제너레이터 프로그래밍을 수정할 수 있다.

추가하여, 또는 전극들에 자극, 차단 및/또는 조절 임펄스의 전기 전압/전류 프로파일을 생성하기 위한 조절 유닛을 구현하는 디바이스들에 대한 대안으로서, 특허 공개 번호. US2005/0216062에 개시된 디바이스가 채용될 수 있다. 해당 특허 공보는 신경들을 비-침습적으로 자극하기 위해서 전기장 펄스를 생성하는, 상이한 생물학적 및 생물의학 애플리케이션들의 넓은 스펙트럼을 위한 전기 자극술의 전자기 또는 다른 형태들을 달성하기 위한 출력 신호들을 산출하도록 적응된 다기능 전기 자극술 (들) 시스템을 개시한다. 시스템은 파라미터들이 진폭, 지속기간, 반복률 및 다른 변수들과 관련하여 조절가능한 각각이 사인파, 구형 또는 쏘우-투스(saw-tooth) 파형, 또는 단순 또는 합성 펄스과 같은 별개의 형상을 갖는 신호를 생성하는 복수개의 상이한 신호 제너레이터들에 결합된 선택기를 갖는 ES 신호 스테이지를 포함한다. 이런 시스템에 의해 생성될 수 있는 신호들의 예가 LIBOFF에 의한 간행물에 설명된다 [A.R. LIBOFF. Signal shapes in electromagnetic therapies: a primer, pp. 17-37 in: Bioelectromagnetic Medicine (Paul J. Rosch and Marko S. Markov, eds.). New York: Marcel Dekker (2004)]. ES 스테이지내 선택된 제너레이터로부터의 신호는 그것이 희망하는 극성의 높거나 또는 낮은 전압 또는 전류를 생성하도록 프로세스됨으로써 출력 스테이지가 그것의 의도된 애플리케이션에 적절한 전기 자극술 신호를 산출하는 것이 가능한 적어도 하나의 출력 스테이지로 공급된다. 치료 되고 있는 물질상에서 운용하는 전기 자극술 신호 뿐만 아니라 이 물질내에 널리 퍼진 만연한 질환들을 감지하는 다양한 센서들의 출력들을 측정하고 디스플레이하고, 그에 의해 시스템의 유저가 수동으로 신호를 조정할 수 있거나, 또는 그것을 피드백에 의해 자동으로 조절할 수 있어서, 유저가 원하는 어떤 유형의 전기 자극술 신호든 제공하고 그런다음 치료되고 있는 물질상에 이 신호의 효과를 관측할 수 있는 측정 스테이지가 시스템내에 포함된다.

자극 및/또는 조절 임펄스 신호 (410)는 바람직하게는 치료 결과에 영향을 미치는, 즉, 선택된 신경의 전달 물질의 일부 또는 전부를 자극 및/또는 조절하는 선택된 주파수, 진폭, 듀티 사이클(duty cycle), 펄스 폭, 펄스 형상(pulse shape), 등을 갖는다. 예를 들어, 주파수는 약 1 Hz 또는 더 큰, 예컨대 약 15 Hz 내지 100 Hz, 바람직하게는 약 15-50 Hz 및 보다 바람직하게는 약 15-35 Hz일 수 있다. 일 대표적인 실시예에서, 주파수는 25 Hz이다. 조절 신호는 치료 결과에 영향을 미치도록 선택된 펄스 폭, 예컨대 약 1 마이크로초들 내지 약 1000 마이크로초들, 바람직하게는 약 100-400 마이크로초들 및 보다 바람직하게는 약 200-400 마이크로초들을 가질 수 있다. 예를 들어, 신경 부근에 조직내 디바이스에 의해 유도되거나 또는 생산된 전기장은 약 5 내지 600 V/m, 바람직하게는 100 V/m보다 작은, 및 훨씬 더 바람직하게는 30 V/m보다 작을 수 있다. 전기장의 구배(gradient)는 2 V/m/mm보다 더 클 수 있다. 보다 일반적으로, 자극 디바이스는 신경을 탈분극(depolarize)시키고, 1000 Hz에서 8 V/m인 활동 전위 전파를 위한 임계값에 도달하기에 충분한 신경 부근에 전기장을 생성한다. 조절 신호(modulation signal)는 약 0.2 볼트 또는 더 큰, 예컨대 약 0.2 볼트 내지 약 40 볼트, 바람직하게는 약 1-20 볼트 및 보다 바람직하게는 약 2-12 볼트와 같은 치료 결과에 영향을 미치도록 선택된 피크 전압 진폭(peak voltage amplitude)을 가질 수 있다.

일부 개시된 자극기들의 목적은 신경 섬유 선택성(selectivity) 및 공간적인 선택성을 제공하는 것이다. 공간적인 선택성은 전극(또는 자기 코일) 구성의 디자인을 통하여 어느 정도는 달성될 수 있고, 신경 섬유 선택성은 자극 파형의 디자인을 통하여 어느 정도는 달성될 수 있으나, 그러나 두개의 유형들 선택성을 위한 디자인들은 뒤엉켜있다. 이는 예를 들어, 파형이 선택적으로 신경들이 서로 가까이 놓여 있든 아니든 두개의 신경들 중 단지 하나를 자극할 수 있어서, 자극 신호를 단지 하나의 신경으로 집속(focus)하는 요구를 배제하기 때문이다 [GRILL W and Mortimer J T. Stimulus waveforms for selective neural stimulation. IEEE Eng. Med. Biol. 14 (1995): 375-385]. 이들 방법들은 국소 마취의 사용, 압력의 인가, 허혈의 유도, 냉각, 초음파의 사용, 자극 세기에서의 차등 증가, 축색돌기의 절대적 무반응 기간(내화성 기간) 이용, 및 자극 블럭들의 애플리케이션과 같은 선택 신경 자극술을 달성하기 위해 사용되는 다른것들을 보완한다 [John E. SWETT and Charles M. Bourassa. Electrical stimulation of peripheral nerve. In: Electrical Stimulation Research Techniques, Michael M. Patterson and Raymond P. Kesner, eds. Academic Press. (New York, 1981) pp. 243-295].

시대를 거슬러서, 신경 자극술을 위한 자극 파형 파라미터들의 선택은 매우 경험적이었는데, 각각의 환자에 대하여 개선된 셋의 파라미터들을 찾기 위한 노력으로 파라미터들은 일부 처음에 성공한 셋의 파라미터들에 대하여 변환된다. 자극 파라미터들을 선택하는 것에 대한 보다 효율적인 접근법은 저 주파수 자기 펄스들을 이용한 전기요법(electrotherapy) 디바이스라는 제목의 특허 번호 US6234953에 제안된 자연스럽게 발생하는 전기 파형을 끌고 가는(entrain) 작용력으로 간접적으로 자극을 시도하는 해부 영역들에 전기 활동을 모방하는 자극 파형을 선택하는 것일 수 있다, THOMAS et al. 및 신경 자극 효율 및/또는 유효성에 영향을 미치거나 또는 강화하기 위한 시스템들 및 방법들이라는 제목의 출원 번호 US20090299435, GLINER et al. 하나는 또한 최적의 설정을 찾아서 반복적으로 자극 파라미터들을 변화시킬 수 있다[Patent US7869885, entitled Threshold optimization for tissue stimulation therapy, to BEGNAUD et al]. 그러나, 본 출원에서 설명된 것들과 같은 일부 자극 파형들은 시행착오에 의해 발견되었고 그런다음 의도적으로 개선이 가해졌다.

침습성의 신경 자극술은 전형적으로 구형파(square wave) 펄스 신호들을 사용한다. 그러나, 출원인은 구형 파형들은 그것들이 과잉 통증을 낳기 때문에 비-침습성의 자극에 이상적인 않다는 것을 발견했다. 프리펄스(prepulse)들 및 유사한 파형 변형들이 신경 자극술 파형들의 선택성을 개선하기 위한 방법들로서 제안되었지만, 그러나 출원인은 그것들이 이상적인 것을 발견하지 못했다 [Aleksandra VUCKOVIC, Marco Tosato and Johannes J Struijk. A comparative study of three techniques for diameter selective fiber activation in the vagal nerve: anodal block, depolarizing prepulses and slowly rising pulses. J. Neural Eng. 5 (2008): 275-286; Aleksandra VUCKOVIC, Nico J. M. Rijkhoff, and Johannes J. Struijk. Different Pulse Shapes to Obtain Small Fiber Selective Activation by Anodal Blocking -- A Simulation Study. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 51 (5,2004):698-706; Kristian HENNINGS. Selective Electrical Stimulation of Peripheral Nerve Fibers: Accommodation Based Methods. Ph.D. Thesis, Center for Sensory-Motor Interaction, Aalborg University, Aalborg, Denmark, 2004].

출원인은 또한 구형 펄스들의 버스트(burst)들로 이루어진 자극 파형들은 비-침습성의 자극에 대하여 이상적이지 않다는 것을 발견했다 [M.I. JOHNSON, C.H. Ashton, D.R. Bousfield and J.W. Thompson. Analgesic effects of different pulse patterns of transcutaneous electrical nerve stimulation on cold-induced pain in normal subjects. Journal of Psychosomatic Research 35 (2/3, 1991):313-321 ; Patent US7734340, entitled Stimulation design for neuromodulation, to De Ridder]. 그러나, 도 2b 및 2c에 도시된 바와 같은 정현파의 펄스들의 버스트(burst)들은 선호되는 자극 파형이다. 거기에 도시된 바와 같이, 개별 정현파의 펄스들은 τ의 주기를 가지며, 버스트는 N개의 이런 펄스들로 구성된다. 이는 아무 신호도 없는 기간이 뒤따른다 (버스트간(inter-burst) 기간). 버스트 패턴에 이어 사일런트 버스트간 기간은 그 자체가 T의 주기로 반복된다. 예를 들어, 정현파 주기 τ는 약 50-1000 마이크로초들 (약 1-20 KHz에 동등한), 바람직하게는 약 100-400 마이크로초들 (약 2.5-10 KHz에 동등한), 보다 바람직하게는 약 133-400 마이크로초들 (약 2.5-7.5 KHZ에 동등한) 및 훨씬 더 바람직하게는 약 200 마이크로초들 (약 5 KHz에 동등한)일 수 있고; 버스트 당 펄스들의 수는 N = 1-20, 바람직하게는 약 2-10 및 보다 바람직하게는 약 5일 수 있고; 및 버스트 전체 패턴에 이은 사일런트 버스트간 주기는 약 10-100 Hz, 바람직하게는 약 15-50 Hz, 보다 바람직하게는 약 25-35 Hz 및 훨씬 더 바람직하게는 약 25Hz에 필적할만한 주기 T를 가질 수 있다 (버스트들을 식별할 수 있게 하기 위해 T의 훨씬 더 적은 값이 도 2e에 도시된다). 이들 예시적인 값들이 T 및 τ를 위해 사용될 때, 파형은 현재 실행되는 경피성 신경 자극술 파형들에 포함된 것들에 비교하여 더 고 주파수들 (1/200 마이크로초들 = 5000/sec)에 상당한 푸리에 성분들을 포함한다.

상기의 파형은 본질적으로 펄스들의 버스트들을 포함하는 1-20 KHz 신호이고 각각의 버스트는 약 10-100 Hz의 주파수를 갖고 각각의 펄스는 약 1-20 KHz의 주파수를 갖는다. 파형에 대한 생각의 다른 방법은 그것이 약 10-100 Hz의 주파수에서 그것을 반복하는 1-20 KHz 파형이다는 것이다. 출원인은 미주 신경 자극술과 함께 사용되어지는 이런 파형을 알지못하지만, 그러나 유사한 파형이 엘리트 운동선수에 근육 세기를 증가시키는 수단으로서 근육을 자극시키는데 사용되었다. 그러나, 근육 강화 애플리케이션을 위하여, 사용된 (200 mA) 전류는 매우 고통스러울 수 있고 본 출원에 개시된 것보다 더 큰 10의 2승배일 수 있다. 더욱이, 근육 강화를 위해 사용된 신호는 정현파가 아닐 수 있고 (예를 들어, 삼각형), 및 파라미터들 τ, N, 및 T는 또한 상기에 예증된 값들과 유사하지 않을 수 있다 [A. DELITTO, M. Brown, M.J. Strube, S.J. Rose, and R.C. Lehman. Electrical stimulation of the quadriceps femoris in an elite weight lifter: a single subject experiment. Int J Sports Med 10(1989):187-191 ; Alex R WARD, Nataliya Shkuratova. Russian Electrical Stimulation: The Early Experiments. Physical Therapy 82 (10,2002): 1019-1030; Yocheved LAUFER and Michal Elboim. Effect of Burst Frequency and Duration of Kilohertz-Frequency Alternating Currents and of Low- Frequency Pulsed Currents on Strength of Contraction, Muscle Fatigue, and Perceived Discomfort. Physical Therapy 88 (10,2008):1167-1176; Alex R WARD. Electrical Stimulation Using Kilohertz-Frequency Alternating Current. Physical Therapy 89 (2,2009):181 -190; J. PETROFSKY, M. Laymon, M. Prowse, S. Gunda, and J. Batt. The transfer of current through skin and muscle during electrical stimulation with sine, square, Russian and interferential waveforms. Journal of Medical Engineering and Technology 33 (2,2009): 170-181 ; Patent US4177819, entitled Muscle stimulating apparatus, to KOFSKY et al]. 버스트 자극이 또한 삽입형 펄스 제너레이터들과 관련하여 개시되었지만, 그러나 버스팅(bursting)은 뉴런 소성(firing) 패턴의 특성 그 자체이다 [Patent US7734340 to DE RIDDER, entitled Stimulation design for neuromodulation; application US20110184486 to DE RIDDER, entitled Combination of tonic and burst stimulations to treat neurological disorders]. 예로서, 도면들 2b 및 2c에 도시된 전기장은 17 V/m의 E_max 값을 가질 수 있고 이는 신경을 자극하기에 충분하지만 그러나 둘러싸는 근육을 자극하기 위해 요구되는 임계값보다 상당히 낮다.

특별히 만약 피드백이 환자로부터 저절로 발생하는 시간-가변 비주기적인 생리학적 신호들을 측정하는 센서들로부터 생성되면 조절 신호(modulation signal) (400)를 생성하기 위한 피드백의 사용은 주기적이지 않은 신호로 귀결될 수 있다( 도 11참조). 사실은, 환자로부터 저절로 발생하는 생리학적 신호들에 상당한 변동의 부존재는 보통은 환자가 아픈 건강상태에 있다는 징후인 것으로 간주된다. 이것은 환자의 생리학적 변수들을 규제하는 병리학 제어 시스템이 두개 이상의 가능한 꾸준한 상태들 중 단지 하나에 맞춰 트랩되었고 따라서 외부 및 내부 스트레스들에 정상적으로 반응할 수 없기 때문이다. 따라서, 설사 피드백이 조절 신호 (400)을 생성하기 사용되지 않는다 할지라도, 그것은 비주기적인 패션으로, 건강한 개인에게 당연히 발생하는 변동들을 자극하는 방식으로 신호를 인공적으로 조절하는데 유용할 수 있다. 따라서, 자극 신호의 잡음이 많은 조절은 병리학의 생리학적 제어 시스템이 확률론적인 공진으로서 알려진 메커니즘을 통하여 비선형 양상 전환(non-linear phase transition)을 리셋도되록 하거나 그것을 경험하게 할 수 있다[ B. SUKI, A. Alencar, M.K. Sujeer, K.R. Lutchen, J.J. Collins, J.S. Andrade, E.P. Ingenito, S. Zapperi, H.E. Stanley, Life-support system benefits from noise, Nature 393 (1998) 127-128; W Alan C MUTCH, M Ruth Graham, Linda G Girling and John F Brewster. Fractal ventilation enhances respiratory sinus arrhythmia. Respiratory Research 2005, 6:41 , pp. 1 -9].

본 개시의 일 실시예에서, 피드백을 갖거나 또는 갖지 않는 조절 신호 (400)는 하나 이상의 자극 파라미터들 (파워, 주파수, 및 본 출원에 언급된 다른 것들)이 파라미터의 가장 최근 운영-평균 값에 또는 선택된 것에 대응하는 평균을 갖는 통계 분포를 샘플링하고, 그런다음 파라미터의 값을 무작위적으로 샘플링 값으로 설정함으로써 변화되는 식으로 선택된 신경 섬유들을 자극할 것이다. 샘플링된 통계 분포들은 산출된 공식에 의해 또는 랜덤 시간 시리즈를 일으켜 자연스럽게 기록된 것으로부터 획득된 가우시언 및 1/f를 포함할 것이다. 선택된 평균 및 변이의 계수를 갖는 다른 통계 분포를 무작위적으로 샘플링함으로써 선택된 자신 값들인 파라미터 값들은 주기적으로, 또는 시간 간격들에서 그렇게 변화될 것이고, 샘플링된 분포들은 산출된 공식에 의해 또는 랜덤 시간 시리즈를 일으켜 자연스럽게 기록된 것으로부터 획득된 가우시언 및 지수를 포함한다.

본 개시의 다른 실시예에서, 디바이스들은 “페이스메이커(pacemaker)” 유형 형태로 제공되고, 전기 임펄스들(410)은 간헐적인 베이시스(basis)상에서 자극기 디바이스에 의해 신경의 선택된 영역에 생성되어, 환자에 신경의 더 낮은 반응도(reactivity)를 생성한다.

본 발명의 전극들은 목의 표면, 또는 신체의 일부 다른 표면에 인가되고 신경으로 전기 에너지를 비-침습적으로 전달하기 위해 사용된다. 본 개시의 실시예들은 사용된 전극들의 수, 전극들 사이의 거리, 및 디스크 또는 링 전극들이 사용되는지 여부에 관하여 다를 수 있다. 방법의 선호 실시예들에서, 한가지는 피부의 표면상에 과잉 전류들 생성없이 선택된 신경상에 전기장들 및 전류들을 최적으로 집속시키는 방법으로 개별 환자들을 위한 전극 구성을 선택한다. 초점과 표면 전류들 간의 이 트레이드 오프가 DATTA et al에 의해 설명된다. [Abhishek DATTA, Maged Elwassif, Fortunato Battaglia and Marom Bikson. Transcranial current stimulation focality using disc and ring electrode configurations: FEM analysis. J. Neural Eng. 5 (2008): 163-174]. 비록 DATTA et al.은 구체적으로 경두개 전류 자극을 위한 전극 구성의 선택을 다루고 있지만, 그것들이 설명하는 원리들은 말초 신경들에 또한 적용가능하다[RATTAY F. Analysis of models for extracellular fiber stimulation. IEEE Trans. Biomed. Eng. 36 (1989): 676-682].

전극-기반 자극기의 선호 실시예가 도 3에 도시된다. 도시된 바와 같이, 자극기는 스마트폰과 상호연결되고 전극들에 파워를 공급하고 제어하는 회로부 (미도시)와 함께 한쌍의 전극 표면들 (33)을 포함하는 하우징 (32)에 연결되고 그리고 제거되는 스마트폰의 후면 커버를 갖는 스마트폰 (31)을 포함한다. 도 3에 전극 표면 (33)은 도 1에 아이템(351)에 대응한다. 도 3a는 터치-스크린를 갖는 스마트폰 (31) 측면을 도시한다. 도 3b는 스마트폰의 후면에 연결된 자극기 (32)의 하우징을 도시한다. 하우징 부분들은 스마트폰의 뒷면과 동일 평면상(flush)에 있고, 스마트폰의 원래의 뒷면상에서 발견되는 스마트폰 컴포넌트들을 수용하기 위한 윈도우들을 갖는다. 예를 들어, 스마트폰의 후방 카메라 (34), 플래시 (35) 및 스피커 (36) 이런 컴포넌트들은 또한 자극기와 함께 사용될 수 있다. 오디오 헤드셋 잭 소켓 (37) 및 멀티-용도 잭 (38)과 같은 스마트폰의 다른 원래의 컴포넌트들이 또한 사용될 수 있다. 도 3 에 도시된 스마트폰의 원래의 컴포넌트들은 삼성 갤럭시(Samsung Galaxy) 스마트폰에 해당하고, 및 그것들의 위치들은 상이한 스마트폰 모델들을 사용하는 실시예들과 상이할 수 있다는 것에 유의한다.

도 3c는 하우징 (32)의 몇몇의 부분들이 뒷쪽으로 돌출한 것을 도시한다. 두개의 전극 표면들 (33)이 돌출하여 그것들은 환자의 피부에 인가될 수 있다. 자극기는 스트랩들 또는 프레임들 또는 칼라(collar)들에 의해 제 위치에 유지될 수 있거나, 또는 자극기는 손으로 환자의 신체에 맞닿아 유지될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들은 단일의 이런 전극 표면 또는 두개의 이상의 전극 표면들을 포함할 수 있다.

또한 전극 표면들에 의해 지지될 때 테이블 위에 거의 평행하게 놓여지는 것을 허용하기 위해 하우징으로부터 돔 (39)이 또한 돌출한다. 돔은 또한 그것 아래에 위치할 수 있는 상대적으로 높은(tall) 컴포넌트, 예컨대 배터리를 수용한다. 대안적으로, 자극 디바이스는 스마트폰의 배터리에 의해 파워 공급될 수 있다. 만약 돔 아래에 배터리가 재충전이 가능하다면, 돔은 배터리가 돔 안에 삽입된 잭을 이용하여 재충전되는 소켓 (41)을 포함할 수 있고, 이는 예를 들어, 베이스 스테이션(base station) (아래에 설명된)으로부터 파워 케이블에 부착된다. 하우징의 벨리(40)는 전극들 및 돔 보다 더 낮은 정도로 돌출한다. 벨리는 아래에 설명되는 하우징 (미도시) 내에 전자 컴포넌트들을 포함하는 인쇄 회로 기판을 수용한다.

전체적으로, 자극기는 챔버내 피부의 표면으로부터 멀리에 자극기의 전극들 (도 1에 340)을 위치시키고, 전도 재료 (도 1에 350)가 전극과 컨택들 피부 (도 1에 351)를 접촉하는 자극기 머리의 외부 컴포넌트 사이의 챔버에 배치되도록 디자인된다. 이 디자인들의 새로운 점들 중 하나는 자극기가, 대응하는 적절한 자극 파형(도 2 참조), 전기장 형상화와 함께, 해당 신경 자극에 의해 선택적 생리학적 응답을 생성하지만, 그러나 타겟 신경 외에 신경들의 및 조직의 실질적 자극을 피하고, 특별히 통증을 생성하는 신경들의 자극을 회피하는 것이다. 전기장의 형상화는 SIMON et al.에 환자의 목 위 미주 신경 자극술을 위한 비-침습성의 전기 자극술을 위한 디바이스들 및 방법들 및 그것들의 사용이라는 제목의 동시 계류중인, 공통으로 위임된 출원 US20110230938 (출원 번호 13/075746)에 대응하는 필드 방정식들의 면에서 설명되고, 그것은 참조로서 본원에 통합된다.

어떤 실시예들에서, 디스크 인터페이스 (351)는 실제로 전극으로서 기능하고 스크류 (340)는 신호 제너레이터 전자 기기들에 대한 단순한 출력 연결부이다. 이 실시예에서, 전기적 전도성 유동체 또는 겔은 신호 제너레이터와 인터페이스 또는 전극 (351) 사이에 위치된다. 이 실시예에서, 전도성 유동체는 고 주파수 성분들이 전극(들) (351)에 도달하기 전에 신호를 매끈하게 출력하기 위해 신호로부터 고 주파수 성분들을 여과시키거나 또는 배제시킨다. 신호가 생성된 때, 파워 스위칭 및 전기적 잡음은 전형적으로 신호내에 다시 원치않는 고 주파수 스파이크들을 추가한다. 추가하여, 정현파의 버스트들의 펄싱(pulsing)은 신호내 고 주파수 성분들을 유도할 수 있다. 신호가 전도성 유동체를 갖는 전극들 (351)에 도달하기 바로 전에 신호를 필터링함으로써, 보다 매끄러운, 더 깨끗한 신호가 환자에게 인가되고, 그렇게 함으로써 환자에 의해 느껴지는 통증 및 불편함을 줄이고 더 큰 진폭이 환자에게 인가되는 것을 허용한다. 이것은 환자들의 피부의 표면에서 환자에 너무 많은 통증 및 불편함을 유발하지 않고서 더 깊은 신경, 예컨대 미주 신경에 충분하게 강한 신호가 도달하도록 인가되는 것을 허용한다.

다른 실시예들에서, 신호의 바람직하지 않은 고 주파수 성분들을 여과시키기 위해 전기적 전도성 유동체 대신에 저대역 통과 필터가 사용될 수 있다. 저대역 통과 필터는 디지털 또는 능동(active) 필터 또는 신호 제너레이터 와 전극/인터페이스 사이에 배치된 간단한 두개의 직렬 저항기들 및 병렬 커패시터를 포함할 수 있다.

전극 표면 (33)은 전극 표면이 환자의 피부로 눌려질 때, 피부 컨택의 표면적이 증가하도록 대략 반구형인 것으로 도 3c에 도시된다. 그러나, 전극 표면의 다른 디자인들에서 (도 1에 351에 대응하는), 전극 표면은 평평할 수 있다. 이런 대안적인 디자인은 도 4 에 도시된다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 전극 표면 (351)은 비-전도(예를 들어, 플라스틱) 챔버 (345)의 상단에 꼭 맞는 금속 (예를 들어, 스테인리스 스틸) 디스크를 포함한다. 챔버의 타단에서, 나사 타입 포트는 실제 전극 (340)으 로서 역할을 하는 금속 스크류를 수용한다. 와이어는 스크류에 부착될 것이고, 그것을 임펄스 생성 회로부에 연결한다. 조립된 컴포넌트들이 도 4b에 도시되고, 이는 또한 전극 (340)이 외부 전극 표면 (351)에 전류를 전도하는 것을 허용하는 챔버내에 전기적 전도 재료 (350), 예컨대 전해질 용액 또는 겔의 위치를 도시한다.

일 실시예에서, 자극기의 전극될에 인가될 신호 파형 (도 2)은 이동 전화 하우징로부터 원격에 그리고 하우징 외부에 있는 임펄스 제너레이터 (도 1에 310)의 컴포넌트에서 처음 생성된다. 이동 전화는 바람직하게는 외부 제어 컴포넌트으로부터, 무선으로 송신된 파형을 수신하기 위해서, 또는 예를 들어, 도 3에 멀티-용도 잭(38)을 통하여 케이블에 의해 송신된 파형을 수신하기 위해서 폰으로 다운로드될 수 있는 소프트웨어 애플리케이션을 포함한다. 만약 파형들이 압축된 형태로 송신되면, 그것들은 바람직하게, 예를 들어, FLAC (Free Lossless Audio Codec)을 사용하여 손실없는 방식으로 압축된다. 대안적으로, 다운로드된 소프트웨어 애플리케이션은 전극들 (도 1c 340)에 인가되고 이어서 전극 어셈블리 (도 1c에 351 및 도 3에 33)의 외부 인터페이스로 전송될 특정 파형을 생성하기 위해서 그 자체가 코딩될 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 소프트웨어 애플리케이션은 디바이스 외부로부터 다운로드되지 않고, 그러나 대신 내적으로, 예를 들어, 자극기의 하우징내에 존재하는 판독 전용-메모리 (도면들 3b 및 3c에 32)내에 이용 가능하다.

일 실시예에서, 파형은 먼저 마치 파형 신호가 포괄적인 오디오 파형인 것처럼 폰의 스피커 출력 또는 이어폰 잭 소켓 (도 3b에 37)내에 컨택들로 소프트웨어 애플리케이션에 의해 전송된다. 해당 슈도-오디오(pseudo-audio) 파형은 일반적으로 "왼쪽" 및 "오른쪽" 전극들에 인가될 신호들을 나타내는 스테레오 파형일 것이다. 파형은 그런다음 아래와 같이 자극기 (도면들 3b 및 3c에 32)의 하우징으로 전송될 것이다. 자극기의 하우징은 전기 자극이 수행될 때마다 스피커 출력 또는 이어폰 잭 소켓 (37)으로 접속되는 부착 댕글링(dangling) 오디오 잭을 가질 수 있고, 또는 스피커 출력 또는 이어폰 잭 소켓의 컨택들 및 자극기의 하우징 사이의 전기적 연결은 하드웨어에 내장될 수 있다. 어느 경우이든, 자극기의 하우징의 벨리(도 3c에 40) 아래에 위치된 인쇄 회로 기판상의 전기 회로들은 그런 다음 스피커 출력 또는 이어폰 잭 소켓을 수신되는 슈도-오디오 신호를 형상화(shape), 필터링 및/또는 증폭할 수 있다. 자극기의 하우징내에 파워 증폭기는 그런 다음 라우드스피커들을 드라이브하기 위해 오디오 파워 증폭기의 사용에 비슷한 방식으로 신호를 전극들로 드라이브(drive)할 수 있다. 대안적으로, 신호 프로세싱 및 증폭은 소프트웨어 애플리케이션 및 전극들을 결합하기 위해 폰 및/또는 자극기의 하우징 (도면들 3b 및 3c에 32) 상에 소켓들에 접속될 수 있는 별개의 디바이스로 구현될 수 있다.

상기에서 설명된 것 처럼 스마트폰으로부터 자극기 하우징으로의 자극 파형의 패스에 추가하여, 스마트폰은 자극기 하우징으로 제어 신호들을 또한 패스할 수 있다. 따라서, 자극 파형은 일반적으로 아날로그, 슈도-오디오 신호의 유형으로 간주될 수 있지만, 그러나 만약 신호가 디지털 제어 신호가 발송되려고 하는 것을 의미하는 펄스들의 시그니처(signature) 시리즈를 함유하면, 자극기 하우징내 로직 회로부는 그런 다음 모뎀의 동작에 비슷하게 펄스들의 시그니처 시리즈를 따르는 일련의 디지털 펄스들을 디코딩하도록 설정될 수 있다 .

터치스크린 (도 3a에 31)을 통하여 유저에 의해 제어될 수 있는 단계들을 포함하여 전극들에 파형을 보내는 많은 단계들은 상기 언급된 소프트웨어 애플리케이션으로 구현된다. 예로서, 소프트웨어 애플리케이션은 안드로이드 운영 체제를 사용하는 폰에 기록될 수 있다. 이런 애플리케이션들은 전형적으로 Eclipse와 같은 통합 개발 환경 (IDE)에 안드로이드 SDK (Software Development Kit)를 이용하여 Java 프로그래밍 언어로 개발된다 [Mike WOLFSON. Android Developer Tools Essentials. Sebastopol, California: O'Reilly Media Inc., 2013; Ronan SCHWARZ, Phil Duston, James Steele, and Nelson To. The Android Developer's Cookbook. Building Applications with the Android SDK, Second Edition. Upper Saddle River, NJ : Addison-Wesley, 2013; Shane CONDER and Lauren Darcey. Android Wireless Application Development, Second Edition. Upper Saddle River, NJ : Addison-Wesley, 2011 ; Jerome F. DIMARZIO. Android -A Programmer's Guide. New York: McGraw-Hill. 2008. pp. 1 -319]. 이런 안드로이드 소프트웨어 애플리케이션 (예를 들어, 미디어플레이어 API들)의 오디오 특징들에 특별히 관련된 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스들 (API들)은 : 오픈 핸드셋 얼라이언스의 안드로이드 오픈 소스 프로젝트에 의해 설명된다. 미디어 플레이백, at web domain developer.android.com with subdoman /guide/topics/media/, July 18, 2014. 해당 API들은 또한 특별히 이하에 설명되는 본 개시의 스마트폰 카메라 성능들의 사용에 관련된다. 소프트웨어 애플리케이션의 추가의 컴포넌트들이 디바이스 제조자들로부터 이용가능하다 [Samsung Mobile SDK, at web domain developer.samsung.com with subdomain /samsung-mobile-sdk , July 18, 2014].

어떤 실시예들에서, 자극기 및/또는 스마트폰은 자극기를 디스에이블/인에이블하는 유저 제어, 예컨대 스위치 또는 버튼을 포함할 것이다. 바람직하게는, 스위치는 자극기가 인에이블될 때 모든 스마트폰 기능들을 자동으로 디스에이블 할 것이다 (그리고 반대로). 이는 스마트폰의 의료 디바이스 기능이 나머지 폰의 기능으로부터 완전히 격리되는 것을 확실히 한다. 선호되는 실시예들에서, 단자 자극기/폰의 환자/소유자만이 자극기 기능을 인에이블 할 수 있도록 스위치가 패스워드-제어될 것이다. 하나의 이런 실시예에서, 스위치는 자극기 기능이 단지 환자에 의해 사용될 수 있도록 생체 인식 스캔 (예를 들어, 핑거프린트, 광학적 스캔 또는 유사한 것)에 의해 제어될 것이다. 이는 폰이 분실되거나 또는 도난되는 이벤트에서 단지 환자만이 미리 규정된 치료요법을 사용하는 것을 보장한다.

자극기 및/또는 폰은 또한 환자가 인터넷을 통하여 더 많은 치료요법 도우즈(dose)들을 주문하는 것을 허용하는 소프트웨어를 포함할 것이다 (도킹(docking) 스테이션과 관련하여 이하에서 더 상세하게 설명되는). 이런 치료요법 도우즈들의 구매는 처방전 또는 유사한 것을 통하여 의사 인증을 요구할 것이다. 그 목적을 위해서, 소프트웨어는 바람직하게는 환자가 더 많은 치료요법들에 대한 인증을 다운로드하기 위해 입력하여야 하는 인증 코드를 포함할 것이다. 이런 인증 없이는, 자극기는 디스에이블될 것이고 치료요법을 전달하지 않을 것이다.

비록 도 3 에 도시된 디바이스는 적응된 상업적으로 이용 가능한 스마트폰이지만, 일부 실시예들에서, 자극기의 하우징은 폰이 아닌 무선 디바이스에 의해 파워 공급되고 및/또는 거기에 결합될 수 있다(예를 들어, Wi-Fi 인에이블 디바이스)는 것이 이해되어야 한다. 대안적으로, 자극기는 블루투스 또는 유사한 것과 같은 무선 연결을 통하여 짧은 거리들에서 데이터를 교환하기 위한 폰 또는 다른 Wi-Fi 인에이블 디바이스에 결합될 수 있다. 이 실시예에서, 자극기 하우징은 스마트폰에 부착되지 않고 따라서, 환자가 그의 또는 그녀의 지갑, 월릿(wallet) 또는 포켓에 휴대하기 편리한 여러 가지 다른 형상들 및 사이즈들을 포함할 수 있다.

다른 실시예들에서, 자극기 하우징은 표준 폰 케이스들에 유사한 폰에 부착될 수 있는 폰(phone)용 보호용 또는 장식용 케이스의 일부로서 디자인될 수 있다. 하나의 이런 실시예에서, 자극기/케이스는 또한 폰을 위한 추가의 배터리 수명을 포함할 수 있고 배터리를 재충전하기 위해 폰의 배터리에 전기적 연결을 포함할 수 있다 (예를 들어, Mophie® 또는 유사한 것의 일부). 이 전기적 연결은 스마트폰를 자극기에 결합시키기 위해 또한 사용될 수 있다.

신경, 예컨대 미주 신경의 전기 자극법의 효과들의 재현성은 연속적인 자극 세션들 동안에 환자의 피부 위에 최적의 위치에 전극 표면들을 위치시키는 사람들의 능력에 어느 정도는 의존한다. 본 발명은 후속 세션들동안에 자극 디바이스를 재위치(reposition)시키기 위한 방법들을 포함한다. 이하에 개시되는 방법들은 처음에 초음파로 신경을 이미지화함으로써 자극기에 대한 최적의 위치를 결정하는 단계, 조영제(dye)의 스팟(spot)들로 ("타투들(tattoos)") 환자의 피부 위에 위치를 마킹하는 단계, 그리고 결국에 스마트폰의 후방 카메라로 조영제들의 스팟들 이미지로 함께 자극 디바이스를 재위치시키는 단계를 포함한다.

미주 신경 (또는 다른 자극되는 신경)을 이미지화하기 위해 사용되는 선호되는 초음파 트랜스듀서/프로브는 소위 그것의 형상 때문에, 최상의 초음파 기계 제조자들로부터 상업적으로 이용 가능한 프로브의 "하키 스틱(hockey stick)" 스타일이다. 일 예로서, 외관(superficial) 시청을 위한 Hitachi Aloka UST-536 19 mm Hockey Stick 스타일 트랜스듀서는 6-13 MHz의 주파수 범위, 90 도의 스캔 각도, 및 대략19 mm x 4 mm의 프로브 표면적을 가진다 (Hitachi Aloka Medical America, 10 Fairfield Boulevard, Wallingford CT 06492). 트랜스듀서는 트랜스듀서 아래에 있는 해부 구조들을 디스플레이하는 초음파 기계에 연결된다.

미주 신경을 전기적으로 자극하기 위한 목 피부 위치는 각각의 스마트폰 전극의 중심이(도 3에 33) 배치될 위치에 초음파 프로브를 위치시킴으로써 예비적으로 결정되고, 미주 신경은 초음파 이미지의 중심에 나타낸다 [KNAPPERTZ VA, Tegeler CH, Hardin SJ, McKinney WM. Vagus nerve imaging with ultrasound: anatomic and in vivo validation. Otolaryngol Head Neck Surg 118(1,1998):82-5]. 일단 해당 위치가 전극에 대하여 찾아지면, 일시적 스팟들이 초음파 프로브의 짧은 치수의 양쪽 측면들상에 부착된 스텐실 홀(stencil hole)들을 통하여 초음파 프로브의 위치 및 방위의 지식을 보존하기위해 잉크로 환자의 목 위에 마킹된다. 각각의 전극에 대한 피부 위에 선호되는 초음파 위치가 확인되었을 때, 후방 카메라의 중심 아래에 보간된(interpolated) 최적의 위치가 그런다음 이하에 설명되는 하나이상의 영구적인 형광체의 조영제로 환자의 피부위에 마킹된다(타투된다). 보간법은 몇몇의 홀들을 갖는 긴, 직사각형의 스텐실을 이용하여 수행될 수 있고, 스텐실의 끝단 근처에 홀들은 전극 위치들에 대하여 마킹되었던 일시적 스팟들에 정렬되고, 스텐실의 중심 홀은 스마트폰 카메라 아래에 있을 위치에 영구적인 형광체의 조영제를 인가하기 위해 사용된다. 보통은 두개 이상의 인접한 형광체의 조영제 위치들이 마킹되고, 만약 스텐실이 이어서 피부 위 형광체의 스팟들 위에 중심으로 정렬되면, 스텐실의 끝단 홀들은 전극 위치들에 일치하는 초음파 프로브 위치를 기록하기 위해 마킹되었던 일시적 스팟 위치들과 또한 정렬될 것이다.

임의의 비-유독성 조영제가 환자의 피부 위에 위치를 영구적으로 마킹하기 위해 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 영구적인 조영제의 선호되는 유형은 누군가 비-가시 광을 예를 들어, 자외선 광("블랙광") 또는 적외선 광을 그 위에 비출 때 환자의 목 위에 스팟으로서 단지 가시적이거나 또는 검출가능한 형광단(fluorophore)이다. 이는 환자가 그렇게 함으로써 그렇지 않으면, 그의 또는 그녀의 목 위에 가시적인 스팟 마크가 있을 이유를 설명하는 당혹스러움을 면하게 해 주기 때문이고, 그리고 또한 이런 조영제는 환자가 어두운-피부이거나 또는 밝은-피부인지 여부에 관계없이 자극기가 위치되는 곳을 보여주기에 적절하기 때문이다. 조영제의 색상을 환자의 피부 색상에 일치시키려고 시도하는 다른 방법은, 일반적으로 비현실적일 것이다. 형광체의 조영제 (예를 들어, 보통의 하이라이트 펜들로)로의 마킹은 절차가 수행될 곳을 아웃라인하기 위해 외과 의사들 및 방사선사들에 의해 미리 수행된다. 그러나, 본 발명에서 마킹은 작은 이산의 스팟들에서 디바이스를 위치시키기 위해 환자 혼자서 반복적으로 사용되도록 의도된다는점에서 상이하다 [DAVID, J. E., Castle, S. K. B., and Mossi, K. M. Localization tattoos: an alternative method using fluorescent inks. Radiation Therapist 15(2006):1 -5; WATANABE M, Tsunoda A, Narita K, Kusano M, Miwa M. Colonic tattooing using fluorescence imaging with light-emitting diode-activated indocyanine green: a feasibility study. Surg Today 39(3,2009):214-218].

일단 위치-나타내는 형광체의 스팟들이 상기에서 설명된 것 처럼 환자의 피부 위에 인가된 후에, 그것들은 흐려질 수 있고 결국에는 환자의 피부의 얼룩진 외부 표면이 박리될 때 사라진다. 환자가 그의 또는 그녀의 목을 씻을 때 박리가 일어날 것이고 그리고 일상적으로 미용사들에 의해 사용되는 기계적 (예를 들어, 연마) 또는 화학적 방법들에 의해 가속될 수 있다. 스팟이 사라지기 전에, 환자 또는 가족 구성원은 자외선 또는 적외선 광(케이스가 있을 수 있을 때)으로 스팟을 관측하면서, 마스킹 피부 외측 스팟을 마스킹하고 그런다음 면 봉(swab)으로 직접 새로운 조영제 용액을 인가함으로써 동일한 스팟에 조영제/형광단을 재인가할 수 있다. 자외선 광에 의해 여기된 형광을 보는 것은 육안으로 수행될 수 있는데 왜냐하면 그것이 블루 광을 포함하고, 적외선 광에 의해 여기된 형광을 보는 것은 카메라 IR-블로킹 필터를 제거한 후에 통상의 디지털 카메라로 수행될 수 있다. 일부 카메라들에 대하여, IR-블로킹 필터의 제거는 필요로 하지 않을 수 있다(예를 들어, 망막의 생체 인식 스캔들을 수행할 수 있는 것들). 일부 적외선 형광체의 조영제의 일부는 또한 심지어, 그것들의 농도에 의존하여 (예를 들어, 인도시아닌 그린) 실내 전등아래에서도 육안에 희미하게 보일 수 있다.

대안적으로, 형광체의 스팟들의 마킹 또는 재-마킹하는 반-영구적인 또는 영구적인 타투 방법은 외부 스킨 계층 또는 피부 내 더 깊이 조영제/형광단(fluorophor)을 주입함으로써 허가된 전문가 타투어(tattooer)에 의해 사용될 수 있다 [Maria Luisa Perez-COTAPOS, Christa De Cuyper, and Laura Cossio. Tattooing and scarring: techniques and complications. In: Christa de Cuyper and Maria Luisa Cotapos (Eds.). Dermatologic Complications with Body Art: Tattoos, Piercings and Permanent Make-Up. Berlin and London: Springer, 2009, pp. 31 -32].

많은 조영제가 자외선 마킹을 위해 사용될 수 있지만, 그러나 피부-표면 마킹에 가장 편리한 것들은 이벤트들의 핸드-스탬트(hand-stamp) 참가자에 상업적으로 이용 가능한 것들이다. 타투 애플리케이션들을 위하여, 마이크로구형체들로 엔캡슐레이트된 자외선-흡수 주입가능한 형광단들이 상업적으로 이용 가능하다 [Technical sheet for Opticz UV Blacklight Reactive Blue Invisible Ink. 2013. Blacklight.com, 26735 W Commerce Dr Ste 705, Volo, IL 60073-9658; Richard P. HAUGLAND. Fluorophores excited with UV light. Section 1.7 In: The Molecular Probes Handbook: A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies, 11 th Edition, 2010. Molecular Probes/Life Technologies. 4849 Pitchford Ave., Eugene, Oregon 97402. pp. 66-73; Technical sheet for BIOMATRIX System. 2013. NEWWEST Technologies, Santa Rosa CA 95407-0286].

많은 조영제가 적외선 마킹을 위해 또한 사용될 수 있고, 그것들의 주된 장점은 인체 피부 또는 조직으로부터 자동-형광이 일반적으로 그것들의 형광의 감지를 방해하지 않는다는 것이다. 사실은, 적외선 형광단들은 피부 아래 약 2센티미터 까지 이미지화될 수 있다. 이런 조영제의 예들은 인도시아닌 그린(indocyanine green) 그리고 Alexa Fluor 790이다. 양자점들이 적외선 형광을 생성하기 위해 또한 사용될 수 있고, 이의 장점들은 그것들이 매우 안정하고 매우 밝은 형광체이라는 것이다. 그것들은 또한 타투의 목적들을 위하여 마이크로구형체(microsphere)들로 엔캡슐레이트될 수 있다. 양자점들은 또한 전계발광이어서, 자극기에 의해 생산된 전기장 및 전류들이 양자점들로부터 적외선 광의 방출을 단독으로 유도할 수 있다 [Richard P. HAUGLAND. Alexa Fluor Dyes Spanning the Visible and Infrared Spectrum - Section 1 .3; and Qdot Nanocrystals - Section 6.6. In: The Molecular Probes Handbook: A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies, 11 th Edition, 2010. Molecular Probes/Life Technologies. 4849 Pitchford Ave., Eugene, Oregon 97402; GRAVIER J, Navarro FP, Delmas T, Mittler F, Couffin AC, Vinet F, Texier I. Lipidots: competitive organic alternative to quantum dots for in vivo fluorescence imaging. J Biomed Opt. 16(9,2011):096013; ROMOSER A, Ritter D, Majitha R, Meissner KE, McShane M, Sayes CM. Mitigation of quantum dot cytotoxicity by microencapsulation. PLoS One. 6(7,2011):e22079:pp. 1 -7; Andrew M. SMITH, Michael C. Mancini, and Shuming Nie. Second window for in vivo imaging. Nat Nanotechnol 4(11 ,2009): 710-711].

일단 환자가 자극기를 목에 인가할 준비가 되면 (도 8 및 10에 도시된 바와 같이), 그 또는 그녀는 스마트폰의 뒷면에, 후방 카메라의 상단 위 위치에 (도 3b에 34) 및 카메라 플래시 (도 3b에 35), 및 전극 표면들 (도면들 3 및 5에 33)사이에 스냅-인 광학적 부착물(snap-in optical attachment) (도 5c에 50)을 배치할 것이다. 광학적 부착물의 목적은 환자의 피부 아래에 또는 환자의 피부에 배치되었던 조영제의 스팟들로부터 형광의 카메라 이미지를 형성함으로써 전극들의 최적의 측위를 가능하게 하는 것이다.

스냅-인 광학적 부착물이 제 위치에 붙여진후, 개구들이 도면들 5a, 5b, 및 5c에 34' 및 35'에 의해 표시된 것처럼 광학적 부착물과 후방카메라/플래시 사이에 형성된다. 개구들 위에 위치된 도면들 5a 및 5b에 도시된 광학적 엘리먼트들이 스마트폰에 존재하고, 해당 도면들에 개구들 아래에 위치된 광학적 엘리먼트들은 스냅-인 광학적 부착물의 컴포넌트들이다. 스마트폰에 광학적 엘리먼트들은 플래시를 포함하고, 이는 사진을 찍는 동안 조사(illumination)를 제공하도록 프로그래밍될 수 있는 (또는 심지어 플래시광의 역할을 하도록 프로그래밍될 수 있다) 발광 다이오드 (LED) (43)이다. 스냅-인 광학적 부착물 없이, LED-조사된 오브젝트들로부터 거꾸로 반사된 광은 스마트폰에 내부에 렌즈 (44)에 의해 이미지화될 것이다. 스냅-인 광학적 부착물이 제 위치에 있을 때, 부착물내 매크로 렌즈 (도면들 5a, 5b, 및 5c에 56)는 가까운 오브젝트들의 이미지를 허용하고, 이는 본 출원에서 환자의 피부 아래 (58) 또는 위에 조영제 (59)의 형광체의 스팟으로부터 발산한 형광 (55)일 것이다. 일 예로서, 매크로 렌즈는 Carson Optical에 의해 판대되는 것들에 유사할 것이다 [LensMag™ - model ML-415, Carson Optical, 35 Gilpin Avenue, Hauppauge, NY 11788].

환자의 피부에 형광체의 조영제 로부터 형광을 생성하기 위해, 조영제는 그것의 여기 스펙트럼에 피크들에 대응하는 파장들로 조사되어야 한다. 본 발명의 선호되는 실시예에서, 적외선 조사는 조영제 (예를 들어, 인도시아닌 그린)가 파장 820 nm보다 더 큰 파장에서 형광을 발하게 하고, LED는 760 또는 785 nm 근처의 그것의 여기 파장에서 조영제를 조사하기 위해 사용될 수 있다. 일부 스마트폰 카메라들에 발견되는 LED는 지배적으로 가시적인 범위 (400-700nm)에 광을 생성할 수 있기 때문에, 도 5a에 도시된 광 컴포넌트들은 선호되는 적외선 여기 파장 쪽으로 광을 시프트시키기 위해 사용된다. 광이 플래시 유닛의 LED (43)를 떠나면, 그것은 처음 700 nm보다 작은 파장을 갖는 광을 (가시 광) 통과시키고 700nm보다 더 큰 파장들을 갖는 광을 반사시키는 (적외선 광) 이색성 미러 (51)을 접한다. 이색성 미러를 통하여 통과하는 광은 그런다음 가시 광을 흡수하고 약 760 내지 785 nm의 범위에서 피크를 갖는 인광성의 적외선 광을 방출하는 인광성 재료 (52)의 필름을 접촉한다 [Haifeng XIANG, Jinghui Cheng, Xiaofeng Ma, Xiangge Zhou and Jason Joseph Chruma. Near-infrared phosphorescence: materials and applications. Chem. Soc. Rev. 42(2013): 6128-6185]. 만약 인광성의 적외선 광이 LED를 향하여 다시 방출되면, 그러면 이색성 미러 (51)는 챔버 (53)로 다시 인광을 반사시키고, 그것은 LED로부터 멀어지는 방향으로 방출된 인광에 결합한다. 챔버 (53)는 반사형 재료 예컨대 은으로 내부에 코팅되어서 인광은 그것이 결국에 환자의 피부 위에 스팟들을 향하여 보내는 슬릿(54)으로부터 광으로 빠져 나올때까지 이색성 미러(51)로부터 또는 은으로부터 다수의 반사들을 경험할 수 있다. 유사하게, 인광을 생성하지 않고 인광성 계층 (52)을 통과한 가시 광은 이번에 인광을 생성할 수 있는 그것이 인광성 계층 (52)을 다시 접촉할 때까지, 또는 그것이 이색성 미러를 통하여 다시 통과하여 상실될 때까지 (인광성의 계층로부터 후방산란된 제 1-패스 가시광과 함께), 그것이 LED의 표면으로부터 이색성 미러(51)을 통하여 다시 반사될 때까지 은 코팅으로부터 다수의 반사들을 경험할 수 있다. 챔버 (53)로 진입하는 가시 광의 일부는 또한 슬릿 (54)으로부터의 광으로 빠져나갈 수 있다. 그러나, 슬릿으로부터 빠져나가는 가시 광은 환자의 피부 (58)에 적외선 조영제 (59)로부터 형광 (55)을 생성하기 위해 필요한 파장들을 가지지 않는다. 더욱이, 슬릿으로부터 빠져나가서 결국에는 매크로 렌즈 (56) 통과하는 그것의 경로를 가는 임의의 가시 광은 약 800 nm 보다 더 큰 파장을 갖는 광만 통과하는 필터 (57)에 차단될 것이다. 따라서, 필터 (57)는 LED로부터의 임의의 가시 광 뿐만 아니라, 또한 보다 작은 인광성 계층 (52)에 의해 생성된 약 780 nm보다 작은 여기 적외선 파장들을 차단할 것이다. 필터 (57)를 통과한 광은 조영제 (59)의 스팟으로부터의 형광일 것이고, 해당 형광은 스마트폰의 후방 카메라내 감광 엘리먼트들상에 렌즈 (44)에 의해 이미지 될 것이고, 그렇게 함으로써 형광체의 스팟의 이미지를 생성할 것이다.

앞에서의 설명은 매크로 렌즈 (56)와 환자의 피부 (58)사이에 갭이 있고, 광의 여기 파장들은 적외선 조영제 (59)가 어디에 위치될 수 있든간에 매크로 렌즈 아래를 통과할 수 있다는 것을 가정한다는 것에 유의한다. 이는 일반적으로 전극 표면들 (도면들 5a 및 5b에 33')의 높이가 매크로 렌즈 (56)가 환자의 피부 표면에 도달하는 것을 방지하기 때문인 케이스일 것이다. 그러나, 설사 매크로 렌즈 (56)가 피부의 표면을 완전히 누른다고 하더라도, 형광체의 조영제 (59)의 스팟은 만약 그것이 피부의 표면보다 더 깊이 주사되었다면 광에 의해 여전히 여기될 수 있다. 이것은 적외선 광이 피부를 통과하여 약 2 cm까지 침투할 수 있기 때문이다.

LED (43)가 형광체의 조영제의 여기에 적절한 파장들을 갖는 광을 생성하는 경우에, 그러면 도 5a에 도시된 인광성 계층 (52)은 필요하지 않다. 예를 들어, 이것은 만약 LED (43)가 적외선 조영제 인도시아닌 그린을 여기하는 약 760 nm 내지 785 nm 파장들을 갖는 충분한 광을 생산하는 경우일 것이다. 이것은 또한 블루 형광을 생성하여 자외선 및 보라색 범위에 광으로 여기된 조영제를 여기한 경우일 것이다. 해당 케이스들에서, 도 5b에 도시된 스냅-인 광학적 부착물 더 적절할 것이다. 거기에 도시된 바와 같이, 필터 (51 ')은 형광단을 여기시키는 범위에서만의 파장들을 갖는 광을 통과시킬것이고, 따라서 형광단에 의해 방출된 형광의 파장들을 통과시키지 않을 것이다 (또는 다른 교락 파장들). 여기 조사(excitation illumination)는 그런다음 반사형 내부 표면들을 갖는 챔버 (53')로 진입할 것이고, 여기 광은 광 슬릿 (54')로부터 발산한 광처럼 보일 것이고, 이는 환자의 피부 (58) 아래 또는 피부에 형광단 스팟 (59) 쪽으로 보내진다. 해당 여기 조사는 그런다음 형광체의 광 (55)을 방출하기 위해 환자의 피부에 형광단 스팟을 유발할 것이고, 형광체의 광은 매크로 렌즈 (56)에 의해 수집될 것이다. 여기 파장들에 대응하는 광은 또한 매크로 렌즈 (56)에 의해 수집될 것이지만, 그러나 필터 (57')는 단지 형광만을 통과시키고 광의 여기 파장들을 차단할 것이다. 형광은 그런다음 스마트폰의 렌즈 (44)에 의해 수집될 것이고 스마트폰의 카메라의 감광성 재료상에 이미지화될 것이고, 그렇게 함으로써 환자의 피부 아래에 또는 피부에 형광체 스팟의 이미지를 생성한다.

환자 위에 자극기의 최초 테스팅 동안에, 적절한 스냅-인 광학적 부착물이 제 위치에 있을 것이고 (상기에서 설명된 것 처럼), 스마트폰의 카메라가 턴 온될 것이고, 동시에 전극 표면들(33)로부터 전기 임펄스들이 환자의 피부로 인가된다. 만약 전극들이 환자의 피부 위 그것들의 최적의 위치 근처에 있다면, 환자의 피부에 인가되었던 형광체의 스팟들은 스마트폰의 스크린 (도 3에 31)상에서 볼 수 있는 스마트폰의 카메라에 의해 생산된 이미지로 나타나야 한다. 전극들은 그런다음 최대 치료의 응답이 달성될 때까지 약간 병진이동되고, 회전되고, 환자의 피부로 눌려질 수 있다. 특정 자극기 설정에서의 응답을 평가하기 위한 방법들이 SIMON et al에 비-침습성의 미주 신경 자극술을 모니터링하기 위한 디바이스들 및 방법들이라는 제목의 통상 위임된, 동시 계류중인 출원US 13/872,116 (공개 번호. US20130245486)에 개시되었고, 그것은 참조로서 본원에 통합된다. 일단 전극들의 최대 치료의 위치가 결정되면, 형광체의 스팟들의 기준 이미지는 그런다음 해당 위치에서 기록될 것이고 향후 기준을 위해 스마트폰의 메모리에 저장될 것이다

후속 세션들 동안에 환자가 그의 또는 그녀의 피부에 자극기를 인가할 때, 적절한 스냅-인 광학적 부착물이 또한 제 위치에 있을 것이고, 스마트폰의 카메라가 턴 온될 것이고, 동시에 전극 표면들(33)로부터 전기 임펄스들이 환자의 피부로 인가된다. 환자의 피부에 인가되었던 형광체의 스팟들은 그런다음 스마트폰의 스크린 (도 3에 31)상에서 볼 수 있는 스마트폰의 카메라에 의해 생산된 이미지로 또한 나타나야 한다. 형광체의 스팟들의 앞에서 기록된 기준 이미지위에 형광체의 스팟들의 현재 보이는 이미지를 중첩시킴으로써, 그런다음 전극 표면들의 현재 위치, 방위, 및 피부내로의 깊이(depth-into-the-skin)가 앞에서 기록된 최적 기준 위치에 일치하는 정도를 확인할 수 있다. 이것은 도 6에 예시되고, 이는 현재 이미지된 형광체의 스팟들과 중첩된 기준 스팟들, 뿐만 아니라 전자를 후자의스팟들 위에 정렬시키기 위해 요구되는 회전 및 병진이동이 도시된다. 스팟들의 현재 및 기준 이미지들의 이미지들을 중첩시키는 대신에, 또한 두개의 이미지들을 픽셀마다(pixel-by-pixel) 차감할 수 있고 차이 절대값을 디스플레이할 수 있다. 그 경우에, 전극 표면들의 최적의 측위(positionging)는 기준 이미지가 대략 현재 이미지를 널(null)로 할때 발생할 것이다. 널(null)로 된 이미지에 픽셀 값들의 합은 그런다음 현재 및 기준 이미지들이 일치하는 정도의 인덱스로서 사용될 수 있다. 이미지들의 정렬의 인덱스에 미리 결정된 컷오프가 달성되지 않으면 자극기의 제어 유닛은 미주 신경의 전기 자극을 디스에이블 하도록 또한 구성될 수 있다. 예를 들어, 이런 형광체의 스팟 정렬 인덱스의 사용은 환자가 목의 의도된 측면 위에 미주 신경 자극을 시도하는 것을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 상기에서 설명된 형광 정렬 방법은 모든 환자들, 특별히 상당히 주름지거나 또는 큰 양의 지방 조직을 수용하는 목을 갖는 환자들에 대하여 적절하지 않을 수 있다는 것이 이해된다.

본 발명의 일 실시예에서, 미주 신경 자극술의 제어의 상당 부분들은 자극기의 하우징으로부터 물리적으로 이격된 제어기 컴포넌트들에 있다. 이 실시예에서, 제어기 및 자극기 하우징의 별개의 컴포넌트들은 전체적으로 서로 무선으로 통신한다. 따라서, 무선 기술의 사용은 상호연결 케이블들의 불편 및 거리 제한들을 회피한다. 자극기 하우징으로부터 제어기의 많은 컴포넌트들을 물리적으로 이격시키기위한 본 발명에 추가 이유들은 아래에 있다.

첫번째, 자극기는 자극 펄스들을 생성하기 위해 요구된 최소의 수의 컴포넌트들로 구성될 수 있고, 나머지 컴포넌트들은 자극기 하우징 외부에 있는 제어기의 부분들에 배치될 수 있어서, 더 가볍고 더 적은 자극기 하우징으로 귀결된다. 사실은, 자극기 하우징은 너무 작아서 자극기 하우징의 외부 위에 용이하게 동작되기에 충분히 큰 스위치들 및 노브들을 배치하는 것이 어렵게 만들어 질 수 있다. 대신에, 본 발명에서, 유저는 일반적으로 스마트폰 터치스크린을 이용하여 디바이스를 동작시킬 수 있다.

두번째, 제어기 (도 1c에 330)는 자극기 하우징내에 또는 그 근처에 위치되는 한계로부터 자유로울 때 추가의 기능들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 하나는 의료 기록 유지및 과금(billing)의 목적들을 위하여 자극이 언제 그리고 어떻게 환자에 인가되었는지를 기록하는 데이터 로깅(logging) 컴포넌트를 제어기에 추가할 수 있다. 환자에 대한 완전한 전자 의료 기록 데이터베이스가 자극기로부터 멀리 위치될 수 있고 (예를 들어, 인터넷 상의 어딘가), 제공된 자극 서비스들에 대한 과금 시스템 또한 어디 다른곳에 있을 수 있어서, 그래서 인터넷 또는 전화기 네트워크들에 액세스를 포함하는 통신 시스템을 이용하여 해당 기록 유지 및 과금 시스템내에 제어기를 통합하는 것이 유용할 것이다.

세번째, 데이터베이스들로부터 제어기로의 통신은 자극이 자가 투여될 때 환자의 전기 자극을 계량(metering)하는 목적들을 위해 유용할 것이다. 예를 들어, 만약 환자에 대한 처방이 미주 신경 자극술의 단일 세션 , 이어지는 다음 자극을 허용하기 전 대기-시간 동안에 전달될 자극 에너지의 지정된 양만이 단지 허용한다면, 제어기는 데이터베이스에 쿼리할 수 있고 그런다음 미리 규정된 대기-시간이 경과한 때만 자극을 허용한다. 유사하게, 제어기는 환자의 계정이 유효한지 그리고 만약 계정에 문제가 있다면 자극을 보류할 것인지를 확인하기 위해 과금 시스템에 쿼리할 수 있다.

네번째, 이전 고려사항의 추론의 결과로서, 제어기는 자극 디바이스로부터 이격된 컴퓨터 프로그램을 포함하도록 구성될 수 있고, 데이터베이스들은 휴대 전화기 또는 인터넷 연결들을 통하여 액세스된다.

다섯째, 일부 애플리케이션들에서, 자극기 하우징 및 제어기의 파트들은 물리적으로 분리되는 것이 원해질 수 있다. 예를 들어, 환자가 아이일 때, 사람은 아이가 미주 신경 자극술을 제어 또는 조정하는 것을 불가능하게 하는 것을 원한다. 그 경우에 최상의 배열은 자극기 하우징이 터치스크린 엘리먼트들, 아이에 의해 활성화될 수 있는 제어 스위치들 또는 조절 노브들을 가지지 않는 것이다. 대안적으로, 자극기상의 임의의 터치스크린 엘리먼트들, 스위치들 및 노브들은 디스에이블될 수 있고, 그런다음 자극의 제어가 아이-방지 운용을 갖는 원격 제어기에 존재하는 것이어서, 이는 부모 또는 건강 관리 제공자의 제어하에서 유지될 것이다.

여섯째, 일부 애플리케이션들에서, 제어기에 의해 자극기로 전달된 특정한 제어 신호는 제어기에 의해 분석되고 제어기로 스스로 전달되는 생리학적 및 환경 신호들에 의존할 것이다. 이런 애플리케이션들에서, 많은 생리학적 및 환경 신호들은 이미 무선으로 전달 될 수 있고, 이 경우에 자극기 하우징에 그리고 하우징으로부터 발송된 임의의 무선 신호들을 포함하여 모든 이런 무선 활동의 허브로서 제어기의 외부 부분을 디자인하는 것이 가장 편리하다.

이들 사항들을 고려하여, 본 발명의 실시예는 자극기로/자극기로부터 데이터를 발송/수신할 수 있고, 인터넷을 통하여 액세스 가능한 것들을 포함하여 시스템의 다른 컴포넌트들로 그리고 데이터베이스들로/ 그것들로부터 데이터를 송신/수신할 수 있는 베이스 스테이션(base station)을 포함한다. 전형적으로, 베이스 스테이션은 그것의 기능을 성취하기 위해 그것에 대하여 요구된 추가의 컴포넌트들에 부착된 랩탑 컴퓨터일 것이다. 따라서, 임의의 특정 자극 세션이전에, 베이스 스테이션은 파형 파라미터들, 또는 실제 파형을 포함하여 세션의 파라미터들을 자극기 (도 3)로 로딩할 수 있다. 도 2 참조. 일 실시예에서, 베이스 스테이션은 또한 단지 방출가능한 전기 에너지의 지정된 양으로 자극기의 재충전가능한 배터리 (도 3에 41 참조)를 충전함으로써 세션 동안에 환자에 의해 소비될 수 있는 자극 에너지의 양을 제한하기 위해 사용되고, 이는 자극 세션의 지속기간을 제한하기 위해 파라미터를 설정하는 것과는 다르다. 따라서, 베이스 스테이션은 자극기 재충전가능한 배터리에 연결될 수 있는 파워 서플라이를 포함할 수 있고, 베이스 스테이션은 재충전을 계량한다(meter). 실제적인 문제로서, 자극기는 따라서 두개의 배터리들을 사용할 수 있고, 자극 에너지를 전극들에 인가하기 위한 하나 (이의 충전은 베이스 스테이션에 의해 제한될 수 있다) 및 다른 기능들을 수행하기 위한 다른 것. 배터리의 충전 또는 방출가능한 에너지를 평가하기 위한 방법들이 관련 기술 분야에서 예를 들어, ARMSTRONG et al에 주입가능한 디바이스에 대한 파워 서플라이 모니터링이라는 제목의 특허 US7751891에 알려져 있다. 대안적으로, 자극기 하우징내에 제어 컴포넌트들은 자극 세션동안에 소모된 전극 자극 에너지 양을 모니터링할 수 있고 한계에 도달한 시간에 관계없이 한계에 도달하였을 때 자극 세션을 중단할 수 있다.

자극기의 제어기의 상이한 컴포넌트들사이에 통신 연결들이 도 7 에 도시되고, 이는 도 1c에 제어 유닛 (330)의 확대된 표현이다. 베이스 스테이션 제어기 컴포넌트들 (332)과 자극기 하우징(331) 내의 컴포넌트들 사이의 연결은 334로서 도 7에 표시된다. 베이스 스테이션 제어기 컴포넌트들(332) 및 인터넷기반의 또는 스마트폰 컴포넌트들 (333) 사이의 연결은 335로서 표시된다. 자극기 하우징(331) 및 인터넷기반의 또는 스마트폰 컴포넌트들 (333) 사이의 연결은 336으로서 표시된다. 예를 들어, 인터넷상에 위치된 디바이스와 자극기 하우징 그 자체 사이에 직접 임의의 무선 통신인 것처럼 오디오 잭 소켓을 통한 스마트폰과 자극기 하우징사이의 제어 연결들은 이 카테고리하에 해당할 것이다. 원칙적으로, 도 7에 연결들 (334, 335 및 336)은 유선 또는 무선일 수 있다. 본 발명의 상이한 실시예들은 연결들의 하나 이상을 결여할 수 있다.

비록 적외선 또는 초음파 무선 제어는 제어기의 컴포넌트들 사이에 통신하기 위해 사용될 수 있지만, 그것들은 가시선(line-of-sight) 제한들 때문에 선호되지 않는다. 대신에, 본 발명에서, 디바이스들사이의 통신은 바람직하게는 미인가된(unlicensed) ISM 주파수 대역들 (260 - 470 MHz, 902 - 928 MHz, 2400 -2.4835 GHz)내에 라디오 통신을 사용한다. 전형적으로 (331 , 332, 및 333)에 디바이스들에 라디오 주파수 시스템의 컴포넌트들은 통합된 마이크로컨트롤러; 크리스탈; 관련된 발룬(balun) & 매칭 회로부, 및 안테나를 갖는 시스템 온 칩 트랜시버를 포함한다 [Dag GRINI. RF Basics, RF for Non-RF Engineers. Texas Instruments, Post Office Box 655303, Dallas, Texas 75265, 2006].

2.4 GHz 기반 트랜시버들은 하이 데이터 레이트들 (1 Mbps보다 더 큰) 및 더 낮은 주파수들에서 동작하는 것들보다 작은 안테나를 제공하고, 이는 그것들을 짧은-레인지(short-range) 디바이스들에 대하여 적절하게 한다. 더욱이, 2.4 GHz 무선 표준 (블루투스, Wi-Fi, 및 지그비)가 디바이스들사이의 송신을 위한 프로토콜로서 사용될 수 있다. 비록 지그비 무선 표준은 세계적으로 대부분의 관할권내에서 2.4 GHz 에서 운용하고, 그것은 또한 유럽에서 ISM 주파수들 868 MHz, 및 미국 및 오스트레일리아에서 915 MHz에서 운용한다. 데이터 송신율들은 해당 표준에 따라 20 내지 250 킬로비트들/초 변한다. 많은 상업적으로 이용 가능한 건강-관련 센서들은 지그비를 이용하여 운용할 수 있기 때문에, 그것의 사용은 제어기가 도 11과 관련하여 이하에 설명되는 센서들의 값들에 기초하여 환자의 미주 신경 자극술을 조정하는 피드백 및 피드포워드 방법들을 사용하는 애플리케이션들에 대하여 추천된다 [ZigBee Wireless Sensor Applications for Health, Wellness and Fitness. ZigBee Alliance 2400 Camino Ramon Suite 375 San Ramon, CA 94583].

2.4 GHz 라디오는 축소된 회로 효율성들 때문에 더 낮은 주파수들에서 동작하는 라디오들보다 더 높은 전력 소모를 가진다. 더욱이, 2.4 GHz 스펙트럼은 혼잡하고 마이크로파 오븐들, 코드없는 전화기들, 802.11 b/g 무선 로컬 영역 네트워크들, 블루투스 디바이스들, 등으로부터 상당한 간섭을 겪는다. 서브-GHz 라디오들은 더 낮은 전력 소모가 가능하고 단일 배터리로 수년동안 동작할 수 있다. 더 낮은 시스템 경비와 결합된 이들 요인들은, 최대 범위 및 다년 동작 수명를 필요로 하는 낮은 데이터 레이트 애플리케이션들에 대하여 이상적인 서브-GHz 트랜시버들을 제공한다.

상이한 주파수들에서 동작시키기 위해 요구되는 안테나 길이는 433 MHz에서 17.3 cm, 915 MHz에서 8.2 cm, 및 2.4 GHz에서 3 cm이다. 따라서, 만약 안테나가 도 3 에 도시된 디바이스들을 지지하는 목 칼라에 포함된다면, 안테나 길이는 433 MHz 송신에 대하여 단점일 수 있다. 2.4 GHz 대역은 2.4 GHz 대역이 글로벌 스펙트럼 표준이기 때문에 하나의 디바이스가 모든 주요 시장들을 세계적으로 서비스하는 것을 가능하게 하는 장점을 가진다. 그러나, 433 MHz는 세계 대부분에 대하여 2.4 GHz에 대한 실행가능한 대안이고, 및 868 및 915 MHz 라디오들 기반 디자인들은 단일 제품으로 US 및 European 시장들을 서비스할 수 있다.

범위(range)는 트랜시버의 감도 및 그것의 출력 파워에 의해 결정된다. 라디오 감도에 영향을 미치는 주 요인은 데이터 레이트이다. 더 높은 데이터 레이트들은 감도를 줄이고, 충분한 레인지를 달성하기 위해 더 높은 출력 파워에 대한 요구로 이어진다. 단지 낮은 데이터 레이트를 필요로 하는 많은 애플리케이션들에 대하여, 선호되는 레이트는 트랜시버가 백만 크리스탈(crystal) 당 표준 오프-더-셀프(off-the-shelf)(20) 파트들을 계속 사용할 수 있는 40 Kbps이다.

자극기 하우징으로 전달될 수 있는 전형적인 신호 파형이 도면들 2b 및 2c에 도시된다. 거기에 도시된 바와 같이, 개별 정현파의 펄스들은 타우(tau)의 주기를 가지며, 버스트는 N개의 이런 펄스들로 구성된다. 이는 아무 신호도 없는 기간이 뒤따른다 (버스트간(inter-burst) 기간). 버스트 패턴에 이어 사일런트 버스트간 기간은 그 자체가 T의 주기로 반복된다. 예를 들어, 정현파 주기 타우(tau)는 200 마이크로초들일 수 있고; 버스트당 펄스들의 수는 N = 5일 수 있고; 그리고 버스트의 전체 패턴에 이어 사일런트 버스트 사이의 기간은 25Hz 자극에 필적할만한 T = 40000 마이크로초들의 기간을 가질 수 있다(훨씬 더 작은 값의 T가 도 2c에 도시되어 버스트들을 인식할 수 없다). 이들 대표적인 값들이 T 및 타우를 위해 사용될 때, 파형은 더 높은 주파수들 (1/200 마이크로초들 = 5000/sec)에 상당한 푸리에 컴포넌트들을 포함한다. 이런 신호는 40 Kbps 라디오 송신을 이용하여 용이하게 송신될 수 있다. 신호의 압축이 신호 파라미터들 타우, N, T, Emax, 등만을 송신함으로써 또한 가능하지만, 그러나 그 경우에 자극기 하우징의 제어 전자 기기들이 송신된 파라미터들로부터 파형을 구성하여야 하고, 이는 자극기 하우징의 컴포넌트들의 복잡도를 추가시킬 것이다.

그러나, 자극기 하우징에 부착된 센서들이 또한 정보를 송신할 수 있다는 것이 고려되기 때문에, 데이터 전송 요건들은 실질적으로 도 2 에 도시된 신호를 전송하기 위해서만 요구되는 것보다 더 클 수 있다. 따라서, 본 발명은 ISM 주파수 대역들에 제한되지 않고 임의의 주파수 대역, 뿐만 아니라 주파수 홉핑 및 직접 시퀀스 확산 스펙트럼과 같은 라디오 송신에 간섭들 및 잡음을 회피하거나 또는 억제하기 위해 관련 기술 분야에서 알려진 기술들을 사용하게 할 수 있다.

선택된 신경 섬유들은 환자의 목의 위치에서 미주 신경의 자극을 포함하여 개시된 전기 자극술 디바이스들의 사용을 가능하게 하는 방법들의 상이한 실시예들로 자극된다. 해당 위치에서, 미주 신경은 경동맥 및 내부 경정맥 근처에 경동맥초내에 위치된다. 경동맥초는 흉쇄유돌근 근육 깊이 목의 각각의 측부상의 인두후 공간의 측면 경계에 위치된다. 오른쪽 미주 신경의 자극은 심장에 희망하지 않는 영향들을 생성할 수 있기 때문에 왼쪽 미주 신경이 자극을 위해 선택되지만, 그러나 애플리케이션에 의존하여, 오른쪽 미주 신경 또는 둘모두 오른쪽 및 왼쪽 미주 신경들이 대신 자극될 수 있다.

경동맥초내에 세개의 주된 구조들은 총 경동맥, 내부 경정맥 및 미주 신경이다. 경동맥은 내부 경정맥에 내측에 위치하고, 미주 신경은 두개의 혈관들 사이의 뒤쪽에 위치된다. 전형적으로, 환자내 경동맥초 또는 내부 경정맥의 위치 (따라서 미주 신경의 위치)는 관련 기술 분야에서 알려진 임의의 방식, 예를 들어, 느낌으로 또는 초음파 이미징으로 확인될 것이다. 흉쇄유돌근 근육 위의 목의 피부로부터 미주 신경까지 진행하는 것은, 만약 피부 위 위치가 외부 경정맥의 어느 한 측부에 바로 있지 않으면 라인이 흉쇄유돌근 근육, 경동맥초 및 내부 경정맥을 통하여 연속적으로 통과할 수 있다. 후자의 경우에, 라인은 미주 신경을 접촉하기 전에, 내부 경정맥을 놓치고 단지 흉쇄유돌근 근육 및 경동맥초을 통하여 연속적으로 통과할 수 있다. 따라서, 외부 경정맥에 인접한 목 위 지점이 비-침습성의 미주 신경의 자극을 위해 선호될 수 있다. 자기 자극기 코일은 약 제 5 내지 제 6 경추의 레벨에서 이런 지점 위에 중심될 수 있다.

도 8 은 목에 해당 위치에서 미주 신경을 자극하기 위해 도 3에 도시된 디바이스 (30)(도 8 에 30= 도 3에 31 + 32)의 사용을 예시하고, 자극기 디바이스(30)가 상기에서 설명된 것 처럼 환자의 목 위에 타겟 위치에 인가되는 것으로 도시된다. 참조를 위해, 도 8는 이하의 척추들: 제 1 경추 (71), 제 5 경추 (75), 제 6 경추 (76), 및 제 7 경추 (77)의 위치를 도시한다. 스마트폰이 환자의 목에 인가되기 때문에, 환자는 일반적으로 폰의 터치스크린을 터치하고 보기 위해서 거울(29)을 필요로 할 것이다. 따라서, 디바이스가 도 8에 도시된 바와 같이 사용될 때 폰의 스크린 상에 디스플레이되는 이미지들은 역전될 수 있다. 대안적으로, 폰의 스크린상에 디스플레이되는 이미지들은 베이스 스테이션에 컴퓨터 프로그램에 무선으로 송신될 수 있고, 베이스 스테이션의 컴퓨터 스크린상에 이미지들을 디스플레이 할 것이고, 및 환자는 베이스 스테이션을 통하여 무선으로 스마트폰과 상호 작용할 수 있다.

도 9는 아이의 목에 인가된 자극기 (30)를 도시하고, 이는 목 부상 및 목 통증을 위해 사용되는 것들에 유사한 폼(foam) 경부 칼라 (78)로 부분적으로 고정된다. 칼라(collar)는 스트랩(79)으로 묶여지고, 자극기가 아이의 목 표면애 도달하기 위해 칼라내 홀을 통하여 삽입된다. 이런 애플리케이션들에서, 자극기는 제어기의 자극 파라미터들 (예를 들어, 온/오프, 자극 진폭, 주파수, 등.)을 조절하기 위해 사용될 수 있는 무선 제어기를 이용하여 원격에서 턴 온 및 오프될 수 있다.

도 10은 도 8에 표시된 목 위치에서 미주 신경을 자극하기 위치될 때 전기 자극기(30)의 사용의 보다 상세한 도면을 제공한다. 도 10에 도시된 해부 구조는 척추 레벨 C6에서 목의 절반의 단면이다. 굵은 둘레 아웃라인(bold peripheral outline)으로 거기에 식별된 경동맥초 (61)와 함께 미주 신경 (60)이 도 10에 식별된다. 경동맥초는 미주 신경 뿐만 아니라, 또한 내부의 경정맥 (62) 및 총 경동맥 (63)을 에워싼다. 목의 표면 근처에 식별될 수 있는 구조들은 환자가 그의 또는 그녀의 머리를 회전할 때 돌출하는 흉쇄유돌근 근육 (65) 및 외부 목 정맥(64)을 포함한다. 미주 신경 부근에 추가 장기들은 기관 (66), 갑상샘 (67), 식도 (68), 전사각근 (69), 중사각근 (70), 견갑거근 (71), 경판상근(splenius colli muscle)(72), 두반극근(73), 반극형근 (74), 경장근 및 두장근 (75)을 포함한다. 제 6 경추 (76)가 해치 마크(hatching mark)들로 표시된 뼈 구조로 도시된다. 도면에 도시된 추가의 구조들은 횡격 신경 (77), 교감 신경절 (78), 완신경총(79), 척추 동맥 및 정맥(80), 척추 전근막 (81), 광경근 근육(82), 견갑설골근(83), 전경정맥 (84), 흉골설골근 (85), 흉골갑상근 (86), 및 지방 관련 피부(87)이다.

환자를 치료하는 방법은 본 출원에 개시된 전기 자극술 디바이스들을 이용하여 도면들 8, 9 및 10에 표시된 미주 신경을 자극하는 단계를 포함한다. 자극은 왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경 위에서 수행될 수 있거나 또는 그것들 둘 모두에서 동시에 또는 교변하여 수행될 수 있다. 디바이스의 위치 및 각의 배향은 전류가 자극기 전극들을 통과할 때 환자가 자극을 인지할 때 까지 해당 위치 주변에서 조절된다. 인가되는 전류는 처음부터 환자가 자극으로부터 감각을 느끼는 레벨로 점차적으로 증가된다. 그런다음 파워가 증가되지만, 그러나 환자가 먼저 임의의 불편함을 표시하는 것에서 보다 작은 레벨로 설정된다. 스트랩들, 하네스(harness)들, 또는 프레임들이 자극기를 제 자리에 유지하기 위해 사용될 수 있다. 자극기 신호는 환자에 치료 결과를 생성하기 선택된 주파수 및 다른 파라미터들을 가질 수 있다 즉, 각각의 환자에 대한 자극 파라미터들은 개별화된 베이시스에 기초하여 조절된다. 보통은, 자극 신호의 진폭이 환자가 편안한 최대값으로 설정되고, 그런다음 다른 자극 파라미터들이 조절된다.

그런다음 자극은 도 2 에 도시된 것과 같은 정현파의 버스트 파형으로 수행된다. 거기에 도시된 바와 같이, 개별 정현파의 펄스들은 타우(tau)의 주기를 가지며, 버스트는 N개의 이런 펄스들로 구성된다. 이는 아무 신호도 없는 기간이 뒤따른다 (버스트간(inter-burst) 기간). 버스트 패턴에 이어 사일런트 버스트간 기간은 그 자체가 T의 주기로 반복된다. 예를 들어, 정현파 주기 τ는 약 50-1000 마이크로초들 (약 1-20 KHz에 동등한), 바람직하게는 약 100-400 마이크로초들 (약 2.5-10 KHz에 동등한), 보다 바람직하게는 약 133-400 마이크로초들 (약 2.5-7.5 KHZ에 동등한) 및 훨씬 더 바람직하게는 약 200 마이크로초들 (약 5 KHz에 동등한)일 수 있고; 버스트 당 펄스들의 수는 N = 1-20, 바람직하게는 약 2-10 및 보다 바람직하게는 약 5일 수 있고; 및 버스트 전체 패턴에 이은 사일런트 버스트간 주기는 약 10-100 Hz, 바람직하게는 약 15-50 Hz, 보다 바람직하게는 약 25-35 Hz 및 훨씬 더 바람직하게는 약 25Hz에 필적할만한 주기 T를 가질 수 있다 (버스트들을 식별할 수 있게 하기 위해 T의 훨씬 더 적은 값이 도 2c에 도시된다). 이들 예시적인 값들이 T 및 τ를 위해 사용될 때, 파형은 현재 실행되는 경피성 신경 자극술 파형들에 포함된 것들에 비교하여 더 고 주파수들 (1/200 마이크로초들 = 5000/sec)에 상당한 푸리에 성분들을 포함한다.

환자가 자가-자극 치료요법을 수행하기 위해 자극 디바이스를 이용할 때, 예를 들어, 집에서 또는 직장에서, 그 또는 그녀는 이제 설명되는 단계들을 따를 것이다. 최적의 자극 위치가 이미 상기에서 설명된 것 처럼 환자의 목 위에 마킹되었고 형광체의 스팟들의 기준 이미지가 이미 획득되었다고 가정된다. 이전 자극 세션은 보통은 자극기 하우징의 재충전이 가능한 배터리들이 방전될 것이고, 세션들사이에, 베이스 스테이션은 많아야 단지 최소 레벨까지 자극기를 재충전하기 위해 사용될것이다. 만약 자극기의 배터리들 이전 자극 세션으로부터 남아ˆ는 전하를 가진다면, 베이스 스테이션은 환자의 자극을 지원하지 않을 최소 레벨까지 자극기를 방전할 것이다.

환자는 자극기의 사용을 개시하기 위해 디자인된 컴퓨터 프로그램을 (랩탑 컴퓨터상에 또는 이동 전화상의 앱을 통하여) 호출함으로써 이동 전화 또는 베이스 스테이션 (예를 들어, 랩탑 컴퓨터)을 이용하여 자극 세션을 개시할 수 있다. 스마트폰 및 베이스 스테이션에 프로그램들은 무선으로 서로와 개시 및 상호 작용할 수 있고, 그래서 무엇을 따르든, 스마트폰내 프로그램 (앱)에 대한 조회는 또한 베이스 스테이션내 프로그램에 적용할 수 있는데, 왜냐하면 둘은 탠덤(tandem)으로 동작할 수 있기 때문이다. 보안 이유들을 위해, 프로그램은 유저 이름 및 패스워드를 요청하는 것으로 시작할 것이고, 이전 자극기 경험들로부터의 유저의 인구통계학적 정보 및 임의의 데이터는 이미 로그인 계정에 그것과 관련될 것이다. 핑거프린트 또는 음성 인식 앱, 또는 다른 신뢰할 수 있는 인증 방법들을 이용하여 환자를 인증하기 위해 스마트폰이 또한 사용될 수 있다. 만약 환자의 의사가 추가 치료들을 허가하지 않는다면, 베이스 스테이션은 자극기의 배터리들 충전하지 않을 것이고, 대신에, 컴퓨터 프로그램은 의사의 컴퓨터 요청 인증을 호출하거나 또는 그렇지 않으면 그것과 통신할 것이다. 의사에 의한 인증이 수신된 후에, 컴퓨터 프로그램 (랩탑 컴퓨터사에 또는 이동 전화상의 앱을 통하여)은 환자의 계정이 유효한지를 검증하기 위해 보통은 인터넷상의 어딘가에 위치된 데이터베이스에 또한 쿼리할 수 있다. 만약 그것이 유효하지 않으면, 프로그램은 그런다음 하나 이상의 자극 세션들에 대해 선납을 요청할 수 있는데, 이는 신용 카드, 직불 카드, 페이팔(PayPal) 또는 유사한 것을 이용하여 환자에 의해 지불될 것이다. 컴퓨터 프로그램은 또한 임의의 요구된 대기-시간이 경과되었는지를 확인하기 위해 자극기가 최종 사용되었던 때와 현재 시간사이에 충분한 시간이 경과되었는지를 결정하기 위해 내부의 데이터베이스 또는 베이스 스테이션의 데이터베이스에 쿼리할 것이다.

신경 자극술 세션을 수행하기 위한 인증을 수신한 후에, 환자 인터페이스 컴퓨터 프로그램은 그런다음 자극기가 자극 세션을 위해 준비되도록 하기 위해 베이스 스테이션이 사용할 파라미터들의 선택에 관련된 질문들을 환자에게 문의할 것이다. 컴퓨터 프로그램이 문의하는 질문들은 환자가 치료되는 상태에 의존하고, 이는 현재 목적을 위해 편두통에 대하여 치료되는 것이 고려된다. 해당 두통은 원칙적으로 임의의 두통 단계들 (전구증상, 전조, 두통 통증, 후구증상, 및 발작사이의 기간)에 있을 수 있고, 이는 컴퓨터 프로그램의 질문들을 통하여 확인될 것이다. 질문들은 (1) 이것이 급성 치료 또는 예방의 치료? (2) 만약 급성이면, 그러면 당신의 두통이 얼마나 심한가, 얼마나 오래 지속되었는가, (3) 최종 자극 이후에 발생하였던 특이하거나 또는 주목할 만한 것이 있는가?,등. 일반적으로, 제기된 질문들의 유형들은 두통 일지에 있었던 것들이다 [TASSORELLI C, Sances G, Allena M, Ghiotto N, Bendtsen L, Olesen J, Nappi G, Jensen R. The usefulness and applicability of a basic headache diary before first consultation: results of a pilot study conducted in two centers. Cephalalgia 28(10,2008):1023-1030].

환자로부터 이런 예비 정보가 수신되면, 컴퓨터 프로그램들은 기구 진단 테스트들을 수행할 것이고 자극기가 자극 세션을 위해 준비되도록 할 것이다. 일반적으로, 자극기 파라미터들을 설정하기 위한 알고리즘은 의사에 의해 결정될 것이고 자극기 배터리들이 충전되어야하는지, 어느 미주 신경이 자극되어야 하는지(오른쪽 또는 왼쪽), 및 자극 세션이 종료된 후에 후속 자극 세션의 개시까지 환자가 기다려야 하는 시간 정도를 포함할 것이다. 컴퓨터는 알고리즘에 임의의 업데이트들이 있었는지 여부, 만약 그렇지 않다면, 현존하는 알고리즘을 사용할 것인지를 확인하기 위해 의사의 컴퓨터에 쿼리(query)할 것이다. 환자는 또한 예상하는 것을 알기 위해서 인터페이스 컴퓨터 프로그램에 의한 자극 세션 파라미터 값들을 통지받을 것이다.

베이스 스테이션이 필요한 충전을 위해 자극기의 배터리들을 충전하기 사용된 후에, 컴퓨터 프로그램 (또는 스마트폰 앱)은 자극기가 사용을 위해 준비된 것을 환자에게 표시할 것이다. 해당 지점에서, 환자는 도 5 에 도시된 광학적 부착물 (50)을 스마트폰에 부착할 것이고, 전극 표면들을 깨끗이 하고, 임의의 다른 예비의 조절들을 하드웨어에 수행한다. 세션을 위한 자극 파라미터들이 디스플레이될 것이고, 환자가 선택하는 것이 허용되는 임의의 옵션들이 제공될 수 있다. 환자가 시작할 준비가 되면, 그 또는 그녀는 터치스크린상에 "시작" 버튼을 누를 것이고 도 8에 도시된 바와 같이 미주 신경 자극술을 시작할 수 있다.

환자가 목의 의도된 측면위에 미주 신경을 자극하기 위해 적절하게 시도하고 있는지 여부를 테스트하기 위해 다수의 방법들이 사용될 수 있다 . 예를 들어, 스마트폰내 가속도계들들 및 자이로스코프들이 스크린의 환자의 예상되는 뷰에 비하여 스마트폰의 터치 스크린의 위치 및 방위를 결정하기 위해 사용될 수 있고, 어느 손이 자극기를 보유하기 위해 사용되고 있는지에 관해 자극기의 컴퓨터 프로그램에 의한 결정이 자극기 본체의 외측상에 정전용량을 측정함으로써 이루어지고, 이는 디바이스 주위를 감싸는 손가락들 대 엄지손가락의 볼(ball)을 구별할 수 있다 [Raphael WIMMER and Sebastian Boring. HandSense: discriminating different ways of grasping and holding a tangible user interface. Proceedings of the 3rd International Conference on Tangible and Embedded Interaction, pp. 359-362. ACM New York, NY, 2009]. 피부에 닿게 전극들을 누르는 것은 전극들에 걸친 저항 하락으로 귀결될 것이고, 이는 후방 카메라의 동작을 개시할 수 있다. 단지 만약 디바이스가 이전에 타투로서 인가되었던 형광체의 스팟들의 부근에 목의 측면에 인가된다면 스마트폰 스크린상에 형광체의 이미지가 나타나야 한다. 만약 이들 데이터의 전체가 환자가 미주 신경을 잘못 자극하려고 시도하고 있거나 또는 디바이스가 부적절하게 유지되고 있는 것을 컴퓨터 프로그램에 표시하면, 자극은 취소될 것이고, 자극기는 그런다음 해당 사실을 환자에게 알리기 위해 인터페이스 컴퓨터 프로그램 (이동 전화 또는 랩탑 컴퓨터에)으로 환자와 통신할 수 있다. 프로그램은 그런 다음 디바이스를 목에 어떻게 더 잘 인가할지에 관한 제안들을 제공할 수 있다.

그러나, 만약 자극기가 적절하게 인가되면, 환자의 목 위에 형광체의 스팟들의 이미지가 폰의 스크린상에 표시되고, 자극기는 미리 결정된 처음의 자극 파라미터들에 따라 자극하기 시작한다. 환자는 그런다음 그 또는 그녀가 전류가 자극기 전극들을 통과할 때 자극을 인지할 때까지 그 또는 그녀가 생각하는 올바른 목 위치에 대한 자극기의 각의 방위 및 위치를 조절할 것이다. 시도는 또한 앞에서 획득된 기준 이미지와 목 스팟들의 현재 보여진 형광 이미지를 중헙하도록 수행된다. 인가된 전류가 스마트폰 터치스크린상의 또는 베이스 스테이션의 키보드의 키들을 이용하여 점차적으로 증가되고 처음은 환자가 자극으로부터 감각을 느끼는 레벨이다. 자극 진폭은 그런다음 환자에 의해 증가되지만, 그러나 그가 임의의 불편함을 처음 감지하는 것보다 작은 레벨까지 설정된다. 시행착오에 의해, 자극은 그런다음 환자에 의해 최적화되고, 환자는 형광체의 스팟들을 이용하여 정렬된 자극기로 최저의 수락할만한 자극 진폭으로 최고의 수락할만한 감각을 찾으려고 노력한다. 만약 자극기가 손으로 제 위치에 유지되고 있으면, 예를 들어 호흡 동안에 목 움직임 때문에 자극기의 의도하지 않은 동요하는 움직임이 있을 수 있을 것이다. 이런 상대적 움직임들이 자극의 유효성에 영향을 미칠 것이다. 그러나, 그것들은 스마트폰내 가속도계들 및 자이로스코프들에 의해 모니터링될 수 있고, 이는 자극기로부터 환자 인터페이스 컴퓨터 프로그램 (이동 전화 또는 랩탑 컴퓨터에)로 움직임 데이터로서 송신될 수 있다. 상대적 움직임들은 이미지화되는 형광 스팟들의 위치에 변동들로서 측정되고 또한 모니터링될 수 있다. 환자 인터페이스 컴퓨터 프로그램에 의해 도시된 상대적 움직임들의 그래픽 디스플레이를 지켜봄으로써, 환자는 의도적으로 움직임들을 최소화하려고 해당 디스플레이를 사용할 수 있다. 다른식으로, 환자는 그것의 최적의 위치로부터 멀어지는 자극기의 움직임 보상으로서 자극기의 진폭을 조정하려고 시도할 수 있다. 이하의 섹션에서, 이런 보상들을 수행하기 위해 자극의 진폭을 자극기 그 자체가 어떻게 변조할 수 있는지가 설명된다.

세션동안에, 환자는 자극기를 그의 목으로부터 들어올릴 수 있고, 이는 환자의 목 위에 스팟들의 형광체의 이미지의 상실 및 전극들 사이의 저항에 증가로 감지될 것이다. 그것이 일어날 때, 디바이스는 안전성의 이류로 자극기에 파워를 보류할 것이다. 비록 자극의 중단이 인식될 것이고 컴퓨터 프로그램에 의해 기록될 것이지만 환자는 그런다음 세션을 재개하기 위해 그의 목에 자극기를 재인가할 수 있다. 환자에 의한 자극은 그런다음 자극기의 배터리가 고갈될 때까지, 또는 환자가 자극 세션을 종료하기로 결심할 때까지 계속될 것이다. 해당 지점에서, 환자는 스마트폰 스크린상의 응답 버튼을 터치함으로써 자극 세션이 종료되고, 그에 의해 자극기는 그것의 마이크로프로세서는 자극 세션에 관하여 저장되었던 데이터를 (예를 들어, 시간의 함수로서 자극 진폭 및 세션동안에 디바이스의 움직임들에 대한 정보, 자극의 지속기간, 중단들의 존재, 등) 베이스 스테이션 데이터으로 전송할 것이라는 것을 알 것이다. 이런 정보는 그런 다음 환자 인터페이스 컴퓨터 프로그램 (이동 전화 또는 랩탑 컴퓨터에)에 의해 디스플레이되도록 전송될 것이고, 이는 이어서 자극의 유효성에 관하여 환자에 질문들을 문의할 것이다. 이런 질문들은 두통의 자극후 심각도, 심각도가 축소된 자극의 과정동안에 점차적으로 또는 급격하게 축소되었는지, 및 자극동안에 특이하거나 또는 주목할 만한 것이 발생하였는지 여부에 관한 것일 수 있다. 모든 이런 자극후 데이터는 또한 자극 파라미터들 및 투약 계획들을 선택하기 위해 사용되는 알고리즘의 가능한 조절 및 리뷰를 위해 의사의 컴퓨터로 환자 인터페이스 컴퓨터 프로그램에 의해 인터넷을 통하여 전달될 것이다. 자극기의 사용의 유효성을 개선하기 위해서 각각의 개별 환자의 경험에 기초하여, 뿐만 아니라 모든 환자들의 경험을 총괄하여, 예를 들어, 최고 및 최소 반응 환자들의 특성들을 식별함으로써 의사가 알고리즘을 조정할 것이라 는 것이 이해되어야 한다.

인터페이스 컴퓨터 프로그램을 로프 오프하기 전에, 치료 진행에 대한 그의 또는 그녀의 자신의 판단을 수행하기 위해 환자는 또한 데이터베이스 레코드들을 리뷰할 수 있고 모든 이전 치료 세션들에 대하여 요약할 수 있다. 만약 자극이 환자의 의사에 의해 미리 규정되었던 예방의 치료 투약 계획의 일부 이었다면, 환자 인터페이스 컴퓨터 프로그램 은 가까워진 자가-치료 세션들에 대한 스케줄에 대하여 환자에게 상기시킬 것이고 필요하면 재스케줄링을 허용할 것이다.

일부 환자들에 대하여, 자극은 90 초만큼 작게 수행될 수 있고, 하지만 그것은 또한 30 분 또는 더 길게까지 있을 수 있다. 결정이 치료를 계속할 것인지 여부에 관하여 이루어지기 전에 치료는 12 주 또는 더 긴 기간동안 일반적으로 매일 한번 또는 두번 또는 일주일에 몇번 수행된다. 간헐적인 증상들을 경험하는 환자들에 대하여, 환자가 증상을 보일 때만 치료가 수행될 수 있다. 그러나, 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 병리생리학들의 이질성에 응답하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 질환 변화 과정에서 사용될 수 있다.

본 발명의 일부 실시예들에서, 미주 신경의 자극술의 페어링(paring)은 추가의 감각 자극과 함께 일 수 있다. 한쌍의 감각 자극은 예를 들어, 미주 신경 전기 자극술과 동일한 주파수로 맥동하는 냄새/맛을 자극하기 위한 혀의 전기 자극술 또는 밝은 광, 사운드, 촉각 자극일 수있다. 한쌍의 감각 자극의 이론적 설명은 동시 것으로 같고, 왼쪽 및 오른쪽 미주 신경들의 한쌍의 자극, 즉, 뇌에서 서로 상호 작용하는 신호들의 해당 쌍은 개별 신호들와 관련된 신경 앙상블들보다 더 큰 및 더 코히런트한 신경 앙상블들의 형성으로 귀결될 수 있고, 그렇게 함으로써 치료 효과를 증강시킨다. 뇌의 일부 이런 대응하는 감각 회로가 편두통 트리거링에 부분적으로 책임이 있는 것으로 간주될 때 이 페어링(pairing)이 특별히 고려될 수 있다.

특정한 뇌의 영역들을 우선적으로 자극하기 위한 자극 파라미터들의 선택은 경험적으로 수행될 수 있고, 일련의 자극 파라미터들이 선택되고, 반응하는 뇌의 영역은 fMRI 또는 관련된 영상 방법을 이용하여 측정된다[CHAE JH, Nahas Z, Lomarev M, Denslow S, Lorberbaum JP, Bohning DE, George MS. A review of functional neuroimaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. 37(6,2003):443-455; CONWAY CR, Sheline Yl, Chibnall JT, George MS, Fletcher JW, Mintun MA. Cerebral blood flow changes during vagus nerve stimulation for depression. Psychiatry Res. 146(2, 2006):179-84]. 따라서, 상이한 셋들의 자극 파라미터들로 영상을 수행함으로써, 데이터베이스가 구성될 수 있어서, 특정한 뇌 영역을 매칭하기 위해 파라미터들을 선택하는 반대 문제는 데이터베이스를 조사함으로써 해결될 수 있다.

신경 자극술 프로토콜을 위한 파라미터들의 개별화된 선택은 피부 통증 또는 근육 경련의 감각없이 이로운 응답을 획득하기 위해 시행착오에 기반될 수 있다. 대안적으로, 파라미터 값들의 선택은 제어 이론, 이하에 설명되는 것으로 이해되는 튜닝(tuning)을 포함할 수 있다. 파라미터들은 또한 정상 생리학적 변동성을 무작위적으로 시뮬레이션하기 위해서 가변될 수 있고, 그렇게 함으로써 어쩌면 환자에 이로운 응답을 유도할 수 있다는 것이 이해되어야 한다 [Buchman TG. Nonlinear dynamics, complex systems, and the pathobiology of critical illness. Curr Opin Crit Care 10(5,2004):378-82].

미주 신경 자극술은 미주 신경에 관하여 자극기의 모션을 보상하기 위해 및 잠재적으로 위험한 상황들 예컨대 과잉 심박수를 회피하려는 시도로 제어 이론 (예를 들어, 피드백)의 방법들을 채용할 수 있다. 따라서, 이들 방법들로, 미주 신경의 자극술의 파라미터들은 생리학적 신호들의 값들을 미리 결정된 범위들내에 유지하려는 시도로 제공된 환경 신호들 또는 생리학적 측정량에 의존하여 자동으로 변화될 수 있다.

미주 신경을 자극할 때, 모션 변동성이 종종 미주 신경에 가까이 위치된 흉쇄유돌근 근육의 기하학적 구조에서의 관련된 변화 및 수축을 포함하는 환자의 호흡에 기인할 수 있다 (도 10에 65로 식별된). 이 변동성을 보상하기 위해 자극기 진폭의 조절은 측정 환자의 인공 호흡 양상을 측정함으로써, 또는 자극기의 움직임을 보다 직접적으로 측정함으로써, 그런다음 여기서 설명되는 제어 이론에 관한 관련 기술 분야에서 알려진 제어기들 (예를 들어, PID 제어기들)을 이용하여 성취될 수 있다.

도 11은 개시된 미주 신경 자극술 방법들의 제어 이론 표현이다. “시스템” (환자)는 “환경(environment)”으로부터 입력을 수신한다. 예를 들어, 환경은 주위 온도, 광, 및 사운드를 포함할 것이고, 이들 전부는 편두통 발작의 트리거들일 수 있다. 만약 “시스템”이 환자의 특정한 생리학적 컴포넌트만을 갖는 것으로 정의되면, “환경”은 또한 “시스템”내에 포함되지 않은 환자의 생리학적 시스템들을 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 만약 일부 생리학적 컴포넌트는 환자의 다른 생리학적 컴포넌트의 행위에 영향을 줄 수 있다면, 그러나 반대로는 아니고, 선행 컴포넌트는 환경의 일부일 수 있고 후자는 시스템의 일부일 수 있다. 반면에, 만약 후행 컴포넌트에 영향을 미치는 선행 컴포넌트를 제어하도록 의도된다면, 그러면 둘 모두의 컴포넌트들은 “시스템”의 일부로서 간주되어야 한다.

시스템은 또한 “제어기”로부터 입력을 수신하고, 이 경우에서 미주 신경 자극술 디바이스, 뿐만 아니라 자극 프로토콜을 위한 파라미터들을 (진폭, 주파수, 펄스 폭, 버스트 번호, 등.) 선택 또는 설정하기 위해 또는 자극기를 사용 또는 조정하기 위해 필요한 때 환자에 경고하기 위해 (즉, 알람) 사용될 수 있는 전자 컴포넌트들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제어기는 도 1c에 제어 유닛 (330)을 포함할 수 있다. 도 11에 도시된 도식내 피드백(feedback)은 시스템의 생리학적 측정은 센서들을 이용하여 이루어지기 때문에 가능하다. 따라서, 측정될 수 있는 시스템의 변수들의 값들은 시스템의 상태 (“시스템 출력”)을 정의한다. 실제 물질로서, 해당 측정의 일부만이 실제로 이루어지고, 및 그것들은 제어기에 “센싱된 생리학적 입력”을 표시한다.

선호되는 센서들은 보통은 보행의 모니터링을 위해 사용되는 것들을 포함할 것이다. 예를 들어, 센서들은 통상의 홀터(Holter) 및 모니터링 심박수 및 변동성, ECG, 호흡 깊이 및 레이트, 코어 온도, 수화, 혈압, 뇌 기능, 산소화, 피부 임피던스, 및 피부 온도을 위한 임상실습 모니터링 애플리케이션들에 사용되는 것들을 포함할 수 있다. 센서들은 군인들의 생리학적 상태를 모니터링하는 프로그램들에 사용되는 것으로 스포츠 손목시계에 배체되거나 또는 외피에 내장될 수 있다[G.A. SHAW, A.M. Siegel, G. Zogbi, and T .P. Opar. Warfighter physiological and environmental monitoring: a study for the U.S. Army Research Institute in Environmental Medicine and the Soldier Systems Center. MIT Lincoln Laboratory, Lexington MA. 1 November 2004, pp. 1-141]. ECG 센서들은 예를 들어, P-파 모폴러지의 인덱스들, 뿐만 아니라 부교감 신경 및 교감 신경의 톤의 심박수 변동성 인덱스들, ECG의 특정 특징의 자동의 추출 및 분석에 적응되어야 한다. 비침습성의 유도 혈량측정법을 이용한 호흡 측정, 슬라스틱 스트레인 게이지들 또는 임피던스 호흡운동묘사법에 머큐리(mercury)가 심장의 호흡의 영향들을 설명하기 위해 특별히 발명된다. 비침습성의 가속도계가 모션 아티팩트들을 식별하기 위해 보행의 센서들 가운데 또한 포함될 수 있다. 이벤트 마커(event marker)가 환자가 관련된 환경들 및 감각들을 마크하기 위해 또한 포함될 수 있다.

뇌 모니터링을 위해, 센서들은 보행의 EEG 센서들을 포함할 수 있다 [CASSON A, Yates D, Smith S, Duncan J, Rodriguez-Villegas E. Wearable electroencephalography. What is it, why is it needed, and what does it entail? IEEE Eng Med Biol Mag. 29(3,2010):44-56] 또는 전전두엽 피질 자극 매핑을 위한 광학적 토포그래피 시스템들 [Atsumori H, Kiguchi M, Obata A, Sato H, Katura T, Funane T, Maki A. Development of wearable optical topography system for mapping the prefrontal cortex activation. Rev Sci Instrum. 2009 Apr;80(4):043704]. 미가공 EEG 데이터에 통상의 선형 필터들의 적용뿐만 아니라, 데이터로부터 비선형 신호 특징부들의 거의 실시간 추출을 포함하는 신호 프로세싱 방법들은 EEG 모니터링의 일부인 것으로 간주될 수 있다 [D. Puthankattil SUBHA, Paul K. Joseph, Rajendra Acharya U, and Choo Min Lim. EEG signal analysis: A survey. J Med Syst 34(2010):195-212]. 이런 특징들은 EEG 대역들 (예를 들어, 델타, 세타, 알파, 베타)를 포함할 것이다.

호흡 양상의 감지는 코 오리피스에서의 프로브를 위치시키기 위해 환자 의 체크에 대한 서미스터 또는 서모커플 프로브를 부착함으로써 비-침습적으로 수행될 수 있다. 호흡의 향상의 함수로서 오르고 그리고 내리는 신호를 비-침습적으로 생성하기 위해 가슴 둘레에 스트랩된 벨트들로부터 스트레인 게이지 신호들 뿐만 아니라 유도성 혈량측정법 및 임피던스 호흡운동묘사법이 전통적으로 사용된다. 인공 호흡 양상은 또한 아래에 설명되는 미주 신경 자극기에 부착된 가속도계들을 이용하여 측정된 호흡동안에 또한 미주 신경의 자극기의 움직임을 유발하는 흉쇄유돌근 근육의 움직임으로부터 추론될 수 있다. 이런 신호들을 디지털화한 후에, 호흡의 양상은 소프트웨어 예컨대 생리툴키트의 일부인, “푸카(puka)”, 광범위한 생리학적 신호들 프로세스 및 디스플레이를 위해 사용되는 유저 매뉴얼들 및 대규모 공개 라이브러리 오픈 소스 소프트웨어를 이용하여 결정될 수 있다[GOLDBERGER AL, Amaral LAN, Glass L, Hausdorff JM, Ivanov PCh, Mark RG, Mietus JE, Moody GB, Peng CK, Stanley HE. PhysioBank, PhysioToolkit, and PhysioNet: Components of a New Research Resource for Complex Physiologic Signals. Circulation 101 (23,2000):e215-e220] available from PhysioNet, M.I.T. Room E25-505A, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139]. 본 개시의 일 실시예에서, 제어 유닛 (330)은 이런 아날로그 인공 호흡 신호들을 수신하기 위한 아날로그-디지털 컨버터, 및 제어 유닛 (330)내 존재하는 디지털화된 인공 호흡 파형의 분석을 위한 소프트웨어을 포함한다. 해당 소프트웨어는 인공 호흡 파형, 예컨대 엔드-배기(end-expiration) 및 엔드-흡기(end-inspiration)내 터닝 지점들을 추출하고, 이전 호흡들로부터의 파형들이 현재 호흡에 대한 부분적 파형에 일치하는 주파수에 기초하여 장래의 터닝-지점들을 예보한다. 그런 다음 제어 유닛 (330)은 예를 들어, 선택된 호흡의 양상, 예컨대 모든 흡기 또는 단지 처음 두번째 흡기, 또는 단지 예상된 중간 절반의 흡기동안에만 선택된 신경을 자극하도록 임펄스 제너레이터 (310)을 제어한다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 생리학적 또는 환경 신호들이 도 7 에 도시된 바와 같이 제어기로 무선으로 송신된다. 일부 이런 신호들은 베이스 스테이션에 의해 수신될 수 있고(예를 들어, 주변의 사운드 신호들) 그리고 다른것들은 자극기 하우징내에서 수신될 수 있다 (예를 들어, 모션 신호들).

환자의 호흡의 양상에 의존하여, 전극들에 의한 자극을 일시적으로 조절하는 방식으로 임펄스 제너레이터(310)를 제어하도록 제어 유닛(330)을 프로그래밍하는 것이 치료상 바람직할 수 있다. 미주 신경 자극술 시스템이라는 제목의 특허 출원 JP2008/081479A, YOSHIHOTO에서, 심박수를 안전 한도들 내에 유지하기 위한 시스템이 또한 설명된다. 심박수가 너무 높을 때, 해당 시스템은 환자의 미주 신경을 자극하고, 심박수가 너무 낮을 때, 미주 신경을 지극하기 위해 상이한 파라미터들을 사용하기 보다는, 해당 시스템은 심장 그 자체를 자극함으로써 심박수의 안정화를 달성하려고 시도한다. 해당 개시 내용에서, 미주 자극은 전극을 사용하며, 이는 신체 표면에 인가되는 표면 전극 또는 피하 주사기 바늘을 통해 미주 신경의 부근으로 도입되는 전극 중 어느 하나로서 설명된다. 해당 개시는 본 출원에서 다르는 두통 문제들에 관련되지 않지만, 그러나 그것은 이하의 이유들 때문에 호흡 주기의 특정 위상들 동안에 자극을 고려한다. 미주 신경이 격막 신경 가까이에 있기 때문에, Yoshihoto는 격막 신경은 때때로 미주 신경과 함께 전기적으로 자극될 것임을 나타낸다. 본 출원인들은 이러한 문제를 경험하지 않았고, 따라서 문제는 잘못 놓여진 전극의 문제일 수 있다. 임의의 경우, 격막 신경은 횡격막의 근육의 움직임을 제어하고, 따라서 결과적으로, 격막 신경의 자극은 환자가 딸꾹질을 하거나 횡격막의 불규칙적인 움직임을 겪게, 또는 그 외 불편을 겪게 한다. 불규칙적인 횡격막 움직임의 영향들을 최소화하기 위해, Yoshihoto의 시스템은 호기 동안이 아니라 단지 호흡 사이클의 흡기 단계 동안에만 격막 신경을 자극하도록(그리고 어쩌면 미주 신경을 같이 자극하도록) 디자인된다. 더욱이, 시스템은 격막 신경 및 횡격막의 자극을 점진적으로 만들기 위해 흡기 동안 전기 자극의 크기(특히 진폭 및 자극 속도)를 점차적으로 증가한 다음 감소하도록 디자인된다.

더욱이, 본 개시에서의 옵션으로서, 자극의 파라미터들은 안전 또는 희망하는 한도들 내 심박수를 달성하고 유지하기 위해, 전극들에 의한 자극을 일시적으로 조절하는 방식으로 임펄스 제너레이터(310)를 제어하도록 제어 유닛(330)에 의해 조절될 수 있다. 그 경우에, 자극의 파라미터들은 증분들(파워, 주파수 등)이 개별적으로 상승되거나 하락되고, 효과는 증가된, 변함 없는, 또는 감소된 심박수로서 제어 유닛(330)의 기억에 저장된다. 심박수가 지정된 범위 이외의 값으로 변할 때, 제어 유닛(330)은 파라미터들을 해당 범위내 심박수를 초래하도록 기록되었던 값들로 자동으로 리셋하거나, 또는 해당 범위내 어떠한 심박수도 아직 달성되지 않는 경우, 그것은 앞에서 획득된 데이터가 심박수를 희망하는 범위의 심박수로 향하는 방향으로 변경할 수 있는 방향으로 파라미터 값들을 증가 또는 감소시킨다. 유사하게, 동맥 혈압은 또한 본 개시의 일 실시예에서 비-침습적으로 기록되고, 상기에서 설명된 것 처럼, 제어 유닛(330)은 혈압 파형으로부터 심장 수축, 심장 이완, 및 평균 동맥 혈압을 추출한다. 그 다음 제어 유닛 (330)은 심박수에 대해 상기에서 나타낸 것과 동일한 방법에 의해, 미리 결정된 안전 또는 희망하는 한도들 내 혈압을 달성하고 유지하는 방식으로, 전극들에 의한 신경 자극을 일시적으로 조절하는 방식으로 임펄스 제너레이터(310)를 제어할 것이다.

도 11의 시스템의 측정된 출력 변수들을 y_i(i=1 내지 Q)로 표기하고; y_i의 희망(기준 또는 설정치) 값들을 r_i로 표기하며 시스템에 대한 제어기의 입력을 변수들 u_j(j=1 내지 P)로 구성하자. 일부 실시예들에서, 제어기에 목표는 출력 변수들 (또는 변수들의 서브셋)이 밀접하게 기준 신호들 r_i을 따르는 식으로 입력 u_j을 선택하는 것이어서, 즉, 심지어 설사 시스템에 환경 입력 또는 잡음이 있더라도 제어 에러 e_i = r_i - y_i 는 작다. 에러 함수 e_i = r_i - y_i를 도 11의 제어기에 대한 센싱된 생리학적 입력인 것으로 고려하자(즉, 기준 신호들이 제어 에러 신호를 구성하기 위해 그것들에서 측정된 시스템 값들을 감산하는, 제어기에 필수적이다). 제어기는 또한 측정된 환경 신호들(v_k(k= 1 내지 R))의 세트를 수신할 것이며, 이는 또한 도 11에 도시된 바와 같이 시스템에 따라 행동한다.

시스템의 입력의 함수 형태(u(t))는 도 2b및 도 2c에 도시된 바와 같은 것으로 제한된다. 보통은, 조절을 필요로 하는 파라미터가 도 2 에 도시된 신호의 진폭과 관련되는 것이다. 제어 시스템에 대한 피드백의 사용의 제1 예로서, 모션 아티팩트들을 보상하기 위해 미주 신경 자극기로부터의 입력(u(t))(즉, 제어기로부터의 출력)을 조절하는 문제를 고려하자.

신경 활성은 일반적으로 신경의 축색돌기에 따른 세포외 전위의 2차 공간 도함수의 함수이며, 이는 자극기의 위치가 축색돌기에 관하여 달라질 때 변할 수 있다[F. RATTAY. The basic mechanism for the electrical stimulation of the nervous system. Neuroscience 89 (2, 1999):335-346]. 이런 모션 아티팩트는 환자에 의한 움직임(예를 들어, 목 움직임) 또는 환자 내 움직임(예를 들어, 호흡과 관련된 흉쇄유돌근 근육 수축)으로 인할 수 있거나, 또는 그것은 신체에 관한 자극기의 움직임(미끄러짐 또는 부유)으로 인한 것일 수 있다. 따라서, 이런 희망하지 않는 또는 불가피한 모션으로 인해, 일반적으로 지속적인 조절을 필요로 하는 의도된(r) 대 실제(y) 신경 자극술에서의 일부 에러 (e=r-y)가 있을 것이다.

가속도계들이 ST마이크로전자들, 750 Canyon Dr # 300 Coppell, TX 75019로부터의 모델 LSM330DL을 사용하여, 모든 이들 유형들의 움직임을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 하나 이상의 가속도계가 환자의 목에 부착되고, 하나 이상의 가속도계가 자극기가 환자에 접촉하거나 곳 또는 스마트폰내에 가속도계가 사용되는 곳의 부근에 자극기의 머리(들)에 부착된다. 가속도계들의 일시적으로 통합된 출력들이 각각의 가속도계의 현재 위치의 측정치를 제공하기 때문에, 결합된 가속도계 출력들은 하지의 조직에 관한 자극기의 임의의 움직임을 측정하는 것을 가능하게 만든다.

자극기의 아래에 놓이는 미주 신경의 위치는 사전에 자극기의 중심이 놓일 위치에 초음파 프로브를 배치시킴으로써 결정될 수 있다[KNAPPERTZ VA, Tegeler CH, Hardin SJ, McKinney WM. Vagus nerve imaging with ultrasound: anatomic and in vivo validation. Otolaryngol Head Neck Surg 118(1,1998):82-5]. 초음파 프로브는 하나 이상의 가속도계의 부착을 포함하여, 자극기와 동일한 형상을 가지도록 구성된다. 예비 프로토콜의 일부로서, 가속도계들이 부착된 환자는 그 다음 목 움직임을 수행하도록 지시되거나 도움을 받고, 흉쇄유돌근 근육을 수축시키기 위해 깊게 호흡하며, 일반적으로 자극기와 장기간 자극을 동반할 수 있는 가능한 모션을 흉내낸다. 이는 환자의 목 상의 처음의 위치에 관한 자극기의 가능한 미끄러짐 또는 움직임을 포함할 수 있다. 이들 움직임들이 수행되고 있는 동안, 가속도계들은 위치 정보를 획득하고, 미주 신경의 대응하는 위치가 초음파 이미지로부터 결정된다. 그 다음 이들 예비 데이터를 이용하여, 가속도계 위치 데이터의 함수로서 앞에서 획득된 미주 신경 위치 데이터 사이를 보간함으로써, 자극 세션 동안 단지 가속도계 데이터를 고려하여, 자극기에 관하여 미주 신경의 위치를 추론하는 것이 가능하다. 이런 데이터는 환자의 목 위에 스팟들의 현재 형광 이미지들이 기준 이미지와 일치하는 정도를 측정하여서, 또한 자극기의 상대적 움직임을 측정하여 영상 데이터를 보완할 것이다.

미주 신경에 관하여 자극기의 임의의 소정 위치에 대하여, 그것이 미주 신경 부근에 생성하는 전기장의 진폭을 추론하는 것이 또한 가능하다. 이것은 관련된 신체의 조직을 자극하는 팬텀내 깊이 및 위치의 함수로서 자극기에 의해 생성된 전기장을 측정함으로써 또는 계산함으로써 수행된다[Francis Marion MOORE. Electrical Stimulation for pain suppression: mathematical and physical models. Thesis, School of Engineering, Cornell University, 2007; Bartosz SAWICKI, Robert

Wincenciak, Andrzej Rysz. Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation, pp. 92-97 in: Krawczyk, A. Electromagnetic Field, Health and Environment: Proceedings of ΕΗΕ'07. Amsterdam, IOS Press, 2008]. 따라서, 움직임을 보상하기 위해, 제어기는 그것의 희망하는 값에 관하여 미주 신경의 부근에 전기장의 진폭의 추론된 편차에 비례하여 자극기 (u)로부터 출력의 진폭을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다.

본 목적을 위하여, 시스템 출력 변수와 시스템의 상태를 나타내는 변수 사이의 어떠한 구별도 이루어지지 않는다. 그런 다음, 시스템의 상태-스페이스 표현, 또는 모델은 dy _i /dt = F_i(t,{y _i },{u _j },{v _k };{ r _i }) 형태의 일련의 1차 미분 방정식들로 구성되며, 여기에서 t는 시간이고, 일반적으로, 각각의 변수 y_i의 변화율은 입력 및 환경 신호들뿐만 아니라 다수의 다른 출력 변수들의 함수 (F_i)이다.

고전적인 제어 이론은, F_i의 함수 형태가 입력 변수들 및 상태의 선형적인 조합이지만, 선형적인 항(term)들의 계수들이 반드시 미리 알려질 필요는 없는 상황들과 관련된다. 이러한 선형적인 경우에 있어서, 미분 방정식들은, 미분 방정식들을 간단한 풀이를 위하여 대수 방정식들로 변환하는 선형적인 변환(예를 들어, 라플라스 변환) 방법들을 가지고 해가 구해질 수 있다. 따라서, 예를 들어, (변수들 상의 서브스크립트(subscript)들을 드롭(drop)하는) 단일-입력 단일-출력 시스템은 제어기로부터

의 형태의 입력을 가질 수 있으며, 여기에서 제어기에 대한 파라미터들은 비례 이득(K_p), 적분 이득(K_i) 및 미분 이득(K_d)이다. 에러 e=r-y를 사용하여 피드백을 갖는 제어 입력 신호를 형성하는 이러한 유형의 제어기는, PID(비례-적분-미분) 제어기로서 알려져 있다. 상업적인 버전들의 PID 제어기들이 이용가능하며, 이들은 모든 제어 애플리케이션들의 90%에서 사용된다.

제어기의 파라미터들의 최적의 선택은, 대응하는 상태 비분 방정식의 계수들이 미리 알려진 경우에 계산을 통해서 이루어질 수 있다. 그러나, 이들이 보통은 알려지지 않기 때문에, 따라서 제어기 파라미터들의 선택(튜닝)은, 에러가 시스템 입력을 형성하기 위하여 사용되거나 또는 사용되지 않는 실험들(각기, 폐루프 또는 개방 루프 실험들)에 의해 달성된다. 개방 루프 실험에 있어서, 입력은 단계적으로(또는 단계들의 랜덤 바이너리 시퀀스로) 증가되며, 시스템 응답이 측정된다. 폐루프 실험에 있어서, 적분 및 미분 이득들은 제로(0)로 설정되며, 비례 이득은 시스템에 발진하기 시작할 때까지 증가되고, 발진의 주기가 측정된다. 그런 다음, 실험이 개방 루프인지 또는 폐루프인지 여부에 의존하여, PID 파라미터 값들의 선택은, 초기에 Ziegler 및 Nichols에 의해 설명되었던 규칙들에 따라서 선택된다. 제어기에 의해 자동으로 구현될 수 있는 것들을 포함하여, 튜닝 규칙들의 다수의 개선된 버전들이 존재한다[LI, Y., Ang, K.H. and Chong, G.C.Y. Patents, software and hardware for PID control: an overview and analysis of the current art. IEEE Control Systems Magazine, 26 (1,2006): 42-54; Karl Johan

& Richard M. Murray. Feedback Systems: An Introduction for Scientists and Engineers. Princeton NJPrinceton University Press, 2008; Finn HAUGEN. Tuning of PID controllers (Chapter 10) In: Basic Dynamics and Control. 2009. ISBN 978-82-91748-13-9. TechTeach,

, N-3711 Skien, Norway. http://techteach.no., pp. 129-155; Dingyu XUE, YangQuan Chen, Derek P. Atherton. PID controller design (Chapter 6), In: Linear Feedback Control: Analysis and Design with MATLAB. Society for Industrial and Applied Mathematics (SIAM).3600 Market Street, 6th Floor,Philadelphia,PA (2007), pp. 183-235; Jan JANTZEN, Tuning Of Fuzzy PID Controllers, Technical University of Denmark, report 98-H 871 , September 30, 1998].

도 11에 도시된 제어기는 또한 피드-포워드 방법들을 사용할 수 있다[Coleman BROSILOW, Babu Joseph. Feedforward Control (Chapter 9) In: Techniques of Model-Based Control. Upper Saddle River, N.J.: Prentice Hall PTR, 2002. pp, 221 -240]. 따라서, 예컨대 시스템의 출력 변수들의 장래의 값들에 기초하는 기준을 최적화하기 위하여 가능한 입력들 사이에서 선택하는 목적을 가지고 시스템의 모델이 시스템의 장래의 출력들을 계산하기 위해서 사용될 때, 다른 맥락들에서 개발되었던 방법들뿐만 아니라, 도 9의 제어기도 예측 제어기의 유형일 수 있다.

임박한 편두통 발작의 시작을 예측하고 피하기 위한 이런 피드백(feedback) 및 피드(feed) 포워드 방법들의 사용의 개시는 SIMON et al에 질병의 임박한 발작 또는 에피소드를 피하기 위한 신경 자극 방법들이라는 제목의 동시 계류중인, 통상 위임된 출원 US 13/357,010 (공개공보 US 2012/0185020)에 제공되고, 이는 참조로서 통합된다.

일부 실시예들에서, 예를 들어, 도면들 12a 및 12b에 도시된 바와 같이, 디바이스, 예컨대 어댑터 또는 동글 (1204a, 1204b)는 모바일 디바이스이고 이동 전화 (1202b) 또는 다른 통신 디바이스, 예컨대 태블릿 컴퓨터 (1202a), 스마트 디바이스, 아이웨어(eyewear) 컴퓨터, 또는 다른 전원 또는 전원을 갖는 디바이스의 포트에 예컨대 기계적으로 또는 전기적으로, 직접 또는 간접적으로 결합하도록 구성된다. 대안적으로, 모바일 디바이스는 모바일 디바이스 디바이스, 또는 다른 디바이스들로부터 원격에 또는 그것들에 로컬에 컴퓨터와 통신하는 임의의 핸드헬드 또는 착용가능한 디바이스이다. 예를 들어, 포트는 데이터 전송 포트 또는 충전 포트일 수 있다. 예를 들어, 포트는 오디오잭, 충전 포트, USB 포트, 라이트 포트, 또는 직렬 또는 병렬이든 임의의 다른 포트일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 모바일 디바이스는 와이파이, 블루투스, WiLan, 또는 임의의 다른 무선 통신 프로토콜을 통하여 무선으로 이동 전화 또는 임의의 다른 디바이스와 통신하거나 또는 그것들에 결합할 수 있다. 모바일 디바이스는 직접 또는 간접적이든 간에 포트를 통하여 파워 공급된다. 따라서, 이동 전화 또는 다른 디바이스의 포트에 접속될 때, 모바일 디바이스는 이동 전화 또는 다른 디바이스의 포트를 통하여 파워공급되는 자극기로서 기능한다. 대안적으로, 모바일 디바이스는 그것 자체의 전원, 예컨대, 예를 들어, 재충전가능한 또는 일회용 배터리, 솔라 패널에 의해 또는 일부 다른 충전 기술, 방법 또는 프로토콜에 의해 파워 공급될 수 있다. 디바이스는 하우징 및 하우징상에 컨택 표면을 포함하고, 컨택 표면은 모바일 디바이스의 유저의 외부 피부 표면에 접촉하도록 구성된다. 디바이스는 본 출원에서 설명된 대로 동작한다. 디바이스는 모바일 디바이스에 결합될 수 있고 디바이스는 모바일 디바이스와 같은 높이(flush)이거나 또는 동일하지 않은 높이이다. 디바이스는 모바일 디바이스가 모바일 디바이스 케이스, 예컨대 보호용의 플라스틱 쉘 또는 방수의 고무입힌 케이스내에 봉입될 때 모바일 디바이스와 사용될 수 있다.

일부 실시예들에서, 모바일 디바이스는 환자, 허가된 유저, 또는 디바이스가 지급되었던 사람외에 임의의 사람에 의한 디바이스의 사용을 방지하기 위한 액세스 제어 디바이스 또는 애플리케이션, 예컨대, 예를 들어, 핑거프린트 스캐너, 망막 스캐너, 패스코드를 포함한다.

일부 실시예들에서, 다양한 기능들 또는 동작들은 하나 이상의 장치들 또는 시스템들의 동작과 관련하여 및/또는 소정의 위치에서 일어날 수 있다. 일부 실시예들에서, 소정의 기능 또는 동작의 부분은 제 1 디바이스 또는 위치에서 수행될 수 있고, 나머지 기능 또는 동작은 하나 이상의 추가의 디바이스들 또는 위치들에서 수행될 수 있다.

일부 실시예들에서, 장치 또는 시스템은 적어도 하나의 프로세서, 및 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행될 때, 장치 또는 시스템로 하여금 본 출원에서 설명된 하나 이상의 방법론적인 동작들을 수행하게 하는 명령들을 저장하는 메모리를 포함한다. 일부 실시예들에서, 메모리는 데이터, 예컨대 하나 이상의 구조들, 메타데이터, 라인들, 태그들, 블럭들, 스트링들, 또는 다른 적절한 데이터 구조들을 저장한다.

본 출원에서 개시된 실시예들와 관련하여 설명된 다양한 예시적인 로직상의 블럭들, 모듈들, 회로들, 및 알고리즘 단계들은 전자 하드웨어, 컴퓨터 소프트웨어, 또는 둘의 조합들로 구현될 수 있다. 하드웨어 및 소프트웨어의 이 호환성을 명확히 예시하기 위해서, 다양한 예시적인 컴포넌트들, 블럭들, 모듈들, 회로들, 및 단계들이 그것들의 기능성 면에서 개괄적으로 상기에서 설명되었다. 이런 기능성이 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현되든 간에 특정한 애플리케이션 및 전체 시스템상에 강요된 디자인 제약들에 종속된다. 숙련된 당업자들은 각각의 특정 애플리케이션에 대하여 변화하는 방식으로 설명된 기능을 구현할 수 있지만, 그러나 이런 구현예 결정들은 본 발명의 범위에서 벗어나는 것으로 해석되지 않아야 한다.

컴퓨터 소프트웨어로 구현된 실시예들은 소프트웨어, 펌웨어, 미들웨어, 마이크로코드, 하드웨어 설명 언어들, 또는 그것의 임의 조합로 구현될 수 있다. 코드 세그먼트 또는 기계-실행 가능한 명령들은 절차, 기능, 서브프로그램, 프로그램, 루틴, 서브루틴, 모듈, 소프트웨어 패키지, 클래스, 또는 임의의 조합의 명령들, 데이터 구조들, 또는 프로그램 명령문들로 나타낼 수 있다. 코드 세그먼트는 정보, 데이터, 독립변수들, 파라미터들, 또는 메모리 컨텐츠들를 패스 및/또는 수신함으로써 다른 코드 세그먼트 또는 하드웨어 회로에 결합될 수 있다. 정보, 독립변수들, 파라미터들, 데이터, 등은 메모리 공유, 메시지 패스, 토큰 패스, 네트워크 송신, 등을 포함하는 임의의 적절한 수단들을 통하여 패스, 포워드 또는 송신될 수 있다.

이들 시스템들 및 방법들을 구현하기 위해 사용되는 실제 소프트웨어 코드 또는 특화된 제어 하드웨어는 본 개시에 한정되지 않는다. 따라서, 시스템들 및 방법들의 동작 및 행위는 본 출원에 설명에 기초하여 시스템들 및 방법들을 구현하도록 디자인될 수 있는 것으로 이해되는 특정 소프트웨어 코드 참조 없이 설명되었다.

당해 기술의 통상의 기술자에 의해 이해될 것 처럼, 본 개시의 측면들은 시스템, 방법 또는 컴퓨터 프로그램 제품로 구체화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 측면들은 완전히 하드웨어 실시예, 완전히 소프트웨어 실시예 (펌웨어, 레지던트 소프트웨어, 마이크로-코드, 등을 포함하여) 또는 모두 전체적으로 "회로," "모듈" 또는 "시스템"으로 본 출원에서 언급될 수 있는 소프트웨어 및 하드웨어 측면들을 조합하는 실시예들로서 형태를 취할 수 있다.더욱이, 측면들 본 개시의 그 위에 구체화된 컴퓨터 판독가능한 프로그램 코드를 갖는 하나 이상의 컴퓨터 판독가능한 매체(들)에 구체화된 컴퓨터 프로그램 제품의 형태를 취할 수 있다.

하나 이상의 컴퓨터 판독가능한 매체(들)의 임의의 조합이 활용될 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 매체는 컴퓨터 판독가능한 신호 매체 또는 컴퓨터 판독가능한 스토리지 매체일 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 스토리지 매체는 예를 들어, 한정되는 것은 아니지만, 전자, 자기, 광학적, 전자기, 적외선, 또는 반도체 시스템, 장치, 또는 디바이스, 또는 앞에서의 것의 임의의 적절한 조합일 수 있다. 더 특정의 예 (망라되지 않은 리스트)의 컴퓨터 판독가능한 스토리지 매체는 이하의: 하나 이상의 와이어들을 전기적 연결부, 휴대용 컴퓨터 디스켓, 하드 디스크, 플래시 메모리, 랜덤 액세스 메모리 (RAM), 판독 전용 메모리 (ROM), 소거형 프로그램 가능한 판독 전용 메모리 (EPROM 또는 플래시 메모리), 광 파이버, 휴대용 컴팩트 디스크 판독 전용 메모리 (CD-ROM), 광학적 스토리지 디바이스, 자기 스토리지 디바이스, 또는 앞에서의 것의 임의의 적절한 조합을 포함할 것이다. 본 문서의 상황하에서, 컴퓨터 판독가능한 스토리지 매체는 명령 실행 시스템, 장치, 또는 디바이스와 관련되거나 또는 그것에 의한 사용을 위한 프로그램을 수용 또는 저장할 수 있는 임의 유형의 매체일 수 있다.

컴퓨터 판독가능한 신호 매체는 예를 들어, 기저대역에 또는 반송파의 일부로서 그 내부에 구체화된 컴퓨터 판독가능한 프로그램 코드를 갖는 전파되는 데이터 신호를 포함할 수 있다. 이런 전파되는 신호는 한정되는 것은 아니지만, 전기-자기, 광학적, 또는 그것의 임의의 적절한 조합을 포함하는 임의의 여러 가지 형태들을 취할 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 신호 매체는 컴퓨터 판독가능한 스토리지 매체는 아니고 명령 실행 시스템, 장치, 또는 디바이스와 관련하여 또는 그것에 의한 사용을 위한 프로그램을 통신, 전파 또는 전송할 수 있는 임의의 컴퓨터 판독가능한 매체일 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 매체상에 구체화된 프로그램 코드는 한정되는 것은 아니지만 무선, 유선라인, 광 파이버 케이블, 라디오주파수 (RF), 등, 또는 앞에서의 것의 임의의 적절한 조합을 포함하는 임의의 적절한 매체를 이용하여 송신될 수 있다.

본 발명의 측면들에 대한 동작들을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는 객체 지향 프로그래밍 언어, 예컨대 Java, Smalltalk, C++ 또는 유사한 것 및 통상의 절차 프로그래밍 언어, 예컨대 "C" 프로그래밍 언어 또는 유사한 프로그래밍 언어들를 포함하는 하나 이상의 프로그래밍 언어의 임의의 조합으로 기록될 수 있다. 프로그램 코드는 전체가 유저의 컴퓨터상에서, 부분적으로 유저의 컴퓨터상에서, 독립형 소프트웨어 패키지로서, 부분적으로 유저의 컴퓨터상에서 및 부분적으로 원격 컴퓨터상에서 또는 전체가 원격 컴퓨터 또는 서버상에서 실행할 수 있다. 후자의 시나리오에서, 원격 컴퓨터는 로컬 영역 네트워크 (LAN) 또는 광영역 네트워크 (WAN)를 포함하여 임의의 유형의 네트워크를 통하여 유저 컴퓨터에 연결될 수 있거나 또는 연결은 외부 컴퓨터 (예를 들어, 인터넷 서비스 제공자를 이용한 인터넷을 통하여)에 제공될 수 있다.

아래의 청구항들에 모든 수단들 또는 단계 더하기 기능 엘리먼트들의 대응하는 구조들, 재료들, 동작들, 및 등가물들은 구체적으로 청구된 다른 청구된 엘리먼트들과 조합하여 기능을 수행하기 위한 임의의 구조, 재료, 또는 동작을 포함하도록 의도된다. 본 출원에 도시된 다이어그램들은 예시이다. 본 개시의 취지에 벗어남이 없이 그안에 설명된 다이어그램 또는 단계들 (또는 동작들)에 대한 많은 변형예들이 있을 수 있다. 예를 들어, 단계들은 상이한 순서로 수행되거나 또는 단계들이 추가되거나, 삭제되건 또는 수정될 수 있다. 이들 변형예들의 전부는 본 개시의 일부로 간주된다.

비록 본 출원에 개시는 특정 실시예들을 참고로 하여 설명되었지만, 이들 실시예들은 본 개시의 원리들 및 애플리케이션들을 단지 예시하는 것으로 이해될 것이다. 따라서 많은 수정예들이 예시적인 실시예들에 제공될 수 있고 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 범위 및 취지를 벗어남이 없이 다른 장치들이 발명될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (49)

1. 환자의 의료 상태를 치료하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 :
   상기 환자의 외부 피부 표면을 컨택하는 컨택 표면(contact surface)을 포함하는 하우징을 포함하는 자극기로서, 상기 하우징은 무선 신호를 수신하도록 구성된 모바일 디바이스에 부착되고 전기적으로 결합되도록 구성되는, 상기 자극기;
   상기 자극기 및 상기 모바일 디바이스에 결합된 에너지원으로서, 상기 에너지원은 상기 환자내 타겟 영역에서 신경을 변조하기에 충분한 상기 환자의 상기 외부 피부 표면 및 상기 컨택 표면을 통하여 전기 전류를 송신하기에 충분한 전기장을 생성하도록 구성된, 상기 에너지원을 포함하는, 시스템.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 모바일 디바이스는 이동 전화(mobile phone)이고 상기 자극기는 상기 이동 전화의 일체 부분(integral part)인, 시스템.
3. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모바일 디바이스 는 이동 전화이고 상기 자극기는 상기 이동 전화의 표면에 부착되는, 시스템.
4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모바일 디바이스 는 이동 전화이고 상기 자극기는 상기 이동 전화를 적어도 부분적으로 봉입(encase)하도록 구성된 케이스를 포함하는, 시스템.
5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모바일 디바이스는 네트워크를 통하여 데이터를 송신 및 수신하는 것이 가능한 모바일 무선 네트워크 통신 디바이스인, 시스템.
6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컨택 표면은 하나 이상의 전극들을 포함하는, 시스템.
7. 청구항 6에 있어서,
   상기 하나 이상의 전극들에 결합된 신호 제너레이터를 더 포함하되, 상기 신호 제너레이터는 상기 환자의 상기 타겟 영역에 상기 신경을 변조하기에 충분한 전기 임펄스를 생성하도록 구성된, 시스템.
8. 청구항 7 에 있어서, 상기 신호 제너레이터는 상기 자극기의 상기 하우징내에 위치되는, 시스템.
9. 청구항 7 에 있어서, 상기 신호 제너레이터는 상기 자극기 하우징 외부에 위치되는, 시스템.
10. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모바일 디바이스는 상기 신호 제너레이터로 하여금 상기 전극들에 상기 전기적 임펄스를 송신하도록 명령하는 일련의 명령들을 저장하는, 시스템.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 명령들의 세트(set)는 상기 모바일 디바이스상으로 무선으로 다운로드된 모바일 애플리케이션인, 시스템.
12. 청구항 11에 있어서, 상기 모바일 애플리케이션은 오디오 프로그램을 포함하는, 시스템.
13. 청구항 7 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신호 제너레이터 및 상기 하나 이상의 전극들에 결합된 증폭기를 더 포함하되, 상기 증폭기는 상기 신호 제너레이터로부터 상기 하나 이상의 전극들로의 신호를 증폭하도록 구성된, 시스템.
14. 청구항 13에 있어서, 상기 증폭기는 상기 자극기 하우징내에 위치되는, 시스템.
15. 청구항 13에 있어서, 상기 증폭기는 상기 자극기 하우징 외부에 위치되는, 시스템.
16. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증폭기는 상기 모바일 디바이스 또는 상기 자극기 하우징에 전기적으로 연결되도록 구성된, 시스템.
17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지원은 상기 자극기 하우징내에 위치된 배터리에 의해 파워 공급되는, 시스템.
18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지원은 상기 모바일 디바이스내 배터리에 의해 파워 공급되고, 상기 배터리는 상기 모바일 디바이스 및 상기 자극기에 파워를 제공하는, 시스템.
19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서,
    원격 소스로부터 데이터를 수신하도록 구성된 베이스 스테이션(base station)을 더 포함하되, 상기 베이스 스테이션은 상기 자극기에 결합되고 상기 데이터를 상기 자극기로 송신하도록 구성되고, 상기 데이터는 상기 환자에 상기 의료 상태(medical condition)을 치료하기 위한 치료요법 투약 계획을 포함하는, 시스템.
20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자극기 하우징내에 저장된 일련의 명령들;
    적어도 부분적으로 상기 명령들의 세트에 기초하여 동작하는 상기 모바일 디바이스상의 제어 패널을 더 포함하되, 상기 제어 패널은 상기 전기 전류의 특성을 변조하도록 구성된, 시스템.
21. 청구항 20에 있어서, 상기 제어 패널은 상기 전기 전류의 진폭을 변조하도록 구성된, 시스템.
22. 청구항 20 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 패널은 상기 자극기가 인에이블된 때 상기 모바일 디바이스의 기능을 디스에이블(disable)하도록 구성된, 시스템.
23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컨택 표면은 전기적 전도성 재료를 포함하고, 필터가 상기 전기 전류의 고 주파수 성분을 필터링하기 위해 상기 에너지원과 상기 컨택 표면 사이에 직렬로 결합되는, 시스템.
24. 청구항 23에 있어서, 상기 필터는 상기 컨택 표면과 상기 에너지원 사이에 위치된 전기적 전도성 유동체(fluid)를 포함하는, 시스템.
25. 청구항 7 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기 임펄스는 펄스들의 버스트들을 포함하고, 각각의 상기 버스트들은 초당 약 1 버스트 내지 초당 약 100 버스트들 주파수를 포함하고, 각각의 상기 펄스들은 약 1 KHz 내지 약 20 KHz 주파수를 포함하는, 시스템.
26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모바일 디바이스에 카메라를 더 포함하고, 상기 카메라는 상기 환자의 피부 위 또는 아래에 선택된 위치의 이미지를 캡쳐하도록 구성되고, 상기 자극기의 상기 컨택 표면은 상기 이미지에 기초하여 상기 선택된 위치에 컨택하도록 구성된, 시스템.
27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 상태는 원발 두통(primary headache), 편두통, 클러스터 두통, 만성적인 두통, 또는 긴장성 두통 중 적어도 하나를 포함하는, 시스템.
28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 상태는 기관지수축, 저혈압, 우울증, 불안, 퇴행성 신경질환들, 뇌전증, 부비강(sinus) 장애들, 자폐증, 외상후 뇌진탕, 기능 위장 장애들, 만성적인 통증, 섬유 근육통, 및 심장혈관의 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 포함하는, 시스템.
29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컨택 표면은 목 상기 환자의 목의 외부 표면을 컨택하도록 구성된, 시스템.
30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기 전류는 상기 환자의 미주 신경내 섬유를 자극하기에 충분한, 시스템.
31. 환자의 의료 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 :
    상기 환자내 신경을 변조하기에 충분한 전기 신호를 생성하는 단계;
    핸드헬드 자극기의 컨택 표면으로 상기 환자의 피부 외부 표면을 컨택하는 단계로서, 상기 핸드헬드 자극기는 모바일 디바이스를 포함하는, 상기 컨택하는 단계;
    상기 자극기를 이용하여 하나 이상의 전기 임펄스들을 상기 환자의 피부의 상기 외부 표면에 인가하는 단계로서 상기 하나 이상의 전기 임펄스들은 상기 환자의 신체내 타겟 위치에 신경으로 상기 환자의 피부를 통과하는, 상기 인가하는 단계를 포함하는, 방법.
32. 청구항 31에 있어서, 상기 모바일 디바이스는 적어도 부분적으로 이동 전화 또는 태블릿을 봉입하는 케이스를 포함하는, 방법.
33. 청구항 31에 있어서, 상기 모바일 디바이스는 동글(dongle)을 포함하는, 방법.
34. 청구항 31에 있어서, 상기 모바일 디바이스는 이동 전화를 포함하는, 방법.
35. 청구항 31 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핸드헬드 자극기는 이동 전화에 무선으로 결합된, 방법.
36. 청구항 31 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핸드헬드 자극기는 이동 전화에 부착된, 방법.
37. 청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모바일 디바이스상으로 모바일 애플리케이션을 다운로드하는 단계를 더 포함하는, 방법.
38. 청구항 37에 있어서, 상기 모바일 애플리케이션은 오디오 파일인, 방법.
39. 청구항 31 내지 38 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전기 신호를 증폭하는 단계를 더 포함하는, 방법.
40. 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증폭하는 단계는 상기 핸드헬드 자극기내에서 하는, 방법.
41. 청구항 31 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증폭하는 단계는 증폭기를 상기 핸드헬드 자극기에 전기적으로 결합시키는 단계를 포함하는, 방법.
42. 청구항 31 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컨택하는 단계는 하나 이상의 전극들을 상기 환자의 목에 컨택하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 전극들은 상기 핸드헬드 자극기의 표면으로부터 연장되는, 방법.
43. 청구항 31 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나이상의 전기 임펄스들은 펄스들의 버스트들을 포함하고, 각각의 상기 버스트들은 초당 약 1 버스트 내지 초당 약 100 버스트들 주파수를 포함하고, 각각의 상기 펄스들은 약 1 KHz 내지 약 20 KHz 주파수를 포함하는, 방법.
44. 청구항 31 내지 43 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컨택하는 단계 동안 상기 환자의 피부 위에 선택된 위치를 이미지화하는 단계를 더 포함하되, 상기 이미지화(imaging)는 이동 전화에 카메라로 실행되는, 방법.
45. 청구항 31 내지 44 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모바일 디바이스로 전기 자극 치료요법에 대한 데이터를 무선으로 송신하는 단계를 더 포함하는, 방법.
46. 청구항 45에 있어서, 상기 무선으로 데이터를 송신하는 단계는 상기 모바일 디바이스상으로 모바일 애플리케이션을 다운로드하는 단계를 포함하는, 방법.
47. 청구항 45 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무선으로 데이터를 송신하는 단계는 상기 핸드헬드 자극기가 동작하는 것을 가능하게 하기 위해 상기 모바일 디바이스로 인증을 송신하는 단계를 포함하는, 방법.
48. 청구항 45 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무선으로 데이터를 송신하는 단계는 상기 핸드헬드 자극기로 도우즈 정보(dose information)을 송신하는 단계를 포함하고, 상기 도우즈 정보는 상기 핸드헬드 자극기가 상기 전기 신호를 생성하는 시간의 지속기간을 포함하는, 방법.
49. 청구항 48에 있어서, 상기 도우즈 정보는 상기 핸드헬드 자극기가 상기 환자에 인가될 수 있는 하나 이상의 치료들의 수를 더 포함하고, 모바일 애플리케이션은 추가 인증 없이 상기 환자에 인가될 수 있는 하나 이상의 치료들의 수를 제한하는, 방법.

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