KR20170012481A

KR20170012481A - 조합 요법

Info

Publication number: KR20170012481A
Application number: KR1020167036959A
Authority: KR
Inventors: 닉 로이조스; 구라브 디. 샤
Original assignee: 임클론 엘엘씨
Priority date: 2014-07-03
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2017-02-02
Also published as: MX2016017396A; WO2016003789A1; CA2950936A1; JP2017520576A; US20170129958A1; EA201692564A1; SG11201610931YA; AU2015284526A1; CN106470698A; JP2019014724A; AP2016009649A0; NZ727147A; BR112016030291A2; TWI646974B; ZA201608217B; IL249240A0; JP6446478B2; MA40367A; TW201611844A; EP3164154A1

Abstract

본 발명은 연부 조직 육종의 치료용 의약으로서의 인간 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 알파 (PDGFR 알파)에 결합하는 인간 항체, 바람직하게는 올라라투맙, 및 독소루비신의 조합물에 관한 것이다.

Description

조합 요법 {COMBINATION THERAPY}

이 출원은 2014년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 제62/020427호의 이익을 주장한다.

이 발명은 면역학 및 암 치료의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물, 및 연부 조직 육종을 치료하기 위한 또는 연부 조직 육종의 치료용 의약으로서의 조합물의 사용 방법에 관한 것이다.

연부 조직 육종 (STS)은 모두 중간엽 기원의 지방, 근육, 신경, 섬유 조직, 혈관, 또는 심부 피부 조직과 같은 연부 조직 또는 결합 조직에서 기원한다. STS는 미국에서 연간 약 11,400건의 새로운 사례 및 약 4400건의 사망을 갖는, 비교적으로 소수의 유효한 처방이 있는 이질적 질환이다. 문헌 [A Snapshot of Sarcoma, National Cancer Institute, US Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Health, posted online 12/02/13 at http://www.cancer.gov/researchandfunding/snapshots/sarcoma]. STS는 다양한 하위유형을 포함한다: 다양한 하위유형 중 일부의 유병률은 극도로 희소하다. 육종의 조직 유래에서의 차이에도 불구하고, 이들 종양은 많은 유사성을 공유하는 경향이 있다: 이들은 종종 치료의 확인 및 처방의 목적상 일반적으로 STS로 분류된다. 따라서, 본원의 목적상, 하위유형은 집합적으로 STS로 표지된다.

본 발명은 STS의 치료에 대한 임상적으로 충족되지 않은 필요에 대한 대응책을 제공하는 것을 추구한다. 이와 관련하여, STS의 치료를 위한 올라라투맙 플러스 독소루비신은 예상치 않은 통계학적으로 유의한 생존 이익을 제공한다. 진행성 STS를 갖는 환자에 대해 소수의 치료 접근법이 현재 이용가능하다. 이 환경에서의 화학요법은 본질적으로 의도상 고식적이다; 독소루비신은 10％ 내지 30％의 연관된 반응률을 갖는, 이러한 환자의 대다수를 위한 치료 표준이다.

독소루비신은 안트라시클린 패밀리 화합물의 세포독성 항생제이다. 그의 세포독성 효과는 토포이소머라제 II DNA 복구의 불활성화를 초래하는 DNA 뉴클레오티드로의 개재, 및 지질 과산화 및 세포막 손상을 초래하는 유리 라디칼의 생성에 기인하는 것으로 믿어진다. 독소루비신에의 세포 노출의 조사는 아폽토시스와 연관된 형태학적 변화를 보였다.

최근의 및 진행중인 STS 시험은 독소루비신이 있는 및 없는 조합 화학요법 처방을 비롯한 다양한 요법을 조사하였는데; 하지만, 특정 시험이 반응률의 개선을 입증하였지만, 생존의 개선은 거의 없었다. 문헌 [Benjamin RS, et al., Med Pediatr Oncol. 1975;1(1):63-76] (독소루비신 단일요법을 논의함); [Bramwell V, et . al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4. Art. No.: CD003293. DOI: 10.1002/l4651858.CD003293. Cochrane Database of Systematic & Reviews, Issue 4, 2009 (Status in this issue: Unchanged)] (단일요법 대 조합 독소루비신을 논의함); [Mouridsen HT, et al., Eur. J. of Cancer and Clin. Onc. 23(10):1477-1483 (1987)] (단일요법 독소루비신 대 에피루비신 단일요법을 논의함); [Lorigan P, et al., J Clin Oncol. 2007;25(21):3144-3150] (독소루비신 대 이포스파미드를 논의함); [Leyvraz S, et al., Br J Cancer. 2006;95(10):1342-1347] (독소루비신 대 이포스파미드를 논의함); [Judson I, et al., Lancet Online. March 5, 2014; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70063-4] (독소루비신 대 이포스파미드를 논의함); [Edmonson JH, et al., J Clin Oncol. 1993;11:1269-1275] (독소루비신 대 독소루비신/이포스파미드 및 독소루비신/미토마이신/시스플라틴을 논의함); [Schoenfeld DA, et al., Cancer. 1982;50:2757-2762] (독소루비신 대 빈크리스틴 플러스 악티노마이신-D 플러스 시클로포스파미드의 조합물을 논의함)을 참조한다. 티로신 키나제 억제제 (TKI)와 관련된 최근의 2상 연구는 또한 제한된 성공을 나타내었다. 문헌 [Kasper B, et al. Ann Oncol 2014. Published online: February 6, 2014 at http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2014/02/05/annonc.mdt586.abstract] (파조파닙을 논의함); [Maki RG, et al., J Clin Oncol. 2009;27(19):3133-3140] (소라페닙을 논의함); [Chugh R, et al., J Clin Oncol. 2009;27(19):3148-3153] (이마티닙을 논의함); [George S, et al., J Clin Oncol. 2009;27(19):3154-3160] (수니티닙을 논의함)을 참조한다. 요컨대, 생존 이익을 제공하는 진행된 STS에 대한 새로운 치료에 대한 높은 충족되지 않은 임상적 필요가 있다. 본 발명은 이 필요를 충족시키기 위한 새로운 치료를 제공하는 것을 추구한다.

STS의 치료를 위한 올라라투맙 및 독소루비신의 신규한 조합물이 본원에서 제공된다. 올라라투맙, 즉 IMC-3G3 (미국 특허 제8,128,929호 및 제8,574,578호)은 인간 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 알파 (PDGFRα 또는 PDGFR 알파)를 특이적으로 표적화하는 재조합 인간 모노클로날 항체이다. 상기 특허에는 IMC-3G3을 비롯한 PDGFRα 항체로의 연부 조직 육종을 비롯한 다양한 신생물성 질환의 치료가 개시되어 있다. 조합 요법이 그에 언급되어 있다.

약물 개발은 예측불가능하다. 모든 약물이 다양한 질환 상태에서 동등하게 활성인 것은 아니다. 새로운 분자는 종종 거의 이해되지 않은 이유로 전임상 및/또는 임상 단계에서 실패하는 것이 통상적이다.　 올라라투맙은 진행성 비-소세포 폐암을 비롯한 지금까지의 그의 임상 시험의 일부에서 성공을 나타내지 못했다. 문헌 [Gerber D. et. al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8050)] ("진행성 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 사전에 비치료된 환자에서 파클리탁셀/카르보플라틴과 함께 또는 파클리탁셀/카르보플라틴 단독으로 인간 항혈소판-유래된 성장 인자 α (PDGFRα) 모노클로날 항체 (올라라투맙, IMC-3G3)의 무작위화 2상 연구"를 논의함, http://meetinglibrary.asco.org/content/134011-144).

본 발명은 조합 1b상 및 무작위화 2상 시험 (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01185964?term=IMC-3G3&rank=3) (이하 "연구")에서 연구되었다. 그에 기재된 바와 같이, 본 연구는 연구 엔트리에서 층화된 STS의 다수의 하위유형을 갖는 환자를 등록하였으며; 환자 집단은 본 연구에 나타내어진 하위유형에 관하여 일반적 STS 환자 집단을 대표하는 것으로 결정되었다.

본 연구의 중간 결과는 예상치 않은 이익을 예증한다. 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물이 특히 환자의 진행 없는 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)을 통해 측정된 바와 같이 환자에게 이러한 유의한 이익을 제공한다는 것은 예상치 않은 것이며 놀라운 것이다.

무엇보다도 먼저, 본 연구의 중간 분석으로부터의 임상 데이터는 이 데이터가 독소루비신 단독 (치료 표준)에 비해 올라라투맙이 독소루비신과 조합될 경우, PFS에서 12-주 개선, 아마도 훨씬 더 중요하게는, OS의 40-주 개선을 나타내고, PFS에 대해 0.597의 위험 비율 (HR) (90％ 신뢰 구간=0.415, 0.858) 및 0.46의 HR (90％ 신뢰 구간=0.288, 0.735)을 가짐을 예증하기 때문에 놀라운 것이다. 본 연구가 OS에 대해 통계적 검정력을 갖지는 않지만, 보다 낮은 HR 및 중앙값 생존 시간의 보다 큰 개선의 관점에서 현행 치료 표준에 대비한 유의한 개선은 극히 예상외의 것이다.

둘째로, 본 연구 단독의 설계에 기초하여, 이들 개선은 본 연구가 2개월 (1종의 활성제로 및 임상 평가에 기초하여 사전에 치료된 STS를 갖는 다양한 유형의 환자에서의 공개된 임상 데이터로부터 추정됨) 내지 3개월의 PFS의 개선의 검출을 허용하도록 설계되었기 때문에 예상외의 것이다; 다시 말해서, 연구 설계에 따라, 4-주 개선은 성공적인 것으로 간주된다. 올라라투맙 플러스 독소루비신의 조합물은 PFS의 12-주 개선을 나타내었으며; 조합물은 본 연구가 성공적인 것으로 간주되는 연구 요건을 3배로 만들었다. 이는 치료 표준에 기초한 예상된 연구 결과, 및 본 연구가 설계되고 개시된 시점의 종래 기술에 비해 예상외의 이익을 예증한다. PFS 및 OS는 현재 이용가능한 및 상기 언급된 최근 조사된 치료와 비교되는 경우, 결과는 주목할 만하고, 명백한 예상외의 이익을 예증한다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 올라라투맙 및 독소루비신을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 연부 조직 육종을 갖는 환자의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 올라라투맙은 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 독소루비신은 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 독소루비신은 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다. 본 발명의 더 또 다른 바람직한 측면에서, 올라라투맙은 독소루비신이 투여되기 전에 투여된다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 연부 조직 육종은 평활근육종이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 키트는 올라라투맙 및 독소루비신을 포함하고, 여기서, 올라라투맙 및 독소루비신은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있다.

본 발명의 더 또 다른 측면은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 올라라투맙을 포함하는 제약 조성물, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 독소루비신을 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 올라라투맙 및 독소루비신이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는 키트이다.

본 발명의 또 다른 측면은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 독소루비신의 제약 조성물과 조합하여, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 올라라투맙을 포함하며, 올라라투맙 및 독소루비신이 연부 조직 육종의 치료에 사용하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는 제약 조성물이다.

본 발명의 더 또 다른 측면은 의약이 독소루비신과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는, 연부 조직 육종의 치료용 의약의 제조에 있어서의 올라라투맙의 용도이다.

본 발명은 또한 연부 조직 육종의 치료에 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물에 관한 것이다.

연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙은 본 발명의 또 다른 측면이다.

상기 개시된 제약 조성물, 상기 개시된 용도, 상기 개시된 조합물 및/또는 상기 개시된 사용하기 위한 올라라투맙에 관한 본 발명의 바람직한 측면에서, 올라라투맙은 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다.

상기 개시된 제약 조성물, 상기 개시된 용도, 상기 개시된 조합물 및/또는 상기 개시된 사용하기 위한 올라라투맙에 관한 본 발명의 또 다른 측면에서, 독소루비신은 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다.

상기 개시된 제약 조성물, 상기 개시된 용도, 상기 개시된 조합물 및/또는 상기 개시된 사용하기 위한 올라라투맙에 관한 본 발명의 바람직한 측면에서, 독소루비신은 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다.

상기 개시된 제약 조성물, 상기 개시된 용도, 상기 개시된 조합물 및/또는 상기 개시된 사용하기 위한 올라라투맙에 관한 본 발명의 더 또 다른 바람직한 측면에서, 올라라투맙은 독소루비신이 투여되기 전에 투여된다.

상기 개시된 제약 조성물, 상기 개시된 용도, 상기 개시된 조합물 및/또는 상기 개시된 사용하기 위한 올라라투맙에 관한 본 발명의 더 또 다른 바람직한 측면에서, 연부 조직 육종은 평활근육종이다.

본 발명은 또한 하기 실시양태의 비-제한적 목록을 고려하며, 이는 본원의 다른 곳에서 추가로 설명된다:

상기 개시된 다양한 측면에 관하여, 연부 조직 육종은 평활근육종, 포상 연부 육종, 연골모세포성 골육종, 연골육종, 투명 세포 육종, 자궁내막 간질 육종, 상피성 육종, 상피모양, 골외성 점액모양 연골육종, 섬유점액모양 육종, 섬유육종, 재발성 피부섬유육종의 섬유육종성 변형, 혈관주위세포종, 고등급 비분화된 육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 사구 종양, 악성 말초 신경초 종양, 악성 단발 섬유 종양, 악성 방추 세포 육종, 횡문근모양 특징을 갖는 악성 방추 세포 종양, 점액섬유육종, 점액모양 연골육종, 점액모양 지방육종, 점액모양 육종, 신경섬유육종, 골육종, 다형성 육종 (좌측 대퇴의 고등급 방추 및 다형성 육종 (빈약하게 분화됨), 원형 세포 육종, 육종, 평활근 종양, 단발 섬유 종양, 방추 세포 육종 (미분화됨)을 포함함), 횡문근육종, 윤활막 육종, 미분화된 육종, 및 미분화된 자궁 육종으로 이루어진 질환이지만, 이에 제한되지는 않는다. 연부 조직 육종은 또한 평활근육종 및 다른 연부 조직 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 연부 조직 육종은 진행 병기일 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 조합물 또는 제약 조성물이 비경구로 투여되는 것인, 요법에 개별, 동시 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신을 포함하는 조합물 또는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 올라라투맙이 21-일 주기로 제1일 및 제8일에 투여되고, 올라라투맙의 각각의 용량이 약 10 mg/kg 내지 약 18 mg/kg의 범위 내에 해당하는 것인, 요법에 개별, 동시 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물이 제공된다.　 바람직하게는, 용량은 약 13.5 mg/kg 내지 약 16.5 mg/kg의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 15 mg/kg이다.　 바람직하게는, 환자는 확인된 질환 진행의 증거까지 21일의 주기로 치료되어야 한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 독소루비신이 21-일 주기로 제1일 및 제8일에 투여되고, 독소루비신의 각각의 용량이 약 60 mg/m² 내지 약 75 mg/m²의 범위 내에 해당하는 것인, 요법에 개별, 동시 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물이 제공된다.　 바람직하게는, 용량은 약 60 mg/m²이고, 가장 바람직하게는 약 75 mg/m²이다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 독소루비신이 올라라투맙의 투여 후에 투여되는 것인, 요법에 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신을 포함하는 조합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 독소루비신이 올라라투맙의 투여 1시간 후에 투여되는 것인, 요법에 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신을 포함하는 조합물이 제공된다.

본 발명은 또한 올라라투맙을 반복된 간격으로 투여하는 것을 제공한다. 바람직하게는, 올라라투맙이 반복된 간격으로 투여되는 경우, 독소루비신은 올라라투맙의 투여 후에 투여될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 올라라투맙이 반복된 간격으로 투여되는 경우, 독소루비신은 올라라투맙의 투여 1시간 후에 투여될 것이다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙 및 독소루비신이 21-일 주기로 투여되고, 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

본 발명은 또한 올라라투맙 및 독소루비신이 21-일 주기로 투여되고, 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되고, 연부 조직 육종이 평활근육종인, 연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합으로 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙을 제공한다.

상기 기재된 본 발명은 또한 대략 98.9주 (90％ 신뢰 구간 [CI]에서: 89.6, NE [여기서, NE는 한계가 도달되지 않은 것을 나타냄]) (95％ CI에서: 70.9, NE), 또는 적어도 70.9주의 중앙값 OS를 제공하는 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물을 제공한다. 본 발명은 또한 대략 29.9주 (90％ CI에서: 23.7, 36.0) (95％ CI에서: 22.3, 36.7), 또는 적어도 22.3주의 중앙값 PFS를 제공하는 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물을 제공한다. 본 발명은 또한 독소루비신 단독 (치료 표준)에 비해 OS의 대략 40-주 개선을 제공하는 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물을 제공한다. 본 발명은 또한 독소루비신 단독 (치료 표준)에 비해 PFS의 대략 12-주 개선을 제공하는 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기언급된 예상외의 이익의 조합을 제공한다.

본 발명은 본원에 개시된 다양한 측면에서 올라라투맙을 제공한다. 올라라투맙은 인간 PDGFRα에 대해 특이적이며, 표 1에 개시된 서열을 포함하는 항체이다: (1) 6개의 CDR 아미노산 서열 (CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, CDRL3); (2) 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL); (3) 중쇄 및 경쇄; 또는 (4) 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄.

본원에 사용된 용어 "연부 조직 육종" 또는 "STS"는 모두 중간엽 기원의 지방, 근육, 신경, 섬유 조직, 혈관, 또는 심부 피부 조직과 같은 연부 조직 또는 결합 조직에서 기원하는 악성종양이다. STS의 50개 초과의 조직학적 하위유형이 확인되었다. 본 연구에 포함되는 하위유형으로는 평활근육종 및 "다른 육종"을 들 수 있다. 낮은 집단 유병률로 인해, 비-평활근육종 연부 조직 육종 하위유형은 본 연구에서 이하에서 논의된 바와 같이 통계적 목적상 집합적으로 "다른 육종"으로 나타내었다. 본원에 언급된 "연부 조직 육종" 또는 "STS"는 포상 연부 육종, 연골모세포성 골육종, 연골육종, 투명 세포 육종, 자궁내막 간질 육종, 상피성 육종, 상피모양, 골외성 점액모양 연골육종, 섬유점액모양 육종, 섬유육종, 재발성 피부섬유육종의 섬유육종성 변형, 혈관주위세포종, 고등급 비분화된 육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 사구 종양, 악성 말초 신경초 종양, 악성 단발 섬유 종양, 악성 방추 세포 육종, 횡문근모양 특징을 갖는 악성 방추 세포 종양, 점액섬유육종, 점액모양 연골육종, 점액모양 지방육종, 점액모양 육종, 신경섬유육종, 골육종, 다형성 육종 (좌측 대퇴의 고등급 방추 및 다형성 육종 (빈약하게 분화됨), 원형 세포 육종, 육종, 평활근 종양, 단발 섬유 종양, 방추 세포 육종 (미분화됨)을 포함함), 횡문근육종, 윤활막 육종, 비분화된 육종, 및 미분화된 자궁 육종으로 정의된다. 질환 상태의 성질 및 종양의 기원으로 인해, 환자는 상기 언급된 예시적인 하위유형 중 1종 이상으로 진단될 수 있지만; 그러나, 진단은 상기 하위유형에 제한되지 않을 수 있다.

본 연구에서 예시된 하위유형을 비롯한 STS에 대한 치료 선택안은 계속 제한되어 있다. 계속된 노력에도 불구하고, 증가된 생존 이익은 크지 않았다. 심지어 독소루비신과의 조합은 임상적 이익을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 생존 이익을 제공하는 STS를 갖는 환자에 대한 새로운 치료 선택안에 대한 높은 임상적 충족되지 않은 필요가 있으며; 본 발명은 이를 제공한다.

본원에 사용된 용어 "진행성" STS는 임의의 하기 기준을 지칭하지만, 이에 제한되지는 않는다: (1) 절제불가능, (2) 전이성, (3) 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 문서화된 질환 진행, 또는 (4) 수술 또는 방사선요법으로의 치료를 받아들일 수 없음.

용어 "혈소판-유래된 성장 인자 수용체 알파", "혈소판-유래된 성장 인자 수용체 α", "PDGFR 알파", "PDGFRα", "PDGF 알파 수용체", 및 "PDGFα 수용체"는 달리 지시되지 않는다면 본원에서 호환적으로 사용되며, 인간 혈소판-유래된 성장 인자에 결합하는 인간 유형 III 수용체 티로신 키나제, 뿐만 아니라 그의 기능적으로 활성인 돌연변이된 형태를 지칭하는 것으로 의도된다. PDGFRα의 구체적인 예로는 예를 들어, 진뱅크 (GenBank)® 수탁 번호 NM_006206.4에서 제공된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 인간 폴리펩티드, 또는 진뱅크® 수탁 번호 NP_006197.1에서 제공된 폴리펩티드 서열에 의해 코딩되는 인간 단백질을 들 수 있다.

PDGFRα는 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF)-AA, -AB, -BB, 및 -CC에 의해 활성화될 수 있는 수용체 티로신 키나제이다. 이들 성장 인자는 2개의 수용체에 동시에 결합하고, 수용체 이량체화, 자가인산화, 및 하류 세포내 신호화를 유도하는 디술피드-연결된 폴리펩티드 쇄로 구성된 이량체성 분자이다. PDGFRα는 많은 중간엽 구조에서 발현되며; 따라서, PDGFRα는 발달의 초기 및 후기 단계 동안 중요한 역할을 한다.

본원에 사용된 용어 "올라라투맙" - IMC-3G3으로도 공지됨, CAS 등록 번호 1024603-93-7 - 은 그의 각각의 아미노산 서열이 서열식별번호 (SEQ ID NO): 9에 주어진 2개의 중쇄; 및 그의 각각의 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 주어진 2개의 경쇄를 포함하는 항-PDGFRα 항체를 지칭한다. 미국 특허 제8,128,929호 및 제8,574,578호.

올라라투맙은 인간 PDGFRα를 특이적으로 표적화하는 IgG₁ 이소형의 재조합 인간 모노클로날 항체이다. 상기 항체는 PDGFRα에 대한 고-친화도 결합을 가지며, 혈소판-유래된 성장 인자-AA (PDGF-AA), -BB, 및 -CC 리간드가 수용체에 결합하는 것을 차단한다. 그 결과, 올라라투맙은 하류 신호화 분자 단백질 키나제 B (Akt) 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)의 리간드-유도된 수용체 자가인산화 및 인산화를 억제한다. 올라라투맙은 다양한 인간 종양 세포주의 증식 및 성장을 억제한다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 즉 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중 (H) 쇄 및 2개의 경 (L) 쇄를 포함하는 이뮤노글로불린 분자를 포함한다. 개별적 쇄는 유사한 크기 (110 내지 125 아미노산) 및 구조를 갖지만, 상이한 기능을 갖는 도메인으로 폴딩될 수 있다. 항체는 본원에서 "Ab"로 약칭될 수 있다.

경쇄는 1개의 가변 도메인 (VL) 및/또는 1개의 불변 도메인 (본원에서 CL로 약칭됨)을 포함할 수 있다. 인간 항체 (이뮤노글로불린)의 경쇄는 카파 (K) 경쇄 또는 람다 (λ) 경쇄 중 어느 하나이다. 본원에 사용된 표현 VL은 카파-유형 경쇄 (VK) 및 람다-유형 경쇄 (Vλ)로부터의 가변 영역 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 중쇄는 또한 1개의 가변 도메인 (VH) 및/또는, 항체의 부류 또는 이소형에 따라, 3개 또는 4개의 불변 도메인 (CH1, CH2, CH3 및 CH4) (본원에서 집합적으로 CH로 약칭됨)을 포함할 수 있다. 인간에서, 이소형은 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이며, IgA 및 IgG는 하위부류 또는 하위유형 (IgA_1-2 및 IgG_1-4)으로 더 세분된다. 본 발명은 임의의 상기언급된 부류 또는 하위부류의 항체를 포함한다. 인간 IgG₁은 본 발명의 항체에 대한 바람직한 이소형이다.

초가변 또는 상보성-결정 영역 (이하 "CDR")으로 지칭되는 3개의 영역은 각각의 VL 및 VH에 존재하며, 이는 프레임워크 (본원에서 "FR")로 지칭되는 보다 덜한 가변 영역에 의해 지지된다. 아미노산은 카바트 (Kabat) (Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)), 코티아 (Chothia) (Chothia, et al., J Mol Biol. 1987; 196: 901-917. Chothia, et al., Nature. 1989; 342: 877-883), 및/또는 옥스포드 몰리큘라 (Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (http://www.bioinf.org.uk/abs/)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 관례에 따라 특정 CDR 영역 또는 도메인으로 할당된다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. VL 및 VH 도메인으로 이루어진 항체의 부분은 Fv (가변 단편)로 지정되며, 항원-결합 부위를 구성한다.

용어 "단리된"은 세포 환경에서 발견되는 다른 거대분자 종이 없거나 실질적으로 없는 항체, 단백질, 펩티드 또는 핵산을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 없는"은 관심의 단백질, 펩티드 또는 핵산이 존재하는 거대분자 종의 80％ 초과 (분자 기준), 바람직하게는 90％ 초과, 보다 바람직하게는 95％ 초과를 포함함을 의미한다. "단리된" 항체의 예로는 친화도 정제된 항체, 하이브리도마 또는 시험관내의 다른 세포주에 의해 제조된 항체, 및 트랜스제닉 마우스로부터 유래된 인간 항체를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "모노클로날"은 실질적으로 동종 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하며, 예를 들어, 집단을 포함하는 개별적 항체는 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이 또는 사소한 번역후 변이를 제외하고는 실질적으로 동일하다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이며, 즉, 단일 항원 부위 (결정자 또는 에피토프로도 공지됨)에 대해 지정된다. 더욱이, 전형적으로 상이한 결정자에 대해 지정된 상이한 항체를 포함하는 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대해 지정된다. 변형어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 동종 집단으로부터 얻어진 것으로서의 항체의 특징을 지시하며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 제조를 요구하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 모노클로날 항체는 본원에서 "mAb"로 약칭될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열 (카바트 등의 상기 문헌에 기재된 바와 같음)에 상응하는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 인간 항체는 예를 들어 CDR 중에 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해, 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간 항체는 아미노산 잔기, 예를 들어, 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 활성 향상 아미노산 잔기로 대체된 적어도 하나의 위치를 가질 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 생식계열의 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상으로 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 사용된 "인간 항체"의 제조 방법은 인간에서 제조된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.

어구 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물로부터 단리된 항체, 또는 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다.

따라서, 본 발명의 항체로는 단리된 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 재조합 인간 항체, 모노클로날 항체, 항체 모방체를 비롯한 또는 항체 또는 그의 특수화된 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함하는 그의 소화 단편, 특수화된 부분 및 변이체 (각각은 적어도 하나의 CDR을 함유함)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

항체 또는 그의 단편의 특이성은 친화도에 기초하여 측정될 수 있다. 항원과 항체의 해리에 대한 평형 상수 (K_D)로 나타내어지는 친화도는 항원 결정자 및 항체-결합 부위 사이의 결합 강도를 측정한다. 친화도는 예를 들어 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 항체는 세포외 도메인 절편 (이하 간단히 "도메인" 또는 "ECD"로 지칭됨) 상에 위치한 PDGFRα의 에피토프에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "에피토프"는 본 발명의 항체에 의해 인식되는 항원 상의 별개의 3-차원 부위를 지칭한다.

본원에 구체적으로 기재된 항체 외에, 다른 "실질적으로 상동성" 변형된 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 재조합 DNA 기술을 이용하여 용이하게 설계되고 제조될 수 있다. 예를 들어, 프레임워크 영역은 몇몇 아미노산 치환, 말단 및 중간 부가 및 결실 등에 의해 1차 구조 수준에서 천연 서열로부터 달라질 수 있다. 더욱이, 다양한 상이한 인간 프레임워크 영역은 단독으로 또는 조합으로 본 발명의 인간화 이뮤노글로불린에 대한 기초로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 유전자의 변형은 다양한 널리 공지된 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발에 의해 용이하게 달성될 수 있다.

본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 그의 임의의 변이체를 비롯한, 어느 하나의 VH 영역 또는 그의 부분, 또는 어느 하나의 VH CDR을 포함하는, 항-PDGFRα 항체 중쇄를 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 그의 임의의 변이체를 비롯한, 어느 하나의 VL 영역, 또는 그의 부분, 또는 어느 하나의 VL CDR을 포함하는, 항-PDGFRα 항체 경쇄를 코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 올라라투맙의 핵산 서열, 즉 각각 중쇄 및 경쇄에 대해 서열식별번호: 11 및 12를 포함한다. 본 발명의 항체는 올라라투맙의 동일한 CDR 영역, 및/또는 올라라투맙의 동일한 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.

본 발명의 항체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법으로는 트랜스제닉 동물의 사용, 파지 제시 및 문헌 [Kohler and Milstein, Nature 256: 495-497 (1975)]; [Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13 (Burdon et al. eds., Elsevier Science Publishers, Amsterdam) in Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas (Campbell ed., 1984)]에 의해 기재된 면역학적 방법; 뿐만 아니라 문헌 [Huse et al., Science 246: 1275-1281 (1989)]에 의해 기재된 재조합 DNA 방법을 들 수 있다.

단일 도메인 항체의 결합의 1차 결정자인 아미노산 잔기는 카바트, 코티아, AbM, 또는 이들의 조합 내에서 정의된 CDR일 수 있지만, 다른 잔기, 예컨대 그렇지 않다면 VH-VL 이종이량체의 VH-VL 계면에 매몰될 잔기를 또한 포함할 수 있음이 이해된다.

벡터의 형질전환 및 본 발명의 항체의 발현을 위한 바람직한 숙주는 포유동물 세포, 예를 들어, NS0 세포, 293, SP20, CHO 세포, 및 림프구 기원의 다른 세포주, 예컨대 림프종, 골수종, 또는 하이브리도마 세포이다. 다른 진핵 숙주, 예컨대 효모는 대안적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 항체는 황산암모늄 또는 황산나트륨에 의한 침전 후, 염수에 대한 투석, 이온 교환 크로마토그래피, 친화도 또는 면역-친화도 크로마토그래피, 뿐만 아니라 겔 여과 또는 구역 전기영동을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 단리되거나 정제될 수 있다. 본 발명의 항체에 대한 바람직한 정제 방법은 단백질-A 친화도 크로마토그래피이다.

본원에 사용된 "약"은 ± 5％를 의미한다.

본원에 사용된 "덱스라족산" 또는 덱스라족산 염산염은 심장보호제이다. 이는 안트라시클린, 예컨대 다우노루비신 또는 독소루비신의 심장독성 부작용에 대해 심장을 보호하는 데 통상적으로 사용된다.

본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다", 또는 "치료"는 기존의 증상, 장애, 상태, 또는 질환의 진행 또는 중증도의 제지, 감속, 경감, 감소, 또는 반전, 또는 상태의 임상적 증상의 개선을 지칭한다. 유익한 또는 바람직한 임상적 결과로는 검출가능하든 검출불가능하든, 증상의 경감, 질환 또는 장애의 정도의 감소, 질환 또는 장애의 안정화 (즉, 질환 또는 장애가 악화되지 않는 경우), 질환 또는 장애의 진행의 지연 또는 감속, 질환 또는 장애의 개선 또는 고식, 및 질환 또는 장애의 완화 (부분적이든 전체적이든)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 치료는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비해 생존의 연장을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 질환을 갖는 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 이 정의에 포함되는 것은 양성 및 악성 암이다.

본 발명의 인간 항체는 특히 인간에의 투여에 유용하지만, 이는 다른 포유동물에게도 또한 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 포유동물은 인간, 실험 동물, 가정 애완동물 및 농장 동물을 포함하는 것으로 의도되지만, 이에 제한되지는 않는다.

치료학적 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해 효과가 치료학적으로 유익한 효과에 의해 능가되는 것이다.

본 발명의 방법에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 항체는 이를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 투여된다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 항-PDGFRα 항체 또는 치료학적 유효량의 독소루비신을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "치료학적 유효량", "유효량" 또는 "유효 용량"은 바람직한 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양, 필요한 투여량 및 기간을 지칭한다. 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자로서의 담당 진단자에 의해, 공지된 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량의 결정에 있어서, 환자의 종; 그의 크기, 연령, 및 일반적 건강; 관련된 특정 질환 또는 장애; 표적 부위; 질환 또는 장애의 정도 또는 관련성 또는 중증도; 개별적 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용량 처방; 수반 의약의 사용; 투여되는 다른 의약; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자는 담당 진단자에 의해 고려된다. 치료학적 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해 효과가 치료학적으로 유익한 효과에 의해 능가되는 것이다.

일반적으로, 투여량 처방은 최적의 바람직한 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다. 투약 스케줄은 전형적으로 단일 볼루스 투여량 또는 연속 주입 내지 하루 당 다중 투여 (예를 들어, 4 내지 6시간마다)의 범위이거나, 치료하는 의사 및 환자의 상태에 의해 지시된 바와 같을 것이다. 본 발명의 항체의 치료학적 유효량에 대한 예시적인 비-제한적 범위는 0.1 내지 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 3 내지 35 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 5 내지 20 mg/kg이다. 항체의 투약 양 및 빈도는 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 것이며, 매일, 주 당 3회, 매주, 2주마다 1회, 또는 보다 덜 자주 주어지는 1 mg/kg 미만 내지 100 mg/kg 초과의 용량을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 임의의 특정 용량에 제한되지 않음을 유념해야 한다.

올라라투맙은 일반적으로 본 발명의 조합물에서 폭넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 투여량은 통상적으로 21-일 주기로, 통상적으로 제1일 및 제8일에 주어지며, 각각의 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 바람직하게는 약 13.5 mg/kg 내지 약 16.5 mg/kg의 범위 내, 및 가장 바람직하게는 약 15 mg/kg에 해당한다.　 바람직하게는, 환자는 확인된 질환 진행의 증거까지 21일의 주기로 치료되어야 한다.

독소루비신은 일반적으로 본 발명의 조합물에서 폭넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하지만; 그러나, STS에서 독소루비신에 대한 표준 용량은 60 mg/m² 또는 75 mg/m²이다. 따라서, 예를 들어, 21-일 주기 당 투여량은 통상적으로 약 60 mg/m² 또는 75 mg/m², 바람직하게는 약 75 mg/m²이다.　 독소루비신에 관하여, 8번의 21-일 주기를 초과하는 것은 600 mg/m²의 누적 용량에서 시작하는 심부전의 허용되지 않는 높은 비율로 인해 일반적으로 권고되지 않는다.

일부 예에서, 올라라투맙 및 독소루비신에 대한 상기 언급된 범위 중 하한 미만의 투여량 수준이 충분을 초과하는 것일 수 있는 한편; 다른 경우, 보다 적은 또는 훨씬 더 많은 용량이 허용가능한 부작용 하에 이용될 수 있으며; 따라서, 상기 투여량 범위는 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 올라라투맙 및 독소루비신이 조합으로 주어지는 경우, 이들은 상기 기재된 것과 동일한 범위로 투여된다.

본원에 사용된 용어 제제로의 치료에 대한 환자의 "유효 반응" 또는 환자의 "반응성", 또는 "치료 효과"는 투여 시 환자에게 부여되는 임상적 또는 치료 이익(들)을 지칭한다. 본원에 사용된 본 발명의 치료의 "예상외의 치료 효과"는 환자가 전체적으로 치료로부터 이익을 얻도록 유의한 독성 또는 유해 효과를 유발하지 않고 환자에서 현저한 항암 효과를 생성하는 능력이다. 본 발명의 치료의 효능, 즉, 치료 효과(들)는 암 치료의 평가에 통상적으로 사용되는 다양한 종점에 의해 측정될 수 있으며, 생존 (OS 및 PFS를 포함함)의 연장; 객관적 반응 (CR 또는 PR을 포함함)의 초래; 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 수축, 보다 긴 질환 진행까지의 시간, 증가된 생존 기간, 보다 긴 PFS, 개선된 OS율, 증가된 반응 기간, 및 개선된 삶의 질 및/또는 암의 징후 또는 증상의 개선 등 중 임의의 하나 이상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 독특한 항종양제의 조합물의 사용에 관한 것이기 때문에, 예를 들어, 혈관신생의 혈장 또는 뇨 마커의 측정 및 방사선 영상화를 통한 반응의 측정을 비롯한 본 발명의 임의의 특정 조합 요법의 효능, 즉, 치료 효과(들)를 측정하는 신규한 접근법이 임의로 채용될 수 있다.

본원에서 호환적으로 사용되는 본원에 사용된 용어 "질환 진행" 또는 "진행성 질환" (PD)은 참조로서 연구 중의 최소 합계 (이는 연구 중의 최소인 경우 기준선 합계를 포함함)를 취하여, 표적 병변의 직경의 합의 최소 20％ 증가를 지칭한다. 20％의 상대적 증가 외에, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대적 증가를 입증해야 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행으로 간주된다.

본원에 사용된 용어 "부분 반응" (PR)은 참조로서 기준선 합계 직경을 취하여, 표적 병변의 직경의 합계의 최소 30％ 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "완전 반응" (CR)은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭한다. 임의의 병리학적 림프절 (표적이든 비-표적이든)은 단축에서 10 mm 미만으로의 감소를 가져야 한다.

본원에 사용된 용어 "안정 질환" (SD)은 참조로서 연구 중인 동안 최소 합계 직경을 취하여, PR로 적격화하기에 충분하게 수축하지 않는 종양 직경 또는 PD로 적격화하기에 충분한 증가를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "객관적 반응" (OR)은 CR 또는 PR을 비롯한 측정가능한 반응을 지칭한다.

본원에 사용된 용어, "전체적 생존" (OS)은 진단 또는 치료 시로부터 한정된 기간, 예컨대 1년, 5년 등 동안 살아 남은 환자를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 본 연구에 대해, 전체적 생존은 본 연구에서의 무작위화 날짜로부터 임의의 원인으로부터의 사망 날짜까지의 시간으로 정의되며; 환자가 추적관찰 기간의 종료 시에 살아있거나 추적관찰에서 누락된 경우, OS는 환자가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 중도절단될 것이다.

본원에 사용된 용어, "진행 없는 생존" (PFS)은 암 진행 또는 악화가 없이 살아 남은 환자를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 측면에서, PFS는 본 연구에서의 무작위화로부터 RECIST (버전 1.1)에 의해 정의된 바와 같은 객관적 진행의 최초 방사선촬영 문서화, 또는 임의의 원인으로부터의 사망까지의 시간으로 정의된다. 보고된 사전 진행 없이 사망하는 환자는 그의 사망일에 진행된 것으로 간주될 것이다. 진행하지 않았거나 추적관찰에 누락된 환자는 그의 마지막 방사선촬영 종양 평가일에 중도절단될 것이다.

본원에서 호환적으로 사용되는 본원에 사용된 용어 "생존의 연장" 또는 "연장된 생존"은 i) 비치료된 환자, ii) 특정 조합 요법에서 항종양제 모두보다 적게 치료된 환자, 또는 iii) 대조군 치료 프로토콜에 비해, 치료된 환자에서의 OS 또는 PFS의 증가를 지칭한다. 생존은 치료의 개시 후 또는 암의 초기 진단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 또는 적어도 약 1년, 또는 적어도 약 2년, 또는 적어도 약 3년, 또는 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 등 동안 모니터링된다.

항-PDGFRα 항체는 항혈관신생제, 화학요법제, 및 항신생물제를 포함하나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 다른 항암 치료와 조합으로 투여될 수 있다. 임의의 적합한 항암제, 예컨대 화학요법제, 방사선, 항체 또는 이들의 조합이 사용될 수 있다. 항암제로는 항신생물제, 항체, 아주번트, 및 프로드러그를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 항-PDGFRα 항체는 종양 성장 또는 혈관신생 또는 세포외 기질 단백질/인자 또는 상피/중간엽 전이에 관여하는 다른 세포 표면 수용체를 억제하고/거나 조정하는 항체 및/또는 소분자와 함께 투여될 수 있다. 이는 또한 1종 이상의 적합한 아주번트, 예컨대, 예를 들어, 시토카인 또는 다른 면역 자극제, 예컨대 케모카인, 종양-연관 항원, 및 펩티드 (그러나 이에 제한되지 않음)와 조합으로 투여될 수 있다.

본 발명에서, 본 발명의 항-PDGFRα 항체를 투여하기 위해, 및 임의로 항신생물제 및/또는 다른 수용체의 길항제를 공동-투여하기 위해 임의의 적합한 방법 또는 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 조합 요법에서, 항-PDGFRα 항체는 또 다른 제제로의 요법 시작 전에, 동안에, 실질적으로 그와 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 투여 경로로는 예를 들어, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여를 들 수 있으며; 정맥내 투여가 바람직한 경로이다. 그러나, 본 발명은 임의의 특정 방법 또는 투여 경로에 제한되지 않음이 강조되어야 한다.

본 발명의 항-PDGFRα 항체는, 치료의 목적으로 포유동물에서 사용되는 경우, 바람직하게는 제약 조성물로서 제제화된다. 이러한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro A., et al ., eds., 19^th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.

올라라투맙 및 독소루비신은 바람직하게는 화합물을 생체이용성으로 만드는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 투여 경로는 약물의 물리적 특성 및 환자 및 의료인의 편의성에 의해 제한되는 임의의 방식으로 다양화될 수 있다. 바람직하게는, 올라라투맙 및 독소루비신 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥내 (i.v.) 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 상기 문헌 참조). 투여 경로는 약물의 물리적 특성 및 환자 및 의료인의 편의성에 의해 제한되는 임의의 방식으로 다양화될 수 있다.

올라라투맙 및 독소루비신은 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 어구 "와 조합하여"는 동시에, 임의의 순서로 순차적으로, 또는 이들의 임의의 조합의 올라라투맙 및 독소루비신의 투여를 지칭한다. 2가지 화합물은 개별 제약 조성물로 투여될 수 있다. 올라라투맙은 독소루비신의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속적으로, 또는 이들의 일부 조합으로 투여될 수 있다. 바람직한 측면에서, 독소루비신은 올라라투맙의 투여 후에 투여될 것이다. 또 다른 측면에서, 독소루비신은 올라라투맙의 투여 1시간 후에 투여될 것이다. 올라라투맙이 반복된 간격으로 (예를 들어 치료의 표준 과정 동안) 투여되는 경우, 독소루비신은 올라라투맙의 각각의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 이에 후속적으로 또는 이들의 일부 조합으로, 또는 올라라투맙으로의 요법에 관련하여 상이한 간격으로, 또는 올라라투맙으로의 치료의 과정 이전에, 그 동안의 임의의 시간에, 또는 이에 후속적으로 단일 또는 일련의 용량(들)으로 투여될 수 있다. 올라라투맙이 반복된 간격으로 투여되는 바람직한 측면에서, 독소루비신은 올라라투맙의 투여 후에 투여될 것이다. 올라라투맙이 반복된 간격으로 투여되는 또 다른 측면에서, 독소루비신은 올라라투맙의 투여 1시간 후에 투여될 것이다.

본원에 사용된 용어 "키트"는 제1 용기가 올라라투맙을 함유하고, 제2 용기가 독소루비신을 함유하는 적어도 2개의 개별 용기를 포함하는 패키지를 지칭한다. "키트"는 또한 이들 제1 및 제2 용기의 내용물의 전부 또는 일부를 암 환자, 바람직하게는 STS 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 임의로, 이들 키트는 또한 또 다른 항신생물제를 함유하는 제3 용기를 포함한다.

하기 실시예는 본 발명 조합물의 예상치 않은 이익을 예증한다.

실시예 및 검정

하기 실시예 및 검정은 본 발명을 추가로 예시하지만, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 통상적인 방법, 예컨대 벡터 및 플라스미드의 구축에 채용된 것들, 이러한 벡터 및 플라스미드 내로의 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 삽입, 숙주 세포 내로의 플라스미드의 도입, 및 유전자 및 유전자 생성물의 발현 및 그의 측정의 상세한 설명은 문헌 [Sambrook, J. et al ., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)] 및 [Coligan, J. et al . Current Protocols in Immunology, Wiley & Sons, Incorporated (2007)]을 비롯한 다수의 간행물로부터 얻어질 수 있다.

인간 항- PDGFRα 항체의 조작, 발현 및 정제

각각의 항체 (미국 특허 제8,128,929호 및 제8,574,578호)에 대해, 적합한 방법, 예컨대 PCR 클로닝에 의해, 적합한 중쇄 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 올라라투맙에 대해 서열식별번호: 11을 적합한 발현 플라스미드 내로 조작하고, 적합한 경쇄 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 올라라투맙에 대해 서열식별번호: 12를 적합한 발현 플라스미드 내로 조작한다. 안정한 세포주를 확립하기 위해, 선형화된 중쇄 및 경쇄 플라스미드를 갖는 적합한 숙주 세포주, 예컨대 NSO 또는 CHO 세포에서 형질감염시키고, 적합한 배지, 예컨대 투석된 송아지 태아 혈청 및 글루타민 신테타제 보충물을 갖는 글루타민 무함유 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 배양한다. 클론을 항체 발현에 대해 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 스크리닝하고, 스피너 플라스크에서의 배양을 위한 최고의 생산자를 선별한다. 항체를 적합한 방법, 예컨대 단백질-A 친화도 크로마토그래피에 의해 정제한다.

표 1은 본 발명의 항체의 아미노산 서열 및 상응하는 서열식별번호를 제공한다. 모든 CDR 서열은 카바트 관례를 사용하여 결정된다. 하기 개시된 아미노산 서열을 코딩하는 폴리핵산 서열은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

<표 1>

올라라투맙 중쇄 및 경쇄 가변 영역 CDR의 아미노산 서열

연부 조직 육종의 치료에서의 올라라투맙이 있는 또는 없는 독소루비신의 효능을 평가하는 무작위화 2상 연구 ("본 연구")

연구 설계:

본 연구는 수술 또는 방사선요법으로의 치료를 받아들일 수 없는 진행성 STS를 갖는 환자를 독소루비신과 조합하여 올라라투맙으로 또는 독소루비신 단독으로 치료하는 오픈-라벨, 다기관, 2상 시험이다.

모든 적격성 기준을 충족시키는 등록된 환자를 2개의 치료 부문(Arm), 즉 부문 A 또는 부문 B 중 하나로 1:1로 무작위화한다. 부문 A 환자는 독소루비신과 조합하여 올라라투맙을 받고 (이하 "조합 부문"), 부문 B 환자는 독소루비신 단독을 받는다 (이하 "독소루비신 부문"). 이 연구의 무작위화는 동적 무작위화 알고리듬에 따라 4가지 미리-정의된 위험 인자를 사용하여 수행된다: PDGFRα 발현 (양성 대 음성), 사전 치료선의 수 (0 대 1+ 선), 조직학적 종양 유형 (즉, 평활근육종 대 윤활막 육종 대 다른 종양 유형), 및 ECOG 수행 상태 (0 내지 1 대 2). 이 동적 무작위화 절차는 치료군 사이의 불균형을 최소화하기 위해 사용된다. 환자에서의 종양 유형 및 PDGFRα 발현을 측정하기 위해, 생검 또는 사전에 보관된 종양 조직 샘플 중 어느 하나로부터의 종양 샘플이 충분하다. 생검은 무작위화 이전 21일 내에 수행될 것이 요구되며; 보관된 조직 샘플은 또한 이 기간 내에 이용가능해야 한다.

조합 부문: 조합 부문으로 무작위화된 64명의 환자는 각각의 21-일 치료 주기의 제1일 및 제8일에 15 mg/kg의 올라라투맙을 각각의 주기의 제1일에 투여된 75 mg/m² 독소루비신과 조합으로 받는다. (주: 제1 독소루비신 주입 이전에 예비투약이 요구되는 경우, 이는 올라라투맙 주입 전이 아니라 올라라투맙 주입의 완료 후에 수행되도록 되어있다. 이 예비투약은 올라라투맙 주입의 완료에 뒤이은 시간 내에 투여될 수 있음). 각각의 독소루비신 주입의 실제 (계획된이 아닌) 투여가 각각의 21-일 치료 주기의 제1일을 규정한다. 방금 기재된 조합 치료는 조사자의 재량으로 8 주기 이하 동안 계속되도록 되어있다. 주기 5 내지 8 동안, 독소루비신으로 치료되고 있는 환자는 또한 각각의 주기의 제1일에, (조사자의 재량으로) 독소루비신 이전에 각각의 21-일 주기의 제1일에, 750 mg/m² 덱스라족산이 투여될 수 있다. 독소루비신의 용량이 본 연구의 임의의 시점에서 감소되는 경우, 덱스라족산의 용량은 10:1의 투여량 비율을 유지하면서 그에 따라 감소되도록 되어있다. 예를 들어, 독소루비신이 60　mg/m²로 감소되는 경우, 덱스라족산은 600　mg/m²로 감소되도록 되어있다. 독소루비신은 올라라투맙 주입의 완료에 뒤이은 시간 내에 투여될 수 있다. PD 또는 다른 철회 기준의 부재 하에서, 요법의 8 주기를 완료한 조합 부문의 환자는 각각의 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 투여되는 후속 올라라투맙 단일요법을 받도록 되어있다. 더욱이, 독소루비신이 주기 8의 종료 이전에 및 철회 기준의 부재 하에서 중단되는 (예를 들어, 독성의 이유로) 경우, 환자는 올라라투맙 단일요법을 계속 받을 수 있다. 치료의 최초 8 주기 동안 올라라투맙을 중단하는 환자에 대해, 독소루비신은 철회 기준이 충족되지 않는다면 계속될 수 있다 (8 주기 이하 동안).

독소루비신 부문: 독소루비신 부문으로 무작위화된 65명의 환자는 조사자의 재량으로 8 주기 이하 동안 각각의 주기의 제1일에 75 mg/m² 독소루비신을 받는다. 각각의 독소루비신 주입의 실제 (계획된이 아닌) 투여가 각각의 21-일 치료 주기의 제1일을 규정한다. 주기 5 내지 8 동안, 750 mg/m² 덱스라족산은 또한 각각의 주기의 제1일에, (조사자의 재량으로) 독소루비신 이전에 각각의 21-일 주기의 제1일에 투여될 수 있다. 독소루비신의 용량이 본 연구의 임의의 시점에서 감소되는 경우, 덱스라족산의 용량은 10:1의 투여량 비율을 유지하면서 그에 따라 감소되도록 되어있다. 예를 들어, 독소루비신이 60　mg/m²로 감소되는 경우, 덱스라족산은 600　mg/m²로 감소되도록 되어있다. 초기 8 주기 동안 PD가 발생한 독소루비신 부문 환자는 올라라투맙 단일요법을 계속하는 조합 부문으로부터의 환자와 동일한 투약 처방 및 유사한 기간으로 올라라투맙 단일요법을 받도록 교차될 수 있다. 더욱이, 요법-관련된 독성으로 인해 연구 요법을 중단하고 있거나, 독소루비신 치료를 완료하고 SD 또는 더 나은 것을 경험하는 독소루비신 부문의 환자는 PD가 문서화될 때까지 연구 스케줄 및 평가에 머무른 후, 올라라투맙 단일요법을 받을 수 있다. 독소루비신 부문 환자가 올라라투맙 단일요법을 받도록 되어있는 경우, PD는 프로토콜 기준을 충족시켜야 한다.

환자를 6주마다 종양 반응에 대해 평가한다. 치료는 PD, 허용불가능한 독성의 발생, 비순응성 또는 환자에 의한 동의 철회, 또는 조사자 재량까지 계속되도록 되어있다. 대략 130명의 환자 (각각의 치료 부문에 65명)를 이 연구의 2상 단계에 등록하였다.

효능 데이터의 분석

미리-정의된 연구 기준에 따라, 본 연구는 OS에 대한 최종 분석이 수행된 경우 완료된 것으로 간주된다 (마지막 환자가 연구 의약의 그의/그녀의 제1 용량으로 치료된 후 24개월 [2년] 이하 동안 생존 데이터를 포함함). 이 시점 후에, 연구 치료 중 이익을 도출하고 있는 임의의 환자는 연구 완료 후 연구 치료를 계속 받을 수 있으며, 이 치료 연장은 개인별로 결정되도록 되어있다.

시험의 미리-정의된 종료는 마지막 환자가 연구 의약의 그의/그녀의 제1 용량으로 치료되고, 마지막 환자가 연구 치료를 중단하고, 30-일 안전성 추적관찰 방문을 완료하거나, 모든 올라라투맙-관련된 유해 사건 (AE)이 해결되거나, 안정화되거나, 기준선으로 회복되거나, 회복불가능한 것으로 간주될 때까지 지켜본 후 2년으로 정의된다.

2상 데이터에 대해, 효능 데이터를 살펴보는 중간 분석은 적어도 80 PFS 사건이 관찰된 후 스케줄화된다. 중간 분석은 주로 PFS의 관점에서 효능을 평가한다. 다른 선택된 2차 변수, 예컨대 OS 및 OR이 또한 평가될 수 있다.

2상 환자의 효능 데이터의 분석

독소루비신 부문에 대한 PD 후에 올라라투맙 단일요법으로 교차하는 환자에 대해, OS를 제외한 모든 효능 종점은 교차후 기간 동안 별개로 요약된다.

1차 효능 종점

PFS는 무작위화로부터 객관적 진행의 최초 방사선촬영 문서화, 또는 임의의 원인으로부터의 사망까지의 시간으로 정의된다. 보고된 사전 진행 없이 사망한 환자는 그의 사망일에 진행된 것으로 간주된다. 진행하지 않았거나 추적관찰에 누락된 환자는 그의 마지막 방사선촬영 종양 평가일에 중도절단된다. 기준선 또는 기준선후 방사선 평가가 이용가능하지 않은 경우, 환자는 무작위화 날짜에 중도절단된다. 2회 이상의 연속적인 누락 방사선촬영 방문 후에 사망 또는 PD가 일어난 경우, 중도절단은 누락된 방문 이전의 마지막 방사선촬영 방문 날짜에 일어난다. PD의 발생 이전에 새로운 항암 요법을 사용하면 새로운 요법의 개시 이전에 마지막 방사선촬영 평가 날짜에 중도절단한다.

민감도 분석으로서는, 누락된 방문, 조기 중단, 또는 정보 중도절단(informative censoring)을 회피하기 위한 새로운 요법의 시작과 무관하게 PFS를 정의하는 데 진행 및 사망의 실제 보고된 날짜를 사용한다. 또한, 증상 악화가 또한 또 다른 민감도 분석을 위한 진행성 사건으로서 추가될 수 있다.

카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법은 90％ 신뢰 구간 (이하 "CI")과 함께 중앙값 PFS 시간을 추정하는 데 사용된다. 3-개월 PFS가 또한 추정된다. 부문 사이의 비교는 로그-랭크 (Log-rank) 검정을 사용하여 수행되며, 위험 비율 (HR)은 콕스 (Cox) 비례적 위험 회귀 모델에 의해 추정된다. 각각의 층에서 충분한 수의 환자가 있는 경우에만, 층화 분석이 수행될 수 있다. 그렇지 않다면, 층화 인자는 콕스 모델에서 HR 및 90％ 신뢰 한계를 추정하기 위해 공변량으로서 처리될 수 있다.

2차 효능 종점

2차 효능 종점은 OS, 즉 객관적 반응률 ("ORR"), 및 종양 PDGFRα 발현 및 PFS, ORR 등을 비롯한 임상 결과 사이의 연관성을 포함한다. 2차 종점의 분석은 층화 인자에 대해 조정될 수 있다.

OS는 무작위화 날짜로부터 임의의 원인으로부터의 사망 날짜까지의 시간으로 정의된다. 환자가 추적관찰 기간의 종료 시에 살아있거나 추적관찰에 누락된 경우, OS는 환자가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 중도절단된다. OS는 카플란-마이어 방법에 의해 평가되며, 90％ CI가 중앙값 OS에 대해 제공된다. OS에 대한 HR 및 90％ 신뢰 한계는 층화 인자를 공변량으로서 취하여 콕스 회귀 모델로부터 추정된다. 민감도 분석으로서는, 독소루비신 부문의 환자는, OS 종점이 교차에 의해 교란되기 때문에, 교차 날짜에 중도절단된다.

ORR은 치료의 시작으로부터 PD/재발까지, RECIST (1.1)에 따라 PR 또는 CR의 최량의 전체적 반응 (PR + CR)을 달성하는 환자의 비율과 동등하다. 각각의 치료군에서의 ORR은 피셔 (Fisher)의 정확한 검정을 사용하여 비교된다. 정확한 신뢰 경계 (90％ CI)가 측정된다.

올라라투맙 요법으로 교차된 독소루비신 부문의 환자에 대해, 최량의 전체적 반응은 올라라투맙 요법의 시작 이전 및 후에 대해 별개로 평가된다.

반응자에 대한 반응의 기간은 단지 측정 기준이 CR/PR에 대해 최초로 충족된 시간 (어느 것이든 최초로 기록된 것)으로부터 PD에 대한 기준이 충족된 최초 날짜, 또는 사망까지만 측정된다. 반응의 기간은 카플란-마이어 방법으로 추정된다; 90％ CI가 반응의 중앙값 기간에 대해 제공된다. 재발하지 않는 환자는 그의 마지막 객관적 종양 평가일에 중도절단된다.

2상 중간 분석 결과

PFS: 조합 부문 및 독소루비신 부문의 중간 분석 (표 2)은 각각 29.9주 (90％ CI = 23.7, 36.0) (95％ CI = 22.3, 36.7) 및 17.9주 (90％ CI = 12.7, 23.3) (95％ CI = 12.1, 23.4)의 중앙값 PFS를 나타내었다. 이 중간 분석에 대한 층화 HR은 p=0.0184의 층화 로그-랭크 p-값으로 0.597 (90％ CI = 0.415, 0.858)이었다.

조합 부문 및 독소루비신 부문의 PFS의 추가의 중간 분석을 조직학적 종양 유형에 기초하여 수행하였다. 환자를 2개의 군으로 범주화하였다: 평활근육종 및 다른 육종. 다른 육종은 포상 연부 육종, 연골모세포성 골육종, 연골육종, 투명 세포 육종, 자궁내막 간질 육종, 상피성 육종, 상피모양, 골외성 점액모양 연골육종, 섬유점액모양 육종, 섬유육종, 재발성 피부섬유육종의 섬유육종성 변형, 혈관주위세포종, 고등급 비분화된 육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 사구 종양, 악성 말초 신경초 종양, 악성 단발 섬유 종양, 악성 방추 세포 육종, 횡문근모양 특징을 갖는 악성 방추 세포 종양, 점액섬유육종, 점액모양 연골육종, 점액모양 지방육종, 점액모양 육종, 신경섬유육종, 다형성 육종 (좌측 대퇴의 고등급 방추 및 다형성 육종 (빈약하게 분화됨), 원형 세포 육종, 육종, 평활근 종양, 방추 세포 육종 (미분화됨)을 포함함), 윤활막 육종, 미분화된 육종, 비분화된 자궁 육종을 포함한다.

평활근육종으로 하위유형화된 환자는 조합 및 독소루비신 부문에 대해 각각 28.3주 (90％ CI = 15.0, 42.7) 및 15.7주 (90％ CI = 7.1, 31.7)의 중앙값 PFS를 나타내었다. 평활근육종에 대한 조합 부문 대 독소루비신 부문에 대한 이 중간 분석에 대한 HR은 0.671 (90％ CI = 0.377, 1.194)이었다. "다른 육종"으로 하위유형화된 환자는 조합 및 독소루비신 부문에 대해 각각 30.3주 (90％ CI = 22.3, 36.7) 및 19.0주 (90％ CI = 10.3, 23.4)의 중앙값 PFS를 나타내었다. "다른 육종"에 대한 조합 부문 대 독소루비신 부문에 대한 이 중간 분석에 대한 층화 HR은 각각 0.608 (90％ CI = 0.395, 0.937)이었다.

OS: 조합 부문 및 독소루비신 부문의 중간 분석 (표 3)은 각각 98.9주 (90％ CI = 89.6, NE) (95％ CI = 70.9, NE) 및 58.7주 (90％ CI = 42.6, 78.1) (95％ CI = 40.1, 94.3)의 중앙값 OS를 나타내었다. 이 중간 분석에 대한 층화 HR은 0.0052의 층화 로그-랭크 p=값으로 0.460 (90％ CI = 0.288, 0.735)이었다. 조합 부문에 대한 12-개월 OS율 및 18-개월 OS율은 각각 80.3％ (90％ CI = 70.2, 87.3) 및 64.2％ (90％ CI = 50.9, 74.8)였다. 독소루비신 부문에 대한 상응하는 12-개월 및 18-개월 OS율은 각각 55.1％ (90％ CI = 43.7, 65.1) 및 40.0％ (90％ CI = 27.5, 52.1)였다.

조합 부문 및 독소루비신 부문의 OS의 추가의 중간 분석을 조직학적 종양 유형에 기초하여 수행하였다. 환자를 2개의 군으로 범주화하였다: 평활근육종 및 상기언급된 목록에 따른 "다른 육종". 평활근육종으로 하위유형화된 환자는 조합 및 독소루비신 부문에 대해 각각 100.3주 (90％ CI = 89.6, NE) 및 45.3주 (90％ CI = 40.1, 58.7)의 OS를 나타내었다. 평활근육종에 대한 조합 부문 대 독소루비신 부문에 대한 이 중간 분석에 대한 HR은 0.258 (90％ CI = 0.116, 0.570)이었다. "다른 육종"으로 하위유형화된 환자는 조합 및 독소루비신 부문에 대해 각각 98.9주 (90％ CI = 61.4, NE) 및 78.1주 (90％ CI = 35.7, NE)의 OS를 나타내었다. "다른 육종"에 대한 조합 부문 대 독소루비신 부문에 대한 이 중간 분석에 대한 HR은 각각 0.716 (90％ CI = 0.399, 1.285)이었다.

ORR /질환 제어율: 조합 부문 및 독소루비신 부문에서의 반응률의 중간 분석 (표 4)은 각각 환자의 71.9％ (90％ CI = 61.2, 81.0) 및 53.8％ (90％ CI = 42.9, 64.5)에서 질환 제어율 (CR+PR+SD)을 나타내었다. 조합 부문 및 독소루비신 부문에서 관찰된 ORR (CR+PR)은 각각 p=0.2236으로 18.8％ (90％ CI = 11.2, 28.6) 및 10.8％ (90％ CI = 5.2, 19.3)였다.

<표 2>

조합 및 독소루비신 부문의 PFS 중간 연구 결과

<표 3>

조합 및 독소루비신 부문의 OS 중간 연구 결과

NE = 한계가 도달되지 않았음

<표 4>

조합 및 독소루비신 부문의 연구 결과에 대한 질환 제어 및 ORR

하위유형의 스펙트럼에 걸친 본 연구로부터의 임상 데이터의 중간 분석은 독소루비신 단독에 비해 올라라투맙이 독소루비신과 조합되는 경우 PFS의 12-주 개선인 29.9주의 중앙값 PFS를 예증한다 (표 2 참조). 이 PFS의 12-주 개선은 연구가 독소루비신 부문에 비해 조합 부문에서 4-주 PFS 개선으로 성공적인 것으로 간주되도록 설계된 본 연구의 설계에 기초하여 특히 예상외의 것이다.

하위유형의 스펙트럼에 걸친 본 연구로부터의 임상 데이터의 중간 분석은 또한 독소루비신 단독에 비해 올라라투맙이 독소루비신과 조합되는 경우 OS의 40-주 개선인 98.9주의 중앙값 OS를 나타낸다 (표 3 참조). OS의 40-주 개선은 극히 예상외의 것이다.

또한, 통계적 관점에서, 2상 시험은 전형적으로 부분적으로 본 연구의 제한된 샘플 크기로 인해, OS가 아니라 PFS를 예증하도록 설계되며; 2상 시험은 전형적으로 OS 이익의 통계적으로 유의한 증거를 입증하도록 설계되지 않고, 분명히 본 연구에서 입증된 규모의 것은 아니다. 상대적으로 작은 집단은 현저한 차이가 관찰되지 않는다면 통계적 유의성을 나타내지 않을 것이다. 2상 연구에서 데이터가 OS의 명백한 통계적 개선을 나타내는 것은 예상외의 것이며; 하위유형의 스펙트럼에 걸친 본 연구로부터의 임상 데이터의 중간 분석은 유사한 OS 이익 경향을 입증한다.

본 연구의 PFS 및 OS를 현재 이용가능한 및 최근 조사된 치료와 비교할 경우, (1) 보다 낮은 위험 비율 및 (2) 중앙값 생존 시간의 보다 큰 개선의 관점에서 현행 치료의 표준에 비해 유의한 개선은 명백한 예상외의 이익을 예증한다.

마지막으로, 중간 분석에 따르면, 독소루비신과 조합된 올라라투맙의 조합물의 독성 프로파일은 전체적으로 허용되며, 유해 사건에 관하여 다른 STS 치료에 비해 내약성이 양호하다.

2상 최종 분석 결과

1차 분석으로부터의 최종 결과는 중간 분석에서 나타난 경향을 실질적으로 확인시켰다.

SKLMS -1 평활근육종 , KHOS /NP 골육종 및 A204 횡문근육종에 대한 뮤린 이종이식 모델에서의 독소루비신과 조합으로 또는 없는 올라라투맙의 항종양 효과.

SKLMS -1 평활근육종 　이종이식 모델

6 내지 7-주령 암컷 nu/nu 무흉선 마우스를 50％ 마트리겔 (Matrigel) (비디 바이오사이언시즈 (BD Biosciences) #356235) 중에서 5 x 10⁶ SKLMS-1 (ATCC #HBT-88) 세포/마우스로 주사하였다. 종양이 부피로 대략 300 mm³인 경우, 마우스를 종양 부피에 의해 4개의 치료군으로 무작위화한다 (n=12): 군 1 대조군 마우스는 10 μL/g으로 USP 염수 (알드윈 사이언티픽 (Aldwin Scientific) #2F7124)로 투약하고, 군 2 마우스는 60 mg/kg (부하 용량 214 mg/kg)으로 올라라투맙으로 투약하고, 군 3 마우스는 3 mg/kg으로 독소루비신 (시그마 (Sigma) #D-1515)으로 투약하고, 군 4 마우스는 60 mg/kg 올라라투맙 및 3 mg/kg 독소루비신의 단일요법 농도로 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물로 투약한다. 조합물은 올라라투맙이 치료일에 독소루비신 1 내지 2시간 전에 투여되도록 투약한다. 모든 치료는 화요일 및 금요일에 주 2회 복강내 주사를 통해 투여한다.

올라라투맙 및 독소루비신을 USP 염수에서 제조한다. 종양 부피를 3차원 캘리퍼스 측정에 의해 본 연구의 과정 동안 주 2회 측정하고, mm³의 부피 = L (측정된 치수 중 보다 긴 것) x W² (보다 짧은 치수) x (pi/6)로서 계산한다. 반복 측정 ANOVA를 사용하여 치료군 사이의 종양 성장 및 체중의 차이를 평가한다. 종양 부피의 상대적 변화 (％T/C)는 제21일에 취해진 종양 부피 측정치를 사용하여 계산되며, 기준선 종양 부피는 투약의 첫날에 또는 그 직전에 기록된 부피이다.

결과: 올라라투맙 및 독소루비신의 조합 치료는 각각의 단일요법 군에 비해 항종양 효능의 통계적으로 유의한 개선을 초래하였다. 제21일에서의 종양 부피는 둘 다의 각각의 단일요법 군에서 64％의 ％T/C에 비해 조합 군에서 46％의 ％T/C (p<0.0001)를 나타내었다. 염수 대조군과 비교할 경우, 이들 값은 조합, 올라라투맙 단일요법 및 독소루비신 단일요법 치료군에 대해 각각 p<0.0001, p=0.0015 및 p=0.001로 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다.

SKLMS-1 평활근육종　이종이식 모델에서의 전임상 데이터는 단일요법으로서 올라라투맙 또는 독소루비신 중 어느 하나의 사용에 비해 종양 부피의 감소에 관하여 STS에서의 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물의 효능을 추가로 뒷받침한다.

KHOS /NP 골육종 이종이식 모델

6 내지 7-주령 암컷 nu/nu 무흉선 마우스를 50％ 마트리겔 (비디 바이오사이언시즈 #356235) 중에서 1 x 10⁶ KHOS/NP (ATCC #CRL-1544) 세포/마우스로 주사하였다. 종양이 부피로 대략 450 mm³인 경우, 마우스를 종양 부피에 의해 4개의 치료군으로 무작위화한다 (n=12): 군 1 대조군 마우스는 10 μL/g으로 USP 염수 (알드윈 사이언티픽 #2F7124)로 투약하고, 군 2 마우스는 60 mg/kg (부하 용량 214 mg/kg)으로 올라라투맙으로 투약하고, 군 3 마우스는 3 mg/kg으로 독소루비신 (시그마 #D-1515)으로 투약하고, 군 4 마우스는 60 mg/kg 올라라투맙 및 3 mg/kg 독소루비신의 단일요법 농도로 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물로 투약한다. 조합물은 독소루비신이 치료일에 올라라투맙 3시간 전에 투여되도록 투약한다. 모든 치료는 월요일 및 목요일에 주 2회 복강내 주사를 통해 투여한다.

올라라투맙 및 독소루비신을 USP 염수에서 제조한다. 종양 부피를 3차원 캘리퍼스 측정에 의해 본 연구의 과정 동안 주 2회 측정하고, mm³의 부피 = L (측정된 치수 중 보다 긴 것) x W² (보다 짧은 치수) x (pi/6)로서 계산한다. 반복 측정 ANOVA를 사용하여 치료군 사이의 종양 성장 및 체중의 차이를 평가한다. 종양 부피의 상대적 변화 (％T/C)는 제32일에 취해진 종양 부피 측정치를 사용하여 계산되는 반면, 기준선 종양 부피는 투약의 첫날에 또는 그 직전에 기록된 부피이다.

결과: 올라라투맙 및 독소루비신의 조합 치료는 각각의 단일요법 치료군에 비해 항종양 효능의 통계적으로 유의한 개선을 초래하였다. 제32일에서의 종양 부피는 올라라투맙 및 독소루비신 단일요법 군에서 각각 79％의 ％T/C 및 72％의 ％T/C에 비해 조합 군에서 55％의 ％T/C를 나타내었다. 염수 대조군과 비교할 경우, 이들 값은 조합, 올라라투맙 단일요법 및 독소루비신 단일요법 치료군에 대해 각각 p<0.0001, p=0.01 및 p=0.002로 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다.

KHOS/NP 골육종　이종이식 모델에서의 전임상 데이터는 단일요법으로서 올라라투맙 또는 독소루비신 중 어느 하나의 사용에 비해 종양 부피의 감소에 관하여 육종에서의 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물의 효능을 추가로 뒷받침한다.

A204 횡문근모양 이종이식 모델

A204 모델은 원래 RMS로 분류되었지만, 그 이래로 보다 횡문근모양일 것으로 측정되었다. 문헌 [Hinson, Ashley R. P. et al . Frontiers in Oncology　3 (2013): 183.　PMC. Web. 8 May 2015].　 횡문근모양 종양은 미지의 기원의 것이며, 희귀하다. 현재, 악성 횡문근모양 종양은 기원이 신장인 것으로 믿어지지만, 정확한 기원 세포는 미지로 남아있다.

7 내지 8-주령 암컷 nu/nu 무흉선 마우스를 100％ 마트리겔 (비디 바이오사이언시즈 #356235) 중에서 5 x 10⁶ A204 (ATCC #CRL-7900) 세포/마우스로 주사하였다. 종양이 부피로 대략 340 mm³인 경우, 마우스를 종양 부피에 의해 2개의 치료군으로 무작위화한다 (n=12): 군 1 대조군 마우스는 40 mg/kg으로 HuIgG (에퀴테크-바이오 (Equitech-Bio) #SLH66-0001)로 투약하고, 군 2 마우스는 40 mg/kg으로 올라라투맙으로 투약한다. 모든 치료는 월요일, 수요일 및 금요일에 주 3회 복강내 주사를 통해 투여한다.

올라라투맙을 USP 염수 (알드윈 사이언티픽 #2F7124)에 4 mg/mL로 희석한다. 종양 부피를 3차원 캘리퍼스 측정에 의해 본 연구의 과정 동안 주 2회 측정하고, mm³의 부피 = L (측정된 치수 중 보다 긴 것) x W² (보다 짧은 치수) x (pi/6)로서 계산한다. 반복 측정 ANOVA를 사용하여 치료군 사이의 종양 성장 및 체중의 차이를 평가한다. 종양 부피의 상대적 변화 (％T/C)는 제30일에 취해진 종양 부피 측정치를 사용하여 계산되는 반면, 기준선 종양 부피는 투약의 첫날에 또는 그 직전에 기록된 부피이다.

결과: HuIgG 대조군과 비교할 경우 올라라투맙 치료는 37％의 ％T/C로 항종양 효능에서 통계적으로 유의한 개선 (p<0.0001)을 나타내었다.

A204 횡문근모양 종양 이종이식 모델에서의 전임상 데이터는 염수에 비해 종양 부피의 감소에 관련해 횡문근모양 종양에서의 올라라투맙의 효능을 뒷받침한다.

추가의 서열

SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> COMBINATION THERAPY <130> X20243 <150> 62/020427 <151> 2014-07-03 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Ser Phe Phe Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser 1 5 10 15 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 Gln Ser Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asn Tyr Tyr Gly Trp Phe Asp 1 5 10 15 Arg <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala 1 5 <210> 7 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Leu Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Phe Phe Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Arg Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Met Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ser Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asn Tyr Tyr Gly 100 105 110 Trp Phe Asp Arg Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 476 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 20 25 30 Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile 35 40 45 Asn Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Leu Arg Gln Ser Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Phe Phe Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Asn Pro Ser Leu Arg Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys 85 90 95 Asn Gln Phe Ser Leu Met Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 100 105 110 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Ser Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Asn 115 120 125 Tyr Tyr Gly Trp Phe Asp Arg Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 130 135 140 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 145 150 155 160 Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 165 170 175 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 180 185 190 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 195 200 205 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 210 215 220 Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 225 230 235 240 Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 245 250 255 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 260 265 270 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 275 280 285 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 290 295 300 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 305 310 315 320 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 325 330 335 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 340 345 350 Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 355 360 365 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 370 375 380 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 385 390 395 400 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 405 410 415 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 420 425 430 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 435 440 445 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 450 455 460 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 10 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 10 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu 20 25 30 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val 35 40 45 Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 50 55 60 Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 85 90 95 Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn 100 105 110 Trp Pro Pro Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 115 120 125 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 130 135 140 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 145 150 155 160 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 195 200 205 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 11 <211> 1431 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caactggagt acattcacag 60 ctgcagctgc aggagtcggg cccaggactg gtgaagcctt cggagaccct gtccctcacc 120 tgcactgtct ctggtggctc catcaacagt agtagttact actggggctg gctccgccag 180 tccccaggga aggggctgga gtggattggg agtttctttt atactgggag cacctactac 240 aacccgtccc tcaggagtcg actcaccata tccgtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 300 ctgatgctga gttctgtgac cgccgcagac acggctgtat attactgtgc gagacagtcc 360 acgtattact atggttcggg gaattattat ggctggttcg accgctggga ccagggaacc 420 ctggtcaccg tctcctcagc tagcaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 480 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 540 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 600 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 660 agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 720 gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 780 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 840 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 900 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 960 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1020 gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1080 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1140 cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1200 ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1260 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagctcacc 1320 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1380 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtccc cgggtaaatg a 1431 <210> 12 <211> 702 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caactggagt acattcagaa 60 attgtgttga cacagtctcc agccaccctg tctttgtctc caggggaaag agccaccctc 120 tcctgcaggg ccagtcagag tgttagcagc tacttagcct ggtaccaaca gaaacctggc 180 caggctccca ggctcctcat ctatgatgca tccaacaggg ccactggcat cccagccagg 240 ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct agagcctgaa 300 gattttgcag tttattactg tcagcagcgt agcaactggc ctccggcgtt cggccaaggg 360 accaaggtgg aaatcaaacg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt ag 702

Claims

올라라투맙 및 독소루비신을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 연부 조직 육종을 갖는 환자의 치료 방법.
제1항에 있어서, 올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 독소루비신이 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제3항에 있어서, 독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 연부 조직 육종이 평활근육종인 방법.
올라라투맙 및 독소루비신이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는, 올라라투맙 및 독소루비신을 포함하는 키트.
1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 올라라투맙을 포함하는 제약 조성물, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 독소루비신을 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 올라라투맙 및 독소루비신이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는 것인, 키트.
1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 갖는 독소루비신의 제약 조성물과 조합으로, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 올라라투맙을 포함하며, 여기서 올라라투맙 및 독소루비신이 연부 조직 육종의 치료에 사용하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는 것인, 제약 조성물.
의약이 독소루비신과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 되어있는, 연부 조직 육종의 치료용 의약의 제조에 있어서의 올라라투맙의 용도.
연부 조직 육종의 치료에 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙 및 독소루비신의 조합물.
연부 조직 육종의 치료에 독소루비신과 조합하여 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 올라라투맙.
올라라투맙이 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 제9항에 따른 제약 조성물, 제10항에 따른 용도, 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물, 또는 제12항에 따라 사용하기 위한 올라라투맙.
독소루비신이 약 60 mg/m² 또는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 제9항에 따른 제약 조성물, 제10항에 따른 용도, 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물, 또는 제12항에 따라 사용하기 위한 올라라투맙.
독소루비신이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 제9항에 따른 제약 조성물, 제10항에 따른 용도, 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물, 또는 제12항에 따라 사용하기 위한 올라라투맙.
올라라투맙이 독소루비신이 투여되기 전에 투여되는 것인 제9항에 따른 제약 조성물, 제10항에 따른 용도, 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물, 또는 제12항에 따라 사용하기 위한 올라라투맙.
연부 조직 육종이 평활근육종인 제9항에 따른 제약 조성물, 제10항에 따른 용도, 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물, 또는 제12항에 따라 사용하기 위한 올라라투맙.