KR20170012261A - 페놀 하이드록실기를 통해 결합된 약학적으로 활성인 이량체 - Google Patents

페놀 하이드록실기를 통해 결합된 약학적으로 활성인 이량체 Download PDF

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Abstract

단일 페놀 하이드록실기를 특징으로 하는 오피오이드 및 다른 약학적으로 활성인 작용제의 약학적으로 활성인 동종-이량체로, 각각의 단량체는 에틸렌 잔기에 의해 상기와 같은 기를 통해 에테르-결합된다. 상기 이량체는 상응하는 단량체의 수용체 약물학을 공유하며, 특정한 경우에 흡수되지 않고, 상기 이량체의 에테르 결합은 특히 피실험자에게 투여될 때 대사에 내성이며, 상기는 모두 상응하는 단량체에 비해 이점을 부여한다. 상기 이량체의 예는 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 데스-벤라팍신, 알부테롤 및 아세트아미노펜의 이량체들이다.

Description

페놀 하이드록실기를 통해 결합된 약학적으로 활성인 이량체{PHARMACEUTICALLY ACTIVE DIMERS LINKED THROUGH PHENOLIC HYDROXYL GROUPS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 2014년 4월 28일자로 출원된 미국 가 출원 제 61/985,207 호; 2015년 1월 9일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/101,768 호; 및 2015년 1월 9일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/176,883 호에 대한 우선권의 이점을 청구하며, 이들 출원은 각각 본 발명에 참고로 인용된다.
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적용되지 않음
부프레노르핀(화학식 1)은 테바인의 반합성 오피오이드 유도체이다. 상기는 보다 높은 투여량에서 오피오이드 중독을 치료하고, 보다 낮은 투여량에서는 비-오피오이드-내성 개인에서 보통의 급성 통증을 억제하며, 훨씬 더 적은 용량에서는 보통의 만성 통증을 억제하는데 사용되는 혼합된 작용물질-길항물질 오피오이드 수용체 조절제이다. 부프레노르핀은 위장관에서 흡수되며 전신적으로 작용한다.
[화학식 1]
Figure pct00001
날록손(화학식 2)은 순수한 오피오이드 길항물질이다. 날록손은 중추 신경계, 호흡계 및 저혈압의 오피오이드-유발된 우울증을 역전시키는데 사용되는 약물이다. 날록손을 입으로 복용하는 오피오이드와 병용하여 그들의 오용 위험성을 감소시킬 수 있다. 날록손은 위장관에서 흡수되며 전신적으로 작용하여, 오피오이드 금단증상에 이르게 할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
날트렉손(화학식 3)은 알콜 의존성 및 오피오이드 의존성의 관리에 주로 사용되는 오피오이드 길항물질이다. 상기는 그의 하이드로클로라이드 염인 날트렉손 하이드로클로라이드로서 일반적인 형태로 판매된다. 상기는 또한 위장관에서 흡수되며 전신적으로 작용한다. 날록손처럼, 날트렉손도 오피오이드 금단증상을 유발할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pct00003
데스-벤라팍신(화학식 4)(또한 O-데스메틸벤라팍신으로서 공지됨)은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 부류의 항우울제이다. 상기는 만성 특발성 변비 및 위마비의 치료에 사용이 고려되나, 전신적으로 작용하고 그의 CNS 효과가 성 기능장애를 포함할 수 있기 때문에 우울증을 앓고 있지 않는 사람에서는 상기 목적을 위한 그의 사용은 금기이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
아세트아미노펜(화학식 5)(화학명 N-아세틸-p-아미노페놀)은 미국에서 가장 널리 사용되는 약물 중 하나이다. 상기는 처방전 없이 살 수 있는 진통 해열제이며, 흔히 타이레놀(등록상표)이란 상표명으로 판매되고 있다. 아세트아미노펜은 순한 진통제로서 분류된다. 상기는 두통 및 다른 가벼운 동통 및 통증의 완화에 흔히 사용되며 다수의 감기 및 독감 치료제에 주성분이다. 아세트아미노펜을 또한 오피오이드 진통제와 함께, 보다 심한 통증, 예를 들어 수술-후 통증의 관리 및 진행된 암 환자에서 통증 완화 치료를 제공하는데 사용할 수 있다. 아세트아미노펜의 퀴논 대사산물은 간독성이다. 아세트아미노펜의 통상적인 복용은 무해한 것으로 간주되지만, 급성 및 만성적인 과잉투여는 모두 치명적일 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
알부테롤(화학식 6)은 천식 및 만성 폐색성 폐질환과 같은 병에서 기관지경련의 완화에 사용되는 단기-작용 β2-아드레날린 작용성 수용체 작용물질이다. 상기는 기도의 근육들을 이완시키며 폐로의 공기 흐름을 증가시킨다. 알부테롤은 또한 운동 유발 기관지수축을 예방하는데 사용된다. 상기는 대개 흡입에 의해 제공되어 간에서의 높은 1차 통과 대사를 피한다. 그의 고도로 가변성인 생체이용률은 그의 페놀 하이드록실기에 기인하였다.
[화학식 6]
Figure pct00006
이들 작용제가 공통으로 갖는 것은 단일 페놀 하이드록실기이다. 상기와 같은 기는 광 불안정성을 부여하고 위장관에서 빠른 선침투 또는 1차 통과 대사를 겪어, 설페이트 에스테르 또는 글루코유리딘 에스테르를 다양하게 형성한다. 부프레노르핀 및 데스벤라팍신은 또한 효소 분해되기 쉽다(CYP3A4 및 CYP2A6). 생체이용률의 결과적인 감소를 피하기 위해서, 부프레노르핀 및 날록손과 같은 작용제는 가장 통상적으로는 주사에 의해 또는 설하로 투여된다.
설사형 과민성 장 증후군(IBS-D)
IBS-D는 설사 외에, 종종 내장 통각과민증(결장직장 자극으로부터 증대된 통증), 불쾌감, 복부팽만 및 가스를 동반하는 매우 만연된 위장장애이다.
엘룩사돌린(Eluxadoline)(등록상표)(포레스트 레보라토리즈 인코포레이티드(Forest Laboratories, Inc.)은, 통각과민을 생성시키는 결장 과민증의 감소에 입증할 수 있는 효과가 없을지라도, 대변 굳기의 개선 및 III기 시험에서 복부 통증 감소의 1차 종점을 충족시킨 μ 오피오이드 수용체 작용물질 및 δ 오피오이드 수용체 길항물질이다. 더욱이, 잠재적으로 생명을 위협하는 질병인 췌장염의 다수의 사례가 II기 시험에서 보고되었다. 담즙 질환의 병력을 알고 있는 환자를 임상 연구 등록에서 제외시킨 후에조차 췌장염 사례가 보고되었다. 일반적으로 μ 작용물질은, 담관으로부터 십이지장으로의 담즙 및 췌액의 흐름을 조절하는 근육 판인 오디 괄약근에 대해 수축 효과를 갖는다. μ-수용체 작용물질 활성을 갖고 장기간 사용을 위해 처방되는 약물은 오디 괄약근의 수축을 유발하지 않는 것이 매우 중요하다.
따라서 장운동을 감소시키고, 이에 의해 설사 발병률을 감소시키며, 진통성이고, 췌장염과 관련되지 않으며, 단지 증상을 치료하는 것 이상으로 IBS-D와 관련된 근원적인 과민성 및 생성되는 통각 과민을 다루는, IBS-D의 만성적인 치료가 오랜 기간에 걸쳐 요구되어 왔다.
우리는 활성제 잔기가 에틸렌 링커에 의해 가교되도록 하는, 페놀 하이드록실기를 통한 O-알킬화에 의한 약학적 작용제의 한정된 기의 이량체화가, 수용체 약물학을 보존하면서 활성 단량체들에 비해 분명한 이점을 제공함을 발견하였다.
단일 페놀 하이드록실기를 특징으로 하는 오피오이드 및 다른 약제에서, 에틸렌 링커에 의한 상기와 같은 기를 통한 상기와 같은 두 작용제의 공유 결합은 모 분자보다 선침투성 대사에 필수적으로 더 내성인 동종-이량체를 제공한다. 상기 에틸렌 결합은 매우 안정하며 특정한 경우에 다른 뚜렷한 이점들을 또한 제공한다.
상기 오피오이드 화합물 부프레노르핀, 날록손 및 날트렉손의 경우에, 상응하는 이량체들은 부당 변경에, 예를 들어 약물 오용으로의 부엌 화학 전환에 내성이며; 실질적으로 GI 관에서 흡수되지 않아, 중추신경계로 진입하지 않으며 결과적으로 중독 또는 오피오이드 금단과 같은 부작용 없이 그들의 말초적인 사용이 허용된다.
상기 데스-벤라팍신의 이량체화는 혈액뇌장벽을 통한 활성제의 통과를 방지하며, 상기 이량체가 CNS 침투를 요하는 우울증의 치료에 더이상 유효하지 않지만, 그의 기능성 리간드는 활성인 채로 있으며 장관에서 국소적으로 작용하고, 따라서 성 기능장애를 포함한 모든 중추 매개된 부작용들이 회피된다. 따라서, 상기 이량체화는 상기 작용제가 위 마비 및 만성 특발성 변비의 치료에 안전하게 사용될 수 있게 한다. 상기 데스-벤라팍신 이량체는 말초 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 기능할 것으로 예상된다. 데스-벤라팍신과 달리, 상기 이량체는 위장관에서 오직 말초적으로만 작용할 것으로 예상된다. 세로토닌은 본질적으로 위장관에 추진 효과를 가지며, 따라서 상기 이량체는 위 마비, 만성 특발성 변비 및 의사장폐색(장폐색증)과 같은 장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 아세트아미노펜 이량체화 효과는, 급성 및 만성 사용시 간독성인 모 화합물의 퀴논 대사산물의 형성을 방지하는 것이다. 또한, 상기 단량체의 페놀 하이드록실을 차단하는 이량체화는 상기 활성제의 이온 성질을 감소시켜, 혈액뇌장벽을 통한 수송 및 따라서 진통을 잠재적으로 증대시킨다.
알부테롤의 이량체화는 위장 및 간 대사에 대한 내성을 증대시켜, 천식 및 만성 폐쇄성 폐병을 포함한 다양한 폐질환에서 발생하는 기관지경련의 치료를 위해 경구로 복용시 상기 약물의 생체이용률을 증가시킨다.
적어도 모르피난 화합물의 경우 및 현재까지, 통상적인 생각은, 예를 들어 전구약물 활성을 찾아 활성제를 유도체화할 때 수용체 결합이 불리한 영향을 미치면 안 되므로, 페놀 하이드록실기는 피해왔던 것으로 보인다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 상응하는 단량체의 페놀 하이드록실기를 수반하는 유도체화에도 불구하고 그의 특징적인 활성을 유지하는 것으로 생각된다.
도 1은 부프레노르핀 이량체 HCl 염으로의 합성 경로를 제공한다.
도 2는 날록손 이량체 HCl 염으로의 합성 경로를 제공한다.
도 3은 날트렉손 이량체 HCl 염으로의 합성 경로를 제공한다.
도 4는 데스-벤라팍신 이량체 HCl 염으로의 합성 경로를 제공한다.
도 5는 아세트아미노펜 이량체로의 합성 경로를 제공한다.
도 6은 알부테롤 이량체로의 합성 경로를 제공한다. 도 6에서, DHP는 디하이드로피란이고, t-BuNH2는 3급-부틸 아민이고, TBSCI는 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드이고; LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드이고; (Boc)2O는 3급-부틸 디카보네이트이고; AcOH는 아세트산이다.
도 7은 보조 인자의 존재 및 부재하에서 CYP 효소에 노출시의 부프레노르핀 이량체의 안정성을 예시하는 막대 도표를 제공한다.
도 8은 각각 실온 및 지시된 기간 동안 140 ℉에서, 산성 및 염기성 조건뿐만 아니라 수성 조건에 대한 부프레노르핀 이량체의 안정성을 나타내는 막대 그래프를 제공한다.
도 9는 부프레노르핀 이량체 수용체 결합 실험 - μ 수용체의 결과를 제공한다.
도 10은 부프레노르핀 이량체 수용체 결합 실험 - κ 수용체의 결과를 제공한다.
도 11은 부프레노르핀 이량체에 대한 μ 작용물질 기능 분석 결과를 제공한다.
도 12는 부프레노르핀 이량체에 대한 μ 길항물질 기능 분석 결과를 제공한다.
도 13은 부프레노르핀 이량체의 경구 및 IV 생체이용률의 결과를 제공한다.
도 14는 실시예 7의 평가에 따른 수컷 CD-1 마우스의 스트레스-유발된 배설물에 대한 그래프를 제공한다.
도 15는 부프레노르핀 이량체가 용량-의존적인 방식으로 배설물을 감소시킴을 나타낸다.
도 16은 실시예 7에 따른 염증 후 모델에서 위장운동에 대한 부프레노르핀 이량체의 효과를 나타낸다.
도 17은 보조인자의 존재 및 부재하에서 CYP 효소에 노출시의 날록손 이량체 염의 안정성을 예시하는 막대 도표를 제공한다.
도 18은 각각 실온 및 지시된 기간 동안 140 ℉에서, 산성 및 염기성 조건뿐만 아니라 수성 조건에 대한 날록손 이량체 염의 안정성을 나타내는 막대 그래프를 제공한다.
도 19는 날록손 이량체 및 날록손의 인간 μ 오피오이드 수용체 결합 분석의 결과를 제공한다.
도 20은 마우스에서 로페라미드-유발된 변비의 개선에서 날록손 이량체염의 효과를 나타내는 막대 그래프를 제공한다.
이량체의 약학 조성물 - 일반적인 내용
몇몇 실시태양에서, 본 명세서는 이량체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제형을 하기에 기재한다.
이해되는 바와 같이, 이량체의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에서 논의된 모든 치료 조성물 및 방법에서 이량체 대신에 또는 상기 이량체 외에 사용될 수 있다. 따라서, 특정한 실시태양에서, 상기 이량체의 약학적으로 허용 가능한 염(즉 상기 이량체 중 어느 하나의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염)을 본 발명의 방법에 사용한다. 상기 염은 예를 들어 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중 동일 반응계에서 또는 상기 정제된 화합물을 그의 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 상기와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 이량체의 약학적으로 허용 가능한 염을 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 퓨마르산, 퓨론산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타타르산, 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 제조한다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 종류에 대해서, 예를 들어 문헌[S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오.
본 발명의 이량체는 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다. 특정한 실시태양에서, 상기 이량체의 용매화된 형태는 수화물이다.
일반적으로, 염 형성은 생성되는 치료제의 저장수명을 개선시킬 수 있다. 적합한 염 합성은, 결정성이며, 덜 산화성이고 취급이 용이한 제품을 제공할 수 있다. 안정하고 결정성인 화합물을 제공하는 다양한 염들을 제조할 수 있다. 몇 가지 예는 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 말론산, 퓨마르산 및 아스코르브산염이다.
몇몇 특정한 실시태양에서, 상기와 같은 약학 조성물을 경구용 정제 또는 캡슐, 연장된 방출 경구용 정제 또는 캡슐(경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐), 설하용 정제 또는 필름, 또는 연장된 방출 설하용 정제 또는 필름으로서 제형화한다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제형을 하기에 보다 상세히 기재한다.
약학 조성물, 투여 및 투여 경로
본 명세서에 제공된 이량체를 피실험자에게 통상적인 형태의 제제로, 예를 들어 캡슐, 미세캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키제, 환제, 좌약, 경구 현탁액, 시럽, 경구젤, 스프레이, 용액 및 유화액으로 경구로 투여할 수 있다. 적합한 제형을, 통상적인 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들어 부형제(예를 들어 슈크로스, 전분, 만니톨, 솔비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카보네이트), 결합제(예를 들어 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 나트륨 비카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 풍미제(예를 들어 시트르산, 멘솔, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제(예를 들어 나트륨 벤조에니트, 나트륨 비설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정제(예를 들어 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어 물), 및 베이스 왁스(예를 들어 코코아 버터, 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 사용하여 통상적으로 사용되는 방법들에 의해 제조할 수 있다.
실시예
하기의 실시예들은 특허청구된 발명을 예시하기 위해 제공되며, 상기 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
부프레노르핀 이량체 HCl 염
부프레노르핀 이량체를 도 1에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
중간체 2의 합성:
부프레노르핀 HCl-염(5.0 g, 10.68 mmol, 1 당량) 및 칼륨 카보네이트(42.73 mmol, 4 당량)를 3-목 환저 플라스크에 충전한 다음 무수 DMSO(50 ㎖, 10 부피)를 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1,2-디브로모에탄(3.7 ㎖, 42.72 mmol, 4 당량)을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 감압하에서 농축시켜 점성 액체를 제공하였다. 조 생성물을 0 내지 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 발포성 고체로서 4.2 g(69%)의 중간체 2를 제공하였다.
중간체 3의 합성:
부프레노르핀 HCl-염(1.74 g, 3.72 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.0 g, 14.87 mmol, 4 당량)를 3-목 환저 플라스크에 충전한 다음 무수 DMSO(10 ㎖)를 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 7 ㎖의 무수 DMSO에 용해된 중간체 2(3 g, 5.22 mmol, 1.4 당량)를 2시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 감압하에서 농축시켜 점성 액체를 제공하였다. 조 생성물을 0 내지 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 발포성 고체로서 중간체 3(2.8 g, 77%)을 제공하였다.
이량체 HCl 염의 합성:
5.5 g(5.7 mmol)의 이중-접합체 3을 실온에서 질소하에 50 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에테르 중의 3.43 ㎖(6.9 mmol, 1.2 당량)의 2N HCl을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 실온에서 교반하고 여과하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추가로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체(5.8 g, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.75 (br, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.23-4.42 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.21-3.35 (m, 5H), 2.98-3.20 (m, 7H), 2.64-2.85 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 4H), 1.38-1.52 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 0.99 (s, 20H), 0.48-0.76 (m, 10H), 0.32-0.42 (m, 4H); MS: m/z 962 (M + 1)+
실시예 2
시험관내 분석: 부프레노르핀 이량체의 대사 안정성
상기 이량체(예를 들어 1 μM)와 인간 간 마이크로솜(예를 들어 1 ㎎ 단백질/㎖)과의 배양을, 96-웰 플레이트 포맷 중에 지시된 최종 농도로 보조인자, NADPH-생성 시스템과 함께 및 상기 시스템 없이 칼륨 포스페이트 완충제(50 mM, pH 7.4), MgCl2(3 mM) 및 EDTA(1 mM, pH 7.4)를 함유하는 0.2-㎖ 배양 혼합물(최종 부피) 중에서 37±1 ℃에서 테칸 액체 처리 시스템(테칸(Tecan)) 또는 균등물을 사용하여 수행하였다. 상기 NADPH-생성 시스템은 NADP(1 mM, pH 7.4), 글루코스-6-포스페이트(5 mM, pH 7.4) 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(1 단위/㎖)로 이루어졌다. 상기 부프레노르핀 이량체를 수성 메탄올 용액(메탄올 0.5% v/v 또는 그 이하) 중에 용해시켰다. 반응을 전형적으로는 상기 보조인자의 첨가에 의해 개시시켰으며 같은 부피의 정지 시약(예를 들어 아세토니트릴, 내부 표준을 함유하는 0.2 ㎖)의 첨가에 의해 4개의 지정된 시점들(예를 들어 120분 이하)에서 정지시켰다. 0-시간 배양은 기질의 손실 퍼센트를 측정하기 위해 100% 값으로서 제공되었다. 배양을 0-시간 샘플을 제외하고 3회 중복하여 수행하였다(4회 중복해서 배양하였다). 0-보조인자(NADPH 없음) 배양을 0-시간 및 가장 긴 시점에서 수행하였다. 상기 샘플들을 원심분리시키고(예를 들어 10 ℃에서 10분 동안 920 x g) 상등액 분획을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 추가적인 배양을 양성 대조용으로서 마이크로솜 및 마커 기질(예를 들어 기질 손실을 모니터하기 위한 덱스트로메톨판)로 수행하여 상기 시험 시스템이 대사적으로 적격인지를 결정하였다.
상기 샘플들을 LC-MS/MS 방법에 의해 분석하였다. 분석을 각각의 배양 용액에서 상기 샘플에 대해 수행하였다. 결과를 상기 실험의 시간 과정에 걸친 피크 비들의 비교에 의해 측정하였다(전형적으로 "남아있는 모 화합물%"로서 기록하였다).
데이터를 LIMS(갈릴레오(Galileo), 써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드(Thermo Fisher Scientific Inc.) 및 기록 도구, 크리스탈 레포츠(Crystal Reports), SAP를 포함한다), 스프레드시트 컴퓨터 프로그램 마이크로소프트 엑셀(마이크로소프트 코포레이션) 또는 균등물로 계산하였다. 변하지 않은 모 화합물의 양을 LIMS, 애널리스트 인스트루먼트 콘트롤(Analyst Instrument Control) 및 데이터 처리 소프트웨어(AB SCIEX) 또는 균등물을 사용하여 분석물/내부 표준(IS) 피크-면적 비를 근거로 평가하였다(각각의 배양에서 남은 대략적인 기질 퍼센트를 측정하기 위해서).
결과: 결과를 도 7에 나타내며 상기 결과는 부프레노르핀 이량체가 분석 기간 동안 마이크로솜 효소의 존재하에서 비교적 안정했음을 가리킨다. 상기 마이크로솜 효소는 전형적으로 부프레노르핀과 같은 약물의 대사를 맡고 있다. 상기 이량체는 보조인자와 함께 또는 상기 보조인자 없이, 상기 마이크로솜의 존재하에 안정성이었다. 상기 분석을, 효소들이 전형적으로는 37 ℃의 배양 온도에서 2시간이 넘으면 불안정하기 때문에, 2시간째에 종료하였다.
실시예 3
부프레노르핀 이량체의 스트레스 안정성 분석
본 연구는 잠재적인 남용자가 상기 이량체를 가정용 화학제품, 예를 들어 베이킹 소다, 산을 사용하거나 단순히 물에 끓여 분열시킬 수 있음에 대한 용이한 이해를 촉진하였다. 부프레노르핀 이량체 안정성을 실온에서 처리되지 않은 수돗물 중에서 산(1N HCl) 또는 염기(5% 수성 나트륨 비카보네이트)의 존재하에 평가하였다. 상기 이량체는 상기 조건하에서 비교적 안정하였으며, 이들 조건 하에서 부프레노르핀은 분해되지 않았다. 도 8을 참조하시오.
결과: 도 8에 나타낸 바와 같이, 상기 부프레노르핀 이량체는 안정한 채로 있었으며 30분 정도로 오랜 동안조차 극단적인 pH 조건하에 실온 또는 승온에서 부프레노르핀을 방출하도록 분해되지 않았다.
이들 연구는 또한 IBS-D 환자 및 건강한 피실험자 모두에서 위장관 길이를 따라 구배 pH를 나타내는 상기 위장관에서의 상기 이량체의 안정성에 대한 이해를 촉진한다. 상기 pH 범위는 위벽 세포로부터의 염산의 분비로 인한 pH 1에서부터 결장에서 pH 8까지였다. 상기 위장관의 근위 부분이 가장 산성인 반면 원위 부분은 최소로 산성이다.
실시예 4
부프레노르핀 이량체의 수용체 결합 활성
본 실시예는 하기의 수용체들에 대한 본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체의 결합을 예시한다: μ-오피오이드 수용체; κ-오피오이드 수용체; 및 δ-오피오이드 수용체.
인간 μ 오피오이드 수용체 결합 분석
인간 μ 오피오이드 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #RBHOMM400UA)로부터의 세포막을 유리 조직 분쇄기, 테플론 막자 및 스테드패스트(Steadfast) 교반기(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 사용하여 분석 완충제(50 mM 트리스, 5 mM MgCl2에 의해 pH 7.5) 중에서 균질화하였다. 상기 세포막의 농도를 분석 플레이트인 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 300 ㎍/㎖로 조절하였다. 시험하려는 화합물을 DMSO(피어스(Pierce)) 10 mM에 용해시키고, 이어서 분석 완충제 중에서 3.6 nM로 희석하였다. 프리믹스 플레이트로서 공지된, 두 번째 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 60 ㎕의 6X 화합물을 60 ㎕의 3.6 nM 3H-날록손과 합하였다. 상기 프리믹스 플레이트로부터 50 ㎕를 상기 세포막을 함유하는 분석 플레이트로 중복해서 옮겼다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(퍼킨 엘머 #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 상기 분석 플레이트의 내용물을 팩카드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 상기 필터 플레이트를 건조시키고, 밑바닥을 밀봉하고, 30 ㎕ 마이크로신트(Microscint) 20(팩카드 #6013621)을 각 웰에 가하였다. 탑카운트(Topcount)-NXT 미세플레이트 섬광 카운터(팩카드)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 결과를 최대 결합에 대해 비교하였으며 웰들은 억제제를 수용하지 않았다. 비특이적인 결합을 50 μM 비표지된 날록손의 존재하에서 측정하였다. 상기 부프레노르핀 이량체의 생물 활성을 도 9에 나타낸다.
결과: 도 9의 그래프는 상기 이량체가 상기 오피오이드 μ 수용체에 대해 현저한 친화성을 가짐을 보인다. 10-8 M(∼10 ng)에서 상기 부프레노르핀 이량체의 오피오이드 μ 수용체 친화성은 부프레노르핀의 경우와 유사하였다.
인간 κ 오피오이드 수용체 결합 분석
인간 κ 오피오이드 수용체를 발현하는 클로닝된 HEK-293 세포(에머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences) UK Ltd. 6110558 200U)로부터의 세포막을 유리 조직 분쇄기, 테플론 막자 및 스테드패스트 교반기(피셔 사이언티픽)를 사용하여 분석 완충제(50 mM 트리스, 5 mM MgCl2에 의해 pH 7.5) 중에서 균질화하였다. 상기 세포막의 농도를 분석 플레이트인 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 300 ㎍/㎖로 조절하였다. 시험하려는 화합물을 DMSO(피어스) 10 mM에 용해시키고, 이어서 분석 완충제 중에서 3.6 nM로 희석하였다. 프리믹스 플레이트로서 공지된, 두 번째 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 60 ㎕의 6X 화합물을 60 ㎕의 3.6 nM 3H-디프레노르핀(DPN)과 합하였다. 상기 프리믹스 플레이트로부터 50 ㎕를 상기 세포막을 함유하는 분석 플레이트로 중복해서 옮겼다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 18시간 동안 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(퍼킨 엘머 #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 상기 분석 플레이트의 내용물을 팩카드 필터메이트 하베스터를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 상기 필터 플레이트를 건조시키고, 밑바닥을 밀봉하고, 30 ㎕ 마이크로신트 20(팩카드 #6013621)을 각 웰에 가하였다. 탑카운트-NXT 미세플레이트 섬광 카운터(팩카드)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 결과를 최대 결합에 대해 비교하였으며 웰들은 억제제를 수용하지 않았다. 비특이적인 결합을 50 μM 비표지된 날록손의 존재하에서 측정하였다. 상기 부프레노르핀 이량체의 생물 활성을 도 10에 나타낸다.
결과: 도 10은 상기 부프레노르핀 이량체의 오피오이드 κ 수용체 작용물질 프로파일을 기재한다. 상기 부프레노르핀의 단량체도 이량체도 상기 κ 수용체에 대한 그의 친화성을 상실하지 않았다. 정성적으로, 부프레노르핀의 경우와 같이, 오피오이드 κ 수용체에 대한 상기 부프레노르핀 이량체의 결합도 농도에 따라 증가한다. 약 1 ㎍에서, 상기 이량체의 오피이이드 κ 수용체 친화성은 부프레노르핀의 경우와 유사하였다.
인간 δ 오피오이드 수용체 결합 분석
분석을 인간 δ 하위유형 2 오피오이드 수용체에 대한 3중 수소처리된 날트린돌의 결합을 방해하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 설계하였다. 인간 δ 하위유형 2 오피오이드 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(퍼킨 엘머 #RBHODM400UA)로부터의 세포막을 유리 조직 분쇄기, 테플론 막자 및 스테드패스트 교반기(피셔 사이언티픽)를 사용하여 분석 완충제(50 mM 트리스, 5 mM MgCl2에 의해 pH 7.5) 중에서 균질화하였다. 상기 세포막의 농도를 분석 플레이트인 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 100 ㎍/㎖로 조절하였다. 시험하려는 화합물을 DMSO 10 mM에 용해시키고, 이어서 분석 완충제 중에서 목적하는 최종 농도 x 6으로 희석하였다. 리간드, 3H-나트린돌(퍼킨 엘머 #NET-1065)을 또한 분석 완충제 중에서 6 nM로 희석하였다. 3H-나트린돌의 분액(50 ㎕)을 상기 세포막을 함유하는 분석 플레이트로 중복해서 옮겼다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 30분 동안 동안 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(퍼킨 엘머 #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 상기 분석 플레이트의 내용물을 팩카드 필터메이트 하베스터를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 상기 필터 플레이트를 건조시키고, 밑바닥을 밀봉하고, 30 ㎕ 믹토S=신트(MictoS=scint) 20(팩카드 #6013621)을 각 웰에 가하였다. 탑카운트-NXT 미세플레이트 섬광 카운터(팩카드)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 결과를 최대 결합에 대해 비교하였으며 웰들은 억제제를 수용하지 않았다. 비특이적인 결합을 1 μM 비표지된 나트린돌의 존재하에서 측정하였다. 상기 부프레노르핀 이량체의 생물 활성은 7.6 nM(IC50) 및 2.87(Ki)이다. 상기 이량체는 상기 μ 및 κ 오피오이드 수용체에 비해 상기 δ 수용체에 대해 불량한 친화성을 갖는다.
실시예 5 - 수용체 자극 활성
μ 오피오이드 수용체 작용물질 및 길항물질 기능 분석: 인간 μ 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO-hMOR) 세포막에서 [35S]GTPγS 결합 분석
본 실시예는 상기 μ-오피오이드 수용체-매개된 신호전달을 자극하는 본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체의 능력을 예시한다. 간단히, CHO-hMOR 세포막을 리셉터 바이올로지 인코포레이티드(Receptor Biology Inc.)(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재)로부터 구입하였다. 약 10 ㎎/㎖의 세포막 단백질을 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 슈크로스 중에 현탁하고, 상기 현탁액을 얼음상에서 유지시켰다. 1 ㎖의 세포막을 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA를 함유하는 15 ㎖ 저온 결합 분석 완충제에 가하였다. 상기 세포막 현탁액을 폴리트론으로 균질화하고 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 이어서 상등액을 18,000 rpm에서 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 폴리트론으로 10 ㎖ 분석 완충제 중에 재현탁시켰다.
상기 세포막을 상기 분석 완충제 중에서 25 ℃에서 45분 동안 밀배아 아글루티닌 코팅된 SPA 비드(에머샴)와 함께 예비배양하였다. 이어서 상기 세포막(10 ㎍/㎖)과 커플링된 SPA 비드(5 ㎎/㎖)를 상기 분석 완충제 중에서 0.5 nM [35S]GTPγS와 함께 배양하였다. 기초 결합은 시험 화합물의 첨가 없이 발생하는 것이고; 상기 조절되지 않은 결합을 100%로서 간주하였으며, 이때 작용물질 자극된 결합은 상기 값의 유의수준 이상의 수준으로 상승하였다. 일련의 농도의 수용체 작용물질 SNC80을 사용하여 [35S]GTPγS 결합을 자극하였다. 기초 및 비특이적인 결합을 모두 작용물질의 부재하에서 시험하였으며; 비특이적인 결합 측정은 10 μM 비표지된 GTPγS를 포함하였다.
상기 부프레노르핀 이량체를, 표준으로서 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2(CTOP)를 사용하여 작용물질-자극된 GTPγS 결합을 억제하는 그의 능력을 평가함으로써 길항물질로서의 기능에 대해 시험하였다. 방사성활성을 팩카드 탑 카운트상에서 정량분석하였다. 하기의 매개변수들을 계산하였다:
자극% = [(시험 화합물 cpm - 비특이성 cpm)/(기초 cpm - 비특이성 cpm)] * 100
억제% = (1 μM SNC80에 의한 자극% - 시험 화합물 존재하에서 1 μM SNC80에 의한 자극%) * 100/(1 μM SNC80에 의한 자극% - 100).
EC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 계산하였다. 상기 시험된 화합물들에 대한 그래프를 도 11 및 12에 나타낸다.
결과: 도 11에 나타낸 데이터는 상기 부프레노르핀 이량체가 효능있는 μ 작용물질임을 가리킨다. 상기 결과는 또한 상기 이량체의 오피오이드 μ 수용체 활성이 10-6 M(∼1 ㎍)에서 부프레노르핀의 경우와 유사함을 가리킨다. 도 12의 데이터는 상기 부프레노르핀 이량체가 μ-길항물질로서 기능하지 않음을 나타낸다.
실시예 6
생체내 약동학 연구
상기 동물 약동학 연구에 사용되는 동물은 CD-1 마우스(약 35 gm, n = 3/시점)였다. 시험된 약물은 부프레노르핀 및 부프레노르핀 이량체였다. 용량은 10 ㎎/㎏ IV 및 경구 위관영양이다. 혈액을 0, 30분 및 1, 2, 6 및 24시간째에 채혈하였다. 상기 약물에 대한 혈액 샘플을 혈장 수확 후 하기와 같이 LC/MS/MS에 의해 분석하였다:
표준 곡선을 시험 약물(10 내지 25000 nM)로 스파이크 처리한 마우스 혈장에서 작성하였다. 혈장 샘플(50 ㎕)을 내부 표준으로서 로자탄 또는 부프레노르핀-d4를 함유하는 아세토니트릴 300 ㎕ 중에 추출하였다. 추출물을 4 ℃에서 5분 동안 16000 x g에서 원심분리시켰다. 상등액(250 ㎕)을 새로운 튜브로 옮기고 45 ℃에서 1시간 동안 N2 하에서 건조시켰다. 샘플을 100 ㎕의 30% 아세토니트릴로 재조성하고, 와동시키고, 원심분리시켰다. 상등액(90 ㎕)을 LC 바이알로 옮기고 10 ㎕를 LC/MS상에 주입한다.
결과: 도 13은 10 ㎎ 경구 및 IV 용량 후 상기 이량체의 혈장 농도 프로파일을 묘사한다. 상기 그래프는 상기 이량체의 경구 및 IV 용량 후 농도 곡선 아래 면적의 비로서 측정된 절대 생체이용률이 1% 이하인 반면, 상기 단량체의 경우는 약 30%임을 가리킨다.
실시예 7
생체내 분석: 스트레스-유발된 배설물
본 연구에 사용된 동물은 평균 체중이 약 30 내지 35 g인 수컷 CD-1 마우스였으며, 용량 그룹당 평균 5마리의 마우스를 가졌다. 상기 마우스를 콜로니 하우징에 일반적으로 수용하였으며, 여기에서 상기 마우스를 먹이와 물에 자유롭게 접근시키면서 폴리카보네이트 우리에 우리당 3마리씩 수용한다.
상기 실험일에 상기 마우스를 처리실로 옮기고 여기에서 시험 화합물을 위내 투여한 후 바닥에 철망이 구비된 20 ㎝ 너비 x 20 ㎝ 깊이 x 15 ㎝ 높이의 우리에 개별적으로 수용하였다. 상기 시험 동안 상기 동물을 오직 물에만 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 상기 바닥이 철망으로 된 높은 우리는 상기 마우스에게 스트레스를 유발시키는 새로운 환경을 생성시킨다. 펠렛의 수를 시간 기준으로 측정하였다. 결과를 도 14에 나타낸다.
결과: 도 14는 상기 이량체의 경구 용량이 위약(비히클)에 비해 마우스의 배설물을 현저하게 감소시켰음을 나타낸다. 상기 조사된 용량은 25 및 50 ㎎/㎏ 마우스였다. 상기 결과는 배설물이 0(극단적인 민감성을 암시한다)인 동물을 상기 분석으로부터 제거한 경우에조차 변하지 않는다. 도 15는 마우스의 배설물이 용량에 따라 감소함을 나타내며, 이는 진정한 약물학적 효과를 암시한다.
생체내 분석: 염증-후 변경된 GI 통과시간에 대한 효과
본 시험은 염증에 따른 위장 과민성에 대한 시험 물질의 효과를 측정하기 위해 설계되었다. 염증-후 변경된 GI 통과를 수컷 CD-1 마우스에서, 새로 개봉한 머스타드 오일(95% 순수한 알릴 이소티오시아네이트, 에탄올 중 0.5%)을 주입함으로써 유도하였다. 염증-후 GI 관에 대한 스트레스의 효과를 투여 후 3 내지 4주째에 시험하였다. 이 시점에서, 상기 GI 관은 과민성 상태, 즉 자극에 현저하게 더 큰 응답을 갖는 상태(통각과민)였다. 상기 시험 물질의 효과를 경구 투여(위내 위관영양) 및 동물을 철망 바닥이 구비된 우리(20 ㎝ 너비 x 20 ㎝ 깊이 x 15 ㎝ 높이)에 수용함으로써 상기 동물에게 환경적 스트레스를 가한 후에 측정하였다. 상기 시험 동안 상기 동물을 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 상기 바닥이 철망으로 된 높은 우리는 상기 마우스에게 스트레스를 유발시키는 새로운 환경을 생성시킨다. 펠렛의 수를 2시간 기준으로 매시간 측정하였다. 결과를 도 16에 나타낸다.
결과: 도 16에 나타낸 바와 같이, 상기 부프레노르핀 이량체는 25 ㎎/㎏에서 배설물에 의해 측정된 바와 같이 상기 모델에서 위장 운동을 현저하게 감소시킨다. 상기 그래프는 또한 머스타드 오일로 처리되지 않은 마우스의 펠렛 배설은 일시적이며 1시간 넘게 지속되지 않음을 나타낸다. 머스타드 오일 처리된 동물에서 펠렛 배설의 증가는 2시간째에조차 지속된다. 상기 이량체는 2시간째에 조차 통계학적 유의수준으로 위장 운동을 계속해서 억제한다.
실시예 8
날록손 및 날트렉손 이량체 HCl 염
상기 날록손 이량체 HCl 염을 도 2에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
중간체 3의 합성:
날록손(5.0 g, 15.27 mmol, 1 당량) 및 칼륨 카보네이트(6.32 g, 45.8 mmol, 3 당량)를 500-㎖, 3-목 환저 플라스크에 충전한 다음 무수 DMF(50 ㎖, 10 부피)를 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1,2-디브로모에탄(6.57 ㎖, 76.35 mmol, 5 당량)을 주사기를 통해 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 주로 중간체 3을 나타낸다. 상기 반응의 종료 후에, 상기 혼합물을 물(150 ㎖, 30 부피)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 ㎖, 20 부피)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 점성 오일(1.25 g)로서 중간체 3을 제공하였다.
중간체 4의 합성:
중간체 3(1.25 g, 2.87 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.59 g, 11.52 mmol, 4 당량)를 화합물 1(15 ㎖ DMF 중의 0.57 g)을 함유하는 3-목 환저 플라스크에 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 가열하고 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 황색 시럽을 제공하였다. 조 생성물을 0 내지 4% MeOH/DCM을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 옅은 백색 고체(0.55 g)로서 날록손 이량체 4를 제공하였다.
날록손 이량체 HCl-염 5의 합성:
0.55 g(0.8 mmol)의 이중-접합체 4를 실온에서 질소하에 10 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 디옥산 중의 0.8 ㎖(3.2 mmol, 4.0 당량)의 4M HCl을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 실온에서 교반하고 여과하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 20 ㎖의 MTBE로 추가로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체(0.5 g)를 수득하였다. HPLC 분석은 235 Nm에서 98.2% 순도(AUC)를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.41-1.63 (m, 4H, CH2), 1.98 (d, 2H, CH2), 2.14 (d, 2H, CH2), 2.63 (dt, 2H, CH2), 2.88-3.19 (m, 6H, CH2), 3.26-3.44 (m, 6H, CH2), 3.62 (d, 2H, CH), 3.72-3.84 (m, 2H, CH2), 3.85-3.98 (m, 2H, CH), 4.41 (dd, 4H, CH2), 5.09 (s, 2H, OH), 5.58 (dd, 4H, CH2), 5.82-6.02 (m, 2H, CH), 6.78 (d, 2H, Ar), 6.90 (d, 2H, Ar), 9.42 (s, 2H, NHCl).
상기 날트렉손 이량체 HCl 염을 도 3에 나타낸 바와 같이, 날록손을 몰당량의 날트렉손으로 치환시켜 유사하게 합성한다.
실시예 9
날록손 이량체의 대사 안정성
상기 날록손 이량체의 대사 안정성을 실시예 3에 논의된 부프레노르핀 이량체 실험과 유사한 프로토콜을 사용하여 조사하였다. 대략 1 μM의 상기 이량체를 인간 간 마이크로솜(1 ㎎ 단백질/㎖)과 함께 1시간 이하로 배양하였다. 상기 배양 배지를 시간에 따른 날록손의 형성에 대해서 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 시간에 따른 날록손 형성의 증거는 없었다.
실시예 10
날록손 이량체의 스트레스 안정성
날록손 이량체 안정성을 실온에서 비처리된 수돗물 중에서 및 산(1N HCl) 또는 염기(5% 수성 나트륨 비카보네이트)의 존재하에서 평가하였다. 상기 프로토콜은 실시예 3에 기재된 부프레노르핀 이량체 스트레스 안정성 실험과 유사하였다. 상기 이량체는 도 18에 나타낸 바와 같이 상기 조건하에서 비교적 안정하였으며 상기 기재된 조건하에서 날록손으로 인지 가능하게 분해되지 않는다.
실시예 11
날록손 이량체 HCl 염의 μ 수용체 결합 분석
본 실험은 날록손(10-10, 10-9, 19-8, 10-7, 10-6, 및 10- 5 mol/L) 및 날록손 이량체(10-10, 10-9, 10-8, 10-7, 10-6, 및 10- 5 mol/L)에 의한 래트 오피에이트 μ 수용체에 대한 추적자 DAMGO([티로실-3,5-3H(N)]-[D-Ala2, N-Me-Phe, Gly5-올]-엔케팔린 아세테이트의 억제를 측정하기 위해 설계되었다. 상기 시험 물질들을 25 ℃에서 60분 동안 배양하였다. 상기 실험을 앞서 [3H]N-DAMGO에 결합된 인간 μ 오피오이드 수용체로 수행하였다. DAMGO는 인간 μ 오피오이드 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 펩티드이다. 상기 날록손 또는 날록손 이량체의 농도가 증가함에 따라 상기가 상기 수용체에 결합된 DAMGO를 점차적으로 대체하였으며 따라서 도 19에 나타낸 바와 같이 상기 곡선이 하향으로 기울었다. 날록손, 날록손 이량체 및 다른 유사한 길항물질들의 결합 친화성을 표 1에 제공한다.
길항물질 Ki ( nM )
날록손 0.5
날록손 이량체 4.5
Peg화된 날록세골1 5
메틸날트렉손 브로마이드2 42
1. 날록세골(Naloxegol)(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca), 2014년 5월 6일자 FDA의 마취제 및 진통제 자문 위원회에의 브리핑 서류.
2. 렐리스토르(Relistor)(등록상표), 살릭스 레보라토리즈(Salix Laboratories), 2014년 5월 8일자 FDA의 마취제 및 진통제 자문 위원회에의 브리핑 서류.
실시예 12
날록손 이량체 HCl 염의 변비 분석
상기 날록손 이량체는 도 20에 나타낸 바와 같이, 상기 오피오이드 μ 작용물질 로페라미드의 변비 효과를 역전시켰다. 상기 연구에서 일단의 마우스에게, 통상적으로 설사를 유발시키는 순한 스트레스를 가하고 시간당 배설된 펠렛의 수에 의해 위장운동을 측정하였다. 로페라미드로 처리된 그룹에 의해 배설된 펠렛의 수는 대조용(비히클) 동물에 의해 시간당 배설된 펠렛보다 현저하게 적다. 이러한 관찰은 로페라미드의 변비 효과를 입증한다. 로페라미드의 효과가 날록손 이량체에 의해 역전된 그룹에서, 시간당 배설된 펠렛의 수는 로페라미드-처리된 동물에 의해 배설된 펠렛보다 많으며 3시간 후까지 대조용 동물의 경우에 필적한다. 상기 결과는 상기 날록손 이량체가 상기 인간 μ 오피오이드 작용물질 로페라미드의 변비 효과를 유효하게 역전시켰음을 입증한다.
상기 날록손 이량체는 일반적으로 오피오이드 장 질환 및 특히 오피오이드 유발된 변비의 치료를 위해 흡수됨 없이 위장관 수용체상에서 작용할 것이 예상되기 때문에 날록손, 날트렉손, peg화된 날록손 및 메틸 날트렉손보다 현저한 이점을 제공한다. 상기 날록손 이량체는 또한 다른 치료학적 용도, 예를 들어 복부팽만, 감소된 위장운동, 복부 경련, 및 GERD(위식도 역류질환)의 치료를 발견할 수 있다.
실시예 13
데스-벤라팍신 이량체 HCl 염
상기 화합물을 도 4에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
화합물 2의 합성.
DMF 중의 화합물 1(1 당량)을 무수 칼륨 카보네이트(3 당량)의 존재하에서 60 ℃에서 15시간 동안 1,2-디브로모에탄(2 당량)과 반응시켰다. TLC 분석은 출발 화합물의 완전한 소비를 가리킨다. 상기 혼합물을 MTBE로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 2를 제공하였다. 수율: 61%.
화합물 3의 합성.
화합물 2(1 당량)를 5 ℃에서 메탄올(5 당량) 중의 나트륨 메톡사이드에 가하고 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 사이클로헥사논(2.5 당량)을 가하고 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액으로 급냉시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 3을 제공하였다. 수율: 74%.
화합물 4의 합성.
라니 니켈(30 중량%)을 아세트산(6 부피) 중의 화합물 3(1 당량)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 수소(30 psi)로 플러싱시키고, 이어서 140 내지 150 psi의 수소하에 55 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 MTBE로 세척하여 임의의 반응하지 않은 물질을 제거하였다. 상기 생성물을 비카보네이트 용액으로 중화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 4를 제공하였다. 수율: 85%.
화합물 5의 합성.
수 중의 4(1 당량)의 교반된 용액에 37 내지 40% 포름알데히드(12 당량) 및 포름산(6 당량)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 22시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 MTBE로 세척하고 이어서 20% NaOH 용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 5를 제공하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 2N HCl을 가하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하고 건조시켜 생성물 5를 제공하였다. 수율: 79%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.96-1.58 (m, 20H, CH2), 2.62 (s, 12H, CH3), 2.94 (dd, 2H, CH), 3.45 (dd, 2H, CH), 3.63 (dd, 2H, CH), 4.22 (s, 2H, OH), 4.36 (t, 4H, CH2), 6.76 (d, 4H, Ar), 7.06 (d, 4H, Ar).
실시예 14
아세트아미노펜 이량체
상기 화합물을 도 5에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
중간체 3의 합성:
3-목 환저 플라스크 중의 아세트아미노펜(1 당량) 및 칼륨 카보네이트(4 당량)를 무수 DMF(10 부피)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1,2-디브로모에탄(4 당량)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였으며 TLC 분석은 아세트아미노펜의 소비를 나타내었다. 상기 혼합물을 MTBE로 희석하고, 10 ℃로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 3을 제공하였다. 수율: 65%.
화합물 4의 합성:
화합물 3(1 당량), 아세트아미노펜(1.2 당량) 및 칼륨 카보네이트(3 당량)를 무수 DMF(10 부피) 중에 용해시키고 상기 혼합물을 60 ℃에서 가열하고 14시간 동안 교반하였다. TLC는 중간체 3의 소비를 나타내었다. 상기 혼합물을 MTBE로 희석하고 15 내지 20 ℃에서 물로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 4를 제공하였다. 수율: 78%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.14 (s, 6H, CH3), 4.38 (t, 4H, CH2), 6.80 (d, 4H, Ar), 7.44 (d, 4H, Ar), 9.15 (s, 2H, NH).
실시예 15
알부테롤 이량체
상기 화합물을 도 6에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
화합물 2의 합성.
화합물 1(1 당량)을 실온에서 DCM 중의 10 몰% PPTS의 존재하에서 1.2 당량의 디하이드로피란과 반응시켰다. 상기 반응을 TLC 분석에 의해 모니터하였다. 상기 반응 혼합물을 비카보네이트 용액으로 세척하고 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물 2를 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. 수율: 95%.
화합물 3의 합성.
DCM 중의 화합물 2(1 당량)를 1.2 당량의 염화 알루미늄으로 처리한 다음 실온에서 클로로아세틸 클로라이드(1.5 당량)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며 TLC 분석은 상기 출발 물질의 완전한 소비를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 비카보네이트 용액으로 급냉시켰다. 유기상을 분리시키고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물 3을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 3을 제공하였다. 수율: 72%.
화합물 4의 합성.
화합물 3(1 당량)을 실온에서 THF 중의 2 당량의 부틸아민과 반응시켰다. 15시간 후에 TLC 분석은 상기 출발 물질의 완전한 소비를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 4를 제공하였다. 수율: 96%.
화합물 5의 합성.
화합물 4(1 당량)를 THF에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. THF(1 당량) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)를 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 상기 출발 물질의 소비를 나타낸다. 포화된 수성 황산 나트륨을 백색 침전물이 형성될 때까지 가하였다. 상기 고체를 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켜 생성물 5를 제공하였다. 수율(78%).
화합물 6의 합성.
DCM 중의 화합물 5(1 당량)를 실온에서 1.2 당량의 BOC-무수물로 처리한 다음 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(2 당량)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였으며 TLC 분석은 상기 출발 화합물의 완전한 소비를 가리켰다. 유기상을 분리시키고 농축시켜 생성물 6을 제공하였다. 수율(94%).
화합물 7의 합성.
DCM 중의 화합물 6(1 당량)을 이미다졸(1.5 당량)로 처리한 다음 TBDMSCl(1.2 당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였으며 TLC 분석은 상기 출발 화합물의 완전한 소비를 가리켰다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 7을 제공하였다. 수율: 85%.
화합물 8의 합성.
7:3 아세트산/수 중의 화합물 7(1 당량)을 60 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 상기 출발 화합물의 완전한 소비를 가리켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 MTBE에 용해시키고, 비카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 8을 제공하였다. 수율: 68%.
화합물 9의 합성.
DMSO 중의 화합물 8(1 당량)을 무수 칼륨 카보네이트(3 당량)의 존재하에 60 ℃에서 15시간 동안 1,2-디브로모에탄(5 당량)과 반응시켰다. TLC 분석은 상기 출발 화합물의 완전한 소비를 가리켰다. 상기 혼합물을 MTBE로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 9를 제공하였다. 수율: 62%.
화합물 10의 합성.
DMSO 중의 화합물 9(1 당량)를 무수 칼륨 카보네이트(2 당량)의 존재하에 50 ℃에서 15시간 동안 화합물 8(1.2 당량)과 반응시켰다. TLC 분석은 상기 출발 화합물 9의 완전한 소비를 가리켰다. 상기 혼합물을 MTBE로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 10을 제공하였다. 수율: 74%.
화합물 11의 합성.
MTBE 중의 화합물 10(1 당량)을 실온에서 12시간 동안 에틸 아세테이트(10 당량) 중의 2N HCl과 반응시켰다. TLC 분석은 고체 침전과 함께 상기 출발 화합물의 완전한 소비를 가리켰다. 상기 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 연마시켜 생성물 11을 제공하였다. 수율: 88%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 18H, CH3), 2.57 (d, 4H, CH2), 4.42 (t, 2H, CH), 4.45 (t, 4H, CH2), 4.49 (s, 4H, CH2), 4.63 (s, 6H, OH and NH), 6.71 (d, 2H, Ar), 7.01 (d, 2H, Ar), 7.29 (s, 2H, Ar).
실시예 16
예시적인 약학 조성물
표 2의 약학 조성물을 본 발명의 이량체의 경구용 정제에 사용할 수 있다.
성분 %w /w
이량체 2
락토스 83.6
콜로이드성 이산화규소 0.67
미정질 셀룰로스 10
크로스카멜로스 나트륨 3.4
마그네슘 스테아레이트 0.33
실시예 17
예시적인 용량
환자에게 투여되는 본 명세서에 제공된 이량체의 용량은 다소 광범위하게 가변적이며 전문의의 판단을 필요로 할 수 있다. 투여량을 피실험자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적합하게 변화시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 하루에 1회 용량을 제공한다. 임의의 주어진 경우에, 본 명세서에 제공된 투여량은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 변할 것이다. "치료 유효량"은 통계학적으로 유효한 수의 환자에서 분명하고 이로운 효과를 생성시키는 용량을 의미한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 환자는 포유동물이다. 보다 특정한 실시태양에서, 상기 환자는 인간이다. 몇몇 특정한 실시태양에서, 상기 환자는 개, 고양이 또는 말과 같은 가축일 수 있다.
IBS-D 환자에 바람직한 투여량은 예를 들어 경구 투여를 위한 단위 투여량으로 IBS-D 환자의 체중 ㎏당 약 0.15 ㎎ 내지 환자의 체중 ㎏당 약 7.2 ㎎, 보다 바람직하게는 IBS-D 환자의 체중 ㎏당 약 0.7 ㎎ 내지 환자의 체중 ㎏당 약 3.0 ㎎, 및 훨씬 더 바람직하게는 환자의 체중 ㎏당 약 1.5 ㎎이다. 한편으로, 약 10 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 200 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 ㎎을 IBS-D 환자에게 투여할 것이다. 표 3에서 우리는 단량체 자신의 적응증에 대한 상기 단량체의 투여량에 비해, 바람직한 적응증을 위한 본 발명에 따른 이량체의 추정적 투여량을 제공한다. 이들 활성제의 유효 범위를 연장함에 있어서 이량체화의 전환적 효과가 하기 표로부터 자명할 것이다.
단량체 적응증 용량 이량체 적응증 이량체 용량
부프레노르핀 오피오이드
중독		 2-32 ㎎/SL IBS-D 50-200 ㎎ PO
날록손 오피오이드
오용		 0.5-2 ㎎ IV/SC 오피오이드-유발된 변비 100-200 ㎎ PO
날트렉손 오피오이드
오용		 50 ㎎ PO 오피오이드-유발된 변비 100-200 ㎎ PO
데스벤라팍신 우울증-억제 50 ㎎ PO 위마비,
변비, 장폐색		 50-200 ㎎ PO
알부테롤 기관지경련 50 ㎎ IN 기관지경련 5-10 ㎎ PO
아세트아미노펜 진통 500 ㎎ PO 간-안전한 진통 500-1000 ㎎ PO
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시태양들은 단지 예시를 위한 것이며 이들에 비추어 다양한 변형 또는 변화들이 당해 분야의 숙련가들에게 제시될 것이고 이러한 변형 또는 변화들은 본 출원의 진의 및 범위 및 첨부된 특허청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 선행 출원과 본 출원간에 불일치가 존재하는 한, 어떠한 불일치도 본 출원에 유리하게 해결될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 내용 전체가 모든 목적을 위해 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (10)

  1. 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 데스-벤라팍신, 알부테롤 및 아세트아미노펜으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 약학적으로 활성인 작용제의 동종-이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 2개의 상기와 같은 작용제들이 에틸렌 잔기에 의해 상기 작용제들의 페놀 하이드록실기를 통해 공유적으로 에테르-결합되는 동종-이량체 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 동종-이량체 화합물.
  3. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 제1항 또는 제2항에 따른 이량체 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    경구용 정제 또는 연장 방출 경구용 정제로서 제형화되는 약학 조성물.
  5. 하기의 화학식을 갖는 부프레노르핀 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00007
  6. 하기의 화학식을 갖는 날록손 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00008
  7. 하기의 화학식을 갖는 날트렉손 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00009
  8. 하기의 화학식을 갖는 데스-벤라팍신 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00010
  9. 하기의 화학식을 갖는 알부테롤 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00011
  10. 하기의 화학식을 갖는 아세트아미노펜 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00012
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